JP6302929B2

JP6302929B2 - ヒドロキシ脂肪族置換フェニルアミノアルキルエーテル誘導体

Info

Publication number: JP6302929B2
Application number: JP2015548639A
Authority: JP
Inventors: ホセ、アール．プロウス; ネウス、セラデル; ラモン、フロレス; ノエミ、ガルシア‐デルガド; マルセル・リ、カルボ、バニュス
Original assignee: Prous Institute for Biomedical Research SA
Current assignee: Prous Institute for Biomedical Research SA
Priority date: 2012-12-21
Filing date: 2013-12-20
Publication date: 2018-03-28
Anticipated expiration: 2033-12-20
Also published as: EP2745876A1; PT2945702T; EP2945702B1; AU2013366502A1; US9980928B2; US9624158B2; WO2014096377A1; CA2895592C; HUE032461T2; CA2895592A1; US20170239197A1; JP2016504992A; US20150344408A1; ES2621960T3; HRP20170539T1; DK2945702T3; EP2945702A1; AU2013366502B2

Description

本発明は、ヒドロキシ脂肪族置換フェニルアミノアルキルエーテル化合物、ならびに神経系疾患、ならびに発達障害、行動障害および精神障害における神経可塑性、学習および記憶の増進のための医薬組成物の調製におけるそれらの使用に関する。

神経可塑性は、神経系がその構造、機能および接続を再編成することにより内的または外的刺激に応答する能力である。神経可塑性は、現在の神経科学において最も重要な領域の１つである。神経可塑性は学習および記憶の基礎にある細胞機構であると広く考えられている(Harnessing neuroplasticity for clinical applications. Cramer, S.C. et al.Brain. 2011, ;134(Pt. 6): 1591-609)。

神経可塑性の変化は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、アンジェルマン症候群、アスペルガー症候群、自閉症性障害、双極性障害、脳損傷、クロイツフェルト・ヤコブ病、鬱病、ダウン症候群、癲癇、脆弱Ｘ症候群、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、レビー小体病、多発性硬化症、多系統萎縮症、パーキンソン病、ピック病、心的外傷後ストレス障害、プリオン障害、レット症候群、統合失調症、球脊髄性筋萎縮症、脊髄損傷、脊髄小脳失調症、脳卒中、核上麻痺、進行性のおよび結節性硬化症などの多くの様々な疾患で観察されてきた。

これらの疾患に罹患しているヒトの苦痛を緩和するために非常に多くの科学的挑戦がなされている。

神経変性疾患
２１世紀は神経変性疾患の流行に直面している。アルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病は、世界中で有病率が高く、社会的および経済的影響は大きい。

ジョン・ホプキンス・ブルムバーグ公衆衛生大学院(The Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health)は、アルツハイマー病の有病者は世界で２，６６０万人と推計し、米国だけでも５４０万人と見積もっている。２０５０年までに、これらの数字はそれぞれ１億６００万人および１６００万人にまで上昇すると予想される(Brookmeyer, R. et al. Alzheimers Dement 2007, 3(3): 186-91; Alzheimers Dement 2011, 7(2): 208-44)。パーキンソン病は、一般集団の０．３％前後が罹患し、６０歳を超える集団の１％、８５歳を超える集団の４〜５％が罹患している(Rao, S.S. et al. Am Fam Physician 2006, 74(12): 2046-54)。

ハンチントン病は、１００，０００人に５．７人の世界的有病率を持つ(Pringsheim, T.et al. Mov Disord 2012, 27(9): 1083-91)。

これらの病態に関連するコストは極めて高い。２０１０年では、認知症の全コストは６，０４０億ＵＳドルに達し(World Alzheimer Report 2010: The global economic impact of dementia; Alzheimer's Disease International, 2010)、アルツハイマー病のコストは２０５０年には１兆１千億ＵＳドルにのぼる見込みである(2011 Alzheimer's disease facts and figures; Alzheimer's Association, March 2011)。同様に、パーキンソン病はおよそ２，３００万ＵＳドルの年間コストを生じると見積もられている(Huse, D.M. et al. Mov Disord 2005, 20(11): 1449-54)。

神経変性疾患の社会的および経済的影響を考えると、より良い、より有効な治療が差し迫って必要である。アルツハイマー病協会(The Alzheimer’s Association)は、疾病の発症を５年遅らせることができる治療があったならば、米国の認知症患者の数は２００万人近く減り(Brookmeyer, R. et al. Am J Publ Health 1998, 88(9): 1337-; Coley, N. et al. . Epidemiol Rev 2008, 30: 35-66)、年間５００億ＵＳドルの医療コストの節約となる(Mount, C. and Downton, C. Nat Med 2006, 12(7): 780-4)と述べている。

現在、上述の疾患の治療においては一応の利益あるいは小さな利益を達成したに過ぎないことから、種々の細胞およびシナプス経路の分子操作を介して神経可塑性を高めるための薬物療法が必要とされる。

よって、神経系疾患、ならびに認知障害、特に学習および記憶における認知障害が疾病に伴う発達、行動障害および精神障害に関して神経可塑性を促進することができる新規な薬物を発見する必要がある。

これらの疾患のいくつかの治療における生薬の役割は、植物を用いた植物療法製剤の臨床的な証拠をもって十分に確立されている。本発明者らは、多くのＣＮＳ疾患、ならびに発達障害、行動障害および精神障害に対して効能のある薬物の開発の先導および足場として役立ち得る有効薬の供給源としての種々の植物およびそれらの成分を再検証した。

サリドロサイドは、イワベンケイ(Rhodiola rosea L.)中の最も強力な化合物の１つである。サリドロサイドは、漢方薬で、強壮剤として周知であり、抗酸化薬(Prasad, D. et al. Mol Cell Biochem 2005, 275(1-2);:1-6)、抗老化(Mao, G.maoX. Biomed. Environ. Sci. 2010, 23(2): 161-6)および抗疲労(Darbinyan, V. Phytomedicine 2000, 7(5): 365-71)を含む多様な薬理活性を示すことが報告されている。多くの報告および総説が、サリドロサイドが強力な神経保護活性を示すことを明らかにしている(Zhang, L. Neurochem Int 2010, 57(5): 547-55; Li, Q.Y. et al. Neurosci Lett 2010, 481(3): 154-8. Yu, S. et al.Cell Mol. Neurobiol. 2008, 28(8): 1067-8)。本発明者らは、サリドロサイドのアグリコンであるチロソールを、神経疾患の治療用の新規化合物を設計するための出発材料として選択した。

鋭意検討の後、本発明者らは、式（Ｉ）の化合物は、神経可塑性促進因子としての有用性を有し、記憶固定および学習の増強ならびにＣＮＳ疾患および／または認知障害に関連する精神障害において有用であることを見出した。さらに、本化合物は、種々の標的に対するそれらの作用、すなわち、受容体への結合および酵素の阻害によって機構的に説明できる多面発現性作用を示す。これらの作用は、疼痛および鬱病を含む様々な他の疾患の治療における本化合物の使用を可能とし得る。特に、式（Ｉ）の化合物は、急性投与後の記憶固定動物モデルにおいて持続的作用を伴って、ならびに疼痛および鬱病モデルにおいて、極めて有効であることが示された。これらの特性は驚くことに、文献に記載されているものから式（Ｉ）の化合物を差別化する。

図１は、３０ｍｇ／ｋｇ用量の実施例２の化合物の腹腔内投与後の被験マウスの海馬におけるｐ−ＥＲＫのレベルを対照と比較して示した。なお、対照マウスのレベルを参照値（１００％ｐ−ＥＲＫリン酸化）とした。図２は、３０ｍｇ／ｋｇ用量の実施例２の化合物の腹腔内投与後のマウス海馬におけるｐ−Ａｋｔのレベルを対象と比較して示す。なお、対照マウスのレベルを参照値（１００％ｐ−Ａｋｔリン酸化）とした。図３は、ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）ならびに実施例３および４の化合物とともにインキュベートした後のＳＮ５６およびＴ４８細胞株におけるＣＲＥＢおよびリン酸化ＣＲＥＢ（ｐＣＲＥＢ）の発現レベルを対照（ＣＴＲ）と比較して示す。なお、対照マウスの発現のレベルを参照値（１００％）とした。図４は、社会的行動試験の結果を示す。図４Ａは、１０分のセッション中に、被験マウスが２つのシリンダー、すなわち、遺伝子型の一致する若齢の既知刺激マウスが入った第１のシリンダーと新奇刺激マウスが入った第２のシリンダーの探索に費やす時間と、総探索時間（両シリンダー）をプロットしたものである。図４Ｂは、１０分のセッション中に、これら２つのシリンダーの付近で費やす時間のパーセンテージをプロットしたものである。図４Ｃは、識別指数(Discrimination index)（［（新奇刺激探索時間−既知刺激探索時間）／総探索時間］×１００）をプロットしたものである。Ｎ＝１０〜１２個体のマウス／群。セッション２４時間前に、マウスに生理食塩水（ＷＴ１番目の棒、ｆｍｒ１ＫＯ３番目の棒）または３０ｍｇ／ｋｇの実施例２（ＷＴ２番目の棒、ｆｍｒ１ＫＯ４番目の棒）の急性腹腔内（ｉ．ｐ．）注射を施した。データは平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．で表す。２元配置ＡＮＯＶＡ治療効果Φ ｐ＜０．０５、遺伝子型×治療の相互作用ｐ＜０．０５、事後検定としてのボンフェローニ ^＊＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊ｐ＜０．０１、^＊ｐ＜０．０５。

発明の説明
本発明者らは、ＥＲＫおよび／またはＡｋｔキナーゼのリン酸化を増強することができる新規なヒドロキシ脂肪族置換フェニルアミノアルキルエーテル誘導体を得た。この活性は、それらを、記憶固定および学習の増進において、ならびに認知障害に関連するＣＮＳ疾患および／または精神障害において有用な神経可塑性促進因子としての有望な候補とする。有利には、これらの新規な薬物はまた、セロトニン再取り込み阻害能（それらを疼痛治療のための候補とする）ならびに／またはノルエピネフリンおよび／もしくはセロトニン再取り込み阻害能（それらを鬱病治療のための潜在的候補とする）も有する。

本発明は、一つの面において、式（Ｉ）を有する化合物

［式中、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、ＨおよびＡ−ＯＲ^８からなる群から独立に選択され；
ここで、Ａは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレンおよびＣ_２−Ｃ_６アルケニレンからなる群から選択されるビラジカルであり；
ただし、
Ｒ^２がＡ−ＯＲ^８である場合には、Ｒ^１およびＲ^３はＨでなければならず；
Ｒ^２がＨである場合には、Ｒ^１およびＲ^３はＡ−ＯＲ^８でなければならず；
Ｒ^４は、Ｈ；Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルキル；Ｃ_６−Ｃ_１０アリール；および環内にＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む５員または６員単環式ヘテロアリール基からなる群から選択され；それらは総て、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯＯＨおよび−ＮＨ_２からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；かつ、
ａ）Ｒ^５は、Ｈ、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む８員、９員または１０員の二環式ヘテロアリール基からなる群から選択され；それらは総て、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯＯＨおよび−ＮＨ_２からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルおよびＣ_１−Ｃ_８アシルからなる群から選択され；かつ、Ｒ^７はＨおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群から選択されるか；
ｂ）Ｒ^５およびＲ^６は一緒に、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−および−ＣＨ（Ｒ^１１）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−からなる群から選択される基を形成し；かつ、Ｒ^７はＨであるか；または
ｃ）Ｒ^５はＨであり；かつ、Ｒ^６およびＲ^７は一緒に基−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＯ−を形成するかのいずれかであり；
Ｒ^８は、Ｈ、グリコシル、アセチル、バルプロイルおよびリポイルから選択され；
Ｒ^１１は、ハロゲン、−ＯＨおよび−ＮＨ_２からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり；
ｎは、０、１および２から選択される整数であり；
ｍは、２、３および４から選択される整数であり；
ただし、Ｒ^４およびＲ^５が両方ともＨである場合には、Ｒ^６およびＲ^７は一緒に基−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＯ−を形成する］
またはその薬学上許容される塩もしくは立体異性体を提供する。

一実施形態では、本発明は、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３がＨおよびＡ−ＯＲ^８からなる群から独立に選択され；
ここで、Ａは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレンおよびＣ_２−Ｃ_６アルケニレンからなる群から選択されるビラジカルであり；
ただし、
Ｒ^２がＡ−ＯＲ^８である場合には、Ｒ^１およびＲ^３はＨでなければならず；
Ｒ^２がＨである場合には、Ｒ^１およびＲ^３はＡ−ＯＲ^８でなければならず；
Ｒ^４が、Ｈ；Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルキル；Ｃ_６−Ｃ_１０アリール；および環内にＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む５員または６員単環式ヘテロアリール基からなる群から選択され；それらは総て、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯＯＨおよび−ＮＨ_２から選択される１以上の基で置換されていてもよく；かつ、
ａ）Ｒ^５は、Ｈ、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む８員、９員または１０員の二環式ヘテロアリール基からなる群から選択され（ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯＯＨおよび−ＮＨ_２からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい）；Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルおよびＣ_１−Ｃ_８アシルからなる群から選択され；かつ、Ｒ^７はＨおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群から選択されるか；
ｂ）Ｒ^５およびＲ^６は一緒に、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−および−ＣＨ（Ｒ^１１）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−からなる群から選択される基を形成し；かつ、Ｒ^７はＨであるか；または
ｃ）Ｒ^５はＨであり；かつ、Ｒ^６およびＲ^７は一緒に基−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＯ−を形成するかのいずれかであり；
Ｒ^８が、Ｈ、グリコシル、アセチル、バルプロイルおよびリポイルからなる群から選択され；
Ｒ^１１が、ハロゲン、−ＯＨおよび−ＮＨ_２で置換されていてもよいフェニル基であり；
ｎが、０、１および２から選択される整数であり；
ｍが、２、３および４から選択される整数であり；
ただし、Ｒ^４およびＲ^５が両方ともＨである場合には、Ｒ^６およびＲ^７は一緒に基−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＯ−を形成する、
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容される塩もしくは立体異性体を提供する。

別の実施形態では、本発明は、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３がＨおよびＡ−ＯＲ^８からなる群から独立に選択され；
ここで、Ａは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレンからなる群から選択されるビラジカルであり；
ただし、
Ｒ^２がＡ−ＯＲ^８である場合には、Ｒ^１およびＲ^３はＨでなければならず；
Ｒ^２がＨである場合には、Ｒ^１およびＲ^３はＡ−ＯＲ^８でなければならず；
Ｒ^４が、Ｈ；Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルキル；Ｃ_６−Ｃ_１０アリール；および環内にＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む５員または６員単環式ヘテロアリール基からなる群から選択され；それらは総て、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯＯＨおよび−ＮＨ_２からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；かつ、
ａ）Ｒ^５は、Ｈ、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む８員、９員または１０員の二環式ヘテロアリール基からなる群から選択され（ハロゲン、−ＯＨおよびＣ_１−Ｃ_８アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい）；Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルおよびＣ_１−Ｃ_８アシルからなる群から選択され；かつ、Ｒ^７はＨおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群から選択されるか；
ｂ）Ｒ^５およびＲ^６は一緒に、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−および−ＣＨ（Ｒ^１１）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−からなる群から選択される基を形成し；かつ、Ｒ^７はＨであるか；または
ｃ）Ｒ^５はＨであり；かつ、Ｒ^６およびＲ^７は一緒に基−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＯ−を形成するかのいずれかであり；
Ｒ^８が、Ｈ、グリコシル、アセチル、バルプロイルおよびリポイルからなる群から選択され；
Ｒ^１１が、ハロゲン、−ＯＨおよび−ＮＨ_２で置換されていてもよいフェニル基であり；
ｎが、０、１および２から選択される整数であり；
ｍが、２、３および４から選択される整数であり；
ただし、Ｒ^４およびＲ^５が両方ともＨである場合には、Ｒ^６およびＲ^７は一緒に基−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＯ−を形成する、
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容される塩もしくは立体異性体を提供する。

別の実施形態では、本発明は、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３がＨおよびＡ−ＯＲ^８からなる群から独立に選択され；
ここで、Ａは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレンからなる群から選択されるビラジカルであり；
ただし、
Ｒ^２がＡ−ＯＲ^８である場合には、Ｒ^１およびＲ^３はＨでなければならず；
Ｒ^２がＨである場合には、Ｒ^１およびＲ^３はＡ−ＯＲ^８でなければならず；
Ｒ^４が、Ｈ；Ｃ_６−Ｃ_１０アリール；および環内にＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む５員または６員単環式ヘテロアリール基からなる群から選択され；それらは総て、ハロゲン、−ＯＨおよびＣ_１−Ｃ_８アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；かつ、
ａ）Ｒ^５は、Ｈ、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む８員、９員または１０員の二環式ヘテロアリール基からなる群から選択され（ハロゲン、−ＯＨおよびＣ_１−Ｃ_８アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい）；Ｒ^６は、ＨおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群から選択され；かつ、Ｒ^７はＨおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群から選択されるか；
ｂ）Ｒ^５およびＲ^６は一緒に、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−および−ＣＨ（Ｒ^１１）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−からなる群から選択される基を形成し；かつ、Ｒ^７はＨであるか；または
ｃ）Ｒ^５はＨであり；かつ、Ｒ^６およびＲ^７は一緒に基−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＯ−を形成するかのいずれかであり；
Ｒ^８が、Ｈ、アセチル、バルプロイルおよびリポイルからなる群から選択され；
Ｒ^１１が、ハロゲンおよび−ＯＨで置換されていてもよいフェニル基であり；
ｎが、０、１および２から選択される整数であり；
ｍが、３および４から選択される整数であり；
ただし、Ｒ^４およびＲ^５が両方ともＨである場合には、Ｒ^６およびＲ^７は一緒に基−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＯ−を形成する、
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容される塩もしくは立体異性体を提供する。

さらに別の実施形態では、本発明は、
Ｒ^１およびＲ^３が水素原子を表し；
Ｒ^２が基Ａ−ＯＲ^８であり；ここで、Ａは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレンビラジカルを表し；
Ｒ^４が、Ｈ；Ｃ_６−Ｃ_１０アリール；および環内にＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む５員または６員単環式ヘテロアリール基からなる群から選択され；かつ、
ａ）Ｒ^５はＨであり；Ｒ^６はＨおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群から選択され；かつ、Ｒ^７はＨであるか；
ｂ）Ｒ^５およびＲ^６は一緒に、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−および−ＣＨ（Ｒ^１１）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−からなる群から選択される基を形成し；かつ、Ｒ^７はＨであるか；または
ｃ）Ｒ^５はＨであり；かつ、Ｒ^６およびＲ^７は一緒に基−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＯ−を形成するかのいずれかであり；
Ｒ^８がＨであり；
Ｒ^１１が、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル基であり；
ｎが０、１および２から選択される整数であり；
ｍが３および４から選択される整数であり；
ただし、Ｒ^４およびＲ^５が両方ともＨである場合には、Ｒ^６およびＲ^７は一緒に基−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＯ−を形成する、
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容される塩もしくは立体異性体を提供する。

別の実施形態では、本発明は、アスコルビン酸、カフェ酸、フェルラ酸、リポ酸およびバルプロ酸からなる群から選択される酸との塩の形態の式（Ｉ）の化合物を提供する。

さらに別の実施形態では、本発明は、
・１−［２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］エチル］ピロリジン−２−オン；
・２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール塩酸塩；
・（Ｒ）−２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール塩酸塩；
・（Ｓ）−２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール塩酸塩；
・２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノールＬ−アスコルビン酸塩；
・２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノールフェルラ酸塩；
・２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノールカフェ酸塩；
・２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノールバルプロ酸塩；
・２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール（Ｒ）−リポ酸塩；
・酢酸４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェネチル塩酸塩；
・Ｎ−［３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル］−Ｎ−メチル−２−プロピルペンタンアミド；
・２−［４−（３−アミノ−１−フェニルプロポキシ）フェニル］エタノール塩酸塩；
・（Ｒ）−２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ］フェニル］エタノール；
・４−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］ブタン−１−オール塩酸塩；
・（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル［３−［４−（３−ヒドロキシプロプ−１−エニル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル］（メチル）カルバミン酸；
・３−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］プロパン−１−オール塩酸塩；
・［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］メタノール塩酸塩；
・２−［４−（モルホリン−２−イルメトキシ）フェニル］エタノール塩酸塩；
・［５−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］−１，３−フェニレン］ジメタノール塩酸塩；
・２，２’−［５−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］−１，３−フェニレン］ジエタノール；
・３，３’−［５−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］−１，３−フェニレン］ジプロパン−１−オール；
・４，４’−［５−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］−１，３−フェニレン］ジブタン−１−オール；
・（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェネトキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
・２−［４−（３−ジメチルアミノ−１−フェニルプロポキシ）フェニル］エタノール；
・４−［４−（３−メチルアミノ−１−フェニルプロポキシ）フェニル］ブト−２−エン−１−オール；
・６−［４−（３−メチルアミノ−１−フェニルプロポキシ）フェニル］ヘキサン−１−オール；
・６−［４−（３−メチルアミノ−１−フェニルプロポキシ）フェニル］ヘクス−５−エン−１−オール；
・（Ｓ）２−［４−（３−メチルアミノ−１−チオフェン−２−イルプロポキシ）フェニル］エタノール；
・２−［４−（モルホリン−２−イル（フェニル）メトキシ）フェニル］エタノール；
・２−［４−［［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］メトキシ］フェニル］エタノール；
・２−［２−ジメチルアミノ−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］エチル］シクロヘキサノール；
・１−［２−ジメチルアミノ−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−エチル］−シクロヘキサノール；
・２−［４−［２−（４−フルオロインドール−１−イル）−４−メチルアミノブトキシ］フェニル］エタノール；
・２−プロピルペンタン酸２−［４−（３−メチルアミノ−１−フェニルプロポキシ）フェニル］エチルエステル；
・５（Ｒ）−［１，２］−ジチオラン−３−イルペンタン酸２−［４−（３−メチルアミノ−１−フェニルプロポキシ）フェニル］エチルエステル
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。

別の面において、本発明は、上記で定義された化合物と１種類以上の薬学上許容される担体とを含んでなる医薬組成物を提供する。

別の面において、本発明は、特に、神経系疾患の治療、ならびに／または認知障害、特に、学習障害および記憶障害に関連する発達障害、行動障害および／もしくは精神障害の治療において使用するための薬剤として使用するための、上記で定義された化合物を提供する。このような疾患および／または障害の限定されない例としては、ダウン症候群、アンジェルマン症候群、レット症候群、自閉症性障害、脆弱Ｘ障害、アスペルガー症候群、鬱病、双極性障害、統合失調症、脳性認知症、心的外傷後ストレス障害、ピック病および睡眠障害、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症およびフリードライヒ運動失調症、神経因性、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、自閉症性障害、ダウン症候群、脆弱Ｘ症候群およびレット症候群である。

別の面において、本発明は、特に、鬱病の治療において使用するための薬剤として使用するための、上記で定義された化合物を提供する。

別の面において、本発明は、特に、疼痛の治療において使用するための薬剤として使用するための上記で定義された化合物を提供する。

別の面において、本発明は、上記で定義された式（Ｉ）の化合物と、リバスチグミン、ドネペジル、ガランタミンおよびフペルジンＡなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；メマンチンおよびラトレピルジンなどのＮＭＤＡアンタゴニスト；ピトリサント、ＳＡＲ−１１０８９４、ＡＢＴ−２８８、Ｓ−３８０９３およびＡＺＤ−５２１３などのヒスタミンＨ_３受容体アンタゴニスト；レスベラトロール、ＨＰＰ−８５４、ＬＹ−２８８６７２１、Ｅ−２６０９およびＭＫ−８９３１などのβ−セクレターゼ１（ＢＡＣＥ１）阻害剤；（−）−没食子酸エピガロカテキン、（＋）−フェンセリンおよびＡＡＤ−２００４などの抗アミロイド形成剤；Ｌｕ−ＡＥ−５８０５４、ＡＶＮ−３２２、ＧＳＫ−２１５０８３、ＧＳＫ−７４２４５７などの５−ＨＴ_６受容体アンタゴニスト；ＳＬ−６５．０１０２およびＢＩＭＵ−１などの５−ＨＴ_４受容体アゴニスト；ラサギリン、ラドスチギルおよびＲＧ−１５７７などのＭＡＯ−Ｂ阻害剤；エタゾラートおよびＲＧ−１６６２などのＧＡＢＡ（Ａ）受容体モジュレーター；サブコメリンおよびＭＣＤ−３８６などのムスカリン性Ｍ_１受容体アゴニスト；ならびにピニトールなどのγ−セクレターゼ阻害剤からなる群から選択される別の薬剤とを含んでなるものを提供する。

別の面において、本発明は、薬剤の製造のための、上記で定義された化合物の使用を提供する。

別の面において、本発明は、神経系疾患の治療、ならびに／または認知障害に関連する発達障害、行動障害および／もしくは精神障害の治療のための薬剤の製造のための、上記で定義された化合物の使用を提供する。

別の面において、本発明は、神経系疾患ならびに／または学習障害または記憶障害に関連する発達障害、行動障害および／もしくは精神障害の治療のための薬剤の製造のための、上記で定義された化合物の使用を提供する。

別の面において、本発明は、ダウン症候群、アンジェルマン症候群、レット症候群、自閉症性障害、脆弱Ｘ障害およびアスペルガー症候群からなる群から選択される、認知障害に関連する発達障害の治療のための薬剤の製造のための、上記で定義された化合物の使用を提供する。

別の面において、本発明は、鬱病、双極性障害、統合失調症、脳性認知症、心的外傷後ストレス障害、ピック病および睡眠障害からなる群から選択される、認知障害に関連する行動障害および／または精神障害の治療のための薬剤の製造のための、上記で定義された化合物の使用を提供する。

別の面において、本発明は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症およびフリードライヒ運動失調症からなる群から選択される、認知障害に関連する神経変性障害の治療のための薬剤の製造のための、上記で定義された化合物の使用を提供する。

別の面において、本発明は、神経因性疼痛、線維筋痛症、癲癇および脳卒中からなる群から選択される病態の治療のための薬剤の製造のための、上記で定義された化合物の使用を提供する。

別の面において、本発明は、上記で定義された化合物を投与することによる、神経系疾患の治療もしくは予防、ならびに／または認知障害に関連する発達障害、行動障害および／もしくは精神障害の治療の方法を提供する。

別の面において、本発明は、上記で定義された化合物を投与することによる、神経系疾患ならびに／または学習障害または記憶障害に関連する発達障害、行動障害および／もしくは精神障害の治療または予防の方法を提供する。

別の面において、本発明は、上記で定義された化合物を投与することによる、ダウン症候群、アンジェルマン症候群、レット症候群、自閉症性障害、脆弱Ｘ障害およびアスペルガー症候群からなる群から選択される、認知障害に関連する発達障害の治療または予防の方法を提供する。

別の面において、本発明は、上記で定義された化合物を投与することによる、鬱病、双極性障害、統合失調症および脳性認知症からなる群から選択される、認知障害に関連する行動障害および／または精神障害の治療または予防の方法を提供する。

別の面において、本発明は、上記で定義された化合物を投与することによる、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される、認知障害に関連する神経変性障害の治療または予防の方法を提供する。

別の面において、本発明は、上記で定義された化合物を投与することによる、神経因性疼痛または線維筋痛症の治療または予防の方法を提供する。

薬理活性
神経可塑性は、神経新生の基礎にあって学習および記憶のプロセスに中枢的役割を果たすプロセスである。学習および記憶、ならびに不安、鬱病、異痛、神経因性疼痛および薬物乱用における神経系の可塑性応答の基礎にある分子機構および細胞機構に対して研究が行われており、そのいくつかは神経科学における最も刺激的な研究分野である(Enciu, A.M. et al. BMC Neurology 2011,11: 75; Caroni, P. et al.Nat Rev Neurosci 2012, 13(7): 478-90; Carlson, P.J. et al. NeuroRx 2006, 3(1): 22-41; Disner, S.G. et al. Nat Rev Neurosci 2011,12(8): 467-77; Latremoliere, A. and Woolf, C.J. J Pain 2009, 10(9): 895-26; Madsen, H.B. et al. Front Mol Neurosci 2012, 5: 99)。

扁桃体と海馬の２つの脳構造は、何がストレスなのかを判断し、適当な応答を決定する上で重要な役割を果たす。事象および前後関係の記憶に重要な構造である海馬は、それを種々のエフェクターに対して応答可能とする受容体を発現する。海馬はいくつかの精神医学的障害で萎縮を受け(Atmaca, M. and Yildirim, H. Depress Res Treat 2012, 2012: 485249; Echavarri, C. et al. Brain Struct Funct. 2011, 215(3-4): 265-71)、興奮性の変化、樹状分岐の減少および歯状回のニューロン数の減少でストレッサーに応答する(deToledo-Morrell, L. et al. Prog Brain Res 2007, 163: 741-53)。「情動記憶」に重要な扁桃体は、心的外傷後ストレス障害(Lakshminarasimhan, H. and Chattarji, S. PLoS ONE 2012, 7(1): e30481)および鬱病(Luking, K.R. et al. Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2011, 50(10): 1027-41)において活性亢進となる。

神経可塑性の細胞機構を調節する分子変化は、遺伝子発現とその後のタンパク質合成を調節および制御する神経伝達物質系および細胞シグナル伝達経路の活性化を含む。

神経可塑性の誘導の分子機構とニューロンのスパインの肥大および安定化との間には有意な重複が存在する。カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩＩ型（ＣＡＭＫＩＩ）は、ニューロンスパインの肥大に寄与し(Yamagata, Y. et al. J Neurosci 2009, 29(23): 7607-18; Lisman, J. et al. Nat Rev Neurosci 2012, 13(3): 169-82)、一方、ラパマイシン（ｍＴＯＲ）シグナル伝達複合体の哺乳動物標的である、活性化された増殖因子受容体Ｔｒｋ−Ｂの下流のシグナル伝達カスケードＡＭＰＫ／ＥＲＫ経路またはホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ）経路を含むタンパク質合成の局部調節と、活性調節細胞骨格関連タンパク質(activity-regulated cytoskeleton-related protein)（ＡＲＣ）またはＣＡＭＫＩＩなどのタンパク質をコードするｍＲＮＡの翻訳とが、スパインの安定化に関連付けられている(Caroni, P.et al. Nat Rev Neurosci 2012, 13(7): 478-90)。ＰＫＣはスパインの肥大と安定化の両方に寄与し、従って、長期増強維持および行動学習に関連付けられることが記載されている(Sacktor, T.C. Nat Rev Neurosci 2911, 12(1): 9-15)。

式（Ｉ）の化合物は、神経可塑性、学習および記憶に関与する以下の作用機序において有効である：ノルエピネフリン（ＮＥ）輸送体阻害、セロトニン（５−ＨＴ）輸送体阻害、およびＡｋｔおよびＥＲＫのリン酸化。

抗鬱活性は、ノルエピネフリン、セロトニンおよびドーパミン再取り込み阻害剤に関連付けることができる。

鎮痛性は、ノルエピネフリンおよびセロトニン再取り込み阻害剤に関連付けることができる。

イン・ビボにおいて、式（Ｉ）の化合物は驚くことに、経口投与後に学習および記憶を改善することが示され、持続的効果が証明された。この挙動は、長期投与（３０〜４０日）後にのみ活性を示す他のＮＥ／５−ＨＴ輸送体阻害剤およびＭＡＯ−Ｂ阻害剤（ラサギリンなど）の挙動とは対照的である。

式（Ｉ）の化合物は、ヒト使用または獣医学的使用に、経口、非経口、皮下、直腸、局所、吸入および局部投与することができる。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、このような化合物を用いた医薬組成物、および上述の疾患の治療、予防またはその進行の遅延のために、このような化合物を単独で使用するまたは他の治療薬と併用する方法を提供する。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームおよびその説明に示されるように製造することができ、ここで、温度は摂氏度で表される。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームおよびその説明に示されるように製造することができる。これらのスキームに記載される化合物の総ての立体異性体も、特に断りのない限り、本発明の範囲内に包含される。

これらの反応の例示的試薬および手順は、以下および実施例に示す。以下のスキームにおける保護および脱保護は、一般手順によって行ってよい（例えば、Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. Protecting Groups in Organic Synthesis (Third Edition), J. Wiley & Sons, 1999参照）。

スキーム１は、Ｒ^１およびＲ^３が水素原子であり、Ｒ^２が上記で定義されたＡ−ＯＲ^８である式（Ｉ）の化合物、すなわち、式（Ｉａ）の化合物の合成を示す。これらの式（Ｉａ）の化合物は、市販されているかまたは一般手順に従って調製できる、対応するヒドロキシアルキル−、ヒドロキシルアルケニル−またはヒドロキシアルキニル−フェノール（ＩＩ）から出発して製造することができる。ベンジル、ベンゾイル、アセテートなどのフェノール保護基（ＰＧ１）によるこのフェノール（ＩＩ）の選択的保護によりヒドロキシ誘導体（ＩＩＩ）が得られ、次にこれをｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル、トリ−イソ−プロピルシリルなどのオルソゴナルなヒドロキシル保護基（ＰＧ２）と反応させると化合物（ＩＶ）が得られる。その後、ＰＧ１の選択的切断により重要中間体（Ｖ）を得る。光延反応などの好適な条件下で（Ｖ）を、式（ＶＩ）（式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は上記の通り）のアルコールと反応させて、式（ＶＩＩ）のエーテルを得る。（ＶＩＩ）の脱保護により、Ｒ^１およびＲ^３が水素原子であり、Ｒ^２がＡ−ＯＨである、本発明による式（Ｉｂ）の化合物が得られる。この式（Ｉｂ）の化合物をまた、好適な置換基Ｒ^８の導入により、Ｒ^８が水素とは異なる式（Ｉａ）の化合物に変換してもよい。Ｒ^６がアシル基である特定の場合では、Ｒ^６が水素原子である対応する化合物のアシル化により（すなわち、Ｒ^６が水素であるアミン基−ＮＲ^６Ｒ^７の、Ｒ^６がアシル基である対応するアミドへの変換により）、上述の式（Ｉａ）の化合物を得ることができる。

スキーム２に示される別の合成経路では、重要中間体（Ｖ）を、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下で、ＬＧがハロゲン、メチルスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルなどの脱離基である式（ＩＸ）の化合物と反応させて中間体（ＶＩＩ）を得る。前記のものを本明細書に記載の式（Ｉａ）の化合物に変換してもよい。

スキーム３に示される別の合成経路では、本発明の式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ^１２がアルキルまたはアリール基である対応するエステル（Ｘ）から出発して製造することもできる。市販されているかまたは一般手順に従って製造することができるエステル（Ｘ）を光延反応などの好適な条件下で式（ＶＩ）のアルコールと反応させて、式（ＸＩ）（式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は上記の通り）の化合物を得る。このエステル部分を、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な水素化物源を用いて還元し、式（Ｉｂ）の化合物を得る。前記のものを上記のような式（Ｉａ）の化合物に変換してもよい。

スキーム４は、Ｒ^２がＨであり、Ｒ^１およびＲ^３の両方が上記で定義されたＡ−ＯＲ^８基である式（Ｉ）の化合物、すなわち、式（Ｉｃ）の化合物の合成を示す。これらの化合物（Ｉｃ）は、市販されているかまたは一般手順に従って製造することができる、対応するジヒドロキシアルキル−、ジヒドロキシルアルケニル−またはジヒドロキシアルキニル−フェノール（ＸＩＩ）から出発して製造することができる。ベンジル、ベンゾイル、アセテートなどのフェノール保護基（ＰＧ１）によるこのフェノール（ＸＩＩ）の選択的保護によりジヒドロキシ誘導体（ＸＩＩＩ）が得られ、次にこれをｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル、トリ−イソ−プロピルシリルなどのオルソゴナルなヒドロキシル保護基（ＰＧ２）と反応させると化合物（ＸＩＶ）が得られる。その後、ＰＧ１の選択的切断により重要中間体（ＸＶ）を得る。光延反応などの好適な条件下で（ＸＶ）を、式（ＶＩ）のアルコールと反応させて、式（ＸＶＩ）（式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は上記の通り）のエーテルを得る。（ＸＶＩ）の脱保護により、Ｒ^２がＨであり、Ｒ^１およびＲ^３の両方がＡ−ＯＨ基である、本発明による式（Ｉｄ）の化合物が得られる。この式（Ｉｂ）の化合物をまた、好適な置換基Ｒ^８の導入により、Ｒ^８が水素とは異なる式（Ｉｃ）の化合物に変換してもよい。Ｒ^６がアシル基である特定の場合では、Ｒ^６が水素原子である対応する化合物のアシル化により（すなわち、Ｒ^６が水素であるアミン基−ＮＲ^６Ｒ^７の、Ｒ^６がアシル基である対応するアミドへの変換により）、上述の式（Ｉｃ）の化合物を得ることができる。

スキーム５に示される別の合成経路では、重要中間体（ＸＶ）を、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下で、ＬＧがハロゲン、メチルスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルなどの脱離基である式（ＩＸ）の化合物と反応させて中間体（ＸＶＩ）を得る。前記のものを本明細書に記載の式（Ｉｃ）の化合物に変換してもよい。

スキーム６に示される別の合成経路では、本発明の式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ^１２がアルキルまたはアリール基である対応するジエステル（ＶＩＩＩ）から出発して製造することもできる。市販されているかまたは一般手順に従って製造することができるジエステル（ＶＩＩＩ）を光延反応などの好適な条件下で式（ＶＩ）のアルコールと反応させて、式（Ｘ）（式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は上記の通り）の化合物を得る。両エステル部分を、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な水素化物源を用いて還元し、式（Ｉｄ）の化合物を得る。前記のものを上記のような式（Ｉｃ）の化合物に変換してもよい。

式（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩＩ）の化合物は市販されているかまたは一般法により容易に製造される。

本明細書では下記の略号を使用する：
５−ＨＴ：５−ヒドロキシトリプタミンまたはセロトニン
ＡＣＮ：アセトニトリル
Ａｋｔ（キナーゼ）：タンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ）
ＡＭＰＫ：ＡＭＰ活性化合物タンパク質キナーゼ
ＡＮＯＶＡ：分散分析
ＡＲＣ：活性調節細胞骨格関連タンパク質
Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｃ５７ＢＬ／６マウス：Ｃ５７ブラック６マウス
ＣＡＭＫＩＩ：カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩＩ型
ＣＨＯ：チャイニーズハムスター卵巣
ＣＮＳ：中枢神経系
ＤＡＴ：ドーパミン輸送体
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＢＡＬＨ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＧＴＡ：エチレングリコール四酢酸
ＥＲＫ（キナーゼ）：細胞外シグナル調節キナーゼ
ＥｔＮ３：トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ｇ：グラム
ＧＡＢＡ： γアミノ酪酸
ｈ：時間
ＭＡＯ−Ｂ：モノアミンオキシダーゼＢ
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｅＯＮａ：ナトリウムメトキシド
ｍｇ：ミリグラム
ｍｉｎ：分
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ｍｏｌ：モル
ｍ．ｐ．：融点
ＭＴＴ：３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド
ｍＴＯＲ：ラパマイシンの哺乳動物標的
ＮＥ：ノルエピネフリン
ＮＭＤＡ：Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸
ＮＭＲ：核磁気共鳴
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素
ＰＩ３Ｋ：ホスファチジルイノシチド３−キナーゼ
ＰＫＣ：タンパク質キナーゼＣ
ＰＬＣ：ホスホリパーゼＣ
ＰＬＣ−γ１：ホスホリパーゼＣアイソザイムフォームγ１
ｒｔ：室温
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＳＣｌ：ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＳＤＳ：ドデシル硫酸ナトリウム
ＴＢＳ：ＴＲＩＳ緩衝生理食塩水
ＴＲＩＳ：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
Ｔｒｋ−Ｂ：トロポミオシン受容体キナーゼＢ

用語「アルキル」は、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される場合、１〜２０個の炭素、好ましくは１〜１０個の炭素、より好ましくは１〜８個の炭素を含有する直鎖および分岐鎖の両方の飽和炭化水素を表す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、およびその種々の分岐鎖異性体が挙げられる。

用語「アルキレン」は、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される場合、１〜２０個の炭素、好ましくは１〜１０個の炭素、より好ましくは１〜８個の炭素を含有する上記のようなアルキル基の二価ラジカルを意味する。アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、およびその種々の分岐鎖異性体が挙げられる。

用語「アルケニル」に「は、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される場合、２〜２０個の炭素、好ましくは２〜１２個の炭素、より好ましくは２〜８個の炭素を含有し、かつ、１〜６個の二重結合を含む、直鎖および分岐鎖両方の炭化水素が含まれる。アルケニル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、および４，８，１２−テトラデカトリエニルが挙げられる。

用語「アルケニレン」は、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される場合、２〜２０個の炭素、好ましくは２〜１２個の炭素、より好ましくは２〜８個の炭素を含有する上記のようなアルケニル基の二価ラジカルを意味する。アルケニレン基の例としては、ビニレン、２−プロペニレン、２−ブテニレン、３−ブテニレン、３−ペンテニレン、４−ペンテニレン、２−ヘキセニレン、３−ヘキセニレン、２−ヘプテニレン、４−ヘプテニレン、３−オクテニレンが挙げられる。

用語「アルキニル」には、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される場合、２〜２０個の炭素、好ましくは２〜１２個の炭素、より好ましくは２〜８個の炭素を含有し、かつ、１〜６個の三重結合と場合により１〜３個の二重結合を含む、直鎖および分岐鎖両方の炭化水素が含まれる。アルキニル基の例としては、２−プロピニル、３−ブチニル、４−ペンチニル、２−ヘキシニル、４−へプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニルおよび４−ドデシニルが挙げられる。

用語「アルキニレン」は、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される場合、２〜２０個の炭素、好ましくは２〜１２個の炭素、より好ましくは２〜８個の炭素を含有する上記のようなアルキニル基の二価ラジカルを意味する。アルキニレン基の例としては、２−プロピニレン、３−ブチニレン、４−ペンチニレン、２−ヘキシニレン、４−へプチニレン、３−オクチニレン、３−ノニニレン、４−デシニレン、３−ウンデシニレンおよび４−ドデシニレンが挙げられる。

用語「アルカノイル」または「アシル」は、本明細書において単独でまたは別の基の一部として区別なく使用される場合、カルボニル基と結合しているアルキル基を意味する。本発明に関して、用語「アルカノイル」および「アシル」は同じ意味を有する。従って、Ｃ_ｎアルカノイル基またはアシル基は、カルボニル基と結合しているＣ_ｎ−１アルキル基である。アルカノイル基またはアシル基の例としては、アセチル、プロピオニルおよびブチロイルが挙げられる。

用語「アルコキシ」は、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される場合、酸素原子と連結している１〜２０個の炭素、好ましくは１〜１０個の炭素、より好ましくは１〜８個の炭素を含有するアルキル基を表す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、４，４−ジメチルペントキシ、オクチルオキシ、２，２，４−トリメチルペントキシ、ノニルオキシ、デシルオキシル、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ、およびその種々の分岐鎖異性体が挙げられる。

用語「シクロアルキル」には、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される場合、単環式アルキル系、二環式アルキル系および三環式アルキル系を含む１〜３環を含有し、かつ、その環系の一部を形成する合計３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素を含有する飽和環式炭化水素基が含まれる。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、アダマンチルおよびビシクロ［３．３．３］ウンデカニルが挙げられる。

用語「シクロアルケニル」には、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される場合、１または２個の二重結合を含有し、かつ、単環式アルキル系、二環式アルキル系および三環式アルキル系を含む１〜３環を有し、その環系の一部として合計４〜１２個の炭素、好ましくは５〜１０個の炭素を含有する、部分的に不飽和の環式炭化水素基が含まれる。シクロアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサンジイルおよびシクロヘプタンジイルが含まれる。

用語「アリール」は、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される場合、その環部分に６〜１０個の炭素を含有する単環式または二環式芳香族基、例えば、フェニルまたはナフチル（１−ナフチルおよび２−ナフチルを含む）を意味し、場合により、１〜３個の付加的縮合炭素環、例えば、シクロアルキルを含んでもよい。アリール基の例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられる。

用語「アリールアルキル」、「アリールアルケニル」および「アリールアルキニル」は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、アリール置換基を有する上記のようなアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を意味する。アリールアルキル基の例としては、ベンジルおよびフェネチルが挙げられる。

用語「ハロゲン」は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味する。

用語「ヘテロシクリル」は、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される場合、窒素、酸素および／または硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５員、６員、または７員の飽和または部分的不飽和環を意味し、このような環は場合によりアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環と縮合していてもよい。ヘテロシクリル基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して連結される。

用語「ヘテロアリール」は、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される場合、窒素、酸素または硫黄からなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香環を意味し、このような環は場合によりアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環と縮合していてもよい。ヘテロアリール基がアリールと縮合している場合、それは「二環式ヘテロアリール」と呼ばれる。

用語「ヘテロシクリルアルキル」は、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される場合、上記で定義されたヘテロシクリル基がＣ原子またはヘテロ原子を介して上記で定義されたアルキル基に連結されているものを意味する。

用語「へテロアリールアルケニル」は、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される場合、上記で定義されたヘテロアリール基がＣ原子またはヘテロ原子を介して上記で定義されたアルケニル基に連結されているものを意味する。

用語「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される場合、上記で定義されたヘテロアリール基がＣ原子またはヘテロ原子を介して上記で定義されたアルキル基に連結されているものを意味する。

用語「グリコシル」は、本明細書で使用される場合、１−Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル（ガラクトース）、１−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル（グルコース）および１−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−α−Ｄ−グルコピラノシル（トレハロース）を意味する。

本発明に関して、ある基が１以上の置換基で置換されていると言われる場合、前記基の１以上の水素原子が前記１以上の置換基で置換されていると理解されるべきである。

式（Ｉ）の化合物が酸形態である場合、それらは塩酸塩、Ｌ−アスコルビン酸塩、フェルラ酸塩、カフェ酸塩、バルプロ酸塩、リポ酸塩、酒石酸塩などの薬学上許容される塩を形成し得る。

本明細書において使用される場合、用語「薬学上許容される塩」は、薬学上許容される酸または塩基との塩を包含する。薬学上許容される酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸などの無機酸と、例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、フェルラ酸、カフェ酸、バルプロ酸、リポ酸またはｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸の両方が含まれる。薬学上許容される塩基としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）水酸化物および有機塩基、例えば、アルキルアミン、アリールアルキルアミンおよび複素環式アミンが含まれる。

本発明の化合物のあらゆる立体異性体が単独またはその混合物のいずれかで企図される。調製プロセスでは、出発材料としてラセミ体、鏡像異性体、またはジアステレオマーが使用できる。ジアステレオマーまたは鏡像異性体生成物が調製される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離することができる。

治療という用語は、臨床徴候が現れるまたは現れた後に疾病の進行を管理するための、薬学上有効な化合物またはその組成物の投与を表して用いられる。疾病進行の管理とは、限定されるものではないが、症状の軽減、疾病期間の短縮、病的状態の安定化（具体的には、さらなる増悪の回避）、疾病進行の遅延、病的状態の改善および緩解（部分的緩解および完全緩解の両方）を含む有益なまたは望まれる臨床結果を表すことを意味する。「疾病進行の管理」はまた、治療が適用されない場合に予想される生存期間に比べての生存期間の延長を内含し得る。本発明の特定の実施形態では、本発明の化合物および組成物は、その疾患の臨床徴候の少なくとも１つがひと度出現した場合に、疾病進行の管理のために使用することができる。

それらの薬理学的特性の結果として、式（Ｉ）の化合物は、神経系疾患、ならびに認知障害、特に、学習障害および記憶障害が疾病に関連する発達障害、行動障害および精神障害に関して神経可塑性を増進するために使用することができる。

よって、本発明の一つの面において、式（Ｉ）の化合物は薬剤として有用である。

本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、神経因性疼痛、線維筋痛症、癲癇および脳卒中からなる群から選択される病態の治療において有用である。

本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、神経系疾患の治療、ならびに／または認知障害に関連する発達障害、行動障害および／もしくは精神障害の治療において有用である。

本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、神経系疾患、ならびに／または学習障害または記憶障害に関連する発達障害、行動障害および／もしくは精神障害の治療において有用である。

本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ダウン症候群、アンジェルマン症候群、レット症候群、自閉症性障害、脆弱Ｘ障害およびアスペルガー症候群からなる群から選択される、認知障害に関連する発達障害の治療において有用である。

本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、鬱病、双極性障害、統合失調症、脳性認知症、心的外傷後ストレス障害、ピック病および睡眠障害からなる群から選択される、認知障害に関連する行動障害および／または精神障害の治療において有用である。

本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症およびフリードライヒ運動失調症からなる群から選択される、認知障害に関連する神経変性障害の治療において有用である。

式（Ｉ）の化合物の他の薬物を伴う使用、または併用は、記憶固定および学習の増進、ならびに認知障害に関連するＣＮＳ疾患および／または精神障害の治療に有効であることを実証可能である。所望により、式（Ｉ）の化合物は、同じ投与形で経口により、または別個の経口投与形で、または注射により投与可能な１以上の他の治療薬と併用することができる。

併用療法には、本発明の２種類以上の化合物の使用、および本発明の１種類の化合物の、リバスチグミン、ドネペジル、ガランタミンおよびフペルジンＡなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；メマンチンおよびラトレピルジンなどのＮＭＤＡアンタゴニスト；ピトリサント、ＳＡＲ−１１０８９４、ＡＢＴ−２８８、Ｓ−３８０９３およびＡＺＤ−５２１３などのヒスタミンＨ_３受容体アンタゴニスト；レスベラトロール、ＨＰＰ−８５４、ＬＹ−２８８６７２１、Ｅ−２６０９およびＭＫ−８９３１などのβ−セクレターゼ１（ＢＡＣＥ１）阻害剤；（−）−没食子酸エピガロカテキン、（＋）−フェンセリンおよびＡＡＤ−２００４などの抗アミロイド形成剤；Ｌｕ−ＡＥ−５８０５４、ＡＶＮ−３２２、ＧＳＫ−２１５０８３、ＧＳＫ−７４２４５７などの５−ＨＴ_６受容体アンタゴニスト；ＳＬ−６５．０１０２およびＢＩＭＵ−１などの５−ＨＴ_４受容体アゴニスト；ラサギリン、ラドスチギルおよびＲＧ−１５７７などのＭＡＯＢ阻害剤；エタゾラートおよびＲＧ−１６６２などのＧＡＢＡ（Ａ）受容体モジュレーター；サブコメリンおよびＭＣＤ−３８６などのムスカリン性Ｍ_１受容体アゴニスト；ならびにピニトールなどのγ−セクレターゼ阻害剤からなる群から選択される他の薬物との併用が含まれる。

本発明の薬剤は、経口、非経口、皮下、直腸、局所、吸入および局部投与することができる。錠剤、コーティング錠、カプセル剤、溶液（ナノエマルションを含む）、シロップ、散剤、坐剤、クリームおよび軟膏などの、薬物に慣用されるいずれの投与方法も使用可能である。本医薬組成物は、所望の投与様式に応じ、従来の液体または固体ビヒクルまたは希釈剤および製薬用添加剤を用いて処方することができる。

以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を示す。
実施例１
１−［２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］エチル］ピロリジン−２−オン

２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エタノール

４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（７．０ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）をアセトン（７５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。炭酸カリウム（９．１ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られた白色懸濁液を室温で１０分間激しく撹拌し、再び０℃に冷却した。臭化ベンジルを滴下し（７．２ｍＬ、６０．８ｍｍｏｌ）、この反応混合物を２２時間還流した。次に、この懸濁液を室温まで冷却し、濾過し、蒸発乾固した。得られた白色固体をＥｔ_２Ｏに溶かし、２％ＮａＯＨ水溶液（３回）、ブライン（３回）で順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固して１１．４ｇの白色固体を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。

［４−（ベンジルオキシ）フェネトキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン

２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エタノール（１１．４ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＤＣＭに溶かし、０℃に冷却した。イミダゾール（４．２ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（８．５ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）を順次、少量ずつ加え、得られた白色懸濁液を室温まで温め、２１時間撹拌した。次に、この反応物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で急冷し、５分間激しく撹拌し、真空下で蒸発乾固した。得られた白色固体をＥｔＯＡｃ（５回）で溶かし、得られた有機相を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３回）、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（３回）およびブライン（２回）で順次洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発乾固して１７．１ｇの白色固体を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。

４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］フェノール

［４−（ベンジルオキシ）フェネトキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１７．１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を耐圧反応器内でＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１．７ｇ）を加えた。この黒色懸濁液を水素雰囲気下（５．５バール）、室温で４時間激しく撹拌し、初期圧力に達するようにさらなるＨ_２を導入した。さらに２０時間後、この操作を繰り返した。最後に、４６時間の反応の後に、反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空下で蒸発乾固し、^１Ｈ−ＮＭＲにより４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］フェノールと確認された１１．４ｇ（４５．１ｍｍｏｌ、最後の３工程に関する収率８９％）の白色固体を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.07 (ddd, J = 8.8, 2.8, 2.0 Hz, 2H), 6.75 (ddd, J = 8.8, 2.8, 2.2 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.1 Hz, 2H).

１−［２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］エチル］ピロリジン−２−オン

トリフェニルホスフィン（０．７５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−オキシ）エチル］フェノール（０．４０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）および１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン（２１５μＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を室温でトルエン（２０ｍＬ）に溶かした。ＤＥＡＤ溶液（トルエン中約４０％、１．３ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を室温で２１時間撹拌した。次に、この粗物質をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＨＣｌ水溶液で１時間処理し、１０％ＨＣｌ水溶液で洗浄した（３回）。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空下で蒸発乾固した。得られたシロップをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃ、さらにＥｔＯＡｃ中２０％ＭｅＯＨへ）により精製し、１−［２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］エチル］ピロリジン−２−オンと同定された１５８ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ、収率４０％）の無色の油状物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.14 (ddd, J = 8.4, 3.2, 1.8 Hz, 2H), 6.84 (ddd, J = 8.4, 3.2, 2.0 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 2H).
¹³C NMR (101 MHz, CD₃OD) δ 175.40, 156.73, 131.10, 129.80, 114.26, 66.23, 63.40, 48.71, 42.21, 38.06, 30.60, 17.90.

実施例２
２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール塩酸塩

方法Ａ：
３−［４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］フェノキシ］−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン

トリフェニルホスフィン（３．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］フェノール（２．４０ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）および３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オール（１．８８ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）をトルエン（５５ｍＬ）に溶かした。ＤＥＡＤ溶液（トルエン中約４０％、５．２ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、この混合物を１６時間撹拌した。次に、さらなるトリフェニルホスフィン（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（トルエン中約４０％、２．６ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を連続的に追加し、この混合物をさらに８時間撹拌した。トリフェニルホスフィン（０．７５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（トルエン中約４０％、１．３ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）の３回目の追加を行い、この混合物をさらに１６時間撹拌した。次に、粗物質を真空下で蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中２５％ＭｅＯＨ）により精製し、２．０３ｇの淡黄色油状物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ分析により、少量の不純物の存在があるものの、３−［４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］フェノキシ］−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミンの同定が可能であった。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.38 - 7.19 (m, 5H), 6.99 (ddd, J = 8.8, 2.8, 2.0 Hz, 2H), 6.77 (ddd, J = 8.8, 3.0, 1.8 Hz, 2H), 5.27 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.79 - 2.61 (m, 5H), 2.36 (s, 3H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 0.82 (s, 9H), -0.10 (s, 3H), -0.12 (s, 3H).

２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール塩酸塩

完全に純粋ではない３−［４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］フェノキシ］−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン（２．０３ｇ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、80分間、濃ＨＣｌ（１．０ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）で処理した。その後、これを真空下で蒸発乾固して粗物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中３０％ＭｅＯＨへ）により精製し、１．４０ｇ（４．３５ｍｍｏｌ、最後の２工程に関する収率４６％）のペーストを得、これは凍結乾燥したところで、２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール塩酸塩と同定された非晶質の灰白色固体となった。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.43 - 7.22 (m, 5H), 7.04 (ddd, J = 8.8, 2.8, 1.8 Hz, 2H), 6.81 (ddd, J = 8.8, 3.0, 2.0 Hz, 2H), 5.39 (dd, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.28 - 3.14 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.69 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.37 - 2.18 (m, 2H).
¹³C NMR (101 MHz, CD₃OD) δ 157.21, 141.92, 133.08, 130.80, 129.80, 129.06, 127.11, 117.07, 78.42, 64.24, 47.64, 39.24, 36.00, 33.85.

方法Ｂ：
３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オール（５．０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのＴＨＦに溶かし、０℃に冷却した。Ｅｔ_３Ｎ（５．０ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ_２Ｏ（７．３ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を順次加え、この混合物を２０時間撹拌した。次に、この反応混合物をＥｔＯＡｃに希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３回）およびブライン（３回）で順次洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発乾固し、^１Ｈ−ＮＭＲにより３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルと同定された７．９ｇ（２９．７８ｍｍｏｌ、収率９８％）の無色の油状物を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。

２−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］酢酸メチル

トリフェニルホスフィン（８６５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、２−（４−ヒドロキシ−フェニル）酢酸メチル（３６５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をトルエン（１３ｍＬ）に溶かした。ＤＥＡＤ溶液（トルエン中約４０％、１．５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。この混合物を８０℃で２１時間撹拌した。次に、これを室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＨＣｌで洗浄し（３回）、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ヘキサンからヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃへ）により精製し、^１Ｈ−ＮＭＲにより２−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］酢酸メチルと同定された６４０ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ、収率７０％）の無色の油状物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.35 - 7.29 (m, 4H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.11 - 5.04 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.47 - 3.30 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).

３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

２−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］酢酸メチル（１．０８ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を窒素下で乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウム（５００ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られた懸濁液を０℃で４５分間、および室温で２時間、激しく撹拌した。次に、これを０℃に冷却し、氷および０．５ｍＬの１０％ＮａＯＨ溶液で注意深く急冷し、ＥｔＯＡｃで希釈し、２０分間０℃で撹拌した。この懸濁液をセライトパッドで濾過し、真空濃縮し、３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルと同定された０．９３ｇ（２．４１ｍｍｏｌ、収率９２％）の無色の油状物を得、これをそれ以上精製せずに次の反応で使用した。

２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール

３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ＴＦＡ（３８５μＬ、５．２ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を室温で４５分間撹拌した。次に、この溶液を再び冷却し、５％ＮａＯＨ水溶液の滴下によって急冷した。有機層を５％ＮａＯＨ（３回）およびブライン（２回）で連続的に洗浄した。合わせた水層をＤＣＭで抽出した（４回）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発乾固し、１４１ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ、収率９５％）の２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノールを無色のペーストとして得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.38 - 7.29 (m, 4H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.03 (ddd, J = 8.4, 3.2, 1.6 Hz, 2H), 6.80 (ddd, J = 8.4, 3.2, 2.0 Hz, 2H), 5.21 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H).

２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール（１４１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を室温で３０分間、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）で処理した。次に、ＥｔＯＡｃを、白色固体が形成するまで加えた。この懸濁液を０℃に冷却し、濾過した。次に、この固体を還流しているＥｔＯＡｃ中で１時間消化し、再び濾過し、８９ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ、収率５６％）の２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール塩酸塩を白色粉末（ｍ．ｐ．：１４５〜１４７℃）として得た。

実施例３
（Ｒ）−２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール塩酸塩

（Ｓ）−３−ヨード−１−フェニルプロパン−１−オール[Robertson, D.W. et al. J. Med. Chem. 1988, 31 (7), 1412-1417]

（Ｓ）−３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オール（２．２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）をアセトン中ＮａＩの飽和溶液（１５０ｍＬ）に溶かし、１２時間還流させた。室温まで冷却したところで、これを濾過し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、ブラインで洗浄し（３回）、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発乾固し、３．２ｇの橙色の固体を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。

（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オール[Robertson, D.W. et al. J. Med. Chem. 1988, 31 (7), 1412-1417]]

（Ｓ）−３−ヨード−１−フェニルプロパン−１−オール（３．２ｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、水中４０％のメチルアミン溶液（１１ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を２２時間撹拌し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとブラインおよび１０％ＮａＯＨの（４：１）混合物とで分液した。有機層をブラインで洗浄し（２回）、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、１．８４ｇ（１１．１ｍｍｏｌ、最後の２工程に関する収率８６％）の黄色油状物を得、これをそれ以上精製せずに次の反応で使用した。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸

（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オール（１．８４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＴＨＦに溶かし、０℃に冷却した。Ｅｔ_３Ｎ（２．２ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ_２Ｏ（２．６７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を順次加え、この混合物を室温で２２時間撹拌した。次に、この反応混合物をＥｔＯＡｃに希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３回）およびブライン（３回）で順次洗浄した。次に、有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固し、^１Ｈ−ＮＭＲにより（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸と同定された２．８６ｇ（１０．８ｍｍｏｌ、収率９７％）の無色の油状物を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。

（Ｒ）−メチル２−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］酢酸

トリフェニルホスフィン（７５０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、２−（４−ヒドロキシ−フェニル）酢酸メチル（２７３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５２２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）に溶かした。ＤＥＡＤ溶液（トルエン中約４０％、１．３ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。この混合物を８０℃で２１時間を撹拌した。次に、これを室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＨＣｌで洗浄し（３回）、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ヘキサンからヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃへ）により精製し、^１Ｈ−ＮＭＲにより（Ｒ）−２−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］酢酸メチルと同定された４６０ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ、収率６８％）の無色の油状物を得た。

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸

（Ｒ）−２−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］酢酸メチル（２．０１ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を窒素下で乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウム（５５５ｍｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られた懸濁液を０℃で３０分間、および室温で３時間、激しく撹拌した。次に、これを０℃に冷却し、氷および０．５ｍＬの１０％ＮａＯＨ溶液で注意深く急冷し、ＥｔＯＡｃで希釈し、無水ＭｇＳＯ_４の存在下、０℃で２０分間撹拌した。この懸濁液をセライトパッドで濾過し、真空濃縮し、１．７５ｇ（４．５４ｍｍｏｌ、収率９３％）の無色の油状物を得、これをそれ以上精製せずに次の反応で使用した。

（Ｒ）−２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール

３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ＴＦＡ（３．３６ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を室温で６０分間撹拌した。次に、この溶液を再び冷却し、５％ＮａＯＨ水溶液の滴下により急冷した。有機層を５％ＮａＯＨ（３回）およびブライン（２回）で連続的に洗浄した。合わせた水層をジクロロメタンで抽出した（６回）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固し、１．２８ｇ（４．４９ｍｍｏｌ、収率９８％）の無色のペーストを得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。

（Ｒ）−２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール塩酸塩

（Ｒ）−２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール（１．２８ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を室温で１５分間、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３．４ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。固体を還流しているＥｔＯＡｃ中で１時間消化し、再び濾過し、７９０ｍｇ（２．４５ｍｍｏｌ、収率５６％）の（Ｒ）−２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール塩酸塩を白色粉末として得た。

実施例４
（Ｓ）−２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール塩酸塩

（Ｒ）−３−ヨード−１−フェニルプロパン−１−オール[Robertson, D.W. et al. J. Med. Chem. 1988, 31 (7), 1412-1417]

（Ｒ）−３−ヨード−１−フェニルプロパン−１−オールは、（Ｓ）−３−ヨード−１−フェニルプロパン−１−オール（実施例３参照）に関して記載したものと同じ手順に従って製造した。

（Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オール[Robertson, D.W. et al. J. Med. Chem. 1988, 31 (7), 1412-1417]

（Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オールは、（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オール（実施例３参照）に関して記載したものと同じ手順に従って製造した。

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸（実施例３参照）に関して記載したものと同じ手順に従って製造した。

（Ｓ）−メチル２−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］酢酸

（Ｓ）−メチル２−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］酢酸は、（Ｒ）−メチル２−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］酢酸（実施例３参照）に関して記載したものと同じ手順に従って製造した。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸は、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸（実施例３参照）に関して記載したものと同じ手順に従って製造した。

（Ｓ）−２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール

（Ｓ）−２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノールは、（Ｒ）−２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール（実施例３参照）に関して記載したものと同じ手順に従って製造した。

（Ｓ）−２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール塩酸塩

（Ｓ）−２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール（１９０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＥｔ_２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．８ｍＬ）で処理した。この混合物を室温で１時間撹拌し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中３０％ＭｅＯＨへ）により精製し、１３０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ、収率６１％）のペーストを得、これは凍結乾燥したところで、（Ｓ）−２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール塩酸塩と同定された非晶質の灰白色固体となった。

実施例５
２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノールＬ−アスコルビン酸塩

２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール（７７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、Ｌ−アスコルビン酸（４８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で４時間撹拌し、蒸発乾固し、１２５ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ、収率１００％）の２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノールＬ−アスコルビン酸塩を灰白色固体として得た（ｍ．ｐ．：１３４〜１３７℃）。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.43 - 7.22 (m, 5H), 7.04 (ddd, J = 8.8, 2.8, 1.8 Hz, 2H), 6.81 (ddd, J = 8.8, 3.0, 2.0 Hz, 2H), 5.39 (dd, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.89 (td, J = 6.6, 2.9 Hz, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 4H), 3.35 (s, 2H), 3.28 - 3.14 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.69 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.37 - 2.18 (m, 2H).

実施例６
２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノールフェルラ酸塩

２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノールフェルラ酸塩は、実施例５に関して記載したものと同じ手順に従って白色固体として得られた（ｍ．ｐ．：１００〜１０４℃）。

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.40 - 7.21 (m, 6H), 7.10 (s, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 3H), 6.80 - 6.75 (m, 3H), 6.34 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.36 - 5.30 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 2.72 - 2.65 (m, 5H), 2.34 - 2.13 (m, 2H).

実施例７
２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノールカフェ酸塩

２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノールカフェ酸塩は、実施例５に関して記載したものと同じ手順に従って白色固体として得られた（ｍ．ｐ．：１２０〜１２２℃）。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.37 - 7.25 (m, 6H), 7.04 (ddd, J = 8.8, 2.8, 1.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J = 8.8, 3.0, 2.0 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.28 - 3.14 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.69 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.37 - 2.18 (m, 2H).

実施例８
２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノールバルプロ酸塩

２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノールバルプロ酸塩は、実施例５に関して記載したものと同じ手順に従って無色の油状物として得られた。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.42 - 7.22 (m, 5H), 7.04 (ddd, J = 8.8, 2.8, 1.8 Hz, 2H), 6.81 (ddd, J = 8.8, 3.0, 2.0 Hz, 2H), 5.35 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 7.0 2H), 3.26 - 3.11 (m, 2H), 2.74 - 2.61 (m, 5H), 2.35 - 2.13 (m, 3H), 1.61 - 1.48 (m, 2H), 1.43 - 1.24 (m, 6H), 0.92 - 0.87 (m, 6H).

実施例９
２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール（Ｒ）−リポ酸塩

２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール（Ｒ）−リポ酸塩は、実施例５に関して記載したものと同じ手順に従って無色の油状物として得られた。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.43 - 7.24 (m, 5H), 7.04 (ddd, J = 8.8, 2.8, 1.8 Hz, 2H), 6.81 (ddd, J = 8.8, 3.0, 2.0 Hz, 2H), 5.37 (dd, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.26 - 3.04 (m, 4H), 2.71 - 2.65 (m, 5H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 3H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.76 - 1.55 (m, 4H), 1.51 - 1.39 (m, 2H).

実施例１０
酢酸４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェネチル塩酸塩

酢酸４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェネチル

３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭに溶かし、０℃に冷却した。Ｅｔ_３Ｎ（１４１μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＡｃ_２Ｏ（７７μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を順次加え、この混合物を室温で１９時間撹拌した。次に、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３回）およびブライン（３回）で順次洗浄した。次に、有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発乾固し、^１Ｈ−ＮＭＲにより酢酸４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェネチルと同定された２８１ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ、収率９７％）の無色の油状物を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。

酢酸４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェネチル

酢酸４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェネチルは、２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール（実施例２参照）に関して記載したものと同じ手順に従って、収率８５％で製造された。

酢酸４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェネチル塩酸塩

酢酸４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェネチル（１８２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。この混合物を室温で３時間撹し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中３０％ＭｅＯＨへ）により精製し、酢酸４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェネチル塩酸塩と同定された１４０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ、収率６９％）の淡橙色の油状物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.36 - 7.20 (m, 5H), 7.00 (ddd, J = 8.4, 2.8, 2.0, 2H), 6.75 (ddd, J = 8.4, 2.8, 2.0, 2H), 5.29 (dd, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.50 - 2.33 (m, 2H), 2.00 (s, 3H).
¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 170.96, 156.05, 139.97, 130.43, 129.76, 128.85, 128.05, 125.79, 115.85, 76.94, 64.98, 46.29, 34.64, 34.11, 32.97, 20.95.

実施例１１
Ｎ−［３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル］−Ｎ−メチル−２−プロピルペンタンアミド

２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール（２１３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭに溶かし、０℃に冷却した。Ｅｔ_３Ｎ（２０９μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）および新たに調製した塩化バルプロイル（０．８２ｍｍｏｌ）を順次加え、この混合物を室温で４８時間撹拌した。次に、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で急冷し、５％ＨＣｌ水溶液（２回）、５％ＮａＯＨ水溶液（２回）およびブライン（２回）で順次洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発乾固した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ヘキサンからヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃへ）により精製し、^１Ｈ−ＮＭＲによりＮ−［３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル］−Ｎ−メチル−２−プロピルペンタンアミド（回転異性体の混合物）と同定された１８５ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ、収率６０％）の無色の油状物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.37 - 7.21 (m, 5H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.79 - 6.75 (m, 2H), 5.10 (dd, J = 8.3, 4.4 Hz, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.62 - 3.50 (m, 2H), 3.03 (s, 1.7H), 2.93 (s, 1.3H), 2.77 - 2.72 (m, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 0.4H), 2.55 - 2.50 (m, 0.6H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 1.69 - 1.48 (m, 2H), 1.43 - 1.08 (m, 6H), 0.92 - 0.78 (m, 6H).
¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 176.45, 176.20, 156.35, 156.01, 141.48, 140.83, 131.04, 130.67, 129.70, 129.62, 128.64, 128.43, 127.64, 127.35, 125.58, 125.37, 115.65, 115.49, 77.83, 76.91, 63.41, 63.39, 46.13, 45.61, 40.80, 40.74, 38.09, 38.07, 38.00, 36.38, 36.12, 35.12, 35.10, 35.05, 35.04, 33.74, 20.71, 20.61, 20.57, 14.12, 14.11, 14.07.

実施例１２
２−［４−（３−アミノ−１−フェニルプロポキシ）フェニル］エタノール塩酸塩

３−アミノ−１−フェニルプロパン−１−オール［ＷＯ２００６０１１８３７］

ベンゾイルアセトニトリル（３．３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を窒素下で乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウム（４．３ｇ、１１３．６ｍｍｏｌ）を注意深く少量ずつ加え、得られた懸濁液を０℃で３０分間激しく撹拌し、徐々に加熱して３．５時間還流させた。次に、これを０℃に冷却し、氷および８ｍＬの１０％ＮａＯＨ溶液で注意深く急冷し、ＥｔＯＡｃで希釈し、０℃で２０分間撹拌した。この懸濁液をセライトパッドで濾過し、真空濃縮し、２．７ｇ（１７．９ｍｍｏｌ、収率７９％）の褐色油状物を得、これをそれ以上精製せずに次の反応で使用した。

３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２参照）に関して記載したものと同じ手順に従って、収率９５％で製造された。

２−［４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］酢酸メチル

２−［４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］酢酸メチルは、２−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］酢酸メチル（実施例２参照）に関して記載したものと同じ手順に従って、収率３２％で製造された。

３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２参照）に関して記載したものと同じ手順に従って、収率７５％で製造された。

２−［４−（３−アミノ−１−フェニルプロポキシ）フェニル］エタノール

２−［４−（３−アミノ−１−フェニルプロポキシ）フェニル］エタノールは、２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール（実施例２参照）に関して記載したものと同じ手順に従って、収率９１％で製造された。

２−［４−（３−アミノ−１−フェニルプロポキシ）フェニル］エタノール塩酸塩

２−［４−（３−アミノ−１−フェニルプロポキシ）フェニル］エタノール（８５０ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）をジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。この混合物を室温で１．５時間撹拌し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ_２、１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中３０％ＭｅＯＨへ）、２−［４−（３−アミノ−１−フェニルプロポキシ）フェニル］エタノール塩酸塩として同定された４００ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ、収率４２％）の白色固体を得た。
ｍ．ｐ．：６８〜７０℃
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.45 - 7.22 (m, 5H), 7.02 (ddd, J = 8.8, 2.8, 2.0 Hz, 2H), 6.81 (ddd, J = 8.8, 2.8, 2.0 Hz, 2H), 5.39 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.21 - 3.03 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.35 - 2.14 (m, 2H).
¹³C NMR (101 MHz, CD₃OD) δ 157.25, 142.01, 133.04, 130.80, 129.79, 129.03, 127.07, 117.03, 78.54, 64.25, 39.23, 38.00, 37.24.

実施例１３
（Ｒ）−２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ］フェニル］エタノール

（Ｒ）−３−［４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］フェノキシ］−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン

トリフェニルホスフィン（２．３４ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）、４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］フェノール（１．５ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−（２−チエニル）−１−プロパノール（１．２２ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍＬ）に溶かした。ＤＥＡＤ溶液（トルエン中約４０％、４．１ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を室温で１５分かけて滴下し、この混合物を１８時間撹拌した。次に、粗物質を真空下で蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中３０％ＭｅＯＨへ）により精製し、（Ｒ）−３−［４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジ−メチルシリルオキシ）エチル］フェノキシ］−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミンを淡黄色油状物として収率５２％（０．７４６ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）で得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 1H), 6.86 - 6.81 (m, 2H), 5.50 (dd, J = 7.7, 5.3 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79 - 2.58 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 0.85 (s, 9H), -0.04 (s, 3H), -0.05 (s, 3H).

（Ｒ）−２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ］フェニル］エタノール

（Ｒ）−３−［４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］フェノキシ］−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン（０．４８０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ溶液（２．３６ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ／水で抽出し、水相をＥｔＯＡｃで洗浄した（３回）。合わせた有機画分を水で洗浄し（３回）、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発乾固した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ１０％〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ３０％へ）により精製し、（Ｒ）−２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ］フェニル］エタノールを橙色油状物として収率７１％（０．２４３ｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）で得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.22 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 7.00 - 6.91 (m, 2H), 6.90 - 6.85 (m, 2H), 5.51 (dd, J = 7.8, 5.3 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.79 - 2.72 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H).

実施例１４
４−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］ブタン−１−オール塩酸塩

酢酸４−（４−メトキシフェニル）ブチル

酢酸４−（４−メトキシフェニル）ブチルは、酢酸４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェネチル（実施例１０参照）に関して記載したものと同じ手順に従って、収率９９％で製造された。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.09 (ddd, J = 8.8, 2.8, 2.0 Hz, 2H), 6.83 (ddd, J = 8.8, 2.8, 2.0 Hz, 2H), 4.09 - 4.05 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.63 - 2.50 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.70 - 1.59 (m, 4H).

酢酸４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル

酢酸４−（４−メトキシフェニル）ブチル（２．５０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かし、窒素下−７８℃で冷却した。ジクロロメタン中ＢＢｒ_３溶液（１Ｍ）（２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を滴下し、この溶液を５．５時間かけて０℃までゆっくり温めた。この混合物を水で注意深く急冷し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３回）およびブライン（３回）で順次洗浄した。次に、有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発乾固し、酢酸４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチルと同定された２．１１ｇ（１０．１ｍｍｏｌ、収率９０％）の淡緑色油状物を得、これをそれ以上精製せずに次の反応で使用した。

酢酸４−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］ブチル

酢酸４−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］ブチルは、２−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］酢酸メチル（実施例２参照）に関して記載したものと同じ手順に従って、収率５３％で製造された。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.37 - 7.24 (m, 5H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.08 - 5.03 (m, 1H), 4.04 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.48 - 3.30 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.50 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.13 - 1.99 (m, 5H), 1.65 - 1.56 (m, 4H), 1.41 (br s, 9H).

３−［４−（４−ヒドロキシブチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

酢酸４−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］ブチル（１．３７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶かし、触媒ＭｅＯＮａ（１０ｍｇ）を加えた。この溶液を３時間撹拌し、真空濃縮し、１．２５ｇの無色の油状物を得、これをそれ以上精製せずに次の反応で使用した。

４−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］ブタン−１−オール

４−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］ブタン−１−オールは、２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール（実施例２参照）に関して記載したものと同様の手順に従って製造された。

４−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］ブタン−１−オール塩酸塩

４−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］ブタン−１−オール塩酸塩は、酢酸４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェネチル塩酸塩（実施例１０参照）に関して記載したものと同じ手順に従って、白色固体として収率６１％（最後の３工程）で得られた。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.49 - 7.22 (m, 5H), 7.01 (ddd, J = 8.8, 2.8, 2.0 Hz, 2H), 6.79 (ddd, J = 8.8, 2.8, 2.0 Hz, 2H), 5.37 (dd, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.28 - 3.13 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.52 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.37 - 2.15 (m, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 2H), 1.53 - 1.44 (m, 2H).
¹H NMR (101 MHz, CD₃OD) δ 156.89, 141.97, 136.59, 130.21, 129.83, 129.09, 127.08, 117.00, 78.54, 62.75, 47.70, 36.04, 35.69, 33.87, 33.10, 29.01.

実施例１５
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル［３−［４−（３−ヒドロキシプロプ−１−エニル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル］（メチル）カルバミン酸

（Ｅ）−メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸

ｐ−クマリン酸（３．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に懸濁させ、３滴の濃Ｈ_２ＳＯ_４で処理した。この混合物を２１時間還流させた。得られた透明な溶液を室温まで冷却し、真空濃縮して白色固体を得、これをＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３回）およびブライン（３回）で順次洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発乾固し、ＮＭＲにより（Ｅ）−メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸と同定された３．２２ｇ（１８．１ｍｍｏｌ、収率９９％）の白色固体を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.8, 2.8, 2.0 Hz, 2H), 6.86 (ddd, J = 8.8, 2.8, 2.0 Hz, 2H), 6.30 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.47 (br s, 1H), 3.80 (s, 3H).

（Ｅ）−メチル３−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］アクリル酸

（Ｅ）−メチル３−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］アクリル酸は、２−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）酢酸メチル（実施例２参照）に関して記載したものと同じ手順に従って、収率６７％で製造された。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.57 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 7H), 6.82 (ddd, J = 8.8, 2.8, 2.0 Hz, 2H), 6.24 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.18 - 5.12 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.52 - 3.28 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.24 - 2.06 (m, 2H), 1.39 (br s, 9H).

（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル［３−［４−（３−ヒドロキシプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル］（メチル）カルバミン酸

（Ｅ）−メチル３−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］アクリル酸（１．６１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を窒素下で乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。トルエン中のＤＩＢＡＬＨ溶液（１Ｍ）（２２．７ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を３時間、１０℃までゆっくり温めた。次に、これを飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液をブラインで洗浄し（３回）、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃへ）により精製し、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル［３−［４−（３−ヒドロキシプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル］（メチル）カルバミン酸と同定された１．３７ｇ（３．４５ｍｍｏｌ、９１％）の無色の油状物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.39 - 7.15 (m, 7H), 6.81 - 6.76 (m, 2H), 6.48 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.17 (dt, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 5.15 - 5.09 (m, 1H), 4.26 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.50 - 3.28 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.21 - 1.99 (m, 2H), 1.39 (br s, 9H).

実施例１６
３−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］プロパン−１−オール塩酸塩

３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル

ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中、（Ｅ）−メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を加えた。この反応混合物を水素雰囲気（１バール）下、室温で２１時間、激しく撹拌した。この懸濁液をセライトパッドで濾過し、真空下で蒸発乾固し、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルと同定された１．０ｇ（５．６ｍｍｏｌ、収率９９％）の油状物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.07 (ddd, J = 8.8, 2.8, 2.0 Hz, 2H), 6.76 (ddd, J = 8.8, 2.8, 2.0 Hz, 2H), 4.72 (br s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.88 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.8 Hz, 2H).

３−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］プロパン酸メチル

３−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］プロパン酸メチルは、２−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］酢酸メチル（実施例２参照）に関して記載したものと同じ手順に従って、収率６３％で製造された。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.34 - 7.22 (m, 5H), 6.98 (ddd, J = 8.8, 2.8, 2.0 Hz, 2H), 6.73 (ddd, J = 8.8, 2.8, 2.0 Hz, 2H), 5.06 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.48 - 3.27 (m, 2H), 2.85 - 2.79 (m, 5H), 2.53 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.18 - 2.00 (m, 2H), 1.39 (br s, 9H).

３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２参照）に関して記載したものと同じ手順に従って、収率９０％で製造された。

３−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］プロパン−１−オール

３−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］プロパン−１−オールは、２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール（実施例２参照）に関して記載したものと同じ手順に従って、収率９５％で製造された。

３−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］プロパン−１−オール塩酸塩

３−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］プロパン−１−オール塩酸塩は、酢酸４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェネチル塩酸塩（実施例１０参照）に関して記載したものと同じ手順に従って、白色固体として収率４８％で製造された。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.45 - 7.24 (m, 5H), 7.02 (ddd, J = 8.8, 2.8, 2.0 Hz, 2H), 6.80 (ddd, J = 8.8, 2.8, 2.0 Hz, 2H), 5.36 (dd, J = 8.3, 4.1 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.27 - 3.14 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 2.38 - 2.16 (m, 2H), 1.77 - 1.69 (m, 2H).
¹³C NMR (101 MHz, CD₃OD) δ 156.91, 141.94, 136.17, 130.22, 129.82, 129.09, 127.09, 117.06, 78.54, 62.14, 47.69, 36.02, 35.55, 33.87, 32.09.

実施例１７
［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］メタノール塩酸塩

４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］安息香酸メチル

４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］安息香酸メチルは、２−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］酢酸メチル（実施例２参照）に関して記載したものと同じ手順に従って、収率６２％で製造された。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.90 - 7.84 (m, 2H), 7.37 - 7.23 (m, 5H), 6.86 - 6.81 (m, 2H), 5.21 - 5.18 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.54 - 3.29 (s, 1H), 2.85 (br s, 3H), 2.25 - 2.05 (m, 2H), 1.48 - 1.32 (br s, 9H).

３−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

３−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２参照）に関して記載したものと同じ手順に従って、収率９０％で製造された。

［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］メタノール

［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］メタノールは、２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール（実施例２参照）に関して記載したものと同じ手順に従って製造された。

［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］メタノール塩酸塩

［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］メタノール塩酸塩は、酢酸４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェネチル塩酸塩（実施例１０参照）に関して記載したものと同じ手順に従って、白色固体として最後の２工程に関する収率２４％で得られた。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.41 - 7.31 (m, 4H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.8, 2.8, 2.0 Hz, 2H), 6.85 (ddd, J = 8.8, 2.8, 2.0 Hz, 2H), 5.41 (dd, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.28 - 3.13 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.38 - 2.17 (m, 2H).
¹³C NMR (101 MHz, CD₃OD) δ 158.10, 141.67, 135.53, 129.84, 129.48, 129.18, 127.21, 117.09, 78.36, 64.72, 56.26, 43.70, 34.55.

実施例１８
２−［４−（モルホリン−２−イルメトキシ）フェニル］エタノール塩酸塩

２−［４−［（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メトキシ］フェニル］エタノール

ＮａＨ（６７０ｍｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）に懸濁させた。この混合物を０℃に冷却した後、乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）中、４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（１．８６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた懸濁液を１０分間０℃に維持し、７０℃で１時間撹拌した。次に、これを室温まで冷却し、４−ベンジル−２−（クロロメチル）モルホリン（１．５２ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を８０℃で６５時間撹拌し、室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で注意深く急冷した。二層に分け、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（６回）。合わせた有機画分をブライン（３回）および水（３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発乾固した。得られた油状物（３．３４ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃへ）により精製し、２−［４−［（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メトキシ］フェニル］エタノールと同定された１．１３ｇ（３．４５ｍｍｏｌ、５１％）の無色の油状物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.34 - 7.24 (m, 5H), 7.10 (d, J = 8.6, 2H), 6.86 - 6.80 (m, 2H), 4.00 - 3.84 (m, 4H), 3.79 (t, J = 6.6, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 2.86 (d, J = 11.2, 1H), 2.78 (t, J = 6.6, 2H), 2.67 (d, J = 11.4, 1H), 2.21 (td, J = 11.4, 3.3, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H).

２−［４−（モルホリン−２−イルメトキシ）フェニル］エタノール塩酸塩

耐圧反応器にて、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、２−［４−［（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メトキシ］フェニル］エタノール（１．１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（３５０μｌ、４．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．１ｇ）を加えた。この反応混合物を水素雰囲気下（５バール）、室温で２４時間、激しく撹拌した。この懸濁液をセライトパッドで濾過し、真空下で蒸発乾固し、０．８５ｇの淡黄色固体を得た。この固体を温イソプロピルアルコール中で再結晶させ、２−［４−（モルホリン−２−イルメトキシ）フェニル］エタノール塩酸塩と同定された０．６０ｇ（２．４２ｍｍｏｌ、収率７０％）の白色固体を得た。
ｍ．ｐ．：１６３〜１６９℃
¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 7.29 (d, J = 8.3, 2H), 7.01 (d, J = 8.3, 2H), 4.24 (m, 3H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 3.98 (t, J = 11.8, 1H), 3.83 (t, J = 6.6, 2H), 3.52 (d, J = 12.9, 1H), 3.43 (d, J = 13.0, 1H), 3.29 (m, 2H), 2.84 (t, J = 6.6, 2H).
¹³C NMR (101 MHz, D₂O) δ 156.4, 132.6, 130.4, 115.1, 72.1, 68.1, 63.7, 62.8, 43.9, 42.7, 37.0.

実施例１９
［５−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］−１，３−フェニレン］ジメタノール塩酸塩

５−ヒドロキシイソフタル酸ジメチル

（Ｅ）−メチル５−ヒドロキシイソフタル酸ジメチルは、３−（４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸（実施例１５参照）に関して記載したものと同じ手順に従って、収率８０％で製造された。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.27 - 8.25 (m, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 5.51 (br s, 1H), 3.94 (s, 6H).

５−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］イソフタル酸ジメチル

５−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］イソフタル酸ジメチルは、２−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］酢酸メチル（実施例２参照）に関して記載したものと同じ手順に従って、収率８６％で製造された。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.19 - 8.17 (m, 1H), 7.70 - 7.68 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 5H), 5.23 (dd, J = 7.6, 3.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.50 - 3.28 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.35 (br s, 9H).

３−［３，５−ビス（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

５−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］イソフタル酸ジメチル（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を窒素下、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウム（３８０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られた懸濁液を０℃で２時間、および室温で４５分間激しく撹拌した。次に、これを０℃に冷却し、氷および０．３ｍＬの１０％ＮａＯＨ溶液で注意深く急冷し、ＥｔＯＡｃで希釈し、０℃で１０分間撹拌した。この懸濁液をセライトパッドで濾過し、真空濃縮し、３−［３，５−ビス（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルと同定された０．８６ｇ（２．１ｍｍｏｌ、収率９６％）の無色のペーストを得、これをそれ以上精製せずに次の反応で使用した。

［５−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］−１，３−フェニレン］ジメタノール

［５−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］−１，３−フェニレン］ジメタノールは、中間体２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール（実施例２参照）に関して記載したものと同じ手順に従って製造された。

［５−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］−１，３−フェニレン］ジメタノール塩酸塩

［５−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］−１，３−フェニレン］ジメタノール塩酸塩は、酢酸４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェネチル塩酸塩（実施例１０参照）に関して記載したものと同じ手順に従って、収率４０％（最後の２工程）で得られた。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.84 (s, 2H), 5.46 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 4H), 3.27 - 3.11 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.39 - 2.19 (m, 2H).
¹³C NMR (101 MHz, CD₃OD) δ 159.03, 144.33, 141.77, 129.81, 129.10, 127.11, 119.18, 114.36, 78.30, 64.84, 47.59, 35.95, 33.85.

実施例２０〜３５の化合物を表１に示す。これらの化合物は、上記の反応スキーム１〜６の手順を用いて製造される。これらの化合物の出発材料は、市販されているかまたは一般法を用いて合成することができる。

生物学的アッセイ
以下の実施例は式（Ｉ）の化合物の生物活性を示すが、本発明の範囲を限定するものとみなされるべきでない。

ノルエピネフリン輸送体結合放射性リガンド阻害
ノルエピネフリン（ＮＥ）輸送体は、シナプス間隙からＮＥを除去する。ＮＥ輸送体は、セロトニンの効果を終結させ、シナプス前ニューロンによるその再利用を可能とする。本発明の化合物のこのＮＥ輸送体へのイン・ビトロ結合および対照特異的結合（ヒト組換えＣＨＯ細胞における［^３Ｈ］−ニソキセチン）の阻害率％を、Pacholczyk et al., (Nature 1991, 350(6316): 350-4に記載の方法に従って測定する。

実施例２、１２、１３、１４、１６、１７および１９の阻害率％を表２に示す。

１０μＭでの化合物１、３〜１１、１５、１８および２０〜３２の阻害率％は、このアッセイでは６５〜９０％の間であった。

セロトニン輸送体結合放射性リガンド阻害
セロトニン輸送体は、シナプス間隙からセロトニンを除去する。セロトニン輸送体は、セロトニンの効果を終結させ、シナプス前ニューロンによるその再利用を可能とする。本発明の化合物のこのセロトニン輸送体への結合および対照特異的結合（ヒト組換えＣＨＯ細胞における［^３Ｈ］−イミプラミン）の阻害率％を、Tatsumi et al. Eur J Pharmacol 1999, 368(2-3): 277-83に記載の方法に従って測定する。

実施例１２、１３、１４、１６、１７および１９の阻害率％を表３に示す。

１０μＭでの化合物１、３〜１１、１５、１８および２０〜３２の阻害率％は、このアッセイでは６８〜８２％の間であった。

セロトニンおよびノルエピネフリンの取り込み阻害
１０ｍＭ〜１ｎＭの範囲の濃度での細胞アッセイにおける、本発明の化合物のノルエピネフリンおよびセロトニン取り込み阻害剤としての効果を、Galli, A. et al. J Exp Biol 1995,,198(Pt.10): 2197-212およびGu, H. et al. J Biol Chem. 1994, 269(10):7124-30に記載の方法に従って測定する。

実施例２、１２、１３、１４、１６、１７および１９の阻害率％を表４に示す。

実施例２の生成物の場合、ノルエピネフリンの取り込みにおいてＩＣ_５００．０８６４μＭで、またセロトニンの取り込みにおいてＩＣ_５００．３２８μＭで、有意な阻害が見られた。

化合物１、３〜１１、１５、１８および２０〜３２のノルエピネフリン再取り込み阻害活性は、１．６〜２．９のＩＣ５０（μＭ）範囲であると測定された。

化合物１、３〜１１、１５、１８および２０〜３２のセロトニン再取り込み阻害活性は、２．５〜４．８のＩＣ５０（μＭ）範囲であると測定された。

マウス強制水泳試験における抗鬱活性
抗鬱活性は、Porsolt, R.-D. et al. Arch Int Pharmacodyn 1977, 229(2): 327-36に記載されている強制水泳試験を用いて測定した。対照群に対して５０％以上の無動期間の減少は潜在的抗鬱活性を示す。また、一元配置ＡＮＯＶＡとその後のダネット検定を、試験化合物処置群とビヒクル対照群の比較のために適用した。Ｐ＜０．０５の場合に有意と見なした。

腹腔内注射により投与された用量３０ｍｇ／ｋｇの実施例２の化合物が、投与後６０分で有意な抗鬱活性に関連していた（Ｐ＜０．０５、一元配置ＡＮＯＶＡとその後のダネット検定）。さらに、用量９０ｍｇ／ｋｇで経口（ｐ．ｏ．）投与された場合の実施例２の化合物も、この試験で有意な活性を示し、本化合物の抗鬱活性が示唆された。

テールサスペンションアッセイにおける抗鬱活性
本発明の化合物を評価するために使用可能な、抗鬱活性を測定する別法は、Vogel, H.G. and Vogel, W.H. (Eds.) Drug Discovery and Evaluation, Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1997,) pp. 304-3059)に記載されているマウスにおけるテールサスペンション試験である。マウステールサスペンションアッセイは、投与から６０分後に行った。テールサスペンションを開始した後５分間の無動期間を記録し、対照群に対する無動期間の５０％以上の減少が抗鬱活性を示した。また、一元配置ＡＮＯＶＡとその後のダネット検定を使用することにより、試験化合物処置群とビヒクル対照群のデータを比較するための統計分析も行った。Ｐ＜０．０５の場合に有意と見なした。

腹膜内に投与された用量３０ｍｇ／ｋｇの実施例２の化合物は、マウステールサスペンションアッセイにおいて対照群に対して有意な効果（無動期間の５０％以上の減少）に関連していた。陽性標品デシプラミン（３０ｍｇ／ｋｇ）は、経口投与後６０分で有意な効果を惹起した（ビヒクル対照に対してＰ＜０．０５；一元配置ＡＮＯＶＡとその後のダネット検定）。さらに、９０ｍｇ／ｋｇで投与された実施例２の化合物もこの試験において有意な活性を示し、この化合物の抗鬱効果が示唆された。実施例３および４の化合物は９０ｍｇ／ｋｇ経口投与（ｐ．ｏ．）で有効であった。さらに、実施例４は、３０ｍｇ／ｋｇ経口投与（ｐ．ｏ．）で有意な活性を示した。

マウスホルマリンアッセイにおける鎮痛活性
本発明の化合物の鎮痛活性は、Hunskaar, S. J Neurosci Methods 1985, 14(1): 69-76に記載されているマウスホルマリン試験を用いて決定される。ホルマリン（０．０２ｍＬ、２％）の足底注射後３０分間、５分間隔で後肢を舐める時間を測定した。一元配置ＡＮＯＶＡとその後のダネット検定を用いた統計分析を、試験物質処置群とビヒクル対照群との比較のために適用した。Ｐ＜０．０５を有意と見なした。

実施例２の化合物の用量３０ｍｇ／ｋｇでの腹腔内投与ならびに９０、３０および３ｍｇ／ｋｇの経口投与は、マウスにおけるホルマリン刺激後にビヒクル対照群に比べて有意な鎮痛活性を示した。実施例３の化合物もまた、経口経路により９０ｍｇ／ｋｇで投与した場合に有効であり、実施例４の化合物は９０および３０ｍｇ／ｋｇでの経口摂取後に有効であった。実施例１８の化合物は、このモデルにおいて経口経路により投与した場合に９０ｍｇ／ｋｇで鎮痛活性を示した。

ドーパミン輸送体（ＤＡＴ）との結合
１つの遺伝子スーパーファミリーを構成するＮａ^＋／Ｃｌ⁻依存性神経輸送体は、神経伝達物質活性を制限するために重要である。ドーパミンの作用は、一部には、原形質膜ノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ）によるシナプス前ドーパミンニューロンへのその取り込みを介して終結される。ＤＡＴＴなどのモノアミン輸送体は、精神刺激薬および抗鬱薬の高親和性標的である。これらの薬剤は、輸送体を遮断し、その結果としてニューロンの取り込みを妨げることによって、中枢神経系および末梢神経系の両方において細胞外神経伝達物質濃度のレベルを上昇させ、それらの行動的および自立効果に寄与する。

ＣＨＯ−Ｋ１細胞で発現されたヒトドーパミン輸送体を、改変型Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファーｐＨ７．４中で使用する。４０ｍｇ^‡アリコートを４℃で３時間、０．１５ｎＭのＤＡＰリガンド（［^１２５Ｉ］−ＲＴＩ−５５）とともにインキュベートする。非特異的結合は１０ｍＭノミフェンシンの存在下で評価する。膜を濾過し、洗浄し、その後、そのフィルターをカウントして特異的に結合した［^１２５Ｉ］−ＲＴＩ−５５を求める(Gu, H. et al. J Biol Chem 1994,. 269(10): 7124-30およびGiros, B. and Caron, M.G.. Trends Pharmacol Sci 1993, 14(2): 43-9)。ノミフェンシンおよびレセルピンを対照化合物として用い、それぞれ６５ｎＭおよび１．３μＭのＩＣ_５０値を得た。１０μＭでの実施例２のインキュベーションは、［^１２５Ｉ］−ＲＴＩ−５５結合の８８％の阻害効果を示した。

イン・ビトロＭＴＴ毒性スクリーン
本発明の化合物の１０μＭ濃度での毒性は、ＣＨＯ細胞においてテトラゾリウム塩（ＭＴＴ）法を用いて調べた。数グループによって報告されているように(Paimela, T. et al. Mol Vis 2012; 18: 1189-96; Hansen, M.B. et al.. J Immunol Methods 1989, 119(2): 203-10)、細胞によるＭＴＴの発色ホルマザンへの変換を含むＭＴＴ法は、細胞増殖／細胞死滅の間接的測定として役立つ。

ＭＴＴアッセイでは、細胞傷害性はＭＴＴの発色と相関し、分光光度計を用いて５７０ｎｍの波長で測定される。簡単に述べれば、新鮮なＭＴＴ溶液（１×ＰＢＳ中１０ｍｇ／ｍＬ）を加え（１：２０容量の媒体）、細胞を１．５時間インキュベートした。これらの細胞を溶解させ、紫のホルマザンを、ＭＴＴ溶解バッファー（２０％ＳＤＳ、５０％Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２％酢酸、２５ｍＭＨＣｌ；媒体の容量＋ＭＴＴ塩溶液の容量）とともに一晩インキュベートすることにより溶液に溶かした。

実施例２、３、４および１８の化合物は、陽性対照群（１０％ＤＭＳＯ）に比べて１００％の細胞生存率を示し、これらの化合物が供試濃度では無毒であることが示唆される。

Ｃ５７ＢＬ／６マウスで評価された最大耐用量
本発明の化合物の毒性の別の評価は、Branch, D.R. Exp Toxicol Pathol 2009, 61(2): 133-6およびEmmenegger, U. et al. Neoplasia 2011, 13(1): 40-8に記載されている方法を用いて行うことができる。このアッセイの目的は、１ｇ／ｋｇから始まる漸増用量で本発明の化合物の毒性を評価することにより、５日間の経口投与後の無毒用量を決定することであった。

実施例２の化合物の、５日間の経口投与後のマウスにおける経口毒性を評価したところ、５日間最大１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与した場合に毒性作用を示さなかった。

受動的回避試験
受動的回避タスクは、ＣＮＳ障害の齧歯類モデルにおいて学習および記憶を評価するために使用される恐怖増大試験である。この試験では、対象は、嫌悪刺激（フットショックなど）が事前に送られた環境を避けることを学ぶ。

これらの動物はチャンバーの明暗コンパートメントを自由に探索することができ、片側のコンパートメント内で軽度のフットショックが送られる。動物はやがてチャンバーのある種の特性をフットショックと関連付けることを学習する。刺激を回避するための、ゲートを通過するまでの潜時が学習および記憶の指標として用いられる。受動的回避タスクは、学習および記憶に対する新規な化学実体の作用を評価するため、ならびに認知に関与する機構を研究するために有用である(Cappon, G.D. Eur J Pharmacol. 2008 579(1-3): 225-8)。

３０ｍｇ／ｋｇで腹腔内（ｉ．ｐ．）投与された実施例２を用いた受動的回避試験を行い、負の強化（０．６ｍＡのフットショック；２秒）を用いた近時記憶および長期記憶の固定（記憶固定）を評価した。試験期間において、２４時間後、実施例２で処置したマウスは、生理食塩水処置群よりもプラットフォームに有意に長い時間留まり（一元配置ＡＮＯＶＡＦ＝８．７２３１；Ｐ＝０．００６）、近時記憶固定の有意な増強が示された。

新奇物体認識試験
新奇物体認識タスクは、ＣＮＳ障害の齧歯類モデルにおいて認識、特に記憶認識を評価するために用いられる。この試験は、既知物体よりも新奇物体の探索により長い時間を費やす齧歯類の自然傾向に基づく。新奇物体を探索するという選択は、学習および記憶認識の使用を反映する。

新奇物体認識試験は新奇環境における活動の指標となり、海馬機能の健全性に依存する認知領域を情動的反応性、また新奇物体認識に関して試験することを可能とする。動物を、５分間のセッション１回で、２つの同じ物体（ＬＥＧＯ（登録商標）ピース）の存在に慣れ（訓練）、匂いをかいでいた（物体の探索は、その物体に１ｃｍ以内の距離で鼻を向ける、かつ／またはそれに鼻を付けることと定義した）。マウスに生理食塩水または供試化合物を注射し、それらのホームケージに戻した。２４時間の時点で、これらの動物を、同じ２つの物品の入った同じオープンフィールドに再び入れ（馴化）、各マウスの再探索を５分間記録した。１時間後、マウスをそのオープンフィールドで３分間再試験したが、この時には、「既知」の物体の一方を新奇物体（試験）に置き換えた。認識性能を解析するために、識別指数を新奇物体と既知物体を探索する時間の差として計算し、両物体の探索に費やす総時間の比として表し、これにより、総探索時間内における違いに対する補正が可能となる。この試験は、トランスジェニック系統マウスにおける認知能力の障害を評価するため、および新規な化学実体をそれらの認知に及ぼす作用に関して評価するために有用である(Zhang, R. J Alzheimers Dis 2012, 31(4): 801-12)。選択的セロトニン阻害剤としての参照薬であるフルオキセチンなどの薬物は、この動物モデルにおいて慢性投与後には向知性薬であることが記載されているが、急性投与の場合にはそうではない(Alme, M. et al. Neuroplasticity 2007, 26496)。

実施例２で処置したマウスも新奇物体における関心を高めたが、それらは生理食塩水群に比べて有意に有効であり（実施例２：既知物体時間＝２４．４％；新奇物体時間＝７５．５％）、化合物の投与が記憶認識を増強することが示唆された。実施例２で処置したマウスは２つの物体をより良く識別し（一元配置ＡＮＯＶＡＦ＝５．４３３；Ｐ＝０．０３）、急性条件下で処置マウスの認識能力に明らかな改善が示唆された。フルオキセチン（３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与（ｉ．ｐ．））、モノアミンオキシダーゼ阻害剤ラサギリン（３ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与（ｉ．ｐ．））およびノルエピネフリンおよびセロトニン再取り込み阻害剤ミルナシプラン（３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与（ｉ．ｐ））も評価したが、同じ試験条件下で認識の改善はないことが示された。

モリス水迷路試験
家族性アルツハイマー病（ＡＤ）は、ＡＤの特徴的なアミロイド斑診断の成分であるβ−アミロイド４２（Ａβ４２）ペプチドの産生をもたらす突然変異に関連している。これらの突然変異は、アミロイドタンパク前駆体（ＡＰＰ）をコードする遺伝子、およびＡＰＰ切断に関与する酵素プレセニリン１および２（ＰＳＥＮ１およびＰＳＥＮ２）の遺伝子の、タンパク質分解切断部位に見られる。ＡＰＰ変異マウス系統Ｊ２０（Ｂ６．Ｃｇ−Ｔｇ（ＰＤＧＦＢ−ＡＰＰＳｗＩｎｄ）２０Ｌｍｓ／２Ｊ）は、５〜７か月齢までにアミロイドペプチドの沈着を生じ、海馬の歯状回および新皮質に沈着がより多く、海馬機能に依存する異常な認識特性を示す。Ｊ２０マウスモデルは、これらのマウスが空間学習および空間参照記憶にロバストな障害を示すことから、認識特性に対する薬物の活性を試験するために好適な試験動物モデルである(Karl, T. et al. Behav Brain Res 2012, 228(2): 392-97; Garcia-Barroso, C. et al. Neuropharmacology 2013, 64: 114-23)。モリス水迷路試験(Vorhees, Ch. V. and Williams, M. T. Nat Protoc 2006, 1(2): 848-58)を用いたＪ２０マウスモデルにおける空間記憶および学習に対する実施例２の効果を、本発明者らの研究室で検討した。

モリス水迷路試験を４５個体の老齢雄マウスに適用した。２１個体の野生型および２５個体のＪ２０マウス（治療／遺伝子型の各群ｎ＝１０〜１１；１０〜１４か月齢）をビヒクルまたは３０ｍｇ／ｋｇの実施例２で腹腔内（ｉ．ｐ．）処置した。四分割領域滞留時間％(Percent times in quadrant)、逃避潜時、ゴールまでの距離および他のパラメーターを記録し、各群間で比較し、化合物の活性を評価した。実施例２は、老齢野生型マウスにおける視空間記憶および学習の増強、ならびにいくつかのセッションでＪ２０にプラスの効果を示した。

マウスにおけるニューロトロフィン可塑性シグナル伝達に対する生化学的調査
供試化合物投与後のニューロトロフィンおよびシナプス可塑性シグナル伝達における急性生化学的ニューロン変化は、投与後１時間での、海馬、線条体および皮質におけるＥＲＫ、Ａｋｔ、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）、Ｔｒｋ−Ｂ、グルカゴン受容体およびＣＡＭＫＩＩリン酸化アッセイのウエスタンブロット評価によって検討することができる。

生理食塩水溶液中に希釈した３０ｍｇ／ｋｇ用量の供試化合物または対照生理食塩水の腹腔内（ｉ．ｐ．）投与によるＣ５７ＢＬ対照マウスと処置マウスの２群の動物を用いた（各群ｎ＝６）。

動物を、対応する時間に頚椎脱臼により屠殺し、化合物の投与から３．５〜４時間後に種々の脳領域（前頭皮質、線条体、海馬、小脳）を摘出した。サンプルを回収し、−８０℃で急速冷凍し、プロテアーゼ阻害剤（フッ化フェニルメチルスルホニル［２ｍｍ］、アプロチニン［１μｇ／ｍＬ］、ロイペプチン［１μｇ／ｍＬ］およびオルトバナジン酸ナトリウム［１ｍｍ］）を含む溶解バッファー（５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ［ｐＨ７．５］、１５０ｍＭＮａＣｌ、１０％グリセロール、１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１００ｍＭＮａＦ、５μｍＺｎＣｌ_２および１０ｍＭＥＧＴＡ）中で組織をホモジナイズし、１３，２００ｇで１５分間遠心分離した。これらの上清を回収し、９６ウェルプレートで読み取るＤｃタンパク質アッセイキット（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、ハーキュリーズ、ＣＡ、ＵＳＡ）を用いてタンパク質濃度を測定した。

６２．５ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ６．８）、２％（ｗ／ｖ）ＳＤＳ、１０％グリセロール、１４０ｍＭβ−メルカプトエタノールおよび０．１％（ｗ／ｖ）ブロモフェノールブルー中でタンパク質を変性させ、１００℃で５分間加熱し（小胞グルタミン酸輸送体１［ＶＧＬＵＴ１］のブロッティング：１０分、６０℃を除く）、変性ポリアクリルアミドゲル（８％アクリルアミド）にて分離し、タンパク質をニトロセルロース膜に移し、０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するＴｒｉｓ緩衝生理食塩水（ＴＢＳ−Ｔ）中で２回洗浄した。室温で１時間のブロッキング（５％ウシ血清アルブミンおよび５％脱脂乳を含むＴＢＳ−Ｔ溶液）の後、膜を４℃で一晩、以下の一次抗体：抗Ｔｒｋ−Ｂ（１：１０００）、抗ホスホ−Ｔｒｋ−Ｂ（Ｙ５１５１：１０００）、抗ＥＲＫ（１：１０００）、抗Ａｋｔ（１：１０００）、抗ホスホ−ＥＲＫ（１：１０００）、抗ホスホ−Ａｋｔ（１：１０００）、抗ＰＬＣγ１（１：１０００）および抗ホスホ−ＰＬＣγ１（１：１０００）でブロッティングした。

一次抗体のインキュベーションの後、膜をＴＢＳ−Ｔで洗浄し、室温で１時間、適当なセイヨウワサビペルオキシダーゼコンジュゲート二次抗体（１：２０００；Ｐｒｏｍｅｇａ、マディソン、ＷＩ、ＵＳＡ）とともにインキュベートし、最後にこの反応をウエスタンブロッティングルミノール試薬（ＳａｎｔａＣｒｕｚＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、サンタクルーズ、ＣＡ、ＵＳＡ）で可視化した。ウエスタンブロット複製をスキャンし、コンピューター支援の濃度測定分析を用いて定量した。

３０ｍｇ／ｋｇ用量で腹膜内投与された実施例２の化合物の場合、図１（ｐ−ＥＲＫ）および図２（ｐ−Ａｋｔ）に示されるように、投与後１時間で、海馬に特異的なｐ−ＥＲＫおよびｐ−Ａｋｔレベルの明らかに有意な上昇が見られた。ｐ−ＰＬＣγ１には有意な変化は見られず、このことは、Ｔｒｋ−Ｂの下流の３つの主要な経路が上述のＥＲＫ、ＡｋｔおよびＰＬＣγ１であることから、起こり得る可塑性経路の活性化はＴｒｋ−Ｂの活性化に特異的ではない可能性が最も高いことを示唆する。

よって、実施例２の化合物による処置後には、海馬におけるＡｋｔのリン酸化の増大およびＥＲＫ１／２リン酸化の増大の傾向が見られた。これらの結果は実施例２の化合物をＴｒｋ−Ｂアゴニストとして同定するものではなかったが、投与１時間後のＡｋｔのシグナル伝達変換およびｐ−ＥＲＫ傾向は、イン・ビボにおいて見られる実施例２の化合物の認識増強効果を裏付けるものである。

ＳＮ５６およびＴ４８細胞株におけるニューロトロフィン可塑性シグナル伝達に対するイン・ビトロ検討
本検討の目的は、ＳＮ５６細胞株（マウス中隔野細胞とＴＲＫＢを発現しない神経芽腫細胞との融合物）およびＴ４８（ＴｒｋＢを発現するように安定トランスフェクトされたＳＮ５６）細胞株において実施例３および４のインキュベーション後のイン・ビトロでのニューロトロフィンおよびシナプス可塑性シグナル伝達における急性生化学的ニューロン変化を評価することであった。これらの変化を、Ｅｒｋ、Ａｋｔ、ＰＬＣ、Ｔｒｋｂ、ＢＤＮＦおよびＣＲＥＢ（ｃＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質）リン酸化アッセイのウエスタンブロット評価を用いて調べた。

６２．５ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ６．８）、２％（ｗ／ｖ）ＳＤＳ、１０％グリセロール、１４０ｍＭβ−メルカプトエタノールおよび０．１％（ｗ／ｖ）ブロモフェノールブルー中でタンパク質を変性させ、１００℃で５分間加熱し（ＶＧＬＵＴ１ブロッティング：１０分、６０℃を除く）、変性ポリアクリルアミドゲル（８％アクリルアミド）にて分離し、タンパク質をニトロセルロース膜に移し、０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するＴｒｉｓ緩衝生理食塩水（ＴＢＳ−Ｔ）中で２回洗浄した。室温で１時間のブロッキング（５％ウシ血清アルブミンおよび５％脱脂乳を含むＴＢＳ−Ｔ溶液）の後、膜を４℃で一晩、以下の一次抗体：抗ＴｒｋＢ、抗ホスホｔｒｋＢ、抗Ｅｒｋ、抗Ａｋｔ、抗ホスホＥｒｋ、抗ホスホＡｋｔ、抗ＰＬＣγ１、抗ホスホＰＬＣγ１、抗ＢＤＮＦ、抗ＣＲＥＢおよび抗ホスホＣＲＥＢでブロッティングした。

一次抗体のインキュベーションの後、膜をＴＢＳ−Ｔで洗浄し、室温で１時間、適当なセイヨウワサビペルオキシダーゼコンジュゲート二次抗体（Ｐｒｏｍｅｇａ、マディソン、ＷＩ、ＵＳＡ）とともにインキュベートし、最後にこの反応をウエスタンブロッティングルミノール試薬（ＳａｎｔａＣｒｕｚＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、サンタクルーズ、ＣＡ、ＵＳＡ）で可視化した。ウエスタンブロット複製をスキャンし、コンピューター支援の濃度測定分析を用いて定量した。

統計分析は、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）とその後のＴｕｋｅｒの多重事後比較検定を用いて行った。

ｐＣＲＥＢおよびＣＲＥＢに対する染色により、これらの膜にさらなるスクリーニングを行った後では、実施例３および実施例４は両細胞株でＣＲＥＢのリン酸化を有意に増大し（図３参照）、このことは、それがＢＤＮＦ依存的機構ではないことを強く示唆する。

これまでのイン・ビボ認識結果と急性アッセイにおけるＥｒｋおよびＡｋｔの活性化の遅延を考慮すると、ニューロン可塑性の改善に反映され得る他の主要な経路（例えば、他の栄養因子、神経伝達物質受容体または生化学的な細胞下経路の活性化によるもの）を排除できず、ＣＲＥＢのリン酸化は記載のイン・ビボ効果に重要な役割を果たす可能性があるが、それは多くの様式で調節され得る複数の重要な経路のうちの１つの主要な標的であることは注目に値する。

野生型老齢マウスにおける認識欠陥に対する実施例２の化合物の慢性効果（３か月処置）
野生型老齢マウスにおける認識に対する、経口摂取により投与された実施例２の化合物の慢性投与（水道水を満たした転倒させた２５ｍＬ目盛り付き容器にアクセスすることにより３ヶ月間、１０ｍｇ／ｋｇ／日）の効果を検討した。

実施例２の化合物による３か月間の慢性処置の効果を調べるために、新奇物体認識およびＹ迷路試験を用いた。

実施例２の化合物による３か月間の処置は、対照マウスの識別指数を回復させることができた（野生型対照と野生型実施例２のボンフェローニ事後比較ｐ＝０．０５５）。重要なことには、実施例２の化合物は、十分な識別能を示さなかった老齢ＷＴマウスの認識記憶にプラスの効果を持っていた。これらの結果は、実施例２の化合物が老齢マウスにおいて潜在的な認識増強特性を持ち、これが加齢に関連する認識不全を標的とするに極めて適切であり得ることを示唆する。

脆弱Ｘマウス認識欠陥モデルにおける実施例２の化合物の急性効果
脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）は、ヒトの精神遅滞の一般的な遺伝的原因である。この障害の挙動特徴には、認知障害、多動、注意欠陥、感覚過敏、社会的孤立および不安行動が含まれる。ＦＸＳは、Ｘ染色体上にある脆弱Ｘ精神遅滞（ＦＭＲ１）遺伝子のＣＧＧ反復領域の拡張から起こる。結果として、この遺伝子は高メチル化を受け、そのｍＲＮＡへの転写が不活化される。脳においては、ＦＭＲ１遺伝子のタンパク質産物（ＦＭＲＰ）は、シナプス機能およびシナプスの可塑性に有用な役割を持ち(Brown, Jin et al. 2001 Cell 107(4): 477-487.)、このタンパク質の欠如でＦＸＳ患者の挙動および身体の異常が説明できる。

この疾患のマウスモデルが、ＦＭＲ１遺伝子を欠損させることにより作出されている（ノックアウト、ＫＯマウス）(Bakker C E 1994 Cell 78(1): 23-33)。Ｆｍｒ１ＫＯマウスは、このヒト症候群の身体的および挙動的特徴のいくつかを再現することができる。これらのマウスは多動を示し、モリス水迷路での空間学習障害、不安様応答の変化、異常な社会的行動を示す。

Ｆｍｒ１ＫＯモデルにおける社会的障害に対する実施例２の効果を検討した。社会的行動は、プレクシグラス製のアリーナ（長さ７０ｃｍ×幅７０ｃｍ×高さ３０ｃｍ）からなるオープンフィールドにて調べた。ビデオトラッキングソフトウエアＳＭＡＲＴ（Ｐａｎｌａｂ、スペイン）に接続したオーバーヘッドカメラを用いて、動物の行動を監視した。この試験計画には３つのセッションが含まれた。

１）馴化セッションプレキシガラス製の、２つの空の透明シリンダー（直径３０ｃｍ×高さ４０ｃｍ）が入ったアリーナに１０分間動物を馴らした。これらのシリンダーは相互作用点を設けるために孔を開け、オープンフィールドの２つの角に配置した。これらのシリンダーを探索する時間を１０分の間記録した。この馴化セッションの後、マウスに生理食塩水または実施例２（３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与（ｉ．ｐ．））の急性注射を施し、それらのケージに戻した。

２）社会的相互作用２４時間後に動物を、一方のシリンダーは空で、他方のシリンダーには新奇な個体（刺激）を入れた２つのシリンダーを含むアリーナに戻した。２つのシリンダーを探索する時間を１０分間記録した。成体雄マウスが示す群階層および未知個体に対する攻撃性を回避するために、刺激個体は常に若齢マウス（２か月齢未満）とした。加えて、刺激個体は被験マウスと遺伝子型を一致させた。刺激個体の位置は、動物間でバランスをとった。この社交性セッションの後に、マウスに生理食塩水または実施例２（３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与（ｉ．ｐ．））のいずれかの急性注射を施した。

３）社会的認識２４時間後に動物を、一方のシリンダーに社会的相互作用セッション中に見せた個体と同じ刺激個体（既知）を入れ、他方のシリンダーには新奇な刺激個体を入れた２つのシリンダーを含むアリーナに戻した。両刺激とも、若齢動物として、遺伝子型を一致させた。既知刺激の位置は、社会的相互作用セッション中にそれが存在していた位置のままとし、動物間でバランスをとった。被験マウスは試験を終えたところで、刺激マウスからの嗅覚信号への暴露を避けるために、他のケージの相手が試験を終えるまで別のケージで個別飼育を維持した。総ての場合で、同じケージからのマウスは、既知または新奇のいずれかの同じ刺激に曝すことはなかった。２つのシリンダーを探索する時間を１０分間記録した。識別指数を、［（新奇刺激マウス探索時間−既知刺激マウス探索時間）／総探索時間］×１００として計算した。アリーナおよびシリンダーは、嗅覚信号を避けるため、動物ごとによく洗浄した。探索の総ての測定値は、遺伝子型および処置を伏せた実験者によって手で記録された。探索行動は、動物が鼻をシリンダーに２ｃｍ以内の距離で向けることと定義した。シリンダーから１４ｃｍの近位区域は相互作用区域と定義し、これらの区域で費やす時間を探索行動指数として記録した。

実施例２の急性投与は、ＷＴマウスおよびｆｍｒ１ＫＯマウスが既知刺激の探索に費やす時間を有意に減らした（図４Ａ、二元配置ＡＮＯＶＡ、処置効果Ｆ１，４７＝６．４７８、ｐ＝０．０１５）。興味深いことに、実施例２は、ＫＯマウスにおいて検出された社会的行動の変化を完全に回復させた。実施例２の急性暴露は、ｆｍｒ１ＫＯマウスが新奇刺激付近で費やす時間を有意に引き延ばす（図４Ｂ、事後検定としてのボンフェローニＫＯ生理食塩水対、ＫＯ実施例２ｐ＝０．００３）とともに、既知個体付近で費やす時間を減らした（図４Ｂ、事後検定としてのボンフェローニＫＯ生理食塩水対、ＫＯ実施例２ｐ＝０．０３８）。加えて、実施例の投与は、ｆｍｒ１ＫＯマウスで検出された社会的認識の欠如を完全に補償した（図４Ｃ、事後検定としてのボンフェローニＫＯ生理食塩水対、ＫＯ実施例２ｐ＝０．００６）。

実施例２の急性投与は、ｆｍｒ１ＫＯマウスの社会的異常性を完全に回復させた。実施例２による処置の後、ｆｍｒ１ＫＯマウスが新奇刺激マウスの探索に費やす減少した時間を、野生型動物で検出されたものに匹敵するレベルに引き上げた。対照的に、実施例２は、野生型マウスにおける社会的認識を改変することはなかった。

神経可塑性と認識活性の関係
神経可塑性は、神経系がその構造および機能を再編成することにより侵害刺激に応答する能力である。神経可塑性は、脳損傷および脳卒中、精神障害および嗜癖性障害、小児発達障害、神経変性および加齢としての生理学的状態および病的状態に重要な役割を果たす。
神経可塑性は、機能の獲得として、または機能欠損もしくは損傷の増大などのマイナスの結果を伴って見なければならない。よって、この文脈で、神経可塑性を支持する分子機構は薬理学的脆弱性も持つ。例えば、可塑性を増進する薬理学的介入は、ＮＭＤＡの遮断によって消失し（デキストロメトルファン）、またはＧＡＢＡ性トーンを増強させ得る（ロラゼパム）。

逆に、認知両方と抗鬱投薬は神経可塑性を増進する同様の神経機構に関与している可能性があることを示唆している著者もいる。慢性投与後のセロトニンおよびノルエピネフリンなどの脳の神経伝達物質の阻害は、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）の増加および扁桃体および海馬細胞のＴｒｋ−Ｂ受容体の活性化を介して神経可塑性を増進し得る。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤またはｍＴＯＲ阻害剤などの他の神経薬理学的介入も、神経可塑性を増強すると提案されている。

本発明の化合物は、認知障害を伴う黒質緻密部（ＳＮＣ）障害の治療のために企図される。これらの化合物の一部を用いたイン・ビトロ研究は、ノルエピネフリンおよびセロトニンのバランスのとれた再取り込み阻害を示す。加えて、挙動的齧歯類モデルにおけるイン・ビボ研究は、本発明の化合物の投与は、探索には影響を及ぼさず（活動ケージおよび馴化−脱馴化試験）、また、短期記憶および長期記憶を増強する（受動的回避および物体認識試験）ことを示す。これまでの本発明の化合物を用いた海馬試験および皮質−海馬試験で決定された精神活性効果は、認識促進作用を示す。本発明の化合物の投与後のＡｋｔおよびＥＲＫ経路を評価するｅｘｖｉｖｏ研究（ｐ−Ａｋｔおよびｐ−ＥＲＫの増加）および学習、認知および神経突起成長に関与する転写因子であるＣＲＥＢのリン酸化（ｃＭＡＰ応答エレメント結合タンパク質）のイン・ビトロ増加は、イン・ビボで見られた認識促進効果に関与する分子機構が神経可塑性の増強に関連していることを示唆する。

これらのイン・ビトロおよびイン・ビボでの結果を考え合わせると、神経可塑性により媒介される認識増強が示唆され、本発明の化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病またはハンチントン病などの神経変性疾患だけでなく、学習および記憶の障害を伴う疾患（自閉症性障害、脆弱Ｘ症候群、ダウン症候群、レット症候群など）の治療のために潜在的に有用な予知薬(precognitive drugs)となる。

医薬組成物
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と生理学的担体を含んでなる、薬学上活性な組成物を含む。これらの有効組成物は、経口、皮下、非経口、局所（軟膏、クリーム、粉末）的に、滴剤として、または鼻腔もしくは口内剤としてのいずれかで投与することができる。

以下、医薬組成物の例を、それらが何ら本発明の限定でないという理解のもとで示す。

処方例１：非経口投与用組成物
これらの組成物は、生理学的に許容される無菌水性または非水性溶液、エマルション、懸濁液および注射溶液として再構成するための粉末を含んでなり得る。

粉末形態の本発明の化合物は、ポリソルベート８０、塩化カリウム、第一リン酸塩、塩化ナトリウム、第二リン酸ナトリウムおよび所望の容量に調製される注射水からなるリン酸緩衝生理食塩水に希釈してよい。

くも膜下腔内使用のためのリポソーム注射液は、式（Ｉ）の化合物の無菌注射可能懸濁液に調製し、多胞体脂質に基づく粒子中に封入してよい。

処方例２：経口投与用の錠剤およびカプセル剤
非有効成分としてラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプンおよび二酸化チタンを含有する錠剤を調製することができる。

非有効成分としてタルク、ラウリル硫酸ナトリウム、セルロイド二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン（Ｅ１７１）、ゼラチン硬カプセル剤、ブラックインク、プロピレングリコールおよびセラックを含有するカプセル剤を調製することができる。

Claims

式（Ｉ）を有する化合物

［式中、
Ｒ^１およびＲ^３が水素原子を表し；
Ｒ^２が基Ａ−ＯＲ^８であり；ここで、ＡはＣ_１−Ｃ_６アルキレンビラジカルを表し；
Ｒ^４がＨ；Ｃ_６−Ｃ_１０アリール：ならびに環内にＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む５員または６員の単環式ヘテロアリール基からなる群から選択され；かつ、
ａ）Ｒ^５がＨであり；Ｒ^６がＨおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群から選択され；かつ、Ｒ^７がＨおよびメチルから選択されるか；
ｂ）Ｒ^５およびＲ^６が一緒に基−ＣＨ（Ｒ^１１）−ＣＨ_２−ＣＨ_２ −を形成し；かつ、Ｒ^７がＨであるか；または
ｃ）Ｒ^５がＨであり；かつ、Ｒ^６およびＲ^７が一緒に基−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＯ−を形成するかのいずれかであり；
Ｒ^８がＨであり；
Ｒ^１１が１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基であり；
ｎは、０、１および２から選択される整数であり；
ｍは、３および４から選択される整数であり；
ただし、Ｒ^４およびＲ^５が両方ともＨである場合には、Ｒ^６およびＲ^７は一緒に基−（ＣＨ_２）ｍ−ＣＯ−を形成する］
またはその薬学上許容される塩もしくは立体異性体。
Ｒ^２が基Ａ−ＯＲ^８であり；ここで、Ａはエチレンビラジカルを表し、かつ、Ｒ^８は水素原子を表し；
Ｒ^４がフェニル基を表し；
Ｒ^５およびＲ^６が水素原子を表し；
Ｒ^７がメチル基を表し；かつ
ｎが１の値を有する、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容される塩もしくは立体異性体。
・１−［２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］エチル］ピロリジン−２−オン；
・２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール塩酸塩；
・（Ｒ）−２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール塩酸塩；
・（Ｓ）−２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール塩酸塩；
・２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノールＬ−アスコルビン酸塩；
・２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノールフェルラ酸塩；
・２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノールカフェ酸塩；
・２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノールバルプロ酸塩；
・２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール（Ｒ）−リポ酸塩；
・２−［４−（３−アミノ−１−フェニルプロポキシ）フェニル］エタノール塩酸塩；
・（Ｒ）−２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ］フェニル］エタノール；
・４−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］ブタン−１−オール塩酸塩；
・３−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］プロパン−１−オール塩酸塩；
・［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］メタノール塩酸塩；
・２−［４−（３−ジメチルアミノ−１−フェニルプロポキシ）フェニル］エタノール；
・６−［４−（３−メチルアミノ−１−フェニルプロポキシ）フェニル］ヘキサン−１−オール；
・（Ｓ）２−［４−（３−メチルアミノ−１−チオフェン−２−イルプロポキシ）フェニル］エタノール；および
・２−［４−［［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］メトキシ］フェニル］エタノール；
からなる群から選択される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物と１種類以上の薬学上許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
薬剤として使用するための、請求項４に記載の医薬組成物。
神経系疾患の治療ならびに／または認知障害に関連する発達障害、行動障害および／もしくは精神障害の治療において使用するための、請求項４に記載の医薬組成物。
前記神経系疾患ならびに／または発達障害、行動障害および／もしくは精神障害が学習障害または記憶障害に関連する、請求項６に記載の医薬組成物。
前記認知障害に関連する発達障害がダウン症候群、アンジェルマン症候群、レット症候群、自閉症性障害、脆弱Ｘ障害およびアスペルガー症候群からなる群から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
前記認知障害に関連する行動障害および／または精神障害が鬱病、双極性障害、統合失調症、脳性認知症、心的外傷後ストレス障害、ピック病および睡眠障害からなる群から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
前記神経系疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症およびフリードライヒ運動失調症からなる群から選択される認知障害に関連する神経変性障害である、請求項６に記載の医薬組成物。
神経因性疼痛、線維筋痛症、癲癇および脳卒中からなる群から選択される病態の治療において使用するための、請求項４に記載の医薬組成物。
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物と、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；ＮＭＤＡアンタゴニスト；ヒスタミンＨ_３受容体アンタゴニスト；β−セクレターゼ１（ＢＡＣＥ１）阻害剤；抗アミロイド形成剤；５−ＨＴ_６受容体アンタゴニスト；５−ＨＴ_４受容体アゴニスト；ＭＡＯ−Ｂ阻害剤；ＧＡＢＡ（Ａ）受容体モジュレーター；ムスカリン性Ｍ_１受容体アゴニスト；ならびにγ−セクレターゼ阻害剤からなる群から選択される別の薬物とを含んでなる組合せ製品。
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、リバスチグミン、ドネペジル、ガランタミンおよびフペルジンＡからなる群から選択され、前記ＮＭＤＡアンタゴニストが、メマンチンおよびラトレピルジンからなる群から選択され、前記ヒスタミンＨ _３受容体アンタゴニストが、２−［４’−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−ビフェニル−４−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよびピトリサントからなる群から選択され、前記β−セクレターゼ１（ＢＡＣＥ１）阻害剤が、レスベラトロールおよびベルベセスタットからなる群から選択され、前記抗アミロイド形成剤が、（−）−没食子酸エピガロカテキンおよび（＋）−フェンセリンからなる群から選択され、前記５−ＨＴ _６受容体アンタゴニストが、イダロピルジンであり、前記ＭＡＯ−Ｂ阻害剤が、ラサギリンおよびラドスチギルからなる群から選択され、ＧＡＢＡ（Ａ）受容体モジュレーターがエタゾラートであり、前記ムスカリン性Ｍ１受容体アゴニストが、サブコメリンおよび３−エチル−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールハイドロクロライドからなる群から選択され、または前記γ−セクレターゼ阻害剤が、ピニトールである、請求項１２に記載の組み合わせ製品。