JP6363120B2

JP6363120B2 - ベンゾオキサゼピン化合物の作製方法

Info

Publication number: JP6363120B2
Application number: JP2015562108A
Authority: JP
Inventors: レミアンゲラウド，; ダニエルアール．ボードリ，; ダイアンイー．カルレラ，; シャントマルホトラ，; トラヴィスレマーチュク，; フレデリクエスティー−ジーン，
Original assignee: エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 2013-03-13
Filing date: 2014-03-12
Publication date: 2018-07-25
Anticipated expiration: 2034-03-12
Also published as: CA2897618A1; AU2014230812B2; JP2016512209A; EP3404032B1; MX2015011438A; CN108929333A; RU2649976C2; EP3404032A3; JP2019089762A; KR20170070270A; JP2019031493A; RU2015138488A; CA3005112A1; CA2948763C; US20140275523A1; HK1215433A1; EP3404032C0; CA3005103A1; NZ711192A; KR20180070715A

Description

関連出願
３７ＣＦＲ１．５３（ｂ）の下に出願された本非仮特許出願は、２０１３年３月１３日出願の米国仮出願第６１／７７９６１９号の米国特許法１１９（ｅ）に基づく利益を主張し、この仮出願の全体は引用により本明細書に包含される。

本発明は、ＰＩ３Ｋ阻害化合物ＧＤＣ−００３２の作製方法に関する。

ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環の３−ヒドロキシル残基において脂質をリン酸化する脂質キナーゼである（Whitman et al (1988) Nature, 332:664）。ＰＩ３−キナーゼによって生成される３−リン酸化リン脂質（ＰＩＰ３）は、Ａｋｔ及びホスホイノシチド依存性キナーゼ−１（ＰＤＫ１）といった、脂質結合ドメイン（プレクストリン相同（ＰＨ）ドメインを含む）を有するキナーゼを補充するセカンドメッセンジャーとして機能する。Ａｋｔの膜ＰＩＰ３に対する結合は、Ａｋｔの原形質膜への転位置を引き起こし、Ａｋｔを、Ａｋｔの活性化を担うＰＤＫ１に接触させる。腫瘍抑制ホスホターゼ、ＰＴＥＮは、ＰＩＰ３を脱リン酸化し、したがってＡｋｔ活性化の負の制御因子として機能する。ＰＩ３−キナーゼであるＡｋｔ及びＰＤＫ１は、細胞の周期制御、増殖、生存、アポトーシス及び運動性を含む多くの細胞プロセスの制御において重要であり、がん、糖尿病及び免疫性炎症といった疾病の分子機構の重要な成分である（Vivanco et al (2002) Nature Rev.Cancer 2:489; Phillips et al (1998) Cancer 83:41）。

がんの主要なＰＩ３−キナーゼアイソフォームはクラスＩのＰＩ３−キナーゼであるｐ１１０α（アルファ）である（米国特許第５８２４４９２号；同第８４６８２４号；同第６２７４３２７号）。他のアイソフォームは、心臓血管の疾患及び免疫−炎症性疾患に関与している（Workman P (2004) Biochem Soc Trans 32:393-396; Patel et al (2004) Proceedings of the American Association of Cancer Research (Abstract LB-247) 95th Annual Meeting, March 27-31, Orlando, Florida, USA; Ahmadi K and Waterfield MD (2004) Encyclopedia of Biological Chemistry (Lennarz W J, Lane M D eds) Elsevier/Academic Press）。ＰＩ３キナーゼ／Ａｋｔ／ＰＴＥＮ経路は、このような調節剤又は阻害剤が増殖を阻害し、アポトーシスの抑制を無効にし、且つがん細胞における細胞傷害性薬剤に対する抵抗に打ち勝つと考えられることから、がん治療薬の開発の魅力的な標的である（Folkes et al (2008) J. Med. Chem. 51:5522-5532; Yaguchi et al (2006) Jour. of the Nat. Cancer Inst. 98(8): 545 -556）。ＰＩ３Ｋ−ＰＴＥＮ−ＡＫＴシグナル伝達経路は、様々ながんにおいて制御解除される（Samuels Y, Wang Z, Bardellil A et al. High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human がん_s. (2004) Science; 304 (5670):554; Carpten J, Faber AL, Horn C. “A transforming mutation in the pleckstrin homology domain of AKT1 in cancer” (2007) Nature; 448:439-444）。

ＧＤＣ−００３２は、２−（４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミドとしても知られ、強いＰＩ３Ｋ活性を有し（国際公開第２０１１／０３６２８０号；米国特許第８２４２１０４号）、局所的に進行した又は転移性の固形腫瘍を有する患者において研究されている。

本発明は、２−（４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミドと命名されて以下の構造：
Ｉ（ＧＤＣ−００３２）
を有するＰＩ３Ｋ阻害剤Ｉ（ＧＤＣ−００３２）、並びにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容される塩の作製方法に関する。

本発明の別の態様は、ＧＤＣ−００３２を調製するために有用で、以下の構造：
１３、
２６、
２７、
３０、
３１、
３３、
３４、
３６、
４３、及び
４４
を有する新規の中間体に関する。

定義
用語「キラル」は、重ね合わせることができないという鏡像パートナーの性質を有する分子を指し、用語「アキラル」は、その鏡像パートナー上に重ね合わせることができる分子を指す。

用語「立体異性体」は、同一の化学構造を有するが、原子又は基の空間配置の点で異なる化合物を指す。

「ジアステレオマー」とは、二つ以上のキラル中心を持つ立体異性体であって、それらの分子が互いに鏡像関係にない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的性質、例えば融点、沸点、スペクトル的性質及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、例えば電気泳動法及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順の下で分離することができる。

「エナンチオマー」とは、重ね合わせることができない互いの鏡像である、化合物の二つの立体異性体を指す。

本明細書で使用する立体化学的定義及び慣例は、一般に、S. P. Par ker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含むことができ、したがって異なる立体異性体形態で存在しうる。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、並びにこれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）を含むが、これらに限定されない本発明の化合物の全ての立体異性体形態は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する、即ち、平面偏光の平面を回転させることができる。光学的に活性な化合物を記載する際に、接頭語Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳが使用されて、そのキラル中心の周りでの分子の絶対配置を表す。接頭語ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、面偏光された光の、その化合物による回転の符号を表すために使用され、（−）又は１はその化合物が左旋性であることを意味する。接頭語（＋）又はｄを有する化合物は右旋性である。所与の化学構造に関して、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも称され、このような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じうる。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、二つのエナンチオマー種の等モル混合物を指し、光学活性がないものをいう。

用語「互変異性体」又は「互変異性形態」は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトン移動互変異性体としても知られる）は、プロトンの移動を介する相互変換（例えば、ケト−エノール異性及びイミン−エナミン異性）を包含する。原子価互変異性体は、結合電子のうちのいくつかの再編成による相互変換を包含する。

本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の薬学的に許容される有機塩又は無機塩を指す。例示的な塩には、限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性ホスフェート、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチアニン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、ベンゾエート、グルタミン酸塩、スルホン酸塩「メシラート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、及びパモ酸塩（即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸））塩が含まれる。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオンなどの別の分子の包含を伴ってもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定化する任意の有機又は無機部分でありうる。更に、薬学的に許容される塩は、その構造内に複数の荷電原子を有することができる。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である場合、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容される塩は、一又は複数の電荷を帯びた原子及び／又は一又は複数の対イオンを有することができる。

本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容される塩は、当技術分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば、遊離塩基の、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸などによる処理、或いは有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌａｃｉｄ）（例えば、グルクロン酸又はガラクツロン酸）、αヒドロキシ酸（例えばクエン酸又は酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸又はグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸又はケイ皮酸）、スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸）などによる処理によって調製することができる。

本発明の化合物が酸性である場合、所望の薬学的に許容される塩は、任意の適切な方法、例えば、遊離酸の、有機又は無機塩基、例えばアミン（一次、二次又は三次）、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物などによる処理によって調製することができる。適切な塩の実例には、限定されないが、アミノ酸に由来する有機塩、例えばグリシン及びアルギニン、アンモニア、第一級、第二級、第三級アミン、及び環状アミン、例えばピペリジン、モルホリン及びピペラジン、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムに由来する無機塩が含まれる。

「溶媒和物」は、一又は複数の溶媒分子と本発明の化合物との会合又は複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれる。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。

本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の薬学的に許容される有機塩又は無機塩を指す。例示的な塩には、限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性ホスフェート、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチアニン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、ベンゾエート、グルタミン酸塩、スルホン酸塩「メシラート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、及びパモ酸塩（即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸））塩が含まれる。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオンなどの別の分子の包含を伴ってもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定化する任意の有機又は無機部分でありうる。更に、薬学的に許容される塩は、その構造内に複数の荷電原子を有することができる。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である場合、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容される塩は、一又は複数の電荷を帯びた原子及び／又は一又は複数の対イオンを有することができる。

ＧＤＣ−００３２の調製
本発明は、構造：
ＩＧＤＣ−００３２
を有し、２−（４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド（米国特許第８２４２１０４号；国際公開第２０１１／０３６２８０号、これらは参照により本明細書に包含されることを明治する）と命名される、ＰＩ３Ｋ及びｍＴＯＲの小分子阻害剤であるＧＤＣ−００３２（式Ｉ）（ＲｏｃｈｅＲＧ７６０４，ＣＡＳＲｅｇ．Ｎｏ．１２８２５１２−４８−４）の合成のための、プロセス、方法、試薬、及び中間体に関する。本明細書で使用するＧＤＣ−００３２には、すべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及びその薬学的に許容される塩が含まれる。

本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含むことができ、したがって異なる立体異性体形態で存在しうる。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、並びにこれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）を含むが、これらに限定されない本発明の化合物の全ての立体異性体形態は、本発明の一部を形成することが意図される。加えて、本発明は、すべての幾何異性体及び位置異性体を包含する。ここに示される構造では、どのような特定のキラル原子も特定されていない場合、すべての立体異性体が本発明の化合物として考慮され且つ含まれる。特定の構造を表す実線の楔型又は点線により立体化学が特定されている場合、その立体異性体はそのように特定されて定義される。

本発明の化合物は、非溶媒和形態で存在しても、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒による溶媒和形態で存在してもよく、本発明は溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を含むことが意図される。

本発明の化合物は異なる互変異性形態で存在してもよく、このような形態はすべて本発明の範囲内に包含される。用語「互変異性体」又は「互変異性形態」は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトン移動互変異性体としても知られる）は、プロトンの移動を介する相互変換、例えば、ケト−エノール異性及びイミン−エナミン異性を包含する。原子価互変異性体は、結合電子のうちのいくつかの再編成による相互変換を包含する。

本発明の化合物は、本明細書において引用されるものと同一であるが、但し一又は複数の原子が、自然界に通常みられる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられている、同位体標識された化合物も含む。特定される任意の特定の原子又は元素のすべての同位体は、本発明の化合物、及びそれらの使用の範囲内と考慮される。本発明の化合物に包含することができる例示的同位体には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ及び^１２５Ｉが含まれる。特定の同位体標識された本発明の化合物（例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質組織分散アッセイにおいて有用である。トリチウム化（^３Ｈ）及び炭素−１４（^１４Ｃ）同位体は、それらの調製容易性及び検出可能性のために有用である。さらに、重水素（即ち、^２Ｈ）といったもっと重い同位体による置換は、代謝安定性の向上（例えば、インビボでの半減期の延長又は投薬関連要件の低減）に起因する特定の治療上の利益を提供し、したがって状況によっては好まれる。^１５Ｏ、^１３Ｎ、^１１Ｃ及び^１８Ｆといった陽電子放出同位体は、基質受容体占有状態を調べるためのポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）の研究において有用である。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、以下の実施例に記載されるものと類似の手順に従って、同位体標識された試薬で非同位体標識試薬を置換することにより、調製することができる。

ＧＤＣ−００３２の調製のための出発物質及び試薬は、一般に、商業的供給源、例えば、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）から入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.), 又はBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin、付録含む（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを介しても入手可能）に概要が記載された方法により調製される）。

以下のスキーム１〜１５は、ＧＤＣ−００３２（式Ｉ）、並びに特定の中間体及び試薬の合成のための化学反応、工程、方法を例示するものである。

スキーム１

スキーム１は、Ｂｏｃ−ヒドラジン１からの中間体イソプロピルヒドラジン塩酸塩４の合成を示している。アセトン及び硫酸マグネシウムによる１の凝縮により、Ｂｏｃ−ヒドラジン，ｔｅｒｔ−ブチル２−（プロパン−２−イリデン）ヒドラジンカルボキシラート２（実施例１）を得た。酢酸及びメタノール中における２のパラジウム触媒水素化によりＢｏｃ−イソプロピル−ヒドラジン３を得（実施例２）、これをｉｎｓｉｔｕにおいて塩化水素で処理することにより４を得た（実施例３）。

代替的に、２の二重結合を、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの水酸化物試薬を用いて減少させることができる（実施例２）。

スキーム２

スキーム２は、メチルアセトイミダート塩酸塩５及びイソプロピルヒドラジン塩酸塩４からの１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール７の合成を示している。トリエチルアミン及びメタノール中において５と４を反応させた後、凝縮生成物であるＮ’−イソプロピルアセトヒドラゾンアミド６（実施例４）の、オルトギ酸トリエチル（トリエトキシメタン）による環化を行うことにより７を得た（実施例５）。代替的に、４とアセトアミジンとを反応させて６を得ることができる。
或いは、４をアセトニトリル及び酸と反応させることにより、６の対応する塩を形成することができる。

スキーム３

スキーム３は、中間体、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド１０の合成を示している。炭酸カリウム水溶液及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中における２−クロロアセチルクロリド８とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩９との反応により１０を得た（実施例６）。

スキーム４

スキーム４は、テトラヒドロフラン中での４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル１１とリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）との反応により形成される中間体、４−ブロモ−２−フルオロベンズイミドアミド塩酸塩１２の合成を示している（実施例７）。代替的には、１１をエタノールなどのアルコール中において塩化水素で処理してイミダート、エチル４−ブロモ−２−フルオロベンズイミド酸塩酸塩を形成した後、エタノールなどのアルコール中においてアンモニアにより処理することで１２を形成する（実施例７）。

スキーム５

スキーム５は、１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール７からの、５−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールＶの合成を示している。ｎ−ブチルリチウムによる脱プロトン化と２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド１０によるアシル化により、中間体、２−クロロ−１−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタノン１３を得た（実施例８）。水及びＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中における４−ブロモ−２−フルオロベンズイミドアミド塩酸塩１２及び炭酸水素カリウムによる１３の環化により、イミダゾールＶが形成された（実施例９）。

スキーム６

スキーム６は、Ｖからの、９−ブロモ−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピンＩＩＩの合成を示している。Ｖのイミダゾール窒素の、１，３−ジオキソラン−２−オンなどの２−ヒドロキシエチル化試薬によるアルキル化により、２−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノール１４を得た（実施例１０）。水酸化カリウム水溶液中における、メチルトリブチルアンモニウムクロリドといった水性塩基性試薬による１４の環化により、エタノール及び水からの結晶化が可能なＩＩＩが得られた（実施例１１）。

スキーム７

スキーム７は、２−ブロモ−２−メチルプロパン酸１５から開始されるエチル２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパノエートＩＶの合成を示している。１５によるピラゾールのアルキル化により、２−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸１６を得た（実施例１２）。エタノール中での硫酸による１６のエステル化により、エチル２−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノアート１７を得た（実施例１３）。Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）による１７の部位特異的臭素化によりＩＶを得た（実施例１４）。代替的に、１６をｉｎｓｉｔｕで、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ）などの臭化試薬により処理することで、２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸を得て、これをエステル化することによりＩＶを得た。この場合、Ｒはエチルである。メチル、イソ−プロピル、又は任意のアルキル、ベンジル若しくはアリールエステルといった他のエステルを調製することもできる。

スキーム８

スキーム８は、エチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート１８から開始されるエチル２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパノエートＩＶの代替的な合成を示している。ナトリウムｔｅｒｔ−ブチルオキシド又は炭酸セシウムといった塩基の存在下で１８によりピラゾールのアルキル化を行うことにより、エチル２−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノアート１７とエチル２−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノアート１９との混合物を得た。１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（ＤＢＤＭＨ）による混合物の臭素化により、ＩＶ、エチル３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパノエート２０、及び４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール２１を含有する混合物を得て、これを、テトラヒドロフラン中で、無水条件下において、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの強い塩基で処理した。塩酸による酸性化によりＩＶが得られた。

スキーム９

スキーム９は、エチル２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパノエートＩＶ（ＣＡＳ登録番号：１０４０３７７−１７−０、国際公開第２００８／０８８８８１号）及び９−ブロモ−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピンＩＩＩ（ＣＡＳ登録番号：１２８２５１４−６３−９、米国特許出願公開第２０１２／０２４５１４４号、米国特許第８２４２１０４号）からの、２−（４−（２−（１−イソ−プロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド（ＧＤＣ−００３２）Ｉの合成を示している。メチル、イソプロピル、又はいずれかのアルキル、ベンジル若しくはアリールエステルといった水性塩基で加水分解可能な、エチルを除く他のエステルを使用することもできる。ワンポット宮浦ホウ素化反応／Ｓｕｚｕｋｉ、Ｂｕｃｈｗａｌｄｓｙｓｔｅｍにおいて、エチル２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパノエートＩＶを、約７５℃の、エタノールなどの溶媒中において、酢酸カリウムなどの塩と共に、Ｂ_２Ｐｉｎ_２，とも呼ばれる４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（ＣＡＳ登録番号７３１８３−３４−３）及びＸＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（ＣＡＳ登録番号５６４４８３−１８−７）などのパラジウム触媒と反応させて、中間体、エチル２−メチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノアート２２を得た（実施例１５、ＣＡＳ登録番号：１２０１６５７−３２−０、米国特許第８２４２１０４号、同第８２６３６３３号、国際公開第２００９／１５０２４０号）。

中間体２２を、単離して又はｉｎｓｉｔｕ（ワンポット）でＩＩＩと反応させて、２３を形成することができる。

２２及びＩＩＩから２３を形成するために、鈴木カップリング工程中に様々な低原子価のＰｄ（ＩＩ）及びＰｄ（０）パラジウム触媒を使用することができ（実施例１６）、それには、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）_３、ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ_３、Ｃｌ_２Ｐｄ［（Ｐｅｔ_３）］_２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）_２、Ｃｌ_２Ｐｄ（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ_２ＰＣＨ_２ＰＰｈ_２）］_２、Ｃｌ_２Ｐｄ［Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）_３］_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３／Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）／Ｐ（ｆｕｒｙｌ）_３、Ｃｌ_２Ｐｄ［Ｐ（ｆｕｒｙｌ）_３］_２、Ｃｌ_２Ｐｄ（ＰＭｅＰｈ_２）_２、Ｃｌ_２Ｐｄ［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）_３］_２、Ｃｌ_２Ｐｄ［Ｐ（Ｃ_６Ｆ_６）_３］_２、Ｃｌ_２Ｐｄ［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２、Ｃｌ_２Ｐｄ［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２、及びカプセル化触媒ＰｄＥｎＣａｔ^ＴＭ３０、ＰｄＥｎＣａｔ^ＴＭＴＰＰ３０、及びＰｄ（ＩＩ）ＥｎＣａｔ^ＴＭＢＩＮＡＰ３０が含まれる（米国特許出願公開第２００４／０２５４０６６号）。

２３のエステル基を、水酸化リチウムのような水性塩基性試薬で鹸化して、２−（４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸ＩＩが得られる（実施例１７）。中間体２３を、単離するか、又は水性塩基性試薬とｉｎｓｉｔｕで更に反応させて、ＩＩを形成することができる。ＩＩのカルボン酸基を、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（カルボニルジイミダゾール、ＣＤＩ）又はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などのアシル活性化試薬で活性化し、次いでメタノール、エタノール、若しくはイソプロパノール中に溶解したアンモニア、水酸化アンモニウム水溶液、塩化アンモニウム水溶液、又はＴＨＦ中に溶解したアンモニアといったアルコール性アンモニア試薬と反応させることにより、Ｉが得られる（実施例１８）。

様々な固体の吸着性パラジウム消去剤が、化合物Ｉを形成するために鈴木カップリング工程の後でパラジウムを除去するために使用可能である。パラジウム消去剤の例示的実施態様には、ＦＬＯＲＩＳＩＬ（登録商標）、ＳＩＬＩＡＢＯＮＤ（登録商標）Ｔｈｉｏｌ、及びＳＩＬＩＡＢＯＮＤ（登録商標）Ｔｈｉｏｕｒｅａが含まれる。他のパラジウム消去剤には、シリカゲル、孔制御ガラス（ＴｏｓｏＨａａｓ）、及び誘導体化低度架橋ポリスチレンＱＵＡＤＲＡＰＵＲＥ^ＴＭＡＥＡ、ＱＵＡＤＲＡＰＵＲＥ^ＴＭＩＭＤＡＺ、ＱＵＡＤＲＡＰＵＲＥ^ＴＭＭＰＡ、ＱＵＡＤＲＡＰＵＲＥ^ＴＭＴＵ（ＲｅａｘａＬｔｄ．，Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．）が含まれる。

スキーム１０

スキーム１０は、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル１１からの、９−ブロモ−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピンＩＩＩの合成を示している。１１のニトリルへのヒドロキシルアミンの添加により、４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドアミド２４を得た。プロピオル酸エチルへの２４のＭｉｃｈａｅｌ付加により、エチル３−（４−ブロモ−２−フルオロベンズイミドアミドオキシ）アクリレート２５を得た。トルエン、キシレン、エチルベンゼン、又は酸化ジフェニルといった高沸点の溶媒中における２５の加熱により、副産物であるピリミジン、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オールと共に、環化イミダゾール、エチル２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート２６を得た。代替的に、Ｃｕ（Ｉ）又はＣｕ（ＩＩ）の塩といった触媒のルイス酸で、２５を２６に環化することができる。Ｎ−メチルイミダゾール又は炭酸セシウムといった塩基中における、１，３−ジオキソラン−２−オンなどの２−ヒドロキシエチル化試薬による２６のアルキル化により、エチル２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート２７を得た。水酸化カリウム、水酸化リチウム、及びメチルトリブチルアンモニウム塩酸塩といった水性塩基性試薬による２７の環−環化により、９−ブロモ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボン酸２８が得られた。トリフェニルホスフィンによる２８へのアセトアミジンの添加により、９−ブロモ−Ｎ−（１−イミノエチル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド２９を得た。酢酸中におけるイソプロピルヒドラジン塩酸塩４による２９の環−環化により、９−ブロモ−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピンＩＩＩを得た。

代替的に、２８をＮ’−イソプロピルアセトヒドラゾンアミド６と反応させてＩＩＩを得ることができる（スキーム１２）。

スキーム１１

スキーム１１は、４−ブロモ−２−フルオロベンズイミドアミド塩酸塩１２からの、５−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールＶの合成を示している。３−クロロ−２−オキソプロパン酸及び１２を塩基と反応させることにより、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸３０を得た。代替的に、３−ブロモ−２−オキソプロパン酸を１２と反応させて３０を得ることができる。ＤＭＦ中において、３０を、Ｎ’−イソプロピルアセトヒドラゾンアミド６及びカップリング試薬ＨＢＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ＣＡＳＲｅｆ．Ｎｏ．９４７９０−３７−１）と反応させると、中間体、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−イソプロピルヒドラジニル）エチリデン）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド３１が得られ、加熱による単離及び環化を必要とせずにＶが得られる。

代替的に、Ｖのクロロバージョンである５−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール４４を、４−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル３８から調製することができる（スキーム１５）。

スキーム１２

スキーム１２は、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル１１からの、９−ブロモ−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピンＩＩＩの代替的な合成を示している。１１の、ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシエチルカルバメートによるアルキル化により、ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−２−シアノフェノキシ）エチルカルバメート３２が得られる。３２の、エタノール中塩酸といった酸性条件下における環化により、８−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イミン３３が得られる。３３が、二重結合がオキサゼピン環の内部にある代替的な互変異性型を有することが分かるであろう。イミダゾール環の形成は、３−ブロモ−２−オキソプロパン酸（Ｘ＝Ｂｒ、Ｒ＝ＯＨ）、又は他の３−ハロ−２−オキソプロパン酸又はエステル（Ｒ＝アルキル）と３３との反応により起こり、９−ブロモ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボン酸２８が得られる。ＤＭＦ中における、２８の、Ｎ’−イソプロピルアセトヒドラゾンアミド６及びＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ又はＣＤＩといったカップリング試薬とのカップリングにより、中間体、９−ブロモ−Ｎ−（１−（２−イソプロピルヒドラジニル）エチリデン）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド３４が得られ、これは単離を必要とせずに、加熱により９−ブロモ−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピンＩＩＩを形成する。
代替的に、Ｎ’−イソプロピルアセトヒドラゾンアミド６が一塩酸塩として使用される。これは、反応条件下においてＫ_２ＣＯ_３などの適切な塩基で遊離させなければならない。

スキーム１３

スキーム１３は、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル１１からの、８−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イミン３３の代替的な合成を示している。メタノール中における、１１とナトリウムメトキシドとの反応により、メチル４−ブロモ−２−フルオロベンズイミド酸３５が得られる。３５の、２−アミノエタノールによるアルキル化により、４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズイミドアミド３６が得られ、続いて３３に環化される。

スキーム１４

スキーム１４は、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル１１からの、８−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イミン３３のもう一つの代替的な合成を示している。１１の、２−アミノエタノール及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドとの反応によりフッ素が置換され、２−（２−アミノエトキシ）−４−ブロモベンゾニトリル塩酸塩３７が得られる。３７の、トリメチルアルミニウムによる閉環により３３が得られた。代替的に、他のトリアルキルアルミニウム試薬、又はマグネシウムエトキシド（マグネシウムビスエトキシド、ＣＡＳＲｅｇ．Ｎｏ．２４１４−９８−４）などのマグネシウムアルコキシド試薬を使用して、３７を３３に環化することができる。

スキーム１５

スキーム１５は、４−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル３８からの、５−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール４４の合成を示している。３８のニトリルへのヒドロキシルアミンの付加により、４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドアミド３９を得た。３９の、プロピオル酸エチルへのマイケル付加により、エチル３−（４−クロロ−２−フルオロベンズイミドアミドオキシ）アクリレート４０を得た。酸化ジフェニル中における４０の加熱により、環化されたイミダゾール、エチル２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート４１を得た。テトラヒドロフラン中における、４１のエステルの、水酸化ナトリウム水溶液による鹸化により、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸４２が得られた。ＤＭＦ中における、４２の、Ｎ’−イソプロピルアセトヒドラゾンアミド６及びカップリング試薬ＨＢＴＵとの反応により、中間体、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−イソプロピルヒドラジニル）エチリデン）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド４３が得られ、これを加熱により環化して４４が得られる。

製剤化
ＧＤＣ−００３２（式Ｉ）は、ヒトを含む哺乳動物の過剰増殖障害の治療的処置（予防処置を含む）のための治療の組合せにおいて使用される、標準の薬務に従って製剤設計される。本発明は、一又は複数の薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤、又は賦形剤と併せて、ＧＤＣ−００３２を含む薬学的組成物を提供する。

好適な担体、希釈剤、流動促進剤、及び賦形剤は当業者に周知であり、例えば、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料を含む。

これらの製剤は、通常の溶解及び混合手法を用い調製することができる。本発明の化合物は通常、医薬剤形に製剤化されて、容易に制御できる服用量の薬物を提供し、処方されたレジメンでの患者の服薬遵守を可能にする。

適用のための薬学的組成物（又は製剤）は、薬物の投与に使用される方法に応じた様々な方法で包装することができる。一般に、頒布用製品は、その中に適当な形状の薬学的製剤が配置された容器を備える。適切な容器は、当業者には周知であり、瓶（プラスチック及びガラス）、小袋、アンプル、ビニール袋、金属シリンダーなどの材料を含む。容器は、パッケージの内容物への不注意な接触を防ぐために、不正開封防止の構成部品（ａｓｓｅｍｂｌａｇｅ）を含んでもよい。加えて、この容器は、その上に容器の内容物を記したラベルを配置してもよい。このラベルは適当な注意書きを含んでもよい。

本発明の化合物の薬学的製剤は、薬学的に許容される希釈剤、担体、賦形剤、流動促進剤又は安定剤（Remington’s Pharmaceutical Sciences (1995) 18th edition, Mack Publ. Co., Easton, PA）を用いて、凍結乾燥製剤、破砕紛体、又は水溶液の形態で、様々な投与経路及び投与種類のために調製することができる。製剤化は、常温で、適切なｐＨで、及び所望の純度で、生理学的に許容される担体、即ち用いられる投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性の担体と混合することにより行われる。製剤のｐＨは、主に、化合物の具体的な用途及び濃度に左右されるが、約３〜約８の範囲である。

薬学的製剤は、好ましくは無菌である。特に、インビボでの投与に使用される製剤は無菌でなければならない。このような無菌化は、滅菌濾過膜を通した濾過により容易に達成される。

薬学的製剤は、通常、固体組成物、錠剤、丸剤、カプセル剤、凍結乾燥製剤又は水溶液として貯蔵することができる。

本発明の薬学的製剤は、医学行動規範に則った様式、即ち、量、濃度、予定、過程、ビヒクル及び投与経路で投薬及び投与される。この観点において考慮すべき要因には、治療すべき特定の障害、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤送達部位、投与方法、投与計画、及び医療従事者に知られる他の要因が含まれる。

許容される希釈剤、担体及び安定剤は、使用される投薬量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸のような緩衝液；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（例えば、オクタデシルジメチオルベンジルアンモニウムクロライド；ヘキサメトニウムクロリド；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、エタノール、又はベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えば、メチル又はプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリジン；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース又はデキストリンを含む他の炭水化物；キレート剤、例えば、ＥＤＴＡ；糖、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール；塩形成対イオン、例えばナトリウム；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；及び／又はＴｗｅｅｎ８０、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ^ＴＭを含むＴＷＥＥＮ^ＴＭ又はＰＥＧ４００を含むポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤が挙げられる。また、活性薬剤成分は、例えば、コアセルベーション技術又は界面重合により調製したマイクロカプセル、例えば、それぞれ、コロイド状薬物送達系（例えばリポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル）において又はマクロエマルジョンにおいて、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンのマイクロカプセル及びポリ−（メチルメタクリラート）マイクロカプセル中に封入されてもよい。このような技術は、Remington’s Pharmaceutical Sciences 18th edition, (1995) Mack Publ. Co., Easton, PAに開示されている。製剤の他の例は、Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Vol 3, 2^nd Ed., New York, NYに見ることができる。

薬学的に許容される流動促進剤は、二酸化ケイ素、粉末セルロース、微結晶性セルロース、ステアリン酸金属塩、アルミノケイ酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、コーンスターチ、炭酸マグネシウム、アスベストを使用していないタルク、ｓｔｅａｒｏｗｅｔＣ、でんぷん、ｓｔａｒｃｈ１５００、ラウリル硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、及びこれらの組合せから選択される。

薬学的製剤は、本明細書に詳述される投与経路に適したものを含む。製剤は、好都合には、単位用量剤形で提供され、薬学分野で周知の任意の方法によって調製することができる。技術及び製剤は、一般に、Remington’ Pharmaceutical Sciences 18^th Ed. (1995) Mack Publishing Co., Easton, PAに見出される。このような方法は、活性成分を、一又は複数の副成分を構成する担体と会合させることを含む。一般に、製剤は、活性成分を、液体の担体、又は微細に分割された固体の担体、又はそれら両方と均一に及び緊密に会合させ、次いで必要に応じて製品を成形することにより調製される。

薬学的組成物は、滅菌注射用水性又は油性懸濁液といった、無菌注射用製剤の形態であってもよい。この懸濁液は、従来技術に従い、上述した好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤化することができる。無菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液など、非経口投与可能な無毒の希釈剤又は溶媒中の溶液又は懸濁液であるか、又は凍結乾燥粉末から調製される。使用されうる許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張食塩水がある。更に、滅菌不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒として一般に用いられる。この目的のために、合成モノグリセリド又は合成ジグリセリドを含め、任意の無刺激不揮発性油を用いることができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸を、同様に注射物の調製に用いることができる。

実施例１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（プロパン−２−イリデン）ヒドラジンカルボキシラート２
アセトン（１８５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシラート１（ＣＡＳＲｅｇ．Ｎｏ．８７０−４６−２）（２５．１ｇ、０．１９０ｍｏｌ）の溶液に対し、硫酸マグネシウム（６ｇ）及び１２滴の酢酸（Wu et al (2012) Jour. Med. Chem. 55(6):2724-2736; 国際公開第2007/056170号; Zawadzki et al (2003) Polish Jour. Chem. 77(3):315-319）を加えた。混合物を、２．５時間還流に加熱し、室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、オフホワイトの固体としてｔｅｒｔ−ブチル２−（プロパン−２−イリデン）ヒドラジンカルボキシラート２（ＣＡＳＲｅｇ．Ｎｏ．１６６８９−３４−２）（３２ｇ、９８％）を得た（さらなる精製なしで次の工程で使用した）。LC-MS [M+H]+ = 172.9, RT = 2.11 min. 1H NMR 300 MHz (CDCl3) d 7.35 (br s, 1H, NH), 2.04 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.54 (s, 9H); 13C NMR 300 MHz (CDCl3) d 152.9, 149.7, 80.7, 28.1, 25.3, 15.9.

実施例２：ｔｅｒｔ−ブチル２−イソプロピルヒドラジンカルボキシラート３
ｔｅｒｔ−ブチル２−（プロパン−２−イリデン）ヒドラジンカルボキシラート２を、酢酸及びメタノール中に水素ガスを有する炭素上のパラジウム触媒で還元し、ｔｅｒｔ−ブチル２−イソプロピルヒドラジンカルボキシラート３（ＣＡＳＲｅｇ．Ｎｏ．１６６８９−３５−３）を得た。

代替的に、ｔｅｒｔ−ブチル２−（プロパン−２−イリデン）ヒドラジンカルボキシラート２（０．５１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＮａＢＨ_３ＣＮ（０．１９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及び数ｍｇのブロモクレゾールグリーンで、続いて１．５ｍＬのＴＨＦ中、ｐ−トルエンスルホン酸（０．５７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。ｐ−トルエンスルホン酸の溶液は、反応ｐＨを３．５〜５．０に維持するために、約１時間かけて滴下された。室温でさらに１時間撹拌した後、溶媒を回転蒸発により除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とブラインとに分割した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）及びブラインで抽出し、エバポレートして残留物を生じさせ、１０ｍＬのエタノールに溶解した。エタノール溶液を、３．６ｍＬの１ＭＮａＯＨ溶液（３．６ｍｍｏｌ）で処理し、そのまま室温で３０分間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去し、残留物を酢酸エチル中に取りって水で抽出した。有機相を減圧下でエバポレートし、残留物を、溶出剤としてＤＣＭ中５％のＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−イソプロピルヒドラジンカルボキシラート３（０．４ｇ、収率７７％）を収集した：mp = 47-49 ℃; Rf = 0.44 (5 % MeOH in DCM); 1H NMR 300 MHz (CDCl3) d 6.03 (s, N-H, 1H), 3.92 (s, N-H, 1H), 3.14 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.02 (d, 6H, J = 6 Hz); 13C NMR 300 MHz (CDCl3) d 157.2, 80.8, 51.2, 28.7, 21.0.

実施例３：イソプロピルヒドラジン塩酸塩４
ｔｅｒｔ−ブチル２−イソプロピルヒドラジンカルボキシラート３を塩酸で処理し、Ｂｏｃ保護基を除去して４（ＣＡＳＲｅｇ．Ｎｏ．１６７２６−４１−３）を得た。

実施例４：Ｎ’−イソプロピルアセトヒドラゾンアミド６
メチルアセトイミダート塩酸塩５（ＣＡＳＲｅｇ．Ｎｏ．１４７７７−２７−６）、イソプロピルヒドラジン塩酸塩４、及びトリエチルアミンをメタノール中で反応させ、６（ＣＡＳＲｅｇ．Ｎｏ．７３４７９−０６−８）を得た。

実施例５：１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール７
Ｎ’−イソプロピルアセトヒドラゾンアミド６を、エタノール中トリエチルオルトホルマートで、続いてトリエチルアミン及びテトラヒドロフランで処理し、７（ＣＡＳＲｅｇ．Ｎｏ．１４０１３０５−３０−３）を得た。

実施例６：２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド１０
３０ＬのＨ_２Ｏ中、２１．２ｋｇの炭酸カリウムＫ_２ＣＯ_３（１５３．７ｍｏｌ、３．０当量）の溶液に対し、１５〜２０℃のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン９（ＣＡＳＲｅｇ．Ｎｏ．１１１７−９７−１）（５．０ｋｇ、５１．３ｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応物を、室温で３０分間撹拌し、３０Ｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＴＢＭＥ）を加えた。３０分間撹拌した後、混合物を、５℃に冷却し、１１．６ｋｇの２−クロロアセチルクロリド８（ＣＡＳＲｅｇ．Ｎｏ．７９−０４−９（１０２．７ｍｏｌ、２．０当量）をゆっくりと加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。有機物を水相から分離し、水相をＴＢＭＥ（３０Ｌ）で抽出した。組み合わされた有機物を、Ｈ_２Ｏ（５０Ｌ）、ブライン（５０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。真空下での濾過及び濃縮により、白色の固体として５．１ｋｇの２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド１０（ＣＡＳＲｅｇ．Ｎｏ．６７４４２−０７−３）を得た。

実施例７：４−ブロモ−２−フルオロベンズイミドアミド塩酸塩１２
Ｎ_２下において３５．０ＬのリチウムヘキサメチルジシラジドＬｉＨＭＤＳ（３５．０ｍｏｌ、１．４当量、ＴＨＦ中１．０Ｍ）に対し、１０℃の４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル１１（ＣＡＳＲｅｇ．Ｎｏ．１０５９４２−０８−３）（１０ＬのＴＨＦ中５．０ｋｇ）のＴＨＦ溶液を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。−２０℃に冷却し、８．３ＬのＨＣｌ−ＥｔＯＨ（６．６Ｍ）を加えた。混合物を−１０℃で更に１時間撹拌し、濾過した。湿った濾塊をＥＡ（１０Ｌ）及びＨ_２Ｏ（６Ｌ）で洗浄した。真空中での乾燥により、オフホワイトの固体として５．８ｋｇの４−ブロモ−２−フルオロベンズイミドアミド塩酸塩１２（ＣＡＳＲｅｇ．Ｎｏ．１１８７９２７−２５−８）を得た。

代替的に、２００−Ｌの容器に４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル１１（１０ｋｇ、５０．００ｍｏｌ、１．００当量）及びエタノール（１００Ｌ）を充填し、続いて−１０℃で４０ｋｇの塩化水素（ｇ）を撹拌しながらパージした（スキーム４）。その結果得られた溶液を更に３６時間１０℃で反応させた。反応の進行を、１１が完全に消費されるまでＴＬＣによってモニタした。得られた混合物を、６０℃を下回る温度に維持しながら真空下で濃縮した。体積を１０〜１５Ｌに濃縮した後、６０ＬのＭＴＢＥを加えて生成物を沈殿させた。沈殿物を濾過により収集し、白色の固体として１２ｋｇのエチル４−ブロモ−２−フルオロベンズイミド酸塩酸塩１２を得た。（収率：８５％）。1H NMR δ 7.88-7.67 (m), 4.89 (br s), 4.68 (q), 3.33 (m), 1.61 (t).MS M+1:245.9, 248.0

２００Ｌの容器に、エチル４−ブロモ−２−フルオロベンズイミド酸塩酸塩（１２．５ｋｇ、４４ｍｏｌ、１．００当量、９９％）及びエタノール（１２５Ｌ）を充填し、続いて−５℃でＮＨ_３（ｇ）を１２時間パージした。その結果得られた溶液を、３０℃で更に２４時間撹拌した。反応の進行を、ＳＭが完全に消費されるまでＴＬＣによってモニタした。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。生成物を沈殿させ、濾過によって収集し、白色の固体として６．１ｋｇ（５４．５％）の４−ブロモ−２−フルオロベンスアミジン塩酸塩１２を得た。1H NMR δ 9.60 (br), 7.91-7.64 (m), 3.40 (s), 2.50 (m).MS M+1:216.9, 219.9

実施例８：２−クロロ−１−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタノン１３
１０Ｌの四つ口フラスコに、ＴＨＦ（２．５Ｌ）中、１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール７（４００ｇ）を充填した。得られた溶液を−４０℃に冷却し、内部温度を−２０℃未満に保ちながら、ｎ−ヘキサン（１．４１Ｌ）中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムＢｕＬｉを加えた。その結果得られた黄色の懸濁液を−４０℃で１時間撹拌した後で移し替えた。２０Ｌのフラスコに、ＴＨＦ（４Ｌ）中２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド１０（４８５ｇ）を充填した。得られた溶液を−４０℃に冷却し、この時点で白色の懸濁液を獲得し、これに対し、内部温度を−２０℃未満に保ちながらリチウム化トリアゾール７の溶液を加えた。この時点で黄橙色の溶液が得られ、これを−３０℃で１時間撹拌した。プロピオン酸（５２０ｍＬ）を、内部温度を−２０℃未満に保ちながら加えた。その結果得られたオフホワイトから黄色がかった懸濁液を、３０分かけて−５℃に温めた。水（０．８Ｌ）中のクエン酸（２００ｇ）を加え、５分間撹拌した後に透明な二相混合物を得た。この時点で撹拌を停止し、下部の水層を除去した。有機相を、２０ｗ％のＫ_３ＰＯ_４溶液（１Ｌ）、２０ｗ％のＫ_２ＨＰＯ_４溶液（２Ｌ）、及び２０ｗ％のＮａＣｌ溶液（１Ｌ）で洗浄した。有機物を、真空下における蒸留により約４Ｌに減少させ、暗琥珀色の液体として２−クロロ−１−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタノン１３を得て、これを「そのまま」次の工程で使用した。

実施例９：５−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールＶ
１０Ｌの四つ口フラスコに、ＴＨＦ（５．６Ｌ）、４−ブロモ−２−フルオロベンズイミドアミド塩酸塩１２（５６７ｇ）、ＫＨＣＯ_３（５６７ｇ）及び水（１．１５Ｌ）を充填した。その結果得られた白色の懸濁液を、２時間かけて６０℃に加熱した。この時点で濁った溶液が得られ、これに対し、ＴＨＦ（２Ｌ）中、２−クロロ−１−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタノン１３の溶液を加えた。この溶液を６０〜６５℃で２４時間撹拌した。次いで下部の水層を除去した。有機層を真空下で濃縮した。残留物を、ＭＩＢＫ（１．２５Ｌ）とトルエン（０．７Ｌ）の混合物中においてスラリー化し、沈殿した生成物を濾過して、茶色の固体として５５２ｇの５−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールＶ（純度９８．０％、２５４ｎｍ）を得た。

実施例１０：２−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノール１４
５−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールＶ（２．７５ｋｇ、７．５５ｍｏｌ）を、５０℃のＮ−メチルイミダゾール（１２Ｌ）中、３−ジオキソラン−２−オン（エチレンカーボネート、３．９９ｋｇ、４５．３ｍｏｌ）の溶液に加えた。懸濁液を、反応がＨＰＬＣによって完了したと判定されるまで８０℃で７時間加熱した。１４の溶液を３５℃に冷却し、その後の環化に直接使用した。

実施例１１：９−ブロモ−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピンＩＩＩ
３５℃のＮ−メチルイミダゾール（１２Ｌ）中２−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノール（７．５５ｍｍｏｌ）１４の溶液に対し、メチルトリブチルアンモニウムクロリド（１１５ｇ、０．４５３ｍｏｌ）、トルエン（２７．５Ｌ）及び３５％の水酸化カリウム溶液（１０．６ｋｇ、水２２Ｌ中２５ｍｏｌ）を加えた。この二相溶液を６５℃で１８時間勢いよく撹拌し、ＨＰＬＣによって完全であると判定した。撹拌を止め、但し加熱を継続して下部の水層を除去した。添加した酢酸イソプロピル（１３．８Ｌ）及び有機相を、水で二度洗浄した（１３．８Ｌ及び２７．５Ｌ）。溶媒を真空蒸留により除去し、３０Ｌが除去された後で、イソプロパノール（６７．６Ｌ）を加えた。真空蒸留を再度行い、更に３０Ｌの溶媒を除去した。更なるイソプロパノール（２８．８Ｌ）を加え、真空蒸留を継続して、体積を４２Ｌだけ減少させた。イソプロパノール（４Ｌ）を加え、温度を＞５０℃に上昇させた。水（２８Ｌ）を加え、内部を５０℃を上回る温度に維持し、次いで７５℃まで加熱して透明な溶液を得た。混合物をゆっくりと冷却させて、生成物を溶液から結晶化した。その結果得られた懸濁液を０℃に冷却して１時間保持し、次いで濾過し、濾塊を水（５．５Ｌ）で洗浄した。濾塊を、窒素スイープ下において４５℃で乾燥させて、黄褐色の固体としてＩＩＩを得た（３．３０ｋｇ、７１．６ｗｔ％、収率８０．６％）。

実施例１２：２−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸１６
２−ブロモ−２−メチルプロパン酸１５及びピラゾールを、トリエチルアミン及び２−メチルテトラヒドロフラン中において反応させ、１６を得た。

実施例１３：エチル２−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノアート１７
２−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸１６を、エタノール中において硫酸で処理し、１７を得た。

代替的に、ピラゾール（１０ｇ、１４７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、室温のＤＭＦ（５００ｍｌ）中に溶解した（スキーム８）。２−ブロモイソ酪酸１８（２２ｍｌ、１４７ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸セシウムＣｓ_２ＣＯ_３（５３ｇ、１６２ｍｍｏｌ、１．１当量）及び触媒のヨウ化ナトリウムＮａＩ（２．２ｇ、１５ｍｍｏｌ、０．１，当量）を混合物に加え、次いでこれを６０℃に２４時間加熱した。反応を、１ＨＮＭＲで把握して、２４時間後にピラゾールは検出されなかった。反応混合物を、ＮａＨＣＯ_３（２００ｍｌ）の飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）を加え、有機物を水相から分離した。有機物を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、オイルを得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して１７を得た。

実施例１４：エチル２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパノエートＩＶ
方法Ａ：エチル２−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノアート１７を、２−メチルテトラヒドロフラン中においてＮ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）と反応させ、ＩＶ（ＣＡＳＲｅｇ．Ｎｏ．１０４０３７７−１７−０）を得た。
方法Ｂ：エチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート１８及びピラゾールを、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中においてナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させ、エチル２−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノアート１７とエチル２−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノアート１９の混合物を得て、これを１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンで処理し、ＩＶ、エチル３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパノエート２０、及び４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール２１の混合物を得た。混合物を、テトラヒドロフラン中においてリチウムヘキサメチルジシラジドの触媒量で処理し、続いて塩酸で酸性化してＩＶを得た。

実施例１５：エチル２−メチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノアート２２
５０Ｌのガラス反応器にエチル２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパノエートＩＶ（１．００ｋｇ、３．８５ｍｏｌ、１．００当量）、酢酸カリウム、ＫＯＡｃ（０．４７ｋｇ、４．７９ｍｏｌ、１．２５当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）、ビス（ピナコラート）ジボロン、Ｂ_２Ｐｉｎ_２（１．２２ｋｇ、４．７９ｍｏｌ、１．２５当量）及びエタノール（１０Ｌ、１０体積）を充填し、混合物を、透明な溶液が得られるまで撹拌した。溶液を、窒素を用いて３回真空化／脱気した。この混合物に、ＸＰｈｏｓリガンド（０．０２３ｋｇ、０．０４８ｍｏｌ、１．０ｍｏｌ％）及びＰｄプレ触媒（０．０１８ｋｇ、０．０２２ｍｏｌ、０．５ｍｏｌ％）を加え、均一なオレンジ色の溶液を得た。溶液を、窒素を用いて１回真空化／脱気した。反応物の内部温度を７５℃に設定し、反応物を、設定温度に到達後３０分毎にサンプリングし、ＬＣ（ＩＰＣメソッド：ＸＴｅｒｒａＭＳＢｏｒｏｎｉｃ）によってモニタした。５時間後、２２（ＣＡＳＲｅｇ．Ｎｏ．１２０１６５７−３２−０）への変換は、１．３％のＩＶを残してほぼ完了していた。

実施例１６：エチル２−（４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパノエート２３
エチル２−メチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノアート２２及び９−ブロモ−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピンＩＩＩを、Ｓｕｚｕｋｉ条件下において、イソプロパノール及び水性リン酸緩衝液中でパラジウム触媒と接触させ、２３を得た。

１ＭのＫ_３ＰＯ_４溶液（水７．６Ｌ中１．６０ｋｇ、７．５４ｍｏｌ、２．００当量）を、実施例１５で得られた上記反応混合物に加え、続いてＴＨＦ中ＩＩＩの溶液（５．０Ｌ中１．３３ｋｇ、３．４３ｍｏｌ、０．９０当量）を２分かけて加えた。反応混合物を、７５℃（内部温度）に４５分かけて温め、１３時間７５℃で撹拌し、次いでＨＰＬＣによって分析すると（ＩＩＩは検出されず）、２３の形成が示された。

実施例１７：２−（４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸ＩＩ
エチル２−（４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパノエート２３を、水酸化リチウム水溶液で処理し、ＩＩを得た。

エステル鹸化反応を、実施例１６の反応混合物に対する３．５ＭのＬｉＯＨ水溶液（５．０Ｌ中０．７４ｋｇ、１７．６４ｍｏｌ、５当量）の付加により開始し、７５℃に温めた。混合物を３０分毎にサンプリングし（ＩＰＣ法：ＸＴｅｒｒａＭＳＢｏｒｏｎｉｃ）、鹸化を４．５時間後に完了させた（残った２３は０．３％未満）。反応混合物を蒸留により約半分の体積に濃縮して（開始体積＝３７Ｌ；最終体積＝１９Ｌ）ＥｔＯＨ及びＴＨＦを除去し、黄褐色〜茶色のスラリーを得た。水（５Ｌ、５体積）を混合物に加え、次いで蒸留した（開始体積＝２５Ｌ；最終体積＝２１Ｌ）。温度を６０℃に設定し（ジャケットコントロール）、次いで酢酸イソプロピル、ＩＰＡｃ（４Ｌ、４体積）を加えた。二相混合物を最低５分間撹拌し、次いで層を最低５分間にわたって分離させた。下部の水層をクリーンなカーボイ中に除去し、有機物を第２のカーボイ中に収集した。有機層が澄んだと視認されるまで、抽出プロセスを全部で４回繰り返した。水性混合物を反応器に戻し、次いで１５℃に冷却した。６ＭのＨＣｌ溶液（６．４Ｌ、３８．４０ｍｏｌ、１０当量）を、最終ｐＨ＝１となるまでゆっくりと加えた。ここで不均一な混合物を濾過した。得られた固体を５Ｌ（２×５体積）の水で２回洗浄した。次いでフィルターを８０℃に加熱し、真空を−１０Ｐｓｉに設定し（窒素ブリードにより）、固体を２４時間（ＫＦ＝２．０％Ｈ_２Ｏ）乾燥させ、白色の固体として１．５４ｋｇ（修正後収率９５％）のＩＩを得た；９８％ｗｔ、純度９７．３％。

実施例１８：２−（４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミドＩ（ＧＤＣ−００３２）
２−（４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸ＩＩを、テトラヒドロフラン中のジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（カルボニルジイミダゾール、ＣＤＩ）で、続いてメタノールアンモニアで処理し、クルードなＩを得た。

固体のＩＩ（１．４４ｋｇ、３．１２ｍｏｌ、１．００当量）を２０Ｌの瓶に移し、次いでＴＨＦ（１０Ｌ、７体積）を充填した。スラリーを、減圧下で第２の５０Ｌの反応器中に移し、更なるＴＨＦ（５Ｌ、３体積）を加えてすすいだ。スラリーの内部温度を２２℃に設定し、１’１−カルボニルジイミダゾール、ＣＤＩ（０．７６Ｋｇ、５．１２ｍｏｌ、１．５０当量）を混合物に加えると、５分後に透明な溶液が観察された。反応混合物を、３０分毎にサンプリングし、ＨＰＬＣ（ＩＰＣ：ＸＴｅｒｒａＭＳＢｏｒｏｎｉｃメソッド）によって分析したところ、アシル−イミダゾール中間体へのほぼ完全な変換が示され、３０分後に残っていたＩＩは１．２％であった。ＣＤＩの更なる部分（０．０７ｋｇ、０．１５ｍｏｌ、０．１４当量）を加え、反応混合物を１時間撹拌し、次いでＨＰＬＣ（ＩＰＣ：ＸＴｅｒｒａＭＳＢｏｒｏｎｉｃメソッド）によって分析したところ、残っているＩＩは０．８％であることが示された。

第２の５０−Ｌ反応器中に、ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（１．５Ｌ、１０．５ｍｏｌ、３．３７当量）及びＴＨＦ（５Ｌ、３体積）を加えた。アシル−イミダゾール中間体を、減圧下で第２の反応器に移した（移行時間：〜１０分）。次いで、内部温度を４５℃に設定し、溶媒の体積を蒸留により３５Ｌから１２Ｌに減少させた。ここで水（６Ｌ、４体積）を混合物に加え、これを更に１８Ｌから１１Ｌに蒸留した。最終的に、別量の水（６Ｌ、４体積）を加え、溶媒を、ＴＨＦがそれ以上現れなくなるまで最後にもう一度、１７Ｌから１４Ｌに蒸留した。次いで反応物を１０℃（内部温度）に冷却した。白色のスラリーを濾過し、濾過ケーキを水で洗浄した（２×６Ｌ、２×４体積）。次いで固体を、真空下においてＡｕｒｏｒａフィルターで２４時間（ＫＦ＝１．５％Ｈ_２Ｏ）８０℃（ジャケット温度）で乾燥させ、白色の固体として１．２５ｋｇのクルードなＩ、ＧＤＣ−００３２（修正後収率８４％、９６％ｗｔ、ＨＰＬＣにより純度９７．３％）を得た。

ＭｅＯＨ（６Ｌ、５体積）中、クルードなＩのスラリー（１．１５ｋｇ、２．５０モル）を調製し、次いで５０Ｌのガラス反応器に充填した。更なるＭｅＯＨ（２４Ｌ、２１体積）を混合物に加え、次いでそれを６５℃に加熱した。均一な混合物が得られた。Ｓｉ−チオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、Ｉｎｃ．、０．２３ｋｇ、２０％ｗｔ）を、更なるポートを介して溶液に加え、混合物を３時間撹拌した。次いでそれを、Ａｕｒｏｒａフィルターで温かいまま濾過し（ジャケット温度＝６０℃）、ポリッシュフィルターにかけ、減圧した第２の５０Ｌ反応器中に直接移した。次いで溶液を加熱して６５℃の内部温度（ＩＴ）に戻した。均一な溶液を５４℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＩの種子（１２ｇ、１％ｗｔ）を減圧下で反応器に適用した。次いで混合物を、１６時間かけて２０℃に冷却した。次いで固体をＡｕｒｏｒａフィルターでろ過し、８０℃で７２間乾燥させ、メタン酸溶媒和物として９２１ｇ（収率８０％）のＩを得て（ＸＲＰＤによる形態Ａ）、これを予め秤量した充填ポイントバッグに移した。

アイソレーター内において、固体をＩＰＡｃでくずし（８Ｌ、７体積）、クリーンな１０Ｌの反応器に移した。混合物を１時間６０℃（ＩＴ）で撹拌した。次いで固体を、Ａｕｒｏｒａシステムによって濾過し、８０℃（ジャケット）で９６時間乾燥させた。Ｉの試料を除去し、ＧＣによって分析した（ＩＰＡｃ＝１％）。更に効率的な乾燥を試みるために、ＡＰＩを、アイソレーター内の二つのガラストレイに移し、乾燥バッグでシールした後、１００℃に設定された乾燥オーブン中で１６時間乾燥させた。ＧＣ（ＩＰＣ：Ｑ１２６９０Ｖ２）は、１％の溶媒が依然として存在することを示した。この工程により、白色の固体７６０ｇ（修正後収率：６８％、６８％ｗｔ、ＬＣによる純度９９．９％）（ＸＲＰＤによる形態Ｂ）が得られた。

クルードなＩ（３４０．７ｇ）を２−ＬのＨＤＰＥボトルに充填し、０．８Ｌのイソアミルアルコール（ＩＡＡ）でスラリー化した。スラリーを、２０Ｌの反応器に移し、６．７Ｌの丸底フラスコ（総体積２２）を用いて蒸留した。白色のスラリーを、溶液が観察されるまで加熱した（内部温度は１１８℃まで上昇した後１０９℃に低下した）。溶液をポリッシュフィルターにかけた（０．２μＭのフィルター）。フラスコにオーバーヘッド撹拌具を装着し、濾液をイソアミルアルコール中においてスラリー化した（３４４ｍＬ、２１体積）。混合物を、固体が溶解するまで９５℃（内部）に温めた。イソアミルアルコール（１体積、１６ｍＬ）中、チャコール（１０ｗｔ％、０．１６ｇ）及びＳｉｌｉｃｙｃｌｅチオール（１０ｗｔ％、０．１６ｇ）のスラリーを加え、混合物を、９０〜９５℃で１時間撹拌し、次いで濾過した（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで）。澄んだ琥珀色の溶液を７３℃（播種温度範囲＝７０±５℃）に冷却し、ＧＤＣ−００３２Ｉの種子（１０ｗｔ％、０．１６ｇ）を加えた。加熱マントルの温度をオフにして、混合物を、一晩撹拌しながら（２００ｒｐｍ）室温に冷ました。１７時間後、白色の固体を、緩速重力濾過により開始して濾過し、次いで真空引きした。固体を、自由流動性の粉末が得られるまで、混合しながら２０分間真空乾燥させた。オーブン乾燥に先立つクルードな重量＝１６ｇ。固体を、１００℃で２４時間オーブン乾燥し、次いで試験用にサンプリングした。乾燥を１００℃で更に２４時間継続した。1H NMR (DMSO d6) δ 8.38 (t), 8.01 (s), 7.87 (s), 7.44, 7.46 (d), 7.36 (s), 7.18 (br s), 6.81 (br s), 5.82 (m), 3.99 (s), 2.50 (s), 2.26 (s), 1.75 (s), 1.48, 1.46 (d).

精製された２−（４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミドＩ（ＧＤＣ−００３２）を、ローラー圧縮法（He et al (2007) Jour. of Pharm. Sci., 96(5):1342-1355）により、ラクトース、微結晶性セルロース（ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ０１、ＦＭＣＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ、５０μＭの粒子）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ＦＭＣＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ）、及びステアリン酸マグネシウムを含む賦形剤を用いて、錠剤の形態に乾燥顆粒製剤化した。

実施例１９：４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドアミド２４
ＭｅＯＨ（２Ｌ、２．５体積）中、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル１１（８００ｇ、４ｍｏｌ、１当量）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６９５ｇ、１０ｍｏｌ、２．５当量）の溶液に対し、Ｅｔ_３Ｎ（４８５ｇ、４．８ｍｏｌ、１．２当量）を加え、次いで混合物を６０℃で４０分間撹拌し、ＨＰＬＣによりチェックした（残っているニトリルは無かった）。次いで反応物を、Ｈ_２Ｏ（３０Ｌ）によりクエンチし、多量のオフホワイトの固体を分離し、次いで濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し（１０Ｌ×２）、純度９６％で１３５０ｇの湿性の４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドアミド２４を得た。

実施例２０：エチル３−（４−ブロモ−２−フルオロベンズイミドアミドオキシ）アクリレート２５
ＰｈＭｅ（１２Ｌ、１５体積）中、４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドアミド２４（８００ｇ、３．４３ｍｏｌ、１当量）及びＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）Ａ２１（２０ｗｔ％、１６０ｇ）の溶液に対し、１０℃のプロピオル酸エチル（４７１ｇ、４．８ｍｏｌ、１．４当量）を加えた。反応物を、５０℃で一晩撹拌し、ＬＣ−ＭＳによりチェックした（約１４Ａ％の出発物質２４が残っていた）。次いで反応物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、８４．９％のＬＣ純度で、黄色のオイルとして１０１５ｇのエチル３−（４−ブロモ−２−フルオロベンズイミドアミドオキシ）アクリレート２５を得た（収率：８９％）。

実施例２１：エチル２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート２６
酸化ジフェニル（９００ｍＬ、３体積）中、エチル３−（４−ブロモ−２−フルオロベンズイミドアミドオキシ）アクリレート２５（３００ｇ、０．９１ｍｏｌ、１当量）の溶液を、１９０℃でＮ_２下において１時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳによりチェックした（残っている２５は無かった）。混合物を室温に冷却し、ＴＢＭＥ（６００ｍＬ、２体積の２５）を加え、次いでＰＥ（１．８Ｌ、６体積の２５）を液滴で加え、固体を分離させた。混合物を、室温で２０分間撹拌し、濾過し、１６０ｇの湿性の濾塊を得た。湿性の濾塊を、ＰＥ（１Ｌ）で洗浄し、乾燥させて、９２％のＬＣ純度で、茶色の固体として１２０ｇのエチル２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート２６を得た。

実施例２２：エチル２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート２７
エチル２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート２６及び１，３−ジオキソラン−２−オン及びＮ−メチルイミダゾールを反応させて２７を得た。

実施例２３：９−ブロモ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボン酸２８
エチル２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート２７、水酸化カリウム及びメチルトリブチルアンモニウム塩酸塩を、６５℃で反応させ、冷却し、濃縮した。混合物を、エタノール及び水中において２８に結晶化させた。

実施例２４：９−ブロモ−Ｎ−（１−イミノエチル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド２９
９−ブロモ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボン酸２８、トリフェニルホスフィン、及びアセトアミジンを反応させて２９を得た。

実施例２５：９−ブロモ−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピンＩＩＩ
９−ブロモ−Ｎ−（１−イミノエチル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド２９を、酢酸中においてイソプロピルヒドラジン塩酸塩４と反応させてＩＩＩを得た。

実施例２６：２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸３０
３−クロロ−２−オキソプロパン酸及び４−ブロモ−２−フルオロベンズイミドアミド塩酸塩１２を塩基と反応させて、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸３０を得た。

代替的に、ＴＨＦ（８．１Ｌ、６体積）及びＨ_２Ｏ（４Ｌ、３体積）中、エチル２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート２６（１３５０ｇ、４．３ｍｏｌ）の溶液に対し、ＮａＯＨ（５２０ｇ、１３ｍｏｌ、３当量）を加え、反応物を、完成するまで（ＬＣ−ＭＳによりチェック）６５℃で４８時間撹拌した。混合物を、２ＭＨＣｌでｐＨ＝５に調整し、生成物を黄色の固体として分離し、濾過して２．２ｋｇの湿性の濾塊を生じさせ、湿性の濾塊を、Ｈ_２Ｏ（１．５Ｌ）、ＤＣＭ（１．５Ｌ×３）、ＰＥ（１Ｌ）で洗浄し、乾燥させて、９７０ｇの純粋な２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸３０を得た（スキーム１０）。

実施例２７：５−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールＶ
ＤＭＦ中における、３０と、Ｎ’−イソプロピルアセトヒドラゾンアミド６及びカップリング試薬ＨＢＴＵとの反応により、中間体、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−イソプロピルヒドラジニル）エチリデン）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド３１が得られ、これを加熱により環化してＶを得た。

実施例２８：ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシエチルカルバメートから得られるｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−２−シアノフェノキシ）エチルカルバメート３２
ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシエチルカルバメートによる４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル１１のアルキル化により３２が得られる。

実施例２９：８−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イミン３３
ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシエチルカルバメートの環化により、エタノール中塩酸などの酸性条件下においてｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−２−シアノフェノキシ）エチルカルバメート３２が得られ、３３が得られる。

実施例３０：９−ブロモ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボン酸２８
３−ブロモ−２−オキソプロパン酸と８−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イミン３３との反応により、２８（ＣＡＳＲｅｇ．Ｎｏ．１２８２５１６−７４−８）が得られる。

実施例３１：９−ブロモ−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピンＩＩＩ
ＤＭＦ中における、２８と、Ｎ’−イソプロピルアセトヒドラゾンアミド６及びカップリング試薬ＨＢＴＵとのカップリングにより、中間体、９−ブロモ−Ｎ−（１−（２−イソプロピルヒドラジニル）エチリデン）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド３４が得られ、これは加熱するとＩＩＩを形成する。

実施例３２：メチル４−ブロモ−２−フルオロベンズイミド酸３５
メタノール中における４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル１１とナトリウムメトキシドとの反応により３５が得られる。

実施例３３：８−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イミン３３
２−アミノエタノールによるメチル４−ブロモ−２−フルオロベンズイミド酸３５のアルキル化により４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズイミドアミド３６が得られ、これは続いて３３に環化される（スキーム１３）。

代替的に、１１の、２−アミノエタノール及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドとの反応によりフッ素が置換され、２−（２−アミノエトキシ）−４−ブロモベンゾニトリル塩酸塩３７が得られる。トリメチルアルミニウムによる３７の閉環により３３を得た（スキーム１４）。２−メチルテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中、１１（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）及び２−アミノエタノール（３．１ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（５５ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）中１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液を、溶液の温度を５℃未満に維持しながらゆっくりと加えた。反応物を、ＨＰＬＣにより完了したと判定されるまで０℃で３０分間撹拌し、ここで２５℃に温めた。イソプロパノール（１００ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）中０．５ＭのＨＣｌの溶液を加え、所望のＨＣｌ塩３を溶液から直接結晶化した。溶液を、濾過により収集し、塩素ブリードで真空下で乾燥させ、白色の固体として２−（２−アミノエトキシ）−４−ブロモベンゾニトリル塩酸塩３７を得た（１２．１ｇ、収率８７％）。

フラスコに、３７（９．００ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）及びトルエン（９０．０ｍｌ）を充填した。懸濁液を０℃に冷却し、トリメチルアルミニウム（１．８当量、５８．４ｍｍｏｌ、トルエン中２Ｍ）を、３０分かけて滴下した。次いで懸濁液を室温で１時間撹拌し、次いで１００℃に温めた。５時間後、溶液を０℃に冷却し、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、９０．０ｍｌ）でクエンチした。懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出し（４×９０ｍｌ）、組み合わされた抽出物を乾燥させ、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで残留物を粉砕し、白色の結晶性固形物として８−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イミン３３を得た（６．２６ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、収率８０％）。

実施例３４：４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドアミド３９
ＭｅＯＨ（１Ｌ、２．５体積）中、４−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル３８（４００ｇ、２．５８ｍｏｌ、１．０当量）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４４８ｇ、６．４５ｍｏｌ、２．５当量）の溶液に対し、Ｅｔ_３Ｎ（３１３ｇ、３．１ｍｏｌ、１．２当量）を加え、次いで混合物を６０℃で４０分間撹拌し、ＨＰＬＣによってチェックした（残っているニトリルは無かった）。次いで反応をＨ_２Ｏ（１０Ｌ）でクエンチし、多量のオフホワイトの固体を分離し、次いで濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し（１０Ｌ×２）、純度９３％で３７８ｇの４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドアミド３９を得た（スキーム１５）。

実施例３５：エチル３−（４−クロロ−２−フルオロベンズイミドアミドオキシ）アクリレート４０
トルエンＰｈＭｅ（５．６Ｌ、１５体積）中、４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドアミド３９（３７８ｇ、２ｍｏｌ、１．０当量）及びＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）Ａ２１（２０ｗｔ％、７５．６ｇ）の溶液に対し、３０℃のプロピオル酸エチル（２７５ｇ、２．８ｍｏｌ、１．４当量）を加えた。反応物を３０℃で一晩撹拌し、ＬＣ−ＭＳによりチェックした。次いで反応物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、８３％のＬＣ純度を有する黄色のオイルとして５５０ｇのエチル３−（４−クロロ−２−フルオロベンズイミドアミドオキシ）アクリレート４０を得た（スキーム１５）。

実施例３６：エチル２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート４１
酸化ジフェニル（１．６５Ｌ、３体積）中、エチル３−（４−クロロ−２−フルオロベンズイミドアミドオキシ）アクリレート４０（５５０ｇ、１．９ｍｏｌ、１．０当量、８３％のＬＣ純度）の溶液を、Ｎ_２下において１９０℃で１時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳによりチェックした（残っている４０は無かった）。混合物を室温に冷却し、ＰＥ（１０Ｌ）を滴下した。混合物を、室温で２０分間撹拌し、濾過して４００ｇの湿性濾塊を得た後、シリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝１／５）上においてクロマトグラフィーにより精製し、９８％のＬＣ純度を有する１７５ｇの純粋なエチル２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート４１を得た（スキーム１５）。

実施例３７：２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸４２
ＴＨＦ（１Ｌ、６体積）及びＨ_２Ｏ（５００ｍＬ、３体積）中、エチル２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート４１（１７５ｇ、４．３ｍｏｌ）の溶液に対し、ＮａＯＨ（７８ｇ、１．９５ｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応物を、完了するまで（ＬＣ−ＭＳによりチェック）６５℃で４８時間撹拌した。混合物を、２ＮのＨＣｌでｐＨ＝５に調整し、生成物を黄色の固体として分離し、濾過して２１０ｇの湿性の濾塊を生じさせ、湿性の濾塊をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）、ＤＣＭ（３×３００ｍＬ）、ＰＥ（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、１１０ｇの純粋な２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸４２（ＣＡＳＲｅｇ．Ｎｏ．１２６０６４９−８７−３）を得た（スキーム１５）。1H NMR (DMSO-d6)δ:12.8 (br s), 8.0, 7.9 (br s), 7.46, 7.4 (m).

前述の発明は、理解の明確性という目的のために例示及び実施例によってある程度詳細に説明されているが、これらの説明や例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。したがって、すべての適切な修正及び等価物は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内にあると考慮される。本明細書に引用されるすべての特許及び科学文献の開示内容は、その全体が出典明示により援用される。

Claims

構造：
Ｉ
を有する（２−（４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミドＩ、並びにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び薬学的に許容される塩の調製方法であって、
（ａ）ＩＶと４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）とを反応させて２２を形成すること
；
（ｂ）２２、パラジウム触媒、及びＩＩＩを反応させて２３を形成すること
；
（ｃ）２３を、水性塩基性試薬と反応させてＩＩを形成すること
；並びに
（ｄ）ＩＩを、アシル活性剤と、次いでアンモニアと反応させてＩを得ること
を含み、
ＩＩＩが、２８を、Ｎ’−イソプロピルアセトヒドラゾンアミド６と、または、Ｎ’−イソプロピルアセトヒドラゾンアミド６の一塩酸塩および塩基と、反応させてＩＩＩを形成すること
により調製され、
ＩＶが、
（ａ）ピラゾールを１５と反応させて１６を形成すること
（ｂ）１６を臭素化試薬と反応させて以下の化合物を形成すること
および
（ｃ）以下の化合物をエステル化すること
により調製される、方法。
構造：
Ｉ
を有する（２−（４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミドＩ、並びにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び薬学的に許容される塩の調製方法であって、
（ａ）ＩＶと４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）とを反応させて２２を形成すること
；
（ｂ）２２、パラジウム触媒、及びＩＩＩを反応させて２３を形成すること
；
（ｃ）２３を、水性塩基性試薬と反応させてＩＩを形成すること
；並びに
（ｄ）ＩＩを、アシル活性剤と、次いでアンモニアと反応させてＩを得ること
を含み、
ＩＩＩが、２８を、Ｎ’−イソプロピルアセトヒドラゾンアミド６と、または、Ｎ’−イソプロピルアセトヒドラゾンアミド６の一塩酸塩および塩基と、反応させてＩＩＩを形成すること
により調製され、
２８が、
３３：
３３
を以下の化合物：
［上式中、Ｘはハロであり、ＲはＨまたはアルキルである］
と反応させることにより調製され、
３３が、
（ａ）１１を２−アミノエタノール及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させて３７を形成すること
および
（ｂ）トリアルキルアルミニウム試薬またはマグネシウムアルコキシド試薬を用いて３７を環化すること
により調製される、方法。
ＩＶが、１７：
を臭素化試薬と反応させることにより調製される、請求項２に記載の方法。
臭素化試薬が１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインである、請求項１に記載の方法。
エステル化が、（ｉ）ＳＯＣｌ_２またはＨ_２ＳＯ_４と、（ｉｉ）エタノールと、を用いて行われる、請求項１または４に記載の方法。
パラジウム触媒が、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）_３、ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ_３、Ｃｌ_２Ｐｄ［（Ｐｅｔ_３）］_２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）_２、Ｃｌ_２Ｐｄ（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ_２ＰＣＨ_２ＰＰｈ_２）］_２、Ｃｌ_２Ｐｄ［Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）_３］_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３／Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）／Ｐ（ｆｕｒｙｌ）_３、Ｃｌ_２Ｐｄ［Ｐ（ｆｕｒｙｌ）_３］_２、Ｃｌ_２Ｐｄ（ＰＭｅＰｈ_２）_２、Ｃｌ_２Ｐｄ［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）_３］_２、Ｃｌ_２Ｐｄ［Ｐ（Ｃ_６Ｆ_６）_３］_２、Ｃｌ_２Ｐｄ［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２、Ｃｌ_２Ｐｄ［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２、並びにカプセル化された触媒ＰｄＥｎＣａｔ^ＴＭ３０、ＰｄＥｎＣａｔ^ＴＭＴＰＰ３０、及びＰｄ（ＩＩ）ＥｎＣａｔ^ＴＭＢＩＮＡＰ３０から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
パラジウムが、固体の吸着性パラジウム消去剤によってＩから除去される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
固体の吸着性パラジウム消去剤が、シリカゲル、孔制御ガラス、及び低度架橋ポリスチレンから選択される、請求項７に記載の方法。
Ｘがブロモであり、ＲがＨである、請求項２に記載の方法。
３３が、
（ａ）１１をｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシエチルカルバメートと反応させて３２を形成すること
および
（ｂ）酸性条件下で３２を環化すること
により調製される、請求項２または９に記載の方法。
酸性条件がエタノール中塩酸によるものである、請求項１０に記載の方法。
トリアルキルアルミニウム試薬がトリメチルアルミニウムである、請求項２に記載の方法。
マグネシウムアルコキシド試薬がマグネシウムビスエトキシドである、請求項２に記載の方法。
６が、４を、（ｉ）５または（ｉｉ）アセトアミジンと反応させること
により調製される、請求項１または２に記載の方法。
６が、４を、アセトニトリルおよび酸と反応させて６の対応する塩を形成すること
により調製される、請求項１または２に記載の方法。
塩基がＫ_２ＣＯ_３である、請求項１または２に記載の方法。