JP6261677B2

JP6261677B2 - スピノシンを含む認知機能障害疾患の予防または治療用薬学組成物

Info

Publication number: JP6261677B2
Application number: JP2016149360A
Authority: JP
Inventors: フーンリュ、ジョン; エウンリー、ヒュン; シクカン、サム; スンキム、ジュ; ヨウンリー、ソ; フーンキム、ド; スプキム、ドン; ヒーキム、セウン
Original assignee: ミニストリーオヴフードアンドドラッグセーフティー; テファファーマシューティカルカンパニーリミテッド
Priority date: 2011-11-30
Filing date: 2016-07-29
Publication date: 2018-01-17
Anticipated expiration: 2032-11-30
Also published as: US9956242B2; JP2015500803A; US20150065441A1; CN104105488B; JP2017014242A; KR101360109B1; JP6040256B2; CN104105488A; EP2786758A4; US20170065627A1; KR20130060835A; EP2786758A1; WO2013081419A1; EP2786758B1

Description

本発明は、スピノシンを含む認知機能障害疾患の予防及び治療用薬学組成物に関する。より具体的には、本発明は、記憶力及び学習能力を向上させて認知症または健忘症のような疾患を効果的に予防及び治療することができる薬学組成物に関する。

医学技術の発達による生活水準の向上に従って、人間の平均寿命は去る半世紀の間二倍近く延長されて、これによって、全体人口に対する老年の割合が急速に増加した。社会が徐徐に高令化されるに従い、老人性認知症は２１世紀人類が解決しなければならない最大の保健問題として登場している。これによって、認知症を含めた認知機能障害の予防及び治療が可能な機能性物質及び食品などの開発に対する要求が大きくなっているのが実情である。

認知機能障害の代表的な疾患である認知症は、正常な老化とは区分しなければならない病的な現象であり、その原因によって、アルツハイマー型認知症(Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ'ｓ
ｄｉｓｅａｓｅ)、血管性認知症(ｖａｓｃｕｌａｒｄｅｍｅｎｔｉａ)、その他アルコ
ール中毒、外傷、パーキンソン病の後遺症による認知症に区別される。

アルツハイマー型認知症は、記憶の損失、不明な意識、視空間認識の混乱、思考力、計算力、判断力、常識などの高位大脳機能の障害を示す一種の晩成精神退行疾患として報告されている。アルツハイマー型認知症は、比較的若年層でも発病する事例が報告されたことがあり、６５歳〜８５歳の範囲内では、年齢が５歳増加する度に発病率が２倍ずつ高くなるなど、老年人口の認知症類型の中で一番一般的な形態として知られている。アルツハイマー型認知症の発病機序は明確には知られていないが、中枢神経系のアセチルコリン機能の減少が一番共通して現われるので、その治療のためには、アセチルコリン前駆体を投与するかアセチルコリンの分解を阻害する薬物を投与して、脳のアセチルコリン濃度を高める治療方法が使われて来た。したがって、アセチルコリンエステラーゼ(以下、「Ａｃ
ｈＥ」と言う)抑制剤単独でまたは既存のコリンエステラーゼ抑制剤と併用した薬物がそ
の治療剤で使用されており、代表的な薬物では、タクリン(ｔａｃｒｉｎｅ)、ドネペジル(ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ)、リバスティグミン (ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ)、ガランタミン(ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ)などがある。これらは全てアセチルコリンエステラーゼ阻害剤
であるが、病気の進行を遅延させるだけで直接的な治療には別に効果がなくて、また治療範囲は発病初期に制限されているので、アルツハイマー型認知症の根本的な原因を治療する薬を開発しようとする努力が進められて来た(ＴｅｒｒｙａｎｄＢｕｃｃａｆｕｓｃ
ｏ, ２００３; Ｋａｒｅｔａｌ., ２００４; Ａｋｈｏｎｄｚａｄｅｈｅｔａｌ., ２００８; Ｃｕｍｍｉｎｇｓｅｔａｌ., ２００８; Ｖｏｓｓｅｔａｌ., ２００８)。

血管性認知症は、大部分が脳血管の動脈硬化により、脳の多くの箇所への血液供給が不足となり、脳細胞が損傷を被ることにより発生する。血管性認知症と前記アルツハイマー型認知症は、発生原因は異なるが、結果的に、記憶力及び学習能力に損傷が発生するという点においては同一である。

さて、本発明者らは、認知症のような認知機能障害疾患を予防または治療するための効果的な治療剤を開発するために研究するうち、記憶力及び学習能力を効果的に増進させることができる生薬抽出物及びその有効成分を見つけて、本発明を完成した。

大韓民国特許出願第１０-２０１０−００３４７７９大韓民国特許出願第１０-２００４−００８３４１４大韓民国特許出願第１０-２００３−００６２９６３

2009 Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimers Dement (2009). 5(3): p. 234-70 Whitehouse, P. J., Price, D. L., Struble, R. G., Clark, A. W., Coyle, J. T., and Delong, M. R. (1982) Alzheimer's disease and senile dementia : loss of neurons in the basal forebrain. Science 215, 1237-12392 Hyman, B. T., Van Hoesen, G. W., Damasio, A. R., and Barnes, C. L. (1984) Alzheimer's disease : cell-specific pathology isolates the hippocampal formation. Science 225, 1168-11703

したがって、本発明の目的は、スピノシンを含む認知機能障害疾患の予防または治療用薬学組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、スピノシン含有生薬抽出物を含む認知機能障害疾患の予防または治療用薬学組成物を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、スピノシンを含む認知機能障害疾患の予防または改善用食品組成物を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、スピノシン含有生薬抽出物を含む認知機能障害疾患の予防または改善用食品組成物を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、スピノシンを含む退行性脳疾患の予防または治療用薬学組成物を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、スピノシン含有生薬抽出物を含む退行性脳疾患の予防または治療用薬学組成物を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、スピノシンを含む組成物を投与して認知機能障害疾患または退行性脳疾患を予防または治療する方法を提供することにある。

本発明は、スピノシン（ｓｐｉｎｏｓｉｎ）を含む認知機能障害疾患の予防または治療用薬学組成物に関するのもである。

スピノシン（ｓｐｉｎｏｓｉｎ、６−(２−Ｏ−ｂｅｔａ−Ｄ−Ｇｌｏｃｏｐｙｒａｎ
ｏｓｙｌ−ｂｅｔａ−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ)−５−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−(４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ)−７−ｍｅｔｈｏｘｙ−４Ｈ−１−ｂｅｎｚｏｐｙｒ
ａｎ−４−ｏｎｅ）は、下記化学式１で表示される化合物である。

前記化学式１で表示されるスピノシンは、認知機能障害疾患を予防または治療することができる。より具体的には、前記化学式１で表示されるスピノシンは、記憶力及び学習能力を向上させて認知機能障害疾患を予防または治療することができる。

本発明のスピノシンを含む薬学組成物は、スコポラミン（ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ）により誘導された記憶力損傷動物モデルで、学習増進、空間知覚能力及び記憶力を高い水準に向上させる著しい効果を示した。したがって、認知機能障害疾患の予防または治療に優れた活性を示し、特に、認知症及び健忘症改善に有用である。

前記化学式１で表示されるスピノシンは、多様な種類の生薬から得ることができる。例えば、前記化学式１で表示されるスピノシンは、ＺｉｚｙｐｈｕｓｊｕｊｕｂａＭｉｌｌｖａｒ. ｉｎｅｒｍｉｓ、ＺｉｚｙｐｈｕｓｊｕｊｕｂａＭｉｌｌｖａｒ. ｈｏｏｎｅｎｓｉｓ、ＺｉｚｙｐｈｕｓｊｕｊｕｂａＭｉｌｌｖａｒ. ｓｐｉｎｏｓａ、Ｐ
ａｓｓｉｆｌｏｒａｅｄｕｌｉｓｆｌａｖｉｃａｒｐａ、Ｃａｙａｐｏｎｉａｔａｙ
ｕｙａ、Ｄｅｓｍｏｄｉｕｍｔｏｒｔｕｏｓｕｍ、Ｗｉｌｂｒａｎｄｉａｅｂｒａｃｔｅａｔａ、Ｓｔｒｏｐｈｉｏｂｌａｃｈｉａｆｉｍｂｒｉｃａｌｙｘ、Ｃｌｕｔｉａａｂｙｓｓｉｎｉｃａ、Ｓａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａｓｐｉｎｏｓａまたはこれ
らの混合物から得ることができ、好ましくは、ＺｉｚｙｐｈｕｓｊｕｊｕｂａＭｉｌｌ
ｖａｒ. ｓｐｉｎｏｓａのシード(ｓｅｅｄ)である酸棗仁から得ることができる。

上述の生薬またはこれら混合物の抽出物から前記化学式１で表示されるスピノシンを得ることができ、好ましくは、前記生薬またはこれら混合物の水、メタノール、エタノール、ブタノールまたはヘキサンの抽出物から化学式１で表示されるスピノシンを得ることができる。例えば、化学式１で表示されるスピノシンは、ＺｉｚｙｐｈｕｓｊｕｊｕｂａＭｉｌｌｖａｒ. ｓｐｉｎｏｓａのシード(ｓｅｅｄ)である酸棗仁の抽出物から得るこ
とができる。

好ましくは、化学式１で表示されるスピノシンは、Ｚｉｚｙｐｈｕｓｊｕｊｕｂａ
Ｍｉｌｌｖａｒ. ｓｐｉｎｏｓａのシード(ｓｅｅｄ)である酸棗仁のエタノール抽出物
から得ることができる。
または、前記化学式１で表示されるスピノシンは、市中で販売されるものを購入して得ることができる。

本発明において、前記認知機能障害疾患は、記憶力、空間知覚力、判断力、実行機能、言語能力などの機能低下から発生する疾患を意味し、例えば、アルツハイマー型認知症(
Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ'ｓｄｉｓｅａｓｅ)、血管性認知症(ｖａｓｃｕｌａｒｄｅｍｅｎ
ｔｉａ)、その他アルコール中毒、外傷、パーキンソン病の後遺症による認知症のような
多様な原因に起因した認知症であるかまたは健忘症であり得、好ましくは、アルツハイマー型認知症である。

本発明のスピノシンを含む薬学組成物は、スコポラミンを投与したマウスの記憶力減退を少ない量でも効果的に抑制することができる。
前記スピノシンは、上述の生薬に含まれる成分として、副作用なしに認知機能障害疾患を効果的に予防または治療することができる。

本発明のスピノシンを含む認知機能疾患の予防または治療用薬学組成物において、前記スピノシンは、大人に１日約１ｍｇ〜１２０ｍｇの用量で、一回〜数回投与が可能であり、好ましくは、３０ｍｇ〜１２０ｍｇの用量で、一回〜数回投与が可能である。しかし、前記スピノシンの投与量は、患者の重症度、年齢、性別、体重などの患者の状態と薬物の
剤型、投与経路及び投与期間によって適切に調節することができる。

本発明は、前記化学式１で表示されるスピノシンを含み、Ｚｉｚｙｐｈｕｓｊｕｊｕ
ｂａＭｉｌｌｖａｒ. ｉｎｅｒｍｉｓ、ＺｉｚｙｐｈｕｓｊｕｊｕｂａＭｉｌｌｖ
ａｒ. ｈｏｏｎｅｎｓｉｓ、ＺｉｚｙｐｈｕｓｊｕｊｕｂａＭｉｌｌｖａｒ. ｓｐｉ
ｎｏｓａ、Ｐａｓｓｉｆｌｏｒａｅｄｕｌｉｓｆｌａｖｉｃａｒｐａ、Ｃａｙａｐｏｎｉａｔａｙｕｙａ、Ｄｅｓｍｏｄｉｕｍｔｏｒｔｕｏｓｕｍ、Ｗｉｌｂｒａｎｄｉａ
ｅｂｒａｃｔｅａｔａ、Ｓｔｒｏｐｈｉｏｂｌａｃｈｉａｆｉｍｂｒｉｃａｌｙｘ、Ｃ
ｌｕｔｉａａｂｙｓｓｉｎｉｃａ、Ｓａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａｓｐｉｎｏｓａまたはこれらの混合物の抽出物を含む認知機能障害疾患の予防または治療用薬学組成物に関するものである。

前記ＺｉｚｙｐｈｕｓｊｕｊｕｂａＭｉｌｌｖａｒ. ｉｎｅｒｍｉｓ、ＺｉｚｙｐｈｕｓｊｕｊｕｂａＭｉｌｌｖａｒ. ｈｏｏｎｅｎｓｉｓ、ＺｉｚｙｐｈｕｓｊｕｊｕｂａＭｉｌｌｖａｒ. ｓｐｉｎｏｓａ、Ｐａｓｓｉｆｌｏｒａｅｄｕｌｉｓｆｌａｖｉｃａｒｐａ、Ｃａｙａｐｏｎｉａｔａｙｕｙａ、Ｄｅｓｍｏｄｉｕｍｔｏｒｔｕｏｓｕｍ、Ｗｉｌｂｒａｎｄｉａｅｂｒａｃｔｅａｔａ、Ｓｔｒｏｐｈｉｏｂｌａｃｈｉ
ａｆｉｍｂｒｉｃａｌｙｘ、Ｃｌｕｔｉａａｂｙｓｓｉｎｉｃａ及びＳａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａｓｐｉｎｏｓａは、前記化学式１で表示されるスピノシン（ｓｐｉｎｏｓｉｎ）を含む。したがって、上述した生薬の抽出物を含む組成物は、スピノシン（ｓｐｉｎｏｓｉｎ）のように認知機能障害疾患を予防または治療することができ、生薬抽出物であるので副作用がない。

本発明の薬学組成物は、ＺｉｚｙｐｈｕｓｊｕｊｕｂａＭｉｌｌｖａｒ. ｓｐｉｎ
ｏｓａの抽出物を含むことができ、好ましくは、ＺｉｚｙｐｈｕｓｊｕｊｕｂａＭｉｌｌｖａｒ. ｓｐｉｎｏｓａのシード（Ｓｅｅｄ）の水、ヘキサン、エタノール、メタノ
ール、ブタノールまたはこれらの混合物の抽出物を含むことができ、好ましくは、エタノール抽出物を含むことができる。

前記スピノシン含有生薬抽出物は、副作用なしに認知機能障害疾患を効果的に予防または治療することができる。

本発明の前記生薬抽出物は、スピノシンを含んでいるので、スコポラミン（ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ）により誘導された記憶力損傷動物モデルで、学習増進、空間知覚能力及び記憶力を高い水準に向上させる著しい効果を示した。したがって、認知機能障害疾患の予防または治療に優れた活性を示し、特に、認知症及び健忘症の改善に有用である。

本発明の薬学組成物は、前記生薬抽出物を組成物総重量に対して、０.１〜５０重量％
含むことができる。しかし、前記含有量は、必ずしもこれに限定されるものではなくて、患者の状態及び疾患の種類及び進行程度によって変えることができる。

本発明の生薬抽出物を含む認知機能障害疾患の予防または治療用薬学組成物において、前記生薬抽出物は、大人に対して、１日約１０ｍｇ〜１２００ｍｇの用量で一回〜数回投与が可能であり、好ましくは、３００ｍｇ〜１２００ｍｇの用量で、一回〜数回投与が可能である。しかし、前記生薬抽出物の投与量は、患者の重症度、年齢、性別、体重などの患者の状態と薬物の剤型、投与経路及び投与期間によって適切に調節することができる。

本発明の前記化学式１で表示されるスピノシン（ｓｐｉｎｏｓｉｎ）またはスピノシン含有生薬抽出物を含む薬学組成物は、毒性及び副作用がないので、予防または治療目的で長期間服用時にも安心して使用することができる。

本発明は、スピノシンの薬剤学的に許容可能な塩を含む認知機能障害疾患または退行性脳疾患の予防または治療用薬学組成物に関するものである。前記薬剤学的に許容可能な塩とは、医薬業界で通常使用される塩を意味し、例えば、カリウム、ナトリウム及びマグネシウムなどにより製造された無機イオン塩、塩酸、硝酸、リン酸、臭素酸、ヨード酸、過塩素酸、酒石酸及び硫酸などで製造された無機酸塩、アセット酸、トリフルオロアセット酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、炭素酸、バニリン酸、ヨウ化水素酸などにより製造された有機酸塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びナフタリンスルホン酸などにより製造されたスルホン酸塩、グリシン、アルギニン、リシンなどにより製造されたアミノ酸塩及びトリメチルアミン、トリエチルアミン、アンモニア、ピリジン、ピコリンなどにより製造されたアミン塩などがあるが、列挙されたこれら塩により本発明で意味する塩の種類が限定されるものではない。

前記認知機能障害疾患は、認知症または健忘症であり得、前記退行性脳疾患は、パーキンソン病、脳卒中、中風またはハンチントン疾患であり得る。

本発明の薬学的組成物は、本発明の効果を阻害しない範囲で薬学的に許容可能な希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、ｐＨ調節剤、酸化防止剤、溶解補助剤などの添加剤を含むことができる。

希釈剤としては、糖類、澱粉、非結晶セルロース、乳糖(乳糖水和物)、葡萄糖、Ｄ−マンニトール、アルギネート、アルカリ土類金属塩、クレイ、ポリエチレングリコール、無水リン酸水素カルシウムまたはこれらの混合物などを使用することができ、結合剤としては、澱粉、非結晶セルロース、高分散性シリカ、マンニトール、Ｄ−マンニトール、蔗糖、乳糖水和物、ポリエチレングリコール、ポリビニールピロリドン（ポビドン）、ポリビニールピロリドン共重合体（コポビドン）、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、天然ガム、合成ガム、コポビドン、ゼラチンまたはこれらの混合物などを使用することができる。

崩壊剤としては、澱粉グリコール酸ナトリウム、コーンスターチ、ジャガイモ澱粉またはα化澱粉などの澱粉または変性澱粉；ベントナイト、モンモリロナイト、またはビーゴム（ｖｅｅｇｕｍ）などのクレイ；非結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースなどのセルロース類；アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸などのアルギン類；クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウムなどの架橋セルロース類；グァーガム、キサンタンガムなどのガム類；架橋ポリビニールピロリドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）などの架橋重合体；重炭酸ナトリウム、クエン酸などの沸騰性製剤またはこれらの混合物を使用することができる。

滑剤としては、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、水素化植物性オイル、安息香酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、べヘン酸グリセリル、グリセリルモノラウレート、モノステアリン酸グリセリル、パルミチン酸ステアリン酸エステル、コロイド状二酸化ケイ素またはこれらの混合物などを使用することができる。

ｐＨ調節剤としては、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エーテル酸ナトリウム、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸(クエン酸)のような酸性化剤と沈降炭酸カルシウム、アンモニア水、メグルミン、炭酸ナトリウム、
酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、クエン酸ナトリウム、第三リン酸カルシウムのような塩基性化剤などを使用することができる。

酸化防止剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、酢酸トコフェロール、トコフェロール、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムなどを使用することができる。本発明の先放出性区画では、溶解補助剤として、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベートなどのポリオキシエチレンルビタン脂肪酸エステル、ドキュセートナトリウム、ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）などを使用することができる。

本発明のスピノシンまたはスピノシン含有生薬抽出物を含む薬学的組成物は、経口投与のために錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などの固形製剤として製剤化することができ、このような固形製剤は、前記スピノシンまたはスピノシン含有生薬抽出物と少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば、澱粉、炭酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍｃａｒｂｏｎ
ａｔｅ）、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）またはラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）、ゼラチンなどを混ぜて製造することができる。また、単純な賦形剤以外に、ステアリン酸マグネシウム、タルクのような滑剤も一緒に使用することができる。また、前記薬学組成物は、経口投与のための懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などの液状製剤として製剤化することができ、水、リキッドパラフィン以外にさまざまな賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などを使用して、液状製剤として製剤化することができる。

本発明のスピノシンまたはスピノシン含有生薬抽出物を含む薬学的組成物は、非経口投与のための製剤化のために滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤を含むことができる。非水性溶剤、懸濁剤では、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性
油、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどを使用することができる。坐剤の基材では、ウィテップゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴ−ル、ツイン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどを使用することができる。

本発明で用語「投与」は、適切な方法で患者に本発明の認知機能障害疾患の予防及び治療用組成物を導入することを意味し、本発明の認知機能障害疾患の予防及び治療用組成物の投与経路は、目的組職に到逹することができる限り、全ての一般的な経路を通じて投与することができる。経口投与、腹腔内投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、鼻内投与、肺内投与、直腸内投与、腔内投与、腹腔内投与、硬膜内投与することができるが、これに限定されない。例えば、経口、直腸または静脈、筋肉、皮下、子宮内硬膜または脳血管内（ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）注射により投与することができる。

本発明による薬学組成物は、一回投与するか、または一定の時間間隔を置いて数回に分けて投与することができる。

本発明による薬学組成物は、認知機能障害疾患の治療効果を有する他の活性成分を追加的に含むことができる。

本発明による薬学組成物は、認知機能障害疾患を予防または治療するために、単独またはホルモン治療、薬物治療などの多様な方法と併用して使用することができる。

本発明は、前記化学式１で表示されるスピノシン(ｓｐｉｎｏｓｉｎ)、その薬剤学的に許容可能な塩または前記スピノシンを含む生薬抽出物を含む、認知機能障害疾患の予防または改善用食品組成物に関するものである。

本発明による前記食品組成物は、食品組成物、健康機能食品または飲料の通常の添加剤などをさらに含むことができる。

例えば、本発明の食品組成物は、白糖、結晶果糖、葡萄糖、Ｄ−ソルビトール、マンニトール、イソマルトオリゴ糖、ステビオシド、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロースなどの甘味剤、無水クエン酸、ＤＬ−リンゴ酸、コハク酸及びその塩などの酸味剤、安息香酸及びその誘導体などの保存剤、さまざまな栄養剤、ビタミン、鉱物（電解質）、合成風味剤及び天然風味剤などの風味剤、着色剤及び増進剤（チーズ、チョコレートなど）、ペクチン酸及びその塩、アルギン酸及びその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に使用される炭酸化剤などを含むことができる。また、本発明の食品組成物は、天然果物ジュース及び野菜飲料の製造のための果肉を含むことができる。このような添加剤の割合は、本発明の食品組成物１００重量部当たり約２０重量部以下の範囲とすることができる。

本発明の食品組成物が飲料である場合、飲料に通常含まれる香味剤または天然炭水化物をさらに含むことができる。前記天然炭水化物は、葡萄糖、果糖のようなモノサッカライド、マルトース、スクロースのようなジサッカライド、デキストリン、シクロデキストリンのようなポリサッカライドまたはキシリトール、ソルビトール、エリスリトールのような糖アルコールであり得る。また、前記香味剤は、タウマチン、ステビア抽出物（レバウジオシドＡ、グリシルリジンなど）の天然香味剤またはサッカリン、アスパルテームなどの合成香味剤であり得る。前記食品組成物が飲料である場合、天然炭水化物は、組成物１００ｍｌ当たり一般的に約１〜２０ｇ、好ましくは、５〜１２ｇ含まれ得る。

本発明のスピノシンまたはスピノシン含有生薬抽出物を含む食品組成物は、粉末、顆粒、錠剤、カプセルまたは飲料の形態で製造され、食品類、飲料、ガム、茶、ビタミン複合剤、健康補助食品類として利用することができる。

本発明のスピノシンまたはスピノシン含有生薬抽出物を含む組成物は、認知機能障害を予防または改善するための薬剤、食品及び飲料などに添加することができる。例えば、本発明のスピノシンまたはスピノシン含有生薬抽出物を含む組成物は、食品、飲料、ガム、茶、ビタミン複合剤、健康補助食品類などに添加することができる。

本発明の組成物は、認知機能障害疾患の予防または改善のために、食品または飲料に添加することができる。本発明の組成物は、食品全体重量の１〜５重量％添加することができ、飲料１００ｍｌに０.０２ｇ〜１０ｇ、好ましくは、０.３ｇ〜１ｇの割合で添加することができる。

本発明は、スピノシン(ｓｐｉｎｏｓｉｎ)またはその薬剤学的に許容可能な塩を含む退行性脳疾患を予防または治療する薬学組成物を提供する。前記化学式１で表示されるスピノシンは、脳卒中、中風、パーキンソン病またはハンチントン疾患を効果的に予防または治療することができる。

本発明は、スピノシン(ｓｐｉｎｏｓｉｎ)を含む生薬抽出物を含む退行性脳疾患の予防または治療用薬学組成物を提供する。前記化学式１で表示されるスピノシン含有生薬抽出物は、脳卒中、中風、パーキンソシ病またはハンチントン疾患を効果的に予防または治療することができる。前記生薬抽出物は、ＺｉｚｙｐｈｕｓｊｕｊｕｂａＭｉｌｌｖａ
ｒ. ｉｎｅｒｍｉｓ、ＺｉｚｙｐｈｕｓｊｕｊｕｂａＭｉｌｌｖａｒ. ｈｏｏｎｅｎ
ｓｉｓ、ＺｉｚｙｐｈｕｓｊｕｊｕｂａＭｉｌｌｖａｒ. ｓｐｉｎｏｓａ、Ｐａｓｓ
ｉｆｌｏｒａｅｄｕｌｉｓｆｌａｖｉｃａｒｐａ、Ｃａｙａｐｏｎｉａｔａｙｕｙａ
、Ｄｅｓｍｏｄｉｕｍｔｏｒｔｕｏｓｕｍ、Ｗｉｌｂｒａｎｄｉａｅｂｒａｃｔｅａｔａ、Ｓｔｒｏｐｈｉｏｂｌａｃｈｉａｆｉｍｂｒｉｃａｌｙｘ、Ｃｌｕｔｉａａｂｙｓｓｉｎｉｃａ、Ｓａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａｓｐｉｎｏｓａまたはこれらの混
合物から得ることができ、好ましくは、ＺｉｚｙｐｈｕｓｊｕｊｕｂａＭｉｌｌｖａ
ｒ. ｓｐｉｎｏｓａのシード（ｓｅｅｄ）から得ることができる。

本発明は、スピノシン（ｓｐｉｎｏｓｉｎ）またはその薬剤学的に許容可能な塩を含む組成物を投与して、認知機能障害疾患または退行性脳疾患を予防または治療する方法を提供する。前記認知機能障害疾患は、認知症または健忘症であり得、前記退行性脳疾患は、脳卒中、中風、パーキンソン病またはハンチントン疾患であり得る。

本発明は、スピノシン（ｓｐｉｎｏｓｉｎ）を含有する生薬抽出物を含む組成物を投与して、認知機能障害疾患または退行性脳疾患を予防または治療する方法を提供する。前記生薬抽出物は、ＺｉｚｙｐｈｕｓｊｕｊｕｂａＭｉｌｌｖａｒ. ｉｎｅｒｍｉｓ、Ｚ
ｉｚｙｐｈｕｓｊｕｊｕｂａＭｉｌｌｖａｒ. ｈｏｏｎｅｎｓｉｓ、Ｚｉｚｙｐｈｕ
ｓｊｕｊｕｂａＭｉｌｌｖａｒ. ｓｐｉｎｏｓａ、Ｐａｓｓｉｆｌｏｒａｅｄｕｌｉｓｆｌａｖｉｃａｒｐａ、Ｃａｙａｐｏｎｉａｔａｙｕｙａ、Ｄｅｓｍｏｄｉｕｍｔ
ｏｒｔｕｏｓｕｍ、Ｗｉｌｂｒａｎｄｉａｅｂｒａｃｔｅａｔａ、Ｓｔｒｏｐｈｉｏｂ
ｌａｃｈｉａｆｉｍｂｒｉｃａｌｙｘ、Ｃｌｕｔｉａａｂｙｓｓｉｎｉｃａ、Ｓａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａｓｐｉｎｏｓａまたはこれらの混合物から得ることができ
、好ましくは、ＺｉｚｙｐｈｕｓｊｕｊｕｂａＭｉｌｌｖａｒ. ｓｐｉｎｏｓａのシ
ード（ｓｅｅｄ）から得ることができる。

本発明によるスピノシンまたはスピノシン含有生薬抽出物を含む薬学組成物は、認知機能障害疾患を効果的に予防及び治療することができる。具体的には、本発明によるスピノシンまたはスピノシン含有生薬抽出物を含む薬学的組成物は、記憶力及び学習能力を顕著に向上させて認知症を効果的に予防または治療することができる。

図１は、本発明によるスピノシンを含む薬学組成物の記憶及び学習能力の向上効果を示した図である。図２は、本発明によるスピノシン含有酸棗仁抽出物を含む薬学組成物の記憶及び学習能力の向上効果を示した図である。図３は、本発明によるスピノシン含有酸棗仁抽出物を含む薬学組成物の記憶及び学習能力の向上効果を示した図である。図４は、本発明によるスピノシン含有酸棗仁抽出物を含む薬学組成物の記憶及び学習能力の向上効果を示した図である。図５は、本発明によるスピノシン含有酸棗仁抽出物を含む薬学組成物の記憶及び学習能力の向上効果を示した図である。

以下、実施例及び実験例を通じて本発明をより詳しく説明する。しかし、下記実施例及び実験例は本発明を例示するに過ぎず、本発明の内容が下記実施例及び実験例により限定されるものではない。

また、下記試薬及び溶媒は、特定しない限り、Ｓｉｇｍａ社から購入したものであり、旋光度は、ＪＡＳＣＯＰ−１０２０ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒを使用して測定した。ＵＶは、ＨｉｔａｃｈｉＪＰ/Ｕ３０１０、ＩＲは、ＪＡＳＣＯＦＴ/ＩＲ−５３００装置で測定した。また、ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ社のＡｖａｎｃｅ４００（４００ＭＨｚ）で
測定し、ＦＡＢＭａｓｓｓｐｅｃｔｒｕｍは、ＪＥＯＬＪＭＳ−７００ｍａｓｓｓ
ｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを使用して測定した。

実施例１．スピノシン含有酸棗仁抽出物の製造
酸棗仁（ＺｉｚｙｐｈｕｓｊｕｊｕｂａＭｉｌｌｖａｒ. ｓｐｉｎｏｓａＨｕｅｘＨ．Ｆ．Ｃｈｏｕ）１２ｋｇを粉砕機で粉砕した後、抽出ボトルに分け入れて、ｎ−ヘキサンを粉砕された酸棗仁の表面以上になるまで加えて、室温で３日間放置した後濾過した。同一の方法で、４回繰り返してヘキサン溶液がほとんど透明になった時、ヘキサン抽出液を合わせて濃縮した。

ヘキサン抽出液の除去後に残った酸棗仁の表面以上になるまで７０％エタノールを加えて、室温で３日間放置した後、濾過して減圧濃縮した。更に、残渣に７０％（ｖ／ｖ）のエタノールを加えて水浴上で抽出して濾過した。残渣に再度７０％（ｖ／ｖ）のエタノールを加えて水浴上で抽出し、濾過する方法で、６回抽出して抽出液を全て合わせて減圧濃縮して、酸棗仁の７０％（ｖ／ｖ）のエタノール軟エキスを得た。

実施例２．スピノシンの分離及び錠剤
前記実施例１で製造された酸棗仁のエタノール軟エキスにｎ−ヘキサン：メタノール：水を１０：９：１の体積比で加えて振蕩した後、一晩放置してｎ−ヘキサン可溶部を除去し、９０％のメタノール分画を減圧濃縮した。濃縮された９０％（ｖ／ｖ）メタノール分画に蒸留水を加えて、前記蒸留水と同量の酢酸エチルを加えた後、酢酸エチル分画を除去した。前記水層に同量のｎ−ブタノールを加えた後、ｎ−ブタノール分画を減圧濃縮した。

前記減圧濃縮して得たｎ−ブタノール分画をシリカゲルカラムにローディングした後、塩化メチレン／メタノール／水の体積比が７：１：０.５、７：１.５：０.５及び７：２
：０.５である溶液及びメタノールを溶出溶媒としてクロマトグラフィーを実施し（７：
１：０.５ → ７：１.５：０.５ → ７：２：０.５ → ＭｅＯＨ）、３０個の小分画を得て、前記３０個の小分画に対して、ＴＬＣでスピノシン（ｓｐｉｎｏｓｉｎ）が含まれた２５番目の小分画を得た。

前記２５番目の小分画をシリカゲルカラムにローディングした後、酢酸エチル／メタノール／水の体積比が１００：８：６、１００：１０：７.５、１００：１２：９である溶
液を溶出溶媒としてクロマトグラフィーを実施し（１００：８：６ → １００：１０：７.５ → １００：１２：９）、小分画を得て、各小分画に対してＴＬＣでスピノシン（ｓ
ｐｉｎｏｓｉｎ）が含まれた３番目の小分画を更に得た。
前記３番目の小分画をメタノールで再結晶して、未黄色無定形粉末であるスピノシン（３.２ｇ）を得た（収率０.０２７％）。

前記スピノシンの物理化学的性状は、下記の通りであった。
ＴＬＣＲｆ: ０.２７（吸着剤：シリカゲルＧＦ_２５４、展開溶媒：クロロホルム／メタノール／水 (＝５２０：２８０：８０)、発色試薬：２０％硫酸水溶液
融点：２３７−２４０℃
[α]_Ｄ ^２４＝ −４７.５°(ｃ＝０.０１、ＭｅＯＨ)
ＵＶ、λ_ｍａｘ (ｌｏｇ ε) (ＭｅＯＨ) ２１６ (ｓｈ、４.７４)、２７２ (４.４６)、３３４(４.５２)ｎｍ
ＩＲ、υ_ｍａｘ３１４１ (ＯＨ)、１６４９、１６０３、１４８４、１４５３、１３４７、１１９６、１０５４、１０２０、８４１ｃｍ^−１
^１Ｈ−ＮＭＲ (４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ_−ｄ６＋Ｄ_２Ｏ) δ：２.５６(１Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、Ｈ−５''')、２.７４(１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝９.４Ｈｚ，Ｈ−５''')、２
.８３(２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８.３、Ｈ−２''')、２.９３(２Ｈ、ｂｒｄ、９.４Ｈｚ、Ｈ−
６''')、２.９４、２.９９(１Ｈｅａｃｈ、ｔ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、Ｈ−４''')、３.３９(２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１２.１Ｈｚ、Ｈ−６'')、３.７０(２Ｈ、ｔ、Ｊ＝９.０Ｈｚ
、Ｈ−３''')、３.８８(６Ｈ、ｓ、ＯＣＨ_３)、４.１５(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.８、Ｈ−１''')、４.２８、４.４５(１Ｈｅａｃｈ、ｔ、Ｊ＝９.３Ｈｚ、Ｈ−２'')、４.６８(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.８Ｈｚ、Ｈ−１'')、６.７７、６.７９(１Ｈｅａｃｈ、ｓ、Ｈ−８)
、６.８０(２Ｈ、ｓ、Ｈ−３)、６.９４(４Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ，Ｈ−３',５')、７.９５(４Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、Ｈ−２',６')、１３.５、１３.６(１Ｈｅａｃｈ、
ｓ、５−ＯＨ)
^１３Ｃ−ＮＭＲ(１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ) δ：５６.５、５６.９(ＯＣＨ_３)、６０.２、６０.８(Ｃ−６''')、６１.６(Ｃ−６'')、６９.３、６９.６(Ｃ−４''')、７０.６(Ｃ−４'')、７１.１、７１.４(Ｃ−１'')、７４.７、７４.８(Ｃ−２''')、７６.４(Ｃ−３''')、７６.６、７６.８(Ｃ−５''')、７８.４、７８.７(Ｃ−３'')、
８０.９、８１.３(Ｃ−２'')、８１.７、８２.０(Ｃ−５'')、９０.８、９１.３(Ｃ−８)、１０３.４、１０３.５(Ｃ−３)、１０４.５、１０４.７(Ｃ−１０)、１０５.４、１０
５.６(Ｃ−１''')、１０８.８(Ｃ−６)、１１６.４(Ｃ−３',５')、１２１.４、１２１.
５(Ｃ−１')、１２８.９(Ｃ−２',６')、１５７.４、１５７.５(Ｃ−９)、１５９.６、１６０.５(Ｃ−５)、１６１.４(Ｃ−４′)、１６４.２(Ｃ−２)、１６４.３、１６５.４(Ｃ−７)、１８２.３、１８２.６(Ｃ−４)
ＰｏｓｉｔｉｖｅＦＡＢ-ＭＳｍ/ｚ６０９ [Ｍ＋Ｈ]^＋

実験例：認知症治療効能の確認
実施例１及び実施例２で製造されたスピノシンまたはスピノシンを有効成分として含む酸棗仁抽出物の認知症治療効能を確認するために、スコポラミンにより誘導された記憶力減退モデルを利用した実験を実行した。具体的な実験方法は次の通りである。

１) 実験動物の準備
約２６ｇ〜２８ｇの６週齢ＩＣＲマウス（(株)オリエント、韓国）を水と飼料を自由に取らせながら、温度約２３±２℃、湿度約５５±１０％及び明暗周期が１２時間の環境下で、５日間順化飼育（慶煕大学校薬学大学の動物実験室）した後に実験に使用した。

２) 統計処理
全ての実験結果は、ＡＮＯＶＡ（ｏｎｅ−ｗａｙａｎａｌｙｓｉｓｏｆｖａｒｉａ
ｎｃｅ）を利用して統計処理し、有意性が認められる場合、Ｓｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−ＫｅｕｌｓＴｅｓｔを使用して、ｐ＜０.０５水準以下で有意性検定を実施した。

３) 実験例１：受動回避実験（passive avoidance test）１
実験のために受動回避反応測定装置を準備した。前記受動回避反応測定装置は、第１の空間及び第２の空間の二つの空間に分画され、二つの空間の間にギロチン形態の出入口が形成されており、前記出入口を通じて前記第１の空間及び第２の空間が連結される。前記第１の空間は、照明を使用して明るく維持され、前記第２の空間は、暗く維持された。暗く維持される第２の空間の底には、格子が設置されており、実験動物が暗い空間に移動する場合、底の格子を通じて０.５ｍＡの電気衝撃が３秒間流れるようにした。

前記１)で準備したマウスを、スピノシンが投与される薬物投与群１〜４及び対照群１
〜３の７個の群（一群当たり１０匹）について準備した。実施例２のスピノシンを１０％ツイン８０（Ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅｓｏｒｂｉｔａｎｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ: Ｓｉｇｍａ、Ｕ.Ｓ.Ａ.）に溶解させた後、２.５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ及び２０ｍｇ／ｋｇの用量で薬物投与群１、２、３、４に各々投与した。一方、対照群１には、ドネペジル（Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｓｔｒｙＣｏ.）を
５ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、対照群２及び３には、１０％ツイン８０を各々０.１５ｍ
ｌ投与した。

約３０分経過後、蒸留水に溶解させたスコポラミン（Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣ
ｈｅｍｉｓｔｒｙＣｏ.）を、１ｍｇ／ｋｇの用量で、前記薬物投与群１〜４、対照群１及び対照群２に腹腔内投与（Ｅｂｅｒｔ, Ｕ. ｅｔａｌ., Ｅｕｒ. Ｊ. Ｃｌｉｎ. Ｉｎｖｅｓｔ., ２８, ｐｐ９４４−９４９, １９９８）し、対照群３には０.９％の生理食塩水（ｓａｌｉｎｅ溶液）を腹腔内投与した。その後、３０分経過後、前記薬物投与群１〜４及び対照群１〜３のマウス各々に対して受動回避反応測定装置に対する学習を実行した。具体的には、前記マウスを明るく維持される第１の空間に置き、約２０秒の探索時間が経過した後、ギロチン形態の出入口を開放して前記マウスが暗く維持される第２の空間に移動する時間（ｌａｔｅｎｃｙｔｉｍｅ、遅延時間）を測定した。

ギロチン形態の出入口の開放後、６０秒が経過するまでに暗く維持される第２の空間に移動しないマウスは、実験から除外した。

学習が終了してから２４時間後に、前記薬物投与群１〜４及び対照群１〜３各々に対して本実験を施行した。前記各群のマウスが１０秒の探索時間の後、ギロチンドアが開かれてから、暗い方へ４足が全て入るまでにかかる時間（ｌａｔｅｎｃｙｔｉｍｅ：遅延時
間）を３００秒まで測定した。その時間が長いほど受動回避の学習と記憶が好いことを示す。

学習時及び本実験で、各群のマウスの平均遅延時間を、下記表１及び図１に示した。

前記表１及び図１を参照すれば、実施例２で製造されたスピノシン（ｓｐｉｎｏｓｉｎ）を投与した薬物投与群１〜４は、スコポラミンのみを投与した対照群２に比べて、第２の空間に移動する時間である遅延時間が著しく増加した。具体的には、スピノシンを２.
５ｍｇ／ｋｇの用量で投与した薬物投与群１は、対照群２に比べて約２０秒程度遅延時間が増加し、スピノシンを５ｍｇ／ｋｇの用量で投与した薬物投与群２は、対照群２に比べて約２.５倍程度遅延時間が増加した。また、スピノシンを１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与
した薬物投与群３は、対照群２に比べて約３倍程度遅延時間が増加し、スピノシンを２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した薬物投与群４は、対照群２に比べて約３.５倍程度遅延時間
が増加した。特に、前記薬物対照群３及び４は、ドネペジルを投与した対照群１とほとんど類似する程度に、スコポラミン投与により記憶力が減退したマウスの記憶力と学習能力を向上させたことが分かった。

これによって、実施例２で製造されたスピノシン（ｓｐｉｎｏｓｉｎ）が認知症のよう
な認知機能障害疾患を効果的に予防または治療することができることが分かった。

４) 実験例２：受動回避実験（passive avoidance test）２
実施例１で製造された７０％のエタノールで抽出された酸棗仁抽出物を、１０％のツイン８０に溶解させて、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ及び２００ｍｇ／ｋｇの用量で、薬物投与群１〜４に投与したこと以外は、実験例１と同一の方法で薬物投与群１〜４及び対照群１〜３に対して受動回避実験を実行した。

前記実験の結果は、下記表２及び図２に示した。

前記表２及び図２を参照すれば、実施例１で製造されたスピノシン（ｓｐｉｎｏｓｉｎ）含有酸棗仁抽出物を投与した薬物投与群１〜４は、スコポラミンのみを投与した対照群２に比べて第２の空間に移動する時間である遅延時間が著しく増加した。具体的には、スピノシンを２５ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した薬物投与群１及び２は、対照群２に比べて約２倍程度遅延時間が増加した。またスピノシンを１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与した薬物投与群３は、対照群２に比べて約６倍程度遅延時間が増加し、スピノシンを２００ｍｇ／ｋｇの用量で投与した薬物投与群４は、対照群２に比べて約４.３倍
程度遅延時間が増加した。特に、前記薬物対照群３及び４は、ドネペジルを投与した対照群１とほとんど類似する程度に、スコポラミン投与により記憶力が減退したマウスの記憶力及び学習能力を向上させたことが分かった。

これによって、実施例１で製造されたスピノシン（ｓｐｉｎｏｓｉｎ）含有酸棗仁抽出物は、認知症のような認知機能障害疾患を効果的に予防または治療することができることが分かった。

５) 実験例３：Ｙ迷路実験
実験のためにＹ−迷路を準備した。Ｙ−迷路は、３個の通路を有しており、各通路は、長さ４２ｃｍ、幅３ｃｍ、高さ１２ｃｍで、三つの通路がなす角度は、１２０度であり、黒色のポリビニール樹脂で製造された。
前記１)で準備したマウスを、実施例１で製造された酸棗仁抽出物が投与される薬物投
与群１及び２と対照群１〜３の５個の群（一群当たり１０匹）について準備した。

実施例１の酸棗仁抽出物１６０ｍｇを１０％ツイン８０（Ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅｓｏｒｂｉｔａｎｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ：Ｓｉｇｍａ、Ｕ.Ｓ.Ａ.）４ｍｌに溶解
させた後、前記薬物投与群１及び２に１００ｍｇ／ｋｇ及び２００ｍｇ／ｋｇの用量で各々投与した。一方、対照群１には、ドネペジル（Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍ
ｉｓｔｒｙＣｏ.）を５ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、対照群２及び３には、１０％ツイン
８０を各々０.１５ｍｌ投与した。

約３０分経過後、蒸留水に溶解させたスコポラミン（Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣ
ｈｅｍｉｓｔｒｙＣｏ.）を、１ｍｇ／ｋｇの用量で前記薬物投与群１、２、対照群１及び２に腹腔内投与（Ｅｂｅｒｔ, Ｕ. ｅｔａｌ., Ｅｕｒ. Ｊ. Ｃｌｉｎ. Ｉｎｖｅｓｔ., ２８, ｐｐ９４４−９４９, １９９８）し、対照群３には、０.９％の生理食塩水（ｓａｌｉｎｅ溶液）を腹腔内投与した。

３０分経過後、前記薬物投与群１、２、対照群１、２または３のマウスについて、各々Ａ、Ｂ、Ｃに区分されたＹ−迷路３個の中の一方の通路にマウスを置き、８分間自由に動けるようにした後、マウスが入った通路を記録した。この時、しっぽまで完全に入った場合に限って実験動物が入った通路として記録し、入った通路に再度入った場合にも記録した。

三つの異なる通路に順番に入った場合、１点（実際変更、ａｃｔｕａｌａｌｔｅｒｎ
ａｔｉｏｎ）ずつ付与した。変更行動力（ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎｂｅｈａｖｉｏｒ）
は、３つの通路に順番に入ったことにより定義され、下記数学式１により％で換算した（Ｓａｒｔｅｒ, Ｍ. ｅｔａｌ., Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ., ９４, ｐｐ
４９１−４９５, １９９８）。

前記数学式１により換算された変更行動力を下記図３及び表３で示し、各区域に入る総回数を示す総入場回数（ｔｏｔａｌｅｎｔｒｙ）を図４及び表４に示した。

前記表３及び図３を参照すれば、実施例１で製造されたスピノシン（ｓｐｉｎｏｓｉｎ）含有酸棗仁抽出物を投与した薬物投与群１及び２は、スコポラミンのみを投与した対照群２に比べて変更行動力が増加し、ドネペジルを投与した対照群１と類似する程度の変更行動力を示した。また、表４及び図４を参照すれば、薬物投与群１、２及び対照群１〜３の総入場回数は、全て類似する数値を示した。これは、変更行動力の増加がマウスの活動性変化によるものではないことを意味する。また、薬物投与群１及び２のマウスの学習能力及び記憶力が、実施例１で製造されたスピノシン含有酸棗仁抽出物により顕著に向上したことが分かった。

これによって、実施例１で製造されたスピノシン（ｓｐｉｎｏｓｉｎ）含有酸棗仁抽出物は、認知症のような認知機能障害疾患を効果的に予防または治療できることが分かった。

６) 実験例４：モリス水迷路実験
実験のためにモリス水迷路実験装置を準備した。直径９０ｃｍ、高さ４５ｃｍである円状水槽に各々星、四角、三角、円の四種類の標識を同一間隔で付けて、その中で、星の下に、２９ｃｍ高さのプラットホーム（ｐｌａｔｆｏｒｍ）を位置付けた。プラットホームより０.５ｃｍ上部まで水を満たして（水温２１±１℃）、色素を利用して水を濁ごすよ
うにし、水面からプラットホームが見えないようにした。

前記１)で準備したマウスを、実施例１で製造された酸棗仁抽出物が投与される薬物投
与群１、２及び対照群１〜３の５個の群（一群当たり１０匹）について準備した。

実施例１の酸棗仁抽出物１６０ｍｇを１０％ツイン８０（Ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅｓｏｒｂｉｔａｎｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ：Ｓｉｇｍａ, Ｕ.Ｓ.Ａ.）４ｍｌに溶解
させた後、前記薬物投与群１及び２に、１００ｍｇ／ｋｇ及び２００ｍｇ／ｋｇの用量で各々投与した。一方、対照群１には、ドネペジル（Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅ
ｍｉｓｔｒｙＣｏ.）を５ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、対照群２及び３には、１０％ツイン８０を各々０.１５ｍｌ投与した。

約３０分経過後、蒸留水に溶解させたスコポラミン（Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣ
ｈｅｍｉｓｔｒｙＣｏ.）を、１ｍｇ／ｋｇの用量で、前記薬物投与群１、２、対照群１及び対照群２に腹腔内投与（Ｅｂｅｒｔ, Ｕ. ｅｔａｌ., Ｅｕｒ. Ｊ. Ｃｌｉｎ. Ｉｎｖｅｓｔ., ２８, ｐｐ９４４−９４９, １９９８）し、対照群３には、０.９％の生理食塩水（ｓａｌｉｎｅ溶液）を腹腔内投与した。

３０分経過後、前記薬物投与群１、２、対照群１、２または３のマウス各々について、前記水槽の一区画に置いた後、プラットホームまで探索して行く時間を６０秒間測定した。３０秒後に、マウスを初めに置いた位置に再度置いた後、プラットホームまで探して行
く時間を６０秒間測定した。上記の過程を４回繰り返してその平均値を求めた。同一の方法で初めに置く位置のみを変更して、４日間最初の日と同様に薬物を投与しながら同様に実験を実行した。

前記実験結果は、表５及び図５に示した。

前記表５及び図５を参照すれば、実施例１で製造されたスピノシン（ｓｐｉｎｏｓｉｎ）含有酸棗仁抽出物を投与した薬物投与群１及び２は、スコポラミンを投与した対照群２に比べて、３日目及び４日目に、プラットホームを探索して行くまでにかかる時間が各々１０秒及び２５秒以上減少した。特に、薬物投与群２の場合、ドネペジルを投与した対照群１よりプラットホームを探索して行く時間が減少した。これによって、ドネペジルより優秀な記憶力及び学習能力向上効果を示すことが分かった。

製剤及び食品組成物の製造
散剤の製造
実施例１で製造したスピノシン含有酸棗仁抽出物２０ｍｇ、乳糖１００ｍｇ及びタルク１０ｍｇを混合して気密布に充填して散剤を製造した。

錠剤の製造
実施例１で製造したスピノシン含有酸棗仁抽出物及び下記表６に記載した成分を使用して錠剤を製造した。

前記の成分を混合して通常の錠剤の製造方法により打錠し、錠剤を製造した。

カプセルの製造

通常のカプセル剤の製造方法により前記の成分を混合し、ゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造した。

注射剤の製造

前記成分を混合し、通常の方法で溶液を製造した後、２ｍｌ容量のアンプルに充填して滅菌し、注射剤を製造した。

液剤の製造

通常の液剤製造方法により、精製水に前記表９の各成分を加えて溶解させてレモン香を適量加えた後、精製水を更に追加して１００ｍｌの溶液を製造した後、茶色ボトルに充填して滅菌し、液剤を製造した。

健康食品の製造

通常の健康食品製造方法により前記の成分を混合した後、顆粒を製造し、通常の方法によって健康食品組成物を製造した。

健康飲料の製造

通常の健康飲料製造方法により、前記表１１の成分を精製水に溶解させて計９００ｍｌの溶液を製造した後、約１時間の間８５℃で撹拌加熱した。その後、前記溶液を濾過して、滅菌された２Ｌ容器に収容して密封滅菌した後、冷蔵保管して健康飲料を製造した。

Claims

認知症の予防または治療用薬学組成物の製造のための、スピノシン（ｓｐｉｎｏｓｉｎ）またはその薬剤学的に許容可能な塩の使用。
スピノシンは、ＺｉｚｙｐｈｕｓｊｕｊｕｂａＭｉｌｌｖａｒ. ｉｎｅｒｍｉｓ、ＺｉｚｙｐｈｕｓｊｕｊｕｂａＭｉｌｌｖａｒ. ｈｏｏｎｅｎｓｉｓ、ＺｉｚｙｐｈｕｓｊｕｊｕｂａＭｉｌｌｖａｒ. ｓｐｉｎｏｓａ、Ｐａｓｓｉｆｌｏｒａｅｄｕｌｉｓｆｌａｖｉｃａｒｐａ、Ｃａｙａｐｏｎｉａｔａｙｕｙａ、Ｄｅｓｍｏｄｉｕｍｔｏｒｔｕｏｓｕｍ、Ｗｉｌｂｒａｎｄｉａｅｂｒａｃｔｅａｔａ、Ｓｔｒｏｐｈｉｏｂｌａｃｈｉａｆｉｍｂｒｉｃａｌｙｘ、Ｃｌｕｔｉａａｂｙｓｓｉｎｉｃａ及びＳａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａｓｐｉｎｏｓａからなる群より選択された少なくとも一つの抽出物から得られるものであることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
認知症の予防または治療用薬学組成物の製造のためのスピノシンの使用であって、前記薬学組成物がさらに少なくとも一つの抽出物を含み、前記抽出物が、ＺｉｚｙｐｈｕｓｊｕｊｕｂａＭｉｌｌｖａｒ. ｉｎｅｒｍｉｓ、ＺｉｚｙｐｈｕｓｊｕｊｕｂａＭｉｌｌｖａｒ. ｈｏｏｎｅｎｓｉｓ、ＺｉｚｙｐｈｕｓｊｕｊｕｂａＭｉｌｌｖａｒ. ｓｐｉｎｏｓａ、Ｐａｓｓｉｆｌｏｒａｅｄｕｌｉｓｆｌａｖｉｃａｒｐａ、Ｃａｙａｐｏｎｉａｔａｙｕｙａ、Ｄｅｓｍｏｄｉｕｍｔｏｒｔｕｏｓｕｍ、Ｗｉｌｂｒａｎｄｉａｅｂｒａｃｔｅａｔａ、Ｓｔｒｏｐｈｉｏｂｌａｃｈｉａｆｉｍｂｒｉｃａｌｙｘ、Ｃｌｕｔｉａａｂｙｓｓｉｎｉｃａ及びＳａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａｓｐｉｎｏｓａからなる群より選択された少なくとも一つから得られるものであることを特徴とする、使用。
前記抽出物が、ＺｉｚｙｐｈｕｓｊｕｊｕｂａＭｉｌｌｖａｒ. ｓｐｉｎｏｓａのシードから得られるものであることを特徴とする、請求項３に記載の使用。