JP6336484B2

JP6336484B2 - 遅延ナトリウム電流遮断薬および洞房結節ｉｆ電流阻害薬の組合せ、ならびに該組合せを含む医薬組成物

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Publication number: JP6336484B2
Application number: JP2015553121A
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Inventors: ブルーノ、ル、グラン
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Description

本発明は、選択性遅延ナトリウム電流遮断薬および選択性特定洞房結節Ｉｆ電流阻害薬の組合せ、ならびに該組合せを含む医薬組成物に関する。

より具体的には、本発明は、選択性遅延ナトリウム電流遮断薬、すなわち、３−（Ｒ）−［３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチル−プロピル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン、またはその薬学的に許容可能な塩、および、選択性特定洞房結節Ｉｆ電流阻害薬、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

好ましくは、本発明の主題は、選択性遅延ナトリウム電流阻害剤である３−（Ｒ）−［３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチル−プロピル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピンまたはその薬学的に許容可能な塩と、選択性特定洞房結節Ｉｆ電流阻害薬すなわちイバブラジン、またはその薬学的に許容可能な塩との組合せである。

無症候性虚血（ｓｉｌｅｎｔｉｓｃｈｅｍｉａ）、安定狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、および心不全などの様々な病状を包含する冠状動脈不全は、先進工業諸国における罹患率および死亡率の主な原因のうちの１つである。近い将来、高齢化により、さらにこの状況は悪化する。冠動脈不全において、収縮作用の状態が予後の主な決定要因である。しかしながら、収縮作用への攻撃は、虚血により損なわれた領域における心筋細胞の生存能力を保護する処置によってのみ制限することができる。２つの原理によって、虚血に曝された心細胞の死を遅らせ、したがって、その後の機能障害である組織の急速な再酸素化を制限し、細胞のイオン性の生体恒常性の維持が可能になる。一方では、血栓治療および心臓手術における進歩は好影響をもたらし、臨床的有用性の点から定量化可能であるが、他方、細胞保護剤自体によりなされる貢献は、現在は、事実上存在しない。確かに、冠動脈不全において使用される医薬品である−β遮断薬、カルシウム阻害薬、ニトロ誘導体、洞房結節Ｉｆ電流阻害薬−は全て、主に血行力学的現象により間接的に作用する。例えば、静脈および冠状動脈血管拡張によりニトロ誘導体は作用し、脱分極勾配の減少によりβ遮断薬は心拍数を低減し、心室仕事量を低減し、心酸素必要量を低減する。カルシウム阻害薬は、末梢血管および冠状血管の平滑筋の緊張を低減し、その結果、左心室の機能を緩和することにより、静脈還流量を低減し、心筋酸素消費量を低減し、これらは、その大動脈への血管拡張作用により冠状動脈血流を改善する。硝酸塩およびＡＴＰ−依存性カリウムチャネル活性薬の両方であるニコランジルは、血管拡張薬であり、心室仕事量を低減する。トリメタジジンは、血管拡張効果を有し、虚血に曝された細胞のエネルギ代謝へ機能する。

細胞死に関与するメカニズムおよび、血液循環を復元した後の心機能の回復を妨害するメカニズムは、多岐にわたり、かつ複雑である。たしかに、それらの相対寄与は経時的に変化し、その影響は付加的である。しかしながら、とりわけ、心筋虚血は、ナトリウムチャネルおよびＮａ^＋／Ｋ^＋ポンプの働きを妨害することが認められている。後者は、Ｎａ^＋イオンを排出するための心細胞中の主なメカニズムである。これらの組み合わせた効果は、虚血中に観察されるナトリウムイオンの細胞間蓄積に関与しているようである。このナトリウムイオンの細胞間蓄積は、ナトリウム−カルシウム交換体を介して、虚血発症中に既に過剰負荷されており、さらに再灌流プロセスの間に増大されるカルシウムを誘発する。細胞間カルシウムイオン濃度の過度の上昇は、収縮性を低減し、細胞骨格を弱める。収縮は、そこからもたらされ、心細胞死につながりうる。さらに、細胞の収縮は、隣接する細胞を傷つけ、更に組織内の壊死領域を拡張しうる。虚血に曝された心細胞の収縮機能の変化は、心機能の変化により全体的に影響を受ける。

心筋細胞の死においてもたらされるプロセスの開始時に過剰負荷されるナトリウムによって果たされる主な役割を考慮すると、それを防止するための多数の化合物が開示されてきた。細胞中のナトリウムイオン流入の異なる２つの経路、すなわち電位依存性ナトリウムチャネルおよびナトリウムプロトン交換輸送体が、治療介入における試みの目的であるが、虚血間の後者の役割は妨害される。

電位依存性ナトリウムチャネル遮断薬は、数十年間、広範な調査の目的であった。その結果として、多数の化合物が利用可能である。それらは、ナトリウムイオンとの相互反応の様式により、３つの主要なサブクラスへ分けることができる。

第一のサブクラスは、クラスＩ抗不整脈薬、局所麻酔薬、特定の抗けいれん薬、例えば、リドカイン、フレカイニド、フェニトインおよびキニジンなどに分類され、これらは、心臓および神経細胞のナトリウムチャネルで、共通の相互作用部位を有する。これらの薬剤は、心細胞保護活性はほとんど有さないまたは全く有さない。さらに、それらの心臓疾患の処置における使用は、副作用の高い危険性を有する。実際に、例えば虚血中などの電気生理学的状態が変化する場合、フレカイニドおよびエンカイニドなどの化合物は、不整脈を発生させるような可能性が高いことが臨床的に示されている。

第二のサブクラスは、神経細胞ナトリウムチャネル遮断薬または、心臓の電位依存性ナトリウムチャネルに有意な影響をおよぼすとは思われない修飾薬を含んでなる。このサブクラスに属している化合物は、主に、中枢神経系および／または末梢神経系の疾患および障害の処置のために必要とされる。このサブクラスは、様々な化学クラスの化合物（ＡｎｎｕａｌＲｅｐｏｒｔｓｉｎＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ１９９８，３３，５１；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，１１５）、Ｍ５０４６３（ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ，１９９９，８１５，１３１）、ＮＳ−７（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｇｅｎｕｅｄｅｖｅｒｇ‘ｓＡｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９７，３５５、６０１）、Ｔ−４７７（ＥｕｒｏｐｅａｎＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０００，３９８，２０９）、アリールピペリジンの特定の誘導体（Ｂｉｏｏｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ．Ｌｅｔｔ．，１９９９，９，２９９９）、ピペリジノールの特定の誘導体（国際特許出願ＷＯ００／６１５５８号明細書）、ピラジンの特定の誘導体（国際特許出願ＷＯ９８／３８１７４号明細書）、芳香族アリール複素環の特定の誘導体（国際特許出願ＷＯ００／５７８７７号明細書）に分類される。
心細胞保護薬としてのこれらの誘導体の利点は、限られているようである。

第三のサブクラスは、心臓ナトリウムチャネルで作用するが、クラスＩ抗不整脈薬とは異なるメカニズムにより作用する化合物を含んでなる。これらの薬剤は、不活性化されていないナトリウムチャネルを遮断し、したがって、該ナトリウム電流の遅延不活性化成分（ｓｌｏｗｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）を低減する。単一遺伝子（ＳＣＮ５Ａ）は、ヒト心臓ナトリウムチャネルＮａｖ１．５をコードする。このチャネルは、ナトリウム電流のラピッド・コンポーネント（ｃｏｍｐｏｓａｎｔｅｓｒａｐｉｄｅｓ）およびスロー・コンポーネント（ｃｏｍｐｏｓａｎｔｅｓｓｏｕｔｅｎｕｅｓ）に関与している。元々は抗低酸素剤／抗無酸素剤として開発された誘導体Ｒ５６８６５などのいくつかのＮａｖ１．５遮断薬が開示されている（欧州特許第０１８４２５７号）。抗狭心症薬として市販されているラノラジン（Ｂｅｌａｒｄｉｎｅｌｌｉｅｔａｌ．，Ｈｅａｒｔ，２００６，９２，Ｓｕｐｐｌ４，ｉｖ６−ｉｖ１４）の保護活性は、遅まきながら、Ｎａｖ１．５遮断を介していることが明らかになっただけである。ＧＳ−９６７は、強力な選択性遅延ナトリウム電流阻害薬であるといわれている（Ｂｅｌａｒｄｉｎｅｌｌｉｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０１３，３４４，２３）。特に、心細胞保護剤であるといわれている他の誘導体は、このクラスに属している。それは、例えば、誘導体ＣＲＥ−３１９Ｍ２（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｇｅｎｕｅｄｅｖｅｒｇ‘ｓＡｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９８，３５８，ｓｕｐｐｌ．２，５０８）、１−ｃｉｓ−ジルチアゼム（ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９８，３５８，５５４）、ＣＰ−０６０Ｓ（ＪｏｕｒｎａｌＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９９，３３，７０）、ＳＴ−６（ＤｒｕｇＤａｔａＲｅｐｏｒｔ２０００，２２，７９０）、国際特許出願ＷＯ９６／１２７１８号明細書に開示のベンゾフラン、国際特許出願ＷＯ９７／０５１３４号明細書および国際特許出願ＷＯ００／４３３９１号明細書に開示のベンゾ（チア／オキサ）ジン、ならびに、国際特許出願ＷＯ００／４３０１１号明細書に開示のアリールイソチオ尿素の場合である。

３−（Ｒ）−［３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチル−プロピル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾキサチエピンは、選択性遅延ナトリウム電流遮断薬である。この化合物は、欧州特許第１３７０５４７号に開示されている。

本発明者らは、驚くべきことに、選択性遅延ナトリウム電流遮断薬、より具体的には３−（Ｒ）−［３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチル−プロピル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾキサチエピンは、選択性特定洞房結節Ｉｆ電流阻害薬と組み合わせて、顕著な抗虚血活性を示すことを見出した。この保護活性は、有効成分間の相乗作用に関連している。

本発明による組み合わせた選択性遅延ナトリウム電流遮断薬は、より具体的には、３−（Ｒ）−［３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチル−プロピル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾキサチエピン、ラノラジンおよび（６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン）（ＧＳ−９６７）、または薬学的に許容可能なそれらの塩である。

選択性特定洞房結節Ｉｆ電流阻害薬、より具体的にはイバブラジンまたはその薬学的に許容可能な塩、より具体的にはそれらの塩酸塩は、非常に有利な薬理特性および治療特性、特に、陰性変時特性（心拍数の低減）を有し、このことにより、狭心症、心筋梗塞および不整脈などの心筋虚血、ならびに、不整脈、特に上室性不整脈および心不全を含む様々な病理学の様々な臨床症状の処置または予防においてこれらの化合物を有用にしている。

本発明によれば、組合せた選択性特定洞房結節Ｉｆ電流阻害薬は、より具体的には、イバブラジン、ザテブラジン、シロブラジンおよび（−）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジノ］エチル｝−４−フルオロベンズアミド（ＹＭ−７５８）またはその薬学的に許容可能な塩である。

イバブラジンおよびその付加塩（ａｄｄｉｔｉｖｅｓａｌｔ）の、それらの薬学的に許容可能な塩、より具体的には塩酸塩を用いた調製および治療的使用が、欧州特許第０５３４０８５９号に開示された。

したがって、本発明の主題は、選択性遅延ナトリウム電流遮断薬および選択性特定洞房結節Ｉｆ電流阻害薬の組合せである。

本発明の別の主題は、選択性特定洞房結節Ｉｆ電流阻害薬と組合せた、選択性遅延ナトリウム電流遮断薬としての、３−（Ｒ）−［３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチル−プロピル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾキサチエピン、または薬学的に許容可能なその塩に関する。

本発明はまた、選択性遅延ナトリウム電流遮断薬および、選択性特定洞房結節Ｉｆ電流阻害薬としてのイバブラジンまたは薬学的に許容可能なその塩の組合せにも関する。

本発明の別の好ましい態様によれば、選択性遅延ナトリウム電流遮断薬としての、３−（Ｒ）−［３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチル−プロピル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾキサチエピンまたはその薬学的に許容可能な塩、および、選択性特定洞房結節Ｉｆ電流阻害薬としてのイバブラジンまたは薬学的に許容可能なその塩の組合せからなる。

本発明において、狭心症（または胸部苦悶）は、心筋の酸素供給の欠乏により生じる胸部の痛みとしてそれ自身の兆候が現れる心筋虚血である。最も多くの場合、この酸素の欠乏は、例えば、動脈の直径を低減するアテロームのプラークの形成により生じる冠状動脈中の低減された血流へ二次的になる。その結果は、心筋の酸素要求量および冠状動脈循環によりもたらされる酸素供給量の間の差異である。痛みが新たに出現したものでなければ、狭心症は「安定型」と呼ばれ、これはありふれた状況下で生じ、最近悪化したものではない。痛みが最近現れた場合、またはより頻繁になった場合、または以前とは異なる状況下で生じる場合には、狭心症は「不安定型」と呼ばれる。不安定型狭心症は、急性冠状動脈症候群の範囲内にあり、緊急入院を必要とする。

この酸素必要量および供給量の間の差異は、労作の間に必要とする酸素が増加するほど、より大きくなる。典型的には、狭心症の間の虚血は存続期間が短く、可逆的であり、細胞の破壊がない。それが長引くと、心筋梗塞の間の顕著な細胞破壊の原因となる。（胸部苦悶を伴うまたは伴わない）心臓虚血は、冠血管アテロームを伴わずに存在しうる。それは、例えば、一般的に一過性痙攣により冠状動脈が突然収縮するプリンツメタル狭心症の場合である。それはまた、通常の冠状動脈システムが、より大きな体積およびより高い酸素要求量で、筋肉へ十分な酸素投与を提供するには不十分である、肥大性心筋症の場合である。一過性の心筋虚血は、痛みを伴わないかもしれず、その場合、それを無症候性虚血という。１つ以上の心臓壁の収縮の変化（例えば、負荷心エコー法の間に可視化される）により、および電気活性の崩壊（心電図により可視化された）により、それ自身は明確になりうる。

本発明において、心臓麻痺は、臨床的に、「安静時およびストレス下で、心臓がもはや末梢器官へ十分に灌流することができない状態」として定義される。収縮末期用量および拡張末期用量の間の比率として定義される心室駆出率はまたは左心室駆出率により、またはそれらによらずに、客観化することができる。

左心室の収縮不全による心不全は、心不全の唯一の形態ではない。ますます多くの場合、心不全の患者は４０％よりも大きい駆出率を有する。「拡張期心不全」または「収縮機能が保たれた心不全」と呼ばれる心不全の割合は、年齢とともに増加する。それは現在では、心不全での入院の３０％〜４０％を占め、８０歳以上では、しばしば、収縮不全のために心不全による入院率はそれ以上になる。拡張期心不全は、一般的に、遅延性心室緩和および左心室腔伸展性の低減の両方を特徴とする。基本原因は、虚血、高血圧および高齢患者の心臓障害である。疾病素因は、年齢、性別（女性）、糖尿病、肥満および動脈性高血圧である。肥大を伴うまたは伴わない左心室の同心リモデリングは、一貫して、拡張機能の崩壊を引き起こす。多くの場合、要因は、うっ血性発作の原因となることが分かっている。「拡張期」心不全の頻度は、年齢とともに増加する。この病理学において、今までいずれの処置も効果を示しておらず、その死亡率（４年で５０％）は、収縮期心不全の死亡率に相当する。

本発明において、「薬学的に許容可能」は、一般的に安全で、無毒であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではなく、かつ、獣医学的使用およびヒトの医薬的使用について許容可能である、医薬組成物の調製において有用であるということを意味する。

化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書で定義するところの薬学的に許容可能であり、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩は、以下を含む：
−塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成した酸付加塩、または、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸で形成した酸付加塩、または、
−酸性陽子が親化合物中に存在している場合、いずれかが、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオンなどの金属イオンにより置換されて形成された塩、または、有機もしくは無機塩基と配位して形成された塩。許容可能な有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどを含んでなる。許容可能な無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含んでなる。

本発明について、薬学的に許容可能な塩への全ての参照は、同じ酸付加塩の、本明細書において定義される、溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多形）を含んでなることに注意されたい。

本発明はさらに、有効成分として、選択性遅延ナトリウム電流遮断薬、または薬学的に許容可能なその塩、および選択性特定洞房結節Ｉｆ電流阻害薬、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる、医薬組成物に関する。

有利には、有効成分として、医薬組成物は、３−（Ｒ）−［３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチル−プロピル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾキサチエピンまたは薬学的に許容可能なその塩、および、洞房結節Ｉｆ電流阻害薬または薬学的に許容可能なその塩、および、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる。

別の有利な態様によれば、医薬組成物は、有効成分として、選択性遅延ナトリウム電流遮断薬または薬学的に許容可能なその塩、およびイバブラジンまたは薬学的に許容可能なその塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる。

より有利な態様によれば、本発明による医薬組成物は、有効成分として、３−（Ｒ）−［３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチル−プロピル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾキサチエピンまたは薬学的に許容可能なその塩、およびイバブラジンまたは薬学的に許容可能なその塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる。

さらに一層有利な態様によれば、本発明による医薬組成物は、有効成分として、３−（Ｒ）−［３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチル−プロピル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾキサチエピンまたは薬学的に許容可能なその塩、および塩酸塩形態でのイバブラジン、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる。

本発明による医薬組成物は、狭心症、虚血および／または心不全の処置における使用のためのものである。
本発明による医薬組成物は、より具体的には、収縮機能が保存された心不全の処置における使用のためのものである。
本発明による医薬組成物は、経口的に、または任意の他の投与の医薬的経路により投与することができる。

本発明による医薬組成物を、ヒトを含むほ乳類に投与するために製剤化しうる。これらの組成物は、経口的に、舌下に、皮下に、筋肉内に、静脈内に、経皮的に、局所的にまたは直腸に、投与することができるように設計する。この場合、有効成分を、単位服用量投与形態で、従来の医薬担体との混合物として、動物またはヒトへ投与することができる。適切な単位服用量投与形態は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒および経口液剤または経口懸濁剤などの経口形態、舌下投与形態および口腔内投与形態、皮下投与形態、局所投与形態、筋肉内投与形態、静脈内投与形態、鼻腔内投与形態または眼内投与形態、並びに座剤形態を含んでなる。

錠剤形態で固体組成物を調製する場合、主な有効成分を、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアガム、シリカまたは類似体などの医薬担体と混合する。錠剤をスクロースもしくは適切な材料で被覆してもよく、または、活性を継続する若しくは遅らせるように、および、所定量の有効成分を継続的に放出するように処理してもよい。

カプセル製剤は、有効成分を希釈剤と混合し（任意の工程）、得られた混合物をソフトカプセルまたはハードカプセルへ注入することにより得られる。希釈剤の例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよびグリセリンなどが挙げられる。

シロップ形態またはエリキシル形態での製剤は、甘味料、防腐剤のみならず、調味料および適切な着色剤と共に有効成分を含みうる。

水分散性粉末または顆粒は、調味料または甘味料と同じく、分散剤または湿潤剤、または沈殿防止剤との混合物として、有効成分を含みうる。

直腸内投与の利用は、例えば、ココアバターまたはポリエチレングリコールなどの、直腸温度で融解する接合剤を用いて調製した座薬によってなされる。

非経口（静脈内、筋肉内など）投与、鼻腔内投与または眼内投与の利用は、薬理学的に適合性である分散剤および／または湿潤剤を含む、水性懸濁液、等張食塩水液または滅菌注射液によってなされる。

有効成分は、必要に応じて１つ以上の追加の担体とともに、マイクロカプセルとして製剤化することができる。

有利には、本発明による医薬組成物は、経口または静脈内投与用であり、より有利には、経口投与用である。

遅延ナトリウム電流遮断薬および選択性特定洞房結節Ｉｆ電流阻害剤を本発明の組成物の形態で含んでなる医薬組成物の投与量を調整して、投与方法に特有の組成物についての所望の治療反応を得る。選択される投与量レベルは、したがって、所望の治療効果、選択された投与経路、所望の治療の持続期間、患者の体重、年齢および性別、ならびに治療される個人の感受性に依存する。したがって、最適な投与計画は、当業者により適切であると考えられるパラメータの関数として決定されるべきである。優先的に、３−（Ｒ）−［３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチル−プロピル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾキサチエピンまたは薬学的に許容可能なその塩を、一日量が０．１〜１００ｍｇ／日、より好ましくは一日量が０．５〜１０ｍｇ／日、さらにより好ましくは一日量が２．５〜６０ｍｇ／日である、許容可能な医薬組成物として投与する。選択性特定洞房結節Ｉｆ電流阻害剤、特にイバブラジンの一日量は、２．５〜３０ｍｇ／日、より好ましくは１０〜１５ｍｇ／日、さらにより好ましくは５〜１５ｍｇ／日で変化しうる。

選択性特定洞房結節Ｉｆ電流阻害剤の投与量は、単独で投与される場合に用いられる量よりも少なくすることができる。

以下の実施例は、本発明を例示するが、の範囲を制限するものではない。

薬理試験
イバブラジンと組合せた３−（Ｒ）−［３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチル−プロピル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾキサチエピンの抗虚血活性を、麻酔したウサギ中の冠動脈回旋枝の閉塞によるＳＴ部分上昇のモデルを用いて評価した。

方法：
オスのウサギ（２．２〜２．５ｋｇ）を、ペントバルビタールを用いて麻酔する。カテーテルを頸動脈に入れて、動物の血圧を連続的に測定する。血液サンプルを採取して、血中ガスを定期的に確認し、必要に応じてベンチレーションパラメータを修正する。耳介静脈中に入れたカテーテルにより、試験化合物または担体を投与する。構成ＩＩで、心電図もまた連続的に記録し、ＳＴ部分の大きさの変動を測定する。動物の胸部を開き、左冠状動脈（回旋枝）の周りに結紮を配置し、局部的な心筋虚血を誘発する（Ｖｅｒｓｃｈｅｕｒｅｅｔａｌ．，１９９５）。全ての血行動態パラメータの安定後、ゆっくりと化合物をボーラス投与する（１分）。化合物の投与から５分後、回旋枝を５分間塞ぎ、その後、結紮を解放する。心臓を取り除き、危険領域（回旋枝の結紮した領域）を評価する。４つのグループのウサギについて実験した：
−担体：４０％ポリエチレン３００、６０％生理食塩水を受け取るグループ
−０．０４ｍｇ／ｋｇの投与量で、３−（Ｒ）−［３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチル−プロピル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾキサチエピン（化合物Ａ）を受け取るグループ
−０．６３ｍｇ／ｋｇの投与量でイバブラジン塩酸塩（化合物Ｂ）を受け取るグループ
−化合物Ａ（０．０４ｍｇ／ｋｇ）＋化合物Ｂ（０．６３ｍｇ／ｋｇ）を受け取るグループ。

準最大薬理活性を有し、したがって、潜在的な付加的または相乗的な影響を明らかにするように、投与量を選択した。

左冠状動脈の結紮によって、ＳＴ部分の上昇が生じ、対照条件下（つまり、担体を用いる）でこの振幅推移は０．３３±０．０４ｍＶに達する。化合物Ａによって、心拍数も血圧も変化せずに、このＳＴ部分上昇のわずかな阻害が生じる（表１）。化合物Ｂも、より低いＳＴ部分上昇を誘発するが（図を参照）、比較的顕著で一定の徐脈を誘発する。驚くべきことに、化合物Ａおよび化合物Ｂを組み合わせることにより、ＳＴ部分上昇が非常に大きく低減し（７０％以上の阻害）、この低減は、非常に統計学的に有意である（担体グループに対してｐ＜０．００１、化合物Ｂに対してｐ＜０．０５）。化合物Ａおよび化合物Ｂの組合せにより誘発される心拍数の変化は、化合物Ｂのみを投与することにより誘発されるものと同様である。

図にこれらの結果をまとめる：これは、化合物Ａ、化合物Ｂおよび２つの化合物の組合せによるＳＴ部分上昇の阻害を表している。表１は、様々な化合物を投与した５分後に測定された、平均血圧値および心拍数値を示す。

これらの実験は、心臓虚血モデルにおいて、遅延ナトリウム電流遮断薬および洞房結節Ｉｆ電流阻害薬の組合せにより、これらの２つの処置の一方または他方を単独で用いた場合に得られるものよりも、非常に優れた心筋保護をもたらす（図を参照）。一方、この組合せは、上の表１に示したように、血行動態パラメータへの追加の効果は誘導しない。

化合物Ａ、化合物Ｂおよび２つの化合物の組合せによるＳＴ部分上昇の阻害を表している。

Claims

有効成分として、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤と組合せて、３−（Ｒ）−［３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチル−プロピル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピンまたはその薬学的に許容可能な塩と、イバブラジンまたはその薬学的に許容可能な塩との組合せを含んでなる、狭心症、虚血および／または心不全の処置において使用するための、医薬組成物。
収縮機能の保持された心不全の処置において使用するための、請求項１に記載の医薬組成物。