JP6257287B2 - カンパス−１Ｈ（Ｃａｍｐａｔｈ−１Ｈ）による多発性硬化症（ＭＳ）治療 - Google Patents

Description

本発明は、顕著な薬効及び有益な安全性プロファイルを有し、許容可能な効果／リスク比を示すカンパス（Campath-1H）による多発性硬化症（ＭＳ）の治療方法に関するものである。また、本発明は多発性硬化症（ＭＳ）治療用の医薬の製造のためのカンパス−１Ｈの使用に関するものである。

多発性硬化症（ＭＳ）は、全世界において2.5百万人もの人々が罹患する、中枢神経系の炎症性脱髄疾患である。ＭＳの発症機序はほとんど解明されていないが、多遺伝子遺伝性の感受性と未確認の環境因子の相互作用によって引き起こされると考えられている。その発生は女性の場合男性と比較して約２倍である。全世界で、地域により、及び、同じ国内であっても異なる人種集団の間において有病率は異なる。有病率が高いのは、赤道から離れた国（例えばスコットランド及びスカンジナビア）におけるコーカサス人種である。発生率のピークは、20代及び30代であり、60歳を超えた患者が新たに診断を受けるのは極めて稀である（[National Multiple Sclerosis Society, General Information, Just the Facts: 2000-2001. National Multiple Sclerosis Society; 2001参照）。

カンパス−１Ｈ（Campath-1H）（アレムツズマブ（alemtuzumab））は、ＤＮＡ由来の組換え型ヒト化モノクローナル抗体で、21−28 kDの細胞表面糖タンパク質ＣＤ52を標的とする。ＣＤ52は、豊富な分子であり（１細胞当たり、約５×10⁵の抗体結合部位がある）、全ヒト抹消血リンパ球及び単球／マクロファージの少なくとも95％に存在する（Hale G. et al., The CAMPATH-1 antigen (CD52). Tissue Antigens 1990,35:118-127参照）。

カンパス−１Ｈは、米国特許第5,846,534号に開示されている。本文献にはＣＤ52抗原に効果的に結合するヒト化抗体、及び、当該抗体を用いてリンパ性悪性疾患に罹患したヒト患者を治療する方法が記載されている。当該抗体の調製方法及び試験方法は開示されている。

カンパス−１Ｈ（アレムツズマブ、Campath（登録商標）又はMabCampath（登録商標））は、アルキル化剤で治療し、且つフルダラビン治療に失敗した経験のある患者における、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）の治療薬として承認されている。ＣＬＬの治療用医薬品表示によれば、カンパス治療は一日用量３mgを２時間の静脈注入で投与することから開始する。一日用量３mgが寛容されると、一日用量を10mgに増加し寛容されるまで継続する。10mgの用量が寛容された場合は、一日当たり30mgの維持用量のカンパスを、１週間に３回隔日投与し（例えば、月曜日、水曜日及び金曜日）、12週まで続ける（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）の包装インサートを参照）。

臨床研究によれば、カンパス−１Ｈ抗体は他の様々な疾患にも活性があることが示されており、例えば移植片対宿主病、移植臓器拒絶、リウマチ性関節炎及び他の自己免疫疾患、並びに非ホジキンリンパ腫及び白血病が挙げられる（Hale G, Waldmann H. From laboratory to clinic: The story of Campath-1 H in antibodies in the clinic. In: George AJT, Ureli C, ed. Methods in Molecular Medicine. Diagnostic and Therapeutic Antibodies. NJ: Humana Press; 2000:40:319-323参照）。

HaleとWaldmannが、初めて多発性硬化症におけるカンパス−１Ｈの使用を公表した。HaleとWaldmannは、米国特許第6,120,766号において、カンパス−１Ｈの有効量とステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン又はメチルプレドニゾロン）の有効量を投与することを含んでなる、ヒトにおける多発性硬化症の治療方法を請求している。当該特許では、慢性進行型ＭＳに罹患する43歳女性が、高用量のメチルプレドニゾロン静脈投与（第二段階：一日500mgで５日以上）での治療を受けたが改善に限界があることが記載されている。患者はカンパス−１Ｈを12日間にわたって10回投与された（５日間は２mg/日、２日休止し、その後５日間は10mg/日）。初めの２mg及び10mg用量を投与中に、有害事象として発熱及び頭痛が報告された。カンパス−１Ｈの投与後１,２ヶ月で、患者のKurtzke神経学状態（Kurtzkeneurological status）が改善し、その改善は治療後18ヶ月維持された。

それ以来、カンパス−１Ｈは、一次進行型ＭＳ及び二次進行型ＭＳ（それぞれＰＰＭＳ及びＳＰＭＳ）の患者に対する様々な臨床研究で用いられてきた。例えば、1994年にT. Moreau等は、６人のＳＰＭＳ患者と１人のＰＰＭＳ患者に対し、12mg/日で10日間、カンパス−１Ｈを用いて治療したことを報告している（Lancet (1994), 344:298-301）。

1996年には、T. Moreau等が、12人のＳＰＭＳ患者及び１人のＰＰＭＳ患者を、２mg/日で５日間その後10mg/日で５日間、又は、12mg/日で10日間、又は、20mg/日で５日間のカンパス−１Ｈ投与を用いて治療したことを報告している（Brain (1996), 119:225-237）。最初のカンパス−１Ｈ注入及びリンパ球減少の誘導と同時に起きる血清サイトカインの放出は、一時的な症状の悪化、及び、既罹患のＣＮＳ経路の伝導変化と関係があると報告している。

1999年には、Coles等が、29人のＳＰＭＳ患者に20mg/日で５日間の投薬を用いた治療を報告した（Ann. Neurol. (1999), 46:296-304）。彼等は、カンパス−１Ｈの最初の投与中に、過去又は現在の症状の一時的なリハーサル（rehearsal）を観察した。患者の約半数は、進行性の身体障害及び脳萎縮を経験したが、それはMRI分光測定に基づく軸策変性に起因するものであった。1999年後半には、Coles等は、以前の研究において報告した患者の27人の、長期追跡調査について報告した（Lancet (1999), 354:1691-95）。患者の３分の１は、サイロトロピン受容体に対する抗体を発現し、カルビマゾール応答性の自己免疫性甲状腺機能亢進症（即ちグレーヴズ病）を発症していた。

2003年には、Coles等は、1991年からカンパス−１Ｈを受けた36人のＳＰＭＳ患者について、追跡調査の平均７年間で、再発率が抑制された状態は維持したが、身体障害の進行は続いたことを報告した。さらに、患者の３分の１はグレーヴズ病を発症していた（Neurology 60 March 2003 (Suppl. 1 )）。彼等は、再発寛容型ＭＳ（ＰＲＭＳ）の22人の治療についても報告した。その後の報告で、これら22人のＰＲＭＳ患者は、20mg/日の用量で５日間の投与を受け、12〜18ヶ月後に20mg/日で３日間の選択的な再治療を施されたことが確認された（Clinical Neurology and Neurosurgery (2004), 106:270-274）。主な有害事象はグレーヴズ病で、最初の治療の５〜21ヶ月（14患者）以内、及び第二サイクルの後２年（１患者）以内に、57患者中計15人が発症した（27％）（１人の患者はカンパス−１Ｈを受ける前にグレーヴズ病であった）。

2004年には、O'Donnell等が、トロントで開催されたＭＳ科学技術会議（the Art and Science of ＭＳ Meeting）において、早期活性ＰＲＭＳ患者における、カンパス−１Ｈの２の投与量レベルとインターフェロンベータ−１a（Rebif（登録商標）、Ares-Serono社）についての、進行中の比較試験について報告した。この試験（CAMMS223）において、カンパス−１Ｈは、12mg/日（低用量）又は24mg/日（高用量）で５日間投与された。インターフェロンベータ−１a患者は、製品ラベル（Rebif（登録商標））の指示に従い、週３回の皮下注射を受けた。

CAMMS223試験の中間結果は、2005年９月16日に、Genzyme Corporation及びドイツのSchering AGから公表された。結果は、全患者に対する治療の３ヵ年の試験計画のうち１年の後に行われた、事前指定されていた効果と安全性の中間解析から導かれた。患者はカンパス−１Ｈの低用量（12mg/日）又は高用量（24mg/日）を、１年に１回５日にわたって静脈注入する投薬計画で投与され、又はインターフェロンベータ−１aを製品ラベルの指示に従い週３回投与される治療がなされた。12ヶ月目、カンパス−１Ｈの患者は、12又は24mg/日で３日間の投与を受けた。高用量及び低用量のカンパス−１Ｈを施された患者はいずれも、インターフェロンベータ−１aで治療した患者と比較して、少なくとも追跡調査の1年後、再発のリスクが少なくとも75％低減していた。カンパス−１Ｈ患者はさらに、Rebif（登録商標）と比較して、臨床的に重大な身体障害の進行リスクが少なくとも60％低減していた。しかしながら、重度の持発性血小板減少性紫斑病（ITP）の３症例が報告された（２例が高用量群であり、１例が低用量群であった）。

2005年には、Fox等も、承認されたIFN−ベータ治療が失敗した活動性ＰＲＭＳの45人の患者における高用量のカンパス−１Ｈの研究について、ECTRIMSで報告した。カンパスは24mg/日で５日間投与され、１年後に24mg/日で３日間再投与した。１例の薬物関連の重大な有害事象（好中球減少症及び肺炎）が発生し、数名の患者において甲状腺の異常値が観察された。

以上要約すると、ＭＳ患者に対するカンパス−１Ｈの投与は、疾病の治療の点では効果を示すが、当該投与は有害事象、例えば感染性及び自己免疫性の合併症とも関連がある。従って、許容可能な安全性プロファイルを有する、患者群における顕著な効果（即ち、再発リスクの低減及び／又は臨床的に重大な身体障害進行のリスク低減）をもたらすカンパス−１Ｈ療法の必要性が依然として存在している。

本発明は、多発性硬化症（ＭＳ）の患者への治療法に関するものであり、カンパス−１Ｈの第一サイクルの投与と、それに続くカンパス−１Ｈの少なくとも１回の追加サイクルの投与を含んでなるものである。各治療サイクルは１〜５用量の連日投与を含んでなり、ここで一日用量は＞０及び≦12mgである。また、各治療サイクルは、次のサイクルまで少なくとも１〜２４ヶ月の間隔を置くものである。
いくつかの実施形態によれば、患者は一定期間経過後、例えば最初の治療から６、12、18又は24ヶ月後に再治療される。他の実施形態によれば、患者は再発型ＭＳ活性が観察された場合のみ再治療される。
いくつかの実施形態によれば、再治療は、初期の投与と同用量及び同期間で行われる。他の実施形態によれば、再治療は、初期治療サイクルと、同用量で異なる期間、又は異なる用量で同期間行われる。

本発明は、12mg/日未満の用量で１〜５日間のカンパス−１Ｈ投与を含んでなる、多発性硬化症の患者の治療法に関するものでもある。

また、本発明は、本明細書に記載の方法に従い投与される医薬の製造のためのカンパス−１Ｈの使用に関するものである。

本発明の方法及び使用は、再発型ＭＳの患者及び進行型ＭＳの患者に適用可能である。

以上の概要及び以下の詳細な説明は、特許請求の範囲に記載した発明の典型的な例で、単に説明のためのものであり、その範囲を制限するものではない。

図１は、24ヶ月間にわたる投与療法シミュレートの折れ線グラフである。凡例で、最初の数字の組は一日用量及び日数を示す。例えば、「５×12mg」は、「５日間、12mgを１回４時間にわたり注入する」ことを表す。第二の数字の組は12ヶ月目における再治療の用量である。 図２は、12ヶ月間にわたる投与療法シミュレートの折れ線グラフである。 図３は、図１から選択した投与療法の折れ線グラフである。第一のサイクルで10mg用量を投与する２つのデータは、重複しており互いに識別できない。

本明細書中で使用される、「カンパス−１Ｈ」なる語は、米国特許第5,846,534号で開示された同じ名前のモノクローナル抗体（アレムツズマブとしても知られる）を意味し、カンパス−１Ｈと同じＣＤＲ配列を有するヒト又はヒト化モノクローナル抗体である。

一の態様によれば、本発明は再発性ＭＳ患者の治療用の医薬の製造のためのカンパス−１Ｈの使用に関するものであり、カンパス−１Ｈを12mg/日未満の用量で連続１〜５日間投与することを特徴とするものである。

他の態様によれば、本発明は再発型ＭＳ患者の治療法に関するものであり、カンパス−１Ｈを12mg/日未満の用量で連続１〜５日間投与することを含んでなるものである。

他の態様によれば、本発明はＭＳ患者の治療法に関するものであり、カンパス−１Ｈを12mg/日未満の用量で連続１〜５日間投与すること、及び、その後の当該患者の再治療において、最初の投薬計画と同じであるか、又はより低用量（mg/日）及び／又は短期間（日数）での治療投薬計画を用いることを含んでなるものである。

ある実施態様によれば、カンパス−１Ｈは11、10、９、８、７、６、５、４mg/日の用量で５日間投与される。他の実施態様によれば、カンパス−１Ｈは11、10、９、８、７、６、５、４mg/日の用量で、２、３又は４日間投与される。

他の態様によれば、本発明は、12mg/日以下の用量で１〜５日間にわたるカンパス−１Ｈの投与サイクルを含んでなるＭＳ治療法に関するものであり、各治療サイクルが先のサイクル（即ちカンパス−１Ｈ投与）から少なくとも１ヶ月の間隔を置くものである。ある実施態様によれば、カンパス−１Ｈは２〜10mg/日の用量を投与される。

様々な実施態様によれば、一日用量は各治療サイクルにおいて同じであっても、又は、治療サイクル毎に異なっていてもよい（例えば、第一サイクルで10mg/日、続くサイクルで5mg/日など）。また、発明者等の意図では、一日用量は１治療サイクル内で変化してもよく、例えば段階的増加（例えば1日目に8mgで、２日目に10mg、３日目に12mgなど）、又はその逆であってもよい。

１サイクル当たりの治療（即ち、投与）の連続日数の数は、通常１〜５である。ある実施態様によれば、１サイクルは１〜３日である。投与日数の数は各サイクルで同じであっても、又は治療サイクル毎に異なってもよい（例えば第一サイクルで３日間、続くサイクルで２日間など）。１サイクル当たりの投与日数がより少ないことは、結果的に患者の利便性／受容性を向上させ、治療費用を低減させることが期待される。

他の態様によれば、本発明はＭＳ治療用の医薬の製造のためのカンパス−１Ｈの使用に関するものであり、12mg/日以下の用量で１〜５日間にわたるカンパス−１Ｈの投与サイクルであって、各治療サイクルは先のサイクル（即ち、カンパス−１Ｈ投与）から少なくとも１ヶ月の間隔を置くものである投与サイクルを含んでなる。

いくつかの実施態様で指示される投与サイクルによれば、連続する治療サイクルは少なくとも３又は６ヶ月間隔を置くものである。他の実施態様によれば、少なくとも18又は24ヶ月間隔を置く。ある実施態様によれば、継続する治療サイクルは制限されず、生涯にわたる治療が可能である。一方、他の実施態様によれば、治療サイクルの数は、２〜10又は２〜５サイクルに制限される。

いくつかの実施態様によれば、再治療は一定期間経過後、例えば初期の治療から６、12、18又は24ヶ月後に行う。

本発明の他の態様によれば、各患者において再発型ＭＳ活性が観察された場合にのみ、再治療（即ち、連続１〜５日の一日用量≦12mgの追加治療サイクルの適用）が行われる。この治療法を、本明細書では「必要に応じた再治療」という。

再発型ＭＳ活性の兆候は、治療する臨床医によって、臨床医が使い得る任意の手法を用いた専門的な判断に基づいて決定することができる。

現在は多様な技術により、臨床医が再発型ＭＳ活性を診断することが可能となっており、例えば、臨床的手法（再発型又は進行型の神経性身体障害）が、又は脳や脊髄の核磁気共鳴影像法（MRI）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。医師等にはよく理解されているが、MRIを通して検出される疾患活性は、T１（増強又は非増強）もしくはT２強調画像上の、新たな脳もしくは脊髄障害の発生により、又は、当該障害容量の増加により示される可能性がある。ＭＳ診断法は発展し続けており、将来は再発型ＭＳ活性を検出する方法がさらに現れる可能性も予想される（例えば、磁化移動率（magnetization transfer ratio）又はMR−分光法）。再発型ＭＳ活性を検出することに使われる具体的な診断法は、本発明の特許請求の範囲を制限するものではない。

ある実施態様によれば、治療を受けた患者の再治療が必要であるかと、患者の再治療のための最適な時点とを決定するため、ある治療サイクルの後一定間隔でMRIを繰り返し行う。一般的には、臨床的疾患の再発現の前に再治療が行われることが望ましい。

この「必要に応じた再治療」戦略は、ＭＳ抑制を維持する患者に対する不要な薬物を潜在的に排除することにより、本明細書中で開示する治療法の効果／リスク比を最大化すると期待される。

再治療を含む実施態様によれば、再治療は速やかに開始されてもよい。また急性再発（即ち、続く治療サイクルの間に時間間隔がない場合）のために投与され得る任意の対処療法（例えばステロイド）の中止に先立って又はその後に開始されてもよい。

ある実施態様によれば、再発型ＭＳ活性の再治療は、最後の治療サイクルから少なくとも３〜24ヶ月経過して初めて行われる。

他の実施態様によれば、本発明はＭＳ治療用の医薬の製造のためのカンパス−１Ｈの使用に関するものであり、12mg/日以下の用量で１〜５日間のカンパス−１Ｈの投与サイクルを含んでなり、ここで、各患者において再発性ＭＳ活性が観察された場合にのみ再治療を行う。

本発明の全ての手法及び使用は、再発性及び進行性いずれの態様の多発性硬化症（ＭＳ）にも適用可能である。現在、ＭＳの再発状態の患者は、進行状態の患者と比較して、より好ましい応答が期待される。

治療の影響を受け易いＭＳ患者は、初めに他の薬物で治療された患者、又は先にＭＳ治療を受けていない患者（即ち、（薬物）投与されていない患者）である可能性がある。

本発明の手法及び使用において、カンパス−１Ｈは任意の許容可能な経路で投与することができる。例えば、非経口投与（例えば、静脈、皮下、筋肉内、腹腔内、鼻、肺性の投与）が挙げられるが、これらに限られるものではない。ある実施形態によれば、カンパス−１Ｈは静脈（i.v.）から投与され、又は静脈投与用の医薬の製造のために用いられる。

前投薬が望まれる場合には、当業者に既知のこれらの目的のために効果的な薬物、例えばステロイド（例えばメチルプレドニゾロン）、アセトアミノフェン及び抗ヒスタミン（例えばジフェンヒドラミン）を注入前、注入時及び注入後に併用し、注入に関連する副作用を抑えてもよい。ある実施態様によれば、当該薬物の低用量を各治療サイクルの間の初めの１〜３日間活用するだけである。他の実施形態によれば、協働的な医薬品は投与されない。

本発明の方法によるカンパス−１Ｈ治療、及び本発明による医薬の製造のためのカンパス−１Ｈの使用は、潜在的に（重大な）有害事象の割合を低下させている。本発明の方法によるＭＳ治療法は、結果的に許容可能な利益／リスク比率をもたらすことが期待される。

本発明によれば、カンパス−１Ｈの投与は、又はカンパス−１Ｈを用いて製造される医薬の投与は、当業者に既知の適切な賦形剤を含む適当な医薬製剤として行われる。現在のCampath（登録商標）（MabCampath（登録商標））製剤は、適切な製品の１例を表している（Campath（登録商標）の包装インサート参照）。溶液に加え、カンパス−１Ｈは使用前にもどされる凍結乾燥製品として製剤化されてもよい。

製剤はバイアル又はプラスティックバッグで提供されるのが好ましい（主に静脈注射用途）が、投与経路によっては他の当業者に既知の標準的な容器が使用されてもよい（例えば、皮下注射用のプレ充填シリンジ、又は、鼻及び肺使用のためのスプレー（エアロゾル）容器）。

従って、本発明の利点としては、
利益／リスク比率の最大化、及び／又は
薬物暴露の最小化、及び／又は
患者の利便性／受容性の向上、及び／又は
注入に関連する副作用の低減、及び／又は
日和見性感染率の低減、及び／又は
甲状腺異常（例えばグレーヴズ病）の低減、及び／又は
自己免疫血液性合併症（血小板減少症）の低減、及び／又は
他の（重大な）有害事象の低減、及び／又は
カンパス−１Ｈに対する抗体形成の最小化
が挙げられる。

本発明のある実施形態によれば、最初の２回の固定の治療サイクルを１〜24ヶ月間隔で行うとともに、その後３度目以降の治療サイクルは、再発型ＭＳ活性が現れた場合にのみ行う（即ち、「必要に応じた再治療」）。従って、３度目以降の治療サイクルは、速やかに開始されてもよく、それは急性再発（即ち、続く治療サイクルの間に時間間隔がない場合）のために投与される任意の対処療法（例えばステロイド）の中止に先立って又はその後に開始されてもよい。あるいは、再発型ＭＳ活性の再治療は、第二の（それ以前の）治療サイクルから少なくとも３〜24ヶ月経過して始めて行われるものである。

本発明のある実施形態によれば、カンパス−１Ｈの投与は、又はカンパス−１Ｈを用いて製造される医薬の投与は、最初は10mg/日の用量で連続2日間にわたり行われ（０ヶ月）、その後12ヶ月目に固定した、10mg/日で連続2日間にわたる第二の治療サイクルが行われる。その後に続く再治療は、10mg/日で２日間の1又は複数の追加サイクルに基づき、必要に応じた再治療のみが行われる。

本発明の他の実施形態によれば、12mg/日の用量で連続５日間にわたり、カンパス−１Ｈが初めに投与され、又は初めに投与されるような医薬の製造のための使用がなされ（０ヶ月）、その後12ヶ月目に固定した、12mg/日で連続３日間にわたる第二の治療サイクルが行われる。その後に続く再治療は、12mg/日で３日間の1又は複数の追加サイクルに基づき、必要に応じた再治療のみが行われる。

これらの治療及び使用療法は、リンパ球の枯渇を維持し、且つ、患者群においてこれまで使用された療法を上回る優位な安全性が得られるという、釣合いのとれた臨床的利益をもたらすであろう。

理論に束縛されるものではないが、これらの治療及び使用計画は、CAMMS223臨床試験に参加した患者における、カンパス−１Ｈの薬物動態学及び薬力学の分析の一部分に基づいて開発されたものである。多様な薬物動態学及び薬力学モデルが、本分析の目的のために開発された。モデル選定は、生理学的及び薬理学的根拠、並びに節減の原則に基づいて行われた。つまり、統計的に認められる場合は、複雑なモデルよりも単純なモデルを選ぶものとした。第一に、濃度−時間データの基本的構造を調べるため、及び任意の外れ値を確認するために探索的データ解析を行った。第二に、種々の構造モデル、例えば２−区画（2-compartment）モデル等を共変数なしで作成した。基本的構造モデルを確立した時点で、共変数をモデルに組み込み適合度が向上するかを確認した。最終的な薬物動態モデルを確立した時点で、これらのパラメータを固定し薬力学モデルを確立した。１つのモデルタイプ（間接応答モデル）のみを調べたところ、それが生体指標（例えば血液学的な指標）の良好なモデルであることが示された。最終的な薬物動態学−薬力学的モデルを確立した後、パラメータを固定し、種々の投薬戦略がリンパ球数に与える影響を調べる決定シミュレーションを行った。

以下の投薬計画／使用について調べた：
１．24mgで５日間その後、年1回の再治療／24mgで３日間の使用
２．12mgで５日間その後、年1回の再治療／12mgで３日間の使用；
３．10mgで２日間その後、年1回の再治療／10mgで２日間の使用；
４．10mgで２日間その後、年1回の再治療／10mgで１日間の使用；
５．４mgで５日間その後、年1回の再治療／４mgで３日間の使用；
６．10mgで１日間その後、年1回の再治療／６mgで１日間の使用；
７．５mgで１日間その後、年1回の再治療／３mgで１日間の使用；及び
８．１mgで１日間その後、年1回の再治療／１mgで１日間の使用。

前記投薬計画を、簡単に「日数×用量」として表した。例えば、５日間で一日用量が12mgであれば「５×12mg」と表し、１日で一日用量が10mgであれば「１×10mg」などと表した。

薬物動態学及び薬力学モデルは、カンパス−１Ｈが非常に強力なリンパ球の枯渇剤であることを示した。５mg用量の単回投与は、リンパ球を最大で50％まで減少させ、投与後から約10週間その状態を続かせることができる。さらに、モデルは、用量の増加でより多くのリンパ球の枯渇が起きることを示しており、例えば、５×12mgの治療群では、ほぼ完全なリンパ球の枯渇がみられる。本分析の具体的な結果の一つとして以下の点が認められる。カンパス−１Ｈ治療は、10mg/日で２日間、その後12ヶ月目の再治療で10mg/日で２日間（即ち20/20mgの投薬計画）のサイクルで送達した場合には、リンパ球の枯渇が維持され、高用量での治療と比較してそれほど劣らないものと予想される。カンパス−１Ｈの作用機序を、免疫抑制に起因するものであると推測すれば、わずかなリンパ球の減少は、同等にわずかな効果の減少しか伴わないものと予想する。従って、20/20mgの投薬計画は以前に研究された投薬計画と比較して、リンパ球枯渇の度合いがわずかに低くなると予想される。

より少量の注入で供給される低用量のカンパス−１Ｈは、急激な注入反応をより少なくする要因となり、一般的な静脈（IV）注射に関連する有害事象を制限することが期待される。既知のカンパス−１Ｈの免疫抑制効果の観点においては、投与量の減少は感染合併症リスクも低減することになり、自己免疫性合併症の相対的なリスクも低減するものと予想される。
以下の実施例は本発明の実現可能性を例証するものであり、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。

早期活性再発寛容型多発性硬化症に罹患する未治療患者に対して、オープン、評価者盲検、ランダム化された多施設の治療試験を行う。カンパス−１Ｈの第一治療サイクルは０ヶ月目に12mgの一日用量を５日間投与することからなり、第二の（固定した）治療サイクルは12ヶ月目に12mgの一日用量を３日間投与することからなる。その後、それぞれの患者において再発型ＭＳ活性が観察された場合にのみ、12mgの一日用量でカンパス−１Ｈを３日間投与する、患者の再治療が行われる。従って、３回目以降のサイクルは患者が再発型ＭＳ活性の兆候を有するときのみ投与され、これは即ち「必要に応じた再治療」の投薬計画である。本実施例では、少なくとも１の臨床的再発の記録、又は、以前のカンパス−１Ｈ治療後のMRIと比較して少なくとも３の新たなMRI（全）障害の提示がある場合に、兆候を有すると定義される。これらの基準が満たされると、患者は速やかに再治療される。

カンパス−１Ｈ患者が、再発の対処療法としてステロイドを受け、その後２〜８週以内に、予定された／計画されたアレムツズマブ注入がある場合には、再治療用のステロイド投与後２〜８週間までは、ステロイドの注入及び前投薬は延期する。ステロイドの事前治療は、注入に関連する副作用を回避する／最小限にするため、カンパス−１Ｈ注入の最初の３日間に投与されることが典型的である。継続する治療サイクルは上記と同じ「必要に応じた再治療」規則に従う。

サイトカイン放出症候群を改善するため、患者は各治療サイクルの最初の３日間、１時間のメチルプレドニゾロン1gの静脈投与による事前治療を受けてもよい。

カンパス−１Ｈの初期の治療サイクルが０ヶ月目に10mgの一日用量を２日間投与することからなり、第二の（固定された）治療サイクルが12ヶ月目に10mgの一日用量を２日間投与することからなる点以外は、ＭＳ患者は前記記載の方法と同様に治療される。実施例１の記載に従い、再発型ＭＳ活性が観察された場合にのみ、10mgの一日用量でカンパス−１Ｈを２日間投与する、患者の再治療が続いて行われる（「必要に応じた再治療」）。

第二及び後継の再治療が、必要に応じた再治療の原則に基づき、先のカンパス−１Ｈの治療サイクル（投与期間）から少なくとも６ヶ月経過してから施されたこと以外は、ＭＳ患者は前記実施例１又は２の概要と同様の治療法を用いて治療される。

ＭＳ患者は実施例３の概要と同様の治療法で治療される。ただし、患者が、再発型ＭＳ活性の兆候が観察された場合であって、且つ再発の対処療法としてステロイド投与を受けておらず、２〜８週間以内にカンパス−１Ｈサイクルが予定されている場合には、初期の（先の）カンパス−１Ｈ治療サイクル（投与期間）の後、いつでも再治療をしてもよいという点が異なる。患者がステロイドを受けていて２〜８週間以内にカンパス−１Ｈサイクルが予定されている場合には、ステロイド治療の完了後２〜８週で再治療を行う。

ＭＳ患者は実施例１又は２の概要と同様の投与療法を用いて２のカンパス−１Ｈ治療サイクルで治療される。但し、12ヶ月目の第二サイクルの後、再発疾患活性にかかわらず18ヶ月の期間で再治療を行う（固定した再治療）。

本明細書において引用する特許を含む全ての出版物は、これら全体が参照により組み込まれるものとする。

Claims (26)

1. 先にアレムツズマブ以外の多発性硬化症薬（ＭＳ治療薬）で治療を受けたことがある再発性多発性硬化症（ＭＳ）患者を治療するための、アレムツズマブからなる単一の多発性硬化症免疫療法薬を含む組成物であって、アレムツズマブが第一サイクルで投与され、それに少なくとも１回の追加サイクルのアレムツズマブの投与が続き、各治療サイクルは１〜５回の連日投与を含んでなり、ここで一日用量は＞０及び≦12mgであり、また、各治療サイクルは、次のサイクルまで少なくとも１〜24ヶ月の間隔がある、組成物。
2. 前記少なくとも１回の追加サイクルは、第一サイクルの後12ヶ月で投与される、請求項１記載の組成物。
3. 再発性ＭＳ活性が検出された場合に、前記少なくとも１回の追加サイクルが投与される、請求項１記載の組成物。
4. 前記アレムツズマブの第一サイクルは、10mg/日の用量で２日間投与される、請求項１
   記載の組成物。
5. 前記アレムツズマブの第一サイクルは、12mg/日の用量で５日間投与される、請求項１
   記載の組成物。
6. 前記アレムツズマブの少なくとも１回の追加サイクルは、第一のサイクルと、同期間及び同じ一日用量である、請求項１から５のいずれか1項記載の組成物。
7. 前記アレムツズマブの少なくとも１回の追加サイクルは、第一のサイクルと、同じ一日用量であり期間は短い、請求項１から５のいずれか1項記載の組成物。
8. 前記アレムツズマブの少なくとも１回の追加サイクルは、第一のサイクルより一日用量が少ない、請求項１から５のいずれか1項記載の組成物。
9. 再発性ＭＳ活性が検出された場合に、前記患者が10mg/日の用量で２日間のアレムツズ
   マブの追加サイクルを用いて再治療される、請求項４記載の組成物。
10. 第一サイクルの後12ヶ月目に、前記患者が10mg/日の用量で２日間のアレムツズマブの
    追加サイクルを用いて再治療される、請求項４記載の組成物。
11. 第一サイクルの後12ヶ月目に、前記患者が12mg/日の用量で３日間のアレムツズマブの
    追加サイクルを用いて再治療される、請求項５記載の組成物。
12. 再発性ＭＳ活性が検出された場合に、前記患者が、12mg/日の用量で３日間のアレムツ
    ズマブの追加サイクルを用いて再治療される、請求項５記載の組成物。
13. 前記各治療サイクルが、次のサイクルと少なくとも６ヶ月の間隔がある、請求項1又は
    ２記載の組成物。
14. 前記各治療サイクルが、次のサイクルと少なくとも12ヶ月の間隔がある、請求項1又は
    ２記載の組成物。
15. 前記各治療サイクルが、次のサイクルと少なくとも18ヶ月の間隔がある、請求項1又は
    ２記載の組成物。
16. 前記各治療サイクルが、次のサイクルと少なくとも24ヶ月の間隔がある、請求項1又は
    ２記載の組成物。
17. 先にアレムツズマブ以外の多発性硬化症薬（ＭＳ治療薬）で治療を受けたことがある再発性多発性硬化症（ＭＳ）治療用の医薬の製造のためのアレムツズマブの使用であって、アレムツズマブの第一治療サイクルと、それに続く少なくとも１回の追加治療サイクルを含んでなるものであり、各治療サイクルは１〜５回の連日投与を含んでなり、ここで一日用量は＞０及び≦12mgであり、また、各治療サイクルは、次のサイクルまで少なくとも１−24ヶ月の間隔がある使用。
18. 前記一日用量が４〜10mgである、請求項１７記載の使用。
19. 前記各治療サイクルが、次のサイクルと少なくとも６ヶ月の間隔がある、請求項１７記載の使用。
20. 前記各治療サイクルが、次のサイクルと少なくとも12ヶ月の間隔がある、請求項１７記載の使用。
21. 前記各治療サイクルが、次のサイクルと少なくとも18ヶ月の間隔がある、請求項１７記載の使用。
22. 前記各治療サイクルが、次のサイクルと少なくとも24ヶ月の間隔がある、請求項１７記載の使用。
23. １サイクル当たりの治療における前記連続日数が、１〜３日である、請求項１７記載の使用。
24. 再発性ＭＳ活性の兆候があった場合に、少なくとも１回の前記追加治療サイクルが投与される、請求項１７から２３のいずれか１項記載の使用。
25. 前記第一サイクルと、前記少なくとも１回の追加サイクルを行うとともに、再発性ＭＳ活性の兆候がある場合にのみ３回目以降の治療サイクルを行う、請求項１７から２３のいずれか1項記載の使用。
26. 前記３回目以降の治療サイクルが、第二の治療サイクルから少なくとも３〜24ヶ月経過している場合にのみ行われる、請求項２５記載の使用。

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