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JP6208261B2 - タンパリング抵抗性医薬製剤 - Google Patents

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Description

本発明は、タンパリングおよび乱用に抵抗性である医薬剤形の分野に関する。
医薬品は、乱用の対象となることがある。例えば、特定用量のオピオイドアゴニストは、非経口投与される場合、経口投与される同じ用量と比較して、より強力であり得る。一部の製剤は、その中に含有されるオピオイドアゴニストを違法使用のために与えるようにタンパリングされ得る。経口使用を目的としたオピオイドアゴニスト製剤は、薬物乱用者により破砕され、または溶媒（例えば、エタノール）による抽出にかけられて、その中に含有されるオピオイドを非処方違法使用（例えば、経鼻または非経口投与）のために与えることがある。
剤形の破砕により、そうでなければ長期放出（例えば、１２〜２４時間）が意図された活性薬剤の量が解放され、それを直ちに利用可能にし得るので、制御放出経口剤形は、乱用者により探し求められている。破砕後の即時入手可能性はまた、思いがけない過剰摂取の可能性のために、制御放出剤形をより危険にし得る。
即時放出経口剤形は、乱用の対象でもある。例えば、経口剤形は、意図されない経路によって、例えば、非経口的または経鼻的に、投与するために、その中の薬物を利用可能にするために破砕され得る。
オピオイド鎮痛剤に関連する乱用可能性を抑制することが、当技術分野で従来試みられている。例えば、ペンタゾシンとナロキソンの組合せが、Ｓａｎｏｆｉ−ＷｉｎｔｈｒｏｐからＴａｌｗｉｎ（登録商標）Ｎｘとして市販され、米国で入手可能な錠剤に用いられている。Ｔａｌｗｉｎ（登録商標）Ｎｘは、５０ｍｇ塩基相当の塩酸ペンタゾシンおよび０．５ｍｇ塩基相当の塩酸ナロキソンを含有する。Ｔａｌｗｉｎ（登録商標）Ｎｘは、中等度から重度の疼痛の緩和に適応される。この組合せ中に存在するナロキソンの量は、経口摂取される場合、低い活性を示し、ペンタゾシンの薬理作用を最小限に妨げる。しかしながら、この非経口的に与えられるナロキソンの量は、麻薬性鎮痛剤に対する強い拮抗作用を有する。したがって、ナロキソンの封入は、剤形が可溶化および注射される場合に起こる経口ペンタゾシンの誤用の一形態を防止することが意図される。したがって、この投与量は、従来の経口ペンタゾシン製剤よりも、非経口誤用についてより低い可能性を有する。チリジン（５０ｍｇ）およびナロキソン（４ｍｇ）を含む固定併用療法は、１９７８年から重度の疼痛の管理に独国で利用可能になっている（Ｖａｌｏｒｏｎ（登録商標）Ｎ、Ｇｏｅｄｅｃｋｅ）。これらの薬物の併用のための論拠は、有効な疼痛緩和、およびモルヒネ受容体でのナロキソン誘導拮抗作用によるチリジン中毒の防止である。ブプレノルフィンとナロキソンとの固定併用は、疼痛の治療のためにニュージーランドで１９９１年に導入された（Ｔｅｍｇｅｓｉｃ（登録商標）Ｎｘ、Ｒｅｃｋｉｔｔ ＆ Ｃｏｌｍａｎ）。
共同所有された米国特許出願公開第２００９００８１２９０号は、違法使用の目的でその中に含有されている薬物を解放しようと試みる際に破砕に抵抗性であるオピオイド製剤に関する。
共同所有された米国特許出願公開第２００３００６８３７５号は、ある実施形態において、剤形が破砕され、約０．５〜約１０ｍｌの水性液体と混合される場合に形成される可溶化混合物に、非経口および経鼻投与からなる群から選択される投与に不適切な粘度を付与する有効量でゲル化剤を含むオピオイド製剤に関する。
経口、非経口および経鼻乱用に抵抗性である、乱用を受けやすい薬物を含有する剤形に対する必要性が当技術分野にある。オピオイド鎮痛剤の場合、乱用を抑止すべく製剤中のアンタゴニストの封入に単に頼るだけでないタンパリング抵抗性製剤に対する必要性がある。
本明細書に記載される参考文献のすべては、すべての目的のためにそれらの全体が参照により本明細書によって組み込まれる。
本発明のある実施形態の目的は、タンパリング抵抗性である、乱用を受けやすい薬物（例えば、オピオイド鎮痛剤）を含む固体経口剤形を提供することである。
本発明のある実施形態の目的は、他の剤形よりも経口乱用をあまり受けない、乱用を受けやすい薬物（例えば、オピオイド鎮痛剤）を含む固体経口剤形を提供することである。
本発明のある実施形態の目的は、他の剤形よりも非経口乱用をあまり受けない、乱用を受けやすい薬物（例えば、オピオイド鎮痛剤）を含む固体経口剤形を提供することである。
本発明のある実施形態の目的は、他の剤形よりも鼻腔内乱用をあまり受けない、乱用を受けやすい薬物（例えば、オピオイド鎮痛剤）を含む固体経口剤形を提供することである。
本発明のある実施形態のさらなる目的は、他の剤形よりも転用をあまり受けない、乱用を受けやすい薬物（例えば、オピオイド鎮痛剤）を含む固体経口剤形を提供することである。
本発明のある実施形態のさらなる目的は、剤形の乱用可能性を低減させる一方で、オピオイド鎮痛剤を含む固体経口剤形でヒト患者における疼痛を治療する方法を提供することである。
本発明のある実施形態のさらなる目的は、アルコールの存在下で用量ダンピングに抵抗性である、乱用を受けやすい薬物（例えば、オピオイド鎮痛剤）を含む固体経口剤形を提供することである。
本発明のある実施形態の別の目的は、本明細書に開示されるとおりの固体経口剤形を、それを必要としている患者に投与することによって、疾患または状態（例えば、疼痛）を治療することである。
本発明のある実施形態の別の目的は、本明細書に開示されるとおりの、乱用を受けやすい薬物（例えば、オピオイド鎮痛剤）の経口剤形を製造する方法を提供することである。
本発明のある実施形態の別の目的は、疾患状態（例えば、疼痛）の治療のための本明細書に開示されるとおりのタンパリング抵抗性剤形の、製造における医薬（例えば、オピオイド鎮痛剤）の使用を提供することである。
本発明の上記目的およびその他は、本発明によって達成することができ、これは、ある実施形態において、熱不安定性ゲル化剤；熱安定剤；および乱用を受けやすい薬物を含む、固体経口剤形に関する。
他の実施形態において、本発明は、熱不安定性ゲル化剤；熱安定剤；ｐＨ調節剤、および乱用を受けやすい薬物を含む、固体経口剤形に関する。
さらなる実施形態において、本発明は、ｐＨ感受性ゲル化剤；ｐＨ調節剤；および乱用
を受けやすい薬物を含む、固体経口剤形に関する。
さらなる実施形態において、本発明は、キサンタンガム；カルボマー；場合によるｐＨ調節剤；および乱用を受けやすい薬物を含む、固体経口剤形に関する。
他の実施形態において、本発明は、乱用を受けやすい活性薬剤およびゲル化剤を含む、固体経口剤形であって、その薬物の回収は、注射針通過試験（それにより、剤形は、室温にあるか、または熱的条件下に置かれ；破砕され、５ｍｌの溶媒と混合され、得られた溶液は２７ゲージ注射針で吸引される）に基づいて、約７０％未満、約６０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、または約５％未満である固体経口剤形に関する。
他の実施形態において、本発明は、本明細書に開示される固体経口剤形を、例えば、錠剤またはカプセル形態で調製する方法に関する。この剤形は、何らかの放出プロファイル、例えば、制御または即時放出を与え得る。
ある実施形態において、本発明は、疼痛の治療または薬物の乱用の予防のための、本明細書に開示されるとおりの医薬の製造における乱用を受けやすい薬物（例えば、オピオイド鎮痛剤）の使用に関する。
さらなる実施形態において、本発明は、疾患または状態（例えば、疼痛、下痢または便秘）を治療する方法であって、それを必要としている患者に、本明細書に開示されるとおりの経口剤形を投与する工程を含む方法に関する。
本発明の説明において、以下の用語は、以下に示されるとおりに使用されることが意図される。本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」には、文脈により別に明らかに示されない限り、複数の指示対象が含まれる。したがって、例えば、「１つの乱用を受けやすい薬物」への言及には、単一の活性薬剤の他に２以上の異なる活性薬剤の混合物も含まれ、１つの「ゲル化剤」への言及には、単一のゲル化剤の他に２以上の異なるゲル化剤の混合物も含まれる、などである。
本明細書で使用される場合、「活性薬剤」、「活性成分」、「医薬薬剤」、および「薬物」という用語は、その目的についての政府機関によって認可されているかどうかにかかわらず、治療上の、予防上の、または他の意図された効果をもたらすことが意図される任意の物質を指す。具体的な作用物質に関するこれらの用語には、意図された効果をもたらす、すべての薬学的に活性な作用物質、すべてのその薬学的に許容される塩、ならびにすべてのその錯体、立体異性体、結晶形態、共結晶、エーテル、エステル、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの混合物が含まれる。
本明細書で使用される場合、「治療的に有効な」という用語は、所望の治療結果をもたらすために必要とされる薬物の量、または薬物投与の速度を指す。
本明細書で使用される場合、「予防的に有効な」という用語は、所望の予防結果をもたらすために必要とされる薬物の量、または薬物投与の速度を指す。
本明細書で使用される場合、「立体異性体」という用語は、空間でのそれらの原子の幾何学的配置のみが異なる個別の分子の異性体すべてについての一般用語である。それには、エナンチオマー、および互いの鏡像でない１つまたは複数のキラル中心をもつ化合物の異性体（ジアステレオマー）が含まれる。
「エナンチオマー」または「エナンチオマーの」という用語は、その鏡像上で重ね合わせることができず、したがって、光学的に活性である分子を指し、エナンチオマーは、偏光面をある一定の度数で一方向に回転させ、その鏡像は、偏光面を同じ度数だけ、しかし反対方向に回転させる。
「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合している炭素原子を指す。
「患者」という用語は、治療の必要性を示唆する特定の症状（単数）または症状（複数）の臨床的兆候を呈している、状態について予防的（preventatively or prophylactically）に治療される、または治療されるべき状態と診断されている対象を意味する。
「薬学的に許容される塩」には、限定されないが、無機酸塩、例えば、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など；有機酸塩、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩など；スルホン酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など；アミノ酸塩、例えば、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など；金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など；および有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジスシクロヘキシルアミン塩、またはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などが含まれる。
「対象」という用語は、「患者」という用語の定義を含み、すべての点でまたは特定の状態に関してまったく正常である個人を排除しない。
本明細書で使用される場合の「ｐｐｍ」という用語は、「パーツパーミリオン（百万分の一）」を意味する。１４−ヒドロキシコデイノンに関して、「ｐｐｍ」は、特定の試料品中の１４−ヒドロキシコデイノンのパーツパーミリオンを意味する。１４−ヒドロキシコデイノンレベルは、当技術分野で知られた任意の方法によって、好ましくは紫外（「ＵＶ」）検出を用いる高速液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）分析によって決定することができる。
「熱不安定性ゲル化剤」という用語は、水性液体と合わされると粘性溶液を形成することができるが、その粘度は粘性溶液が熱にかけられると低下する化合物または組成物を意味する。１つの非限定的な実施形態において、１５０℃で２０分間熱処理にかけられ、破砕され、５ｍｌの水性溶媒と混合される場合、熱不安定性ゲル化剤を含有する剤形の粘度は、熱処理なしの同じ試験にかけられる剤形の粘度と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１２．５％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、または少なくとも約４０％だけ低下する。
「熱安定剤」という用語は、熱不安定性ゲル化剤の溶液が熱にかけられる場合に、そうでなければ生じる粘度の低下を最小限にしまたは減少させるのに役立つ化合物または組成物を意味する。１つの非限定的な実施形態において、１５０℃で２０分間熱処理にかけられ、破砕され、５ｍｌの水性溶媒と混合される場合、熱不安定性ゲル化剤および熱安定剤を含有する剤形の粘度は、熱安定剤なしの同じ試験にかけられる剤形の粘度と比較して、約５％よりも大きく、約１０％よりも大きく、約１２．５％よりも大きく、約１５％よりも大きく、約２０％よりも大きく、約２５％よりも大きく、約３０％よりも大きく、または約４０％よりも大きい。
「ｐＨ感受性ゲル化剤」という用語は、その粘度が特定のｐＨ範囲内で高められる、水性液体と合わされた場合に粘性溶液を形成することができる作用物質を意味する。１つの非限定的な実施形態において、破砕され、５ｍｌの水性溶媒と混合される場合、ｐＨ感受性ゲル化剤を含有する剤形の粘度は、５．５から８．５のｐＨ範囲で、この範囲を超えるおよび／または未満のｐＨ範囲での同じ試験と比較して、約５％よりも大きく、約１０％よりも大きく、約１２．５％よりも大きく、約１５％よりも大きく、約２０％よりも大きく、約２５％よりも大きく、約３０％よりも大きく、または約４０％よりも大きい。
「ｐＨ調節剤」という用語は、使用の環境（例えば、液体溶媒による剤形のタンパリング後に得られる粘性溶液）において特定のｐＨ範囲内でｐＨを変化させまたは維持する（または与える）作用物質を意味する。１つの非限定的な実施形態において、剤形が破砕され、５ｍｌの水性溶媒と混合される場合、ｐＨ調節剤は、ｐＨ感受性剤も含有する剤形のｐＨを５．５〜８．５のｐＨに維持する。
「回収」という用語は、２７ゲージ注射針による吸引後に、タンパリングされた剤形（例えば、破砕し、５ｍＬ溶媒中で混合する）の得られた溶液から、得られた薬物の量を意味する。
「タンパリング」という用語は、違法使用に利用可能な薬物の溶液を得る機械的、熱的、および／または化学的手段による操作を意味する。タンパリングは、例えば、剤形を破砕し、次いで、溶媒と混合する（熱とともにまたはそれなしで）ことによって、または溶媒に無傷の剤形を溶解させる（熱とともにまたはそれなしで）ことによって、であり得る。
実施例３Ａ〜実施例３Ｆに開示された注射針通過試験の結果の図式的表示である。
即時および制御放出剤形は、急性と慢性の両方ともの状態の管理（例えば、オピオイド鎮痛剤による疼痛管理）において重要な役割を果たす。したがって、意図された放出プロファイルに従って患者に有効な血漿中濃度を与え得る実行可能な製品を得るための制御または即時放出のいずれかに用いられてもよい、乱用を受けやすい薬物のタンパリング抵抗性剤形を提供することは重要である。
ゲル化剤の使用は、乱用を受けやすい薬物（例えば、オピオイド鎮痛剤）を含有する剤形の乱用を抑止するために企図されてきた。乱用の一形態は、非経口投与または外粘膜面を横切る吸収によるなどの違法使用を目的として、その中に含有されている薬物を解放するために、剤形を破砕することによるものである。破砕された剤形が溶液と混合されると、薬物が注射針に吸引されることを阻止し、それにより、非経口乱用を妨害する粘度が得られる。同様に、破砕された剤形が粘膜（例えば、鼻腔）に適用される場合、組成物は粘膜水分と接触後にゲルを形成し、それにより吸収を阻止する。
乱用を受けやすい薬物（例えば、オピオイド鎮痛剤）の可溶化を増加させるために、乱用者は剤形を水溶液中で加熱し得る。これは、剤形の可溶化混合物から得られる粘度が、熱の付加によって減少し、非経口または経鼻投与を潜在的に促進し得るので、ゲル化剤を含有するある種の剤形の乱用可能性を増加させ得る。
他のゲル化剤は、それらが特定のｐＨ範囲内に維持される場合、可溶化後に高められた粘度を与える。したがって、特定のｐＨ範囲の外側のこれらの製剤の可溶化は、剤形が可溶化される場合に得られる粘度を減少させ得る。
ある実施形態において、本発明は、熱不安定性ゲル化剤；熱安定剤；乱用を受けやすい薬物；および場合によってｐＨ調節剤（例えば、熱不安定性ゲル化剤および／または熱安定剤がｐＨ感受性ゲル化剤である場合）を含む、固体経口剤形に関する。
他の実施形態において、本発明は、ｐＨ感受性ゲル化剤；ｐＨ調節剤；および乱用を受けやすい薬物を含む、固体経口剤形に関する。
ある実施形態において、熱不安定性ゲル化剤は、多糖などのポリマーである。特定の実施形態において、多糖は、キサンタンガムなどの微生物多糖である。キサンタンガムは、Ｘａｎｔｕｒａｌ（登録商標）という商品名の下でＣＰ Ｋｅｌｃｏから市販されている。
キサンタンガムと一緒の本発明の実施形態において、ガラクトマンナン（例えば、グアーガムまたはローカストビーンガム）が、溶媒によるタンパリング後に剤形の粘度を高めるために含まれ得る。
ある実施形態において、熱安定剤は、熱不安定性ゲル化剤と異なる追加のゲル化剤であり得る。ある実施形態において、熱安定剤は、ｐＨ感受性ゲル化剤である。特定の実施形態において、熱安定剤は、ポリマー、例えば、中性ｐＨ水溶液中でアニオン性であるポリマーである。特定の実施形態において、アニオン性ポリマーはポリアクリル酸である。ポリアクリル酸はホモポリマーであり得、架橋剤で場合によって架橋され得る。架橋剤は、多価アルコールアリルエーテル、例えば、ペンタエリトリトールのアリルエーテル、スクロースのアリルエーテル、プロピレンのアリルエーテル、またはそれらの混合物であり得る。アクリル酸の架橋ホモポリマーは、カルボマーホモポリマーと称され、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇという商品名の下でＬｕｂｒｉｚｏｌから市販されている。
特定の実施形態において、熱不安定性ゲル化剤はキサンタンガムであり、熱安定剤はカルボマーホモポリマーである。
ｐＨ感受性ゲル化剤は、ポリマー、例えば、中性ｐＨ水溶液中でアニオン性であるポリマーであることもできる。特定の実施形態において、ｐＨ感受性ゲル化剤はポリアクリル酸である。ポリアクリル酸は、ホモポリマーであり得、架橋剤で場合によって架橋され得る（すなわち、カルボマーホモポリマー）。架橋剤は、多価アルコールアリルエーテル、例えば、ペンタエリトリトールのアリルエーテル、スクロースのアリルエーテル、プロピレンのアリルエーテル、またはそれらの混合物であり得る。
ｐＨ調節剤は、剤形のタンパリング後に得られる粘性溶液のｐＨに、例えば、約５．５〜８．５、約６〜８、または約６．５〜７．５に変化させられ、または維持されるように緩衝し得る。ある実施形態において、ｐＨ調節剤は、リン酸二水素カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、およびリン酸二水素ナトリウム重炭酸ナトリウムからなる群から選択されるアルカリ性緩衝剤であり得る。特定の実施形態において、ｐＨ調節剤は重炭酸ナトリウムである。
一実施形態において、ｐＨ感受性ゲル化剤はカルボマーホモポリマーであり、ｐＨ調節剤は重炭酸ナトリウムである。
本発明の剤形は、例えば、製造を補助し、追加のタンパリング抵抗性を与え、放出速度を調節し、またはアルコール抵抗性を与えるために、追加の添加剤を含み得る。
追加の添加剤には、増量剤または充填剤、可塑剤、安定剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、結合剤、造粒助剤、着色剤、香味剤、および流動促進剤からなる群から選択される少なくとも１種の添加剤が含まれてもよい。
本発明の固体経口剤形は、注射針通過試験（それにより、剤形は、室温であるか、または熱的条件下に置かれ；破砕され、５ｍＬの溶媒と混合され、得られた溶液は、２７ゲージ注射針で吸引される）に基づいて、約７０％未満、約６０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、または約５％未満の、薬物の回収を示し得る。１つの非限定的な実施形態において、破砕は、粉末が得られるまで、例えば、１０往復、２５往復または５０往復で乳鉢および乳棒によって行われる。
ある実施形態において、薬物の回収は、剤形が室温にある場合、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約８％未満または約５％未満である。
ある実施形態において、薬物の回収は、剤形が約１００℃に加熱される場合、約３５％未満、約２５％未満、約１５％未満、約８％未満、または約５％未満である。
ある実施形態において、薬物の回収は、剤形が約１２５℃に加熱される場合、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、または約５％未満である。
ある実施形態において、薬物の回収は、剤形が約１５０℃に加熱される場合、約７０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、または約２０％未満である。
ある実施形態において、薬物の回収は、剤形が約２００℃に加熱される場合、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約８％未満、または約５％未満である。
ある実施形態において、薬物の回収は、剤形が約２２５℃に加熱される場合、約７５％未満、約６５％未満、約５５％未満、約４５％未満、または約３５％未満である。
ある実施形態において、薬物の回収は、剤形が約２５０℃に加熱される場合、約７５％未満、約６５％未満、約５５％未満、約４５％未満、または約３５％未満である。
ある実施形態において、薬物の回収は、剤形が約２７５℃に加熱される場合、約７５％未満、約６５％未満、約５５％未満、約４５％未満、または約３５％未満である。
熱的条件は、剤形を任意の適当な時間、例えば、約１分間〜約６０分間加熱することであり得る。例えば、加熱は、約１００℃に約４５分間、約１００℃に約４５分間、約１２５℃に約３０分間、約１５０℃に約２１分間、約２００℃に約７分間、約２２５℃に約４分間、約２５０℃に約３分間、または約２７５℃に約２分間であり得る。
上記実施形態のいずれにおいても、指定された試験に従って回収される薬物の最小量は、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、または少なくとも約４０％である。
ある実施形態において、剤形は、その中に含有されている薬物の放出速度を調節し得るポリマーを含む。薬物の放出速度を調節するために用いることができるポリマーの例には、限定されないが、セルロースエステル、セルロースジエステル、セルローストリエステル、セルロースエーテル、セルロースエステルエーテル、セルロースアクリレート、セルロースジアクリレート、セルローストリアクリレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、またはそれらの混合物を含めた、薬学的に許容されるセルロース系ポリマーが含まれる。一実施形態において、セリロース系ポリマーは、メチルセルロースまたはエチルセルロースなどのアルキルセルロース系ポリマーである。
他の放出速度調節ポリマーには、限定されないが、アクリル酸とメタクリル酸とのコポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、メチルメタクリレート、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（メタクリル酸無水物）、グリシジルメタクリレートコポリマー、または前述のいずれかの混合物から選択される、薬学的に許容されるアクリルポリマーが含まれる。特定の実施形態において、アクリルポリマーは、中性アクリルポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄ（登録商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ４０Ｄ（登録商標）またはＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄ（登録商標））であり、これはまた、剤形に破砕抵抗特性を与え得る。
乱用を受けやすい薬物は、固体経口剤形への圧縮組み込みされる前にゲル化剤（複数可）および任意の追加の添加剤（例えば、中性アクリルポリマー）と乾燥ブレンドされ得る。他の実施形態において、物質は、固体経口剤形に組み込まれる前に、湿式造粒され、乾燥され、場合によって粉砕され得る。
ある実施形態において、薬物、ゲル化剤、および任意の追加の添加剤（例えば、中性アクリルポリマー）の１種または複数の一部またはすべては、顆粒外に組み込むことができる。例えば、薬物およびゲル化剤（複数可）は、湿式造粒され、乾燥され、場合によって粉砕され得る。その後、中性アクリルポリマーは、得られた造粒物とブレンドされて、圧縮される薬剤含有混合物を得ることができる。流動促進剤および滑沢剤などの物質も、製造の際に補助するために顆粒外に添加され得る。
放出速度調節ポリマーは、代替としてまたはポリマーを内部に含めることに加えて、固体経口剤形の外側にコーティングされ得る。コーティングは、固体剤形の上に層状化された量で上に検討されたとおりの放出速度調節ポリマーの１種または複数を含み、例えば、約１重量％〜約３０重量％、約２重量％〜約１５重量％、または約８重量％〜約１２重量％の増量を達成し得る。
個別の剤形は、表面的外観を向上させ、および／または粘着性を低下させるフィルムコーティングを含むこともできる。フィルムコートとして用いられる物質の例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ラクトース、またはそれらの混合物が含まれる。フィルムコートは、すなわち、（ｉ）剤形（例えば、圧縮コア）の上に直接コーティングされた外側コーティング、（ｉｉ）放出速度調節コーティングで前もってコーティングされた圧縮コア上に直接コーティングされた外側コーティング、（ｉｉｉ）圧縮コアと放出速度調節コーティングとの間の中間層、または（ｉｖ）放出速度調節物質と混合された単一コーティングであり得る。
ある実施形態において、本発明の経口剤形の剤形は、約０．５重量％〜約８０重量％の中性アクリルポリマー、または約１重量％〜約６０重量％の中性アクリルポリマー、または約５重量％〜約５０重量％の中性アクリルポリマー、または約１０重量％〜約４０重量％の中性アクリルポリマーを含む。
本発明のある実施形態は、製剤中に崩壊剤を含む。崩壊剤は、例えば、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、またはそれらの混合物などの作用物質であり得る。
本発明のある実施形態は、充填剤または賦形剤を含む。充填剤または賦形剤は、例えば、ラクトース、デキストロース、マンニトール、微結晶セルロース、またはそれらの混合物などの作用物質であり得る。
ある実施形態において、本発明の固体経口剤形は、熱不安定性ゲル化剤を、剤形の約０．２５重量％〜約７５重量％；剤形の約０．１重量％〜約２５重量％、または剤形の約０．５重量％から約５重量％の量で含む。
ある実施形態において、本発明の固体経口剤形は、熱安定剤を、剤形の約０．２５重量％〜約９０重量％；剤形の約０．５重量％〜約５０重量％、または剤形の約１重量％〜約１０重量％の量で含む。
熱不安定性ゲル化剤と熱安定剤との比は、例えば、約１：１０〜約１０：１（ｗ／ｗ）；約１：５〜約５：１（ｗ／ｗ）、または約１：１〜約１：５（ｗ／ｗ）であり得る。
ある実施形態において、本発明の固体経口剤形は、ｐＨ調節剤を、剤形の約０．１重量％〜約２５重量％；剤形の約０．５重量％〜約１０重量％、または剤形の約１重量％〜約５重量％の量で含む。
ある実施形態において、本発明の固体経口剤形は、崩壊剤を、剤形の約１重量％から約２５重量％；剤形の約４重量％から約１５重量％、または剤形の約８重量％から約１２重量％の量で含む。
ある実施形態において、本発明の固体経口剤形は、充填剤または賦形剤を、剤形の約５重量％〜約９５重量％；剤形の約２５重量％〜約８５重量％、または剤形の約５０重量％〜約７５重量％の量で含む。
薬物と熱不安定性ゲル化剤との比は、例えば、約１：４０〜約４０：１（ｗ／ｗ）；約１：２０〜約２０：１（ｗ／ｗ）；約１：１０〜約１０：１（ｗ／ｗ）；約１：５〜約５：１（ｗ／ｗ）、または約１：３〜約３：１（ｗ／ｗ）であり得る。
ゲル化剤に加えて、本発明の剤形は、その中に含有されている薬物の違法使用をさらに抑止するために、他の嫌忌剤を含み得る。これらの他の嫌忌剤は、例えば、吐剤、アンタゴニスト、苦味剤、刺激作用物質、またはそれらの混合物であり得る。
吐剤は、例えば、メチルセフェリン、セフェリン、塩酸エメチン、サイコトリン、Ｏ−メチルサイコトリン、エメタミン、イペカミン、ヒドロイペカミン、トコン酸（ipecacunhic acid）、およびそれらの混合物からなる群から選択されてもよい。特定の実施形態において、吐剤はトコンである。
アンタゴニストは、例えば、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラザシン、レバロルファン、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物からなる群から選択されてもよい。
苦味剤は、例えば、香味油、香味芳香剤、含油樹脂、植物抽出物、葉抽出物、花抽出物、果実抽出物、スクロース誘導体、クロロスクロース誘導体、硫酸キニーネ、安息香酸デナトニウム、およびそれらの混合物からなる群から選択されてもよい。ある実施形態において、苦味剤は、スペアミント油、ペパーミント油、ユーカリ油、ニクズク油、オールスパイス、メース、苦扁桃油、メントール、またはそれらの混合物である。他の実施形態において、果実から抽出される苦味剤は、レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツ、およびそれらの混合物からなる群から選択される。特定の実施形態において、苦味剤は、安息香酸デナトニウムである。
刺激作用物質は、例えば、界面活性剤、カプサイシン、またはカプサイシン類似体から選択されてもよい。カプサイシン類似体は、レシニフェラトキシン、チニアトキシン、ヘプタノイルイソブチルアミド、ヘプタノイルグアイアシルアミド、イソブチルアミド、グアイアシルアミド、ジヒドロカプサイシン、ホモバニリルオクチルエステル、ノナノイルバニリルアミド、およびそれらの混合物からなる群から選択され得る。
界面活性剤は、ポロキサマー、ソルビタンモノエステル、モノオレイン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物からなる群から選択され得る。
界面活性剤は、例えば、剤形の約１重量％〜約２５重量％；剤形の約４重量％〜約１５重量％；剤形の約２．５重量％〜約１０重量％、または剤形の約８重量％〜約１２重量％の量で剤形に含まれ得る。
約０．５〜約１０ｍｌの蒸留水と混合される場合の本発明の固体経口剤形は、薬物が、注射器中に吸引される、または非経口もしくは経鼻投与が試みられる場合、全身的に吸収される能力を、妨げまたは低減させる粘度を与える。
ある実施形態において、破砕し、約０．５〜約１０ｍｌの蒸留水と混合した後に固体経口剤形により与えられる粘度は、薬物が、注射器中に吸引される、または非経口もしくは経鼻投与が試みられる場合、全身的に吸収される能力を、妨げまたは低減する。
ある実施形態において、破砕し、約０．５〜約１０ｍｌの蒸留水と熱とともに混合した後の固体経口剤形の粘度は、薬物が、注射器中に吸引される能力、または非経口もしくは経鼻投与が試みられる場合、全身的に吸収される能力を、妨げまたは低減する。
ある実施形態において、約０．５〜約１０ｍｌの蒸留水でタンパリングした後の粘度は、少なくとも約１０ｃＰ、少なくとも約５０ｃＰ、少なくとも約１００ｃＰ、少なくとも約５００ｃＰ、または少なくとも約１，０００ｃＰである。ある非限定的な実施形態において、粘度は、ブルックフィールド粘度計モデルＲＶＦを用いて測定される。設定は、例えば、２５℃で２ｒｐｍ、１０ｒｐｍまたは５０ｒｐｍにてスピンドル番号１、２または３を用いることであり得る。
ある実施形態において、約０．５〜約１０ｍｌの蒸留水でタンパリングした後の粘度は、約５０ｃＰ〜約１，０００ｃＰ、または約１００ｃＰ〜約５，０００ｃＰである。
ある実施形態において、薬物の回収は、例えば、注射針通過試験（それにより、剤形は、５ｍＬの溶媒と混合され、または破砕されて５ｍＬの溶媒と混合され、得られた溶液は２７ゲージ注射針で吸引される）に基づいて、約１０％未満、約８％未満、約６％未満、約４％未満、約２％未満、約１％未満、約０．８％未満、約０．６％未満、約０．４％未満、または約０．２％未満である。
注射針通過試験で用いられる溶媒は、例えば、水道水、蒸留水、滅菌生理食塩水、酢または４０％エタノールであり得る。また、注射針通過試験の間に、溶媒（剤形と混合する前または後の）は、例えば、ブタンライターを用いて、などの任意の供給源からの熱にかけることができる。
本発明のある実施形態において、薬物の回収は、例えば、加熱（例えば、２５℃から２７５℃）と非加熱の両方ともの注射針通過試験（それにより、剤形は、５ｍｌの溶媒と混合、または破砕および混合され、得られた溶液が２７ゲージ注射針で立ち昇らせる）に基づいて、約１０％未満、約８％未満、約６％未満、約４％未満、約２％未満、約１％未満、約０．８％未満、約０．６％未満、約０．４％未満、または約０．２％未満である。
ある実施形態において、非加熱安定性試験から加熱安定性試験までの抽出の比は、約１：５〜約５：１；約１：４〜約４：１；約１：３〜約３：１；約１：２〜約２：１；約１：１．５〜約１．５：１；約１：１．３〜約１．３：１、または約１：１．１〜約１．１：１である。
活性薬剤
ある実施形態において、本発明の固体経口剤形で用いることのできる活性薬剤は以下のいずれかである：ＡＣＥ阻害剤、アデノヒポホシールホルモン、アドレナリン作動性ニューロン遮断剤、副腎皮質ステロイド、副腎皮質ステロイドの生合成の阻害剤、アルファアドレナリン作動性アゴニスト、アルファアドレナリン作動性アンタゴニスト、選択的アルファ−２−アドレナリン作動性アゴニスト、鎮痛剤、解熱剤、抗炎症剤、アンドロゲン、局所および全身麻酔剤、抗中毒剤、抗アンドロゲン、抗不整脈剤、抗喘息剤、抗コリン作動性剤、抗コリンエステラーゼ剤、抗凝固剤、抗糖尿病剤、下痢止め剤、抗利尿剤、制吐剤、運動促進剤、抗てんかん剤、抗エステロゲン、抗真菌剤、抗高血圧剤、抗菌剤、抗偏頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗新生物剤、抗寄生虫剤、抗パーキンソン剤、抗血小板剤、抗黄体ホルモン剤、抗統合失調症剤、抗甲状腺剤、鎮咳剤、抗ウイルス剤、非定型的抗うつ剤、アザスピロデカンジオン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、ベンゾチアジアジド、ベータ−アドレナリン作動性アゴニスト、ベータ−アドレナリン作動性アンタゴニスト、選択的ベータ−１−アドレナリン作動性アンタゴニスト、選択的ベータ−２−アドレナリン作動性アゴニスト、胆汁酸塩、体液の量と組成とに影響する作用物質、ブチロフェノン、石灰化に影響する作用物質、カルシウムチャネル遮断剤、心血管系薬、カンナビノイド、カテコールアミンおよび交感神経興奮薬、コリン作動性アゴニスト、コリンエステラーゼ再活性化剤、抗避妊剤、皮膚病剤、ジフェニルブチルピペラジン、利尿剤、麦角アルカロイド、エストロゲン、神経節遮断剤、神経節刺激剤、ヒダントイン、胃酸性度を制御し、消化性潰瘍を治療するための作用物質、造血物質、ヒスタミン、ヒスタミンアンタゴニスト、ホルモン、５−ヒドロキシトリプタミンアンタゴニスト、高リポタンパク血症の治療薬、催眠剤、鎮静剤、免疫抑制剤、緩下剤、メチルキサンチン、モンカミンオキシダーゼ阻害剤、神経筋遮断剤、有機ニトレート、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、膵臓酵素、フェノチアジン、プロゲスチン、プロスタグランジン、精神障害の治療剤、向精神剤、レチノイド、ナトリウムチャネル遮断剤、痙性および急性筋肉痙攣のための作用物質、スクシンイミド、テストステロン、チオキサンチン、血液溶解剤、甲状腺作用物質、三環系抗うつ剤、有機化合物の管輸送（tubular transport）の阻害剤、子宮運動性に影響する薬物、血管拡張剤、ビタミン、またはそれらの混合物。
ある実施形態において、活性薬剤は、乱用を受けやすい薬物（例えば、オピオイドアゴニスト）である。このような実施形態において、オピオイドアゴニストは、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾジン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシホルホン、パパベレタム、ペンタゾジン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノピペラジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、タペンタドール、チリジン、トラマドール、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される。ある実施形態において、オピオイドアゴニストは、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
ある実施形態において、オピオイドアゴニストは、例えば、約２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇまたは３０ｍｇの量のオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩である。
本発明のある実施形態において、活性薬剤が塩酸オキシコドンである場合、塩酸オキシコドンは、約２５ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満、約０．５ｐｐｍ未満、または約０．２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有する。
それらのすべてが参照により本明細書によって組み込まれる、ＷＯ２００５／０９７８０１Ａ１、米国特許第７，１２９，２４８Ｂ２号およびＵＳ２００６／０１７３０２９Ａ１には、減少レベルの１４−ヒドロキシコデイノンを有する塩酸オキシコドンを調製する方法が記載されている。
ある実施形態において、本発明の固体経口剤形は、オピオイドアンタゴニストである活性薬剤を含む（オピオイドアゴニストと一緒にまたはそれなしで）。このような実施形態において、オピオイドアンタゴニストは、アミフェナゾール、ナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナロキソン、ナルブフィン、ナロルフィン、ジニコチン酸ナロルフィン、ナルメフェン、ナジド、レバロルファン、シクロゾシン、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
ある実施形態において、本発明の固体経口剤形は、非オピオイド鎮痛剤である活性薬剤を含む。このような実施形態において、非オピオイド鎮痛剤は、アスピリン、セレコキシブ、イブプロフェン、ジクロフェナック、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザック、クリダナック、オキシピナック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される非ステロイド性抗炎症剤である。
他の実施形態において、本発明は、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、またはアンフェタミン、それらのアンタゴニスト、またはそれらの組み合わせなどの活性薬剤を用いる、本明細書に開示される剤形に関する。
本発明で用いられるべきベンゾジアゼピンは、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロルアゼペート、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、それらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびそれらの混合物から選択されてもよい。本発明で用いられ得るベンゾジアゼピンアンタゴニストには、限定されないが、フルマゼニル、および薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物が含まれる。
本発明でも用いられるべきバルビツレートには、限定されないが、アモバルビタール、アプロバルボタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メトヘキシタール、メホバルビタール、メタルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、それらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または混合物が含まれる。本発明で用いられ得るバルビツレートアンタゴニストには、限定されないが、アンフェタミン、および薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物が含まれる。
本発明で用いられるべき刺激剤には、限定されないが、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン樹脂複合体、デキストロアンフェタミン、メタアンフェタミン、メチルフェニデートなどのアンフェタミン、それらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または混合物が含まれる。本発明で用いられ得る刺激性アンタゴニストは、限定されないが、本明細書に記載されるとおりのベンゾジアゼピン、ならびに薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物が含まれる。
ある実施形態は、２種以上の活性薬剤を含む。例えば、本明細書に開示される剤形は、オピオイドアゴニストと非オピオイド鎮痛剤の両方ともを含有し得る。特定の実施形態において、非オピオイド鎮痛剤は、アセトアミノフェン、または非ステロイド性抗炎症剤（例えば、イブプロフェン、アスピリンまたはジクロフェナック）であり、オピオイドアゴニストは、オキシコドン、ヒドロコドン、またはそれらの薬学的に許容される塩（例えば、塩酸オキシコドンまたは酒石酸水素ヒドロコドン）である。
本発明の固体経口剤形は、例えば、約２．５ｍｇ〜約１０ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩；約２．５ｍｇ〜約１５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩；約３２５ｍｇ〜約６５０ｍｇのアセトアミノフェン；約１００ｍｇ〜約８００ｍｇのイブプロフェン、または約３２５ｍｇ〜約７５０ｍｇのアスピリンを含んでもよい。
具体的な製剤は、約２．５ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約３２５ｍｇのアセトアミノフェン；約５ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約３２５ｍｇのアセトアミノフェン；約７．５ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約３２５ｍｇのアセトアミノフェン；約１０ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約３２５ｍｇのアセトアミノフェン；約７．５ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約５００ｍｇのアセトアミノフェン；約１０ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約６５０ｍｇのアセトアミノフェン；約５ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約５００ｍｇのアセトアミノフェン；約２．５ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約３００ｍｇのアセトアミノフェン；約５ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約３００ｍｇのアセトアミノフェン；約７．５ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約３００ｍｇのアセトアミノフェン；約１０ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約４００ｍｇのアセトアミノフェン；約２．５ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約４００ｍｇのアセトアミノフェン；約５ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約４００ｍｇのアセトアミノフェン；または約７．５ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約４００ｍｇのアセトアミノフェンを含んでもよい。
他の製剤は、約２．５ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約３２５ｍｇのアスピリン；約５ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約３２５ｍｇのアスピリン；約７．５ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約３２５ｍｇのアスピリン；約１０ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約３２５ｍｇのアスピリン；約２．５ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約５００ｍｇのアスピリン；約５ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約５００ｍｇのアスピリン；約７．５ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約５００ｍｇのアスピリンまたは約１０ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約５００ｍｇのアスピリンを含んでもよい。ある実施形態において、製剤は、約４．８３５５ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩、および３２５ｍｇのアスピリンを含む。
さらなる製剤は、約５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約５００ｍｇのアセトアミノフェン；約１０ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約６６０ｍｇのアセトアミノフェン；約７．５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約７５０ｍｇのアセトアミノフェン；約５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約３２５ｍｇのアセトアミノフェン；約７．５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約３２５ｍｇのアセトアミノフェン；約１０ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約３２５ｍｇのアセトアミノフェン；約７．５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約６５０ｍｇのアセトアミノフェン；約１０ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約７５０ｍｇのアセトアミノフェン；約１０ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約５００ｍｇのアセトアミノフェン；約５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約４００ｍｇのアセトアミノフェン；約７．５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約４００ｍｇのアセトアミノフェンまたは約１０ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約４００ｍｇのアセトアミノフェンを含んでもよい。
さらなる製剤は、約２．５ｍｇのヒドロコドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約２００ｍｇのイブプロフェン；約５ｍｇのヒドロコドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約２００ｍｇのイブプロフェン；約７．５ｍｇのヒドロコドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約２００ｍｇのイブプロフェン；または約１０ｍｇのヒドロコドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約２００ｍｇのイブプロフェンを含んでもよい。
薬物動態パラメータ
ある実施形態において、本発明の製剤は、オピオイドアゴニスト（例えば、塩酸オキシコドン）を含み、約０．５時間〜約６時間、もしくは約１時間〜約５時間、もしくは約２時間〜約４時間、もしくは約２時間〜約３時間、もしくは約１時間〜約３時間、または約２．５時間のＴｍａｘを与える。
オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸オキシコドン）を含むある実施形態において、製剤は、約１５ｍｇの単一用量に基づいて、約３０ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約３５ｎｇ／ｍＬ〜約４５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約３８〜約４２ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを対象に；または約１５ｍｇの単一用量に基づいて、約３０ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約３５ｎｇ／ｍＬ〜約４５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約３８〜約４２ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを対象の集団に与え得る。
オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸オキシコドン）を含む他の実施形態において、製剤は、約１０ｍｇの単一用量に基づいて、約２０ｎｇ／ｍＬ〜約３５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２２ｎｇ／ｍＬ〜約３２ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２５〜約３０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを対象に；または約１０ｍｇの単一用量に基づいて、約２０ｎｇ／ｍＬ〜約３５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２２ｎｇ／ｍＬ〜約３２ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２５〜約３０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを対象の集団に与え得る。
オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸オキシコドン）を含む他の実施形態において、製剤は、約５ｍｇの単一用量に基づいて、約８ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１０ｎｇ／ｍＬ〜約１８ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１２〜約１６ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを対象に；または約５ｍｇの単一用量に基づいて、約８ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１０ｎｇ／ｍＬ〜約１８ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１２〜約１６ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを対象の集団に与え得る。
オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸オキシコドン）を含む他の実施形態において、製剤は、約２．５ｍｇの単一用量に基づいて、約４ｎｇ／ｍＬ〜約１２ｎｇ／ｍＬ、もしくは約５ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約６〜約８ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを与え；または約２．５ｍｇの単一用量に基づいて、約４ｎｇ／ｍＬ〜約１２ｎｇ／ｍＬ、もしくは約５ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約６〜約８ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを対象の集団に与え得る。
オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸オキシコドン）を含むある実施形態において、製剤は、約１５ｍｇの単一用量に基づいて、約１５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約３５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、もしくは約２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約３００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、もしくは約２２５ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約２７５ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０〜ｔを対象に与え得る。ある実施形態において、製剤は、約１５ｍｇの単一用量に基づいて、約１５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約３５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、または約２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約３００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、または約２２５ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約２７５ｎｇ＊ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ０〜ｔを対象の集団に与え得る。
オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸オキシコドン）を含む他の実施形態において、製剤は、約１０ｍｇの単一用量に基づいて、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約３００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、もしくは約１２０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約２４０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、もしくは約１５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０〜ｔを対象に与え得る。ある実施形態において、製剤は、約１０ｍｇの単一用量に基づいて、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約３００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、もしくは約１２０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約２４０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、もしくは約１５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ０〜ｔを対象の集団に与え得る。
オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸オキシコドン）を含む他の実施形態において、製剤は、約５ｍｇの単一用量に基づいて、約５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約１５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、もしくは約６０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約１２０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、もしくは約７５ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０〜ｔを対象に与え得る。ある実施形態において、製剤は、約５ｍｇの単一用量に基づいて、約５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約１５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、もしくは約６０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約１２０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、もしくは約７５ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ０〜ｔを対象の集団に与え得る。
オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸オキシコドン）を含む他の実施形態において、製剤は、約２．５ｍｇの単一用量に基づいて、約２０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、もしくは約２５ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約７５ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、もしくは約３０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０〜ｔを対象に与え得る。ある実施形態において、製剤は、約２．５ｍｇの単一用量に基づいて、約２０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、もしくは約２５ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約７５ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、もしくは約３０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ０〜ｔを対象の集団に与え得る。
放出速度
本発明の固体経口剤形は、活性薬剤の即時放出または活性薬剤の制御放出を与え得る。ある実施形態はまた、即時放出のための活性薬剤の第１の部分および制御放出のための活性薬剤の第２の部分を与え得る。
ある実施形態において、本発明の固体経口剤形は、５００ｍｌの擬似胃液（ＳＧＦ）中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（パドル）中インビトロ溶解によって測定して、活性薬剤の少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％を４５分以内に放出する。
他の実施形態において、本発明の固体経口剤形は、５００ｍｌの擬似胃液（ＳＧＦ）中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（パドル）中インビトロ溶解によって測定して、活性薬剤の少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％を６０分以内に放出する。
代替の実施形態において、本発明の固体経口剤形は、７００ｍｌの酵素を含まない擬似胃液（ＳＧＦ）中３７℃で１００ｒｐｍでのＵＳＰバスケット法によって測定した場合、放出された活性薬剤の１時間で少なくとも約１５重量％、その後３７℃で７．５のｐＨでのリン酸緩衝液を含む９００ｍｌに交換して、放出された活性薬剤の２時間で約２５重量％〜約６５重量％、放出された活性薬剤の４時間で約４５重量％〜約８５重量％、および放出された活性薬剤の８時間で少なくとも約６０重量％の、活性薬剤のインビトロ溶解放出速度を与える。
他の実施形態において、本発明の固体経口剤形は、７００ｍｌの酵素を含まない擬似胃液（ＳＧＦ）中３７℃で１時間、その後に３７℃で７．５のｐＨでのリン酸緩衝液を含む９００ｍｌに交換して、１００ｒｐｍでのＵＳＰバスケット法によって測定した場合、放出された活性薬剤の４時間で少なくとも約２０重量％、放出された活性薬剤の８時間で２０重量％〜約６５重量％、放出された活性薬剤の１２時間で約４５重量％〜約８５重量％、および放出された活性薬剤の２４時間で少なくとも約８０重量％の、活性薬剤のインビトロ溶解放出速度を与える。
追加の添加剤
本発明の固体経口剤形は、例えば、製造を補助し、追加のタンパリング抵抗性を与え、放出速度を調節し、またはアルコール抵抗性を与えるために、追加の添加剤を含み得る。
追加の添加剤は、増量剤、可塑剤、安定剤、賦形剤、滑沢剤、結合剤、造粒助剤、着色剤、香味剤、および流動促進剤からなる群から選択される少なくとも１種の添加剤であってもよい。
ある実施形態において、固体経口剤形は、物質、例えば、その中に含有されている活性薬剤の放出速度を調節し得るポリマーを含み得る。活性薬剤の放出を調節するために用いることができるポリマーの例には、限定されないが、セルロースエステル、セルロースジエステル、セルローストリエステル、セルロースエーテル、セルロースエステルエーテル、セルロースアクリレート、セルロースジアクリレート、セルローストリアクリレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、またはそれらの混合物を含めた、薬学的に許容されるセルロース系ポリマーが含まれる。特定の実施形態において、セルロース系ポリマーは、メチルセルロースまたはエチルセルロースなどのアルキルセルロース系ポリマーである。
本発明の他の実施形態において、放出速度調節ポリマーは、限定することなく、アクリル酸とメタクリル酸とのコポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、メチルメタクリレート、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（メタクリル酸無水物）、グリシジルメタクリレートコポリマー、または前述のいずれかの混合物から選択される、薬学的に許容されるアクリルポリマーである。特定の実施形態において、アクリルポリマーは、中性アクリルポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄ（登録商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ４０Ｄ（登録商標）またはＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄ（登録商標））であり、これはまた、剤形に破砕抵抗特性を与え得る。
活性薬剤は、錠剤に圧縮されるか、またはカプセルに入れられる前に、ゲル化剤および他の添加剤と乾燥ブレンドされ得る。他の実施形態において、物質は、錠剤に圧縮されるか、またはカプセルに入れられる前に、湿式造粒され、乾燥され、場合によって粉砕され得る。
ある実施形態において、活性薬剤、ゲル化剤および追加の添加剤の１種または複数の一部またはすべては、顆粒外に組み込むことができる。例えば、活性薬剤およびゲル化剤は、湿式造粒され、乾燥され、場合によって粉砕され得る。その後、別の添加剤（例えば、熱安定剤）が、得られた造粒物とブレンドされて、活性薬剤混合物を得ることができる。流動促進剤および滑沢剤などの物質も、製造の際に補助するために顆粒外に添加され得る。
放出速度調節物質はまた、代替としてまたは基剤中の物質の封入に加えて、錠剤または多粒子上にコーティングされ得る。コーティングは、増量、例えば、約１％〜約３０％、約２％〜約１５％、または約８％〜約１２％の増量を達成するための基剤上の量で、上で検討したとおりの放出調製ポリマーの１種または複数を含み得る。
個別の錠剤または粒子は、表面的外観を向上させ、および／または粘着性を低下させるフィルムコーティングを含むこともできる。フィルムコートとして用いられる物質の例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ラクトース、またはそれらの混合物が含まれる。フィルムコートは、（ｉ）外側コーティング、（ｉｉ）放出調節コーティングと一緒の外側コーティング、または（ｉｉｉ）基剤と放出調節コーティングとの間の中間層であり得る。
製剤、および製造の方法
本発明の固体経口剤形は、例えば、錠剤、ゲルカップ剤、カプセル剤、カプレット剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、またはバルク散剤の形態であり得る。本発明の剤形は、単一形態（例えば、錠剤）または多粒子製剤（例えば、カプセル内に含有される）で製剤化され得る。
本発明が錠剤の形態である場合、このような錠剤は、圧縮、湿製錠、腸溶コーティング、糖衣、フィルムコーティング、多重圧縮、または多層化され得る。本発明の固体経口剤形は、胃腸管において化合物の中間放出を与えてもよく、または代替として、胃腸管の特定位置を通って、またはその特定位置で制御および／もしくは持続放出を与えてもよい。制御および／または持続放出は、例えば、経口剤形上のコーティング、または制御および／もしくは持続放出マトリックス中の活性薬剤の封入によって与えられてもよい。
剤形は、活性薬剤を含有し、または含む粒子を場合によって含んでもよく、ここで、粒子は、約０．１ｍｍ〜約２．５ｍｍの直径を有する。一実施形態において、粒子は、約０．５ｍｍ〜約２ｍｍの直径を有する。さらに、ゲル化剤および／または他の添加剤が、これらの粒子中に組み込まれてもよいか、またはこれらの粒子を含有する錠剤またはカプセル剤に組み込まれてもよい。ある実施形態において、粒子は、使用の環境において制御された速度で活性薬剤の放出を可能にする物質でフィルムコーティングされている。他の実施形態において、本発明の剤形は、その中に分散された活性薬剤と一緒に制御または即時放出マトリックスを含む。
本発明の多粒子剤形の単位用量は、限定することなく、約２個〜約７５個の粒子；約１０個〜約５０個の粒子；約１５個〜約２５個の粒子、または約１０個〜約５０個の粒子を含んでもよい。他の実施形態において、本発明の即時放出剤形の単位用量は、限定することなく、約５０個〜約５００個の粒子；約７５個〜約３５０個の粒子；約１００個〜約３００個の粒子；または約１５０個〜約２５０個の粒子を含んでもよい。
本発明の粒子は、約０．１ｍｍ〜約１０ｍｍ；約０．５ｍｍ〜約８ｍｍ；約１ｍｍ〜約６ｍｍ、または約２ｍｍ〜約４ｍｍの平均直径を有してもよい。
薬物、熱不安定性ゲル化剤、および熱安定剤を含むある実施形態において、剤形は、単一または多粒子形態において互いによって少なくとも部分的に分散された成分を含有するマトリックスであり得る。代替として、成分は、単一または多粒子形態のいずれかにおいて層状配置であり得る。
薬物、ｐＨ感受性ゲル化剤、およびｐＨ調節剤を含むある実施形態において、剤形は、単一または多粒子形態において互いによって少なくとも部分的に分散された成分を含有するマトリックスであり得る。代替として、成分は、単一または多粒子形態のいずれかにおいて層状配置であり得る。代替として、成分は、単一または多粒子形態のいずれかにおいて層状配置であり得る。
例えば、活性薬剤と、添加剤の１種または複数とは、ブレンドされて（造粒とともに、またはそれなしで）、錠剤に圧縮され得る。代替として、造粒物が調製され得、次いで、カプセル中に組み込まれる。さらなる実施形態において、不活性ビーズを、単層または多層において活性薬剤および他の添加剤のコーティングのための基材として使用し、カプセルに入れることができる。
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために示され、かつ本明細書に記載され、および特許請求される発明を具体的に限定すると解釈されるべきでない。当業者の範囲内にある、現在知られ、またはその後に開発される均等物のすべての置き換えを含めて、本発明のこのような変形、および製剤における変化または実験設計における微小な変化は、本明細書に組み込まれる本発明の範囲に入るとみなされるべきである。
実施例１Ａ〜実施例１Ｅ
実施例１Ａ〜実施例１Ｅにおいて、乱用抑止性を有する即時放出塩酸オキシコドン錠剤を表１に従って調製した。
製造手順
（ｉ）微結晶セルロースの半分をＶブレンダに加えた。
（ｉｉ）ステアリン酸マグネシウムを除く、残りの成分を、塊を除くために３０メッシュのスクリーンを通した塩酸オキシコドンとともにブレンダに添加した。
（ｉｉｉ）この混合物を５分間ブレンドさせた。
（ｉｖ）ステアリン酸マグネシウムを添加し、さらに少しの間混合した。
（ｖ）ブレンドを排出し、カプレット形状金型（０．６５０×０．２９２インチ）を用いてＫｉｌｉａｎ回転式打錠機で目標の７Ｋｐの硬度および約４．７ｍｍの厚さに圧縮した。
実施例２Ａ〜実施例２Ｄ
注射針通過試験手順
表２に示す実施例２Ａ〜実施例２Ｄのそれぞれの単一錠剤を、４オンス乳鉢および乳棒を用いて１分間破砕した。破砕した錠剤をシンチレーションバイアルに移した。タイマーを５分に設定した。５ｍＬの注射器を用いて、５ｍＬの溶媒をシンチレーションバイアルに加え、タイマーを起動させ、バイアルを３０秒間振とうした。この溶液を小秤量皿に注ぎ入れた。溶液の入っている秤量皿に、豆粒大の綿の小片を入れ、２７ゲージ注射針を有する５ｍＬの注射器を用いて、タイマーが止まったことを知らせるまで、吸引を試みた。吸引された溶液を２５ｍＬの容量フラスコに移し、これを、オキシコドンＨＣｌの分析に用いた適正移動相で希釈した。
溶媒を添加した後で、液体が泡立ち始めるまでブタンライターを用いてバイアルを加熱したことを除いて、同様に加熱試料での注射針通過性の試験を行った。次いで、手順の残りに従い、５分間吸引することを試みた。
表３および表４において、データは、表２の実施例からの錠剤について示し、これらを、注射針通過性手順で開示したように、室温での（非加熱の）、および加熱の注射針通過性について試験した。実際の状況をシミュレートするために、種々の溶媒を用いた。すべての試料を２通りに試験した。
上記データは、ゲル化剤が、室温と、試料を沸点に加熱した後との両方ともで種々の溶媒での小容量抽出による吸引を阻止するのに有効であることを示す。
実施例３Ａ〜実施例３Ｆ
５ｍｇオキシコドン錠剤での注射針通過試験
以下の実施例３Ａ〜実施例３Ｆの製剤を静脈内抑止について試験した。
注射針通過性を、熱処理とともに、またはそれなしで、破砕された錠剤で行った。それぞれの錠剤用製剤を、同時に同じ期間およびオーブン温度（較正熱電対によりモニターした）下に置いた。注射針先端に置かれたフィルタ（円板に切断された紙巻きたばこフィルタ）を有する、２７ゲージ注射針を有する５ｍＬ注射器を用いて、吸引を行った。５ミリリットルの水道水を用いてそれぞれの破砕錠剤試料を希釈した。吸引試料を、オキシコドンＨＣｌ含有量についてＨＰＬＣにより分析した。表６は、ラベルクレームの吸引容量および％での結果を示し；図１は、このデータを図式形態で示す。
加熱期間は、褐色化または斑点などの錠剤の変色を観察することによって決定した。１５０℃未満の加熱は、４５分後でさえも色に影響を与えなかった。１５０℃に約２０分間加熱した場合、オキシコドンの５０％超が、キサンタンガムまたはＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）を単独で含有する錠剤で回収されるが（実施例３Ａおよび実施例３Ｂ）、併用は、回収オキシコドンを１８％程度に低下させる（実施例３Ｄ）。このゲル化併用の利点は、２００℃未満の温度でより明らかである。２００℃を超える加熱は、炭化をもたらす。
本発明は、以下の態様を含むものである。
＜１＞ 熱不安定性ゲル化剤；
熱安定剤；および
乱用を受けやすい薬物
を含む、固体経口剤形。
＜２＞ 前記熱不安定性ゲル化剤がポリマーである、上記１に記載の固体経口剤形。
＜３＞ 前記ポリマーが多糖である、上記２に記載の固体経口剤形。
＜４＞ 前記多糖が微生物多糖である、上記３に記載の固体経口剤形。
＜５＞ 前記微生物多糖がキサンタンガムである、上記４に記載の固体経口剤形。
＜６＞ 前記熱安定剤が、前記熱不安定性ゲル化剤と異なるゲル化剤である、上記１に記載の固体経口剤形。
＜７＞ 前記熱安定剤ゲル化剤がポリマーである、上記６に記載の固体経口剤形。
＜８＞ 前記熱安定剤ゲル化剤ポリマーが、中性ｐＨ水溶液中でアニオン性ポリマーである、上記７に記載の固体経口剤形。
＜９＞ 前記アニオン性ポリマーがポリアクリル酸である、上記８に記載の固体経口剤形。
＜１０＞ 前記ポリマーがカルボマーホモポリマーである、上記９に記載の固体経口剤形。
＜１１＞ 前記熱不安定性ゲル化剤が多糖である、上記１０に記載の固体経口剤形。
＜１２＞ 前記多糖が微生物多糖である、上記１１に記載の固体経口剤形。
＜１３＞ 前記熱不安定性ゲル化剤がキサンタンガムであり、前記熱安定剤がカルボマーホモポリマーである、上記１に記載の固体経口剤形。
＜１４＞ ｐＨ調節剤をさらに含む、上記１〜１３のいずれかに記載の固体経口剤形。
＜１５＞ 前記剤形が破砕され、５ｍＬの蒸留水と混合される場合に得られる粘性溶液に、前記ｐＨ調節剤が、約５．５〜８．５のｐＨを与える、上記１４に記載の固体経口剤形。
＜１６＞ 前記ｐＨ調節剤が、約６〜８のｐＨを与える、上記１５に記載の固体経口剤形。
＜１７＞ 前記ｐＨ調節剤が、約６．５〜７．５のｐＨを与える、上記１６に記載の固体経口剤形。
＜１８＞ 前記ｐＨ調節剤が重炭酸ナトリウムである、上記１４に記載の固体経口剤形。
＜１９＞ 崩壊剤をさらに含む、上記１〜１３のいずれかに記載の固体経口剤形。
＜２０＞ 前記崩壊剤が、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される、上記１９に記載の固体経口剤形。
＜２１＞ 充填剤をさらに含む、上記１〜１３のいずれかに記載の固体経口剤形。
＜２２＞ 前記充填剤が、ラクトース、デキストロース、マンニトール、微結晶セルロース、およびそれらの混合物からなる群から選択される、上記２１に記載の固体経口剤形。
＜２３＞ 前記熱不安定性ゲル化剤を前記剤形の約０．２５重量％〜約７５重量％の量で含む、上記１〜１３のいずれかに記載の固体経口剤形。
＜２４＞ 前記熱不安定性ゲル化剤を前記剤形の約０．１重量％〜約２５重量％の量で含む、上記１に記載の固体経口剤形。
＜２５＞ 前記熱不安定性ゲル化剤を前記剤形の約０．５重量％〜約５重量％の量で含む、上記１に記載の固体経口剤形。
＜２６＞ 前記熱安定剤を前記剤形の約０．２５重量％から約９０重量％の量で含む、上記１〜１３に記載の固体経口剤形。
＜２７＞ 前記熱安定剤を前記剤形の約０．５重量％から約５０重量％の量で含む、上記１に記載の固体経口剤形。
＜２８＞ 前記熱安定剤を前記剤形の約１重量％から約１０重量％の量で含む、上記１に記載の固体経口剤形。
＜２９＞ 前記熱不安定性ゲル化剤と前記熱安定剤との比が、約１：１０〜約１０：１（ｗ／ｗ）である、上記１〜１３のいずれかに記載の固体経口剤形。
＜３０＞ 前記熱不安定性ゲル化剤と前記熱安定剤との比が、約１：５〜約５：１（ｗ／ｗ）である、上記１に記載の固体経口剤形。
＜３１＞ 前記熱不安定性ゲル化剤と前記熱安定剤との比が、約１：１〜約１：５（ｗ／ｗ）である、上記１に記載の固体経口剤形。
＜３２＞ 前記ｐＨ調節剤を前記剤形の約０．１重量％〜約２５重量％の量で含む、上記１４に記載の固体経口剤形。
＜３３＞ 前記ｐＨ調節剤を前記剤形の約０．５重量％〜約１０重量％の量で含む、上記１４に記載の固体経口剤形。
＜３４＞ 前記ｐＨ調節剤を前記剤形の約１重量％〜約５重量％の量で含む、上記１４に記載の固体経口剤形。
＜３５＞ 前記崩壊剤を前記剤形の約１重量％〜約２５重量％の量で含む、上記１９に記載の固体経口剤形。
＜３６＞ 前記崩壊剤を前記剤形の約４重量％〜約１５重量％の量で含む、上記１９に記載の固体経口剤形。
＜３７＞ 前記崩壊剤を前記剤形の約８重量％〜約１２重量％の量で含む、上記１９に記載の固体経口剤形。
＜３８＞ 前記充填剤を前記剤形の約５重量％〜約９５重量％の量で含む、上記２１に記載の固体経口剤形。
＜３９＞ 前記充填剤を前記剤形の約２５重量％〜約８５重量％の量で含む、上記２１に記載の固体経口剤形。
＜４０＞ 前記充填剤を前記剤形の約５０重量％〜約７５重量％の量で含む、上記２１に記載の固体経口剤形。
＜４１＞ 前記薬物と前記熱不安定性ゲル化剤との比が、約１：４０〜約４０：１（ｗ／ｗ）である、上記１に記載の固体経口剤形。
＜４２＞ 前記薬物と前記熱不安定性ゲル化剤との比が、約１：２０〜約２０：１（ｗ／ｗ）である、上記１に記載の固体経口剤形。
＜４３＞ 前記薬物と前記熱不安定性ゲル化剤との比が、約１：１０〜約１０：１（ｗ／ｗ）である、上記１に記載の固体経口剤形。
＜４４＞ 前記薬物と前記熱不安定性ゲル化剤との比が、約１：５〜約５：１（ｗ／ｗ）である、上記１に記載の固体経口剤形。
＜４５＞ 前記薬物と前記熱不安定性ゲル化剤との比が、約１：３〜約３：１（ｗ／ｗ）である、上記１に記載の固体経口剤形。
＜４６＞ 嫌忌剤をさらに含む、上記１〜１３のいずれかに記載の固体経口剤形。
＜４７＞ 前記嫌忌剤が、吐剤、アンタゴニスト、苦味剤、刺激作用物質、およびそれらの混合物からなる群から選択される、上記４６に記載の固体経口剤形。
＜４８＞ 前記嫌忌剤が、メチルセファエリン、セファエリン、塩酸エメチン、プシコトリン、Ｏ−メチルプシコトリン、エメタミン、イペカミン、ヒドロイペカミン、トコン酸、トコン、およびそれらの混合物からなる群から選択される吐剤である、上記４７に記載の固体経口剤形。
＜４９＞ 前記嫌忌剤が、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラザシン、レバロルファン、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物からなる群から選択されるアンタゴニストである、上記４７に記載の固体経口剤形。
＜５０＞ 前記嫌忌剤が、香味油、香味芳香剤、含油樹脂、植物抽出物、葉抽出物、花抽出物、果実抽出物、スクロース誘導体、クロロスクロース誘導体、硫酸キニーネ、安息香酸デナトニウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される苦味剤である、上記４７に記載の固体経口剤形。
＜５１＞ 前記嫌忌剤が、スペアミント油、ペパーミント油、ユーカリ油、ニクズク油、オールスパイス、メース、苦扁桃油、メントール、およびそれらの混合物からなる群から選択される苦味剤である、上記５０に記載の固体経口剤形。
＜５２＞ 前記嫌忌剤が、レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツ、およびそれらの混合物からなる群から選択される果実から抽出された苦味剤である、上記５０に記載の固体経口剤形。
＜５３＞ 前記嫌忌剤が刺激作用物質である、上記４７に記載の固体経口剤形。
＜５４＞ 前記刺激作用物質が、界面活性剤、カプサイシン、またはカプサイシン類似体である、上記５３に記載の固体経口剤形。
＜５５＞ 前記カプサイシン類似体が、レシニフェラトキシン、チニアトキシン、ヘプタノイルイソブチルアミド、ヘプタノイルグアイアシルアミド、イソブチルアミド、グアイアシルアミド、ジヒドロカプサイシン、ホモバニリルオクチルエステル、ノナノイルバニリルアミド、およびそれらの混合物からなる群から選択される、上記５４に記載の固体経口剤形。
＜５６＞ 前記界面活性剤が、ポロキサマー、ソルビタンモノエステル、モノオレイン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される、上記５４に記載の固体経口剤形。
＜５７＞ 前記界面活性剤を前記剤形の約１重量％〜約２５重量％の量で含む、上記５６に記載の固体経口剤形。
＜５８＞ 前記界面活性剤を前記剤形の約４重量％〜約１５重量％の量で含む、上記５６に記載の固体経口剤形。
＜５９＞ 前記界面活性剤を前記剤形の約２．５重量％〜約１０重量％の量で含む、上記５６に記載の固体経口剤形。
＜６０＞ 前記薬物が、オピオイドアゴニスト、トランキライザ、ＣＮＳ抑制剤、ＣＮＳ刺激剤、催眠鎮静剤、およびそれらの混合物からなる群から選択される、上記１に記載の固体経口剤形。
＜６１＞ 前記薬物がオピオイドアゴニストである、上記１〜１３のいずれかに記載の固体経口剤形。
＜６２＞ 前記オピオイドアゴニストが、コデイン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される、上記６１に記載の固体経口剤形。
＜６３＞ 前記オピオイドアゴニストが、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩である、上記６２に記載の固体経口剤形。
＜６４＞ 約５ｍｇ〜約３０ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩を含む、上記６３に記載の固体経口剤形。
＜６５＞ 約０．５〜約１０ｍｌの蒸留水と混合された前記剤形の粘度が、非経口または経鼻経路で投与される場合、前記薬物が全身的に吸収されるのを妨げるか、または前記薬物が全身的に吸収される能力を低減させる、上記１に記載の固体経口剤形。
＜６６＞ 破砕し、約０．５〜約１０ｍｌの蒸留水と混合した後の前記固体経口剤形の粘度が、非経口また経鼻経路で投与された場合、前記薬物が全身的に吸収されるのを妨げるか、または前記薬物が全身的に吸収される能力を低減させる、上記１に記載の固体経口剤形。
＜６７＞ 約０．５〜約１０ｍｌの蒸留水と混合した後の前記粘度が、少なくとも約１０ｃＰ、少なくとも約５０ｃＰ、少なくとも約１００ｃＰ、少なくとも約５００ｃＰ、または少なくとも約１，０００ｃＰである、上記６５または６６に記載の固体経口剤形。
＜６８＞ 約０．５〜約１０ｍｌの蒸留水と混合した後の前記粘度が、約５０ｃＰ〜約１，０００ｃＰである、上記６５または６６に記載の固体経口剤形。
＜６９＞ 約０．５〜約１０ｍｌの蒸留水と混合した後の前記粘度が、約１００ｃＰ〜約５，０００ｃＰである、上記６５または６６に記載の固体経口剤形。
＜７０＞ 前記薬物の即時放出を与える、上記１〜１３のいずれかに記載の固体経口剤形。
＜７１＞ 前記薬物の制御放出を与える、上記１〜１３のいずれかに記載の固体経口剤形。
＜７２＞ ５００ｍｌのＳＧＦ中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（パドル）中インビトロ溶解によって測定して、前記薬物の少なくとも約８５％を４５分以内に放出する、上記７０に記載の固体経口剤形。
＜７３＞ ５００ｍｌのＳＧＦ中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（パドル）中インビトロ溶解によって測定して、前記薬物の少なくとも約９０％を４５分以内に放出する、上記７０に記載の固体経口剤形。
＜７４＞ ５００ｍｌのＳＧＦ中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（パドル）中インビトロ溶解によって測定して、前記薬物の少なくとも約８５％を６０分以内に放出する、上記７０に記載の固体経口剤形。
＜７５＞ ５００ｍｌのＳＧＦ中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（パドル）中インビトロ溶解によって測定して、前記薬物の少なくとも約９０％を６０分以内に放出する、上記７０に記載の固体経口剤形。
＜７６＞ ５００ｍｌのＳＧＦ中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（パドル）中インビトロ溶解によって測定して、前記薬物の少なくとも約９５％を６０分以内に放出する、上記７０に記載の固体経口剤形。
＜７７＞ ７００ｍｌの酵素を含まない擬似胃液（ＳＧＦ）中３７℃で１００ｒｐｍでのＵＳＰバスケット法によって測定した場合、放出された前記薬物の１時間で少なくとも約１５重量％、その後３７℃で７．５のｐＨでのリン酸緩衝液を含む９００ｍｌに交換して、放出された前記薬物の２時間で約２５重量％〜約６５重量％、放出された前記薬物の４時間で約４５重量％〜約８５重量％、および放出された前記薬物の８時間で少なくとも約６０重量％の、前記薬物のインビトロ溶解放出速度を与える、上記７１に記載の固体経口剤形。
＜７８＞ ７００ｍｌの酵素を含まない擬似胃液（ＳＧＦ）中３７℃で１時間、その後に３７℃で７．５のｐＨでのリン酸緩衝液を含む９００ｍｌに交換して、１００ｒｐｍでのＵＳＰバスケット法によって測定した場合、放出された前記薬物の４時間で少なくとも約２０重量％、放出された前記薬物の８時間で約２０重量％〜約６５重量％、放出された前記薬物の１２時間で約４５重量％〜約８５重量％、および放出された前記薬物の２４時間で少なくとも約８０重量％の、前記薬物のインビトロ溶解放出速度を与える、上記７１に記載の固体経口剤形。
＜７９＞ 単一剤形の形態である、上記１〜１３のいずれかに記載の固体経口剤形。
＜８０＞ 複数の粒子の形態である、上記１〜１３のいずれかに記載の固体経口剤形。
＜８１＞ 錠剤の形態である、上記７９に記載の固体経口剤形。
＜８２＞ 前記複数の粒子が、薬学的に許容されるカプセルに含有されている、上記８０に記載の固体経口剤形。
＜８３＞ 約２〜約７５個の粒子を含む、上記８０に記載の固体経口剤形。
＜８４＞ 前記粒子の平均直径が、約０．５ｍｍ〜約１０ｍｍである、上記８０に記載の固体経口剤形。
＜８５＞ 前記粒子が、造粒物の形態である、上記８０に記載の固体経口剤形。
＜８６＞ 前記熱不安定性ゲル化剤；前記熱安定剤；および前記乱用を受けやすい薬物を含む、マトリックスを含む、上記１に記載の固体経口剤形。
＜８７＞ 前記熱不安定性ゲル化剤；前記熱安定剤；および前記乱用を受けやすい薬物が、層状配置である、上記１に記載の固体経口剤形。
＜８８＞ 前記薬物の回収が、注射針通過試験（それにより、前記剤形は、破砕され、５ｍｌの溶媒と混合され、得られた溶液は２７ゲージ注射針で吸引される）に基づいて、約１０％未満である、上記１に記載の固体経口剤形。
＜８９＞ 前記薬物の回収が、前記注射針通過試験に基づいて、約８％未満である、上記８８に記載の固体経口剤形。
＜９０＞ 前記薬物の回収が、前記注射針通過試験に基づいて、約６％未満である、上記８８に記載の固体経口剤形。
＜９１＞ 前記薬物の回収が、前記注射針通過試験に基づいて、約４％未満である、上記８８に記載の固体経口剤形。
＜９２＞ 前記薬物の回収が、前記注射針通過試験に基づいて、約２％未満である、上記８８に記載の固体経口剤形。
＜９３＞ 前記薬物の回収が、前記注射針通過試験に基づいて、約１％未満である、上記８８に記載の固体経口剤形。
＜９４＞ 前記薬物の回収が、前記注射針通過試験に基づいて、約０．８％未満である、上記８８に記載の固体経口剤形。
＜９５＞ 前記薬物の回収が、前記注射針通過試験に基づいて、約０．６％未満である、上記８８に記載の固体経口剤形。
＜９６＞ 前記薬物の回収が、前記注射針通過試験に基づいて、約０．４％未満である、上記８８に記載の固体経口剤形。
＜９７＞ 前記薬物の回収が、前記注射針通過試験に基づいて、約０．２％未満である、上記８８に記載の固体経口剤形。
＜９８＞ 前記溶媒が、水道水、蒸留水、滅菌生理食塩水、酢、および４０％エタノールからなる群から選択される、上記８８〜９７のいずれかに記載の固体経口剤形。
＜９９＞ 前記溶媒が水道水である、上記８８〜９７のいずれかに記載の固体経口剤形。
＜１００＞ 前記溶媒が蒸留水である、上記８８〜９７のいずれかに記載の固体経口剤形。
＜１０１＞ 前記溶媒が滅菌生理食塩水である、上記８８〜９７のいずれかに記載の固体経口剤形。
＜１０２＞ 前記溶媒が酢である、上記８８〜９７のいずれかに記載の固体経口剤形。
＜１０３＞ 前記溶媒が４０％エタノールである、上記８８〜９７のいずれかに記載の固体経口剤形。
＜１０４＞ 前記溶媒が加熱される、上記８８〜９７のいずれかに記載の固体経口剤形。
＜１０５＞ 前記溶媒が加熱されない、上記８８〜９７のいずれかに記載の固体経口剤形。
＜１０６＞ 前記溶媒が加熱される、上記９８に記載の固体経口剤形。
＜１０７＞ 前記溶媒が加熱される、上記９９に記載の固体経口剤形。
＜１０８＞ 前記溶媒が加熱される、上記１００に記載の固体経口剤形。
＜１０９＞ 前記溶媒が加熱される、上記１０１に記載の固体経口剤形。
＜１１０＞ 前記溶媒が加熱される、上記１０２に記載の固体経口剤形。
＜１１１＞ 前記溶媒が加熱される、上記１０３に記載の固体経口剤形。
＜１１２＞ 前記薬物の回収が、加熱と非加熱の両方ともの注射針通過試験（それにより、前記剤形は、破砕され、５ｍｌの溶媒と混合され、得られた溶液は２７ゲージ注射針で吸引される）に基づいて、約１０％未満である、上記１に記載の固体経口剤形。
＜１１３＞ 前記薬物の回収が、前記注射針通過試験に基づいて、約８％未満である、上記１１２に記載の固体経口剤形。
＜１１４＞ 前記薬物の回収が、前記注射針通過試験に基づいて、約６％未満である、上記１１２に記載の固体経口剤形。
＜１１５＞ 前記薬物の回収が、前記注射針通過試験に基づいて、約４％未満である、上記１１２に記載の固体経口剤形。
＜１１６＞ 前記薬物の回収が、前記注射針通過試験に基づいて、約２％未満である、上記１１２に記載の固体経口剤形。
＜１１７＞ 前記薬物の回収が、前記注射針通過試験に基づいて、約１％未満である、上記１１２に記載の固体経口剤形。
＜１１８＞ 前記薬物の回収が、前記注射針通過試験に基づいて、約０．８％未満である、上記１１２に記載の固体経口剤形。
＜１１９＞ 前記薬物の回収が、前記注射針通過試験に基づいて、約０．６％未満である、上記１１２に記載の固体経口剤形。
＜１２０＞ 前記薬物の回収が、前記注射針通過試験に基づいて、約０．４％未満である、上記１１２に記載の固体経口剤形。
＜１２１＞ 前記薬物の回収が、前記注射針通過試験に基づいて、約０．２％未満である、上記１１２に記載の固体経口剤形。
＜１２２＞ 前記溶媒が、水道水、蒸留水、滅菌生理食塩水、酢、および４０％エタノールからなる群から選択される、上記１１２〜１２１のいずれかに記載の固体経口剤形。
＜１２３＞ 前記溶媒が水道水である、上記１１２〜１２１のいずれかに記載の固体経口剤形。
＜１２４＞ 前記溶媒が蒸留水である、上記１１２〜１２１のいずれかに記載の固体経口剤形。
＜１２５＞ 前記溶媒が滅菌生理食塩水である、上記１１２〜１２１のいずれかに記載の固体経口剤形。
＜１２６＞ 前記溶媒が酢である、上記１１２〜１２１のいずれかに記載の固体経口剤形。
＜１２７＞ 前記溶媒が４０％エタノールである、上記１１２〜１２１のいずれかに記載の固体経口剤形。
＜１２８＞ 非加熱安定性試験と加熱安定性試験からの前記薬物の抽出の比が、約１：５〜約５：１である、上記１１２〜１２１のいずれかに記載の固体経口剤形。
＜１２９＞ 非加熱安定性試験と加熱安定性試験からの前記薬物の抽出の比が、約１：４〜約４：１である、上記１１２〜１２１のいずれかに記載の固体経口剤形。
＜１３０＞ 非加熱安定性試験と加熱安定性試験からの前記薬物の抽出の比が、約１：３〜約３：１である、上記１１２〜１２１のいずれかに記載の固体経口剤形。
＜１３１＞ 非加熱安定性試験と加熱安定性試験からの前記薬物の抽出の比が、約１：２〜約２：１である、上記１１２〜１２１のいずれかに記載の固体経口剤形。
＜１３２＞ 非加熱安定性試験と加熱安定性試験からの前記薬物の抽出の比が、約１：１．５〜約１．５：１である、上記１１２〜１２１のいずれかに記載の固体経口剤形。
＜１３３＞ 非加熱安定性試験と加熱安定性試験からの前記薬物の抽出の比が、約１：１．３〜約１．３：１である、上記１１２〜１２１のいずれかに記載の固体経口剤形。
＜１３４＞ 非加熱安定性試験と加熱安定性試験からの前記薬物の抽出の比が、約１：１．１〜約１．１：１である、上記１１２〜１２１のいずれかに記載の固体経口剤形。
＜１３５＞ ｐＨ感受性ゲル化剤；
ｐＨ調節剤；および
乱用を受けやすい薬物
を含む、固体経口剤形。
＜１３６＞ 前記ｐＨ感受性ゲル化剤がポリマーである、上記１３５に記載の固体経口剤形。
＜１３７＞ 前記ポリマーが、中性ｐＨ水溶液中でアニオン性ポリマーである、上記１３６に記載の固体経口剤形。
＜１３８＞ 前記アニオン性ポリマーがポリアクリル酸である、上記１３７に記載の固体経口剤形。
＜１３９＞ 前記ポリアクリル酸がホモポリマーである、上記１３８に記載の固体経口剤形。
＜１４０＞ 前記ポリアクリル酸が架橋されている、上記１３９に記載の固体経口剤形。
＜１４１＞ 前記ポリアクリル酸が、多価アルコールアリルエーテルで架橋されている、上記１４０に記載の固体経口剤形。
＜１４２＞ 前記多価アルコールアリルエーテルが、ペンタエリトリトールのアリルエーテル、スクロースのアリルエーテル、プロピレンのアリルエーテル、またはそれらの混合物からなる群から選択される、上記１４１に記載の固体経口剤形。
＜１４３＞ 前記剤形が破砕され、５ｍＬの蒸留水と混合される場合に得られる粘性溶液に、前記ｐＨ調節剤が、約５．５〜８．５のｐＨを与える、上記１３５に記載の固体経口剤形。
＜１４４＞ 前記ｐＨ調節剤が、約６〜８のｐＨを与える、上記１３５に記載の固体経口剤形。
＜１４５＞ 前記ｐＨ調節剤が、約６．５〜７．５のｐＨを与える、上記１３５に記載の固体経口剤形。
＜１４６＞ 前記ｐＨ調節剤が重炭酸ナトリウムである、上記１４５に記載の固体経口剤形。
＜１４７＞ 疾患または状態を治療する方法であって、それを必要としている患者に、上記１〜１４６のいずれかに記載の固体経口剤形を投与する工程を含む方法。
＜１４８＞ 疾患または状態を治療する方法であって、それを必要としている患者に、上記６１〜６４のいずれかに記載の固体経口剤形を投与する工程を含む方法。
＜１４９＞ 熱不安定性ゲル化剤；熱安定剤；および乱用を受けやすい薬物を合わせて、単一または多粒子剤形を形成する工程を含む、固体経口剤形を調製する方法。
＜１５０＞ ｐＨ感受性ゲル化剤；ｐＨ調節剤；および乱用を受けやすい薬物を合わせて、単一または多粒子剤形を形成する工程を含む、固体経口剤形を調製する方法。
＜１５１＞ 前記薬物の回収が、注射針通過試験（それにより、前記剤形は、室温にあるか、または熱的条件下に置かれ；破砕され、５ｍｌの溶媒と混合され、得られた溶液は２７ゲージ注射針で吸引される）に基づいて、約７０％未満、約６０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、または約５％未満である、上記１または１３５に記載の固体経口剤形。
＜１５２＞ 前記薬物の回収が、前記剤形が室温にある場合、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約８％未満、または約５％未満である、上記１５１に記載の固体経口剤形。
＜１５３＞ 前記薬物の回収が、前記剤形が約１００℃に加熱される場合、約３５％未満、約２５％未満、約１５％未満、約８％未満、または約５％未満である、上記１５１に記載の固体経口剤形。
＜１５４＞ 前記薬物の回収が、前記剤形が約１２５℃に加熱される場合、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、または約５％未満である、上記１５１に記載の固体経口剤形。
＜１５５＞ 前記薬物の回収が、前記剤形が約１５０℃に加熱される場合、約７０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、または約２０％未満である、上記１５１に記載の固体経口剤形。
＜１５６＞ 前記薬物の回収が、前記剤形が約２００℃に加熱される場合、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約８％未満、または約５％未満である、上記１５１に記載の固体経口剤形。
＜１５７＞ 前記薬物の回収が、前記剤形が約２２５℃に加熱される場合、約７５％未満、約６５％未満、約５５％未満、約４５％未満、または約３５％未満である、上記１５１に記載の固体経口剤形。
＜１５８＞ 前記薬物の回収が、前記剤形が約２５０℃に加熱される場合、約７５％未満、約６５％未満、約５５％未満、約４５％未満、または約３５％未満である、上記１５１に記載の固体経口剤形。
＜１５９＞ 前記薬物の回収が、前記剤形が約２７５℃に加熱される場合、約７５％未満、約６５％未満、約５５％未満、約４５％未満、または約３５％未満である、上記１５１に記載の固体経口剤形。
＜１６０＞ 前記熱的条件が、約１分〜約６０分である、上記１５１に記載の固体経口剤形。
＜１６１＞ 約４５分間加熱される、上記１５３に記載の固体経口剤形。
＜１６２＞ 約３０分間加熱される、上記１５３に記載の固体経口剤形。
＜１６３＞ 約２１分間加熱される、上記１５３に記載の固体経口剤形。
＜１６４＞ 約７分間加熱される、上記１５３に記載の固体経口剤形。
＜１６５＞ 約４分間加熱される、上記１５３に記載の固体経口剤形。
＜１６６＞ 約３分間加熱される、上記１５３に記載の固体経口剤形。
＜１６７＞ 約２分間加熱される、上記１５３に記載の固体経口剤形。
＜１６８＞ 乱用を受けやすい活性薬剤およびゲル化剤を含む固体経口剤形であって、薬物の回収は、注射針通過試験（それにより、前記剤形は、室温にあるか、または熱的条件下に置かれ；破砕され、約５ｍｌの溶媒と混合され、得られた溶液が２７ゲージ注射針で吸引される）に基づいて、約７０％未満、約６０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、または約５％未満である固体経口剤形。
＜１６９＞ 乱用を受けやすい活性薬剤、キサンタンガム カルボマーホモポリマーを含む、固体経口剤形。
＜１７０＞ 重炭酸ナトリウムをさらに含む、上記１６９に記載の固体経口剤形。

Claims (17)

  1. 薬物の即時放出を与える固体経口製剤であって、
    熱不安定性ゲル化剤；
    熱安定剤；
    乱用を受けやすい薬物；および
    前記製剤が破砕され、５ｍｌの蒸留水と混合される場合に得られる粘性溶液に、５．５〜８．５のｐＨを与えるｐＨ調節剤
    を含み、
    前記熱不安定性ゲル化剤がキサンタンガムであり、前記熱安定剤がカルボマーホモポリマーであり、
    ５００ｍｌのＳＧＦ中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（パドル）中インビトロ溶解によって測定して、前記薬物の少なくとも８５％を４５分以内に放出する固体経口製剤。
  2. 前記ｐＨ調節剤が重炭酸ナトリウムである、請求項１に記載の固体経口製剤。
  3. 崩壊剤をさらに含む、請求項１または２に記載の固体経口製剤。
  4. 前記崩壊剤が、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３に記載の固体経口製剤。
  5. 前記熱不安定性ゲル化剤を前記製剤の０．２５重量％〜９０重量％の量で含む、請求項１〜４のいずれかに記載の固体経口製剤。
  6. 前記熱安定剤を前記製剤の０．５重量％から５０重量％の量で含む、請求項１〜５のいずれかに記載の固体経口製剤。
  7. 前記熱不安定性ゲル化剤と前記熱安定剤との比が、１：１０〜１０：１（ｗ／ｗ）である、請求項１〜６のいずれかに記載の固体経口製剤。
  8. 前記ｐＨ調節剤を前記製剤の０．１重量％〜２５重量％の量で含む、請求項１〜７のいずれかに記載の固体経口製剤。
  9. 前記崩壊剤を前記製剤の１重量％〜２５重量％の量で含む、請求項３または４に記載の固体経口製剤。
  10. 前記薬物と前記熱不安定性ゲル化剤との比が、１：４０〜４０：１（ｗ／ｗ）である、請求項１〜９のいずれかに記載の固体経口製剤。
  11. 嫌忌剤をさらに含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の固体経口製剤。
  12. 前記嫌忌剤が、吐剤、アンタゴニスト、苦味剤、刺激作用物質、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１１に記載の固体経口製剤。
  13. 前記嫌忌剤が、界面活性剤、カプサイシン、およびカプサイシン類似体からなる群から選択される刺激作用物質である、請求項１２に記載の固体経口製剤。
  14. 前記界面活性剤が、ポロキサマー、ソルビタンモノエステル、モノオレイン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１３に記載の固体経口製剤。
  15. 前記界面活性剤を前記製剤の１重量％〜２５重量％の量で含む、請求項１４に記載の固体経口製剤。
  16. 前記薬物が、コデイン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物からなる群から選択されるオピオイドアゴニストである、請求項１〜１５のいずれかに記載の固体経口製剤。
  17. ０．５〜１０ｍｌの蒸留水と混合した前記製剤の粘度が、非経口また経鼻経路で投与された場合、前記薬物が全身的に吸収されるのを妨げるか、または前記薬物が全身的に吸収される能力を低減させる、請求項１〜１６のいずれかに記載の固体経口製剤。
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WO (1) WO2014123899A1 (ja)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE495732T1 (de) 2003-03-26 2011-02-15 Egalet As Morphin-system mit kontrollierter freisetzung
SI2124556T1 (sl) 2006-10-09 2015-01-30 Charleston Laboratories, Inc. Farmacevtske sestave
EP2155167A2 (en) 2007-06-04 2010-02-24 Egalet A/S Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
CA2905541C (en) 2008-01-09 2020-02-11 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic
WO2010089132A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Egalet A/S Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
EP2445487A2 (en) 2009-06-24 2012-05-02 Egalet Ltd. Controlled release formulations
EP3311667A1 (en) 2009-07-08 2018-04-25 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
PE20151301A1 (es) * 2013-02-05 2015-09-16 Purdue Pharma Lp Formulaciones farmaceuticas resistentes a la manipulacion indebida
GB201506755D0 (en) 2015-04-21 2015-06-03 Reckitt Benckiser Llc Novel pharmaceutical formulation
AU2016293508A1 (en) * 2015-07-10 2018-02-01 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Multiple pill abuse-resistant immediate release solid dosage form of hydrocodone
US9943513B1 (en) 2015-10-07 2018-04-17 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
EP3364955B1 (en) 2015-10-09 2022-04-20 RB Health (US) LLC Pharmaceutical formulation
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
WO2019032975A1 (en) * 2017-08-10 2019-02-14 Mec Device Pharma International Llc ANTI-ABUSE MEDICINAL FORMULATIONS
WO2019070581A1 (en) * 2017-10-02 2019-04-11 Purdue Pharma L.P PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING GELIFYING AGENT COMPOSITIONS
US10532869B2 (en) 2017-11-01 2020-01-14 Eighty Eight Pharma, Inc. Device for deterring abuse of drugs
WO2019126125A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Purdue Pharma L.P. Abuse deterrent morphine sulfate dosage forms
GR1009791B (el) 2019-03-26 2020-08-03 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει ταπενταδολη και μεθοδος παρασκευης αυτου

Family Cites Families (270)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3065143A (en) 1960-04-19 1962-11-20 Richardson Merrell Inc Sustained release tablet
US3173876A (en) 1960-05-27 1965-03-16 John C Zobrist Cleaning methods and compositions
NL271831A (ja) 1960-11-29
US3260646A (en) 1962-10-19 1966-07-12 Ferring Ab Medication with mechanism to prevent overdosage
US3276586A (en) 1963-08-30 1966-10-04 Rosaen Filter Co Indicating means for fluid filters
NL6714885A (ja) 1967-11-02 1969-05-06
US3541006A (en) 1968-07-03 1970-11-17 Amicon Corp Ultrafiltration process
US3541005A (en) 1969-02-05 1970-11-17 Amicon Corp Continuous ultrafiltration of macromolecular solutions
GB1405088A (en) 1971-06-03 1975-09-03 Mundipharma Ag Slow release formulation
US3965256A (en) 1972-05-16 1976-06-22 Synergistics Slow release pharmaceutical compositions
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3980766A (en) 1973-08-13 1976-09-14 West Laboratories, Inc. Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction
US3916889A (en) 1973-09-28 1975-11-04 Sandoz Ag Patient ventilator apparatus
GB1478759A (en) 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
DE2530563C2 (de) 1975-07-09 1986-07-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Analgetische Arzneimittel mit vermindertem Mißbrauchspotential
US4077407A (en) 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4063064A (en) 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
US4175119A (en) 1978-01-11 1979-11-20 Porter Garry L Composition and method to prevent accidental and intentional overdosage with psychoactive drugs
NO154582C (no) 1978-10-20 1986-11-05 Ferrosan Ab Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive difenyl-dibutylpiperazinkarboksamider.
US4200098A (en) 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
US4285987A (en) 1978-10-23 1981-08-25 Alza Corporation Process for manufacturing device with dispersion zone
US4293539A (en) 1979-09-12 1981-10-06 Eli Lilly And Company Controlled release formulations and method of treatment
IE49324B1 (en) 1979-12-19 1985-09-18 Euro Celtique Sa Controlled release compositions
US4457933A (en) 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
US4424205A (en) 1982-03-18 1984-01-03 The Procter & Gamble Company Hydroxyphenylacetamides having analgesic and anti-irritant activity
US4389393A (en) 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4443428A (en) 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
US4459278A (en) 1983-03-07 1984-07-10 Clear Lake Development Group Composition and method of immobilizing emetics and method of treating human beings with emetics
US4612008A (en) 1983-05-11 1986-09-16 Alza Corporation Osmotic device with dual thermodynamic activity
US4765989A (en) 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
US4599342A (en) 1984-01-16 1986-07-08 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical products providing enhanced analgesia
US4681897A (en) 1984-01-16 1987-07-21 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical products providing enhanced analgesia
US4588580B2 (en) 1984-07-23 1999-02-16 Alaz Corp Transdermal administration of fentanyl and device therefor
US4610870A (en) 1984-10-05 1986-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
US4806341A (en) 1985-02-25 1989-02-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration
US4666705A (en) 1985-06-03 1987-05-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
US4764378A (en) 1986-02-10 1988-08-16 Zetachron, Inc. Buccal drug dosage form
ES2058111T3 (es) 1986-06-10 1994-11-01 Euro Celtique Sa Composicion de liberacion controlada de dihidrocodeina.
US4769372A (en) 1986-06-18 1988-09-06 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4785000A (en) 1986-06-18 1988-11-15 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4861598A (en) 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
GB8626098D0 (en) 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
GB8727504D0 (en) 1987-11-24 1987-12-23 Glaxo Group Ltd Chemical compositions
DE3812567A1 (de) 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
DE68916497T2 (de) 1988-09-30 1994-11-17 Rhone Poulenc Rorer Ltd Pharmazeutisches Granulat.
US4939149A (en) 1988-10-24 1990-07-03 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Resiniferatoxin and analogues thereof to cause sensory afferent C-fiber and thermoregulatory desensitization
US5026556A (en) 1988-11-10 1991-06-25 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Compositions for the transdermal delivery of pharmaceutical actives
US5403868A (en) 1988-12-23 1995-04-04 Sandoz Ltd. Capsaicin derivatives
US5330766A (en) 1989-01-06 1994-07-19 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5202128A (en) 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5114942A (en) 1989-03-31 1992-05-19 Yale University Treating habit disorders
US5059600A (en) 1989-03-31 1991-10-22 Yale University Treating habit disorders
US5169645A (en) 1989-10-31 1992-12-08 Duquesne University Of The Holy Ghost Directly compressible granules having improved flow properties
GB8926612D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
US5240711A (en) 1989-11-29 1993-08-31 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg Transdermal therapeutic system comprising as active component buprenorphine
IT1237904B (it) 1989-12-14 1993-06-18 Ubaldo Conte Compresse a rilascio a velocita' controllata delle sostanze attive
CA2062828C (en) 1990-04-24 1996-04-16 Osafumi Hidaka Pharmaceutical plasters
FR2661324B1 (fr) 1990-04-25 1994-09-16 Didier Bernardin Presentoir d'objets en file.
US5679650A (en) 1993-11-24 1997-10-21 Fukunaga; Atsuo F. Pharmaceutical compositions including mixtures of an adenosine compound and a catecholamine
US5069909A (en) 1990-06-20 1991-12-03 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal administration of buprenorphine
FR2669336B1 (fr) 1990-11-20 1993-01-22 Adir Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5273758A (en) 1991-03-18 1993-12-28 Sandoz Ltd. Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms
US5149538A (en) 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
US5215758A (en) 1991-09-11 1993-06-01 Euroceltique, S.A. Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals
AU2679892A (en) 1991-09-18 1993-04-27 Agp Surface Control Systems, Inc. One coat protective system for a surface
EP0664118B1 (en) 1991-10-04 1999-08-25 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Sustained-release tablet
ES2106818T3 (es) 1991-10-30 1997-11-16 Glaxo Group Ltd Composicion multicapa que contiene antagonistas de histamina o secotina.
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5656295A (en) 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5958459A (en) 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5286493A (en) 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
WO1994000124A1 (en) 1992-06-22 1994-01-06 Eckard Weber Glycine receptor antagonists and the use thereof
US5324351A (en) 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
DK0661045T3 (da) 1992-09-18 2002-10-28 Yamanouchi Pharma Co Ltd Hydrogelpræparat med forsinket frigivelse
US5472943A (en) 1992-09-21 1995-12-05 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists
IT1256393B (it) 1992-11-17 1995-12-04 Inverni Della Beffa Spa Forme matriciali multistrato per il rilascio controllato di principi attivi
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5321012A (en) 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
CA2115792C (en) 1993-03-05 2005-11-01 David J. Mayer Method for the treatment of pain
US5409944A (en) 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5436265A (en) 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US5879705A (en) 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5891471A (en) 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
US5500227A (en) 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
GB9401894D0 (en) 1994-02-01 1994-03-30 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
US5411745A (en) 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
US5914131A (en) 1994-07-07 1999-06-22 Alza Corporation Hydromorphone therapy
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5593994A (en) 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
IL139728A (en) 1995-01-09 2003-06-24 Penwest Pharmaceuticals Compan Aqueous slurry composition containing microcrystalline cellulose for preparing a pharmaceutical excipient
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
US5676972A (en) 1995-02-16 1997-10-14 The University Of Akron Time-release delivery matrix composition and corresponding controlled-release compositions
US5945125A (en) 1995-02-28 1999-08-31 Temple University Controlled release tablet
US5695781A (en) 1995-03-01 1997-12-09 Hallmark Pharmaceuticals, Inc. Sustained release formulation containing three different types of polymers
US5686106A (en) 1995-05-17 1997-11-11 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form for colonic delivery
US5510368A (en) 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
US5604253A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5639780A (en) 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5762963A (en) 1995-06-07 1998-06-09 Emory University Method and compositions for controlling oral and pharyngeal pain using capsaicinoids
US5811388A (en) 1995-06-07 1998-09-22 Cibus Pharmaceutical, Inc. Delivery of drugs to the lower GI tract
US5654005A (en) 1995-06-07 1997-08-05 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation having a preformed passageway
ATE211906T1 (de) 1996-03-12 2002-02-15 Alza Corp Zusammensetzung und dosisform mit einem opioid- antagonisten
US6136864A (en) 1996-04-10 2000-10-24 Warner-Lambert Company Denaturants for sympathomimetic amine salts
US6440464B1 (en) 1996-06-10 2002-08-27 Viva Life Science Nutritive composition for cardiovascular health containing fish oil, garlic, rutin, capsaicin, selenium, vitamins and juice concentrates
EP1014941B2 (en) 1996-06-26 2017-05-17 The Board Of Regents, The University Of Texas System Hot-melt extrudable pharmaceutical formulation
US5788987A (en) 1997-01-29 1998-08-04 Poli Industria Chimica Spa Methods for treating early morning pathologies
US5837379A (en) 1997-01-31 1998-11-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core
WO1998053825A1 (en) 1997-05-27 1998-12-03 Algos Pharmaceutical Corporation Analgesic drug composition containing a capsaicinoid and potentiator therefor
US6153621A (en) 1997-06-23 2000-11-28 The University Of Kentucky Research Foundation Combined antagonist compositions
RS49982B (sr) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US5891919A (en) 1997-09-19 1999-04-06 Burlington Bio-Medical & Scientific Corp. Denatonium capsaicinate and methods of producing the same
US6294194B1 (en) 1997-10-14 2001-09-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for extraction and reaction using supercritical fluids
US6485748B1 (en) 1997-12-12 2002-11-26 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core
US20030059471A1 (en) 1997-12-15 2003-03-27 Compton Bruce Jon Oral delivery formulation
DK1041987T3 (da) 1997-12-22 2006-08-21 Euro Celtique Sa Oral farmaceutisk doseringsform omfattende en kombination af en opioid-agonist og naltrexon
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
IL136805A0 (en) 1997-12-22 2001-11-25 Euro Celtique Sa A method of preventing abuse of opioid dosage forms
US6245357B1 (en) 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
US6365185B1 (en) 1998-03-26 2002-04-02 University Of Cincinnati Self-destructing, controlled release peroral drug delivery system
US6372254B1 (en) 1998-04-02 2002-04-16 Impax Pharmaceuticals Inc. Press coated, pulsatile drug delivery system suitable for oral administration
US6541520B1 (en) 1998-08-05 2003-04-01 Brookhaven Science Associates Treatment of addiction and addiction-related behavior
US8293277B2 (en) 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
EP1005863A1 (en) 1998-12-04 2000-06-07 Synthelabo Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
US20030170181A1 (en) 1999-04-06 2003-09-11 Midha Kamal K. Method for preventing abuse of methylphenidate
BE1012795A3 (nl) 1999-07-23 2001-03-06 Barco Elbicon N V Gebruik van optische golfgeleidertechnologie in een sorteerinrichting.
AU6934400A (en) 1999-08-25 2001-03-19 Barrett R. Cooper Compositions and methods for treating opiate intolerance
GB9925127D0 (en) 1999-10-22 1999-12-22 Pharmacia & Upjohn Spa Oral formulations for anti-tumor compounds
EP1623703B1 (en) 1999-10-29 2011-10-05 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
US6352721B1 (en) 2000-01-14 2002-03-05 Osmotica Corp. Combined diffusion/osmotic pumping drug delivery system
US6491949B2 (en) 2000-01-14 2002-12-10 Osmotica Corp. Osmotic device within an osmotic device
US6696088B2 (en) 2000-02-08 2004-02-24 Euro-Celtique, S.A. Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
US6761895B2 (en) 2000-04-17 2004-07-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug delivery system for averting pharmacokinetic drug interaction and method thereof
US20020028240A1 (en) 2000-04-17 2002-03-07 Toyohiro Sawada Timed-release compression-coated solid composition for oral administration
US6955821B2 (en) 2000-04-28 2005-10-18 Adams Laboratories, Inc. Sustained release formulations of guaifenesin and additional drug ingredients
US6419954B1 (en) 2000-05-19 2002-07-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents
HU230875B1 (hu) 2000-10-30 2018-11-29 Euro-Celtique S.A. Szabályozott hatóanyag-leadású hidrokodon készítmények
WO2002036490A1 (en) 2000-11-03 2002-05-10 Universitaet Bern Dye loaded zeolite material
US6800668B1 (en) * 2001-01-19 2004-10-05 Intellipharmaceutics Corp. Syntactic deformable foam compositions and methods for making
US6559159B2 (en) 2001-02-01 2003-05-06 Research Triangle Institute Kappa opioid receptor ligands
US6656882B2 (en) 2001-02-28 2003-12-02 Oms Investments, Inc. Controlled release products and processes for the preparation thereof
NZ527832A (en) 2001-03-13 2006-03-31 Penwest Pharmaceuticals Co Chronotherapeutic dosage forms
EP1389092B1 (en) 2001-05-11 2006-11-15 Endo Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant opioid dosage form
US20030035839A1 (en) 2001-05-15 2003-02-20 Peirce Management, Llc Pharmaceutical composition for both intraoral and oral administration
US20030064122A1 (en) 2001-05-23 2003-04-03 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse resistant pharmaceutical composition containing capsaicin
EP1399309A1 (en) 2001-06-25 2004-03-24 Pharmacia Corporation Compression coated tablets
US7968119B2 (en) 2001-06-26 2011-06-28 Farrell John J Tamper-proof narcotic delivery system
US7144587B2 (en) 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
US7141250B2 (en) 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
IL160217A0 (en) * 2001-08-06 2004-07-25 Euro Celtique Sa Compositions and methods to prevent abuse of opioids
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US7842307B2 (en) * 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US7157103B2 (en) 2001-08-06 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing irritant
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
WO2003015531A2 (en) 2001-08-06 2003-02-27 Thomas Gruber Pharmaceutical formulation containing dye
US20030068276A1 (en) 2001-09-17 2003-04-10 Lyn Hughes Dosage forms
WO2003024430A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Morphine polymer release system
WO2003026743A2 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Penwest Pharmaceuticals Company Opioid formulations having reduced potential for abuse
US20030091630A1 (en) 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
US6723340B2 (en) 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
JP2005508372A (ja) 2001-11-02 2005-03-31 エラン コーポレーシヨン ピーエルシー 薬剤組成物
US20040126428A1 (en) 2001-11-02 2004-07-01 Lyn Hughes Pharmaceutical formulation including a resinate and an aversive agent
CN1620284B (zh) 2001-12-24 2010-04-28 特瓦制药工业有限公司 含有用粉末或粒状材料的压缩环状体包鞘的有效成分片芯的剂型,及其生产工艺和工具
TW573259B (en) 2001-12-28 2004-01-21 Admtek Inc LIFM algorithm for security association database lookup in IPSec application
US8323692B2 (en) 2002-02-21 2012-12-04 Valeant International Bermuda Controlled release dosage forms
FR2838647B1 (fr) 2002-04-23 2006-02-17 Particules enrobees a liberation prolongee, leur procede de preparation et comprimes les contenant
WO2003092676A1 (en) 2002-04-29 2003-11-13 The General Hospital Corporation Compositions and methods for preventing abuse of orally administered medications
US20050106249A1 (en) 2002-04-29 2005-05-19 Stephen Hwang Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
WO2003101431A1 (en) 2002-06-04 2003-12-11 J.B. Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical composition for controlled drug delivery system
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
AU2003247876B2 (en) 2002-07-05 2006-10-05 Collegium Pharmaceutical, Inc Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
HUE038446T2 (hu) 2002-09-20 2018-10-29 Alpharma Pharmaceuticals Llc Szekvesztráló alegység és releváns kompozíciók és módszerek
EP1545468A4 (en) 2002-09-20 2007-06-20 Alpharma Inc SUSTAINED RELEASE OPIOID PREPARATIONS AND METHODS OF USE
US20050186139A1 (en) 2002-10-25 2005-08-25 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE10250084A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
WO2004045551A2 (en) 2002-11-15 2004-06-03 Branded Products For The Future Pharmaceutical composition
US20040224020A1 (en) 2002-12-18 2004-11-11 Schoenhard Grant L. Oral dosage forms with therapeutically active agents in controlled release cores and immediate release gelatin capsule coats
US7524515B2 (en) 2003-01-10 2009-04-28 Mutual Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical safety dosage forms
ATE495732T1 (de) 2003-03-26 2011-02-15 Egalet As Morphin-system mit kontrollierter freisetzung
CN102525993B (zh) 2003-04-24 2017-04-12 佳高泰克有限公司 具有限定内核几何形状的缓释片剂
US8906413B2 (en) 2003-05-12 2014-12-09 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Drug formulations having reduced abuse potential
US20040241234A1 (en) 2003-06-02 2004-12-02 Alpharma, Inc. Controlled release press-coated formulations of water-soluble active agents
US20060165790A1 (en) 2003-06-27 2006-07-27 Malcolm Walden Multiparticulates
CA2819769C (en) * 2003-07-18 2016-06-28 Oakwood Laboratories, L.L.C. Prevention of molecular weight reduction of the polymer, impurity formation and gelling in polymer compositions
US20090214644A1 (en) 2003-07-31 2009-08-27 Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US20070183980A1 (en) 2003-08-06 2007-08-09 Elisabeth Arkenau-Maric Dosage form that is safeguarded from abuse
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102004020220A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
KR100782918B1 (ko) 2003-09-19 2007-12-07 펜웨스트 파머슈티칼즈 컴파니 지연 방출성 제형
EP1663156A2 (en) 2003-09-19 2006-06-07 Penwest Pharmaceuticals Company Chronotherapeutic dosage forms
WO2005030181A1 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Alza Corporation Controlled release formulations of opioid and nonopioid analgesics
EP1684732A2 (en) 2003-11-12 2006-08-02 Ranbaxy Laboratories Limited Ibuprofen-containing soft gelatin capsules
US20070224278A1 (en) 2003-11-12 2007-09-27 Lyons Robert T Low immunogenicity corticosteroid compositions
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
US20050201974A1 (en) 2003-12-09 2005-09-15 Spherics, Inc. Bioadhesive polymers with catechol functionality
US20050165038A1 (en) * 2004-01-22 2005-07-28 Maxwell Gordon Analgetic dosage forms that are resistant to parenteral and inhalation dosing and have reduced side effects
US7867511B2 (en) 2004-01-23 2011-01-11 Travanti Pharma Inc. Abuse potential reduction in abusable substance dosage form
TW200533391A (en) 2004-03-25 2005-10-16 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Gastric retention drug delivery system
TWI365880B (en) 2004-03-30 2012-06-11 Euro Celtique Sa Process for preparing oxycodone hydrochloride having less than 25 ppm 14-hydroxycodeinone and oxycodone hydrochloride composition,pharmaceutical dosage form,sustained release oeal dosage form and pharmaceutically acceptable package having less than 25 pp
EP1604666A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
US9308164B2 (en) * 2004-06-30 2016-04-12 Sovereign Pharmaceuticals, Llc Hyoscyamine dosage form
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004032103A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
FI1765303T4 (fi) 2004-07-01 2023-01-31 Väärinkäytöltä suojattu oraalinen tabletti
US20060018837A1 (en) 2004-07-26 2006-01-26 Victory Pharma, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for the prevention of drug misuse
US20080311191A1 (en) 2004-08-27 2008-12-18 Avinash Nangia Multi-Layer Tablets and Bioadhesive Dosage Forms
GB2418854B (en) 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
US20080152595A1 (en) * 2004-11-24 2008-06-26 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
BRPI0606339A2 (pt) * 2005-01-28 2009-06-16 Euro Celtique Sa formas farmacêuticas resistentes a álcool
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
EP1858483A4 (en) 2005-03-16 2009-07-15 Reddys Lab Ltd Dr SYSTEM FOR THE DELIVERY OF MULTIPLE MEDICAMENTS
US9149439B2 (en) 2005-03-21 2015-10-06 Sandoz Ag Multi-particulate, modified-release composition
DE602006016441D1 (de) * 2005-05-13 2010-10-07 Alza Corp Mehrlagiges arzneimittelausbringsystem mit sperre gegen reservoirmaterialfluss
BRPI0612802A2 (pt) 2005-07-07 2010-11-30 Farnam Co Inc composições farmacêuticas de liberação sustentada para medicamentos extremamente hidrossolúveis
FR2892937B1 (fr) 2005-11-10 2013-04-05 Flamel Tech Sa Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesusage
US8652529B2 (en) 2005-11-10 2014-02-18 Flamel Technologies Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form
US20090022798A1 (en) 2007-07-20 2009-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics
CN101489560B (zh) 2006-04-26 2015-11-25 苏佩努斯制药公司 具有s形释放曲线的奥卡西平控释制剂
EP2457563B1 (en) 2006-05-09 2017-03-22 Mallinckrodt LLC Zero-order modified release solid dosage forms
US9023400B2 (en) 2006-05-24 2015-05-05 Flamel Technologies Prolonged-release multimicroparticulate oral pharmaceutical form
MX2008016115A (es) 2006-06-23 2009-01-20 Elan Pharma Int Ltd Composiciones que comprenden meloxicam nanoparticulado e hidrocodona de liberacion controlada.
EP2032137A2 (en) 2006-06-23 2009-03-11 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone
EP2046299A1 (en) 2006-07-11 2009-04-15 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Controlled-release formulations
WO2008008592A2 (en) * 2006-07-12 2008-01-17 The University Of Kansas Multi-particulate formulation having tramadol in immediate and controlled release form
AU2007275034A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Lab International Srl Hydrophilic abuse deterrent delivery system
US8703191B2 (en) 2006-07-25 2014-04-22 Intelgenx Corp. Controlled-release pharmaceutical tablets
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
ES2547226T5 (es) 2006-08-30 2020-06-12 Jagotec Ag Formulaciones de dosificación oral de liberación controlada que comprenden un núcleo y una o más capas de barrera
WO2008089260A2 (en) 2007-01-16 2008-07-24 Victory Pharma, Inc. Combined administration of benzonatate and guaifenesin
US20080226715A1 (en) * 2007-03-16 2008-09-18 Albert Cha Therapeutic compositions and methods
US8974825B2 (en) 2007-07-06 2015-03-10 Lupin Limited Pharmaceutical compositions for gastrointestinal drug delivery
CN101110821B (zh) 2007-09-06 2010-07-07 华为技术有限公司 防止arp地址欺骗攻击的方法及装置
EP2219622A1 (en) 2007-12-06 2010-08-25 Durect Corporation Methods useful for the treatment of pain, arthritic conditions, or inflammation associated with a chronic condition
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US8133506B2 (en) * 2008-03-12 2012-03-13 Aptalis Pharmatech, Inc. Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids
US20100004338A1 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Glenmark Generics Ltd. Topical gel composition comprising azelaic acid
TWI396689B (zh) * 2008-11-14 2013-05-21 Amgen Inc 作為磷酸二酯酶１０抑制劑之吡衍生物
TW201024283A (en) * 2008-12-01 2010-07-01 Targacept Inc Synthesis and novel salt forms of (R)-3-((E)-2-(pyrrolidin-3-yl)vinyl)-5-(tetrahydropyran-4-yloxy)pyridine
ES2509497T3 (es) 2008-12-16 2014-10-17 Paladin Labs Inc. Formulación de liberación controlada para evitar un uso indebido
AU2009332963B2 (en) 2008-12-31 2015-02-05 Upsher-Smith Laboratories, Llc Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods
WO2010141505A1 (en) 2009-06-01 2010-12-09 Protect Pharmaceutical Corporation Abuse-resistant delivery systems
SI2456424T1 (sl) 2009-07-22 2013-10-30 Gruenenthal Gmbh Oksidacijsko stabilizirana odmerna oblika, varna pred zlorabo
KR101096994B1 (ko) 2009-08-11 2011-12-20 엘지전자 주식회사 냉장고
US20120321716A1 (en) * 2011-02-17 2012-12-20 Michael Vachon Technology for preventing abuse of solid dosage forms
FR2960775A1 (fr) * 2010-06-07 2011-12-09 Ethypharm Sa Microgranules resistants au detournement
KR101647267B1 (ko) 2010-12-22 2016-08-09 퍼듀 퍼머 엘피 케이싱된 탬퍼 저항성 제어 방출 투여 형태
EA201390979A1 (ru) * 2010-12-29 2013-12-30 Др. Редди'С Лабораторис Лтд. Композиции бензимидазолов с модифицированным высвобождением
HRP20150835T1 (hr) 2011-03-25 2015-09-11 Purdue Pharma L.P. Farmaceutski oblici doziranja s kontroliranim oslobađanjem
BR112013025744A2 (pt) * 2011-04-07 2016-08-16 Nexmed Holdings Inc composicões para tratamento da doença de raynaud
FR2983409B1 (fr) 2011-12-06 2013-12-27 Ethypharm Sa Comprime susceptible de lutter contre le detournement par voie injectable
WO2013171146A1 (en) 2012-05-15 2013-11-21 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Oral film containing enteric release opiate resinate
PE20151301A1 (es) * 2013-02-05 2015-09-16 Purdue Pharma Lp Formulaciones farmaceuticas resistentes a la manipulacion indebida

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