JP6473461B2 - Ｂｒｃａ１欠損癌または耐性癌の治療 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は２０１４年３月２６日に出願された米国仮出願第６１／９７０，７３７号の利益を主張し、その全体は参照することによりすべての目的のために本明細書に援用される。

アスキーファイルとして提出された「配列リスト」、表、またはコンピュータープログラムリストの添付書類への参照
ファイル４８４４０−５４１００１ＷＯ＿ＳＴ２５．ＴＸＴ（２０１５年３月２４日に生成、１，０５５バイト、マシンフォーマットＩＢＭ−ＰＣ、ＭＳ−Ｗｉｎｄｏｗｓオペレーティングシステム）中に書き込まれた配列リストは、参照することにより本明細書に援用される。

合衆国政府の助成による研究及び開発に基づいて行われた発明への権利に関する陳述
本発明は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ（ＮＣＩ）によって授与された補助金番号ＣＡ １２７５４１及びＮａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（ＮＩＨ）によって授与された補助金番号Ｐ３０ＣＡ０３３５７２下の政府助成により行なわれた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。

抗代謝薬ヒドロキシ尿素（ＨＵ）は、慢性骨髄性白血病、頭頸部癌などが含まれる多様なヒト癌の治療に使用されてきた（１）。その主要な抗癌標的はリボヌクレオチドレダクターゼ（ＲＲ）であり、それはリボヌクレオチドを対応するデオキシ形状へ還元してＤＮＡの複製及び修復のためのｄＮＴＰを供給するものである（３、４）。ヒトＲＲはｈＲＲＭ１及びｈＲＲＭ２のサブユニットから構成される（３、４）。遺伝毒性の刺激に後続して、代替のＲＲ酵素が誘導されてＤＮＡ修復のためにｄＮＴＰを供給するが、このＲＲ酵素はｈＲＲＭ１及びｐ５３Ｒ２（腫瘍抑制因子タンパク質ｐ５３によってトランス活性化されるｈＲＲＭ２のホモログ）からなる（５）。細胞内で、ＨＵは、フリーラジカル媒介性触媒作用をクエンチングする（３）、酸化変換によるフリーラジカルの生成を介して（６）、両方のタイプのＲＲを阻害する（４）ことが公知である。しかしながら、薬理学的には、ＨＵ療法は、インビボでの半減期が短いこと及び問題となる副作用（最も顕著なものとしては、骨髄抑制ならびに胃腸及び皮膚への影響）があることに悩まされる（７）。

ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ１）及びＰＡＲＰ２は、両者とも腫瘍発生における役割のあるＡＤＰ−リボシルトランスフェラーゼ（ＡＲＴ）である。ＰＡＲＰ活性を備えたＡＲＴメンバー（ＰＡＲＰ１等）は、高度に保存された活性部位配列を持つ保存された触媒ドメインを含有する（１２〜１４）。一本鎖ＤＮＡ切断に後続して、ＰＡＲＰ１は、β−ＮＡＤ＋基質からＡＤＰ−リボースポリマーを合成し、受容体タンパク質（それ自体または他のタンパク質）のグルタミン酸残基、リジン残基またはアスパラギン酸残基へこのポリマーを転移し、続いてこのポリマーはポリ（ＡＤＰ−リボース）グリコヒドロラーゼ（ＰＡＲＧ）によって分解される。一本鎖ＤＮＡ切断修復（ＳＳＢＲ）または塩基除去修復（ＢＥＲ）の間に、ＰＡＲＰ１及びＰＡＲＰ２はＸ線修復補完タンパク質−１（ＸＲＣＣ１）と相互作用して、ＳＳＢＲ／ＢＥＲ因子、ＤＮＡポリメラーゼβまたはＤＮＡリガーゼＩＩＩをＤＮＡ損傷部位へ動員する（１２〜１４）。ＰＡＲＰ１なしでは、ＤＮＡ複製の間に一本鎖切断が持続的に存在して、立ち往生した複製フォークをもたらし、その解消にはＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２媒介性相同修復（ＨＲ）が要求される（１５、１６）。ＢＲＣＡ２と共にＢＲＣＡ１は、家族性乳癌の開始に結びつけられる腫瘍抑制遺伝子である（１１）。ＢＲＣＡ１の非存在下において、結果的に二本鎖切断は蓄積し、アポトーシス経由の細胞死をもたらす。ＢＲＣＡ１／２欠損腫瘍はＰＡＲＰ１阻害剤へ感受性であり得るが、ＰＡＲＰ１阻害剤への獲得耐性に悩まされ得る。したがって、現在の治療法に関連する副作用及び／または獲得耐性を避けるようなＢＲＣＡ１／２欠損腫瘍の治療についての当技術分野において必要性がある。したがって、当技術分野におけるこれら及び他の問題に対する解決が本明細書において提供される。

とりわけ、効果的な量のＣＯＨ２９（薬学的に許容されるその塩が含まれる）の投与によって、ＢＲＣＡ１欠損被験体、ＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体、またはＤＮＡ損傷性抗癌剤耐性被験体において癌を治療する方法が、本明細書において開示される。ＣＯＨ２９（薬学的に許容されるその塩が含まれる）及びＤＮＡ損傷性抗癌剤を組み合わせた相乗的な量で投与することによって、被験体における癌を治療する方法も開示する。

ＢＲＣＡ１の状況はＣＯＨ２９の細胞毒性及び抗腫瘍活性に影響を与える。図１Ａ：ＣＯＨ２９により７２時間インキュベーションし、溶解した、ｗｔ（野生型）ＢＲＣＡ１（ＯＶ９０）または変異ＢＲＣＡ１（ＵＷＢ１．２８９）を発現する卵巣癌細胞についての用量応答曲線（細胞生存率はＭＴＴアッセイによって査定した）であり、図示した点は、３つの独立した実験の平均を、示されたエラーバーと共に表わしたものである。 ＢＲＣＡ１の状況はＣＯＨ２９の細胞毒性及び抗腫瘍活性に影響を与える。メスＮＳＧマウスの乳腺脂肪体中でＨＣＣ１９３７（図１Ｂ）細胞により確立された腫瘍外植片の増殖である（マウスは示されるようにＣＯＨ２９またはベヒクルにより処理され、結果は、４匹のマウス／群からの腫瘍測定値の平均±標準誤差である）。 ＢＲＣＡ１の状況はＣＯＨ２９の細胞毒性及び抗腫瘍活性に影響を与える。メスＮＳＧマウスの乳腺脂肪体中でＨＣＣ１９３７＋ＢＲＣＡ１（図１Ｃ）細胞により確立された腫瘍外植片の増殖である（マウスは示されるようにＣＯＨ２９またはベヒクルにより処理され、結果は、４匹のマウス／群からの腫瘍測定値の平均±標準誤差である）。 患者コホートにおけるＰＡＲＰ１とＲＲＭ２発現との相関性。乳癌（図２Ａ）における臨床転帰の公開データベースから抽出されたＲＲＭ２及びＰＡＲＰ１の発現の回帰プロット。 患者コホートにおけるＰＡＲＰ１とＲＲＭ２発現との相関性。卵巣癌（図２Ｂ）における臨床転帰の公開データベースから抽出されたＲＲＭ２及びＰＡＲＰ１の発現の回帰プロット。 ＣＯＨ２９はＢＲＣＡ１欠損ヒト乳癌細胞においてＰＡＲＰ１を阻害する。図３Ａ：変異ＢＲＣＡ１またはｗｔのＢＲＣＡ１（各々の事例においてｗｔ＝＋ＢＲＣＡ１）を発現する乳癌（ＨＣＣ１９３７）及び卵巣癌（ＵＷＢ１．２８９）のアイソジェニックペアの細胞株におけるＰＡＲＰ１活性に対するＣＯＨ２９の効果を、材料及び方法において記述される手順を使用して、二重で査定した。 ＣＯＨ２９はＢＲＣＡ１欠損ヒト乳癌細胞においてＰＡＲＰ１を阻害する。図３Ｂ：アイソジェニックなＨＣＣ１９３７細胞株／ＨＣＣ１９３７＋ＢＲＣＡ１細胞株におけるＰＡＲＰ１タンパク質発現に対するＣＯＨ２９の効果を、一次抗体として抗ヒトのＰＡＲＰ１抗体を使用するウエスタンブロット分析によって査定した。ローディング対照はβ−アクチンである。 ＣＯＨ２９及びシスプラチンによる二重処理後の細胞生存性に対するＢＲＣＡ１の効果。図４Ａ：固定した濃度のＣＯＨ２９（１２．５μＭ）とシスプラチン（１２．５、２５、５０及び１００μＭ）により２４時間処理したＨＣＣ１９３７細胞及びＨＣＣ１９３７＋ＢＲＣＡ１細胞のＭＴＴアッセイによって査定された生存率（図示した点は、３つの独立した実験の平均を、示されたエラーバーと共に表わしたものである）。 ＣＯＨ２９及びシスプラチンによる二重処理後の細胞生存性に対するＢＲＣＡ１の効果。図４Ｂ：５μＭのＣＯＨ２９単独、４μＭのシスプラチン単独、または同じ濃度での２つの薬物の組み合わせの存在下において示された細胞の２４時間の生存率のヒストグラム（３つの独立した実験の平均を示す）。 ゼブラフィッシュの遺伝毒性アッセイにおいて、ＨＵと比較したＣＯＨ２９の効果。図５Ａ：示されるようにＨＵへ曝露された、４ｄｐｆ（受精後の日数）の野生型ゼブラフィッシュ胚（眼及び心臓の発生における形態変化を矢頭によって示す）。 ゼブラフィッシュの遺伝毒性アッセイにおいて、ＨＵと比較したＣＯＨ２９の効果。図５Ｂ：ゼブラフィッシュに対するＨＵの１シリーズの異なる濃度の効果の棒グラフ（０、５、１０、２０、５０ｍＭ、ｎ＝５０、三重で遂行）。 ゼブラフィッシュの遺伝毒性アッセイにおいて、ＨＵと比較したＣＯＨ２９の効果。図５Ｃ：示されるようにＣＯＨ２９へ曝露された、４ｄｐｆの野生型ゼブラフィッシュ胚。 ゼブラフィッシュの遺伝毒性アッセイにおいて、ＨＵと比較したＣＯＨ２９の効果。図５Ｄ：ゼブラフィッシュに対するＣＯＨ２９の１シリーズの異なる濃度の効果の棒グラフ（０、１０、２０、５０、１００μＭ、ｎ＝４６、三重で遂行）。 ＣＯＨ２９処理はＤＮＡ損傷チェックポイントを活性化する。ウエスタンブロットによって査定された、ｗｔのｐ５３を発現（ＭＣＦ−７）またはｐ５３を欠損（ＭＣＦ−７、ｐ５３−／−）するヒト乳癌細胞及びトリプルネガティブ乳癌細胞（ＭＤＡ−ＭＢ−４６８）におけるＤＮＡ損傷チェックポイントタンパク質に対するＣＯＨ２９治療の効果。 ＣＯＨ２９はＤＤＲを活性化し、ＢＲＣＡ１野生型ヒト肺癌細胞におけるＲＡＤ５１発現を抑制する。図７Ａ：ＤＤＲ関連タンパク質に対するＣＯＨ２９の効果は、ウエスタンブロット分析によって細胞質及び核中で査定され、そこで細胞を示された用量のＣＯＨ２９により４８時間処理し、示された抗体を使用して細胞溶解物でイムノブロットを行った（ＦＯＸＯ３活性はその下流の標的ｐ２７Ｋｉｐ１のレベルによって示され、β−チューブリン及びラミンＡ／Ｃは、細胞質抽出物及び核抽出物の分画及びローディング対照を表わす）。 ＣＯＨ２９はＤＤＲを活性化し、ＢＲＣＡ１野生型ヒト肺癌細胞におけるＲＡＤ５１発現を抑制する。図７Ｂ：ＤＤＲ関連タンパク質のリン酸化ＡＴＭ（図７Ｂ）とｆｏｘｏ３の核中の共局所化に対するＣＯＨ２９の効果を、間接免疫蛍光法アッセイによって査定した。各々のタンパク質について、３００の染色細胞の平均を分析し、陽性の核（≧５焦点）の細胞のパーセンテージ（％）をヒストグラムで示し、そこで、生物学的重複測定数は３であり、エラーバーは標準偏差（ＳＤ）を表わし、Ｐ値（対応のあるｔ−検定）は示される通りである。 ＣＯＨ２９はＤＤＲを活性化し、ＢＲＣＡ１野生型ヒト肺癌細胞におけるＲＡＤ５１発現を抑制する。図７Ｃ：ＤＤＲ関連タンパク質のγ−Ｈ２ＡＸ（図７Ｃ）とｆｏｘｏ３の核中の共局所化に対するＣＯＨ２９の効果を、間接免疫蛍光法アッセイによって査定した。各々のタンパク質について、３００の染色細胞の平均を分析し、陽性の核（≧５焦点）の細胞のパーセンテージ（％）をヒストグラムで示し、そこで、生物学的重複測定数は３であり、エラーバーは標準偏差（ＳＤ）を表わし、Ｐ値（対応のあるｔ−検定）は示される通りである。 ＣＯＨ２９はＤＤＲを活性化し、ＢＲＣＡ１野生型ヒト肺癌細胞におけるＲＡＤ５１発現を抑制する。図７Ｄ：ＤＤＲ関連タンパク質のリン酸化ｐ５３（図７Ｄ）とｆｏｘｏ３の核中の共局所化に対するＣＯＨ２９の効果を、間接免疫蛍光法アッセイによって査定した。各々のタンパク質について、３００の染色細胞の平均を分析し、陽性の核（≧５焦点）の細胞のパーセンテージ（％）をヒストグラムで示し、そこで、生物学的重複測定数は３であり、エラーバーは標準偏差（ＳＤ）を表わし、Ｐ値（対応のあるｔ−検定）は示される通りである。 ＮＨＥＪ ＤＮＡ修復に対するＣＯＨ２９の効果。示された用量のＣＯＨ２９単独またはシスプラチンと組み合わせたＣＯＨ２９の活性を、細胞を薬物へ２４時間曝露した後に、ＥＪ２細胞（図８Ａ）（代替のＮＨＥＪ経路）のＦＡＣＳ分析によって査定した。 ＮＨＥＪ ＤＮＡ修復に対するＣＯＨ２９の効果。示された用量のＣＯＨ２９単独またはシスプラチンと組み合わせたＣＯＨ２９の活性を、細胞を薬物へ２４時間曝露した後に、ＥＪ５細胞（図８Ｂ）（ＮＨＥＪ経路）のＦＡＣＳ分析によって査定した。 ＣＯＨ２９はヒト肺癌細胞におけるＲＡＤ５１を抑制する。図９Ａ：ＲＡＤ５１タンパク質に対するＣＯＨ２９の効果を、一次抗体として抗ヒトＲＡＤ５１抗体を使用する間接免疫蛍光法アッセイによって査定した。Ａ５４９肺癌細胞を示された用量でＣＯＨ２９により２４時間処理し、ＣＯＨ−２９処理後にγ−Ｈ２ＡＸの発現パターンも図９Ａ中で同様に分析した。 ＣＯＨ２９はヒト肺癌細胞におけるＲＡＤ５１を抑制する。図９Ｂ：ＲＡＤ５１タンパク質に対するＣＯＨ２９の効果を、分析のために一次抗体として抗ヒトＲＡＤ５１抗体を使用するウエスタンブロット分析（ローディング対照はβ−アクチン）によって査定した。Ａ５４９肺癌細胞を示された用量でＣＯＨ２９により２４時間処理し、ＣＯＨ−２９処理後にγ−Ｈ２ＡＸの発現パターンも図９Ｂ中で同様に分析した。

定義
「患者」「被験体」、「それを必要とする患者」、及び「それを必要とする被験体」は本明細書において互換的に使用され、ＣＯＨ２９または本明細書において論じられるような他の抗癌剤と組み合わせたＣＯＨ２９の投与によって治療できる疾患または病態を患うまたはそれらを起こしやすい生物体を指す。複数の実施形態において、疾患または病態は癌である。被験体の非限定例には、ヒト、他の哺乳類、ウシ属の動物、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ、シカ及び他の非哺乳類動物が含まれる。複数の実施形態において、患者はヒトである。

「癌被験体」は、本明細書において使用される時、本明細書において記述されるような癌を有する被験体を指す。癌被験体は、本明細書において記述される癌のうちの少なくとも１つを有し得る。したがって、例えば、癌被験体は、「乳癌被験体」（例えば乳癌を有する被験体）または「卵巣癌被験体」（例えば卵巣癌を有する被験体）を指し得る。癌被験体は、特異的な遺伝子型または表現型の特徴（例えば遺伝子産物の欠損または特異的な抗癌剤への耐性）を示す癌を有し得る。したがって、癌被験体は「ＢＲＣＡ１欠損被験体」であり得、ＢＲＣＡ１欠損被験体は、ＢＲＣＡ１欠損遺伝子またはＢＲＣＡ１欠損タンパク質（例えば「ＢＲＣＡ１欠損」）を含む癌を有する被験体である。複数の実施形態において、「ＢＲＣＡ１欠損被験体」は、ＢＲＣＡ１遺伝子の非発現（例えば対照の被験体または健康な被験体と比較して低減した発現）、被験体における機能的ＢＲＣＡ１の非存在（例えば対照の被験体または健康な被験体と比較して低減した量）、または被験体において少なくとも部分的に癌を直接若しくは間接的に引き起こすＢＲＣＡ１の低減した発現を指す。複数の実施形態において、ＢＲＣＡ１欠損被験体は、ＢＲＣＡ１遺伝子の非発現、被験体における機能的ＢＲＣＡ１の非存在を示す。癌被験体は「ＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体」であり得、ＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体は、当技術分野において公知であるような少なくとも１つのＰＡＲＰ１阻害剤へ耐性のある癌を有する被験体である。癌被験体は「ＤＮＡ損傷性抗癌剤耐性被験体」であり得、かかる被験体は、当技術分野において公知であるような少なくとも１つのＤＮＡ損傷性抗癌剤へ耐性のある癌を有する被験体である。癌被験体は、２つ以上の遺伝子型または表現型の特徴を示す癌を有し得る（例えば、乳癌被験体はＢＲＣＡ１欠損及び少なくとも１つのＰＡＲＰ１阻害剤への耐性を有する癌を有し得る）。

「ＣＯＨ２９」は、式（Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロキシベンズアミド）を有する化合物

を指す。

ＣＯＨ２９及びその合成は、米国特許第７，９５６，０７６号；第８，３７２，９８３号及び国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ１３／２４４９０中で記述され、それらの全体は本明細書に援用される。

ＣＯＨ２９は本明細書において記載される癌被験体へ投与することができ、例えばそれらには、乳癌被験体、卵巣癌被験体、ＢＲＣＡ１欠損被験体、ＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体またはＤＮＡ損傷性抗癌剤耐性被験体が含まれる。投与は本明細書において説明されるような治療法上効果的な量であり得る。

「ＢＲＣＡ１」はその一般的で通常の意味に従って使用され、そのタンパク質または類似する名称ならびにその機能的断片及びホモログを指す。この用語には、ＢＲＣＡ１の組換え形状若しくは天然に存在する形状（例えば乳癌１、早発型；ＧＩ番号：１６９８３９９）、またはＢＲＣＡ１活性を維持するそのバリアント（例えばＢＲＣＡ１と比較して少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％内の活性）が含まれる。

「γ−Ｈ２ＡＸ」はその一般的で通常の意味に従って使用され、そのタンパク質または類似する名称ならびにその機能的断片及びホモログを指す。この用語には、γ−Ｈ２ＡＸの任意の組換え形状若しくは天然に存在する形状（例えばγヒストンＨ２ＡＸ；ＧＩ番号：４５０４２５３）、またはγ−Ｈ２ＡＸの活性を維持するそのバリアント（例えばγ−Ｈ２ＡＸと比較して少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％内の活性）が含まれる。

「Ｒａｄ５１」はその一般的で通常の意味に従って使用され、そのタンパク質または類似する名称ならびにその機能的断片及びホモログを指す。この用語には、Ｒａｄ５１の任意の組換え形状若しくは天然に存在する形状（例えばＧＩ番号：４９１６８６０２）、またはＲａｄ５１活性を維持するそのバリアント（例えばＲａｄ５１と比較して少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％内の活性）が含まれる。

「ＰＡＲＰ１」はその一般的で通常の意味に従って使用され、そのタンパク質または類似する名称ならびにその機能的断片及びホモログを指す。この用語には、ＰＡＲＰ１の任意の組換え形状若しくは天然に存在する形状（例えばポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ１；ＧＩ番号：１５６５２３９６８）、またはＰＡＲＰ１活性を維持するそのバリアント（例えばＰＡＲＰ１と比較して少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％内の活性）が含まれる。「ＰＡＲＰ１阻害剤」は、ＰＡＲＰ１（ＮＡＤ＋ＡＤＰ−リボシルトランスフェラーゼ１）の活性を阻害する組成物（例えば化合物、ペプチド、タンパク質、核酸または抗体）である。

「ＰＡＲＰ１阻害剤」は、ＰＡＲＰ１の活性または発現の阻害によって癌を治療することに効果的な組成物（例えば化合物、ポリペプチド、アミノ酸、ポリヌクレオチド、核酸または抗体）である。ＰＡＲＰ１阻害剤の非限定例には、オラパリブ、ベリパリブ、イニパリブ及びニラパリブが含まれる。

「ＤＮＡ損傷性抗癌剤」は、ＤＮＡの損傷によって癌を治療することに効果的な組成物（例えば化合物、ポリペプチド、アミノ酸、ポリヌクレオチド、核酸または抗体）である。ＤＮＡ損傷性抗癌剤は化学療法であり得る。複数の実施形態において、ＤＮＡ損傷性薬剤には照射（例えばγ線照射）が含まれる。ＤＮＡ損傷性抗癌剤の相互作用は、直接的（例えばＤＮＡそれ自体と結合または相互作用する）または間接的（例えばＤＮＡと相互作用する他の分子と結合また相互作用する）であり得る。本明細書において、ＤＮＡ損傷性抗癌剤には、例えばアルキル化剤（例えばエチレンイミン、メチルメラミン、ニトロソウレア、ナイトロジェンマスタード、ブスルファン、シクロフォスファミド及びプロカルバジン）、抗代謝剤、アントラサイクリン、白金ベースの薬剤、タキサン、キナーゼ阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ＨＤＡＣ）、トポイソメラーゼ阻害剤及びヌクレオチド類似体が含まれる。複数の実施形態において、ＤＮＡ損傷性抗癌剤には、ＤＮＡ塩基対の間をインターカレートするかまたはＤＮＡの副溝若しくは主溝中に結合する組成物が含まれる。複数の実施形態において、ＤＮＡ損傷性抗癌剤は、トポイソメラーゼＩ剤、カンプトセシン、イリノテカン、トポテカン、トポイソメラーゼＩＩ剤、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、アドリアマイシン（例えばドキソルビシン）、エトポシド、一本鎖切断剤（例えばＢＣＮＵ（カルマスティン）、ＣＣＮＵ（ロムスチン））、ＤＴＩＣ（ダカルバジン）、サイトキサン（シクロフォスファミド）、イフォスファミド、ブレオマイシン及びマイトマイシンＣである。

「化学療法」または「化学療法剤」はその平易な通常の意味に従って使用され、抗新生物特性または細胞の増殖若しくは増加を阻害する能力を有する化学組成物または化合物を指す。

抗癌薬シスプラチンは、例えば、卵巣癌、睾丸癌、胚細胞腫瘍、小細胞肺癌、リンパ腫、頭頸部癌及び膀胱癌が含まれる様々なヒト癌を治療するために使用されている。本明細書において、「白金ベース化合物」または「白金含有剤」は、有機官能基及び／または無機官能基によって囲まれた白金の中心原子を含有する重金属錯体を含む化合物を指す。白金ベース薬は、白金ベース化合物内に含まれる。白金ベース化合物の非限定例には、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、トリプラチン、テトラニトラート、その薬学的に許容される塩、その立体異性体、その誘導体、その類似体、及びその組み合わせが含まれる。「シスプラチン」という用語には、誘導体及び類似体（米国特許第４，１７７，２６３号、第４，５８４，３１６号、第５，６４８，３６２号及び第５，３９９，６９４号中で記述されるもの等、それらの全体は参照により本明細書に援用される）が含まれる。

シスプラチン抗癌活性は主として標的細胞中のＤＮＡの架橋から生じ、それは求核基によるシスプラチンクロライドイオンに関する交換反応を要求する。シスプラチンは、ｄ（ＧｐＧ）配列またはｄ（ＡｐＧ）配列による鎖内付加物の形成を介してＤＮＡ中で二座配位性傷害を引き起こす。シスプラチンは鎖間架橋も生成することができ、それはＤＮＡ複製を妨害することができる。傷害はＤＮＡ損傷チェックポイントを活性化し、細胞周期進行の阻止をもたらす。患者における二次性腫瘍の形成は、シスプラチン療法と関連する主要な問題のうちの１つを表わす。シスプラチンの他の副作用には、腎毒性、神経毒性、吐き気、耳毒性、骨髄毒性及び電解質平衡異常が含まれ得る。シスプラチン耐性も癌患者において見出される。

「治療すること」または「治療」という用語は、損傷、疾患、病理または病態の治療または寛解における成功の任意の徴候を指し、それらには任意の客観的または主観的なパラメーター（軽減；寛解；症状を縮小すること、または損傷、病理若しくは病態を患者に対してより耐容されるようにすること；悪化または衰弱の率を減速させること；悪化の最終点の消耗をより少なくすること；患者の肉体的または精神的な安寧を改善すること等）が含まれる。症状の治療または寛解は客観的または主観的なパラメーターに基づくことができ、それらには、身体検査、神経精神病学的検査、及び／または、精神鑑定の結果が含まれる。「治療すること」という用語及びその語形変化には、損傷、病理、病態または疾患の防止が含まれる。

本明細書において使用される時、「癌」という用語は、哺乳類において見出されたすべてのタイプの癌、新生物、悪性腫瘍または良性腫瘍を指し、それらには、白血病、癌腫及び肉腫が含まれる。例示的な癌には、乳癌、卵巣癌、結腸癌、肝臓癌、腎臓癌及び膵臓癌が含まれる。追加の例には、白血病（例えば急性骨髄白血病（「ＡＭＬ」）または慢性骨髄性白血病（「ＣＭＬ」））、脳の癌、肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、肉腫及び前立腺癌、子宮頸癌、胃癌、頭頸部癌、子宮癌、中皮腫、転移性骨癌、髄芽細胞腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド、膀胱癌、前悪性皮膚傷害、睾丸癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、尿生殖路癌、悪性高カルシウム血症、子宮内膜癌、副腎皮質癌、内分泌腺及び膵臓外分泌腺の新生物が含まれる。

「白血病」という用語は造血臓器の進行性の悪性疾患を広く指し、血液及び骨髄中の白血球及びそれらの前駆体の歪んだ増殖及び発生を一般的には特徴づける。白血病は、（１）疾患の継続期間及び特徴（急性または慢性）；（２）関与する細胞のタイプ；骨髄性（骨髄原性）、リンパ性（リンパ行性）、または単球性；及び（３）血液中の異常細胞（白血性または非白血性（亜白血性））の数の増加または非増加に基づいて一般的には臨床的に分類される。マウス白血病モデルは、インビボの抗白血病活性の予測として広く認められる。Ｐ３８８細胞アッセイにおいて検査で陽性と出る化合物は、治療されている白血病のタイプにかかわらずある程度のレベルの抗白血病活性を一般的には示すだろうと考えられている。したがって、本発明には白血病を治療する方法が含まれ、それらには急性骨髄白血病、慢性リンパ球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、非白血性白血病、非白血病性白血病、好塩基球性白血病、芽細胞白血病、ウシ白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚白血病、胎生細胞性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、毛様細胞性白血病、血芽球性白血病、血球芽細胞性白血病、組織球性白血病、幹細胞性白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ行性白血病、リンパ様白血病、リンパ肉腫細胞性白血病、マスト細胞白血病、巨核球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄性白血病、骨髄性顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ白血病、形質細胞白血病、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、前骨髄性白血病、リーダー細胞性白血病、シリング白血病、幹細胞性白血病、亜白血性白血病、及び未分化細胞性白血病を治療することが含まれる。

「肉腫」という用語は、一般的には胚性結合組織のような物質から構成され、一般的には線維性または均質の物質中に包埋される緊密にパックされた細胞から構成される腫瘍を指す。抗新生物性チオール結合性ミトコンドリアオキシダント及び抗癌剤の組み合わせにより治療することができる肉腫には、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アバーネシー肉腫、脂肪肉腫（ａｄｉｐｏｓｅ ｓａｒｃｏｍａ）、脂肪肉腫（ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ）、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ブドウ状肉腫、緑色肉腫、絨毛腫、胎児性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞性肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽球性肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞の免疫芽球性肉腫、イエンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉腫肉腫、傍骨性骨肉腫、細網肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫及び毛細血管拡張性肉腫が含まれる。

「黒色腫」という用語は、皮膚及び他の器官の色素細胞系から生じる腫瘍を意味する。抗新生物性チオール結合性ミトコンドリアオキシダント及び抗癌剤の組み合わせにより治療することができる黒色腫には、例えば末端性黒子性黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディング・パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、結節型黒色腫、爪下黒色腫、及び表在拡大型黒色腫が含まれる。

「癌腫」という用語は、周囲の組織に浸潤し、転移を生じる傾向のある上皮細胞から構成される悪性の新しい増殖を指す。抗新生物性チオール結合性ミトコンドリアオキシダント及び抗癌剤の組み合わせにより治療することができる例示的な癌腫には、例えば細葉細胞癌、腺房細胞癌、腺様嚢胞癌、腺様嚢胞癌、腺癌、副腎皮質癌、細気管支肺胞上皮癌、肺胞上皮癌、基底細胞癌、基底細胞癌、類基底細胞癌、基底有棘細胞癌、気管支肺胞癌、細気管支癌、気管支原性癌、大脳様癌（ｃｅｒｅｂｒｉｆｏｒｍ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆管細胞癌、絨毛癌、膠様癌、コメド癌、子宮体部癌、篩状癌、鎧状癌、皮膚癌、円柱癌、円柱細胞癌、腺管癌、硬性癌、胎児性癌、脳様癌、類表皮癌、腺上皮癌、外向発育癌、潰瘍癌、線維癌、膠状癌（ｇｅｌａｔｉｎｉｆｏｒｎｉ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膠様癌、巨細胞癌、巨大細胞癌、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛母組織癌、血様癌、肝細胞癌、ヒュルツル細胞癌、硝子状癌、副腎様癌、乳児胎児性癌、上皮内癌、表皮内癌、乳管内癌、クロムペッヘル癌（Ｋｒｏｍｐｅｃｈｅｒ’ｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、クルチツキー細胞癌（Ｋｕｌｃｈｉｔｚｋｙ−ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、大細胞癌、レンズ様癌、レンズ状癌、脂肪腫様癌、リンパ上皮癌、髄様癌、髄様癌、悪性黒色腫、軟性癌、ムチン産生癌、粘液分泌癌、粘液細胞癌、粘液性類表皮癌、粘液癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｏｓｕｍ）、粘液癌（ｍｕｃｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液腫様癌、鼻咽頭癌、燕麦細胞癌、骨化性癌、骨様癌、乳頭状癌、門脈周囲癌、前浸潤癌、有棘細胞癌腫、軟性癌、腎臓の腎細胞癌、予備細胞癌、肉腫様癌、シュナイダー癌、スキルス癌、陰嚢癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、バレイショ状癌、回転楕円面細胞癌、紡錘体細胞癌、海綿様癌、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、ストリング癌腫、血管拡張癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｔｉｃｕｍ）、血管拡張癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔｏｄｅｓ）、移行上皮癌、結節癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）、結節癌（ｔｕｂｅｒｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、疣状癌及び絨毛癌が含まれる。

「癌モデル生物体」は、生物体内で、癌を暗示する表現型または癌誘発要素の活性を示す生物体（例えば癌細胞株）である。癌モデル生物体は、本明細書において記述されるような癌の表現型を示し得る。したがって、癌モデル生物体は、例えばＰＡＲＰ１阻害剤へ耐性があるかまたはＤＮＡ損傷性抗癌剤へ耐性のあるＢＲＣＡ１を欠損した癌細胞株であり得る。様々な生物体を癌モデル生物体として供することができ、それらには、例えば癌細胞ならびに齧歯目の動物（例えばマウスまたはラット）及び霊長目の動物（ヒトなど）等の哺乳類生物体が含まれる。癌細胞株は、インビボの癌に類似する表現型または遺伝子型を示す細胞として当業者によって広く理解される。本明細書において使用される時、癌細胞株には動物（例えばマウス）及びヒトからの細胞株が含まれる。

「抗癌剤」はその平易な通常の意味に従って使用され、抗新生物特性または細胞の増殖若しくは増殖を阻害する能力を有する組成物（例えば化合物、ポリペプチド、アミノ酸、ポリヌクレオチド、核酸または抗体）を指す。いくつかの実施形態において、抗癌剤は化学療法剤である。いくつかの実施形態において、抗癌剤は癌を治療する方法において有用性を有すると本明細書において同定された薬剤である。いくつかの実施形態において、抗癌剤は、癌の治療のためにＦＤＡまたは米国以外の国の類似する規制機関によって承認された薬剤である。抗癌剤はある特定の癌またはある特定の組織について選択的であり得る。

本明細書において使用される時、「投与」という用語は、被験体への経口投与、坐薬としての投与、局所接触、静脈内投与、非経口投与、腹腔内投与、筋肉内投与、病巣内投与、髄腔内投与、鼻腔内投与若しくは皮下投与、または徐放装置（例えば小型浸透圧ポンプ）の埋込みを意味する。投与は、非経口及び経粘膜（例えば、頬腔、舌下、口蓋、歯茎、鼻腔、膣、直腸、または経皮）が含まれる、任意の経路によるものである。非経口投与には、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内及び頭蓋内が含まれる。送達の他の様式には、リポソーム製剤、静脈内点滴、経皮パッチなどの使用が含まれるが、これらに限定されない。

「共投与する」によって、本明細書において記載される組成物が、１つまたは複数の追加療法の適用と同時に、その直前に、またはその直後に投与されることが意味される。例えば、ＣＯＨ２９は、患者へ単独で投与することができるかまたは共投与することができる。共投与には、個別のまたは組み合わせた（２つ以上の化合物または薬剤）、化合物の同時投与または連続投与が含まれることが意味される。したがって、調製物は、所望される場合、他の活性のある物質（例えば代謝分解を低減させる）とも組み合わせることができる。

本明細書において開示される組成物は、アプリケータスティック、溶液、懸濁物、エマルション、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗料、粉末及びエアロゾルとして製剤化されて、局所経路によって、経皮的に送達することができる。経口用調製物には、患者による摂取に適切な錠剤、ピル、粉末、糖衣錠、カプセル、液体、ロゼンジ、カシェー、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁物などが含まれる。固体形状調製物には、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェー、坐薬及び分散可能顆粒が含まれる。液体形状調製物には、溶液、懸濁物、及びエマルション、例えば水、または水／プロピレングリコール溶液が含まれる。本発明の組成物は構成要素を追加で含んで、持続放出及び／または快適性を提供することができる。かかる構成要素には、高分子量の、陰イオン性粘液模倣ポリマー、ゲル化多糖類、及び微細分割された薬物担体基質が含まれる。これらの構成要素は、米国特許第４，９１１，９２０号；第５，４０３，８４１号；第５，２１２，１６２号；及び第４，８６１，７６０号中でより詳しく論じられる。これらの特許の全体の内容は、それらの全体の参照によってすべての目的のために本明細書において援用される。本明細書において開示される組成物は、身体中での徐放性のために微小球としても送達することができる。例えば、微小球は、皮下で徐放される薬物を含有する微小球の皮内注射を介して（Ｒａｏ， Ｊ． Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ． Ｐｏｌｙｍ． Ｅｄ． ７：６２３−６４５， １９９５を参照）；生物分解性及び注射可能ゲル製剤として（例えばＧａｏ Ｐｈａｒｍ． Ｒｅｓ． １２：８５７−８６３， １９９５を参照）；または経口投与のために微小球として（例えばＥｙｌｅｓ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４９：６６９−６７４， １９９７を参照）、投与することができる。別の実施形態において、本発明の組成物の製剤はリポソームの使用によって送達することができ、このリポソームは細胞膜と融合するか、またはすなわちリポソームへ添付された受容体リガンド（それはエンドサイトーシスをもたらす細胞の表面膜タンパク質受容体へ結合する）を用いることによってエンドシトーシスされる。リポソームの使用によって、特にリポソーム表面が標的細胞について特異的な受容体リガンドを保有するか、またはそうでなければ特異的な器官へ優先的に方向付けられる場合には、標的細胞の中への本発明の組成物の送達をインビボで集中させることができる（例えばＡｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ， Ｊ． Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ． １３：２９３−３０６， １９９６； Ｃｈｏｎｎ， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ６：６９８−７０８， １９９５； Ｏｓｔｒｏ， Ａｍ． Ｊ． Ｈｏｓｐ． Ｐｈａｒｍ． ４６：１５７６−１５８７， １９８９を参照）。組成物はナノ粒子としても送達することができる。

「効果的な量」は、化合物の非存在と比較して、化合物が明示された目的を遂行するのに十分な量である（例えば、投与の効果を達成するか、疾患を治療するか、酵素活性を低減するか、酵素活性を増加させるか、シグナリング経路を低減するか、または疾患若しくは病態の１つ若しくは複数の症状を低減する）。「治療法上効果的な量」の例は、疾患の症状（複数可）の治療、防止または低減を寄与するのに十分な量であり、それは「治療法上効果的な量」としても参照され得る。症状（複数可）の「低減」（及びこの語句の文法的な同意語）は、症状（複数可）の重症度若しくは頻度の減少または症状（複数可）の排除を意味する。正確な量は、治療の目的に依存し、公知の技法を使用して当業者によって確認可能である（例えばＬｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（１〜３巻、１９９２）；Ｌｌｏｙｄ、Ｔｈｅ Ａｒｔ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ （１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ、Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ （１９９９）；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、２００３、Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓを参照）。

哺乳類へ投与される投薬の量及び頻度（単一用量または複数用量）は、多様な因子（例えば、哺乳類は別の疾患を患うかどうか、及びその投与経路；レシピエントの大きさ、年齢、性別、健康状態、体重、ＢＭＩ及び食餌；治療されている疾患の症状の性質及び程度、併用治療の種類、治療されている疾患からの合併症、または他の健康関連の問題）に依存して変動し得る。他の治療法用のレジメンまたは薬剤は、本発明の方法及び化合物と併用して使用することができる。確立された投薬量（例えば頻度及び継続期間）の調整及び操作は当業者の能力内で適切である。

本明細書において記載される治療法上効果的な量は、細胞培養アッセイから最初に決定することができる。標的濃度は、本明細書において記載される方法または当技術分野において公知の方法を使用して測定されるような、本明細書において記述される方法を達成することができる活性化合物（複数可）の濃度であるだろう。

当該技術分野において周知であるように、ヒトで使用される治療法上効果的な量は動物モデルからも決定することができる。例えば、ヒトのための用量は、動物において効果的であることが見出された濃度を達成するように製剤化することができる。ヒトにおける投薬量は、化合物有効性のモニター及び投薬量の上方または下方への調整によって上記のように調整することができる。上記の方法及び他の方法に基づいてヒトにおいて最大有効性を達成するように用量を調整することは、当業者の能力内で適切である。

投薬量は、患者及び用いられている化合物の要求に依存して変動され得る。患者へ投与される用量は、本明細書の文脈では、患者における治療法への有益な応答に経時的に影響を与えるのに十分であるべきである。用量のサイズは、任意の有害な副作用の存在、性質及び程度によっても決定されるだろう。特定の状況についての適切な投薬量の決定は実施者の技能内である。一般的に、治療は、化合物の適量よりも少ない低投薬量により開始される。その後に、ある状況下で至適の効果が到達されるまで、投薬量を小さな増分で増加させる。投薬の量及び間隔を個別に調整して、治療されている特定の臨床的な徴候について効果的な投与化合物のレベルを提供することができる。これは、個体の疾患状態の重症度と釣り合う治療法レジメンを提供するだろう。

本明細書において定義される時、「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」という用語、及び同種のものは、タンパク質阻害剤の相互作用に関して、阻害剤の非存在下におけるタンパク質の活性または機能と比較して、タンパク質の活性または機能に負に影響を与える（例えば、減少させる）ことを意味する。遺伝子の阻害に関して使用される場合、「阻害すること」は、阻害剤の非存在下における遺伝子の活性または発現と比較して、遺伝子の活性または発現に負に影響を与える（例えば、減少させる）ことを意味する。いくつかの実施形態において、阻害は、疾患、または疾患の症状の低減を指す。いくつかの実施形態において、阻害は、特定のタンパク質または核酸標的の活性の低減を指す。したがって、阻害には、少なくとも部分的に、部分的に、または完全に刺激を遮断すること、活性化を減少、防止若しくは遅延させること、またはシグナル伝達若しくは酵素活性若しくはタンパク質の量を不活性化、脱感作若しくはダウンレギュレートすることが含まれる。

「相乗性」、「相乗作用」、「相乗的な」、「組み合わせた相乗的な量」、及び「相乗的な治療法上の効果」という用語は、本明細書において互換的に使用され、測定された効果が、単独で投与された化合物の各々の個別の効果の合計を超える場合の、組み合わせて投与された化合物の測定された効果を指す。

方法
第１の態様は、それを必要とする被験体において癌を治療する方法である。方法は、効果的な量のＣＯＨ２９を被験体へ投与することを含む。被験体は、本明細書において説明されるように、ＢＲＣＡ１欠損被験体、ＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体、またはＤＮＡ損傷性抗癌剤耐性被験体である。したがって、複数の実施形態において、被験体はＢＲＣＡ１欠損被験体である。被験体はＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体であり得る。被験体はＤＮＡ損傷性抗癌剤耐性被験体であり得る。複数の実施形態において、被験体は、ＢＲＣＡ１欠損被験体、ＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体、またはＤＮＡ損傷性抗癌剤耐性被験体のうちの少なくとも１つである。したがって、被験体は、ＢＲＣＡ１欠損被験体、及びＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体またはＤＮＡ損傷性抗癌剤耐性被験体のうちの少なくとも１つであり得る（すなわち、癌は、ＢＲＣＡ１欠損、及びＰＡＲＰ１阻害剤またはＤＮＡ損傷性抗癌剤のうちの少なくとも１つへの耐性を有する）。

複数の実施形態において、被験体は、乳癌被験体、卵巣癌被験体、結腸癌被験体、肝臓癌被験体、腎臓癌被験体、肺癌被験体、非小細胞肺癌被験体、脳腫瘍被験体、前立腺癌被験体、膵臓癌被験体、黒色腫被験体、白血病被験体、または肉腫被験体である。

被験体は、乳癌被験体または卵巣癌被験体であり得る。被験体は乳癌被験体であり得る。被験体は卵巣癌被験体であり得る。被験体は結腸癌被験体であり得る。被験体は肝臓癌被験体であり得る。被験体は腎臓癌被験体であり得る。被験体は、肺癌被験体または非小細胞肺癌被験体であり得る。被験体は脳腫瘍被験体であり得る。被験体は前立腺癌被験体であり得る。被験体は膵臓癌被験体であり得る。被験体は黒色腫被験体であり得る。被験体は白血病被験体であり得る。被験体は肉腫被験体であり得る。

癌被験体（例えば乳癌被験体、卵巣癌被験体、肺癌被験体、前立腺癌被験体、または膵臓癌被験体）は、ＢＲＣＡ１欠損被験体、ＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体、またはＤＮＡ損傷性抗癌剤耐性被験体のうちの少なくとも１つでもあり得る。したがって複数の実施形態において、癌被験体はＢＲＣＡ１欠損被験体である。複数の実施形態において、癌被験体はＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体である。複数の実施形態において、癌被験体はＤＮＡ損傷性抗癌剤耐性被験体である。複数の実施形態において、癌被験体は、ＢＲＣＡ１欠損被験体及びＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体である。複数の実施形態において、癌被験体は、ＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体及びＤＮＡ損傷性抗癌剤耐性被験体である。複数の実施形態において、癌被験体は、ＢＲＣＡ１欠損被験体、ＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体及びＤＮＡ損傷性抗癌剤耐性被験体である。

したがって、複数の実施形態において、被験体は乳癌または卵巣癌を有するＢＲＣＡ１欠損被験体である。ＢＲＣＡ１欠損被験体は乳癌を有し得る。ＢＲＣＡ１欠損被験体は卵巣癌を有し得る。

複数の実施形態において、被験体は、乳癌または卵巣癌を有するＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体である。ＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体は乳癌を有し得る。ＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体は卵巣癌を有し得る。

複数の実施形態において、被験体は、少なくとも１つのＤＮＡ損傷性抗癌剤（シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、アドリアマイシン、ミトキサントロン、ＶＰ１６、ＣＰＴ１１またはカンプトセシンが含まれるがこれらに限定されない）への耐性によって特徴づけられる癌を有するＤＮＡ損傷性抗癌剤耐性被験体である。複数の実施形態において、被験体は、乳癌、卵巣癌、結腸癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、脳腫瘍、前立腺癌、膵臓癌、黒色腫、白血病または肉腫を有する、ＤＮＡ損傷性抗癌剤耐性被験体である。被験体は、乳癌を有するＤＮＡ損傷性抗癌剤耐性被験体であり得る。被験体は、卵巣癌を有するＤＮＡ損傷性抗癌剤耐性被験体であり得る。

複数の実施形態において、被験体は、ＢＲＣＡ１欠損被験体及びＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体である。被験体は、乳癌または卵巣癌を有するＢＲＣＡ１欠損被験体及びＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体であり得る。被験体は、乳癌を有するＢＲＣＡ１欠損被験体及びＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体であり得る。被験体は、卵巣癌を有するＢＲＣＡ１欠損被験体及びＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体であり得る。

複数の実施形態において、被験体は、ＢＲＣＡ１欠損被験体及びＤＮＡ損傷性抗癌剤耐性被験体である。被験体は、乳癌または卵巣癌を有するＢＲＣＡ１欠損被験体及びＤＮＡ損傷性抗癌剤耐性被験体であり得る。被験体は、乳癌を有するＢＲＣＡ１欠損被験体及びＤＮＡ損傷性抗癌剤耐性被験体であり得る。被験体は、卵巣癌を有するＢＲＣＡ１欠損被験体及びＤＮＡ損傷性抗癌剤耐性被験体であり得る。

複数の実施形態において、被験体は、ＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体及びＤＮＡ損傷性抗癌剤耐性被験体である。被験体は、乳癌または卵巣癌を有するＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体及びＤＮＡ損傷性抗癌剤耐性被験体であり得る。被験体は、乳癌を有するＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体及びＤＮＡ損傷性抗癌剤耐性被験体であり得る。被験体は、卵巣癌を有するＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体及びＤＮＡ損傷性抗癌剤耐性被験体であり得る。

複数の実施形態において、被験体は、ＢＲＣＡ１欠損被験体、ＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体及びＤＮＡ損傷性抗癌剤耐性被験体である。被験体は、乳癌または卵巣癌を有するＢＲＣＡ１欠損被験体、ＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体及びＤＮＡ損傷性抗癌剤耐性被験体であり得る。被験体は、乳癌を有するＢＲＣＡ１欠損被験体、ＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体及びＤＮＡ損傷性抗癌剤耐性被験体であり得る。被験体は、卵巣癌を有するＢＲＣＡ１欠損被験体、ＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体及びＤＮＡ損傷性抗癌剤耐性被験体であり得る。

複数の実施形態において、癌被験体は、乳癌被験体、及びＢＲＣＡ１欠損被験体、ＰＡＲＰ１の阻害剤耐性被験体またはＤＮＡ損傷性抗癌剤耐性被験体のうちの少なくとも１つである。したがって、複数の実施形態において、乳癌被験体はＢＲＣＡ１欠損被験体でもある。複数の実施形態において、乳癌被験体はＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体でもある。複数の実施形態において、乳癌被験体はＤＮＡ損傷性抗癌剤耐性被験体でもある。乳癌被験体は、ＢＲＣＡ１欠損被験体及びＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体であり得る（例えば、乳癌被験体は、ＢＲＣＡ１欠損を有しＰＡＲＰ１阻害剤へ耐性のある癌を有する）。乳癌被験体は、ＢＲＣＡ１欠損被験体及びＤＮＡ損傷性抗癌剤耐性被験体であり得る（例えば、乳癌被験体は、ＢＲＣＡ１欠損を有しＤＮＡ損傷性抗癌剤へ耐性のある癌を有する）。乳癌被験体は、ＰＡＲＰ１の阻害剤耐性被験体及びＤＮＡ損傷性抗癌剤耐性被験体であり得る（例えば、乳癌被験体は、ＰＡＲＰ１阻害剤及びＤＮＡ損傷性抗癌剤へ耐性のある癌を有する）。乳癌被験体は、ＢＲＣＡ１欠損被験体、ＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体及びＤＮＡ損傷性抗癌剤耐性被験体であり得る（例えば、乳癌被験体は、ＢＲＣＡ１欠損を有しＰＡＲＰ１阻害剤及びＤＮＡ損傷性抗癌剤へ耐性のある癌を有する）。

複数の実施形態において、癌被験体は、卵巣癌被験体、及びＢＲＣＡ１欠損被験体、ＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体またはＤＮＡ損傷性抗癌剤耐性被験体のうちの少なくとも１つである。したがって、複数の実施形態において、卵巣癌被験体はＢＲＣＡ１欠損被験体でもある。複数の実施形態において、卵巣癌被験体はＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体でもある。複数の実施形態において、卵巣癌被験体はＤＮＡ損傷性抗癌剤耐性被験体でもある。卵巣癌被験体は、ＢＲＣＡ１欠損被験体及びＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体であり得る（例えば、卵巣癌被験体は、ＢＲＣＡ１欠損を有しＰＡＲＰ１阻害剤へ耐性のある癌を有する）。卵巣癌被験体は、ＢＲＣＡ１欠損被験体及びＤＮＡ損傷性抗癌剤耐性被験体であり得る（例えば、卵巣癌被験体は、ＢＲＣＡ１欠損を有しＤＮＡ損傷性抗癌剤へ耐性のある癌を有する）。卵巣癌被験体は、ＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体及びＤＮＡ損傷性抗癌剤耐性被験体であり得る（例えば、卵巣癌被験体は、ＰＡＲＰ１阻害剤及びＤＮＡ損傷性抗癌剤へ耐性のある癌を有する）。卵巣癌被験体は、ＢＲＣＡ１欠損被験体、ＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体及びＤＮＡ損傷性抗癌剤耐性被験体であり得る（例えば、卵巣癌被験体は、ＢＲＣＡ１欠損を有しＰＡＲＰ１阻害剤及びＤＮＡ損傷性抗癌剤へ耐性のある癌を有する）。

複数の実施形態において、癌被験体は、乳癌被験体、卵巣癌被験体、結腸癌被験体、肝臓癌被験体、腎臓癌被験体、肺癌被験体、非小細胞肺癌被験体、脳腫瘍被験体、前立腺癌被験体、膵臓癌被験体、黒色腫被験体、白血病被験体または肉腫被験体である。複数の実施形態において、癌被験体は、乳癌被験体または卵巣癌被験体である。複数の実施形態において、癌被験体は乳癌被験体である。複数の実施形態において、癌被験体は卵巣癌被験体である。

被験体は本明細書において記述されるような癌を有し得て、そこでは、癌が、ＢＲＣＡ１欠損、ＰＡＲＰ１阻害剤への耐性またはＤＮＡ損傷性抗癌剤への耐性のうちの少なくとも１つを示す。癌は、乳癌、卵巣癌、結腸癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、脳腫瘍、前立腺癌、膵臓癌、黒色腫、白血病または肉腫であり得る。癌はＢＲＣＡ１欠損を有する前述の癌のうちの１つであり得る。それはＰＡＲＰ１阻害剤への耐性を有する前述の癌のうちの１つであり得る。癌は、ＤＮＡ損傷性抗癌剤への耐性を有する前述の癌のうちの１つであり得る。

複数の実施形態において、癌は、ＢＲＣＡ１欠損、及びＰＡＲＰ１阻害剤またはＤＮＡ損傷性抗癌剤への耐性のうちの少なくとも１つを有する。複数の実施形態において、癌は、ＰＡＲＰ１阻害剤への耐性を有し、ＢＲＣＡ１欠損またはＤＮＡ損傷性抗癌剤への耐性のうちの少なくとも１つを有する。複数の実施形態において、癌は、ＤＮＡ損傷性抗癌剤への耐性を有し、ＢＲＣＡ１欠損またはＰＡＲＰ１阻害剤への耐性のうちの少なくとも１つを有する。

癌は乳癌または卵巣癌であり得る。癌は乳癌であり得る。癌は卵巣癌であり得る。癌は結腸癌であり得る。癌は肝臓癌であり得る。癌は腎臓癌であり得る。癌は肺癌または非小細胞肺癌であり得る。癌は脳腫瘍であり得る。癌は前立腺癌であり得る。癌は膵臓癌であり得る。癌は黒色腫であり得る。癌は白血病であり得る。癌は肉腫であり得る。

複数の実施形態において、ＣＯＨ２９の投与は、癌被験体（例えばＢＲＣＡ１欠損被験体、ＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体またはＤＮＡ損傷性抗癌剤耐性被験体）における特異的なタンパク質の活性または発現を低下させる。この阻害は、ＣＯＨ−２９が標的タンパク質へ結合し、それがプロテアソーム動員を介してタンパク質の分解を誘導することから生じ得る。タンパク質レベルにおける変化は、今度は対応する遺伝子の発現パターンを修飾し得る。複数の実施形態において、ＣＯＨ２９は、被験体におけるＰＡＲＰ１、Ｒａｄ５１またはＢＲＣＡ１の活性または発現を阻害する。分析を遂行して（例えばマイクロアレイ分析）、ＣＯＨ２９治療の結果として差異的に発現される遺伝子を同定することができる。したがって、ＣＯＨ２９の投与は、被験体におけるＢＲＣＡ１タンパク質の活性または発現を低下させ得る。ＣＯＨ２９の投与は、被験体におけるＰＡＲＰ１タンパク質の活性または発現を低下させ得る。ＣＯＨ２９の投与は、被験体におけるＲａｄ５１タンパク質の活性または発現を低下させ得る。被験体は、本明細書（その実施形態が含まれる）において記述されるような癌被験体であり得る。複数の実施形態において、癌被験体は、乳癌被験体、卵巣癌被験体、結腸癌被験体、肝臓癌被験体、腎臓癌被験体、肺癌被験体、非小細胞肺癌被験体、脳腫瘍被験体、前立腺癌被験体または膵臓癌被験体である。癌被験体は、乳癌被験体または卵巣癌被験体であり得る。

複数の実施形態において、ＣＯＨ２９により治療したＢＲＣＡ１欠損被験体のＲＮＡ発現プロファイルを、ＣＯＨ２９により治療したＢＲＣＡ１＋（例えばインタクトなＢＲＣＡ１）の癌被験体のＲＮＡ発現プロファイルと比較することができる。したがって、複数の実施形態において、ＣＯＨ２９は、ＢＲＣＡ１＋である癌被験体よりもＢＲＣＡ１欠損被験体においてより高い程度でタンパク質の活性または発現を阻害する。したがって、複数の実施形態において、ＣＯＨ２９は、ＢＲＣＡ１＋である癌被験体よりもＢＲＣＡ１欠損被験体においてより高い程度でＰＡＲＰ１を阻害する。ＣＯＨ２９は、ＢＲＣＡ１＋である癌被験体よりもＢＲＣＡ１欠損被験体においてより高い程度でＲａｄ５１を阻害し得る。複数の実施形態において、ＣＯＨ２９は合成の致死性を介してＢＲＣＡ１欠損被験体を治療する。ＢＲＣＡ１欠損被験体は、本明細書（その実施形態が含まれる）において記述されるようなものである。複数の実施形態において、ＢＲＣＡ１欠損被験体は、乳癌被験体または卵巣癌被験体でもある。

複数の実施形態において、ＣＯＨ２９の投与は、癌（例えばＢＲＣＡ１欠損、またはＰＡＲＰ１阻害剤若しくはＤＮＡ損傷性抗癌剤のいずれか若しくは両方へ耐性のある癌）における特異的なタンパク質の活性または発現を低下させる。この阻害は、ＣＯＨ−２９が標的タンパク質へ結合し、それがプロテアソーム動員を介してタンパク質の分解を誘導し得ることから生じ得る。タンパク質レベルにおける変化は、今度は対応する遺伝子の発現パターンを修飾し得る。複数の実施形態において、ＣＯＨ２９は、癌におけるＰＡＲＰ１、Ｒａｄ５１またはＢＲＣＡ１の活性または発現を阻害する。分析を遂行して（例えばマイクロアレイ分析）、ＣＯＨ２９治療の結果として差異的に発現される遺伝子を同定することができる。したがって、ＣＯＨ２９の投与は、癌におけるＢＲＣＡ１タンパク質の活性または発現を低下させ得る。ＣＯＨ２９の投与は、癌におけるＰＡＲＰ１タンパク質の活性または発現を低下させ得る。ＣＯＨ２９の投与は、癌におけるＲａｄ５１タンパク質の活性または発現を低下させ得る。癌は、本明細書（その実施形態が含まれる）において記述されるような癌であり得る。複数の実施形態において、癌は、乳癌、卵巣癌、結腸癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、脳腫瘍、前立腺癌または膵臓癌である。癌は乳癌または卵巣癌であり得る。

複数の実施形態において、ＣＯＨ２９により治療したＢＲＣＡ１欠損癌のＲＮＡ発現プロファイルは、ＣＯＨ２９により治療したＢＲＣＡ１＋癌のＲＮＡ発現プロファイルと比較することができる。したがって、複数の実施形態において、ＣＯＨ２９は、ＢＲＣＡ１＋である癌よりもＢＲＣＡ１欠損癌においてより高い程度でタンパク質の活性または発現を阻害する。ＣＯＨ２９は、ＢＲＣＡ１＋である癌よりもＢＲＣＡ１欠損癌においてより高い程度でＰＡＲＰ１を阻害し得る。ＣＯＨ２９は、ＢＲＣＡ１＋である癌よりもＢＲＣＡ１欠損癌においてより高い程度でＲａｄ５１を阻害し得る。複数の実施形態において、ＣＯＨ２９は合成の致死性を介してＢＲＣＡ１欠損癌を治療する。癌は、本明細書（その実施形態が含まれる）において記述されるような癌であり得る。癌は乳癌または卵巣癌であり得る。

ＣＯＨ２９は、合成の致死性を介してＢＲＣＡ１欠損ヒト癌に向けた特異性を示し得る。したがって、複数の実施形態において、ＣＯＨ２９はＢＲＣＡ１欠損被験体（その実施形態が含まれる）を治療する。複数の実施形態において、合成の致死性は、ＢＲＣＡ１欠損癌における第２のタンパク質の阻害から生じる。第２のタンパク質はＰＡＲＰ１であり得る。ＢＲＣＡ１欠損を有する癌の発現プロファイルはＢＲＣＡ１＋癌細胞に比較され得る。複数の実施形態において、ＣＯＨ２９は、ＢＲＣＡ１欠損癌におけるＰＡＲＰ１活性を、約１０％、２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％減少させる。したがって複数の実施形態において、ＣＯＨ２９は、ＢＲＣＡ１＋癌細胞よりもＢＲＣＡ１欠損癌細胞においてより高い有効性でＰＡＲＰ１活性を阻害する。複数の実施形態において、ＣＯＨ２９は、ＢＲＣＡ１欠損癌におけるＰＡＲＰ１発現を、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％減少させる。したがって、複数の実施形態において、ＣＯＨ２９は、ＢＲＣＡ１＋癌細胞よりもＢＲＣＡ１欠損癌細胞においてより高い有効性でＰＡＲＰ１発現を阻害する。

ＣＯＨ２９の投与は被験体におけるＤＮＡ修復を阻害し得る。ＣＯＨ２９の投与は塩基除去修復（ＢＥＲ）を阻害し得る（例えば、特異的なグリコシラーゼを使用して損傷した塩基を除去することによって、例えば酸化、アルキル化、脱アミノ反応及び脱プリン反応／脱ピリミジン反応損傷に起因して生じる塩基傷害を修正することによる、損傷したＤＮＡの修復）。ＣＯＨ２９の投与はヌクレオチド除去修復（ＮＥＲ）を阻害し得る（例えば短い一本鎖ＤＮＡセグメントの除去による、ＵＶ曝露からもたらされる損傷等のかさ高いＤＮＡ付加物をもたらすＤＮＡ損傷の修正）。ＣＯＨ２９の投与は被験体における二本鎖ＤＮＡ切断修復（例えば、非相同末端結合（ＮＨＥＪ経路）の使用、マイクロホモロジー媒介末端結合（ＭＭＥＪ）経路、または相同組換え（ＨＲ）による）を阻害し得る。ＣＯＨ２９の投与は、被験体における、塩基除去修復、ヌクレオチド除去修復または二本鎖ＤＮＡ切断修復を阻害し得る。

複数の実施形態において、ＣＯＨ２９の遺伝毒性のプロファイル、及びしたがってＤＮＡ損傷チェックポイントを活性化し、ＤＮＡ損傷を誘導するその能力は、タンパク質（例えばＡＴＭ、ｆｏｘｏ３、γ−Ｈ２ＡＸ、ｐ５３またはＲａｄ５１等）の修飾された活性または発現の検出によって査定することができる。

修飾は、タンパク質の活性若しくは発現の増加または活性若しくは発現の減少であり得る。したがって、複数の実施形態において、ＣＯＨ２９の投与は、被験体におけるγ−Ｈ２ＡＸの活性または発現を増加させる。複数の実施形態において、ＣＯＨ２９の投与は、被験体におけるγ−Ｈ２ＡＸの活性または発現を増加させる。ＣＯＨ２９の投与は、被験体における、γ−Ｈ２ＡＸの活性または発現を、少なくとも１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、１６倍、１７倍、１８倍、１９倍または２０倍増加させ得る。増加したγ−Ｈ２ＡＸの活性または発現は、ＤＮＡ損傷チェックポイントの活性化及びＤＮＡ損傷の誘導を示し得る。複数の実施形態において、ＣＯＨ２９の投与は、本明細書（その実施形態が含まれる）において記述されるような癌におけるγ−Ｈ２ＡＸの活性または発現を増加させる。複数の実施形態において、ＣＯＨ２９の投与は、本明細書（その実施形態が含まれる）において記述されるような癌におけるγ−Ｈ２ＡＸの活性または発現を増加させる。複数の実施形態において、ＣＯＨ２９の投与は、トリプルネガティブ乳癌におけるγ−Ｈ２ＡＸの活性または発現を増加させる。したがって、複数の実施形態において、ＣＯＨ２９の効果的な量の投与はトリプルネガティブ乳癌を治療する。

ＣＯＨ２９はＤＮＡ二重鎖切断（ＤＳＢ）修復を阻害し得る。ＤＳＢは、例えば相同組換え（ＨＲ）または非相同末端結合（ＮＨＥＪ）経路によって修復され得る。複数の実施形態において、ＣＯＨ２９はＨＲを阻害する。複数の実施形態において、ＣＯＨ２９はＮＨＥＪ経路を阻害する。ＤＮＡ損傷応答は、ＨＲ修復に関与するタンパク質（例えばＢＲＣＡ１及びＲａｄ５１等）のタンパク質レベルの抑制によって延長され得る。複数の実施形態において、ＣＯＨ２９の投与は、被験体または癌において、Ｒａｄ５１の活性または発現を減少させる。複数の実施形態において、ＣＯＨ２９の投与は、被験体または癌において、ＢＲＣＡ１の活性または発現を減少させる。複数の実施形態において、ＢＲＣＡ１またはＲａｄ５１の発現は、被験体または癌において減少する。複数の実施形態において、ＢＲＣＡ１及びＲａｄ５１の発現は、被験体または癌において減少する。

別の態様は、それを必要とする被験体において癌を治療する方法である。方法は、ＣＯＨ２９及びＤＮＡ損傷性抗癌剤を組み合わせた相乗的な量で投与することを含む。複数の実施形態において、被験体は、本明細書（その実施形態が含まれる）において記述されるようなものである。したがって、特定の複数の実施形態において、被験体は、ＢＲＣＡ１欠損被験体またはＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体である。被験体はＢＲＣＡ１欠損被験体であり得る。被験体はＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体であり得る。

癌は、乳癌、卵巣癌、結腸癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、脳腫瘍、前立腺癌、膵臓癌、黒色腫、白血病または肉腫であり得る。癌は乳癌または卵巣癌であり得る。したがって、複数の実施形態において、被験体は乳癌被験体または卵巣癌被験体である。被験体は乳癌被験体であり得る。被験体は卵巣癌被験体であり得る。被験体は、本明細書（その実施形態が含まれる）において記述されるような１つまたは複数の表現型または遺伝子型も示し得る（例えば、乳癌被験体は、ＢＲＣＡ１欠損被験体またはＤＮＡ損傷性抗癌剤耐性被験体でもあり得る）。複数の実施形態において、被験体は、ＢＲＣＡ１欠損被験体及びＤＮＡ損傷性抗癌剤耐性被験体である。被験体は、ＤＮＡ損傷性抗癌剤への耐性を有する癌を有し得る。本明細書における方法は、ＣＯＨ２９の効果的な量の共投与によって少なくとも１つのＤＮＡ損傷性抗癌剤への耐性を有する癌の治療を供することができる。

複数の実施形態において、ＤＮＡ損傷性抗癌剤は化学療法ＤＮＡ損傷性薬剤である。ＤＮＡ損傷性抗癌剤はアルキル化剤であり得る。ＤＮＡ損傷性抗癌剤は、本明細書（その実施形態が含まれる）において記述されるような抗代謝剤であり得る。ＤＮＡ損傷性抗癌剤はアントラサイクリンであり得る。ＤＮＡ損傷性抗癌剤は白金ベース剤であり得る。ＤＮＡ損傷性抗癌剤はタキサンであり得る。ＤＮＡ損傷性抗癌剤はキナーゼ阻害剤であり得る。ＤＮＡ損傷性抗癌剤はヒストン脱アセチル化酵素阻害剤であり得る。ＤＮＡ損傷性抗癌剤はトポイソメラーゼ阻害剤であり得る。ＤＮＡ損傷性抗癌剤はヌクレオチド類似体であり得る。複数の実施形態において、癌の阻害は、ＤＮＡ損傷性癌薬剤及びＣＯＨ２９の存在下において相乗的に増加される。

複数の実施形態において、治療方法は、合成の致死性において少なくとも２つタンパク質を阻害することを含む。タンパク質のうちの少なくとも１つはＢＲＣＡ１であり得る。タンパク質のうちの少なくとも１つはＲａｄ５１であり得る。タンパク質のうちの少なくとも１つはＰＡＲＰ１であり得る。複数の実施形態において、ＰＡＲＰ１の阻害はＢＲＣＡ１欠損被験体において存在し得る。複数の実施形態において、ＰＡＲＰ１の阻害は、ＤＮＡ損傷性抗癌剤及びＣＯＨ２９の存在下において相乗的に増加される。ＤＮＡ損傷性抗癌剤は、ゲムシタビン、γ線照射、またはシスプラチン（本明細書において説明されるようなその誘導体が含まれる）であり得る。

ＤＮＡ損傷性抗癌剤はシスプラチン（本明細書において記述されるようなその誘導体が含まれる）であり得る。複数の実施形態において、ＣＯＨ２９の投与は、単独で投与された場合のシスプラチンの細胞毒性より大きいレベルへとシスプラチンの細胞毒性を増加させる（例えば、ＣＯＨ２９及びシスプラチンを組み合わせた相乗的な量で一緒に投与する）。シスプラチンは広く使用される化学療法剤であり、その抗癌活性は標的細胞中でのＤＮＡ架橋に主に起因する。したがって、複数の実施形態において、ＣＯＨ２９及びシスプラチンの共投与は、ＣＯＨ２９またはシスプラチンのいずれかが単独で投与される場合の癌細胞の生存性の低減よりも、癌細胞の生存性のより大きい低減をもたらす（例えば、組み合わせた相乗的な量でＣＯＨ２９及びシスプラチンを一緒に投与する）。

ＤＮＡ損傷性抗癌剤はゲムシタビンであり得る。複数の実施形態において、ＣＯＨ２９及びゲムシタビンの共投与は、ＣＯＨ２９またはゲムシタビンのいずれかが単独で投与される場合の癌細胞の生存性の低減よりも、癌細胞の生存性のより大きい低減をもたらす（例えば、ＣＯＨ２９及びゲムシタビンを組み合わせた相乗的な量で一緒に投与する）。ＤＮＡ損傷性抗癌剤はγ線照射であり得る。複数の実施形態において、ＣＯＨ２９の投与及びγ線照射による処理は、ＣＯＨ２９またはγ線照射のいずれかが単独で投与される場合の癌細胞の生存性の低減よりも、癌細胞の生存性のより大きい低減をもたらす。ＣＯＨ２９は、γ線照射による処理の前、その間、またはその後に投与され得る。

ＤＮＡ損傷性薬物の有効性は、細胞内ＤＮＡ修復能力によって高度に影響を受け、修飾される（９）。実際、ＤＮＡ修復の小分子阻害剤は前臨床試験において従来の化学療法薬物と組み合わせられており（１８）、ＤＮＡ修復機構が新規の癌治療のための有望な標的であることを示す。更に、ＰＡＲＰ阻害剤は臨床試験において白金化学療法と組み合わせられている（１９、２０）。これらの報告と一致して、特にＢＲＣＡ１欠損細胞において、とりわけＣＯＨ２９が細胞のシスプラチンへの感受性を促進することが見出された。これは、ＣＯＨ２９の合成の致死性が、ＨＲ欠損細胞におけるＮＥＲまたはＢＥＲに依存することを示唆する。したがって、任意の特定の理論により束縛されるものではないが、複数のＤＮＡ修復経路（ＮＥＲ、ＢＥＲ及びＨＲ）に対するＣＯＨ２９の干渉は、シスプラチンの存在または非存在下においてＢＲＣＡ１欠損細胞において観察される細胞毒性に寄与することを提案する。したがって、強力なＤＮＡ修復阻害剤としてＣＯＨ２９を利用することができる。

すべての細胞株はＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ、米国）から取得した。細胞は、１０％のウシ胎仔血清、２ｍＭのグルタミン、ならびに１ｍｌの培地あたり１００Ｕのペニシリン及び１００μｇのストレプトマイシン（Ｓｉｇｍａ）を備えたＲＰＭＩ１６４０培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）中で、５％のＣＯ２、３７℃で維持した。ＨＣＣ１９３７＋ＢＲＣＡ１細胞を単離するために、全長ＢＲＣＡ１のｃＤＮＡを発現するｐｃＤＮＡ３．１プラスミドを親ＨＣＣ１９３７細胞にトランスフェクションした。安定的なトランスフェクタントクローンを選択し、薬物感受性アッセイのために使用した。安定的なトランスフェクションのために、３０〜４０％の密集度の細胞を、製造者の説明書に従ってＦＵＧＥＮＥ（登録商標）６トランスフェクチン試薬（Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｍｏｎｚａ、イタリア）を使用して、２ｍｇのプラスミドＤＮＡにより一晩インキュベーションした。次いで、細胞をプロマイシン（１μｇ／ｍｌ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ、米国）中で選択した。２０〜３０日後に、ＨＣＣ１９３７トランスフェクションからの生存可能なプロマイシン耐性コロニーを、増幅及びスクリーニングした。プロマイシンを安定的に発現し増殖能力を保持したクローンを、ウエスタンブロット分析によってＢＲＣＡ１発現についてアッセイした。ウエスタンブロット分析によって、プロマイシン耐性ｃＤＮＡ／トランスフェクタント細胞におけるＢＲＣＡ１発現の回復を評価した。これらのトランスフェクションした細胞はＢＲＣＡ１タンパク質の発現増加を示し、タンパク質発現の効果的な回復が示唆された。

ＣＯＨ２９はＣｉｔｙ ｏｆ Ｈｏｐｅで合成及び精製した。γ−Ｈ２ＡＸはｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ（Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ、米国）から購入した。Ｒａｄ５１はＮｏｖｕｓ（Ｌｉｔｔｌｅｔｏｎ、ＣＯ、米国）から購入した。β−アクチンはＭｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ、米国）からであった。ＦＯＸＯ３（Ｈ−１４４及びＮ−１６、１：１０００）、リン酸化Ｈ２ＡＸセリン−１３９（γ−Ｈ２ＡＸ、１：１，０００）、リン酸化ｐ５３セリン−１５（ｐ５３−ｐＳ１５、１：１，０００）、Ｒａｄ５１（１：１０００）、β−チューブリン（１：１０００）、ラミンＡ／Ｃ（１：２０００希釈）ＰＡＲＰに特異的な抗体、ならびに抗マウスＩｇＧ及び抗ウサギＩｇＧは、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ、ＣＡ、米国）から得た。ＦＯＸＯ３（１：１，０００）及びリン酸化ＡＴＭセリン−１９８１（ＡＴＭ−ｐＳ１９８１、１：１，０００希釈）に対する抗体は、それぞれＥｐｉｔｏｍｉｃｓ（Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡ）及びＭｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）から得た。ｐ５３−ｐＳ１５に対する抗体はＣｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）から購入した。抗ｐ２７Ｋｉｐ１抗体はＢＤ ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）から購入した。アレクサ４８８（緑色）コンジュゲート二次抗体及びアレクサ５９４（赤色）コンジュゲート二次抗体は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ（Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）から得た。抗ウサギＩｇＧ（全体の分子）−ＦＩＴＣ抗体は、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、米国）から購入した。ＲＨＯＤＡＭＩＮＥ ＲＥＤ−Ｘ（商標）ヤギ抗マウスＩｇＧはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、米国）から購入した。

以前に記載されたように免疫蛍光検査実験を行った（２１、２２）。具体的には、Ａ５４９細胞をガラスカバーグラス上で増殖させた。２４時間または４８時間のＣＯＨ２９（１μＭまたは１０μＭ）による処理後に、細胞を４％のパラホルムアルデヒドにより１０分間固定し、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｘ−１００（０．５％）により透過性にした。カバーグラスをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）により洗浄し、２％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するＰＢＳによりブロッキングし、ＦＯＸＯ３またはＡＴＭ−ｐＳ１９８１またはγ−Ｈ２ＡＸまたはｐ５３−ｐＳ１５に特異的な抗体（１：５０〜１：２００希釈）、続いてアレクサ４８８がコンジュゲートされた抗ウサギ二次抗体または抗マウス二次抗体（１：２００）、アレクサ５９４がコンジュゲートされた抗ヤギ二次抗体（１：１００）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）によりインキュベーションした。細胞を４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール（ＤＡＰＩ；Ｓｉｇｍａ）によりインキュベーションして、核を染色した。特異的な染色を可視化し、Ｌｅｉｃａ ＳＰ２ ＡＯＢＳ共焦点レーザー顕微鏡により画像を捕捉した。フォーカス陽性細胞を測定するために、共焦点顕微鏡によってランダムに捕捉された約３００細胞を使用した。フォーカス陽性細胞と判断されるパーセンテージは、少なくとも５つのフォーカスを含有する細胞から計算された。提示されたエラーバーは各々標準偏差の平均である。

細胞レベル以下の分画のために、細胞をトリプシン処理し、冷ＰＢＳ溶液により２回洗浄した。１，２００ｇで５分間の遠心分離の後、細胞を、プロテアーゼ阻害因子（各々５μｇ／ｍｌのペプスタチ、ロイペプチン及びアプロチニン）及びホスファターゼ阻害剤を補足した、０．２％のＮＯＮＩＤＥＴ（商標）Ｐ−４０（ＮＰ−４０）を含有するバッファー（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ）中で５分間氷上でインキュベーションした。１，０００ｇで５分間の遠心分離に後続して、上清を収集し（すなわち細胞質画分）、ペレットを同じバッファーにより２回洗浄した。洗浄したサンプルは、核画分について０．５％のＮＰ−４０含有分画バッファーにより氷上で４０分間抽出した。すべてのサンプルを超音波処理し、１６，０００ｇで１５分間の遠心分離によって清澄にした。すべての画分のタンパク質濃度をＢｉｏ−Ｒａｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）により決定した。以前に記載されたようにイムノブロットを遂行した（２１、２２）。簡潔には、等量の煮沸したタンパク質サンプルをＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＰＡＧＥ）にかけ、ニトロセルロース膜（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）上に転写した。膜を０．０５％のＴｗｅｅｎ ２０（ＴＢＳＴ）を含有するトリス緩衝生理食塩水中の３％のＢＳＡ中で１時間ブロッキングし、１％のＢＳＡを含有するＴＢＳＴ中で希釈した一次抗体（１：５００または１：１０００）により１時間インキュベーションした。ＴＢＳＴによる２回の洗浄後に、膜を、ホースラディシュペルオキシダーゼをコンジュゲートした二次抗体（１：３０００希釈）により室温で１時間インキュベーションした。イムノブロットは、Ｗｅｓｔ−Ｑ化学発光キット（ＧｅｎＤＥＰＯＴ、Ｂａｒｋｅｒ、ＴＸ）によりフィルム上で可視化した。

ＭＴＴ細胞毒性分析は、ＭＴＴによりインキュベーションし、生存細胞によって形成されたＭＴＴホルマザンを５６０ｎｍの波長でマイクロプレートリーダーによりモニターすることによって遂行した。生存率は、式：（Ａ試験−Ａブランク）／（Ａ対照−Ａブランク）×１００％を使用して決定した。細胞毒性は、半自動的な蛍光ベースのデジタル画像顕微鏡システム（ＤＩＭＳＣＡＮ）を使用して、９６ウェルプレート中で決定した。ＤＩＭＳＣＡＮは、デジタル画像顕微鏡を使用して、ＦＤＡ（フルオレセイン二酢酸；Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ、ＭＡ）を選択的に蓄積する生存細胞を定量化する。ＤＩＭＳＣＡＮは、デジタル閾値化及びエオシンＹ（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ Ｂａｋｅｒ、Ｃｅｎｔｅｒ Ｖａｌｌｅｙ、ＰＡ）クエンチングによるバックグラウンド蛍光の排除後に、１ウェルあたりの全蛍光（それは生存細胞の数に比例する）を定量化することによって、４ｌｏｇのダイナミックレンジにわたり細胞毒性を測定することができる。細胞は、細胞株の増殖率に依存して、１ウェルあたり２，０００〜５，０００細胞で１００μＬの完全培地中で９６ウェルプレートの中へ播種した。一晩のインキュベーション後に、試験化合物を５０μＬの培養培地中で様々な濃度で各々のウェルへ添加した。３７℃で９６時間の薬物によるインキュベーション後に、ＦＤＡ（最終濃度：１０ｍｇ／ｍＬ）及びエオシンＹ［最終濃度：０．１％（ｗ／ｖ）］を各々のウェルへ添加し、細胞を３７℃で追加の２０分間インキュベーションした。次いで１ウェルあたりの全蛍光をＤＩＭＳＣＡＮを使用して測定し、結果を無処理ウェル中の蛍光に対する処理ウェル中の蛍光の比として表現した（生存画分）。

同所性腫瘍モデル。
マウスにおける実験は、Ｃｉｔｙ ｏｆ ＨｏｐｅのＩＡＣＵＣによって承認されたプロトコル下で行った。ＨＣＣ１９３７細胞及びＨＣＣ１９３７＋ＢＲＣＡ１細胞が緩慢に増殖する腫瘍を形成するので、それらをＭＡＴＲＩＧＥＬ（商標）（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して移植した。腫瘍を確立するために、５０％のＭＡＴＲＩＧＥＬ（商標）を含有する２００μＬの無血清培地中の４×１０６細胞を、１ペアの８週齢のメスＮＳＧマウスの鼠径部の周囲の乳房脂肪体の中へ注射した。一旦初発腫瘍が直径１３ｍｍに到達したならば、それらを解剖し、３ｍｍ片へとミンスし、実験用マウスの乳房脂肪体の鼠径部の中へ移植した。腫瘍を２８日の期間にわたって測定し、各々の時間点について、スチューデントのｔ検定を使用して、３０％のソルトール中の４００ｍｇ／ｋｇのＣＯＨ２９による毎日の強制投与と対応するベヒクル対照との間の統計的有意性を決定する。０．０５未満のｐ値（両側）は統計的有意性を示すと判断した。

ＥＪ２細胞を生成してＧＦＰの蛍光強度のモニターを介して代替のＮＨＥＪを評価し、ＥＪ５細胞を使用して以前に記載されたようにＮＪＥＪを決定した（２３）。細胞を６ウェルプレートの中へ播種し、異なる濃度のＣＯＨ２９またはシスプラチンにより２４時間処理した。次いで細胞をトリプシン処理し、洗浄し、フローサイトメトリーによって分析した。

抗ヒトＢＲＣＡ１のｓｉＲＮＡを発現するプラスミドの構築を以前に記載されたように行った（２４）。したがって、以前に出版された抗ヒトＢＲＣＡ１のｓｉＲＮＡ配列を利用した（５’−ＵＣＡＣＡＧＵＧＵＣＣＵＵＵＡＵＧＵＡ−３”［配列番号：１］及び５’−ＵＡＣＡＵＡＡＡＧＧＡＣＡＣＵＧＵＧＡ−３’［配列番号：２］）。各々の事例において、ｓｉＲＮＡをコードするアニールしたオリゴヌクレオチド二重鎖を、発現ベクターｐｓｉＲＮＡ−ｈＨ１ｚｅｏ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、米国）の中へサブクローン化して、ＲＮＡポリメラーゼＩＩＩ依存性Ｈ１ ＲＮＡプロモーターの制御下で発現させる。細胞は、エレクトロポレーションを介して等モルの濃度で示されたプラスミドによりトランスフェクションした。

全ＲＮＡをＲＮＥＡＳＹ（登録商標）マイクロキット（Ｑｉａｇｅｎ Ｉｎｃ．）を使用して単離した。ゲノムＤＮＡの混入はＤＮＡｓｅ Ｉ処理により除去した。単離されたＲＮＡの完全性は、１％のアガロースゲル（ＳｅａＫｅｍ、ＦＭＣ、Ｒｏｃｋｌａｎｄ、ＭＥ、米国）を介する電気泳動により、またはＡｇｉｌｅｎｔ ２１００ Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ、米国）により検討した。ＲＮＡ濃度（Ａ２６０／Ａ２８０比）をＵＶ分光測光法によって決定した。ｃＤＮＡは、ＭＭＬＶ逆転写酵素及びプライマーとしてランダムヘキサマー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して全ＲＮＡから調製した。遺伝子発現は、ｃＤＮＡサンプルを使用してリアルタイムＰＣＲを介して定量化した。ＢＲＣＡ１のためのプライマーは、ＡＰＰＬＩＥＤ ＢＩＯＳＹＳＴＥＭＳ（登録商標）、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ、米国から購入した。１８Ｓ及びβ−アクチンについての追加のプライマー及びプローブを、ＡＰＰＬＩＥＤ ＢＩＯＳＹＳＴＥＭＳ（登録商標）ガイドライン（ＰＲＩＭＥＲ ＥＸＰＲＥＳＳ（登録商標）ソフトウェア；ＡＰＰＬＩＥＤ ＢＩＯＳＹＳＴＥＭＳ（登録商標））に従ってデザインして、リアルタイムＰＣＲ要求性へ適応させた。プライマーの配列は、ＡＧＧＡＡＴＴＧＣＧＧＧＡＧＧＡＡＡＡＴＧＧＧＴ（配列番号：３）及びＧＣＣＣＣＣＴＧＡＡＧＡＴＣＴＴＴＣＴＧＴＣＣＴ（配列番号：４）である。

ＰＡＲＰ１活性は、製造業者のプロトコルに従ってＰＡＲＰ１化学発光アッセイキット（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ）を使用して決定した。簡潔には、リボシル化反応は、試験阻害剤、陽性対照、基質対照及びブランクの反応を使用して、ＰＡＲＰアッセイバッファー中で活性化されたＤＮＡにより２５℃で１時間実行した。検出は、ルミノメーターで読み取られる化学発光基質Ａ及びＢとストレプトアビジン−ＨＲＰによるものであった。

ゼブラフィッシュ（Ｄａｎｉｏ ｒｅｒｉｏ）はＴａｉｐｅｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙのゼブラフィッシュ中核設備から得て、１４時間明／１０時間暗の周期で２８℃で維持した。胚を２８℃でインキュベーションし、記載されるように（２５）、異なる発生ステージを決定した。野生型胚を、受精後２０時間で、ＨＵ（０、５、１０、２０、５０ｍＭ）またはＣＯＨ２９（０、１０、２０、５０、１００μＭ）の異なる濃度により処理して、変異原性影響を評価した。１ウェル条件あたり１５胚を処理した。処理した胚は、受精後２、３、４、５及び６日目に観察した。受精後６日目に、発生異常を示す魚のパーセンテージ及び生存率を決定した。胚はＯｌｙｍｐｕｓ ＩＸ７０−ＦＬＡの倒立蛍光顕微鏡を使用して観察した。画像は、ＳＰＯＴデジタルカメラシステム（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｓｔｅｒｌｉｎｇ Ｈｅｉｇｈｔｓ、Ｍｉｃｈｉｇａｎ、米国）を使用して取得し、ＩｍａｇｅＪソフトウェアでアセンブルした（２６）。

マイクロアレイサンプルはＰＡＲＴＥＫ（登録商標）ＧＥＮＯＭＩＣＳ ＳＵＩＴＥ（商標）（バージョン６．６；Ｐａｒｔｅｋ，Ｉｎｃ．）を使用してＲＭＡで正規化し（２７）、遺伝子が少なくとも１．２倍の変化及び０．０５未満の偽発見率（ＦＤＲ）を示したならば、差異的に発現されると定義した。ＦＤＲ値は、線形対比ｐ値によるＡＮＯＶＡの分布からＢｅｎｊａｍｉｎｉ ａｎｄ Ｈｏｃｈｂｅｒｇ（２８）の方法を使用して計算した。遺伝子オントロジー（ＧＯ）（２９）エンリッチメント分析をＰＡＲＴＥＫ（登録商標）ＧＥＮＯＭＩＣＳ ＳＵＩＴＥ（商標）内で遂行し、ＧＯカテゴリーは、フィッシャーの直接確率検定でｐ値＜０．０５であれば有意と定義した。

ＲＲＭ２−ＰＡＲＰ１相関分析は、Ｉｖｓｈｉｎａらの研究（３０）に基づいて、ＡＦＦＹＭＥＴＲＩＸ（登録商標）Ｕ１３３ Ａ＆Ｂ（ＧＳＥ４９２２）を使用して、２８９のパラフィン包埋された乳癌腫瘍サンプルの遺伝子発現プロファイルから決定した。統計的分析はＢｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒ Ｒパッケージ、６４ビット、ｖ ３．０．２（３１）を使用して遂行した。相関分析はスピアマンの順位相関を使用して行った。Ｐ＜０．０５及びｒ＞０．５のレベルを統計的に有意であると判断した。

ＳＶ４０複製起点を含有するｐＳＶＯ＋プラスミドのインビトロ複製は、以前に出版されたもの（２６）を修飾して実行した。最終的に２５μＬの反応体積は、３０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．２）、７ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍＭのＤＴＴ、５μＣｉの［α−３２Ｐ］−ｄＣＴＰ、１μＭのｄＣＴＰ、各々１００μＭのｄＴＴＰ、ｄＣＴＰ及びｄＧＴＰ、各々の２００μＭのＣＴＰ、ＵＴＰ及びＧＴＰ、４ｍＭのＡＴＰ、４０ｍＭのフォスフォクレアチン、５０μｇのクレアチンホスホキナーゼ、５０ｎｇのｐＳＶＯ＋、０．１〜１．０μｇのＴ抗原（漸増アッセイによって決定された最適濃度）、及び最適量のＨｅＬａ抽出物（漸増アッセイによって決定された）（Ｃｈｉｍｅｒｘ；Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）を含有していた。ＤＮＡ複製阻害を定量化するために、ＨｅＬａ抽出物を、反応開始前に濃度を増加させたＣＯＨ２９により３０分間インキュベーションした。ＨｅＬａ−化合物の混合物を残りのＳＶ４０ ＤＮＡ複製構成要素へ添加し、３７℃で１時間インキュベーションし、ＷＨＡＴＭＡＮ（登録商標）ＤＥ８１フィルターにスポットし、１００ｍＭのピロリン酸ナトリウム（ｐＨ７．４）及び３００ｍＭのギ酸アンモニウム（ｐＨ７．４）により洗浄し、次いで乾燥させた。次いで、新しく合成された娘ＤＮＡ鎖の中へ取り込まれた放射性同位元素で標識された材料の量を、液体シンチレーションカウントによって決定した。

任意の特定の理論により束縛されるものではないが、ＣＯＨ２９の抗癌活性は、ヒトリボヌクレオチドレダクターゼ（ｈＲＲ）（それはＤＮＡ複製のためのデオキシリボヌクレオチドの生合成のための酵素である）の阻害から少なくとも部分的に生じ得る。加えて、塩基除去修復複合体の構成要素として、リボヌクレオチドレダクターゼはＤＮＡ修復にも関与する。したがって、複数の実施形態において、ＣＯＨ２９は修復複合体の複数の追加の構成要素を標的化することが本明細書において見出された。更に、複数の実施形態において、ＢＲＣＡ１欠損ヒト乳癌細胞またはＢＲＣＡ１欠損ヒト卵巣癌細胞は、野生型ＢＲＣＡ１カウンターパートよりもＣＯＨ２９により感受性である。複数の実施形態において、ＣＯＨ２９は、ＢＲＣＡ１変異細胞においてＤＮＡ架橋薬（シスプラチン等）と相乗性を示す。複数の実施形態において、ＣＯＨ２９はＲＡＤ５１を抑制することが本明細書において見出され、それは、任意の特定の理論により束縛されるものではないが、相同組換え（ＨＲ）経路による二重鎖切断（ＤＳＢ）の修復に関与する。複数の実施形態において、ＣＯＨ２９は複数のＤＮＡ修復経路を標的化し、遺伝的背景（突然変異）からもたらされるバックアップＤＮＡ修復を修飾する可能性がある。複数の実施形態において、ＣＯＨ２９は、ＰＡＲＰ阻害剤（例えばＰＡＲＰ１阻害剤）への獲得耐性を克服し得る。薬理学的に、そして任意の特定の理論により束縛されるものではないが、ＣＯＨ２９は、ゲムシタビン耐性ヒト癌細胞の増殖を抑制し、シスプラチンまたはγ線照射と相乗することが本明細書において見出される。

ＣＯＨ２９は芳香族で置換されたチアゾール化合物であり、任意の特定の理論により束縛されるものではないが、ｈＲＲＭ１／ｈＲＲＭ２境界に位置するｈＲＲＭ２サブユニット上の構造的に保存されたリガンド結合ポケットをふさぐ。複数の実施形態において、このポケットへの結合はｈＲＲＭ１／ｈＲＲＭ２のアセンブリーを阻害し、ＲＲ活性を効果的に阻害する。ＣＯＨ２９はインビトロで複数のヒト癌細胞株において活性があり、大部分の事例において１０μＭ未満のＩＣ５０で高い効力があることが示された。ＣＯＨ２９はＮＣＩ−６０細胞株パネルにおいて幅広い活性を保持し、複数のヒト乳癌細胞株（例えばヒト卵巣癌細胞株が含まれる）はＣＯＨ２９へ感受性であることが示されている（６）。乳癌及び卵巣癌は、一般集団よりも変異ＢＲＣＡ１遺伝子の保因者においてより高い頻度で起こる（３２）。したがって、本明細書において、ＢＲＣＡ１を欠損するヒト癌細胞がＣＯＨ２９へより高い感受性を示すかどうかが調べられた。実際、図１Ａにおいて示されるようにＵＷＢ１．２８９卵巣癌細胞株（ホモ接合体２５９４ｄｅｌＣ突然変異に起因して短縮型ＢＲＣＡ１タンパク質を発現する（３３））は、ＯＶ９０ヒト卵巣癌細胞株（野生型ＢＲＣＡ１を発現する）（ＩＣ５０：３１．５７±３．３５μＭ）よりも、ＣＯＨ２９に、より感受性があった（ＩＣ５０：１２．３０±１．１５μＭ）。

ＣＯＨ２９の効果は、変異ＢＲＣＡ１が細胞毒性を増加させた程度を決定するために、同一の遺伝的背景を備えてＢＲＣＡ１発現でのみ異なる乳癌細胞において査定した。最初に、ＢＲＣＡ１発現をサイレンシングさせる効果を検討した。ＨＣＣ１９３７は、短縮型ＢＲＣＡ１タンパク質の内因性発現をもたらす挿入変異のホモ接合体ヒト乳癌細胞（３４）であり、ＨＣＣ１９３７＋ＢＲＣＡ１は、ヒト野生型ＢＲＣＡ１タンパク質を発現する安定的なトランスフェクタントクローンである。ＢＲＣＡ１発現をこれらの細胞においてＲＮＡ干渉によって抑制した。１０μＭのＣＯＨ２９による７２時間の処理後に、対照のｓｉＲＮＡをトランスフェクションしたＨＣＣ１９３７＋ＢＲＣＡ１細胞の７２％は生存した。これとは対照的に、ＢＲＣＡ１のｓｉＲＮＡをトランスフェクションした細胞の５３％のみが生存した。ＣＯＨ２９細胞毒性に対する野生型ＢＲＣＡ１発現の回復の効果は、ＨＣＣ１９３７細胞及びＨＣＣ１９３７＋ＢＲＣＡ１細胞の比較によって研究した。変動用量のＣＯＨ２９により７２時間処理した場合、野生型ＢＲＣＡ１を発現する細胞は、ＢＲＣＡ１変異ＨＣＣ１９３７細胞（ＩＣ５０：７．２５±０．６４μＭ）よりも、ＣＯＨ２９への感受性がはるかに少なかった（ＩＣ５０：３５．０１±３．６３μＭ）。リアルタイム逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）から、ＨＣＣ１９３７＋ＢＲＣＡ１細胞は、ＨＣＣ１９３７よりも約２．５倍高いレベルのＢＲＣＡ１を発現することが示された。

ＣＯＨ２９へのＢＲＣＡ１欠損細胞の感受性を、同所性腫瘍外植片モデルにおいて更に確認した。マウス乳房脂肪体の中へ移植されたＨＣＣ１９３７腫瘍の増殖は、ベヒクルに比較して、４００ｍｇ／ｋｇのＣＯＨ２９による毎日の経口投薬によって有意に（ｐ＝０．０００７）抑制された（図１Ｂ）。これとは対照的に、アイソジェニックＨＣＣ１９３７＋ＢＲＣＡ１細胞により確立された腫瘍は、ベヒクル対照よりも、ＣＯＨ２９処理マウスにおいて有意に小さくはなかった（ｐ＝０．１５７７；図１Ｃ）。

卵巣癌細胞においてＣＯＨ２９治療への応答に対するＢＲＣＡ１突然変異の影響も考察した。ＵＷＢ１．２８９＋ＢＲＣＡ１は、ヒト野生型ＢＲＣＡ１遺伝子を発現する卵巣癌細胞の安定的なトランスフェクタントクローンであり、ＵＷＢ１．２８９は、ネオマイシン耐性遺伝子を発現する対照プラスミドをトランスフェクションした親細胞である。これらの細胞はＣＯＨ２９の投与量を変えることにより７２時間処理した。ｗｔのＢＲＣＡ１を発現する細胞はＣＯＨ２９への感受性がより少なかった（ＩＣ５０：ＵＷＢ１．２８９＋ＢＲＣＡ１及びＵＷＢ１．２８９についてそれぞれ２３．５２±２．３８μＭ及び１２．３０±１．１５μＭ）。ＲＴ−ＰＣＲアッセイから、ＵＷＢ１．２８９＋ＢＲＣＡ１細胞は、ＵＷＢ１．２８９よりも約３．０８倍高いレベルのＢＲＣＡ１を発現することが示された。これらの結果は、ＣＯＨ２９がＢＲＣＡ１欠損ヒト癌細胞においてより高い致死性を誘導し得ることを示唆する。ＣＯＨ２９についての追加の薬理学的データを表１及び２として提供する。特に重要であることは、ＣＯＨ２９がゲムシタビンまたはシスプラチンへ耐性のある様々なヒト癌細胞の増殖を抑制するという所見である（表１）。

ＣＯＨ２９がＢＲＣＡ１変異ヒト癌細胞を優先的に溶解するメカニズムを同定するために、ＡＦＦＹＭＥＴＲＩＸ（登録商標）ＧＥＮＥＣＨＩＰ（登録商標）マイクロアレイプラットフォームを使用してゲノムワイドマイクロアレイ分析を遂行して、ＣＯＨ２９処理によって影響を受ける遺伝子発現プロファイル及び経路を同定した。ＢＲＣＡ１を欠くＣＯＨ２９処理ＨＣＣ１９３７乳癌細胞のＲＮＡ発現プロファイルを、ＣＯＨ２９処理ＨＣＣ１９３７＋ＢＲＣＡ１細胞のＲＮＡ発現プロファイルと比較した。ＨＣＣ１９３７−ＣＯＨ２９細胞及びＨＣＣ１９３７＋ＢＲＣＡ１−ＣＯＨ２９細胞の両方は、ＤＮＡ修復遺伝子についての遺伝子オントロジー（ＧＯ）エンリッチメントを示し（表１ａ；０．００４６〜０．００６９の範囲のｐ値）、ＣＯＨ２９がＤＮＡ修復経路を妨害することを示唆する。例えば、ＤＮＡ修復に関与するＤＮＡライゲーションはＨＣＣ１９３７細胞においてより強く濃縮され、それは表現型効果に関連し得る。ＢＲＣＡ１野生型細胞において、ＣＯＨ２９はＤＮＡ損傷シグナリングを誘導し、ＢＲＣＡ１及びＲａｄ５１の発現を抑制し、それは、ＣＯＨ２９は相同組換え（ＨＲ）経路を阻害でき、ＣＯＨ２９活性化ＤＤＲ（ＤＮＡ損傷応答）によって誘導された二重鎖切断（ＤＳＢ）を維持することを示唆する。

乳癌及び卵巣癌の患者のコホートにおいて公的に利用可能な遺伝子発現研究を追加で検討して、ＲＲＭ２とＰＡＲＰ１との間の遺伝子発現相関性を検証した。乳癌コホートのＩｖｓｈｉｎａら（３０）の研究におけるＲＲＭ２とＰＡＲＰ１（ｎ＝２８９、Ｐ＝０、ｒ＝０．５６；図２Ａ）に加えて、卵巣癌コホートのＡｎｇｌｅｓｉｏら（３５）の研究におけるＲＲＭ２とＰＡＲＰ１（ｎ＝９０、ｐ＝０、ｒ＝０．６２；図２Ｂ）との間の遺伝子発現相関分析で、強い相関性があることが見出された。選択された患者コホートにおける将来の遺伝子型と表現型の相関は、従来の乳房及び卵巣の化学療法と組み合わせたＣＯＨ２９による標的化された治療についてのリスクプロファイルの決定を支援することができる。

ＣＯＨ２９がＢＲＣＡ１変異ヒト癌細胞を優先的に溶解するメカニズムを調査するために、標的タンパク質の同定を試みた。任意の特定の理論により束縛されるものではないが、標的タンパク質（複数可）の発現プロファイルがＣＯＨ２９との相互作用を介して影響され得るという理論が立てられた。例えば、標的タンパク質へのＣＯＨ−２９の結合はプロテアソーム動員を介してその分解を誘導し得る。タンパク質レベルの変化は、今度は対応する遺伝子の発現パターンを変更し得る。マイクロアレイ分析を遂行して、ＣＯＨ２９処理の結果として差異的に発現する遺伝子を同定した。ＢＲＣＡ１を欠くＣＯＨ２９処理ＨＣＣ１９３７乳癌細胞のＲＮＡ発現プロファイルを、ＣＯＨ２９処理ＨＣＣ１９３７＋ＢＲＣＡ１細胞のＲＮＡ発現プロファイルと比較した。差異的に発現する遺伝子のクラスタリングを図２Ａ〜２Ｂ中で示す。

ＣＯＨ２９がｈＰＡＲＰ１を阻害したかどうかを決定するために、ＰＡＲＰ１活性を、ＣＯＨ２９ありまたはなしで４時間、８時間または２４時間処理した細胞の溶解物において試験した。ＢＲＣＡ１を欠くヒト乳癌ＨＣＣ１９３７細胞において、２４時間のＣＯＨ２９インキュベーションはＰＡＲＰ１活性を４１．０８％減少させた（無処理について７２６１７７ｃｐｓ対ＣＯＨ２９処理について４２７８５１ｃｐｓ）が、同様に処理されたＢＲＣＡ１を含有するＨＣＣ１９３７＋ＢＲＣＡ１細胞において、１２．６６％減少させた（無処理について２３３６８７８ｃｐｓ対ＣＯＨ−２９処理について２０４１０９７ｃｐｓ）（図３Ａ）。

ＣＯＨ２９によるＰＡＲＰ１の阻害はＵＷＢ１．２８９ヒト卵巣癌株においてより劇的であった（図３Ａ）。ＰＡＲＰ１活性は、８時間のＣＯＨ２９処理後にＢＲＣＡ１を欠くＵＷＢ１．２８９細胞において３１．７９％減少した（無処理について１１３５５９ｃｐｓ対ＣＯＨ２９処理について７７４６１１）が、ｗｔのＢＲＣＡ１を発現する同様に処理されたＵＷＢ１．２８９＋ＢＲＣＡ１細胞において４６．３１％上昇した（無処理について１４５７６９ｃｐｓ対ＣＯＨ２９処理について２１２９９４４ｃｐｓ）。これらのことから、ＣＯＨ２９は、ＢＲＣＡ１欠損ヒト癌細胞においてより高い有効性でＰＡＲＰ１を阻害することが示される。

ＰＡＲＰ１タンパク質レベルに対するＣＯＨ２９の効果も検討された。２４時間のＣＯＨ２９による処理は、ＨＣＣ１９３７のＢＲＣＡ１欠損乳癌細胞においてＰＡＲＰ１タンパク質を減じ、ＨＣＣ１９３７−ＢＲＣＡ１ ｗｔ細胞においてはより少ない程度であった（図３Ｂ）。４時間のＣＯＨ２９処理については少ない低減が観察された。これとは対照的に、４時間のＡＢＴ−８８８処理は、ＢＲＣＡ１の状況にかかわらずＨＣＣ１９３７細胞においてＰＡＲＰ１の著しい低減をもたらした（図３Ｂ）。

ＢＲＣＡ１変異細胞バックグラウンドにおけるＰＡＲＰ１の阻害を介して達成された合成の致死性は、ＤＮＡ損傷薬についての細胞毒性を増大し得る（１８）。本明細書において、ＣＯＨ２９によるＰＡＲＰ１の阻害が、ＢＲＣＡ１欠損ヒト癌細胞におけるシスプラチンの細胞毒性を促進するかどうかを調べた。シスプラチンは広く使用される化学療法剤であり、その抗癌活性は標的細胞中でのＤＮＡ架橋に主に起因する。ｗｔのＢＲＣＡ１を発現するヒト乳癌株ＨＣＣ１９３７の安定的なトランスフェクタント細胞（ＨＣＣ１９３７＋）または対照トランスフェクタント細胞（ＨＣＣ１９３７）を、ＣＯＨ２９及びシスプラチンにより同時に２４時間処理した。２つの薬物による処理後にＨＣＣ１９３７＋ＢＲＣＡ１細胞と比較した場合、ＨＣＣ１９３７細胞で生存性の著しい低減が起こった（図４Ａ）。並列して遂行された対照実験から、ＣＯＨ２９単独またはシスプラチン単独のいずれかによる単一の処理は２つの細胞株について少ないが同レベルの影響をまだもたらすことが示された（図４Ｂ；表３も参照）。追加の相乗性はＣＯＨ２９とゲムシタビンまたはγ線照射との間で観察された（表２）。

ＲＲ阻害薬のヒドロキシ尿素は遺伝毒性であることは公知である（３６、３７）。ＣＯＨ２９もＲＲを阻害するので、ＣＯＨ２９について類似の結果が予想される。ヒト細胞において、かかる損傷はＤＮＡ損傷チェックポイントを活性化して細胞周期進行を停止し、修復のための時間を与える。任意の特定の理論により束縛されるものではないが、ＤＮＡ損傷によって開始されるシグナリングは、最初に「血管拡張性失調症変異」（ＡＴＭ）及び「ＡＴＭ及びＲａｄ３関連」（ＡＴＲ）によって媒介される。Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２は、シグナリング事象のための下流のキナーゼ（それはＣｄｃ２５ホスファターゼをリン酸化する）を表わす。Ｃｄｃ２５の阻害は次にはＣｄｋ／サイクリン複合体を抑制し、細胞周期阻止をもたらす（３９）。ＤＮＡ損傷チェックポイントに対するＣＯＨ２９処理の効果を査定するために、ｐ５３の状況が異なる２つの細胞株を用いた。野生型ｐ５３を含有するＭＣＦ７細胞のＣＯＨ２９処理は、ＡＴＭのリン酸化によって証明されるようにＤＮＡ損傷チェックポイントを活性化した（図６左パネル）。下流のキナーゼのＣＨＫ１及びＣＨＫ２もリン酸化された。ｐ５３を欠くＭＣＦ７細胞（ＭＣＦ−７、ｐ５３−／−）において、ＣＯＨ２９処理に後続してこれらのタンパク質も同様に修飾された（図６中央パネル）。ＤＮＡ損傷に後続して、ＡＴＭまたはＡＴＲはγ−Ｈ２ＡＸをリン酸化して、損傷したＤＮＡ部位へ修復タンパク質を動員する（３９）。γ−Ｈ２ＡＸレベルにおける増加が両方の細胞株においてＣＯＨ２９処理に後続して起こった。したがって、ＣＯＨ２９処理はｐ５３非依存性の様式でＤＮＡ損傷チェックポイントを活性化する。最後に、「トリプルネガティブ」ヒト乳癌細胞（プロゲステロン受容体、エストロゲン受容体及びＨｅｒ２受容体を減少したレベルで発現する）におけるＣＯＨ２９の影響を考察した（３３）。ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞をＣＯＨ２９により処理した場合、上記のキナーゼに類似する活性化プロファイルが観察された（図６、右側パネル）。

ＢＲＣＡ１野生型細胞におけるＣＯＨ２９の効果を更に評価した。図７Ａ中で示されるように、ＣＯＨ２９は、核中のγ−Ｈ２ＡＸ、リン酸化ｐ５３、及びリン酸化ＡＴＭの蓄積も誘導した。加えて、核中のｆｏｘｏ３及びその標的タンパク質ｐ２７の誘導は、ＣＯＨ２９処理細胞において観察された（図７Ａ）。さらに、γ−Ｈ２ＡＸ、リン酸化ｐ５３、及びリン酸化ＡＴＭは核中のｆｏｘｏ３と共局在することが共焦点免疫蛍光顕微鏡によって見出された（図７Ｂ、７Ｃ及び７Ｄ）。これらの結果は、ＣＯＨ２９がＢＲＣＡ１野生型のＮＳＣＬＣ Ａ５４９細胞においてＤＮＡ損傷を同様に誘導することを示す。ＤＮＡ二重鎖切断（ＤＳＢ）は、相同組換え（ＨＲ）または非相同末端結合（ＮＨＥＪ）経路のいずれかによって修復することができる。ＤＳＢのＤＮＡ修復におけるＣＯＨ２９の役割を更に解明するために、ＣＯＨ２９はＮＨＥＪ修復効率に対してほとんど効果がないことを、細胞中のＧＦＰベース染色体レポーターのＥＪ５−ＧＦＰによって決定した（図８Ａ〜８Ｂ）。しかしながら、ＨＲ修復に関与する重要なタンパク質のＲａｄ５１の発現に対するＣＯＨ２９の効果は、ウエスタン分析によれば、ＢＲＣＡ１野生型のＮＳＣＬＣ Ａ５４９細胞の核中でダウンレギュレートさせるものであった（図７Ａ）。更に、ＣＯＨ２９は、細胞におけるＤＳＢマーカーのγ−Ｈ２ＡＸの蓄積に伴って、ＢＲＣＡ１のタンパク質レベル及びＲａｄ５１フォーカス形成を抑制し（図９Ａ及び９Ｂ）、それは、ＣＯＨ２９は、ＢＲＣＡ１野生型のＡ５４９細胞におけるＨＲ経路のダウンレギュレーションによって、ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）誘導性ＤＳＢを延長できることを示唆する。

ＣＯＨ２９の遺伝毒性を査定するために、野生型ゼブラフィッシュ胚を一定の範囲の用量のＣＯＨ２９（０〜１００μＭ）により１〜７ｄｐｆ（受精後日数）に処理し、発生障害を引き起こすことが公知のＨＵ（０〜５０ｍＭ）により同様に処理された胚に比較した。予想されるように、ＨＵは、４ｄｐｆまでに、眼及び心臓における障害を引き起こし（図５Ａ）、突然変異胚の数の用量依存的増加をもたらした（図５Ｂ）。これとは対照的に、ＣＯＨ２９の存在下において、発生障害（図５Ｃ）または生存率の減少（図５Ｄ）は観察されなかった。

本明細書において、ＣＯＨ２９は、インビトロ及びインビボの両方の研究において、ＢＲＣＡ１野生型細胞株よりも、ＢＲＣＡ１欠損細胞株においてより活性のあることが観察された。ＢＲＣＡ１はＤＮＡ損傷への細胞応答の媒介因子のうちの１つである。したがって、ＣＯＨ２９処理したＢＲＣＡ１欠損細胞及びＢＲＣＡ１野生型細胞の差異的遺伝子発現分析を、本明細書において行い、追加の阻害されるタンパク質としてＰＡＲＰ１を同定した。更に、とりわけ、ＣＯＨ２９がＤＮＡ損傷性薬剤のシスプラチンの活性を増大することが見出された。加えて、とりわけ、ＣＯＨ２９がｐ５３非依存性様式でＤＮＡ損傷チェックポイントを活性化し、核のＲａｄ５１をダウンレギュレートすることが見出された。

上記の観察をまとめる中で、以下のシナリオが提案される。任意の特定の理論により束縛されるものではないが、ヒト細胞において、ＤＮＡへの損傷（シスプラチンによって形成された架橋等）が通常はＢＥＲ経路を介して修復されることが提案される。ＲＲは修復のために必要なｄＮＴＰを提供するので、酵素はＳ期の間に起こるＢＥＲに密接に関与する。Ｇ１期において、ｐ５３誘導性サブユニットｐ５３Ｒ２はＢＥＲのためのｄＮＴＰを提供する。我々は、ＣＯＨ２９によるＲＲの阻害がインビボでｄＮＴＰの枯渇を引き起こすことを以前に報告した（６）。

ＨＲ複合タンパク質Ｒａｄ５１の抑制を示す我々のデータによって示唆されるように、ＣＯＨ２９は二本鎖ＤＮＡ切断修復に影響し得る。これは、ＣＯＨ２９がＲａｄ５１タンパク質のレベルの減衰を細胞内で引き起こすという観察によって示される（図７Ａ）。ＤＮＡ損傷に応答して、ＲＡＤ５１はサイトゾルから核へ移動して、ｓｓＤＮＡ上でヌクレオフィラメントを形成し、それはＨＲ経路を促進する必須ステップである（４５、４６）。無処理細胞において、大多数のＲａｄ５１はサイトゾルにおいて発現される（図７Ｂ、上部パネル）。ＣＯＨ２９への曝露に応答して劇的に減少したＲａｄ５１に平行して、核中の有意に増加したγ−Ｈ２ＡＸ発現は、Ｒａｄ５１がＣＯＨ２９誘導性ＤＳＢにおいて役割を果たし得ることを示唆する。Ｒａｄ５１に対するＣＯＨ２９のこの効果は、ＨＵについて報告された効果（それは複製フォークを立ち往生させることが公知である（４７））に類似するが、ＣＯＨ２９はＨＵよりも２０倍強力であるという重要な違いがあり（６）、あまり遺伝毒性ではない（図５Ａ〜５Ｄ）。

加えて、ＣＯＨ２９は、ＢＲＣＡ１（それは別の重要なＨＲ構成要素である）も抑制した。ＰＡＲＰの阻害は、Ｅ２Ｆ４及びｐ１３０によって媒介されたＢＲＣＡ１及びＲＡＤ５１の発現をダウンレギュレートすることが報告されている（４８）。ＨＲのＤＮＡ修復機構を中断する阻害剤（５１）の開発は魅力的であるが、それは、Ｒａｄ５１発現の上昇が多数のタイプの癌において観察されており、予後不良及び薬物耐性と相関しているからである（５２、５３）。Ｒａｄ５１発現レベルのアップレギュレートによるＨＲ能力の増加は、ＰＡＲＰ阻害剤への癌細胞の耐性を引き起こし得ることが報告されている（５４）。ＢＲＣＡ１欠損細胞においてでさえ、５３ＢＰ１の消失は部分的なＨＲ修復を可能にし、ＰＡＲＰ阻害剤への獲得耐性を媒介することができる（５５）。ＣＯＨ２９によって誘導される発現レベルのダウンレギュレートによるＲａｄ５１機能の不活性化は、癌のための可能性のある治療法として働き得る。本データは、細胞におけるＢＥＲ、ＮＥＲ及びＨＲの修復経路をＣＯＨ２９が妨害できることを示し、ＣＯＨ２９が遺伝的背景からもたらされるバックアップＤＮＡ修復またはＰＡＲＰ阻害剤への耐性を標的化できることを示唆する。

合成の致死性または他の手段を介してＤＮＡ損傷性薬物の有効性を増加させることは、インビボでのＤＮＡ修復能力を抑制することによって、これらの薬物の変異原性能力を増加させるリスクをもたらす。ｄｓＢ修復経路の事例において、ＰＯＬＤ１の不活性化（上記を参照）が結腸直腸腺腫及び結腸直腸癌を引き起こすことが示された（４９）。ＲＡＤ５１の多型はある特定のヒト癌タイプの開始と関連する（５０）。それにもかかわらず、本明細書におけるデータは、ＣＯＨ２９処理がＨＵとは異なり、ゼブラフィッシュの胚発生中に目視可能な形態的異常を与えるようには見えないことを示している。本明細書において記載された進歩は、ヒト癌の治療についての現在の戦略の更なる改善をもたらし得る。様々なヒト乳癌細胞に対するＣＯＨ−２９の効果を表３中で示す。

参照文献
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Ｌｌａｃｕｎａ Ｌ， Ａｍｐｕｒｄａｎｅｓ Ｃ， Ｍａｒｔｉｎ−Ｃａｂａｌｌｅｒｏ Ｊ． ＰＡＲＰ−１ ａｎｄ ＰＡＲＰ−２： Ｎｅｗ ｐｌａｙｅｒｓ ｉｎ ｔｕｍｏｕｒ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ． Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ． ２０１１；１：３２８−４６； （１３） Ｄ’Ａｍｏｕｒｓ Ｄ， Ｄｅｓｎｏｙｅｒｓ Ｓ， Ｄ’Ｓｉｌｖａ Ｉ， Ｐｏｉｒｉｅｒ ＧＧ． Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｙｌ）ａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ． Ｔｈｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ． １９９９；３４２ （Ｐｔ ２）：２４９−６８； （１４） Ｓｉｍｏｎｉｎ Ｆ， Ｍｅｎｉｓｓｉｅｒ−ｄｅ Ｍｕｒｃｉａ Ｊ， Ｐｏｃｈ Ｏ， Ｍｕｌｌｅｒ Ｓ， Ｇｒａｄｗｏｈｌ Ｇ， Ｍｏｌｉｎｅｔｅ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｓｉｔｅ− ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｄｏｍａｉｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｉｎ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ． Ｌｙｓｉｎｅ ８９３ ｉｓ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． １９９０；２６５：１９２４９−５６； （１５） Ｇｏｔｔｉｐａｔｉ Ｐ， Ｖｉｓｃｈｉｏｎｉ Ｂ， Ｓｃｈｕｌｔｚ Ｎ， Ｓｏｌｏｍｏｎｓ Ｊ， Ｂｒｙａｎｔ ＨＥ， Ｄｊｕｒｅｉｎｏｖｉｃ Ｔ， ｅｔ ａｌ． Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ） ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｉｓ ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖａｔｅｄ ｉｎ ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ−ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ ｃｅｌｌｓ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１０；７０：５３８９−９８； （１６） Ｍｏｅｌｌｅｒ ＢＪ， Ｐａｓｑｕａｌｉｎｉ Ｒ， Ａｒａｐ Ｗ． Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｃａｎｃｅｒ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｌｅｔｈａｌｉｔｙ ｉｎ ｄｏｕｂｌｅ−ｓｔｒａｎｄ ＤＮＡ ｂｒｅａｋ ｒｅｐａｉｒ． Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ （Ｇｅｏｒｇｅｔｏｗｎ， Ｔｅｘ）． ２００９；８：１８７２−６； （１７） Ｃｕｒｔｉｎ ＮＪ． ＤＮＡ ｒｅｐａｉｒ ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｃａｎｃｅｒ ｄｒｉｖｅｒ ｔｏ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ． Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ． ２０１２；１２：８０１−１７； （１８） Ｍｉｋｎｙｏｃｚｋｉ ＳＪ， Ｊｏｎｅｓ−Ｂｏｌｉｎ Ｓ， Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ S, Ｈｕｎｔｅｒ Ｋ， Ｚｈａｏ Ｈ， Ｗａｎ Ｗ， ｅｔ ａｌ． Ｃｈｅｍｏｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ， ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ， ａｎｄ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｂｙ ＣＥＰ− ６８００， ａ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ） ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ． Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． ２００３；２：３７１−８２； （１９） Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙ Ａ， Ｐｌｕｍｍｅｒ ＥＲ， Ｅｌａｔｔａｒ Ａ， Ｓｏｏｈｏｏ Ｓ， Ｕｚｉｒ Ｂ， Ｑｕｉｎｎ ＪＥ， ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒｓ： ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ＰＡＲＰ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ， ｐｌａｔｉｎｕｍ， ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１２；７２：５６７５−８２； （２０） Ｓｅｓｓａ Ｃ． Ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ＰＡＲＰ１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ． Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ． ２０１１ ；２２ Ｓｕｐｐｌ ８：ｖｉｉｉ７２− ｖｉｉｉ６； （２１） Ｃｈｕｎｇ ＹＭ， Ｐａｒｋ ＳＨ， Ｔｓａｉ ＷＢ， Ｗａｎｇ ＳＹ， Ｉｋｅｄａ ＭＡ， Ｂｅｒｅｋ ＪＳ， ｅｔ ａｌ． Ｆ０ＸＯ３ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｌｉｎｋｓ ＡＴＭ ｔｏ ｔｈｅ ｐ５３ ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｐａｔｈｗａｙ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ＤＮＡ ｄａｍａｇｅ． Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ． ２０１２；３：１０００； （２２） Ｔｓａｉ ＷＢ， Ｃｈｕｎｇ ＹＭ， Ｔａｋａｈａｓｈｉ Ｙ， Ｘｕ Ｚ， Ｈｕ ＭＣ． Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ＦＯＸＯ３ａ ａｎｄ ＡＴＭ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ＤＮＡ ｄａｍａｇｅ 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ＰＯＷＥＲＦＵＬ ＡＰＰＲＯＡＣＨ ＴＯ ＭＵＬＴＩＰＬＥ ＴＥＳＴＩＮＧ． ＪＲ Ｓｔａｔ Ｓｏｃ Ｓｅｒ Ｂ− Ｍｅｔｈｏｄｏｌ． １９９５；５７：２８９−３００； （２９） Ａｓｈｂｕｒｎｅｒ Ｍ， Ｂａｌｌ ＣＡ， Ｂｌａｋｅ ＪＡ， Ｂｏｔｓｔｅｉｎ Ｄ， Ｂｕｔｌｅｒ Ｈ， Ｃｈｅｒｒｙ ＪＭ， ｅｔ ａｌ． Ｇｅｎｅ ｏｎｔｏｌｏｇｙ： ｔｏｏｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｕｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｙ． Ｔｈｅ Ｇｅｎｅ Ｏｎｔｏｌｏｇｙ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ． Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ． ２０００；２５：２５−９； （３０） Ｉｖｓｈｉｎａ ＡＶ， Ｇｅｏｒｇｅ Ｊ， Ｓｅｎｋｏ Ｏ， Ｍｏｗ Ｂ， Ｐｕｔｔｉ ＴＣ， Ｓｍｅｄｓ Ｊ， ｅｔ ａｌ． Ｇｅｎｅｔｉｃ ｒｅｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃ ｇｒａｄｅ ｄｅｌｉｎｅａｔｅｓ ｎｅｗ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｕｂｔｙｐｅｓ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００６；６６：１０２９２−３０１； （３１） Ｒ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｒｅ Ｔｅａｍ． Ａ Ｌａｎｇｕａｇｅ ａｎｄ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｆｏｒ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ． Ｖｉｅｎｎａ， Ａｕｓｔｒｉａ： Ｒ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ； ２０１３； （３２） Ｗｏｏｓｔｅｒ Ｒ， Ｗｅｂｅｒ ＢＬ． Ｂｒｅａｓｔ ａｎｄ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ． Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ． ２００３；３４８：２３３９−４７； （３３） ＤｅｌｌｏＲｕｓｓｏ Ｃ， Ｗｅｌｃｓｈ ＰＬ， Ｗａｎｇ Ｗ， Ｇａｒｃｉａ ＲＬ， Ｋｉｎｇ ＭＣ， Ｓｗｉｓｈｅｒ ＥＭ． Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ＢＲＣＡ１−ｎｕｌｌ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ ｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｉｏｎｉｚｉｎｇ ｒａｄｉａｔｉｏｎ． Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００７；５：３５−４５； （３４） Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ ＧＥ， Ｃｈｅｎ ＴＴ， Ｓｔａｓｔｎｙ ＶＡ， Ｖｉｒｍａｎｉ ＡＫ， Ｓｐｉｌｌｍａｎ ＭＡ， Ｔｏｎｋ Ｖ， ｅｔ ａｌ． Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ ａ ｇｅｒｍ−ｌｉｎｅ ＢＲＣＡ１ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｃａｒｒｉｅｒ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １９９８；５８
：３２３７−４２； （３５） Ａｎｇｌｅｓｉｏ ＭＳ， Ａｒｎｏｌｄ ＪＭ， Ｇｅｏｒｇｅ Ｊ， Ｔｉｎｋｅｒ ＡＶ， Ｔｏｔｈｉｌｌ Ｒ， Ｗａｄｄｅｌｌ Ｎ， ｅｔ ａｌ． Ｍｕｔａｔｉｏｎ ｏｆ ＥＲＢＢ２ ｐｒｏｖｉｄｅｓ ａ ｎｏｖｅｌ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｆｏｒ ｔｈｅ ｕｂｉｑｕｉｔｏｕｓ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＲＡＳ−ＭＡＰＫ ｉｎ ｏｖａｒｉａｎ ｓｅｒｏｕｓ ｌｏｗ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｕｍｏｒｓ． Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００８；６：１６７８−９０； （３６） Ｚｉｅｇｌｅｒ−Ｓｋｙｌａｋａｋｉｓ Ｋ， Ｓｃｈｗａｒｚ ＬＲ， Ａｎｄｒａｅ Ｕ． Ｍｉｃｒｏｓｏｍｅ− ａｎｄ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍｕｔａｇｅｎｉｃｉｔｙ ｏｆ ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ａｌｉｐｈａｔｉｃ ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄｓ ｉｎ Ｖ７９ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｈａｍｓｔｅｒ ｃｅｌｌｓ． Ｍｕｔａｔ Ｒｅｓ． １９８５；１５２：２２５−３１； （３７） Ｆｒｉｅｄｒｉｓｃｈ ＪＲ， Ｐｒａ Ｄ， Ｍａｌｕｆ ＳＷ， Ｂｉｔｔａｒ ＣＭ， Ｍｅｒｇｅｎｅｒ Ｍ， Ｐｏｌｌｏ Ｔ， ｅｔ ａｌ． ＤＮＡ ｄａｍａｇｅ ｉｎ ｂｌｏｏｄ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ ｏｆ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ ｗｉｔｈ ｓｉｃｋｌｅ ｃｅｌｌ ｄｉｓｅａｓｅ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ． Ｍｕｔａｔ Ｒｅｓ． ２００８；６４９：２１３−２０； （３８） Ｈｏｕｔｇｒａａｆ ＪＨ， Ｖｅｒｓｍｉｓｓｅｎ Ｊ， ｖａｎ ｄｅｒ Ｇｉｅｓｓｅｎ ＷＪ． Ａ ｃｏｎｃｉｓｅ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ＤＮＡ ｄａｍａｇｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓ ａｎｄ ｒｅｐａｉｒ ｉｎ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｅｌｌｓ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ： ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ． ２００６；７：１６５−７２； （３９） Ａｂｂａｓ Ｔ， Ｋｅａｔｏｎ ＭＡ， Ｄｕｔｔａ Ａ． Ｇｅｎｏｍｉｃ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ． Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ． ２０１３；５：ａ０１２９１４； （４０） Ｒａｂｉｋ ＣＡ， Ｄｏｌａｎ ＭＥ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｐｌａｔｉｎａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ． Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｖｉｅｗｓ． ２００７；３３：９−２３； （４１） Ｓｅｌｖａｋｕｍａｒａｎ Ｍ， Ｐｉｓａｒｃｉｋ ＤＡ， Ｂａｏ Ｒ， Ｙｅｕｎｇ ＡＴ， Ｈａｍｉｌｔｏｎ ＴＣ． Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｂｙ ｄｉｓｔｕｒｂｉｎｇ ｔｈｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｅｘｃｉｓｉｏｎ ｒｅｐａｉｒ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００３；６３：１３１１−６； （４２） Ｐｅｎｄｌｅｔｏｎ ＫＰ， Ｇｒａｎｄｉｓ ＪＲ． Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ−Ｂａｓｅｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ｏｐｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ／ｏｒ Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ Ｓｑｕａｍｏｕｓ Ｃｅｌｌ Ｃａｎｃｅｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｅａｄ ａｎｄ Ｎｅｃｋ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｉｎｓｉｇｈｔｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ． ２０１３；２０１３； （４３） Ｃｈｅｎｇ Ｈ， Ｚｈａｎｇ Ｚ， Ｂｏｒｃｚｕｋ Ａ， Ｐｏｗｅｌｌ ＣＡ， Ｂａｌａｊｅｅ ＡＳ， Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ＨＢ， ｅｔ ａｌ． ＰＡＲＰ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ｉｎ ＥＲＣＣ１−ｌｏｗ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ． Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ． ２０１３；３４：７３９−４９； （４４） Ｔａｓｓｏｎｅ Ｐ， Ｄｉ Ｍａｒｔｉｎｏ ＭＴ， Ｖｅｎｔｕｒａ Ｍ， Ｐｉｅｔｒａｇａｌｌａ Ａ， Ｃｕｃｉｎｏｔｔｏ Ｉ， Ｃａｌｉｍｅｒｉ Ｔ， ｅｔ ａｌ． Ｌｏｓｓ ｏｆ ＢＲＣＡ１ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｔｈｅ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ａｇａｉｎｓｔ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ ｉｎ ｖｉｖｏ． Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ． ２００９；８：６４８−５３； （４５） Ｈａａｆ Ｔ， Ｇｏｌｕｂ Ｅｌ， Ｒｅｄｄｙ Ｇ， Ｒａｄｄｉｎｇ ＣＭ， Ｗａｒｄ ＤＣ． Ｎｕｃｌｅａｒ ｆｏｃｉ ｏｆ ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｒａｄ５１ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｓｏｍａｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ａｆｔｅｒ ＤＮＡ ｄａｍａｇｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ｓｙｎａｐｔｏｎｅｍａｌ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ． １９９５；９２：２２９８−３０２； （４６） Ｂａｕｍａｎｎ Ｐ， Ｂｅｎｓｏｎ ＦＥ， Ｗｅｓｔ ＳＣ． Ｈｕｍａｎ Ｒａｄ５１ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ＡＴＰ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｐａｉｒｉｎｇ ａｎｄ ｓｔｒａｎｄ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ． Ｃｅｌｌ． １９９６；８７：７５７−６６； （４７） Ｐｅｔｅｒｍａｎｎ Ｅ， Ｏｒｔａ ＭＬ， Ｉｓｓａｅｖａ Ｎ， Ｓｃｈｕｌｔｚ Ｎ， Ｈｅｌｌｅｄａｙ Ｔ． Ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ−ｓｔａｌｌｅｄ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｆｏｒｋｓ ｂｅｃｏｍｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｌｙ ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ ａｎｄ ｒｅｑｕｉｒｅ ｔｗｏ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ＲＡＤ５１−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｐａｔｈｗａｙｓ ｆｏｒ ｒｅｓｔａｒｔ ａｎｄ ｒｅｐａｉｒ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ． ２０１０；３７：４９２−５０２； （４８） Ｈｅｇａｎ ＤＣ， Ｌｕ Ｙ， Ｓｔａｃｈｅｌｅｋ ＧＣ， Ｃｒｏｓｂｙ ＭＥ， Ｂｉｎｄｒａ ＲＳ， Ｇｌａｚｅｒ ＰＭ． Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ） ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ＢＲＣＡ１ ａｎｄ ＲＡＤ５１ ｉｎ ａ ｐａｔｈｗａｙ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ Ｅ２Ｆ４ ａｎｄ ｐ１３０． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ． ２０１０；１０７：２２０１−６； （４９） Ｃｏｎｎｅｌｌ ＰＰ， Ｓｉｄｄｉｑｕｉ Ｎ， Ｈｏｆｆｍａｎ Ｓ， Ｋｕａｎｇ Ａ， Ｋｈａｔｉｐｏｖ ＥＡ， Ｗｅｉｃｈｓｅｌｂａｕｍ ＲＲ， ｅｔ ａｌ． Ａ ｈｏｔ ｓｐｏｔ ｆｏｒ ＲＡＤ５１Ｃ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｒｅｖｅａｌｅｄ ｂｙ ａ ｐｅｐｔｉｄｅ ｔｈａｔ ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００４；６４：３００２−５； （５０） Ｓａｋ Ａ， Ｓｔｕｅｂｅｎ Ｇ， Ｇｒｏｎｅｂｅｒｇ Ｍ， Ｂｏｃｋｅｒ Ｗ， Ｓｔｕｓｃｈｋｅ Ｍ． Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｒａｄ５１−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ： ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ． Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ． ２００５；９２：１０８９−９７； （５１） Ｚｈｕ Ｊ， Ｚｈｏｕ Ｌ， Ｗｕ Ｇ， Ｋｏｎｉｇ Ｈ， Ｌｉｎ Ｘ， Ｌｉ Ｇ， ｅｔ ａｌ． Ａ ｎｏｖｅｌ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ＲＡＤ５１ ｉｎａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｖｅｒｃｏｍｅｓ ｉｍａｔｉｎｉｂ− ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋａｅｍｉａ． ＥＭＢＯ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ． ２０１３；５：３５３−６５； （５２） Ｈｅｌｌｅｄａｙ Ｔ． Ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ． Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ． ２０１０；３１：９５５−６０； （５３） Ｍａａｃｋｅ Ｈ， Ｏｐｉｔｚ Ｓ， Ｊｏｓｔ Ｋ， Ｈａｍｄｏｒｆ Ｗ， Ｈｅｎｎｉｎｇ Ｗ， Ｋｒｕｇｅｒ Ｓ， ｅｔ ａｌ． Ｏｖｅｒ−ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ Ｒａｄ５１ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｇｒａｄｉｎｇ ｏｆ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｄｕｃｔａｌ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｊＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ． ２０００；８８：９０７−１３； （５４） Ｍｏｎｔｏｎｉ Ａ， Ｒｏｂｕ Ｍ， Ｐｏｕｌｉｏｔ Ｅ， Ｓｈａｈ ＧＭ． Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＰＡＲＰ−Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ． Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ． ２０１３；４：１８； （５５） Ａｌｙ Ａ， Ｇａｎｅｓａｎ Ｓ． ＢＲＣＡｌ， ＰＡＲＰ， ａｎｄ ５３ＢＰ１： ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｌｅｔｈａｌｉｔｙ ａｎｄ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ． ２０１１；３：６６−７４．

実施形態
本明細書において開示される対象物の実施形態には以下のものが含まれる。

実施形態１。それを必要とする被験体において癌を治療する方法であって、効果的な量のＣＯＨ２９（Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロキシベンズアミド）を投与することを含み、該被験体が、ＢＲＣＡ１欠損被験体、ＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体またはＤＮＡ損傷性抗癌剤耐性被験体である、該方法。

実施形態２。前記被験体が乳癌被験体または卵巣癌被験体である、実施形態１に記載の方法。

実施形態３。前記投与が前記被験体におけるＤＮＡ修復を阻害する、実施形態１に記載の方法。

実施形態４。前記投与が、前記被験体における、塩基除去修復（ＢＥＲ）、ヌクレオチド除去修復（ＮＥＲ）または二本鎖ＤＮＡ切断修復を阻害する、実施形態１に記載の方法。

実施形態５。前記投与が、前記被験体における、γ−Ｈ２ＡＸタンパク質の活性または発現を増加させる、実施形態１に記載の方法。

実施形態６。前記投与が、前記被験体における、Ｒａｄ５１タンパク質の活性または発現を低下させる、実施形態１に記載の方法。

実施形態７。前記投与が、前記被験体における、ＢＲＣＡ１タンパク質の活性または発現を低下させる、実施形態１に記載の方法。

実施形態８。前記投与が、前記被験体における、ＰＡＲＰ１タンパク質の活性または発現を低下させる、実施形態１に記載の方法。

実施形態９。それを必要とする被験体において癌を治療する方法であって、ＣＯＨ２９（Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロキシベンズアミド）：及びＤＮＡ損傷性抗癌剤を組み合わせた相乗的な量で投与することを含む、該方法。

実施形態１０。前記被験体がＢＲＣＡ１欠損被験体またはＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体である、実施形態９に記載の方法。

実施形態１１。前記被験体が乳癌被験体または卵巣癌被験体である、実施形態１０に記載の方法。

実施形態１２。前記ＤＮＡ損傷性抗癌剤が化学療法ＤＮＡ損傷性薬剤である、実施形態９に記載の方法。

実施形態１３。前記化学療法ＤＮＡ損傷性薬剤がアルキル化剤である、実施形態１２に記載の方法。

実施形態１４。前記アルキル化剤が、エチレンイミン、メチルメラミン、ニトロソウレア、ナイトロジェンマスタード、ブスルファン、シクロフォスファミドまたはプロカルバジンである、実施形態１３に記載の方法。

実施形態１５。前記化学療法ＤＮＡ損傷性薬剤が、トポイソメラーゼＩ剤、トポイソメラーゼＩＩ剤、カンプトセシン、イリノテカン、トポテカン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、アドリアマイシン、ドキソルビシン、エトポシド、一本鎖切断剤、ＢＣＮＵカルマスティン、ＣＣＮＵ、ＤＴＩＣ、サイトキサン、イフォスファミド、ブレオマイシンまたはマイトマイシンＣである、実施形態９に記載の方法。

実施形態１６。前記ＤＮＡ損傷性抗癌剤が、シスプラチン、ゲムシタビンまたはγ線照射である、実施形態９に記載の方法。

Claims (13)

1. それを必要とする被験体において乳癌または卵巣癌を治療するための医薬組成物であって、以下の構造：
   

   

   を有する効果的な量の化合物を含み、該被験体が、ＢＲＣＡ１欠損被験体またはＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体である、医薬組成物。
2. 前記医薬組成物が前記被験体におけるＤＮＡ修復を阻害する、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記医薬組成物が、前記被験体における、塩基除去修復（ＢＥＲ）、ヌクレオチド除去修復（ＮＥＲ）または二本鎖ＤＮＡ切断修復を阻害する、請求項１に記載の医薬組成物。
4. 前記医薬組成物が、前記被験体における、γ−Ｈ２ＡＸタンパク質の活性または発現を増加させる、請求項１に記載の医薬組成物。
5. 前記医薬組成物が、前記被験体における、Ｒａｄ５１タンパク質の活性または発現を低下させる、請求項１に記載の医薬組成物。
6. 前記医薬組成物が、前記被験体における、ＢＲＣＡ１タンパク質の活性または発現を低下させる、請求項１に記載の医薬組成物。
7. 前記医薬組成物が、前記被験体における、ＰＡＲＰ１タンパク質の活性または発現を低下させる、請求項１に記載の医薬組成物。
8. それを必要とする被験体において乳癌または卵巣癌を治療するための医薬組成物であって、以下の構造：
   

   

   を有する化合物及びＤＮＡ損傷性抗癌剤を組み合わせた相乗的な量含み、該被験体が、ＢＲＣＡ１欠損被験体またはＰＡＲＰ１阻害剤耐性被験体である、医薬組成物。
9. 前記ＤＮＡ損傷性抗癌剤が化学療法ＤＮＡ損傷性薬剤である、請求項８に記載の医薬組成物。
10. 前記化学療法ＤＮＡ損傷性薬剤がアルキル化剤である、請求項９に記載の医薬組成物。
11. 前記アルキル化剤が、エチレンイミン、メチルメラミン、ニトロソウレア、ナイトロジェンマスタード、ブスルファン、シクロフォスファミドまたはプロカルバジンである、請求項１０に記載の医薬組成物。
12. 前記化学療法ＤＮＡ損傷性薬剤が、トポイソメラーゼＩ剤、トポイソメラーゼＩＩ剤、カンプトセシン、イリノテカン、トポテカン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、アドリアマイシン、ドキソルビシン、エトポシド、一本鎖切断剤、ＢＣＮＵカルマスティン、ＣＣＮＵ、ＤＴＩＣ、サイトキサン、イフォスファミド、ブレオマイシンまたはマイトマイシンＣである、請求項８に記載の医薬組成物。
13. 前記ＤＮＡ損傷性抗癌剤が、シスプラチン、ゲムシタビンまたはγ線照射である、請求項１２に記載の医薬組成物。

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