JP6272065B2 - Ｎａｓｈ診断プログラム、ｎａｓｈ診断装置の作動方法、及びｎａｓｈ診断装置 - Google Patents

Description

本発明は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）のうち、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）を診断する方法に関する。

近年、ＮＡＦＬＤ患者が急増している。ＮＡＦＬＤの病態の一つとして、ＮＡＳＨがある。ＮＡＳＨは、肝細胞への中性脂肪の沈着に加えて、炎症性細胞浸潤、肝細胞の変性、壊死、繊維化を伴うものである。ＮＡＳＨは、ＮＡＦＬＤの中でも、肝細胞への脂肪沈着のみで他の病変がない単純性脂肪肝（ＳＳ）とは区別される。ＮＡＳＨ患者のうちの所定割合の患者が、肝硬変、肝細胞癌に移行することが知られているので、ＮＡＳＨとＳＳとを鑑別し、ＮＡＳＨを早期に発見することが望ましい。

従来、ＮＡＳＨの確定診断には肝生検が実施されてきたが、生検は侵襲的であり患者に身体的な負担を強いることから、非侵襲的な方法による診断が望まれてきた。この目的で、これまで、ＣＴ、超音波、ＭＲＩ、トランジェント・エラストグラフィー等の様々な画像診断法や、ｉｎ ｖｉｔｒｏバイオマーカー等が検討されてきたが、十分な診断能を有するＮＡＳＨの診断方法は、これまでに実用化されていなかった。

本発明の発明者らは、心疾患の脂肪酸代謝シンチグラフィ用に市販されている放射性医薬品である¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰを用いて、ＮＡＦＬＤ患者の進行度評価に関する可能性について検討し、進行したＮＡＳＨ患者では、肝への脂肪酸の集積時間が延長すること、および集積度が低下することを見出した（非特許文献１）。

特表２００８−５３８８９３号公報

南本亮吾ら「脂肪酸代謝シンチグラフィによるＮＡＦＬＤ患者の進行度診断に関する検討」核医学、第４９巻第３号

特許文献１には、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰを用いて体内の脂肪酸β酸化能の評価を行えることが記載されている。しかしながら、特許文献１にはＮＡＳＨとＳＳとを鑑別するための具体的な手法は開示されていない。

上記非特許文献１に開示された本発明者らの研究は、ＮＡＦＬＤ患者の進行度評価に関する可能性を示すに止まっていた。臨床の現場においては、現在、一千万人以上いると言われている脂肪肝患者の中から、肝生検を要する進行性のＮＡＳＨ患者を効果的に抽出することが急務である。特に、初期のＮＡＳＨとＳＳと鑑別するのは困難であり、これを鑑別する方法が求められている。

そこで、本発明は、ＮＡＳＨ、特に早期のＮＡＳＨとＳＳとを非侵襲的に診断することができる方法を提供することを目的とする。

本発明のプログラムは、検査対象の患者に対する¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰを用いたシンチグラフィによって得られた時間放射能曲線のデータに基づいて、検査対象の患者がＮＡＳＨであるか否かを診断するためのプログラムであって、コンピュータに、ＮＡＳＨであることが既知の少なくとも一の被検者及び非ＮＡＳＨであることが既知の少なくとも一の被検者に対して、それぞれ¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰを用いたシンチグラフィを行って得られた時間放射能曲線の各データについて、肝への¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの取り込みの高さと、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの流入速度と、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの流出速度とを説明変数とするフィッティングカーブを求めるステップと、前記被検者のフィッティングカーブをロジスティック回帰分析することにより、前記説明変数に基づいて患者がＮＡＳＨである確率値を求める回帰式を生成するステップと、前記検査対象の患者の時間放射能曲線のデータについて、肝への¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの取り込みの高さと、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの流入速度と、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの流出速度とを説明変数とするフィッティングカーブを求めるステップと、前記フィッティングカーブの説明変数を前記回帰式に代入して、前記検査対象の患者がＮＡＳＨである確率値を算出するステップと、前記確率値を出力するステップとを実行させる構成を有する。

本発明者らは、上記研究成果により得られた知見に基づいてさらなる実験、研究を重ね、肝シンチグラフィの結果得られる時間放射能曲線が、肝への¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの取り込みの高さと、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの流入速度と、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの流出速度とを説明変数とするフィッティングカーブによって適切に表すことができることを見出した。このフィッティングカーブにフィッティングを行うことによって求めた説明変数と、ＮＡＳＨ／非ＮＡＳＨのデータに基づいてロジスティック回帰分析を行うことにより、説明変数に基づいてＮＡＳＨである確率値を求める回帰式を生成することにより、この回帰式を使って検査対象の患者がＮＡＳＨである確率値を求めることができる本発明を完成させた。フィッティングカーブｆは、具体的には、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの取り込みの高さをＡ、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの流出速度をα、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの流入速度をβとして、ｆ＝Ａｅ^-βt−Ａｅ^-αtが好適である。

また、本発明のプログラムは、前記コンピュータに、前記回帰式を用いて前記被検者がＮＡＳＨである確率値を求め、ＮＡＳＨと非ＮＡＳＨとを鑑別するための閾値を変数として生成されるＲＯＣ曲線に基づいてＮＡＳＨと非ＮＡＳＨとを鑑別するための閾値を決定するステップと、前記検査対象の患者がＮＡＳＨである確率値と前記閾値とに基づいて、検査対象の患者がＮＡＳＨか非ＮＡＳＨかを鑑別するステップとを実行させてもよい。この構成により、適切な閾値によって、検査対象の患者がＮＡＳＨか非ＮＡＳＨを鑑別することができる。

本発明の別の態様のプログラムは、上記した方法によって求めた、患者がＮＡＳＨである確率値を求める回帰式をあらかじめ記憶した記憶部から、前記回帰式を読み出すステップと、前記フィッティングカーブの説明変数を前記回帰式に代入して、前記検査対象の患者がＮＡＳＨである確率値を算出するステップと、前記確率値を出力するステップとを実行させる。この構成によっても、上記と同様に、検査対象の患者がＮＡＳＨである確率値を求めることができる。

本発明のＮＡＳＨ診断方法は、ＮＡＳＨであることが既知の少なくとも一の被検者及び非ＮＡＳＨであることが既知の少なくとも一の患者に対して、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰを用いたシンチグラフィを行って、時間放射能曲線のデータをそれぞれ取得するステップと、前記被検者の前記時間放射能曲線の各データについて、肝への¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの取り込みの高さと、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの流入速度と、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの流出速度とを説明変数とするフィッティングカーブを求めるステップと、前記被検者のフィッティングカーブをロジスティック回帰分析することにより、前記説明変数に基づいて患者がＮＡＳＨである確率値を求める回帰式を生成するステップと、検査対象の患者に対して、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰを用いたシンチグラフィを行って時間放射能曲線のデータを取得するステップと、前記検査対象の患者の時間放射能曲線のデータについて、肝への¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの取り込みの高さと、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの流入速度と、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの流出速度とを説明変数とするフィッティングカーブを求めるステップと、前記フィッティングカーブの説明変数を前記回帰式に代入して、前記検査対象の患者がＮＡＳＨである確率値を算出するステップと、前記確率値を出力するステップとを備える。

本発明のＮＡＳＨ診断装置は、ＮＡＳＨであることが既知の少なくとも一の被検者及びまたは非ＮＡＳＨであることが既知の少なくとも一の被検者に対して、それぞれ¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰを用いたシンチグラフィを行って得られた時間放射能曲線の各データについて、肝への¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの取り込みの高さと、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの流入速度と、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの流出速度とを説明変数とするフィッティングカーブを求め、前記被検者のフィッティングカーブをロジスティック回帰分析することによって生成された、前記説明変数に基づいて患者がＮＡＳＨである確率値を求める回帰式を記憶した記憶部と、検査対象の患者に対して、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰを用いたシンチグラフィを行って得られた時間放射能曲線のデータを取得するデータ取得部と、前記検査対象の患者の時間放射能曲線のデータについて、肝への¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの取り込みの高さと、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの流入速度と、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの流出速度とを説明変数とするフィッティングカーブを求め、前記フィッティングカーブの説明変数を前記回帰式に代入して、前記検査対象の患者がＮＡＳＨである確率値を算出する演算制御部と、前記確率値を出力する出力部とを備える。

本発明の放射性医薬は、肝シンチグラフィにより早期ＮＡＳＨと単純脂肪肝との鑑別に用いられる、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰを含有する。従来、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰを肝シンチグラフィにより早期ＮＡＳＨと単純脂肪肝との鑑別に用いるという用途は知られていなかった。本発明は、非侵襲的な早期ＮＡＳＨの鑑別という当業者が想到し得なかった¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの用途を提供するものである。なお、ここでいう「早期ＮＡＳＨ」とは、Ｂｒｕｎｔ病理分類でＳｔａｇｅ１−２のものをいう。

本発明によれば、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰを用いた肝シンチグラフィにより、検査対象の患者がＮＡＳＨであるか否かを適切に鑑別することができる。

本実施の形態のＮＡＳＨ診断装置の構成を示す図である。 ＮＡＳＨ診断プログラムの構成を示す図である。 （ａ）ＮＡＳＨ診断装置による回帰式の生成、及びカットオフ値の決定の動作を示すフローチャートである。（ｂ）ＮＡＳＨ診断装置によりＮＡＳＨか否かの鑑別を行う動作を示すフローチャートである。 （ａ）単純性脂肪肝（ＳＳ）の時間放射能曲線を示すグラフである。（ｂ）早期（Ｂｒｕｎｔ病理分類Ｓｔａｇｅ１−２）ＮＡＳＨ（ｅＮＡＳＨ）の時間放射能曲線を示すグラフである。（ｃ）進行（Ｓｔａｇｅ３−４）ＮＡＳＨ（ａＮＡＳＨ）の時間放射能曲線を示すグラフである。

以下、本発明の実施の形態のＮＡＳＨ診断装置、ＮＡＳＨ診断方法およびＮＡＳＨ診断プログラムについて、図面を参照しながら説明する。

図１は、実施の形態のＮＡＳＨ診断装置１の構成を示す図である。ＮＡＳＨ診断装置１は、ＣＰＵ、ＲＡＭ、ＲＯＭ、ハードディスク、モニタ、キーボード、通信インターフェース等を備えたコンピュータによって構成される。ＮＡＳＨ診断装置１は、機能的には、データ取得部２と、演算制御部３と、記憶部４と、出力部５とを有している。

データ取得部２は、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰを用いたシンチグラフィのデータを取得する機能を有する。本実施の形態においては、データ取得部２は、ＳＰＥＣＴ装置６と接続されており、ＳＰＥＣＴ装置６にて撮像したＳＰＥＣＴデータを取得する。なお、データ取得部２は、ＳＰＥＣＴ装置６と直接接続されている必要はない。他の病院や研究所などで取得したＳＰＥＣＴデータを、ネットワークを介して受信する等する構成とすることも可能である。

演算制御部３は、データ取得部２にて取得したＳＰＥＣＴデータを用いて、検査対象の患者がＮＡＳＨである確率値を求めたり、ＮＡＳＨであるか否かを鑑別する機能を有する。演算制御部３が行う詳しい処理については後述する。

記憶部４は、ＮＡＳＨか非ＮＡＳＨかが既知の患者のＳＰＥＣＴデータに基づいて、演算制御部３にて生成されるＮＡＳＨの確率値を求めるための回帰式やＮＡＳＨを鑑別するための閾値（以下「カットオフ値」という）を記憶する。また、記憶部４には、コンピュータをＮＡＳＨ診断装置１として機能させるためのプログラムが記憶されている。

図２は、ＮＡＳＨ診断プログラム１０の構成を示す図である。ＮＡＳＨ診断プログラムは、フィッティングカーブ生成モジュール１１と、回帰式生成モジュール１２と、ＮＡＳＨ確率値算出モジュール１３と、カットオフ値決定モジュール１４と、ＮＡＳＨ鑑別モジュール１５と、出力モジュール１６とを有している。ＣＰＵがＮＡＳＨ診断プログラム１０を読み出して実行することにより、上述した演算制御部３および出力部５の機能が実現される。

次に、演算制御部３の機能について説明する。演算制御部の機能は、主に（１）ＮＡＳＨである確率値を求めるための回帰式の生成やカットオフ値の決定を行う機能と、（２）検査対象の患者の¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰを用いたシンチグラフィのデータを回帰式に適用して、ＮＡＳＨか否かを鑑別する機能を有している。以下、順に説明する。

［回帰式等を生成する機能］
演算制御部３の処理に先立って、データ取得部２が、ＮＡＳＨであることが既知の少なくとも一の被検者、及び、非ＮＡＳＨであることが既知の少なくとも一の被検者の¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰを用いたＳＰＥＣＴデータをそれぞれ取得する。このＳＰＥＣＴデータは、早期ＮＡＳＨであることが既知の少なくとも一の被検者、及び、進行ＮＡＳＨであることが既知の少なくとも一の被検者、並びに、単純脂肪肝であることが既知の少なくとも一の被検者から収集されたものであることが好ましい。「早期ＮＡＳＨ」とは、Ｂｒｕｎｔ病理分類でＳｔａｇｅ１−２のものをいい、「進行ＮＡＳＨ」とは、Ｂｒｕｎｔ病理分類でＳｔａｇｅ３−４のものをいう。これらデータは、回帰式等を生成するための学習データである。取得した学習データは、記憶部４に記憶しておいてもよい。

演算制御部３は、データ取得部２にて取得した複数の患者の¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰを用いたＳＰＥＣＴデータの時間放射能曲線のそれぞれについて、フィッティングカーブを生成する。本実施の形態では、演算制御部３は、フィッティングカーブのモデル式として、ｆ＝Ａｅ^-βt−Ａｅ^-αtを用いる。この式において、Ａ、α、βが説明変数であり、フィッティングカーブの生成は、これらの説明変数の値を求めることと同義である。

演算制御部３は、非線形最小二乗法を用いて、患者の時間放射能曲線のフィッティングカーブを生成する。本実施の形態では、非線形最小二乗法を用いているが、フィッティングカーブを生成する手法は、非線形最小二乗法に限らず、他の方法を用いてもよい。この機能は、フィッティングカーブ生成モジュール１１によって実現される。

演算制御部３は、学習データに係る患者の説明変数Ａ、α、βと、ＮＡＳＨ／非ＮＡＳＨのデータのロジスティック回帰分析を行い、説明変数Ａ、α、βに基づいて、患者がＮＡＳＨである確率値を求める回帰式を生成する。演算制御部３は、生成した回帰式を記憶部４に記憶する。ロジスティック回帰分析には、公知の方法を採用することができる。この機能は、回帰式生成モジュール１２によって実現される。

演算制御部３は、学習データに係る患者のＳＰＥＣＴデータから求めた説明変数Ａ、α、βを回帰式に代入し、それぞれの患者がＮＡＳＨである確率値を計算する。この機能は、ＮＡＳＨ確率値算出モジュール１３によって実現される。

そして、各患者がＮＡＳＨである確率値と、各患者がＮＡＳＨか非ＮＡＳＨかのデータに基づいて、ＲＯＣ曲線を生成し、ＮＡＳＨと非ＮＡＳＨとを鑑別する適切なカットオフ値を決定する。適切なカットオフ値は、例えば、感度が所定値以上で、感度／（１−特異度）が最大となる値というように基準を決めておけば、ＲＯＣ曲線に基づいてカットオフ値を決定することができる。この機能は、カットオフ値決定モジュール１４によって実現される。

ＲＯＣ曲線とは、縦軸に感度、横軸に（１−特異度）をとったグラフである。感度とは、真陽性率、すなわち、ＮＡＳＨ患者をＮＡＳＨ患者として判定する確率である。（１−特異度）は、偽陽性率、すなわち、非ＮＡＳＨ患者をＮＡＳＨ患者と判定する確率である。ＮＡＳＨの確率値の高い値をカットオフ値として設定すれば真陽性率も低いが偽陽性率も低く、カットオフ値を低くするに従って真陽性率及び偽陽性率が高くなっていく。演算制御部３は、真陽性率と偽陽性率とに基づいて、ＮＡＳＨと非ＮＡＳＨを鑑別するカットオフ値を決定する。

［ＮＡＳＨを鑑別する機能］
演算制御部３の処理に先立って、データ取得部２は、検査対象の患者の¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰを用いたＳＰＥＣＴデータを取得する。取得したデータは、記憶部４に記憶してもよい。

演算制御部３は、データ取得部２にて取得した患者の¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰを用いたＳＰＥＣＴデータのフィッティングカーブを生成する。すなわち、ｆ＝Ａｅ^-βt−Ａｅ^-αtの説明変数Ａ、α、βを求める。この機能は、フィッティングカーブ生成モジュール１１によって実現される。

次に、演算制御部３は、記憶部４から回帰式を読み出し、読み出した回帰式に対して、検査対象の患者について求めた説明変数Ａ、α、βの値を代入し、患者が、ＮＡＳＨである確率値を計算する。この機能は、ＮＡＳＨ確率値算出モジュール１３によって実現される。続いて、演算制御部３は、ＮＡＳＨの確率値とカットオフ値とを比較して、患者がＮＡＳＨであるか否かを鑑別する。この機能はＮＡＳＨ鑑別モジュール１５によって実現される。

演算制御部３は、ＮＡＳＨの鑑別結果を出力部５に送り、出力部５がＮＡＳＨの鑑別結果を外部に出力する。出力の方法としては、例えば、モニタに表示することができる。この機能は、出力モジュール１６によって実現される。

図３（ａ）及び図３（ｂ）は、本実施の形態のＮＡＳＨ診断装置１の動作について説明する。図３（ａ）は、ＮＡＳＨ診断装置１が、回帰式を生成する動作を示すフローチャートであり、図３（ｂ）は、患者がＮＡＳＨであるか否かを鑑別するフローチャートである。

ＮＡＳＨ診断装置１は、まず、ＳＰＥＣＴ装置６から学習データを取得する（Ｓ１０）。学習データは、上述したとおり、ＮＡＳＨであることが既知の少なくとも一の被検者、及び、非ＮＡＳＨであることが既知の少なくとも一の被検者の¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰによるＳＰＥＣＴデータである。ＮＡＳＨ診断装置１は、取得したデータを記憶部４に記憶してもよい。

ＮＡＳＨ診断装置１は、取得した学習データに係るＳＰＥＣＴデータのフィッティングカーブを生成し（Ｓ１１）、求めた説明変数Ａ、α、βとＮＡＳＨ／非ＮＡＳＨのデータに基づいてロジスティック回帰分析を行い、回帰式を生成する。ＮＡＳＨ診断装置１は、生成した回帰式を記憶部４に記憶する（Ｓ１２）。

次に、ＮＡＳＨ診断装置１は、学習データに係る患者のＳＰＥＣＴデータから求めた説明変数を回帰式に代入し、ＮＡＳＨの確率値を計算する。そして、ＮＡＳＨ診断装置１は、上述したとおり、カットオフ値を変数とするＲＯＣ曲線に基づいて、ＮＡＳＨ／非ＮＡＳＨを鑑別するためのカットオフ値を決定し、記憶部４に記憶する（Ｓ１３）。なお、本実施の形態では、回帰式を生成するために使った学習データを用いているが、ＮＡＳＨ／非ＮＡＳＨが既知の患者のデータであれば、回帰式を生成するために使った患者のデータとは異なるデータを用いることも可能である。

次に、図３（ｂ）を参照して、ＮＡＳＨ診断装置１によって、患者がＮＡＳＨか否かを鑑別する動作について説明する。ＮＡＳＨ装置は、まず、ＳＰＥＣＴ装置６から患者の¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰによるＳＰＥＣＴデータを取得する（Ｓ２０）。ＮＡＳＨ診断装置１は、取得したＳＰＥＣＴデータを記憶部４に記憶してもよい。

ＮＡＳＨ診断装置１は、取得したＳＰＥＣＴデータのフィッティングカーブを生成し（Ｓ２１）、説明変数Ａ、α、βを求める。続いて、ＮＡＳＨ診断装置１は、記憶部４から回帰式を読み出し、説明変数Ａ、α、βを回帰式に代入して、患者がＮＡＳＨである確率値を算出する（Ｓ２２）。

次に、ＮＡＳＨ診断装置１は、ＮＡＳＨの確率値がカットオフ値以上であるか否かによって、患者がＮＡＳＨであるか、非ＮＡＳＨであるかを鑑別する（Ｓ２３）。ＮＡＳＨ診断装置１は、鑑別した結果を、例えばモニタに表示する等して、外部に出力する（Ｓ２４）。以上、実施の形態のＮＡＳＨ診断装置１の構成および動作について説明した。

図４（ａ）〜図４（ｃ）は、肝シンチグラフィの結果を示す図である。図４（ａ）は単純性脂肪肝（ＳＳ）の時間放射能曲線、図４（ｂ）は早期（Ｂｒｕｎｔ病理分類Ｓｔａｇｅ１−２）ＮＡＳＨ（ｅＮＡＳＨ）の時間放射能曲線、図４（ｃ）進行（Ｓｔａｇｅ３−４）ＮＡＳＨ（ａＮＡＳＨ）の時間放射能曲線をそれぞれ示すグラフである。図４（ａ）〜図４（ｃ）に見られるように、ＳＳとｅＮＡＳＨとａＮＡＳＨでは、肝への¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの取り込みの高さや、その速度等が異なる。

本実施の形態のＮＡＳＨ診断装置１は、学習データに係る患者の¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰによるＳＰＥＣＴデータを、ｆ＝Ａｅ^-βt−Ａｅ^-αtをモデル式としてフィッティングカーブを求め、求めたフィッティングカーブを用いて生成した回帰式に基づいてＮＡＳＨと非ＮＡＳＨとを鑑別する構成により、非侵襲的に適切なＮＡＳＨの診断を行うことができる。これは、ｆ＝Ａｅ^-βt−Ａｅ^-αtのうち、説明変数Ａが肝への¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの取り込みの高さを表し、説明変数αが¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの流出速度を表し、説明変数βが¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの流入速度を表し、ＮＡＳＨ、非ＮＡＳＨのカーブの特性の違いが説明変数に適切に現れるためと考えられる。

また、本実施の形態のＮＡＳＨ診断装置１は、ＲＯＣ曲線に基づいて、ＮＡＳＨと非ＮＡＳＨとを鑑別するカットオフ値を決定し、このカットオフ値を使って、ＮＡＳＨ／非ＮＡＳＨの鑑別を行うので、容易に、ＮＡＳＨの診断を行うことができる。

なお、上述した実施の形態においては、ＮＡＳＨ診断装置１、ＮＡＳＨ診断方法及びプログラムは、学習データに係る複数の患者の¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰによるＳＰＥＣＴデータを取得し、ＮＡＳＨの確率を求める回帰式を生成する段階を含んでいるが、本発明のＮＡＳＨ診断装置１及びＮＡＳＨ診断方法は、あらかじめ学習データを使って求めた回帰式を記憶部４に記憶しておき、当該回帰式を使ってＮＡＳＨ診断を行う装置及び方法も含んでいる。すなわち、図３（ｂ）の動作のみを行う装置、方法およびプログラムも、本発明の範囲に含まれる。

また、上述した実施の形態においては、ＮＡＳＨ診断装置１、ＮＡＳＨ診断方法及びプログラムは、ＮＡＳＨの確率値を求めた後、カットオフ値に基づいて、ＮＡＳＨか非ＮＡＳＨかの鑑別を行い、その結果を出力する例について説明したが、本発明のＮＡＳＨ診断装置１、ＮＡＳＨ診断方法及びプログラムは、ＮＡＳＨの確率値を出力することとしてもよい。ＮＡＳＨの確率値を提供することにより、ＮＡＳＨの確率値の結果とその他の所見とに基づいて、ＮＡＳＨか否かを医師が総合的に判断することができる。

次に、本発明の実施例について説明する。
［学習データ］
肝生検にて病理学診断に至ったＮＡＦＬＤ患者１４名（男／女＝１１／３（人）、平均年齢４９（歳））、および健常人１名を対象とした。ＮＡＦＬＤ患者１４名の内訳は、単純性脂肪肝（ＳＳ）４名、早期ＮＡＳＨ（ｅＮＡＳＨ）６名、進行ＮＡＳＨ（ａＮＡＳＨ）４名であった。

［方法］
患者に¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰ１１１ＭＢｑを急速静注後、２ヘッドガンマカメラを用いて、６０分後までの肝シンチグラフィを行った。

［結果］
肝シンチグラフィによって得られたＳＰＥＣＴデータのフィッティングカーブを求めた。フィッティングカーブの説明変数Ａ、α、βは、以下のような結果となった。

続いて、上記結果をロジスティック回帰分析を行うと、オッズ比Ｘｂは、
Ｘｂ＝−１４．１１−０．５８×Ａ＋１６３８３×β＋２．３２１×α
と求められた。オッズ比Ｘｂを用いて、ＮＡＳＨの確率値Ｐｒを求める式は、
Ｐｒ＝１÷（ｅ^-Xb＋１）
で表される。

この回帰式を用いて、１５名の患者のＮＡＳＨの確率値を求めたところ、以下のような結果となった。

上記の結果に基づいて記載したＲＯＣ曲線は以下のとおりである。

ＲＯＣ曲線において、ＡＵＣ（Area Under Curve）の面積が大きいほど、良い判定方法である。本実施例においては、ＡＵＣは、０．９８０となり、非常に良い鑑別方法であることが示された。

本発明は、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰを用いた肝シンチグラフィにより、検査対象の患者がＮＡＳＨであるか否かを非侵襲的に鑑別することができ、ＮＡＳＨか否かの診断に有用である。

１ ＮＡＳＨ診断装置
２ データ取得部
３ 演算制御部
４ 記憶部
５ 出力部
６ ＳＰＥＣＴ装置
１０ ＮＡＳＨ診断プログラム
１１ フィッティングカーブ生成モジュール
１２ 回帰式生成モジュール
１３ ＮＡＳＨ確率値算出モジュール
１４ カットオフ値決定モジュール
１５ ＮＡＳＨ鑑別モジュール
１６ 出力モジュール

Claims (10)

¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰを用いたシンチグラフィによって得られた時間放射能曲線のデータに基づいて、検査対象の患者がＮＡＳＨであるか否かを診断するためのプログラムであって、コンピュータに、
前記検査対象の患者の時間放射能曲線のデータについて、肝への¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの取り込みの高さと、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの流入速度と、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの流出速度とを説明変数とするフィッティングカーブを求めるステップと、
ＮＡＳＨであることが既知の少なくとも一の被検者及び非ＮＡＳＨであることが既知の少なくとも一の被検者に対して、それぞれ¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰを用いたシンチグラフィを行って得られた時間放射能曲線の各データについて、肝への¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの取り込みの高さと、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの流入速度と、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの流出速度とを説明変数とするフィッティングカーブを求め、前記被検者のフィッティングカーブをロジスティック回帰分析することによって生成された、前記説明変数に基づいて患者がＮＡＳＨである確率値を求める回帰式を記憶した記憶部から、前記回帰式を読み出すステップと、
前記フィッティングカーブの説明変数を前記回帰式に代入して、前記検査対象の患者が ＮＡＳＨである確率値を算出するステップと、
前記確率値を出力するステップと、
を実行させるプログラム。

前記フィッティングカーブｆは、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの取り込みの高さをＡ、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの流出速度をα、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの流入速度をβとして、
ｆ＝Ａｅ^-βt−Ａｅ^-αt
である請求項１に記載のプログラム。

前記コンピュータに、
前記回帰式を用いて前記被検者がＮＡＳＨである確率値を求め、ＮＡＳＨと非ＮＡＳＨとを鑑別するための閾値を変数として生成されるＲＯＣ曲線に基づいて決定されたＮＡＳＨと非ＮＡＳＨとを鑑別するための閾値を記憶した記憶部から、前記閾値を読み出すステップと、
前記検査対象の患者がＮＡＳＨである確率値と前記閾値とに基づいて、検査対象の患者がＮＡＳＨか非ＮＡＳＨかを鑑別するステップと、
を実行させる請求項１又は２に記載のプログラム。

¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰを用いたシンチグラフィによって得られた時間放射能曲線のデータに基づいて、検査対象の患者がＮＡＳＨであるか否かを診断するためのプログラムであって、コンピュータに、
ＮＡＳＨであることが既知の少なくとも一の被検者及び非ＮＡＳＨであることが既知の少なくとも一の被検者に対して、それぞれ¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰを用いたシンチグラフィを行って得られた時間放射能曲線の各データについて、肝への¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの取り込みの高さと、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの流入速度と、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの流出速度とを説明変数とするフィッティングカーブを求めるステップと、
前記被検者のフィッティングカーブをロジスティック回帰分析することにより、前記説明変数に基づいて患者がＮＡＳＨである確率値を求める回帰式を生成するステップと、
前記検査対象の患者の時間放射能曲線のデータについて、肝への¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの取り込みの高さと、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの流入速度と、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの流出速度とを説明変数とするフィッティングカーブを求めるステップと、
前記フィッティングカーブの説明変数を前記回帰式に代入して、前記検査対象の患者が ＮＡＳＨである確率値を算出するステップと、
前記確率値を出力するステップと、
を実行させるプログラム。

前記フィッティングカーブｆは、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの取り込みの高さをＡ、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの流出速度をα、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの流入速度をβとして、
ｆ＝Ａｅ^-βt−Ａｅ^-αt
である請求項４に記載のプログラム。

前記コンピュータに、
前記回帰式を用いて前記被検者がＮＡＳＨである確率値を求め、ＮＡＳＨと非ＮＡＳＨとを鑑別するための閾値を変数として生成されるＲＯＣ曲線に基づいてＮＡＳＨと非ＮＡＳＨとを鑑別するための閾値を決定するステップと、
前記検査対象の患者がＮＡＳＨである確率値と前記閾値とに基づいて、検査対象の患者 がＮＡＳＨか非ＮＡＳＨかを鑑別するステップと、
を実行させる請求項４又は５に記載のプログラム。

ＮＡＳＨ診断装置が、ＮＡＳＨであることが既知の少なくとも一の被検者及び非ＮＡＳＨであることが既知の少なくとも一の被検者に対して、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰを用いたシンチグラフィを行って得られた、時間放射能曲線のデータをそれぞれ取得するステップと、
前記ＮＡＳＨ診断装置が、前記被検者の前記時間放射能曲線のデータについて、肝への¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの取り込みの高さと、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの流入速度と、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの流出速度とを説明変数とするフィッティングカーブを求めるステップと、
前記ＮＡＳＨ診断装置が、前記被検者のフィッティングカーブをロジスティック回帰分析することにより、前記説明変数に基づいて患者がＮＡＳＨである確率値を求める回帰式を生成するステップと、
前記ＮＡＳＨ診断装置が、検査対象の患者に対して、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰを用いたシンチグラフィを行って時間放射能曲線のデータを取得するステップと、
前記ＮＡＳＨ診断装置が、前記検査対象の患者の時間放射能曲線のデータについて、肝への¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの取り込みの高さと、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの流入速度と、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの流出速度とを説明変数とするフィッティングカーブを求めるステップと、
前記ＮＡＳＨ診断装置が、前記フィッティングカーブの説明変数を前記回帰式に代入して、前記検査対象の患者がＮＡＳＨである確率値を算出するステップと、
前記ＮＡＳＨ診断装置が、前記確率値を出力するステップと、
を備えるＮＡＳＨ診断装置の作動方法。

前記フィッティングカーブｆは、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの取り込みの高さをＡ、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの流出速度をα、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの流入速度をβとして、
ｆ＝Ａｅ^-βt−Ａｅ^-αt
である請求項７に記載のＮＡＳＨ診断装置の作動方法。

前記ＮＡＳＨ診断装置が、前記回帰式を用いて前記被検者がＮＡＳＨである確率値を求め、ＮＡＳＨと非ＮＡＳＨとを鑑別するための閾値を変数として生成されるＲＯＣ曲線に基づいてＮＡＳＨと非ＮＡＳＨとを鑑別するための閾値を決定するステップと、
前記ＮＡＳＨ診断装置が、前記検査対象の患者がＮＡＳＨである確率値と前記閾値とに基づいて、検査対象の患者がＮＡＳＨか非ＮＡＳＨかを鑑別するステップと、
を有する請求項７又は８に記載のＮＡＳＨ診断装置の作動方法。

ＮＡＳＨであることが既知の少なくとも一の被検者及び非ＮＡＳＨであることが既知の少なくとも一の被検者に対して、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰを用いたシンチグラフィを行って得られた時間放射能曲線の各データについて、肝への¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの取り込みの高さと、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの流入速度と、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの流出速度とを説明変数とするフィッティングカーブを求め、前記被検者のフィッティングカーブをロジスティック回帰分析することによって生成された、前記説明変数に基づいて患者がＮＡＳＨである確率値を求める回帰式を記憶した記憶部と、
検査対象の患者に対して、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰを用いたシンチグラフィを行って得られた時間放射能曲線のデータを取得するデータ取得部と、
前記検査対象の患者の時間放射能曲線のデータについて、肝への¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの取り込みの高さと、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの流入速度と、¹²³Ｉ−ＢＭＩＰＰの流出速度とを説明変数とするフィッティングカーブを求め、前記フィッティングカーブの説明変数を前記回帰式に代入して、前記検査対象の患者がＮＡＳＨである確率値を算出する演算制御部と、
前記確率値を出力する出力部と、
を備えるＮＡＳＨ診断装置。