JP6234369B2 - ナノチューブと人工肺とを備えるガス交換装置 - Google Patents

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１１年９月２３日に出願された米国仮特許出願第６１／５３８，４１７号の利益を主張するものであり、参照により本明細書に組み込まれる。

肺の主な機能は、周囲空気と血液との間でガスを交換することである。この枠内では、ＣＯ_２が体内から取り除かれるのに対して、Ｏ_２は環境から血液に移送される。

通常の安静時の人間において、このプロセスは、約２００〜２５０ｃｍ^３／分のＯ_２流入（投入）と、ほぼ同量のＣＯ_２流出（拍出）とに関連付けられる。この交換は、肺血液から肺胞気を分離する厚さ０．５〜１μｍの生体膜の５０〜１００ｍ^２の表面積を通して行われる。このプロセスは、同様の容量の血液および空気の流れ（約５リットル／分）と関連付けられる。血液は、１／３〜１／５秒の時間周期で拡散が行われる膜に所定の流量で「接触」する。

肺などの自然の器官において、ガス交換は、２つの区画（肺胞内のガスおよび肺毛細血管の血液中に含まれるガス）を分離する薄い生体膜を横切って行われる拡散により達成される。肺胞区画内のガスは、呼吸運動で肺に空気またはガスを出し入れすることにより、周囲の空気またはガスの組成に近い組成に維持される。ガス交換は、極めて大きい交換膜の表面積（約５０〜１００ｍ^２）を通しての拡散により達成される。血液へのおよび血液からのガスの拡散のための駆動力は、肺毛細血管を通る非常に大量の血流により維持される。

過去１０年間で、カーボンナノチューブが商業的に利用可能になり、最近では、他の材料（例えば、シリコン）から作られたナノチューブが利用可能になっている。これらの不活性の筒状構造体は、その直径が約１〜２０ｎｍであり、図１で分かるように、単層の炭素原子の六角網３５で作られた壁を有する。構造体の長さはｃｍ範囲の値に達し得る。ナノチューブは、主に、熱と電気の両方を伝導しかつ極めて高い機械的強度を有するなどの理由から、過去１０年間に盛んに研究されてきた。

完全なカーボンナノチューブは、強靭で可撓性かつ弾性であり、ガスを含む流体を透過しない。しかしながら、実際には、製造されたチューブは、図２に図示するように、それらチューブの壁３１に欠陥３０がある。それらの欠陥は、ガス透過可能な細孔のように作用をする。これらの欠陥は、例えば、結晶学的性質のものであってもよく、または原子空孔などの形であってもよい。別の種類のナノチューブ欠陥は、結合の転位により五員環と七員環の対を形成するＳｔｏｎｅ−Ｗａｌｅｓ欠陥である。なお、このような孔または細孔は、例えば、原子間力顕微鏡装置を使って意図的に導入することができる。

本発明の一態様は、赤血球および血漿を含む血液を処理するためのガス交換ユニットを対象とする。ガス交換ユニットは、血液を流入させる（投入する）ための流入口（投入口）を備えた前面と、血液を流出させる（拍出する）ための流出口（拍出口）を備えた後面と、内部と、外部とを有する流体密封の筐体とを含む。ガス交換ユニットはまた、前面と後面との間に延在するナノチューブの束を含み、ナノチューブの各々が前端と後端とを有し、束内に前面の流入口から後面の流出口に延びる空所を備える。空所は、赤血球が流入口から流出口に流れるのを可能にするのに十分な大きさの流路を形成するように構成される。束状のナノチューブは、流路内に赤血球を保持する程度に近接した間隔であるが、血漿が束状の隣接したナノチューブ間の空間を通って流れるのを可能にする程度に離間した間隔で配置される。ナノチューブは、Ｏ_２分子が筐体の外部からナノチューブ内に拡散でき、かつＣＯ_２分子がナノチューブから筐体の外部に拡散できるように、前面および後面に対して配設される。束状のナノチューブは、Ｏ_２分子およびＣＯ_２分子がナノチューブを通って拡散できるようにする欠陥をそれらナノチューブの壁に有し、欠陥は、ガス交換ユニットが効率的に血液にＯ_２を送りかつ血液からＣＯ_２を取り除く（排出する）ことができるように十分な数でかつ全領域に存在する。

いくつかの好ましい実施形態において、ナノチューブは直径５〜２０ｎｍのカーボンナノチューブであり、前面および後面は０．３〜３ｃｍ離れており、空所の外側の束状のナノチューブは１μｍ^２当たり少なくとも１００本の密度で納められ（充填され）、流路の断面は２５０〜２５００μｍ^２である。

いくつかの好ましい実施形態において、前面は血液を流入させる（投入する）ための複数の追加の流入口（投入口）を有し、後面は血液を流出させる（拍出する）ための複数の追加の流出口（拍出口）を有し、かつ、ナノチューブの束は、それぞれの追加の流入口からそれぞれの追加の流出口に延びる複数の追加の空所を有する。追加の空所は、赤血球が通って流れるのを可能にするのに十分な大きさの追加の流路を形成するように構成される。

本発明の別の態様は、赤血球および血漿を含む血液を処理するためのガス交換装置を対象とする。ガス交換ユニットは少なくとも８つのガス交換ユニットを含み、ガス交換ユニットの各々は、血液を流入させる（投入する）ための流入口（投入口）を備えた前面と、血液を流出させる（拍出する）ための流出口（拍出口）を備えた後面と、内部と、外部とを有する流体密封の筐体とを含む。ガス交換ユニットの各々はまた、前面と後面との間に延在するナノチューブの束を有し、ナノチューブの各々が前端と後端とを有し、束内に前面の流入口から後面の流出口に延びる空所を備える。空所は、赤血球が流入口から流出口に流れるのを可能にするのに十分な大きさの流路を形成するように構成される。束状のナノチューブは、流路内に赤血球を保持する程度に近接した間隔であるが、血漿が束状の隣接したナノチューブ間の空間を通って流れるのを可能にする程度に離間した間隔で配置される。ナノチューブは、Ｏ_２分子が筐体の外部からナノチューブ内に拡散でき、かつＣＯ_２分子がナノチューブから筐体の外部に拡散できるように、前面および後面に対して配設される。束状のナノチューブは、Ｏ_２分子およびＣＯ_２分子がナノチューブを通って拡散できるようにする欠陥をそれらナノチューブの壁に有し、欠陥は、ガス交換ユニットが効率的に血液にＯ_２を送りかつ血液からＣＯ_２を取り除く（排出する）ことができるように十分な数でかつ全領域に存在する。ガス交換装置はまた、Ｏ_２分子がガス流路からガス交換ユニット内のナノチューブ内に拡散でき、かつＣＯ_２分子がガス交換ユニット内のナノチューブからガス流路に拡散できるように、ガス交換ユニットに対して配設された複数のガス流路を含む。ガス交換装置はまた、少なくとも４つの流れブリッジを含み、流れブリッジの各々は、複数のガス交換ユニットのうちの１つの流出口から複数のガス交換ユニットのうちの別の１つの流入口に血液を導くように構成され、また、流れブリッジはガス流路を横断する。

いくつかの好ましい実施形態では、ガス交換ユニットの各々において、ナノチューブは直径５〜２０ｎｍのカーボンナノチューブであり、前面および後面は０．３〜３ｃｍ離れており、空所の外側の束状のナノチューブは１μｍ^２当たり少なくとも１００本の密度で納められ（充填され）、流路の断面は２５０〜２５００μｍ^２である。いくつかの好ましい実施形態において、ガス交換装置は、ガス流路を通して空気、純酸素、および酸素化空気の少なくとも１種を送る（圧送する）ように構成されたポンプを含む。

本発明の一態様は、赤血球および血漿を含む血液との間でＯ_２とＣＯ_２を交換する方法を対象とする。この方法は、ナノチューブの束内の空所に血液を通すステップを含む。空所は、赤血球が流入口から流出口に流れるのを可能にするのに十分な大きさの流路を形成するように構成され、束状のナノチューブは、流路内に赤血球を保持する程度に近接した間隔であるが、血漿が束状の隣接したナノチューブ間の空間を通って流れるのを可能にする程度に離間した間隔で配置される。束状のナノチューブは、Ｏ_２分子およびＣＯ_２分子がナノチューブを通って拡散できるようにする欠陥をそれらナノチューブの壁に有する。この方法はまた、ガス流路からナノチューブ内にＯ_２を拡散させるステップと、ナノチューブから欠陥を通して血液中にＯ_２を拡散させるステップと、血液から欠陥を通してナノチューブ内にＣＯ_２を拡散させるステップと、ナノチューブからガス流路内にＣＯ_２を拡散させるステップとを含む。欠陥は、効率的に血液にＯ_２を送りかつＣＯ_２を取り除く（排出する）ように十分な数でかつ全領域に存在する。

いくつかの好ましい実施形態において、ナノチューブは直径５〜２０ｎｍのカーボンナノチューブであり、空所の外側の束状のナノチューブは１μｍ^２当たり少なくとも１００本の密度で納められ（充填され）、流路の断面は２５０〜２５００μｍ^２である。

本発明の別の態様は、少なくとも８つのガス交換ユニットを含むガス交換装置を対象とする。ガス交換ユニットの各々は、液体を流入させる（投入する）ための流入口（投入口）を備えた前面と、液体を流出させる（拍出する）ための流出口（拍出口）を備えた後面と、内部と、外部とを有する流体密封の筐体とを含む。ガス交換ユニットの各々はまた、前面と後面との間に延在する複数のナノチューブを含み、ナノチューブの各々が前端と後端とを有する。ナノチューブは、ガス分子が筐体の外部からナノチューブ内に拡散でき、かつガス分子がナノチューブから筐体の外部に拡散できるように、前面および後面に対して配設される。ナノチューブは、ガス分子がナノチューブを通って拡散できるようにする欠陥をそれらナノチューブの壁に有する。欠陥は、ガス交換ユニットが効率的に液体にガスを送ることができるように十分な数でかつ全領域に存在する。ガス交換装置はまた、ガス分子がガス流路からガス交換ユニット内のナノチューブ内に拡散できるように、ガス交換ユニットに対して配設された複数のガス流路と、少なくとも４つの流れブリッジとを含む。流れブリッジの各々は、複数のガス交換ユニットのうちの１つの流出口から複数のガス交換ユニットのうちの別の１つの流入口に液体を導くように構成され、また、流れブリッジはガス流路を横断する。

いくつかの好ましい実施形態において、ナノチューブは、直径５〜２０ｎｍのカーボンナノチューブであり、前面および後面は０．３〜３ｃｍ離れており、ナノチューブは、１μｍ^２当たり少なくとも１００本の密度で納められる（充填される）。いくつかの好ましい実施形態において、ガス交換装置はまた、ガス流路を通してガスを送る（圧送する）ように構成されたポンプを含む。

従来のカーボンナノチューブを描いた図である。 カーボンナノチューブの壁に細孔を有する従来のカーボンナノチューブを描いた図である。 人間の肺の機能を模倣するガス交換システムを描いた図である。 図３Ａのガス交換システム内の基本ユニットの好ましい構造を側面図で描いた図である。 図３Ａのガス交換システム内の基本ユニットの好ましい構造を斜視図で描いた図である。 ガス交換システムの基本ユニットを通る血流およびガス流の概略図である。 図４Ａの切断線Ｂ−Ｂに沿った断面図である。 ナノチューブの束の中心部にある血液流路の斜視図である。 図５Ａの血液流路の概略側面図である。 １２０個の基本ユニットを直列および並列に接続した実施形態を描いた図である。 ガス交換システムの基本ユニットのより詳細な図である。 外部ガス交換システムの概略図である。 内部ガス交換システムの概略図である。

本発明のいくつかの好ましい実施形態は、人間（もしくは動物）の血液と周囲空気またはその他のガスなどの区分の間の効率的なガス交換（Ｏ_２およびＣＯ_２）のための人工肺を形成するために使用されるガス交換装置（「ＧＥ」）に関する。ＧＥシステムは、平行に配向されたナノチューブのマトリクスに基づくことが好ましい。不活性な化学的性質とともに、ナノチューブの極小径、（欠陥が存在する場合の）ナノチューブのガス透過性、ナノチューブの非常に高い表面積対体積比は、この文脈において望ましい特性である。

このシステムは、ナノチューブの壁を通しての拡散に依存する。拡散が生じるように、細孔は、上記のように、欠陥をナノチューブの壁に任意の好適なアプローチを用いて導入することにより作られる。好ましくは、欠陥密度は少なくとも１０^７分の１であり、いくつかの好ましい実施形態において、欠陥密度は１０^６分の１程度である。ナノチューブ壁の欠陥の好適な細孔径は１ｎｍ程度である。

図３Ａは、人間の肺の機能を模倣するガス交換システムを描いている。ガス交換は、３×４×１０の配列の基本ユニット３を描いた図５Ｃに示すように、好ましくは並列および直列に接続された多数の基本ユニット内で行われることが好ましい。図５Ｃに図示する構成では、１２個の基本ユニット３が並列に接続され、１２個の並列の基本ユニット３のブロックが直列に１０回繰り返される。

図３Ｂは、これらの基本ユニットのうちの１つの好ましい構造を側面図で描いており、図３Ｃは、これらの基本ユニットのうちの１つの好ましい構造を斜視図で描いている。平行なナノチューブ２の配列は、２つの平行な壁または支持部１の間に渡され、結果として、各基本ユニットが一方の支持部１から他方の支持部１に平行に延在する多数のナノチューブ２を収容する。この平行なカーボンナノチューブの構成を得るための方法は、Ｊ．Ｌｉ，Ｃ．ＰａｐａｄｏｐｏｕｌｏｓおよびＪ．Ｍ．ＸｕａのＨｉｇｈｌｙ−ｏｒｄｅｒｅｄ ｃａｒｂｏｎ ｎａｎｏｔｕｂｅ ａｒｒａｙｓ ｆｏｒ ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９９）；７５，３６７−３６９に記載されており、この文献は、参照により本明細書に組み込まれる。

（図４に示す）直径「２ｒ」を有するカーボンナノチューブ２、およびそれに対応する支持部１の開口は、同じく図４Ｂに示す中心間距離「ａ」で、マトリクス状に分布配置されることが好ましい。例えば、直径２ｒ＝１０ｎｍのナノチューブは、ナノチューブの中心がａ＝２０ｎｍ離れるようなマトリクスとして配設してもよい。代替的な実施形態において、他の直径（例えば５〜２０ｎｍ）を有するナノチューブを、例えば、それらナノチューブの直径の２倍または３倍の間隔で配置して使用してもよい。

図３Ｂに戻ると、基本ユニット内の支持部１間の距離は、ナノチューブが支持部１間の間隙に張り渡されるので、ナノチューブの長さに応じて０．３〜３ｃｍであることが好ましい。かかる長さのナノチューブが利用可能である。このナノチューブの長さ範囲は、ナノチューブに沿ったガス拡散が、酸素ガス濃度およびＣＯ_２ガス濃度を所望のレベルに維持する上で十分に迅速となるように選択される。いくつかの好ましい実施形態においては、約１ｃｍのナノチューブを使用する。ナノチューブは、ナノチューブの端部が近接する基本ユニットの支持部１間の空間に開口した状態、すなわち、空間に連通した状態となるように、対応する開口を通って支持部１を貫通することが好ましい。それらの空間は、図３Ｂに示すガスの流れＦ３を伴い、本明細書ではガス流路４と称される。

ナノチューブのマトリクスパターンは、図４、図５で最もよく分かる、本明細書では血液流路５と称される空所により妨げられ、これら空所にはナノチューブが含まれない。血液流路５は円筒状であることが好ましいが、代替的な実施形態において他の断面を有することもできる。血液流路５の好適な断面は２５０〜２５００μｍ^２である。円筒状の空所を使用する場合、好適な直径２Ｒは約２０μである。いくつかの実施形態において、空所は、（例えば、中心が約Ａ＝４０μ離間した）マトリクスとして配設されることが好ましい。

基本ユニットを作製するための１つの好ましい方法は、前支持部１から後支持部１に渡される配列平行のナノチューブを作製し、次いで、流体密封の床、天井、および側壁（図示せず）を加えて、液体密封の筐体を形成することである。この筐体の好適なサイズは１ｃｍ立方である。この時点で、前面と後面との間の空間全体には、マトリクス状に配設されたナノチューブが密集している。それから、１つまたは複数の血液流路５は、前面から後面に達するまで穿孔して、ナノチューブのマトリクス内に空所を作製することより導入することができる。最低１つの血液流路５が各基本ユニット内に存在するが、２つ以上の血液流路５が各基本ユニット内に作製されてもよい。

このように作製された場合、各基本ユニットは、前面に流入口（投入口）を有し、後面に流出口（拍出口）を有する。血液は、流入口を介して基本ユニット内に入り、血液流路５を通って流出口へ進む。血液流路５の境界は、図５Ａ、図５Ｂ、および図６で最もよく分かるように、ナノチューブにより形成される仮想境界線７であることに留意されたい。血液流路５に平行に延在するナノチューブ２が（直径５μｍ程度である）赤血球１５の直径よりも更に密に（例えば、中心間隔２０ｎｍで）納められる（充填される）ので、血液中の赤血球１５が血液流路５から出ることができない。しかしながら、（液体である）血漿は、ナノチューブ２間の空間（本明細書では血漿流領域８と称される）に浸透し流入することができる。換言すれば、束状のナノチューブ２は、血液流路５内に赤血球１５を保持する程度に近接した間隔であるが、血漿が束状の隣接したナノチューブ間の空間を通って流れるのを可能にする程度に離間した間隔で配置される。血球が血液流路５から外に出るのを防止し、かつ適切なガス交換を可能にするために、ナノチューブの好適な間隔は１μｍ^２当たり少なくとも１００本である。

任意選択的に、湿潤プロセスを助けるために、システムが実際の患者の血液を処理するために使用される前に、最初に水、電解質、または血漿が圧力によりそれらの空間を占有するようにされてもよい。

多数の基本ユニット３を直列に接続させた実施形態においては、血液を所定の基本ユニット３から次のユニットに連続して移送しなければならない。このことは、連続した流れ経路を形成するために、（図３Ｂ、図４Ａおよび図６で最もよく分かる）隣接する２つの基本ユニットの血液流路５を接続する流れブリッジ６を用いて達成することができる。特に、流れブリッジ６は、１つの基本ユニットからの流出口を次の基本ユニットの流入口に連続して（直列接続で）接続する。好ましくは、基本ユニットは、直線状の流れブリッジ６を使用できるように位置合わせされる。流れブリッジ６は、好適な接着剤を用いて流入口および流出口に接続してもよい。

いくつかの好ましい実施形態において、流れブリッジ６は、血流に適合する（つまり、通って流れる血液が損傷せずかつ凝固しないように作製された）薄肉チューブ１２、１２’である。この適合性は、適当な材料（例えば、テフロン（登録商標））の使用により、またはヘパリンもしくはヘパリン様物質などで管材をコーティングすることにより、達成することができる。仮想境界線７での血液とナノチューブとの接触に関しては、ナノチューブが不活性でかつ生体適合性であり、それらの接触が実質的に無摩擦となるので、血球に対する生物学的損傷は起こり得ない。

システムは、図４Ａに概略的に描写しかつ図６に更に詳細に示すように、流体流（Ｆ１〜Ｆ３）の３つの別個の流路、およびガス拡散プロセス（Ｄ１〜Ｄ３）が生じる３つの領域によって維持されるガス交換に基づいて作動する。

３つの流れ：（１）血液流路５内および流れブリッジ６内の血流Ｆ１；（２）血漿流領域８内のナノチューブ２周囲の血漿流Ｆ２；および（３）ガス流路４内のガス流Ｆ３は、図６で最もよく分かる。

ＧＥのガス交換は、主として３つの異なるプロセスでのガス拡散：（１）２つの端部が比較的大きなガス流路４に開口したナノチューブ２の中空内部に沿った拡散であり、Ｄ１と表示される拡散；（２）必要なガスを収容するナノチューブ２の非常に大きな表面積の壁を（図２に示す欠陥３０を通して）横切る拡散であり、Ｄ２と表示される拡散；および（３）血漿流領域８内の血漿と血液流路５との間での仮想境界線７を横切る拡散であり、Ｄ３と表示される拡散により達成される。ナノチューブ内で必要とされるガス組成は、ナノチューブの端部が内部に開口した流動ガス区画からの拡散により維持される。

この例において、ガス交換装置は以下のように機能する：全身から集められた静脈血は通常、右心室により肺に送られる（圧送される）。この血液は、その全部または一部がＧＥの流入（口）に送られ、ＧＥ内では、血液が（血液の赤血球部分と一部の血漿のための）流れ経路Ｆ１および（残りの血漿のための）流れ経路Ｆ２を通って流れる。加えて、空気、酸素富化空気、または酸素は、それが経路Ｆ３に沿って流れるガス流路４内に送られる（圧送される）。ポンプ圧送は、適正な流れ（例えば、６Ｌ／分）を維持できる任意の好適な従来の空気ポンプを用いて実行してもよい。

第１の拡散プロセス（図６に示すＤ１）は、（適正なガス流によりガス濃度が一定に保たれる）ガス流路４から、ガス流路４に開口したナノチューブ２の開口端を通しての拡散プロセスである。このプロセスは、ナノチューブの開口端に対応する「ピンホール」を通して比較的大きな容器（ここでは、ガス流路４）からの拡散を処理する流出と呼ばれる周知の拡散プロセスに従う。ピンホールを通しての質量輸送Ｍは、次式により与えられる：
Ｍ＝０．２５^＊Ρ^＊（８ｍ／π^＊Ｒ^＊Ｔ）^０．５＊Ａ^＊ｔ。

上式で、Ｐは圧力（ａｔｍ）であり、ｍは分子量であり、Ｒはガス定数（ｅｒｇ／ｄｅｇ）８．３^＊１０^７であり、Ｔは温度（ケルビン）３００°であり、Ａは面積（ｃｍ^２）であり、ｔは時間（秒）である。

１００％のＯ_２の質量流が１ｃｍ^２の面積を通る条件を仮定すると、Ｍ＝１４．１ｇ／ｓまたは０．４４Ｍｏｌ／ｓであり、９６９４ｃｍ^３／ｓまたは５８１，６４０ｃｍ^３／分となる。

更に、ナノチューブの直径が１０ｎｍである例を仮定すると、ナノチューブの中心間の距離は４０ｎｍであり；ナノチューブ断面積はπ^＊（０．５^＊１０^−６）^２＝π^＊０．２５^＊１０^−１２＝０．７９^＊１０^−１２ｃｍ^２であり；１ｃｍ^２当たりのナノチューブの本数は６．２５^＊１０^１０本であり、結果として、ナノチューブ総断面積は、１ｃｍ^２の基本ユニット当たり４．９１^＊１０^−２ｃｍ^２であり、１ｃｍ^２の基本ユニット内のナノチューブ内へのＯ^２流れ容量は、５．８^＊１０^５＊４．９^＊１０^−２であり、２．８^＊１０^４ｃｍ^３／分となる。ナノチューブ表面を横切るガスの拡散（Ｄ２）にもかかわらず、膨大な流れ容量（２０％のＯ_２に対しても当てはまる）は、ナノチューブ内のＯ_２濃度が実質的に一定に保たれることを確実にする。この結論は、２つの端部がガス流路４に開口した比較的短い長さ（約１ｍｍ〜１ｃｍ）のナノチューブ２に対して有効である。

第２の拡散プロセス（Ｄ２）は、ナノチューブ２内のおよびナノチューブ２から血漿流領域８内を流れる血漿中への拡散プロセスである。この場合、Ｏ_２輸送は以下のように推定することができる。ナノチューブ直径が１０ｎｍであり、（１ｃｍの長さに対する）ナノチューブ表面積がπ^＊１０^−６ｃｍ^２であり、ナノチューブ中心間距離が４０ｎｍであり、１ｃｍ^２当たりのナノチューブの本数が６．２５^＊１０^１０本であると仮定すると、１ｃｍ^３当たりのナノチューブの総面積は、１．９６^＊１０^５ｃｍ^２となる。更に、欠陥誘起細孔がナノチューブ表面積の１／１，０００，０００を占有すると仮定すると、拡散に利用可能な全表面は０．１９６ｃｍ^２である。

空気中のＯ_２拡散係数Ｄは０．２４３ｃｍ^２／ｓである。ナノチューブの壁厚が０．３ｎｍである場合、細孔を通る拡散距離の厚さＬは１０^−７ｃｍ（１ｎｍ）である。したがって、ΔＣ＝１．８^＊１０^−３／２２０００＝８．２^＊１０^−８ＭｏｌＯ_２／ｃｃである（下記参照）。

よって、１ｃｍ^３のユニット当たりのＯ_２輸送は、ｄｎ／ｄｔ＝Ｄ^＊Ａ^＊ｄＣ／ｄＸ＝０．２４３^＊０．１９６^＊８．２^＊１０^−８／１０^−７＝３．９^＊１０^−２ＭｏｌＯ_２／ｓであり、６０を乗じて２．３４ＭｏｌＯ_２／分である。

輸送（ｃｍ^３／ｓ）は、０．２４３^＊０．１９６^＊１．８^＊１０^−３／１０^−７＝８６０ｃｍ^３／ｓである。この値は、６０を乗じると、単一のユニットに対して５１，６００ｃｍ^３／分となり、人間の必要量を大幅に上回る。

上記の結果は、ナノチューブ密度の直線的な関数であり、例えば、ナノチューブ中心間の距離が４０ｎｍではなく２０ｎｍである場合、ナノチューブは４倍密に納められ（充填され）、この場合、流れが４倍大きくなる（すなわち、３４４０ｃｍ^３／ｓとなる）。

第３の拡散プロセス（Ｄ３）は、仮想境界線７を横切る、（血漿流領域８内に存在する）血漿中および血液流路５内の関連するガス、Ｏ_２およびＣＯ_２に関するものである。

このプロセスの交換容量をＯ_２に対して以下のように算出することができる。関連するＯ_２拡散は、溶解度比（水対水）Ｓ＝１である本質的に水（電解質）の２つの物体間で生じる。ナノチューブ内のガスを交換する（血漿流領域８内に存在する）血漿中のＯ_２含有量が動脈血のＯ_２含有量と同じであるのに対して、血液流路５内の流動血液のＯ_２含有量が標準的な静脈血のＯ_２含有量と同じである場合について考える。

次の条件：静脈酸素分圧（ＰｖＯ_２）＝４０ｍｍＨｇ；動脈酸素分圧（ＰａＯ_２）＝１００ｍｍＨｇ；およびＯ_２含有量＝０．００３ｍｌＯ_２／ｄｌ／ｍｍＨｇを仮定すると、Ｏ_２含有量（１００ｍｍＨｇ）の動脈血漿＝０．３ｃｍ^３Ｏ_２／ｄｌ＝３^＊１０^−３ｍｌＯ_２／ｃｃ；Ｏ_２含有量（４０ｍｍＨｇ）の静脈血漿＝０．１２ｍｌＯ_２／ｄｌ＝１．２^＊１０^−３ｍｌＯ_２／ｃｃが得られ、したがって、ΔＣ＝３^＊１０^−３−１．２^＊１０^−３＝１．８^＊１０^−３ｃｍ^３Ｏ_２／ｃｃである。

モルに変換すると、ΔＣ＝１．８^＊１０^−３／２２０００＝８．２^＊１０^−８ＭｏｌＯ_２／ｃｃが得られる。

濃度勾配が維持される仮想膜の厚さＷは１０^−４ｃｍ（１μ）；水中のＯ_２の拡散係数Ｄは３^＊１０^−５ｃｍ^２／ｓ；およびＯ_２の透過係数ＰはＤ／Ｗ＝３^＊１０^−５ｃｍ／ｓ／１０^−４＝０．３である。

１ｃｍ^２の面積を横切るＯ_２拡散は、次式により与えられる：ｄｎ／ｄｔ＝Ｐ^＊Ｓ^＊Ａ^＊ΔＣ＝０．３^＊１^＊１^＊１．８^＊１０−３＝０．６^＊１０−３ｃｍ^３Ｏ_２／ｓ。

直径２^＊１０^−３（２０μ）で、長さ１ｃｍの血液流路５を有するシステムに関しては、流路円周が２π^＊１０^−３ｃｍである。流路中心間の距離が３^＊１０^−３（３０μ）である場合、流路数／ｃｍ^２は１０^５である。したがって、流路総表面積Ａは２π^＊１０^−３＊１０^５＝６２８ｃｍ^２である。

単一の１ｃｍ^３の基本ユニットにおいて、流路表面を横切る総Ｏ_２輸送は、Ｔ＝０．６^＊１０^−３＊６２８＝０．３８ｃｍ^３Ｏ_２／ｓまたは０．３８^＊６０＝２２．８ｃｍ^３／分であり、したがって、図４および図５に図示するように配設された１２０個の基本ユニットからなるＧＥにおいて、総酸素輸送は、２２．８^＊１２０＝２７３６ｃｍ^３／分である。この値は、（２５０ｃｍ^３／分である）安静時の人間のＯ_２要求量をはるかに超える。

上で算出した全ての拡散容量は、大気圧における、ガス流路４に流入するＯ_２に対するものであったことに留意されたい。これらの値を約５倍して、Ｏ_２を約２０％含む空気を１００％の酸素に置き換えることができる。また、ガス交換を更に改善するために、システム内の他の関連要素の圧力と共に、ガス圧を大気圧より高く上昇させることができる。

ＣＯ_２に関するガス交換装置の有効性については、ＣＯ_２の溶解度がＯ_２の溶解度よりも約２４倍高いのに対して、ＣＯ_２とＯ_２の水拡散係数は類似している。酸素化血液と脱酸素化血液との間のＯ_２とＣＯ_２の濃度差が類似するとき、ＣＯ_２の拡散速度はＯ_２の拡散速度の約２０倍である。したがって、上記の全てのプロセスにおけるＣＯ_２輸送は、Ｏ_２の輸送を上回ることが予想される。

先に述べたように、ＧＥ内に（図６で最もよく分かる）３つの流体の流れ：（１）血液流路５内および流れブリッジ６内の血流Ｆ１；（２）（血漿流領域８内の）ナノチューブ周囲の血漿流Ｆ２；および（３）ガス流路４内のガス流Ｆ３が存在する。全ての流れは、適切な流量計により測定され、加圧駆動力の変化および流れに対する抵抗により制御することができる。所望の流れを維持するために、測定流量を利用できるアナログ制御器またはデジタル制御器、関連する生理学的パラメータ、圧力発生器、流れ抵抗制御器を使用してもよい。

（いずれも図６に示した赤血球の流れＦ１および血漿の流れＦ２を含む）ＧＥを通る血流は、十分な量の静脈血を運ぶ肺動脈または任意の他の血管から採取することができる。流れＦ１およびＦ２は、右心室または循環の他の部分により発生する自然圧によって維持することができる。代替的に、流れＦ１およびＦ２は、長期間にわたって血流を生じさせるように設計された外部ポンプまたは埋め込みポンプにより駆動することができる。この目的には、Ｊａｒｖｉｋ−７型心臓、ＳｙｎＣａｒｄｉａ Ｓｙｓｔｅｍｓ人工心臓（旧称：ＣａｒｄｉｏＷｅｓｔ ＴＡＨ）、およびＡｂｉｏＭｅｄ社のＡｂｉｏＣｏｒ代替心臓などと同様のポンプが好適である。それから、ＧＥから出る血液は、肺静脈もしくは静脈または任意の他の適切な血管を介して、患者に再び導入することができる。

流量は、人、生体などの要求に合致するように調整可能であることが好ましい。この調整は、例えば、運動中に流量を増大させるなど、変化する要求に応じて動的であってもよい。血液中のＯ_２および／またはＣＯ_２の分圧、酸素Ｈｂ飽和度（酸素測定）、ｐＨなどの関連する生理学的パラメータのセンサにより（例えば、Ｏ_２の低下を検出したときに流れを増大させることにより）、この調整を制御してもよい。

安静時の成人男性に対してはおよそ２５０ｃｍ^３／分に達するＯ_２（または他のガス）の必要量を満たすために、約５〜６Ｌ／分の酸素化血液の流れが必要とされる。考慮することが好ましい追加の因子は、流動血液がガス拡散プロセスにさらされる時間、滞留時間である。正常な安静時の人間の肺において、この持続時間は、流速が通常は１００ｃｍ／ｓ未満であるのに対して、約１／３〜１／５秒である。

上記のＧＥにおいては、（直列に接続された１ｃｍの基本ユニットが１０個存在すると仮定して）血液流路５の長さが１０ｃｍであるのに対して、血液流路５の総断面積は３．６ｃｍ^２である。流れＦ１を６Ｌ／分＝１００ｃｍ^３／ｓと仮定すると、滞留時間は１／１０ｓである。ＧＥの拡散容量は必要量を少なくとも１桁超えるが、この若干短い時間により適正なガス交換が妨げられてはならない。

第２の流れＦ２は、（血漿流領域８内の）ナノチューブ周囲の血漿の流れである。ＧＥに流入する血液は、赤血球（「ＲＢＣ」）および血漿を主成分とする。血漿が血液流路５とナノチューブ周囲の領域の両方に流入できるのに対して、ナノチューブ間の空間（約２０〜５０ｎｍ）は小さ過ぎて直径５〜８μのＲＢＣを収容できない。したがって、血液が２つ（血漿および少量の血漿を伴う（高ヘマトクリット値）のＲＢＣ）に分離される。両方の流れが減速されるが、血漿の流れは多数のナノチューブが経路に沿って存在することにより減速され、ＲＢＣの流れは高粘度の濃縮血液により減速される。

ＧＥは、この減速を克服しかつ適正な流れを維持するポンプ（例えば、流体を推進させつつ、管材をほんの部分的に閉塞する蠕動ポンプなど）を備えてもよい。ＧＥ出口で血液が適切に再構成されるように、２つの流れの間のバランスを維持することに特別な注意を払うことが好ましい。このことは、流れ制限器などの受動流れ制御装置により、または、血漿経路Ｆ２および／またはＲＢＣ経路Ｆ１に流入するように圧力勾配および／または抵抗を個別に制御する能動制御システムにより達成することができる。

例えば、図６で分かるように、流れ抵抗制御器９を用いて、流れＦ１に対する抵抗を増大させてもよく、ルーバ、シャッタ、または別のオリフィス径制御機構などの機械装置を用いてこの抵抗を実現してもよい。

血液が基本ユニット内に入ると、一部の血漿は血液流路５から逸れて血漿流領域８へと流れる。いくつかの実施形態においては、全血漿の約５０％が逸れるようにしなければならず、流れ抵抗制御器９は、血漿が流路から逸れるのを補助するように構成されることが好ましい。代替的または追加的に、血漿流領域８内の圧力勾配および流量を増加させる流れ向上剤１９により分離プロセスを補助してもよい。流れ向上剤１９に好適な機構の例としては、蠕動ポンプが挙げられる。

図６の右側に矢印で示すように、血漿流Ｆ２は、基本ユニット３の後部に向かってＲＢＣ流Ｆ１と再合流する。代替的な実施形態においては、流れ制限を緩和するためにナノチューブ間の距離を増大させ、かつ表面積の損失を補償するために装置のサイズを増大させることにより、血液分離の必要性を低減または排除できることに留意されたい。

ガス流路４に流入するガス（図３Ｂ、図４Ａおよび図６のＦ３）は酸素であることが好ましいが、空気または他の混合ガスを使用することもできる。ガス流入口管は、圧力および組成が調整される任意のガス源に接続することができる。対応する出口が集気室に通じていてもよく、またはガスが環境に放出されてもよい。圧縮ガス容器またはポンプシステムにより生じた適切な圧力勾配によりガス流を維持してもよい。様々な従来のアプローチのいずれかを用いて流れを制御することが好ましい。流量については、ナノチューブの最初のガス濃度が実質的に一定であることが好ましい。一例として、人工肺について言えば、ナノチューブから離れて拡散するガスの量は、安静時の被験者では約２５０ｃｍ^３／分であり、運動中ではこの値の１０倍を超える場合がある。したがって、約１０〜１００Ｌ／分の流れであれば、ほとんど場合において十分である。ガス流路４内の平均ガス圧は、大気圧と同様であることが好ましい。しかしながら、代替的な実施形態においては、例えば、拡散によってより大きな輸送を生じさせるためにガス圧を上昇させるなど、ガス圧が大気圧と異なってもよい。このような場合、血液流路５内の血液の圧力を対応するレベルに上昇させなければならない場合がある。

図７Ａおよび図７Ｂは、それぞれ外部ＧＥおよび内部ＧＥに関して、患者にＧＥをどのように取り付け可能であるかを示す概略図である。いずれの場合にも、血液は、肺動脈７１から管材７３を介してＧＥ７５内に入り、またＧＥから管材７３を介して肺静脈に戻される。空気または酸素は、ガス流入管（ガス投入管）７７を介してポンプ７６によりＧＥ７５内に送られ（圧送され）、排気は排気管７８を介して外に出る。これらの実施形態においては、肺動脈をＧＥへの血液源として使用することができ、（左心房に到達する手前の）肺静脈の１つを酸素化血液のための排液管として使用することができる。このような場合、ＧＥ７５は肺の代替となる。しかしながら、代替的な実施形態において、ＧＥ７５は、不全の呼吸器系に平行に接続してもよい。ＧＥ７５はまた、血液ガス交換を改善するために末梢循環に導入することもできる。このような場合、例えば、ＧＥは、大腿静脈に平行に接続することができ、または遠位切開部と近位切開部との間で大腿静脈に導入することができる。このような場合、流量は、上記の流量よりも小さくなる。ＧＥを通って流れた血液が図７Ａおよび図７Ｂに示す肺静脈を通る循環または異なる血管に戻され得ることに留意されたい。

以上、本発明について、血液にＯ_２を送りかつＣＯ_２を血液から除去する文脈において記載してきたが、本発明は、この用途に限定されるものではなく、血液に他のガスを送るために使用することもできる。例えば、専用の循環を有する身体部位（脚、脳、腎臓など）に任意の所望のガスを送るために、その身体部位との関連で本発明を使用してもよい。本発明は、局所的に作用することが意図される麻酔ガスまたは治療用ガスなどの化学物質を送るために使用することもできる。このような場合、ガスは動脈に流入され、静脈などを介して流出される（取り除かれる）。

他の種類のＧＥでは血液以外の流体を利用できることに留意されたい。流体が均質である場合、分離システム（すなわち、ナノチューブの束内の血液流路５）は必要とされず、基本ユニット全体にナノチューブを充填することができる。本発明はまた、医療用に限定されるものではなく、産業用途を含む他の種類の流体流システムでガスを交換するために使用することができる。

本発明について特定の実施形態を参照して開示してきたが、添付の特許請求の範囲に規定される本発明の領域および範囲から逸脱することなく、記載の実施形態に対して多くの修正、改変、変更が可能である。よって、本発明は、記載の実施形態に限定されるものではなく、以下の特許請求の範囲の文言およびその均等物により規定される全範囲に及ぶことが意図されている。

Claims (19)

1. 赤血球および血漿を含む血液を処理するためのガス交換ユニットであって、
   前記ガス交換ユニットが、
   血液を流入させるための流入口を備えた前面と、血液を流出させるための流出口を備えた後面とを有し、内部と外部とを有する流体密封の筐体と、
   前記前面と前記後面との間に延在するナノチューブ束であって、前記ナノチューブの各々が前端と後端とを有し、前記束内に、前記前面の前記流入口から前記後面の前記流出口に延びる空所であって、赤血球が前記流入口から前記流出口に流れるのを可能にするのに十分な大きさの流路を形成するように構成される前記空所を備える前記ナノチューブの束と
   を備え、
   前記束状のナノチューブは、前記流路内に赤血球を保持する程度に近接した間隔であるが、血漿が前記束状の隣接したナノチューブ間の空間を通って流れるのを可能にする程度に離間した間隔で配置され、
   前記ナノチューブは、Ｏ_２分子が前記筐体の前記外部から前記ナノチューブ内に拡散でき、かつＣＯ_２分子が前記ナノチューブから前記筐体の前記外部に拡散できるように、前記前面および前記後面に対して配設され、
   前記束状のナノチューブは、Ｏ_２分子およびＣＯ_２分子が前記ナノチューブを通って拡散できるようにする欠陥を前記ナノチューブの壁に有し、
   前記欠陥は、前記ガス交換ユニットが、効率的に血液にＯ_２を送り、かつ、血液からＣＯ_２を取り除くことができるように十分な数でかつ全領域に存在する、
   前記ガス交換ユニット。
2. 前記ナノチューブがカーボンナノチューブである、請求項１に記載のガス交換ユニット。
3. 前記前面および前記後面が０．３〜３ｃｍ離れている、請求項１に記載のガス交換ユニット。
4. 前記ナノチューブの直径が５〜２０ｎｍである、請求項１に記載のガス交換ユニット。
5. 前記空所の外側の前記束状のナノチューブが１μｍ^２当たり少なくとも１００本の密度で納められる、請求項１に記載のガス交換ユニット。
6. 前記流路の断面が２５０〜２５００μｍ^２である、請求項１に記載のガス交換ユニット。
7. 前記ナノチューブが直径５〜２０ｎｍのカーボンナノチューブであり、
   前記前面および前記後面が０．３〜３ｃｍ離れており、
   前記空所の外側の前記束状のナノチューブが１μｍ^２当たり少なくとも１００本の密度で納められ、
   前記流路の断面が２５０〜２５００μｍ^２である、
   請求項１に記載のガス交換ユニット。
8. 前記前面が血液を流入させるための複数の追加の流入口を有し、前記後面が血液を流出させるための複数の追加の流出口を有し、かつ、前記ナノチューブの束が、前記それぞれの追加の流入口から前記それぞれの追加の流出口に延びる複数の追加の空所であって、赤血球が通って流れるのを可能にするのに十分な大きさの追加の流路を形成するように構成される前記追加の空所を有する、請求項１に記載のガス交換ユニット。
9. 前記ナノチューブが直径５〜２０ｎｍのカーボンナノチューブであり、
   前記前面および前記後面が０．３〜３ｃｍ離れており、
   前記空所の外側の前記束状のナノチューブが１μｍ^２当たり少なくとも１００本の密度で納められ、
   前記流路の断面が２５０〜２５００μｍ^２である、請求項８に記載のガス交換ユニット。
10. 赤血球および血漿を含む血液を処理するためのガス交換装置であって、
    前記ガス交換装置が、
    少なくとも８つのガス交換ユニットであって、前記ガス交換ユニットの各々が、
    血液を流入させるための流入口を備えた前面と、血液を流出させるための流出口を備えた後面とを有し、内部と外部とを有する流体密封の筐体と、
    前記前面と前記後面との間に延在するナノチューブ束であって、ナノチューブの各々が前端と後端とを有し、前記束内に、前記前面の前記流入口から前記後面の前記流出口に延びる空所であって、赤血球が前記流入口から前記流出口に流れるのを可能にするのに十分な大きさの流路を形成するように構成される前記空所を備える前記ナノチューブの束とを含み、
    前記束状のナノチューブは、前記流路内に赤血球を保持する程度に近接した間隔であるが、血漿が前記束状の隣接したナノチューブ間の空間を通って流れるのを可能にする程度に離間した間隔で配置され、
    前記ナノチューブは、Ｏ_２分子が前記筐体の前記外部から前記ナノチューブ内に拡散でき、かつＣＯ_２分子が前記ナノチューブから前記筐体の前記外部に拡散できるように、前記前面および前記後面に対して配設され、
    前記束状のナノチューブは、Ｏ_２分子およびＣＯ_２分子が前記ナノチューブを通って拡散できるようにする欠陥を前記ナノチューブの壁に有し、
    前記欠陥は、前記ガス交換ユニットが、効率的に血液にＯ_２を送り、かつ、血液からＣＯ_２を取り除くことができるように十分な数でかつ全領域に存在する、前記ガス交換ユニットと、
    複数のガス流路であって、Ｏ_２分子がガス流路から前記ガス交換ユニット内の前記ナノチューブ内に拡散でき、かつＣＯ_２分子が前記ガス交換ユニット内の前記ナノチューブから前記ガス流路に拡散できるように、前記ガス交換ユニットに対して配設された、前記複数のガス流路と、
    少なくとも４つの流れブリッジであって、前記流れブリッジの各々が前記複数のガス交換ユニットのうちの１つの流出口から前記複数のガス交換ユニットのうちの別の１つの流入口に血液を導くように構成され、前記流れブリッジが前記ガス流路を横断する、前記少なくとも４つの流れブリッジと、
    を備える前記ガス交換装置。
11. 前記ガス交換ユニットの各々において、
    前記ナノチューブが直径５〜２０ｎｍのカーボンナノチューブであり、
    前記前面および前記後面が０．３〜３ｃｍ離れており、
    前記空所の外側の前記束状のナノチューブが１μｍ^２当たり少なくとも１００本の密度で納められ、
    前記流路の断面が２５０〜２５００μｍ^２である、
    請求項１０に記載のガス交換装置。
12. 前記ガス交換ユニットの各々において、前記前面が血液を流入させるための複数の追加の流入口を有し、前記後面が血液を流出させるための複数の追加の流出口を有し、かつ、前記ナノチューブの束が、前記それぞれの追加の流入口から前記それぞれの追加の流出口に延びる複数の追加の空所であって、赤血球が通って流れるのを可能にするのに十分な大きさの追加の流路を形成するように構成される前記追加の空所を有し、
    それぞれの追加の流出口をそれぞれの追加の流入口に接続する複数の追加の流れブリッジを更に備える、請求項１０に記載のガス交換装置。
13. 前記ガス交換ユニットの各々において、
    前記ナノチューブが直径５〜２０ｎｍのカーボンナノチューブであり、
    前記前面および前記後面が０．３〜３ｃｍ離れており、
    前記空所の外側の前記束状のナノチューブが１μｍ^２当たり少なくとも１００本の密度で納められ、
    前記流路の断面が２５０〜２５００μｍ^２である、
    請求項１２に記載のガス交換装置。
14. 前記ガス流路を通して空気、純酸素、および酸素化空気の少なくとも１種を送るように構成された第１のポンプを更に備える、請求項１０に記載のガス交換装置。
15. 前記ガス交換ユニットを通して血液を送るように構成された第２のポンプを更に備える、請求項１４に記載のガス交換装置。
16. 少なくとも８つのガス交換ユニットであって、前記ガス交換ユニットの各々が、
    液体を流入させるための流入口を備えた前面と、液体を流出させるための流出口を備えた後面とを有し、内部と外部とを有する流体密封の筐体と、
    前記前面と前記後面との間に延在する複数のナノチューブであって、前記ナノチューブの各々が前端と後端とを有し、前記前面の前記流入口から前記後面の前記流出口に延び、かつ、それらの間に流路を形成する空所を有する前記複数のナノチューブとを含み、
    前記ナノチューブは、ガス分子が前記筐体の前記外部から前記ナノチューブ内に拡散でき、かつガス分子が前記ナノチューブから前記筐体の前記外部に拡散できるように、前記前面および前記後面に対して配設され、
    前記ナノチューブは、ガス分子が前記ナノチューブを通って拡散できるようにする欠陥を前記ナノチューブの壁に有し、かつ前記欠陥は、前記ガス交換ユニットが効率的に液体にガスを送ることができるように十分な数でかつ全領域に存在する、前記ガス交換ユニットと、
    複数のガス流路であって、ガス分子が前記ガス流路から前記ガス交換ユニット内の前記ナノチューブ内に拡散できるように、前記ガス交換ユニットに対して配設された前記複数のガス流路と、
    少なくとも４つの流れブリッジであって、前記流れブリッジの各々が前記複数のガス交換ユニットのうちの１つの流出口から前記複数のガス交換ユニットのうちの別の１つの流入口に液体を導くように構成され、前記ガス流路を横断する前記少なくとも４つの流れブリッジと、
    を備える前記ガス交換装置。
17. 前記ガス交換ユニットの各々において、
    前記ナノチューブが直径５〜２０ｎｍのカーボンナノチューブであり、
    前記前面および前記後面が０．３〜３ｃｍ離れており、
    前記ナノチューブが１μｍ^２当たり少なくとも１００本の密度で納められる、
    請求項１６に記載のガス交換装置。
18. 前記ガス流路を通してガスを送るように構成された第１のポンプを更に備える、請求項１６に記載のガス交換装置。
19. 前記ガス交換ユニットを通して液体を送るように構成された第２のポンプを更に備える、請求項１８に記載のガス交換装置。

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