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JP6109175B2 - 酸化リン脂質の製剤および剤形 - Google Patents

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Description

本発明は、薬理学の分野に関し、より詳細には、酸化リン脂質の新規経口剤形に関するがこれに限定されるわけではない。
酸化リン脂質はこれまでに、例えば、心血管疾患、脳血管疾患、ならびに炎症性疾患および炎症性障害などの医学的状態の処置において有用であると説明されている。
本発明の譲受人による国際特許出願番号PCT/IL2004/000453（公報番号WO 04/106486）（特許文献1）は、内因性の酸化脂質に関連する炎症の予防および処置のための酸化脂質を記載している。例示的なそのような化合物が記載されており、CI-201（1-ヘキサデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホコリン）として公知であり、当技術分野においてVB-201とも呼ばれる。VB-201は、アテローム性動脈硬化症、乾癬、多発性硬化症、関節リウマチ、および炎症性腸疾患などの炎症性障害の処置において有用な経口活性薬物であることが見いだされた。
本発明の譲受人による国際特許出願番号PCT/IL01/01080（公報番号WO 02/41827）（特許文献2）は、アテローム性動脈硬化症および関連疾患の予防および処置のための酸化脂質を記載している。
さらなる背景技術には、すべて同様に本発明の譲受人による、国際特許出願番号PCT/IL05/000735（公報番号WO 06/006161）（特許文献3）、同PCT/IL02/00005（公報番号WO 02/053092）（特許文献4）、および同PCT/IL08/000013（公報番号WO 08/084472）（特許文献5）が含まれる。
上に挙げた公報はすべて、本明細書において完全に示されたかのごとく参照により本明細書に組み入れられる。
最近、VB-201の有望な治療効果を見込んで、経口投与したVB-201の毒性、有効性、および薬物動態パラメーターを評価するために臨床試験が実施された。得られた結果は、1日に80mgまたはそれ未満のVB-201の1日用量が安全であり、十分に許容され、かつ炎症プロセスを阻害するのに有効であること、VB-201のかなりのパーセンテージが血流中に吸収されること、およびVB-201の血漿濃度がVB-201を1日1回投与する場合には相対的に安定であることを示し、これらは2011年1月5日提出の、国際特許出願PCT/IL2011/000008（特許文献6）に記載され、この出願は、本明細書において完全に示されたかのごとく参照により本明細書に組み入れられる。
酸化リン脂質（例えば、VB-201）の治療効果の可能性を見込んで、VB-201などの酸化リン脂質を活性成分として含む工業的および薬学的に適用可能な製剤の必要性が生じている。
PCT/IL2004/000453（公報番号WO 04/106486） PCT/IL01/01080（公報番号WO 02/41827） PCT/IL05/000735（公報番号WO 06/006161） PCT/IL02/00005（公報番号WO 02/053092） PCT/IL08/000013（公報番号WO 08/084472） PCT/IL2011/000008
本開示は、本明細書に記載の構造（例えば、式（I）、（II）、および（III）参照）を有する酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）と熱軟化性担体とを含む薬学的組成物を提供する。これらの組成物は、カプセル（例えば、硬質シェルゼラチンカプセル）などの薬学的容器に入れることができる、液体充填組成物として有用である。本発明者らは、本開示の特定の酸化リン脂質は付着性（すなわち、粘着性）および任意で吸湿性である傾向があることを発見した。これらの物理的性質は、相対的に低温（例えば、約25〜30℃）で相転移を起こすことから生じうる。その結果、これらの酸化リン脂質は、錠剤、または液体組成物で充填されたカプセル剤などの、従来の剤形に製剤化することが難しい。例示的な酸化リン脂質は1-ヘキサデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホコリン（VB-201）である。
カプセル剤は、薬学的および健康食品製品の主要な剤形の1つである。液体充填カプセル剤を生成する工程は、典型的には様々な困難を伴う。例えば、軟カプセルと共に用いうるカプセル充填組成物において、活性成分は溶媒混合物中で可溶化状態である必要がある。薬学的活性物質の適切な溶液を得ることは困難でありうる。しばしば、薬学的活性物質を、経済および患者の受け入れの観点から、適切なサイズのカプセルを生成するのに十分少ない量の溶媒に溶解することは不可能である。さらに、溶媒自体、担体自体、または媒体自体は、適度に濃縮された溶液を生成するために、薬学的活性物質の所望の量を溶解するのに十分な溶媒和力を有している一方で、同時に、カプセルシェルを加水分解、溶解、または変色しないものでならなければならない。さらに、充填組成物は全体として、カプセル材料と化学的に適合性でなければならず、いったんカプセル化されれば材料の分解を避け、同時に不活性であるか、または活性成分との有害化学相互作用を減少させなければならない。活性成分の生物活性は著しく損なわれてはならない。したがって、これらの特徴のすべてのバランスを取る一方、活性成分の化学的性質を説明する際に、開発上の問題が生じうる。
本発明者らは、液体担体中の酸化リン脂質を含むカプセル剤は十分に安定ではないことを見いだした（例えば、漏出および分解が起こった）。
商業的に実行可能な酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）製剤を生成することに関連する実質的問題を克服するために、液体充填硬カプセル技術が企図された。硬カプセルは典型的にはゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、または他の適切な材料から作製され、特定用途向けに作製された高速充填機で充填される。カプセルは、粉末、顆粒、ペレット、他のカプセル、液体、半固体、または熱硬化性材料で充填されてもよい。
液体充填硬カプセル技術は、酸化リン脂質の製剤に適することが判明した。酸化リン脂質を、熱軟化性担体を含む液体充填組成物に製剤化するために、実験を行った。例えば、高温、例えば、60℃よりも高い温度で、薬学的組成物はカプセルなどの薬学的容器に充填するために十分に液体（流動性）である。冷却後、組成物は十分に固化して均質性を保ち、容器（例えば、カプセル）の漏出および分解を防止する。冷却後、固化した充填組成物はカプセルの固体または半固体のマトリックスを形成する。
驚くことに、本発明者らは、薬学的組成物、充填組成物、およびしたがって酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）を含むカプセル剤のバッチの均質性は、酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）を付着防止物質（anti-adherent agent）と、例えば、酸化リン脂質を溶融した熱軟化担体と接触させる前に混合することにより、かなり改善されうることをさらに明らかにした。例えば、溶解性（例えば、溶融した熱軟化担体中）がほとんどまたはまったくない付着防止物質の使用が最終製剤の均質性を高めることは、典型的には、そのような添加が液体充填組成物の均質性を低下させる（例えば、沈降および/または凝固により）と予想されるため、驚くべきことである。
したがって、いくつかの態様において、前述の薬学的組成物は付着防止物質をさらに含む。例えば、薬学的組成物の均質性は、酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）を付着防止物質と共に粉砕または摩砕して、例えば、粉末混合物を形成することにより、さらに高めることができる。いくつかの態様において、酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）を、熱軟化担体と接触させる前に、付着防止物質と混合（例えば一緒に摩砕）する。例えば、酸化リン脂質を付着防止物質と共に摩砕することで、最終組成物中の酸化リン脂質の空間分布に関して、固化した薬学的組成物の均質性が高まる。
本発明者らは、揺変剤の薬学的組成物（すなわち、液体充填組成物）への添加は、最終製剤の前述の均質性をさらに高めることをさらに明らかにした。したがって、任意の前述の態様によるいくつかの例において、薬学的組成物は揺変剤またはゲル化剤をさらに含む。例えば、揺変剤またはゲル化剤の薬学的組成物への添加は、例えば、冷却後に組成物が固化する前に成分の分離を防止することにより、組成物の粘性を高め、薬学的組成物の均質性をさらに高める。揺変剤は、例えば、撹拌を停止し、組成物を充填および最終の冷却前に放置すると、組成物を「ゲル状」とさせうるため、本開示の薬学的組成物において特に有用である。揺変剤は、いったん組成物をカプセルに充填すると、組成物のより速やかな固化も可能にし、それにより均質性を改善し得る。
本発明のいくつかの態様によれば、酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）と固体または半固体のマトリックスとを含む液体充填カプセル剤であって、該マトリックスが熱軟化性担体を含む、液体充填カプセル剤が提供される。本発明の他の態様によれば、酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）と固体または半固体のマトリックスとを含む液体充填カプセル剤であって、該マトリックスが熱軟化性担体および付着防止物質を含む、液体充填カプセル剤が提供される。本発明の他の態様によれば、酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）と固体または半固体のマトリックスとを含む液体充填カプセル剤であって、該マトリックスが熱軟化性担体、付着防止物質、および揺変剤を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
本発明のいくつかの態様によれば、カプセル剤は、ゼラチン、プルラン、デンプン、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）からなる群より選択されるシェル材料を含む。
本発明のいくつかの態様によれば、シェル材料はゼラチンを含む。
本発明のいくつかの態様によれば、1-ヘキサデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホコリン（VB-201）と固体または半固体のマトリックスとを含む液体充填カプセル剤であって、該マトリックスが熱軟化性担体を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
本発明のいくつかの態様によれば、熱軟化性担体は約40℃から約100℃の範囲内の融点を有する。
本発明のいくつかの態様によれば、熱軟化性担体は、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレングリコール誘導体、およびワックスからなる群より選択される。油を熱軟化性担体に添加してもよい。
本発明のいくつかの態様によれば、ポリアルキレングリコールは、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、およびそれらのコポリマーからなる群より選択される。
本発明のいくつかの態様によれば、熱軟化性担体はポロキサマーである。
本発明のいくつかの態様によれば、ポロキサマーは、約2000から約18000ダルトンの範囲内の分子量を有する。
本発明のいくつかの態様によれば、ポロキサマーは、約7000から約10000ダルトンの範囲内の分子量を有する。
本発明のいくつかの態様によれば、ポロキサマーは、約40から約90重量パーセントのポリエチレングリコールを含む。
本発明のいくつかの態様によれば、ポロキサマーはポロキサマー188である。
本発明のいくつかの態様によれば、熱軟化性担体はポリエチレングリコールである。
本発明のいくつかの態様によれば、ポリエチレングリコールは、約1500から約8000ダルトンの範囲内の分子量を有する。
本発明のいくつかの態様によれば、ポリエチレングリコールは、約6000の分子量を有する。
本発明のいくつかの態様によれば、付着防止物質はタルクである。
本発明のいくつかの態様によれば、付着防止物質の量対VB-201の量の比は、約1：5から5：1の範囲内（例えば、約1：4から5：1、約1：4から約1：1、または約1：3から約5：1）である。
本発明のいくつかの態様によれば、薬学的組成物またはマトリックス中の付着防止物質の濃度は約1から約30重量パーセントの範囲内である。
本発明のいくつかの態様によれば、カプセル剤の薬学的組成物またはマトリックスは、揺変剤および/またはゲル化剤をさらに含む。
本発明のいくつかの態様によれば、薬学的組成物またはマトリックスは揺変剤を含む。
本発明のいくつかの態様によれば、揺変剤はフュームドシリカである。
本発明のいくつかの態様によれば、薬学的組成物またはマトリックス中の揺変剤の濃度は、約0.25重量パーセントから約10重量パーセントの範囲内である。
本発明のいくつかの態様によれば、カプセル剤は約1mgから約100mgのVB-201を含む。
本発明のいくつかの態様によれば、カプセル剤は約20mgから約80mgのVB-201を含む。
本発明のいくつかの態様によれば、カプセル剤は20mgのVB-201を含む。
本発明のいくつかの態様によれば、カプセル剤は40mgのVB-201を含む。
本発明のいくつかの態様によれば、カプセル剤は80mgのVB-201を含む。
本発明のいくつかの態様によれば、カプセル剤はサイズ0のカプセル剤である。
本開示は、酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）と熱軟化性担体とを含む薬学的組成物を生成するための方法をさらに提供する。方法は、熱軟化性担体を熱軟化性担体の融点よりも高い温度まで加熱する段階、および、酸化リン脂質を熱軟化性担体と接触させて、それにより薬学的組成物を得る段階を含む。方法は、例えば、酸化リン脂質を熱軟化性担体と接触させる前に、酸化リン脂質を付着防止物質と接触させる（例えば混合または摩砕する）段階をさらに含んでいてもよい。方法は、例えば、酸化リン脂質を熱軟化性担体と接触させる前に、熱軟化性担体を揺変剤と混合する段階をさらに含んでいてもよい。
本開示は、1-ヘキサデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホコリン（VB-201）を含む液体充填カプセル剤を生成するための方法であって、カプセルシェルをVB-201と熱軟化性担体とを含む液体充填組成物で充填して、それによりカプセル剤を生成する段階を含む、方法をさらに提供する。
本開示のいくつかの態様によれば、VB-201を含む液体充填組成物を生成するための方法であって、VB-201を熱軟化性担体と室温よりも高い温度で混合して、それにより液体充填組成物を得る段階を含む、方法が提供される。
本発明のいくつかの態様によれば、前述の液体充填カプセル剤を生成するための方法により調製した液体充填カプセル剤が提供される。
本発明のいくつかの態様によれば、充填は室温よりも高い温度で実施し、液体組成物は、室温まで冷却した後に固体または半固体のマトリックスを形成する。
本発明のいくつかの態様によれば、方法はVB-201を担体と混合して、それによりVB-201を含む組成物を得る段階をさらに含む。
本発明のいくつかの態様によれば、方法は、VB-201を担体と混合する前にVB-201を付着防止物質と混合する段階をさらに含む。
本発明のいくつかの態様によれば、付着防止物質をVB-201と約1：5から約5：1の範囲内（例えば、約1：4から約1：1、または約1：3から約5：1）の比で混合する。
本発明のいくつかの態様によれば、組成物中の付着防止物質の最終濃度は1から30重量パーセントの範囲内である。
本発明のいくつかの態様によれば、方法は揺変剤および/またはゲル化剤を担体およびVB-201と混合する段階をさらに含む。
本発明のいくつかの態様によれば、方法は揺変剤を担体およびVB-201と混合する段階をさらに含む。
本発明のいくつかの態様によれば、方法は液体充填組成物を揺変剤および/またはゲル化剤と混合する段階をさらに含む。
本発明のいくつかの態様によれば、方法は液体充填組成物を揺変剤と混合する段階をさらに含む。
本発明のいくつかの態様によれば、揺変剤は、組成物中の揺変剤の最終濃度が0.25重量パーセントから10重量パーセントの範囲内になるように添加する。
本発明のいくつかの態様によれば、担体は40℃から100℃の範囲内の融点を有し、混合は融点よりも高い温度で実施する。
本発明のいくつかの態様によれば、カプセル剤は炎症性疾患または炎症性障害の処置において用いるためのものである。
本開示のいくつかの態様によれば、それを必要としている対象に、本明細書に記載の薬学的組成物またはカプセル剤を投与する段階を含む、炎症性疾患または炎症性障害を処置する方法が提供される。
本発明のいくつかの態様によれば、炎症性疾患または炎症性障害は内因性の酸化脂質に関連する。
本発明のいくつかの態様によれば、炎症性疾患または炎症性障害は、特発性炎症性疾患または特発性炎症性障害、慢性炎症性疾患または慢性炎症性障害、急性炎症性疾患または急性炎症性障害、自己免疫疾患または自己免疫障害、感染性疾患または感染性障害、炎症性悪性疾患または炎症性悪性障害、炎症性移植関連疾患または炎症性移植関連障害、炎症性変性疾患または炎症性変性障害、過敏症に関連する疾患または障害、炎症性心血管疾患または炎症性心血管障害、炎症性脳血管疾患または炎症性脳血管障害、末梢血管疾患または末梢血管障害、炎症性腺性疾患または炎症性腺性障害、炎症性胃腸疾患または炎症性胃腸障害、炎症性皮膚疾患または炎症性皮膚障害、炎症性肝疾患または炎症性肝障害、炎症性神経疾患または炎症性神経障害、炎症性筋骨格疾患または炎症性筋骨格障害、炎症性腎疾患または炎症性腎障害、炎症性生殖疾患または炎症性生殖障害、炎症性全身性疾患または炎症性全身性障害、炎症性結合組織疾患または炎症性結合組織障害、炎症性腫瘍、壊死、炎症性インプラント関連疾患または炎症性インプラント関連障害、炎症性加齢過程、免疫不全疾患または免疫不全障害、増殖性疾患または増殖性障害、および炎症性肺疾患または炎症性肺障害からなる群より選択される。
本発明のいくつかの態様によれば、疾患または障害は、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、および動脈の炎症からなる群より選択される。
他の態様において、本開示は、VB-201を含む薬学的製剤であって、ヒト対象にVB-201約40mgの単一経口用量で投与された場合、約1,000ng/mLから約1,600ng/mLのVB-201の平均最大血漿濃度（Cmax）と、約5時間から約10時間の、VB-201の平均最大血漿濃度までの時間中央値（median time） （Tmax）とを提供する、薬学的製剤を提供する。
特に記載がないかぎり、本明細書において用いられるすべての技術および/または科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本発明の態様の実施または試験において、本明細書に記載のものと類似または同等の方法および材料を用いうるが、例示的な方法および/または材料を以下に記載する。矛盾する場合は、定義を含む本特許明細書が支配する。加えて、材料、方法、および実施例は例示にすぎず、必ずしも制限を意図するものではない。
[本発明1001]
式（I）による構造を有する酸化リン脂質を含み、熱軟化性担体をさらに含む、薬学的組成物：
Figure 0006109175
式中、
R 1 はC 14 〜C 30 直鎖状または分枝状アルキルであり；
R 3 はホスファチジルエタノールアミン、 ホスファチジルコリン、ホスファチチルエタノールアミン（phosphatitylethanolamine）-N-グルタル酸、およびホスファチジルセリンから選択され；
R 5 は、H、負電荷、および、C 1 〜C 6 直鎖状または分枝状アルキルから選択されるメンバーであり；かつ
X 1 はC 2 〜C 6 アルキレンである。
[本発明1002]
前記熱軟化性担体が、約40℃から約100℃の融点を有する、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1003]
前記熱軟化性担体が、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレングリコール誘導体、ワックス、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1001または1002の薬学的組成物。
[本発明1004]
前記熱軟化性担体がポロキサマーである、本発明1003の薬学的組成物。
[本発明1005]
前記ポロキサマーが、約2000から約18000ダルトンの分子量を有する、本発明1004の薬学的組成物。
[本発明1006]
前記ポロキサマーが、約7000から10000ダルトンの分子量を有する、本発明1005の薬学的組成物。
[本発明1007]
前記ポロキサマーが、約40から約90重量パーセントのポリエチレングリコールを含む、本発明1004から1006のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1008]
前記ポロキサマーがポロキサマー188である、本発明1004の薬学的組成物。
[本発明1009]
前記熱軟化性担体が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、またはそれらのコポリマーである、本発明1003の薬学的組成物。
[本発明1010]
前記熱軟化性担体がポリエチレングリコールである、本発明1009の薬学的組成物。
[本発明1011]
前記ポリエチレングリコールが、約2000から約8000ダルトンの分子量を有する、本発明1010の薬学的組成物。
[本発明1012]
前記ポリエチレングリコールが、約6000ダルトンの分子量を有する、本発明1011の薬学的組成物。
[本発明1013]
付着防止物質（anti-adherent agent）をさらに含む、本発明1001から1012のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1014]
前記付着防止物質が、タルク、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、セルロース誘導体、ラクトース、ゼラチン、アルギナート、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、クレー、アタパルガイト、ベントナイト、カラゲナン、コポビドン、ヘクトライト、ポリメタクリレート、ドクキュートナトリウム、エリスリトール、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デキストレート（dextrate）、デンプン、酸化鉄、カオリン、シリケート、トウモロコシ粉、糖、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素塩、クエン酸塩、および二酸化チタンからなる群より選択される、本発明1013の薬学的組成物。
[本発明1015]
前記付着防止物質がタルクである、本発明1014の薬学的組成物。
[本発明1016]
前記付着防止物質対前記酸化リン脂質の重量比が約1：5から約5：1である、本発明1013から1015のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1017]
前記付着防止物質対前記酸化リン脂質の前記重量比が約1：4から約1：1である、本発明1016の薬学的組成物。
[本発明1018]
前記付着防止物質対前記酸化リン脂質の前記重量比が約1：1である、本発明1017の薬学的組成物。
[本発明1019]
前記付着防止物質対前記酸化リン脂質の前記重量比が約1：4である、本発明1017の薬学的組成物。
[本発明1020]
前記薬学的組成物中の前記付着防止物質の濃度が、該薬学的組成物の全重量に対して約1から約30重量パーセントの範囲内である、本発明1013から1019のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1021]
揺変剤、ゲル化剤、またはそれらの組み合わせをさらに含む、本発明1001から1020のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1022]
揺変剤をさらに含む、本発明1001から1020のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1023]
前記揺変剤が、フュームドシリカ、珪藻土、ゴム、セルロース誘導体、デンプン、ポリマー、乳化剤、およびクレー誘導体、アタパルガイト、雲母、合成フィロケイ酸マグネシウム、層状シリケート、修飾スメクタイト、ヘクトライト、および海泡石からなる群より選択される、本発明1022の薬学的組成物。
[本発明1024]
前記揺変剤がフュームドシリカである、本発明1023の薬学的組成物。
[本発明1025]
前記熱軟化性担体と前記揺変剤を合わせた重量に対する該揺変剤の濃度が、約0.25重量パーセントから約10重量パーセントである、本発明1021から1024のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1026]
液体充填組成物である、本発明1001から1025のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1027]
前記酸化リン脂質が1-ヘキサデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホコリン（VB-201）である、本発明1001から1026のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1028]
前記酸化リン脂質がVB-208、VB-219、またはVB-221である、本発明1001から1026のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1029]
式（I）による構造を有する酸化リン脂質と熱軟化性担体とを含む薬学的組成物を生成するための方法であって、該熱軟化性担体を該熱軟化性担体の融点よりも高い温度まで加熱する段階、および、該酸化リン脂質を該熱軟化性担体と接触させて、それにより該薬学的組成物を得る段階を含む、方法：
Figure 0006109175
式中、
R 1 はC 14 〜C 30 直鎖状または分枝状アルキルであり；
R 3 は、ホスファチジルエタノールアミン、 ホスファチジルコリン、ホスファチチルエタノールアミン-N-グルタル酸、およびホスファチジルセリンから選択され；
R 5 は、H、負電荷、および、C 1 〜C 6 直鎖状または分枝状アルキルから選択されるメンバーであり；かつ
X 1 はC 2 〜C 6 アルキレンである。
[本発明1030]
前記熱軟化性担体が、約40℃から約100℃の融点を有する、本発明1029の方法。
[本発明1031]
前記熱軟化性担体が、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレングリコール誘導体、ワックス、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1029または本発明1030の方法。
[本発明1032]
前記熱軟化性担体がポロキサマーである、本発明1031の方法。
[本発明1033]
前記ポロキサマーが、約2000から約18000ダルトンの分子量を有する、本発明1032の方法。
[本発明1034]
前記ポロキサマーが、約7000から約10000ダルトンの分子量を有する、本発明1033の方法。
[本発明1035]
前記ポロキサマーが、約40から約90重量パーセントのポリエチレングリコールを含む、本発明1032の方法。
[本発明1036]
前記ポロキサマーがポロキサマー188である、本発明1032の方法。
[本発明1037]
前記熱軟化性担体が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、およびそれらのコポリマーから選択されるメンバーである、本発明1029の方法。
[本発明1038]
前記熱軟化性担体がポリエチレングリコールである、本発明1037の方法。
[本発明1039]
前記ポリエチレングリコールが、約2000から約8000ダルトンの分子量を有する、本発明1038の方法。
[本発明1040]
前記ポリエチレングリコールが、約6000から約8000ダルトンの分子量を有する、本発明1039の方法。
[本発明1041]
前記酸化リン脂質を前記熱軟化性担体と接触させる前に、該酸化リン脂質を付着防止物質と共に摩砕する段階をさらに含む、本発明1029から1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
前記付着防止物質が、タルク、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、セルロース誘導体、ラクトース、ゼラチン、アルギナート、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、クレー、アタパルガイト、ベントナイト、カラゲナン、コポビドン、ヘクトライト、ポリメタクリレート、ドキュセートナトリウム、エリスリトール、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デキストレート、デンプン、酸化鉄、カオリン、シリケート、トウモロコシ粉、糖、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素塩、クエン酸塩、および二酸化チタンから選択されるメンバーである、本発明1041の方法。
[本発明1043]
前記付着防止物質がタルクである、本発明1042の方法。
[本発明1044]
前記付着防止物質を前記酸化リン脂質と共に約1：5から約5：1の重量比で摩砕する、本発明1041から1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
前記付着防止物質を前記酸化リン脂質と共に約1：4から約1：1の付着防止物質：酸化リン脂質の重量比で摩砕する、本発明1044の方法。
[本発明1046]
前記付着防止物質を前記酸化リン脂質と共に約1：1の重量比で摩砕する、本発明1045の方法。
[本発明1047]
前記付着防止物質を前記酸化リン脂質と共に約1：4の重量比で摩砕する、本発明1045の方法。
[本発明1048]
前記薬学的組成物中の前記付着防止物質の最終濃度が約1から約30重量パーセントである、本発明1041から1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
前記熱軟化性担体を揺変剤、ゲル化剤、またはそれらの組み合わせと混合する段階をさらに含む、本発明1029から1048のいずれかの方法。
[本発明1050]
前記熱軟化性担体を揺変剤と混合する段階をさらに含む、本発明1029から1048のいずれかの方法。
[本発明1051]
該熱軟化性担体を前記酸化リン脂質と接触させる前に、前記熱軟化性担体を前記揺変剤と混合する前記段階を行う、本発明1050の方法。
[本発明1052]
前記揺変剤が、フュームドシリカ、珪藻土、ゴム、セルロース誘導体、デンプン、ポリマー、乳化剤、およびクレー誘導体、アタパルガイト、雲母、合成フィロケイ酸マグネシウム、層状シリケート、修飾スメクタイト、ヘクトライト、および海泡石からなる群より選択される、本発明1050または本発明1051の方法。
[本発明1053]
前記揺変剤がフュームドシリカである、本発明1052の方法。
[本発明1054]
前記熱軟化性担体と前記揺変剤を合わせた重量に対する該揺変剤の濃度が、約0.25重量パーセントから約10重量パーセントである、本発明1050から1053のいずれかの方法。
[本発明1055]
前記薬学的組成物をカプセルシェルに充填して、それによりカプセル剤を形成する段階をさらに含む、本発明1029から1054のいずれかの方法。
[本発明1056]
前記熱軟化性担体の融点よりも高い温度で前記充填を実施し、前記薬学的組成物が、該融点未満に冷却されると固体または半固体のマトリックスを形成する、本発明1055の方法。
[本発明1057]
前記カプセル剤が、ゼラチン、プルラン、デンプン、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）からなる群より選択されるシェル材料を含む、本発明1055または1056の方法。
[本発明1058]
前記シェル材料がゼラチンである、本発明1057の方法。
[本発明1059]
前記酸化リン脂質が1-ヘキサデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホコリン（VB-201）である、本発明1029から1058のいずれかの方法。
[本発明1060]
前記酸化リン脂質がVB-208、VB-219、またはVB-221である、本発明1029から1058のいずれかの方法。
[本発明1061]
本発明1055から1060のいずれかの方法によって調製した、液体充填カプセル剤。
[本発明1062]
式（I）による構造を有する酸化リン脂質を含み、固体または半固体のマトリックスをさらに含み、該マトリックスが熱軟化性担体を含む、液体充填カプセル剤：
Figure 0006109175
式中、
R 1 はC 14 〜C 30 直鎖状または分枝状アルキルであり；
R 3 は、ホスファチジルエタノールアミン、 ホスファチジルコリン、ホスファチチルエタノールアミン-N-グルタル酸、およびホスファチジルセリンから選択され；
R 5 は、H、負電荷、および、C 1 〜C 6 直鎖状または分枝状アルキルから選択されるメンバーであり；かつ
X 1 はC 2 〜C 6 アルキレンである。
[本発明1063]
前記熱軟化性担体が、約40℃から約100℃の範囲内の融点を有する、本発明1062のカプセル剤。
[本発明1064]
前記熱軟化性担体が、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレングリコール誘導体、ワックス、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1062または本発明1063のカプセル剤。
[本発明1065]
前記ポリアルキレングリコールが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、およびそれらのコポリマーからなる群より選択される、本発明1064のカプセル剤。
[本発明1066]
前記熱軟化性担体がポロキサマーである、本発明1065のカプセル剤。
[本発明1067]
前記ポロキサマーが、約2000から約18000ダルトンの範囲内の分子量を有する、本発明1066のカプセル剤。
[本発明1068]
前記ポロキサマーが、約7000から約10000ダルトンの範囲内の分子量を有する、本発明1067のカプセル剤。
[本発明1069]
前記ポロキサマーが、約40から約90重量パーセントのポリエチレングリコールを含む、本発明1066から1068のいずれかのカプセル剤。
[本発明1070]
前記ポロキサマーがポロキサマー188である、本発明1066のカプセル剤。
[本発明1071]
前記熱軟化性担体がポリエチレングリコールである、本発明1065のカプセル剤。
[本発明1072]
前記ポリエチレングリコールが、約2000から約8000ダルトンの範囲内の分子量を有する、本発明1071のカプセル剤。
[本発明1073]
前記ポリエチレングリコールが、約6000ダルトンから約8000ダルトンの分子量を有する、本発明1072のカプセル剤。
[本発明1074]
ゼラチン、プルラン、デンプン、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）からなる群より選択されるシェル材料を含む、本発明1062から1073のいずれかのカプセル剤。
[本発明1075]
前記シェル材料がゼラチンである、本発明1074のカプセル剤。
[本発明1076]
前記マトリックスが付着防止物質をさらに含む、本発明1062から1075のいずれかのカプセル剤。
[本発明1077]
前記付着防止物質が、タルク、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、セルロース誘導体、ラクトース、ゼラチン、アルギナート、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、クレー、アタパルガイト、ベントナイト、カラゲナン、コポビドン、ヘクトライト、ポリメタクリレート、ドキュセートナトリウム、エリスリトール、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デキストレート、デンプン、酸化鉄、カオリン、シリケート、トウモロコシ粉、糖、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素塩、クエン酸塩、および二酸化チタンからなる群より選択される、本発明1076のカプセル剤。
[本発明1078]
前記付着防止物質がタルクである、本発明1077のカプセル剤。
[本発明1079]
前記付着防止物質対前記酸化リン脂質の重量比が約1：5から約5：1の範囲内である、本発明1077または本発明1078のカプセル剤。
[本発明1080]
前記付着防止物質対前記酸化リン脂質の前記重量比が約1：4から約1：1の範囲内である、本発明1079のカプセル剤。
[本発明1081]
前記付着防止物質対前記酸化リン脂質の前記重量比が約1：1である、本発明1080のカプセル剤。
[本発明1082]
前記付着防止物質対前記酸化リン脂質の前記重量比が約1：4である、本発明1080のカプセル剤。
[本発明1083]
前記マトリックス中の前記付着防止物質の濃度が、約1から約30重量パーセントの範囲内である、本発明1076から1082のいずれかのカプセル剤。
[本発明1084]
前記マトリックスが、揺変剤、ゲル化剤、またはそれらの組み合わせをさらに含む、本発明1062から1083のいずれかのカプセル剤。
[本発明1085]
前記マトリックスが揺変剤をさらに含む、本発明1062から1083のいずれかのカプセル剤。
[本発明1086]
前記揺変剤が、フュームドシリカ、珪藻土、ゴム、セルロース誘導体、デンプン、ポリマー、乳化剤、およびクレー誘導体、アタパルガイト、雲母、合成フィロケイ酸マグネシウム、層状シリケート、修飾スメクタイト、ヘクトライト、および海泡石からなる群より選択される、本発明1085のカプセル剤。
[本発明1087]
前記揺変剤がフュームドシリカである、本発明1086のカプセル剤。
[本発明1088]
前記熱軟化性担体と前記揺変剤を合わせた重量に対する該揺変剤の濃度が、約0.25重量パーセントから約10重量パーセントである、本発明1085から1087のいずれかのカプセル剤。
[本発明1089]
約1mgから約100mgの酸化リン脂質を含む、本発明1062から1088のいずれかのカプセル剤。
[本発明1090]
前記酸化リン脂質が1-ヘキサデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホコリン（VB-201）である、本発明1062から1089のいずれかのカプセル剤。
[本発明1091]
前記酸化リン脂質がVB-208、VB-219、またはVB-221である、本発明1062から1089のいずれかのカプセル剤。
[本発明1092]
20mgのVB-201を含む、本発明1090のカプセル剤。
[本発明1093]
40mgのVB-201を含む、本発明1090のカプセル剤。
[本発明1094]
60mgのVB-201を含む、本発明1090のカプセル剤。
[本発明1095]
80mgのVB-201を含む、本発明1086のカプセル剤。
[本発明1096]
サイズ0のカプセル剤である、本発明1062から1095のいずれかのカプセル剤。
[本発明1097]
熱軟化性担体；
約1mgから約100mgのVB-201；
約1：5から5：1（付着防止物質：VB-201）の重量比の付着防止物質；および
該熱軟化性担体と揺変剤を合わせた重量に対して約0.25重量パーセントから約10重量パーセントの濃度の該揺変剤
を含む、液体充填カプセル剤。
[本発明1098]
熱軟化性担体；
約1mgから約100mgのVB-201；
約1：5から5：1（タルク：VB-201）の重量比のタルク；および
該熱軟化性担体と揺変剤を合わせた重量に対して約0.5重量パーセントから約5重量パーセントの濃度の該揺変剤
を含む、本発明1097の液体充填カプセル剤。
[本発明1099]
ポロキサマーおよびポリエチレングリコールから選択され、該ポリエチレングリコールが約6000から約8000の分子量を有する、熱軟化性担体；
約20mgから約100mgのVB-201；
約1：4から約1：1（タルク：VB-201）の重量比のタルク；ならびに
該熱軟化性担体と揺変剤を合わせた重量に対して約0.5重量パーセントから約5重量パーセントの濃度の該揺変剤
を含む、本発明1098の液体充填カプセル剤。
[本発明1100]
前記熱軟化性担体がポロキサマー188である、本発明1097から1099のいずれかの液体充填カプセル剤。
[本発明1101]
前記揺変剤がフュームド二酸化ケイ素である、本発明1097から1100のいずれかの液体充填カプセル剤。
[本発明1102]
20mgのVB-201；
20mgの付着防止物質；
12mgの揺変剤；および
388mgの熱軟化性担体
を含む、本発明1062の液体充填カプセル剤。
[本発明1103]
20mgのVB-201；
20mgのタルク；
12mgのフュームドシリカ；および
388mgのポロキサマー188
を含む、本発明1102の液体充填カプセル剤。
[本発明1104]
40mgのVB-201；
40mgの付着防止物質；
12mgの揺変剤；および
388mgの熱軟化性担体
を含む、本発明1062の液体充填カプセル剤。
[本発明1105]
40mgのVB-201；
40mgのタルク；
12mgのフュームド二酸化ケイ素；および
388mgのポロキサマー
を含む、本発明1104の液体充填カプセル剤。
[本発明1106]
40mgのVB-201；
10mgの付着防止物質；
4mgの揺変剤；および
396mgの熱軟化性担体
を含む、本発明1062の液体充填カプセル剤。
[本発明1107]
40mgのVB-201；
10mgのタルク；
4mgのフュームド二酸化ケイ素；および
396mgのポロキサマー188
を含む、本発明1106の液体充填カプセル剤。
[本発明1108]
80mgのVB-201；
80mgの付着防止物質；
12mgの揺変剤；および
388mgの熱軟化性担体
を含む、本発明1062の液体充填カプセル剤。
[本発明1109]
80mgのVB-201；
80mgのタルク；
12mgのフュームドシリカ；および
388mgのポロキサマー188
を含む、本発明1108の液体充填カプセル剤。
[本発明1110]
80mgのVB-201；
20mgの付着防止物質；
4mgの揺変剤；および
396mgの熱軟化性担体
を含む、本発明1062の液体充填カプセル剤。
[本発明1111]
80mgのVB-201；
20mgのタルク；
4mgのフュームド二酸化ケイ素；および
396mgのポロキサマー188
を含む、本発明1110の液体充填カプセル剤。
[本発明1112]
炎症性疾患または炎症性障害の処置において用いるための、本発明1001から1028のいずれかの薬学的組成物または本発明1062から1111のいずれかの液体充填カプセル剤。
[本発明1113]
それを必要としている対象に、本発明1001から1028のいずれかの薬学的組成物または本発明1062から1111のいずれかの液体充填カプセル剤を投与する段階を含む、炎症性疾患または炎症性障害を処置する方法。
[本発明1114]
前記炎症性疾患または前記炎症性障害が、内因性の酸化脂質に関連する、本発明1113の方法。
[本発明1115]
前記炎症性疾患または前記炎症性障害が、特発性炎症性疾患または特発性炎症性障害、慢性炎症性疾患または慢性炎症性障害、急性炎症性疾患または急性炎症性障害、自己免疫疾患または自己免疫障害、感染性疾患または感染性障害、炎症性悪性疾患または炎症性悪性障害、炎症性移植関連疾患または炎症性移植関連障害、炎症性変性疾患または炎症性変性障害、過敏症に関連する疾患または障害、炎症性心血管疾患または炎症性心血管障害、炎症性脳血管疾患または炎症性脳血管障害、末梢血管疾患または末梢血管障害、炎症性腺性疾患または炎症性腺性障害、炎症性胃腸疾患または炎症性胃腸障害、炎症性皮膚疾患または炎症性皮膚障害、炎症性肝疾患または炎症性肝障害、炎症性神経疾患または炎症性神経障害、炎症性筋骨格疾患または炎症性筋骨格障害、炎症性腎疾患または炎症性腎障害、炎症性生殖疾患または炎症性生殖障害、炎症性全身性疾患または炎症性全身性障害、炎症性結合組織疾患または炎症性結合組織障害、炎症性腫瘍、壊死、炎症性インプラント関連疾患または炎症性インプラント関連障害、炎症性加齢過程、免疫不全疾患または免疫不全障害、増殖性疾患または増殖性障害、および炎症性肺疾患または炎症性肺障害からなる群より選択される、本発明1113の方法。
[本発明1116]
前記疾患または前記障害が、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、および動脈の炎症からなる群より選択される、本発明1115の方法。
[本発明1117]
前記酸化リン脂質がVB-201であり、かつ、前記薬学的組成物または前記液体充填カプセル剤が、ヒト対象に経口投与された場合に約1,000ng/mLから約1,600ng/mLのVB-201の平均最大血漿濃度（C max ）を提供する、本発明1001から1028のいずれかの薬学的組成物または本発明1062から1111のいずれかの液体充填カプセル剤。
[本発明1118]
ヒト対象に経口投与された場合に、約5時間（h）から約10hの、VB-201の平均最大血漿濃度までの時間中央値（median time） （T max ）を提供する、本発明1117の薬学的組成物または液体充填カプセル剤。
[本発明1119]
ヒト対象に経口投与された場合に、約45,000から約70,000ng h/mLまでの平均曲線下面積（AUC ∞ ）を有する血漿濃度時間曲線を提供する、本発明1117または1118の薬学的組成物または液体充填カプセル剤。
[本発明1120]
ヒト対象に経口投与された場合に約32から約42時間の間の平均終末相半減期（t 1/2 ）を提供する、本発明1117から1119のいずれかの薬学的組成物または液体充填カプセル剤。
[本発明1121]
ヒト対象に約40mgのVB-201の単一経口用量で経口投与された場合に、約1,000ng/mLから約1,600ng/mLのVB-201の平均最大血漿濃度（C max ）と、約5時間から約10時間の、VB-201の平均最大血漿濃度までの時間中央値（T max ）とを提供する、VB-201を含む薬学的製剤。
[本発明1122]
ヒト対象に約40mgのVB-201の単一経口用量で経口投与された場合に、約45,000から約70,000ng h/mLまでの平均曲線下面積（AUC ∞ ）を有する血漿濃度時間曲線と、約32から約42時間の間の平均半減期（t 1/2 ）とを提供する、本発明1121の薬学的製剤。
本発明のいくつかの態様を、例示にすぎないが、添付の図面を参照して、本明細書において記載する。ここで特に図面を詳細に参照して、示した詳細は例示のため、および本発明の態様の例示的な議論のためであることが強調される。これに関して、図面に対する記載は当業者にいかにして本発明の態様を実施しうるかを明らかにする。
重量によって測定された蒸気収着分析により判定した、様々な相対湿度でのVB-201による水の取り込みを示すグラフである。時間の関数としての取り込み重量パーセンテージ（Wt（％d.b.））および相対湿度（RH（％））の両方を示す動的データである。 重量によって測定された蒸気収着分析により判定した、様々な相対湿度でのVB-201による水の取り込みを示すグラフである。収着（Iso 01 Sorp）および脱着（Iso 01 Desorp）中の、相対湿度の関数としての取り込み重量パーセンテージの平衡値を示す。 88mgのVB-201の等温熱量測定の結果を示すグラフである。 262mgのラウログリコール（Lauroglycol）FCCの等温熱量測定の結果を示すグラフである。 262mgのラウログリコールFCCと混合した88mgのVB-201の等温熱量測定の結果を示すグラフで、時間の関数としての出力で示す。 VB-201を10℃/分の速度で加熱（実線）し、次いで冷却（点線）することにより得た、示差走査熱量測定サーモグラフである。 VB-201を10℃/分の速度で加熱した後に得たVB-201の重量損失プロフィールを示すグラフである。 1、10、および30Hzで0.05mmの最大変位ならびに2℃/分の加熱速度を用いた、温度の関数としてのVB-201の貯蔵弾性率を示すグラフである。 1、10、および30Hzで0.05mmの最大変位ならびに2℃/分の加熱速度を用いた、温度の関数としてのVB-201の減衰パラメーター（tanδ）を示すグラフである。 ヒト対象に実施例13の製剤10および実施例11の製剤4として投与したVB-201の単一40mg経口用量後のVB-201の血漿濃度（ng/mL）を示すグラフである。
発明の具体的な態様の説明
本発明の原理および操作は、図面および付随する説明を参照することにより、より良く理解されると考えられる。
本発明の少なくとも1つの態様を詳細に説明する前に、本発明はその適用において以下の説明に示す、または実施例によって例示する詳細に限定されないことが理解されるべきである。本発明は、他の態様または様々な様式で実施もしくは実行することも可能である。また、本明細書において用いられる術語および用語は、説明のためのものであり、限定的であると見なされるべきではないことも理解されるべきである。
本発明者らは、投与が簡便で、低コストで容易に製造することができ、かつ安全で、長期間効果があり、信頼できる、VB-201などの酸化リン脂質の単位剤形の製剤に対する多くの障害を特定および克服するために、多くの努力を払ってきた。いくつかの障害の特定および解決法を実施例の項に記載する。
VB-201（本明細書および当技術分野においてCI-201とも呼ばれる）は、炎症状態の様々なインビトロモデルおよびインビボ動物モデルにおいて治療的活性物質としてかなりの見込みを示している。VB-201は現在、様々な炎症状態の処置のための第II相臨床試験を行っている。
VB-201および他の酸化リン脂質による処置を容易にする試みにおいて、本発明者らはそのような化合物に適した製剤および単位剤形を考案した。
ここで図面を参照すると、図1Aおよび1Bは、VB-201などの特定の酸化リン脂質が吸湿性であり、特に相対湿度40％またはそれ以上において周囲からかなりの量の水を吸収することを示す。
図2は、VB-201が周囲環境に曝されると転移を起こすことを示す、等温熱量測定データを示す。図3および4は、ラウログリコールFCC（非極性溶媒）はそのような転移を起こさず、その中に溶解したVB-201がそのような転移を起こすのを防止しうることを示す、等温熱量測定データを示す。図2〜4は、VB-201が吸湿性であるとの前述の知見を確認し、VB-201による水の吸収は非水性環境を提供することによって防止しうることを示唆している。
図5は、VB-201が約25℃よりも高温まで加熱すると相転移を起こすことを示す、示差走査熱量測定データを示す。図6は、観察された転移はVB-201試料からの揮発性化合物の除去に関連していないことを示す。
図7は、VB-201を約30℃まで加熱すると、VB-201の貯蔵弾性率がかなり低下することを示す。図8は、VB-201を加熱した場合、VB-201の減衰パラメーター（tanδ）は約25℃で最大となり、減衰パラメーターが最大となる温度は振動周波数に依存することを示す。
図5〜8は、VB-201が約25〜30℃の温度範囲で相転移を起こすことを示す。図7および8に示すデータは、転移がガラス転移であることを示唆している。これらの結果は、VB-201が25〜30℃で粘着性かつ凝集性となる視覚的所見を確認するものである。
本開示の特定の酸化リン脂質（例えば、VB-201）は、室温において粘着性かつ凝集性であるため、これらの物質（例えば、VB-201）を通常の経口固体剤形（例えば、錠剤または粉末ブレンドカプセル剤）に製剤化することは、すなわち、大規模製造のためには不可能であった。したがって、可溶化薬物（液体のままでいる）の液体充填カプセル剤または冷却後に固体もしくは半固体になる溶融担体の液体充填カプセル剤のいずれかを開発するために、試験を実施した。
以下の実施例の項に示す実験結果に記載するとおり、例示的な酸化リン脂質、VB-201は、液体担体中で安定であったが、そのような製剤は液体担体中にVB-201を含むカプセル剤の漏出および分解を引き起こした。VB-201の吸湿特性は、液体製剤を充填されたカプセル剤が不安定であることの原因でありうる。
本明細書においてさらに記載するとおり、前述の漏出および分解は、室温で固化して固体のマトリックスを形成する溶融担体（熱軟化性担体）で液体充填することにより、酸化リン脂質（例えば、VB-201）をカプセル化することで回避された。しかし、カプセル剤中のVB-201内容物の均一性は最適ではなかった。
注目に値する実験の後、本発明者らは、特定の酸化リン脂質（例えば、VB-201）の粘着性および凝集性は、酸化リン脂質（例えば、VB-201）を溶融担体と混合すると、カプセル剤の均一性の低下を引き起こすことを明らかにした。酸化リン脂質（例えば、VB-201）の粘着性および凝集性はまた、固体充填（例えば、粉末VB-201を用いて）による酸化リン脂質（例えば、VB-201）のカプセル化を、カプセル化についてのあまり好ましくない方法にする。
実施例の項にさらに示すとおり、本発明者らは、酸化リン脂質（例えば、VB-201）の粘着性および凝集性を克服し、それにより高い均一性によって特徴決定された酸化リン脂質（例えば、VB-201）製剤の製造を可能にする、新規方法を考案した。いくつかの例において、改善された製剤は、固体または半固体のマトリックスを有するカプセル剤である。マトリックスは、酸化リン脂質（例えば、VB-201）による吸水を減少させ、それにより分解および漏出などの、吸収の有害効果を防止する。
薬学的組成物
したがって、本開示は、活性薬学的成分としての酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）と本明細書に記載の熱軟化性担体とを含む薬学的組成物（例えば、液体充填組成物）を提供する。前述の薬学的組成物において有用な酸化リン脂質および熱軟化性担体を本明細書において記載する。一例において、薬学的組成物は、カプセル（例えば、液体充填硬質シェルカプセル）などの薬学的容器に充填するのに適しており；例えば、加熱後に液体組成物を生成する。
いくつかの態様において、本開示は、活性薬学的成分としての酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）と、本明細書に記載の熱軟化性担体と、本明細書に記載の付着防止物質をと含む薬学的組成物（例えば、液体充填組成物）を提供する。
他の態様において、本開示は、活性薬学的成分としての酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）と、本明細書に記載の熱軟化性担体、本明細書に記載の付着防止物質と、本明細書に記載の揺変剤とを含む薬学的組成物（例えば、液体充填組成物）を提供する。
したがって、いくつかの態様において、本開示はVB-201と熱軟化性担体とを含む薬学的組成物を提供する。例示的な熱軟化性担体を本明細書において開示する。
他の態様において、本開示は、VB-201と、熱軟化性担体と、付着防止物質とを含む薬学的組成物を提供する。例示的な熱軟化性担体および付着防止物質を本明細書において開示する。開示する熱軟化性担体および付着防止物質の任意の組み合わせが企図される。
他の態様において、本開示は、VB-201と、熱軟化性担体と、付着防止物質と、揺変剤とを含む薬学的組成物を提供する。例示的な熱軟化性担体、付着防止物質、および揺変剤を本明細書において開示する。開示する熱軟化性担体、付着防止物質、および揺変剤の任意の組み合わせが企図される。
いくつかの態様において、本開示は、
熱軟化性担体；
熱軟化性担体と揺変剤を合わせた重量に対して約0.25重量パーセントから約10重量パーセントの濃度の揺変剤；
例えば、薬学的組成物の合計重量に対して約0.1重量パーセントから約25重量パーセントの濃度の酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）；および
付着防止物質：酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）が約1：5から約5：1の重量比の付着防止物質
を含む薬学的組成物を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、
熱軟化性担体；
熱軟化性担体と揺変剤を合わせた重量に対して約0.5重量パーセントから約5重量パーセント（例えば、約1重量パーセントから約3重量パーセント）の濃度の揺変剤；
例えば、薬学的組成物の合計重量に対して約4重量パーセントから約18重量パーセントの濃度の酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）；および
付着防止物質：酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）が約1：4から約2：1の重量比の付着防止物質
を含む薬学的組成物を提供する。
液体充填カプセル剤
いくつかの態様において、本開示は、固体または半固体のマトリックスを含む、液体充填カプセル剤などの製剤であって、該マトリックスが本明細書に記載の熱軟化性担体と酸化リン脂質とを含む、製剤を提供する。液体充填カプセル剤は、本明細書に記載の付着防止物質と、任意で、本明細書に記載の揺変剤とをさらに含んでいてもよい。
本開示のいくつかの態様によれば、
熱軟化性担体（例えば、ポロキサマー188）；
約1mgから約100mg（例えば、約20mgから約80mg）の酸化リン脂質（例えば、VB-201）；
約1：5から5：1（付着防止物質：酸化リン脂質（例えば、VB-201）の重量比の付着防止物質；および
熱軟化性担体と揺変剤を合わせた重量に対して約0.25重量パーセントから約10重量パーセント（例えば、1重量パーセントから約3重量パーセント）の濃度の揺変剤（例えば、フュームド二酸化ケイ素）
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
本開示の他の態様によれば、
熱軟化性担体（例えば、ポロキサマー188）；
約1mgから約100mg（例えば、約20mgから約80mg）のVB-201；
約1：5から5：1（タルク：VB-201）の重量比のタルク；および
熱軟化性担体と揺変剤を合わせた重量に対して約0.5重量パーセントから約5重量パーセント（例えば、約1重量パーセントから約3重量パーセント）の濃度の揺変剤（例えば、フュームド二酸化ケイ素）
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
本開示のいくつかの態様によれば、
ポロキサマー（例えば、ポロキサマー188）およびポリエチレングリコールから選択され、該ポリエチレングリコールが約6000から約8000の分子量を有する、熱軟化性担体；
約1mgから約100mg（例えば、約20mgから約80mg）のVB-201；
約1：4から約1：1（タルク：VB-201）の重量比のタルク；ならびに
熱軟化性担体と揺変剤を合わせた重量に対して約0.5重量パーセントから約5重量パーセント（例えば、約1重量パーセントから約3重量パーセント）の濃度の揺変剤（例えば、フュームド二酸化ケイ素）
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
本開示のいくつかの態様によれば、
ポロキサマー（例えば、ポロキサマー188）およびポリエチレングリコールから選択され、該ポリエチレングリコールが約6000から約8000の分子量を有する、熱軟化性担体；
約20mgから約100mg（例えば、約20mgから約80mg）のVB-201；
約1：4から約1：1（タルク：VB-201）の重量比のタルク；ならびに
熱軟化性担体と揺変剤を合わせた重量に対して約1重量パーセントから約3重量パーセントの濃度の揺変剤（例えば、フュームド二酸化ケイ素）
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
本開示のいくつかの態様によれば、約400mgから約600mgの固体または半固体のマトリックスを含む液体充填カプセル剤であって、該マトリックスが、
約20mgから約100mg（例えば、約20mgから約80mg）のVB-201；
約5mgから約100mg（例えば、約10mgから約80mg）の付着防止物質（例えば、タルク）；
約2mgから約20mg（例えば、約4mgから約12mg）の揺変剤（例えば、フュームド二酸化ケイ素）；および
熱軟化性担体である残りのもの
からなる、液体充填カプセル剤が提供される。熱軟化性担体は、例えば、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー188）およびポリエチレングリコールから選択してもよく、該ポリエチレングリコールは約6000から約8000の分子量を有する。
いくつかの態様によれば、カプセルシェルと充填組成物（マトリックス）とを含む液体充填カプセル剤であって、該充填組成物が、
熱軟化性担体；
約0.1重量パーセントから約25重量パーセントの濃度の酸化リン脂質；
付着防止物質：酸化リン脂質が約1：5から約5：1の重量比の付着防止物質；および
熱軟化性担体と揺変剤を合わせた重量に対して約0.25重量パーセントから約10重量パーセントの濃度の揺変剤
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
いくつかの態様によれば、カプセルシェルと充填組成物（マトリックス）とを含む液体充填カプセル剤であって、該充填組成物が、
熱軟化性担体；
約0.1重量パーセントから約25重量パーセントの濃度のVB-201；
付着防止物質：VB-201が約1：5から約5：1の重量比の付着防止物質；および
熱軟化性担体と揺変剤を合わせた重量に対して約0.25重量パーセントから約10重量パーセントの濃度の揺変剤
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
いくつかの態様によれば、カプセルシェルと充填組成物（マトリックス）とを含む液体充填カプセル剤であって、該充填組成物が、
熱軟化性担体；
約4重量パーセントから約25重量パーセントの濃度のVB-201；
付着防止物質：VB-201が約1：4から約2：1の重量比の付着防止物質；および
熱軟化性担体と揺変剤を合わせた重量に対して約1重量パーセントから約5重量パーセントの濃度の揺変剤
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
任意で、カプセル剤は、前述の成分を含む充填組成物約400mgから約600mgを含む。任意で、カプセル剤は前述の成分を含む充填組成物約440mgから約600mgを含む。任意で、カプセル剤は前述の成分を含む充填組成物約440mgから約480mgを含む。任意で、カプセル剤は前述の成分を含む充填組成物約560mgから約600mgを含む。
任意の前述の態様によるいくつかの例において、カプセル剤中の熱軟化性担体および揺変剤（もしあれば）の合計重量は約400mgである。いくつかの態様において、そのようなカプセル剤は、約1mgから約100mgの酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）を含む。
いくつかの態様において、付着防止物質（例えば、タルク）対VB-201の比は1：1であり、したがってカプセル剤は、例えば、各20mgのVB-201および付着防止物質、各40mgのVB-201および付着防止物質、各80mgのVB-201および付着防止物質、または各100mgのVB-201および付着防止物質を含む。
いくつかの態様において、カプセル剤は、20mgのVB-201、20mgの付着防止物質（例えば、タルク）、ならびに400mgの熱軟化性担体および揺変剤（例えば、カプセル剤1つあたり440mgの充填組成物）を含む。他の態様において、カプセル剤は、40mgのVB-201、40mgの付着防止物質（例えば、タルク）ならびに400mgの熱軟化性担体および揺変剤（例えば、カプセル剤1つあたり480mgの充填組成物）を含む。他の態様において、カプセル剤は、80mgのVB-201、80mgの付着防止物質（例えば、タルク）ならびに400mgの熱軟化性担体および揺変剤（例えば、カプセル剤1つあたり560mgの充填組成物）を含む。他の態様において、カプセル剤は、100mgのVB-201、100mgの付着防止物質（例えば、タルク）ならびに400mgの熱軟化性担体および揺変剤（例えば、カプセル剤1つあたり600mgの充填組成物）を含む。
他の態様において、付着防止物質（例えば、タルク）対VB-201の比は1：2であり、したがってカプセル剤は、例えば、20mgのVB-201および10mgの付着防止物質、40mgのVB-201および20mgの付着防止物質、60mgのVB-201および30mgの付着防止物質、80mgのVB-201および40mgの付着防止物質、または100mgのVB-201および50mgの付着防止物質を含む。
いくつかの態様において、カプセル剤は、20mgのVB-201、10mgの付着防止物質（例えば、タルク）ならびに400mgの熱軟化性担体および揺変剤（例えば、カプセル剤1つあたり430mgの充填組成物）を含む。他の態様において、カプセル剤は、40mgのVB-201、20mgの付着防止物質（例えば、タルク）ならびに400mgの熱軟化性担体および揺変剤（例えば、カプセル剤1つあたり460mgの充填組成物）を含む。他の態様において、カプセル剤は、60mgのVB-201、30mgの付着防止物質（例えば、タルク）ならびに400mgの熱軟化性担体および揺変剤（例えば、カプセル剤1つあたり490mgの充填組成物）を含む。他の態様において、カプセル剤は、80mgのVB-201、40mgの付着防止物質（例えば、タルク）ならびに400mgの熱軟化性担体および揺変剤（例えば、カプセル剤1つあたり520mgの充填組成物）を含む。他の態様において、カプセル剤は、100mgのVB-201、50mgの付着防止物質（例えば、タルク）ならびに400mgの熱軟化性担体および揺変剤（例えば、カプセル剤1つあたり550mgの充填組成物）を含む。
他の態様において、付着防止物質（例えば、タルク）対VB-201の比は1：4であり、したがってカプセル剤は、例えば、20mgのVB-201および5mgの付着防止物質、40mgのVB-201および10mgの付着防止物質、60mgのVB-201および15mgの付着防止物質、80mgのVB-201および20mgの付着防止物質、または100mgのVB-201および25mgの付着防止物質を含む。
いくつかの態様において、カプセル剤は、20mgのVB-201、5mgの付着防止物質（例えば、タルク）ならびに400mgの熱軟化性担体および揺変剤（例えば、カプセル剤1つあたり425mgの充填組成物）を含む。他の態様において、カプセル剤は、40mgのVB-201、10mgの付着防止物質（例えば、タルク）ならびに400mgの熱軟化性担体および揺変剤（例えば、カプセル剤1つあたり450mgの充填組成物）を含む。他の態様において、カプセル剤は、60mgのVB-201、15mgの付着防止物質（例えば、タルク）ならびに400mgの熱軟化性担体および揺変剤（例えば、カプセル剤1つあたり475mgの充填組成物）を含む。他の態様において、カプセル剤は、80mgのVB-201、20mgの付着防止物質（例えば、タルク）ならびに400mgの熱軟化性担体および揺変剤（例えば、カプセル剤1つあたり500mgの充填組成物）を含む。他の態様において、カプセル剤は、100mgのVB-201、25mgの付着防止物質（例えば、タルク）ならびに400mgの熱軟化性担体および揺変剤（例えば、カプセル剤1つあたり525mgの充填組成物）を含む。
任意の前述の態様による1つの例において、担体はポロキサマー（例えば、ポロキサマー188）である。任意で、担体は、約6000（例えば、±10％）の分子量を有するポリエチレングリコールである。
カプセル剤が約400mgの熱軟化性担体および揺変剤を含む態様において、カプセル剤は、例えば、カプセル剤1つあたり20mgのVB-201、20mgの付着防止物質、および合計440mgの充填組成物；カプセル剤1つあたり40mgのVB-201、40mgの付着防止物質、および480mgの充填組成物；またはカプセル剤1つあたり80mgのVB-201、80mgの付着防止物質、および560mgの充填組成物を含む。任意で、担体はポロキサマー（例えば、ポロキサマー188）である。任意で、担体は、6000（±10％）の分子量を有するポリエチレングリコールである。400mgの熱軟化性担体および揺変剤は、例えば、12mgの揺変剤および388mgの担体、10mgの揺変剤および390mgの担体、または4mgの揺変剤および396mgの担体からなっていてもよい。
揺変剤は、揺変剤と熱軟化性担体を合わせた重量に対して約1から約5重量パーセント、例えば、約1から約3、約2から約3、または約2.5から約3重量パーセントの揺変剤（例えば、フュームドシリカ）である。例えば、充填組成物は、12mgの揺変剤および388mgの熱軟化性担体、10mgの揺変剤および390mgの熱軟化性担体、9mgの揺変剤および351mgの熱軟化性担体、または7mgの揺変剤および273mgの熱軟化性担体を含んでいてもよい。他の例において、充填組成物は、9mgの揺変剤および391mgの熱軟化性担体、8mgの揺変剤および392mgの熱軟化性担体、7mgの揺変剤および393の熱軟化性担体、6mgの揺変剤および394mgの熱軟化性担体、5mgの揺変剤および395mgの熱軟化性担体、4mgの揺変剤および396mgの熱軟化性担体、または3mgの揺変剤および397mgの熱軟化性担体を含んでいてもよい。
いくつかの態様において、熱軟化性担体はポリエチレングリコール担体であり、充填組成物は約2.5重量パーセントの揺変剤（例えば、フュームドシリカ）、例えば、390mgのポリエチレングリコール担体（例えば、PEG6000）および10mgの揺変剤を含む。他の態様において、充填組成物は、ポリエチレングリコール担体（例えば、PEG6000）および約1重量パーセントの揺変剤（例えば、フュームドシリカ）、例えば、396mgの担体および4mgの揺変剤を含む。
いくつかの態様において、熱軟化性担体はポロキサマー（例えば、ポロキサマー188）であり、充填組成物は約3重量パーセントの揺変剤（例えば、フュームドシリカ）、例えば、388mgの担体および12mgの揺変剤を含む。いくつかの態様において、熱軟化性担体はポロキサマー（例えば、ポロキサマー188）であり、充填組成物は、約1重量パーセントの揺変剤（例えば、フュームドシリカ）、例えば、396mgの熱軟化性担体および4mgの揺変剤を含む。
本開示のいくつかの態様によれば、
0.1重量パーセントから25重量パーセントまでの濃度のVB-201；
付着防止物質：VB-201が1：3から5：1の範囲内の重量比の付着防止物質；
0.25重量パーセントから10重量パーセントの範囲内の濃度の揺変剤；および
熱軟化性担体である残りのもの
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
本開示のいくつかの態様によれば、
約20mgから約100mgのVB-201；
5mgから約100mgの付着防止物質；
2mgから約12mgの揺変剤；および
388mgから約398mgの熱軟化性担体
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
本開示のいくつかの態様によれば、
20mgのVB-201；
20mgの付着防止物質；
12mgの揺変剤；および
388mgの熱軟化性担体
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
本開示のいくつかの態様によれば、
20mgのVB-201；
20mgのタルク；
12mgのフュームドシリカ；および
388mgのポロキサマー188
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
本開示のいくつかの態様によれば、
40mgのVB-201；
40mgの付着防止物質；
12mgの揺変剤；および
388mgの熱軟化性担体
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
本開示のいくつかの態様によれば、
40mgのVB-201；
40mgのタルク；
12mgのフュームド二酸化ケイ素；および
388mgのポロキサマー
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
本開示のいくつかの態様によれば、
40mgのVB-201；
40mgのタルク；
12mgのフュームド二酸化ケイ素；および
388mgのポロキサマー188
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
本開示のいくつかの態様によれば、
40mgのVB-201；
10mgの付着防止物質；
4mgの揺変剤；および
396mgの熱軟化性担体
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
本開示のいくつかの態様によれば、
40mgのVB-201；
10mgのタルク；
4mgのフュームド二酸化ケイ素；および
396mgのポロキサマー
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
本開示のいくつかの態様によれば、
40mgのVB-201；
10mgのタルク；
4mgのフュームド二酸化ケイ素；および
396mgのポロキサマー188
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
本開示のいくつかの態様によれば、
60mgのVB-201；
15mgの付着防止物質；
4mgの揺変剤；および
396mgの熱軟化性担体
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
本開示のいくつかの態様によれば、
60mgのVB-201；
15mgのタルク；
4mgのフュームド二酸化ケイ素；および
396mgのポロキサマー
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
本開示のいくつかの態様によれば、
60mgのVB-201；
15mgのタルク；
4mgのフュームド二酸化ケイ素；および
396mgのポロキサマー188
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
本発明のいくつかの態様によれば、
80mgのVB-201；
80mgの付着防止物質；
12mgの揺変剤；および
388mgの熱軟化性担体
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
本発明のいくつかの態様によれば、
80mgのVB-201；
80mgのタルク；
12mgのフュームドシリカ；および
388mgのポロキサマー188
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
本開示のいくつかの態様によれば、
80mgのVB-201；
20mgの付着防止物質；
4mgの揺変剤；および
396mgの熱軟化性担体
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
本開示のいくつかの態様によれば、
80mgのVB-201；
20mgのタルク；
4mgのフュームド二酸化ケイ素；および
396mgのポロキサマー
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
本開示のいくつかの態様によれば、
80mgのVB-201；
20mgのタルク；
4mgのフュームド二酸化ケイ素；および
396mgのポロキサマー188
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
他の態様において、本開示は、VB-201と熱軟化性担体とを含むカプセル剤を提供する。
液体充填組成物
液体充填組成物は、薬学的容器（例えば、液体充填カプセル）に充填するのに適した、本開示の薬学的組成物である。本開示のいくつかの態様によれば、VB-201、VB-208、VB-219、および/またはVB-221と本明細書に記載の熱軟化性担体と、任意で、本明細書に記載の付着防止物質、揺変剤、および/またはゲル化剤の1つまたは複数とを含む、液体充填組成物が提供される。任意で、液体充填組成物は、室温よりも高い（すなわち、25℃よりも高い）温度でのみ液体である。本開示の他の態様によれば、VB-201と本明細書に記載の熱軟化性担体と、任意で、本明細書に記載の付着防止物質、揺変剤および/またはゲル化剤の1つまたは複数とを含む、液体充填組成物が提供される。任意で、液体充填組成物は室温よりも高い（すなわち、25℃よりも高い）温度でのみ液体である。
液体充填組成物の成分の量、比率、および濃度を、薬学的組成物の文脈で本明細書に記載する。同様に、液体充填組成物を得るために成分を混合するための方法および手順も本明細書に記載する。
薬物動態パラメーターを提供する製剤
いくつかの態様において、本明細書に記載の任意の態様による薬学的組成物または液体充填カプセル剤は、ヒト対象に、例えば、約40mgのVB-201の単一経口用量で経口投与された場合に、約1,000ng/mLから約1,600ng/mL（例えば、約1,100ng/mLから約1,500ng/mL、または約1,200ng/mLから約1,400ng/mL、または約1,200ng/mLから約1,300ng/mLのVB-201の平均最大血漿濃度（Cmax）を提供する。
いくつかの態様において、本明細書に記載の任意の態様による薬学的組成物または液体充填カプセル剤は、ヒト対象に、例えば、約40mgのVB-201の単一経口用量で経口投与された場合に、約5時間から約10時間（例えば、約5時間から約7.5時間、または約6時間から約6.5時間）の、VB-201の平均最大血漿濃度までの時間中央値（Tmax）を提供する。
いくつかの態様において、本明細書に記載の任意の態様による薬学的組成物または液体充填カプセル剤は、ヒト対象に、例えば、約40mgのVB-201の単一経口用量で経口投与された場合に、約45,000から約70,000ng h/mL、例えば、約50,000から約65,000ng h/mL、または約55,000から約60,000ng h/mLまでの平均曲線下面積（AUC∞）を有する血漿濃度時間曲線を提供する。
いくつかの態様において、本明細書に記載の任意の態様による薬学的組成物または液体充填カプセル剤は、ヒト対象に、例えば、約40mgのVB-201の単一経口用量で経口投与された場合に、約32から約42時間の間（例えば、約35から約40時間の間、または約36から約38時間の間、または約37時間）の平均終末相半減期（t1/2）を提供する。
いくつかの態様において、本明細書に記載の任意の態様による薬学的組成物または液体充填カプセル剤は、ヒト対象に、例えば、約40mgのVB-201の単一経口用量で経口投与された場合に、約1,000ng/mLから約1,600ng/mL（例えば、約1,100ng/mLから約1,500ng/mL、または約1,200ng/mLから約1,400ng/mL、または約1,200ng/mLから約1,300ng/mLのVB-201の平均最大血漿濃度（Cmax）と、約5時間から約10時間（例えば、約5時間から約7.5時間、または約6時間から約6.5時間）の、VB-201の平均最大血漿濃度までの時間中央値（Tmax）とを提供する。
いくつかの態様において、本明細書に記載の任意の態様による薬学的組成物または液体充填カプセル剤は、ヒト対象に、例えば、約40mgのVB-201の単一経口用量で経口投与された場合に、約1,000ng/mLから約1,600ng/mL（例えば、約1,100ng/mLから約1,500ng/mL、または約1,200ng/mLから約1,400ng/mL、または約1,200ng/mLから約1,300ng/mL）のVB-201の平均最大血漿濃度（Cmax）と、約5時間から約10時間（例えば、約5時間から約7.5時間、または約6時間から約6.5時間）の、VB-201の平均最大血漿濃度までの時間中央値（Tmax）と、約45,000から約70,000ng h/mL（例えば、約50,000から約65,000ng h/mL、または約55,000から約60,000ng h/mL）までの平均曲線下面積（AUC∞）とを提供する。
いくつかの態様において、本明細書に記載の任意の態様による薬学的組成物または液体充填カプセル剤は、ヒト対象に、例えば、約40mgのVB-201の単一経口用量で経口投与された場合に、約1,000ng/mLから約1,600ng/mL（例えば、約1,100ng/mLから約1,500ng/mL、または約1,200ng/mLから約1,400ng/mL、または約1,200ng/mLから約1,300ng/mL）のVB-201の平均最大血漿濃度（Cmax）と、約5時間から約10時間（例えば、約5時間から約7.5時間、または約6時間から約6.5時間）の、VB-201の平均最大血漿濃度までの時間中央値（Tmax）と、約45,000から約70,000ng h/mL（例えば、約50,000から約65,000ng h/mL、または約55,000から約60,000ng h/mL）までの平均曲線下面積（AUC∞）と、約32から約42時間の間（例えば、約35から約40時間の間、または約36から約38時間の間、または約37時間）の平均終末相半減期（t1/2）とを提供する。
いくつかの態様において、本開示は、ヒト対象に、例えば、約40mgのVB-201の単一経口用量で経口投与すると、約1,000ng/mLから約1,600ng/mL（例えば、約1,100ng/mLから約1,500ng/mL、または約1,200ng/mLから約1,400ng/mL、または約1,200ng/mLから約1,300ng/mL）のVB-201の平均最大血漿濃度（Cmax）を提供する、VB-201製剤を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、ヒト対象に、例えば、約40mgのVB-201の単一経口用量で経口投与された場合に、約5時間から約10時間（例えば、約5時間から約7.5時間、または約6時間から約6.5時間）の、VB-201の平均最大血漿濃度までの時間中央値（Tmax）を提供する、VB-201製剤を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、ヒト対象に、例えば、約40mgのVB-201の単一経口用量で経口投与された場合に、約45,000から約70,000ng h/mL（例えば、約50,000から約65,000ng h/mL、または約55,000から約60,000ng h/mL）までの平均曲線下面積（AUC∞）を有する血漿濃度時間曲線を提供する、VB-201製剤を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、ヒト対象に、例えば、約40mgのVB-201の単一経口用量で経口投与された場合に、約32から約42時間の間（例えば、約35から約40時間の間、または約36から約38時間の間、または約37時間）の平均終末相半減期（t1/2）を提供する、VB-201製剤を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、ヒト対象に、例えば、約40mgのVB-201の単一経口用量で経口投与された場合に、約1,000ng/mLから約1,600ng/mL（例えば、約1,100ng/mLから約1,500ng/mL、または約1,200ng/mLから約1,400ng/mL、または約1,200ng/mLから約1,300ng/mL）のVB-201の平均最大血漿濃度（Cmax）と、約5時間から約10時間（例えば、約5時間から約7.5時間、または約6時間から約6.5時間の、VB-201の平均最大血漿濃度までの時間中央値（Tmax）とを提供する製剤を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、ヒト対象に、例えば、約40mgのVB-201の単一経口用量で経口投与された場合に、約1,000ng/mLから約1,600ng/mL（例えば、約1,100ng/mLから約1,500ng/mL、または約1,200ng/mLから約1,400ng/mL、または約1,200ng/mLから約1,300ng/mL）のVB-201の平均最大血漿濃度（Cmax）と、約5時間から約10時間（例えば、約5時間から約7.5時間、または約6時間から約6.5時間）の、VB-201の平均最大血漿濃度までの時間中央値（Tmax）と、約45,000から約70,000ng h/mL（例えば、約50,000から約65,000ng h/mL、または約55,000から約60,000ng h/mL）までの平均曲線下面積（AUC∞）を有する血漿濃度時間曲線とを提供する製剤を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、ヒト対象に、例えば、約40mgのVB-201の単一経口用量で経口投与された場合に、約1,000ng/mLから約1,600ng/mL（例えば、約1,100ng/mLから約1,500ng/mL、または約1,200ng/mLから約1,400ng/mL、または約1,200ng/mLから約1,300ng/mL）のVB-201の平均最大血漿濃度（Cmax）と、約5時間から約10時間（例えば、約5時間から約7.5時間、または約6時間から約6.5時間）の、VB-201の平均最大血漿濃度までの時間中央値（Tmax）と、約45,000から約70,000ng h/mL（例えば、約50,000から約65,000ng h/mL、または約55,000から約60,000ng h/mL）までの平均曲線下面積（AUC∞）を有する血漿濃度時間曲線と、約32から約42時間の間（例えば、約35から約40時間の間、または約36から約38時間の間、または約37時間）の平均終末相半減期（t1/2）とを提供する、VB-201を含む薬学的製剤を提供する。
他の態様において、本開示は、ヒト対象に、例えば、約40mgのVB-201の単一経口用量で経口投与された場合に、以下のCmax、Tmax、AUC、およびt1/2の平均値および表示の標準偏差（SD）を提供する、VB-201を含む薬学的製剤を提供する。
Cmax（ng/mL）：1289.74（SD：232.25）
Tmax（h）：6.00（平均）（5.00〜10.00）
AUCT（ng・h/mL）：53200（SD：12500）
AUC∞（ng・h/mL）：57500（SD：12000）
t1/2（h）：37.4（SD：4.98）

Cmax（ng/mL）：1298.08（SD：230.97）
Tmax（h）：6.50（平均）（5.00〜9.00）
AUCT（ng・h/mL）：55000（SD：13900）
AUC∞（ng・h/mL）：58900（SD：14500）
t1/2（h）：37.2（SD：6.07）
任意の前述の態様によるいくつかの例において、VB-201製剤は、本明細書に記載の液体充填カプセル製剤（例えば、約40mgのVB-201を含む液体充填カプセル剤）から選択される。任意の前述の態様によるいくつかの例において、製剤は実施例13の製剤10、実施例11の製剤4、および実施例12の製剤7から選択される。
いくつかの態様において、前述の薬物動態パラメーターは実施例15に記載のとおりに測定する。
酸化リン脂質
いくつかの態様において、本開示の製剤、薬学的組成物、液体充填組成物、カプセル剤、および方法において有用な活性薬学的成分は、少なくとも1つの酸化リン脂質を含む。酸化リン脂質は、室温（すなわち、25℃）での少なくとも一定の程度の付着性または粘着性によって特徴決定されうる。
本明細書に記載の任意の態様による1つの例において、酸化リン脂質は式（I）による構造を有する。
Figure 0006109175
式（I）において、R1はC10〜C30直鎖状または分枝状アルキルである。いくつかの例において、R1はC12〜C30直鎖状または分枝状アルキルである。いくつかの例において、R1はC14〜C30直鎖状または分枝状アルキルである。いくつかの例において、R1はC12〜C25直鎖状または分枝状アルキルである。他の例において、R1はC12〜C20直鎖状または分枝状アルキルである。他の例において、R1はC14〜C20直鎖状または分枝状アルキルである。他の例において、R1はC16〜C20直鎖状または分枝状アルキルである。他の例において、R1は、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコサニル、シス-9-ヘキサデセニル、および(2-オクチル)ドデシルから選択される。他の例において、R1は分枝状C10〜C30アルキルである。別の例において、R1は分枝状C12〜C20アルキルである。さらに別の例において、式（I）のR1はヘキサデシル（-C16H33）である。
式（I）において、R3は、ホスファチジルエタノールアミン、 ホスファチジルコリン、チオホスファチジルコリン、ホスファチチルエタノールアミン（phosphatitylethanolamine）-N-グルタル酸、およびホスファチジルセリンから選択される。1つの例において、R3は、ホスファチジルエタノールアミンおよびホスファチジルコリンから選択される。いくつかの態様において、R3はホスファチジルコリンである。
式（I）中のR5は、H、負電荷、および、C1〜C6直鎖状または分枝状アルキルから選択されるメンバーである。いくつかの例において、R5は、C1〜C4直鎖状または分枝状アルキルである。他の例において、R5、はH、負電荷、メチル、およびエチルから選択される。いくつかの例において、R5はHおよび負電荷から選択される。他の例において、式（I）中のR5はHである。さらに他の例において、式（I）中のR5はメチルである。
式（I）において、X1はC2〜C6アルキレンである。いくつかの例において、X1はC3〜C6アルキレンである。他の例において、X1はC3、C4、C5またはC6アルキレンである。他の例において、X1はC4またはC5アルキレンである。他の例において、式（I）中のX1はC4アルキレン（-CH2-CH2-CH2-CH2-）である。
いくつかの例において、式（I）中のR3はホスファチジルコリンであり、酸化リン脂質は式（II）による構造を有する。
Figure 0006109175
式中、R1、R5、およびX1は式（I）に関して定義されている。式（II）における1つの例において、R1は、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコサニル、シス-9-ヘキサデセニル、および(2-オクチル)ドデシルから選択される。さらに別の例において、式（II）中のR1はヘキサデシル（-C16H33）である。式（II）における別の例において、X1はC4またはC5アルキレンである。別の例において、式（II）中のX1はC4アルキレン（-CH2-CH2-CH2-CH2-）である。式（II）における1つの例において、R5はH、負電荷またはメチルである。式（II）における別の例において、R1は、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコサニル、シス-9-ヘキサデセニル、および(2-オクチル)ドデシルから選択され、X1はC4またはC5アルキレンであり、かつR5は、H、負電荷またはメチルである。
他の例において、式（II）中のX1はC4アルキレン（-CH2-CH2-CH2-CH2-）であり、酸化リン脂質は式（III）による構造を有する。
Figure 0006109175
式中、R1およびR5は式（I）に関して定義されている。式（III）における1つの例において、R1は、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコサニル、シス-9-ヘキサデセニル、および(2-オクチル)ドデシルから選択される。式（III）における別の例において、R5はH、負電荷またはメチルである。式（III）における別の例において、R5はHまたは負電荷である。式（III）における別の例において、R1は、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコサニル、シス-9-ヘキサデセニル、および(2-オクチル)ドデシルから選択され、かつR5は、H、負電荷またはメチルである。さらに別の例において、式（III）中のR1はヘキサデシル（-C16H33）である。さらに別の例において、式（III）中のR1はヘキサデシル（-C16H33）であり、かつR5は、H、負電荷またはメチルである。
式（I）、（II）、および（III）の構造は、すべての立体異性体およびその混合物を含むことを意図されている。
いくつかの態様において、酸化リン脂質は、以下の式を有するVB-201［1-ヘキサデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホコリン］である。
Figure 0006109175
いくつかの態様において、酸化リン脂質は、以下の式を有するVB-201［1-ヘキサデシル-2-(4'-メチル-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホコリン］である。
Figure 0006109175
いくつかの態様において、酸化リン脂質は、以下の式を有するVB-219［1-エイコサニル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホコリン］である。
Figure 0006109175
いくつかの態様において、酸化リン脂質は、以下の式を有するVB-221［1-(2'-オクチル)ドデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホコリン］である。
Figure 0006109175
本発明の態様によるVB-201は、1-ヘキサデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホコリンのキラル鏡像異性体、すなわち、(R)-鏡像異性体（(R)-1-ヘキサデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-sn-グリセロ-3-ホスホコリン）もしくは(S)-鏡像異性体（(S)-1-ヘキサデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホコリン）、またはその混合物（例えば、ラセミ体）であってもよい。例示的な態様によれば、VB-201は、(R)-1-ヘキサデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-sn-グリセロ-3-ホスホコリンである。
いくつかの態様において、本開示の組成物は、複数の酸化リン脂質、例えば、それぞれ独立して本明細書に記載のものから選択される、2個、3個、またはそれ以上の酸化リン脂質を含む。
カプセル剤
本明細書において用いられる「カプセル」または「カプセル剤」なる一般用語は、経口摂取に適合した任意の適切なカプセル容器またはケース、例えば、液体充填組成物と一緒の使用に適合したものを含むことが意図される。「カプセル（剤）」なる用語は、ゼラチン、デンプン、セルロース、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、親水コロイド、ゴム、カラゲナン、または液体組成物をカプセル化するために用いることができ、動物により摂取されうる、任意の他の天然材料もしくは合成材料などの、軟質材料および/または硬質材料からなるシェルを有するカプセル剤を含む。任意で、シェル材料はゼラチンおよび/またはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。任意の態様において、シェル材料はゼラチンである。「カプセル（剤）」なる用語は、様々なカプセル形状およびサイズを含むことが意図され、剤形を特定の型または形状に限定することは意図されない。任意の市販のカプセルシェルまたはシェル材料が企図される。
いくつかの態様において、カプセル剤はサイズ0のカプセル剤である。いくつかの態様において、カプセル剤はサイズ1のカプセル剤である。いくつかの態様において、カプセル剤はサイズ2のカプセル剤である。いくつかの態様において、カプセル剤はサイズ3のカプセル剤である。他のカプセルサイズも企図される。
カプセル剤は、例えば、経口投与用または坐剤として製剤化してもよい。例示的な態様によれば、カプセル剤は経口投与用に製剤化する。
本態様によるカプセル剤は、したがって、その中に薬学的活性成分（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）を含むマトリックスおよびマトリックスをカプセル化するシェルからなる。
いくつかの態様において、カプセル剤は液体充填カプセル剤である。
「液体充填カプセル剤」なる用語は、カプセル化工程中は液体である充填組成物で充填されたカプセル剤を意味する。充填組成物はカプセル化後に液体のままである必要はなく、したがって「液体充填物」なる用語は必ずしも最終カプセル剤が任意の液体を含むことを示さないことが理解されるべきである。1つの例において、液体充填カプセル剤は硬質シェルカプセル剤（例えば、硬質シェルゼラチンカプセル剤）である。
いくつかの態様において、活性薬学的成分（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）を含む液体充填カプセル剤は、活性成分を含むマトリックス（例えば、薬学的に許容される担体）内の可溶化型である。
いくつかの態様において、液体充填カプセル剤は、活性薬学的成分（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）を含むマトリックスが固体または半固体であるようなものである。
「固体または半固体のマトリックス」なる語句は、本明細書において、室温（例えば、25℃）で固体または半固体であるマトリックスを意味する。「半固体」なる用語は、ゲルおよび高度に粘性の物質、例えば、少なくとも約50,000センチポアズ、および任意で少なくとも約200,000センチポアズの粘度によって特徴決定された物質を含む。
典型的には、固体または半固体のマトリックスを液体充填組成物の成分から（例えば、冷却により）形成する。
固体または半固体のマトリックスはカプセル剤から容易に漏出しないため、固体または半固体のマトリックスを含むカプセル剤は漏出に抵抗性であることが理解されるべきである。
いかなる特定の理論にも縛られることなく、固体または半固体のマトリックスは、酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）を水分から遮断し、それにより分解を促進する周囲からの（例えば、カプセルシェルからの）酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）による水分吸収を防止することにより、カプセル剤の分解およびカプセル剤内容物の漏出を防止するとも考えられる。
担体
本明細書において用いられる「担体」なる用語は、カプセル剤の調製および酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）の投与を容易にするために添加された物質または物質の混合物、任意で不活性物質を意味する。いくつかの態様において、担体は薬学的に許容される担体である。本明細書において、「薬学的に許容される担体」なる語句は、対象に対して著しい刺激を引き起こさず、活性薬学的成分（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）の生物活性または特性を抑止しない、担体または希釈剤を記載する。担体には熱軟化性担体が含まれ、他の賦形剤、希釈剤、着色剤などの追加の成分を含んでいてもよい。
熱軟化性担体
本明細書において用いられる「熱軟化性担体」なる用語は、室温よりも高い温度まで加熱した後に軟質（例えば、液体）になる担体を意味する。熱軟化性担体は、活性薬学的成分（例えば、酸化により）または熱軟化性担体自体を損傷しない温度で軟質になる。加熱後の軟化は、相転移によって特徴決定されてもよく（例えば、固体から液体への転移）、または相転移によって特徴決定されなくてもよい（例えば、アモルファス材料の軟化）。熱軟化は、軟化した担体が室温まで再冷却した後に硬質になるような、可逆性である。いくつかの態様において、熱軟化性担体は2つまたはそれ以上の作用物質の混合物である。
熱軟化性担体は、熱軟化性担体が軟質である温度での液体充填組成物の調製およびそれによるカプセルの充填、ならびに冷却（例えば、室温までの冷却）後の固体または半固体のマトリックスの形成を容易にする。1つの例において、熱軟化性担体は、35℃未満、または30℃未満の温度（例えば、室温、すなわち、25℃）で固体または半固体である。1つの例において、熱軟化性担体は、非吸湿性である。熱軟化性担体は、薬学的に許容される担体である。
任意で、熱軟化性担体は、約150℃を超えない温度で、および任意で、約100℃または90℃を超えない温度で軟質になる。
いくつかの態様において、熱軟化性担体は約40℃から約100℃の範囲内の融点を有する。任意で、融点は約50℃から約80℃の範囲内である。他の例において、熱軟化性担体の融点は、約50℃から約70℃、または約50℃から約60℃、および任意で約55℃から約65℃の範囲内である。したがって、そのような温度で、熱軟化性担体は硬質から軟質材料、およびその逆の転換を起こす。1つの例において、その融点よりも高い温度の熱軟化性担体は、担体をカプセル（例えば、硬質ゼラチンカプセル）に充填するのに十分軟質である。
熱軟化性担体の例には、ワックス、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー188）、マクロゴールグリセリド、高分子量PEG（例えば、PEG6000またはPEG8000）、モノオレイン酸またはモノステアリン酸グリセロール、硬化または部分硬化グリセリド（例えば、硬化ヤシ核油または硬化綿実油）、Gelucires(商標)、および蜜蝋などの硬質脂肪が含まれる。他の例示的な熱軟化性担体にはSoftisan(商標)およびヘキサデカン-1-オールが含まれる。
熱軟化性担体はポリアルキレングリコールであってもよい。1つの例において、ポリアルキレングリコールは、高分子量、例えば、ポリアルキレングリコール担体を非吸湿性にするのに十分な分子量を有する（例えば、少なくとも約1000ダルトン、または少なくとも約1500ダルトンの分子量を有するポリアルキレングリコール）。1つの例において、ポリアルキレングリコールは少なくとも約2000ダルトンの分子量を有する。別の例において、ポリアルキレングリコールは少なくとも約3000ダルトンの分子量を有する。別の例において、ポリアルキレングリコールは少なくとも約4000ダルトンの分子量を有する。別の例において、ポリアルキレングリコールは少なくとも約5000ダルトンの分子量を有する。別の例において、ポリアルキレングリコールは少なくとも約6000ダルトンの分子量を有する。本明細書に記載のポリアルキレングリコールに関する分子量は、そのような化合物に対して一般に用いられる命名法による平均分子量を表すことを意図されていることが理解されるべきである。適切なポリアルキレングリコールには、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、および、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー188、237、338、および407）などのそれらのコポリマーが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
いくつかの態様において、ポリアルキレングリコールはポロキサマーである。したがって、いくつかの態様において、熱軟化性担体はポロキサマーである。
ポロキサマーは、相対的に親水性の2つのポリエチレングリコール鎖に隣接された相対的に疎水性の中心ポリプロピレングリコール鎖を含む、3ブロックポリアルキレングリコールである。疎水性鎖と親水性鎖のこの組み合わせにより、界面活性剤特性を有するポロキサマーが得られる。
ポロキサマーは典型的には、ポロキサマーのポリプロピレングリコール核の分子量によって、およびポリエチレングリコール対ポリプロピレングリコールの比率によって特徴決定される。これらのパラメーターは一般に、ポロキサマーを3桁の数字で特徴付けることにより記載し、ここで最初の2つの数字は100をかけるとポリプロピレングリコール核の分子量（ダルトン）を示し、一方、最後の数字は10をかけるとポリエチレングリコールのパーセンテージを示す。したがって、例えば、ポロキサマー188は、分子量1800ダルトンのポリプロピレングリコール核を有し、80％ポリエチレングリコールである（したがって、約9000ダルトンの総分子量を有する）が、ポロキサマー407は、分子量4000ダルトンのポリプロピレングリコール核を有し、70％ポリエチレングリコールである（したがって、約13000ダルトンの総分子量を有する）。
いくつかの態様によれば、ポロキサマーは約2000から約18000ダルトンの範囲内の分子量を有する。任意で、ポロキサマーは、約4000から15000ダルトン、および任意で約6000から約12000ダルトンの範囲内の分子量を有する。例示的な態様において、ポロキサマーの分子量は約7000から約10000ダルトンの範囲内である。他の例において、ポロキサマーは、約4000から約18,000ダルトン、約6000から約18,000ダルトン、約6000から約14,000ダルトン、または約8000から約10,000ダルトンの分子量を有する。1つの例において、ポロキサマーは約9000ダルトンの分子量を有する。
いくつかの態様によれば、ポロキサマーのポリプロピレン核は、約1000から約5000ダルトンの範囲内の分子量を有する。任意で、ポロキサマーのポリプロピレン核は、約1200から約2400ダルトン、および任意で約1500から約2100ダルトンの範囲内の分子量を有する。例示的な態様において、ポロキサマーのポリプロピレン核の分子量は約1800ダルトンである。
いくつかの態様によれば、ポロキサマーは、少なくとも約20重量パーセントのポリエチレングリコール、任意で少なくとも約30重量パーセント、任意で少なくとも約40重量パーセント、任意で少なくとも約50重量パーセント、任意で少なくとも約60重量パーセント、任意で少なくとも約70重量パーセント、および任意で少なくとも約80重量パーセントのポリエチレングリコールを含む。
いくつかの態様において、ポロキサマー中のポリエチレングリコールの比率は、40から90重量パーセント、任意で50から90重量パーセント、任意で60から90重量パーセント、および任意で70から90重量パーセントの範囲内である。例示的な態様において、ポロキサマーは約80重量パーセントのポリエチレングリコールを含む。
ポロキサマー188は例示的なポロキサマーである。したがって、いくつかの態様において、熱軟化性担体はポロキサマー188である。
いくつかの態様において、熱軟化性担体はポリエチレングリコールである。任意で、ポリエチレングリコールは、約1500から約10,000ダルトン、または約1500から約8000ダルトン、任意で約4000から約8000ダルトン、および任意で約5000から約7000ダルトンの範囲内の分子量を有する。例示的な態様において、ポリエチレングリコールは約6000ダルトンの分子量を有する。1つの例において、ポリエチレングリコールは少なくとも約2000ダルトンの分子量を有する。別の例において、ポリエチレングリコールは少なくとも約3000ダルトンの分子量を有する。別の例において、ポリエチレングリコールは少なくとも約4000ダルトンの分子量を有する。別の例において、ポリエチレングリコールは少なくとも約5000ダルトンの分子量を有する。別の例において、ポリエチレングリコールは少なくとも約6000ダルトンの分子量を有する。
1つの態様において、熱軟化性担体は、PEG6000、ポロキサマー188、およびそれらの組み合わせから選択される。
本明細書において用いられる「ポリ(アルキレングリコール)」または「ポリアルキレングリコール」なる語句は、以下の一般式を共有する、ポリエーテルポリマーのファミリーを含む：-O-[(CR2)m-O-]n-。式中、各Rは独立して水素またはアルキルであり、mは各アルキレングリコール単位におけるポリマーの主鎖中の炭素原子の数を表し、かつnは反復単位の数を表す。
例えば、m＝2であり、かつRが水素である場合に、ポリマーはポリエチレングリコールと呼ぶ。m＝3であり、かつRが水素であるか、またはm＝2であり、かつ各単位における1つのRがメチルである（および他のR基が水素である）場合に、ポリマーはポリプロピレングリコールと呼ぶ。
いくつかの態様において、mは1よりも大きい整数である（例えば、m＝2、3、4など）。
任意で、mはポリ(アルキレングリコール)鎖の単位の間で変動する。例えば、ポリ(アルキレングリコール)鎖は、一緒に連結されたエチレングリコールおよびプロピレングリコール単位の両方を含んでいてもよい。
熱軟化性担体はポリアルキレングリコール誘導体であってもよい。本明細書において「ポリアルキレングリコール誘導体」なる語句は、その少なくとも一部（例えば、1〜50％）が本明細書において定義するアルキレングリコール以外の部分を含むように修飾されている、本明細書において定義するポリアルキレングリコールを意味する。いくつかの態様において、ポリアルキレングリコール誘導体は、その一方または両方の末端で、追加の部分を含むように修飾されたポリアルキレングリコールである。本発明の態様の状況における使用に適した、例示的なポリアルキレングリコール誘導体には、Gelucires(商標)（例えば、Gelucire 40/01(商標)）などのポリアルキレングリコールグリセリドおよびコハク酸トコフェロールポリエチレングリコールが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
熱軟化性担体は、油または1つもしくは複数の油の組み合わせを含んでいてもよい。治療的適用のための熱軟化性担体としての使用に適した多くの油が当技術分野において公知である。例には、トリグリセリドおよびグリコール（例えば、プロピレングリコール）のジエステルなどの脂肪酸のエステルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。粘性を低下/微調整するために他の油、例えば、ヤシ油またはダイズ油を熱軟化性担体に添加してもよい。
本明細書の実施例の項に例示するとおり、液体充填カプセル剤における熱軟化性担体の使用は、カプセル剤の分解および漏出を防止したが、カプセルを充填するために用いる液体充填組成物の不均質性を伴った。
付着防止物質
本明細書の上記においてさらに説明し、以下の実施例の項に例示するとおり、本発明者らは驚くことに、酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）を含むカプセル剤のバッチの均質性は、酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）を付着防止物質と混合することによってかなり改善しうることを明らかにした。
したがって、本発明のいくつかの態様によれば、固体または半固体のマトリックスは付着防止物質をさらに含む。
カプセル剤の液体充填組成物中に付着防止物質を包含することは、これまで示唆されたことも実施されたこともないことが理解されるべきである。典型的には、カプセル化のために液体充填技術を用いる場合、付着の問題は生じないこともさらに理解されるべきである。
本明細書において用いられる「付着防止物質」なる語句は、物質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）の粒子間の凝集および/またはそのような粒子の固体表面（例えば、容器および/またはカプセル化機の表面）への付着を減少させる作用物質を意味する。例えば、付着防止物質によってもたらされる凝集の減少は、作用物質の添加による物質の単なる希釈によってもたらされる凝集の減少よりも大きい。
任意で、付着防止物質は、カプセル剤の他の成分（例えば、熱軟化性担体）中の溶解性がほとんどまたはまったくない材料（例えば、粉末などの固体）である。付着防止物質は、酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219に付着し、それにより、例えば、粒状物および/または粉末粒子を形成することによって作用しうる。その結果、酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）の他の表面（例えば、他のVB-201粒状物および/または粉末粒子、容器および/またはカプセル化機の表面）への付着が減少される。
不溶性の材料は典型的には、液体中の不均質性を高め（例えば、沈降、凝集により）、したがって均質性を高めると予想されないため、液体充填組成物中の均質性を高めるために、溶解性がほとんど、またはまったくない材料を使用することは新規かつ意外であることが理解されるべきである。
いかなる特定の理論にも縛られることなく、付着防止物質は、付着防止物質に付着している酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）の粒状物および/または粉末粒子の均一な分散物系を形成することが示唆される。
付着防止物質の例には、タルク、ステアリン酸マグネシウム、セルロース（例えば、微結晶セルロース）、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC））、ラクトース、ゼラチン、アルギナート、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、クレー、アタパルガイト、ベントナイト、カラゲナン、コポビドン、ヘクトライト、ポリメタクリレート、ドキュセートナトリウム、エリスリトール、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デキストレート（dextrate）、デンプン、酸化鉄、カオリン、シリケート（例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム）、トウモロコシ粉、糖、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素塩（例えば、カリウムまたはナトリウムの塩）、クエン酸塩（例えば、クエン酸カリウム）、および二酸化チタンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
実施例の項に例示するとおり、タルクは有効な付着防止物質の一例である。
1つの例において、例えば、薬学的組成物（すなわち、液体充填組成物）における付着防止物質対酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）の重量比は、約1：5から約5：1（付着防止物質：酸化リン脂質）の範囲内である。他の例において、付着防止物質対酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）の重量比は、約1：4から約5：1、約1：3から約5：1、約1：2から約5：1、または約1：1から約5：1の範囲内である。
他の例において、付着防止物質対酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）の重量比は、約1：5から約4：1、約1：5から約3：1、約1：5から約2：1、または約1：5から約1：1である。
他の例において、付着防止物質対酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）の重量比は、約1：4から約4：1、約1：4から約3：1、約1：4から約2：1、または約1：4から約1：1である。
他の例において、付着防止物質対酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）の重量比は、約1：3から約4：1、約1：3から約3：1、約1：3から約2：1、または約1：3から約1：1である。
他の例において、付着防止物質対酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）の重量比は、約1：2から約4：1、約1：2から約3：1、約1：2から約2：1、または約1：2から約1：1、または約1：2から約1.5：1である。
他の例において、付着防止物質対酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）の重量比は、約1：1から約5：1、約1：1から約4：1、約1：1から約3：1、約1：1から約2：1、または約1：1から約1.5：1の範囲内である。
他の例において、付着防止物質対酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）の重量比は、約1：1である。他の例において、付着防止物質対酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）の重量比は、約1：2である。他の例において、付着防止物質対酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）の重量比は、約1：3である。他の例において、付着防止物質対酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）の重量比は、約1：4である。他の例において、付着防止物質対酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）の重量比は、約1：5である。
したがって、付着防止物質：酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）比は、例えば、約1：5、1：4、1：3、1：2、1：1、1：1.2、1：1.4、1：1.5、1：1.6、1：1.8、1.2：1、1.4：1、1.5：1、1.6：1、1.8：1、2：1、2.5：1、3：1、3.5：1、4：1、4.5：1、または5：1でありうる。他の比の値も企図される。
任意の前述の態様による1つの例において、付着防止物質はタルクである。任意の前述の態様による別の例において、付着防止物質はタルクであり、酸化リン脂質はVB-201である。例えば、酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）を等量のタルクと共に（重量比1：1）摩砕する。別の例において、酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）をタルクと共に約1：2、約1：3、約1：4、または約1：5のタルク：酸化リン脂質重量比で摩砕する。他の例において、酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）をタルクと共に約2：1、約3：1、または約4：1のタルク：酸化リン脂質重量比で摩砕する。
本発明者らは、付着防止物質対酸化リン脂質の重量比が、例えば、熱軟化性担体もしくは最終組成物中の酸化リン脂質の分布に関して、均質性（すなわち、十分な用量含有量の均一性）に対する効果、および/または最終製剤の長期安定性に対する効果を有することを認識していた。したがって、いくつかの態様において、付着防止物質対酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）の重量比は約1：1またはそれ未満（例えば、1：2もしくはそれ未満、または1：3もしくはそれ未満）である。
他の態様において、付着防止物質対酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）重量比は約1：1.1、1：1.2、1：1.3、1：1.4、1：1.5、1：1.6、1：1.7、1：1.8、1：1.9、または約1：2である。いくつかの態様において、付着防止物質対酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）重量比は約1：2またはそれ未満である。
他の態様において、付着防止物質対酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）比は、少なくとも約1：1、少なくとも約2：1、少なくとも約3：1、少なくとも約4：1、または少なくとも約5：1である。例えば、VB-201の場合、少なくとも約1：2（例えば、少なくとも約1：1）の比が満足な用量含有量の均一性に関連していた。
任意で、カプセル剤中の付着防止物質の量対VB-201の量の比は1：3から5：1（付着防止物質：VB-201）、および任意で1：2から3：1の範囲内である。したがって、付着防止物質：VB-201の比は、例えば、1：3、1：2、1：1.5、1：1.2、1：1、1.2：1、1.5：1、2：1、2.5：1、3：1、4：1、または5：1でありうる。他の比の値も企図される。
例示的な態様において、付着防止物質対VB-201比は約1：1である。
本明細書において、付着防止物質対酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）の比は重量比を意味する。
いくつかの態様において、薬学的組成物（すなわち、マトリックス）中の付着防止物質の濃度は、約1から約50重量パーセント、約1から約40重量パーセント、または約1から約30重量パーセント、任意で約2から約25重量パーセント、および任意で約3から約20重量パーセントの範囲内である。付着防止物質のそのようなパーセンテージは任意で、本明細書に記載の付着防止物質対酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）の比に対応していてもよい。いくつかの態様において、薬学的組成物（すなわち、マトリックス）中の付着防止物質の濃度は、約2から約20重量パーセント、約2から約15重量パーセント、約2から約10重量パーセント、または約2から約5重量パーセントの範囲内である。他の態様において、薬学的組成物（すなわち、カプセル剤のマトリックス）中の付着防止物質の濃度は、約1から約20重量パーセント、約1から約10重量パーセント、または約1から約5重量パーセントの範囲内である。いくつかの態様において、薬学的組成物（すなわち、マトリックス）中の付着防止物質の濃度は、約5から約40重量パーセント、約5から約30重量パーセント、約5から約20重量パーセント、または約5から約15重量パーセントの範囲内である。他の態様において、薬学的組成物（すなわち、カプセル剤のマトリックス）中の付着防止物質の濃度は、約7から約15重量パーセントの範囲内である。
タルク
任意の前述の態様による1つの例において、付着防止物質はタルクである。任意の薬学的等級または食品等級タルク（例えば、粉末タルク）を用いてもよい。薬学的組成物、液体充填組成物、カプセル剤および本明細書の他の態様において用いることができる例示的な等級のタルクは、Dawoodbhai et al., "Pharmaceutical and Cosmetic Uses of Talc," Drug Development and Industrial Pharmacy, 16(16):2409-2429 (1990)；およびDawoodbhai et al., "Glidants and Lubricant Properties of Several Types of Talcs," Drug Development and Industrial Pharmacy, 13(13):2441-2467 (1987)に開示されており、これらはそれぞれその全体が参照により本明細書に組み入れられる。いくつかの例において、タルクは粉末タルクである。いくつかの例において、タルクはUSP等級のものである。他の例において、タルクは粉末タルクであり、USP等級のものである。
揺変剤
いくつかの態様において、本開示の薬学的組成物またはカプセル剤は、揺変剤（本明細書においてチキソトロープとも呼ぶ）、ゲル化剤、またはそれらの組み合わせをさらに含む。いくつかの態様において、本開示の薬学的組成物またはカプセル剤は揺変剤をさらに含む。以下の実施例の項に例示するとおり、カプセル剤に揺変剤（例えば、フュームドシリカ）を含むことにより、酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）含有量の均一性がより大きいカプセル剤が得られることになる。
いかなる特定の理論にも縛られることなく、揺変剤によって引き起こされる、充填組成物の粘性の増大は、固体または半固体のマトリックスが形成される前の、充填組成物（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、もしくはVB-219、および/またはタルク）の成分の担体からの分離を防止し、それにより充填組成物の均質性を高めると考えられる。
したがって、いくつかの態様によれば、マトリックスは、揺変剤および/またはゲル化剤などの、加熱によって軟化する熱軟化性担体（例えば、溶融担体）の粘性を高める作用物質をさらに含む。1つの例において、揺変剤および/またはゲル化剤は、充填組成物を調製する温度（例えば、充填組成物をカプセルに充填する前に加熱する温度（例えば、作用物質はそのような温度で分解すべきではない）で薬学的組成物（すなわち、充填組成物）の粘性を高めることが可能である。
本明細書において用いられる「ゲル化剤」とは、液体に添加するとゲルを形成する作用物質を意味する。
本明細書において用いられる「揺変剤」とは、液体に添加すると液体の粘性を高める作用物質を意味する。当技術分野において公知の「揺変性」は、振盪もしくは撹拌などのせん断応力にかけた場合、またはそれ以外でかき乱された場合に液化する粘性液体（例えば、ゲル）の可逆的挙動である。
揺変剤を含む粘性液体は揺変性を示し、粘性はストレス（例えば、撹拌、加熱および/またはせん断力の適用）下で低下する。したがって、液体充填組成物の成分（例えば、担体、VB-201、揺変剤、および/または付着防止物質）は、撹拌中に粘性が低下するため、撹拌によって容易に混合することができるが、撹拌を止めると粘性が高まるため、充填組成物は成分の分離に対して相対的に抵抗性である。
本態様の状況において用いるのに適した揺変剤の例には、フュームドシリカ（例えば、Aerosil(登録商標)およびCab-O-Sil(登録商標)製品として入手可能）、珪藻土、ゴム（例えば、ザンサンゴム、ガーゴム、ローカストビーンゴム、アルギナート）、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、デンプン、ポリマー（例えば、ポリビニルアルコール、ポリアクリラート、疎水性修飾ポリアクリラート）、乳化剤、およびクレー誘導体（例えば、アミン処理ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ベントナイトコロイドケイ酸、白色スメクタイトクレーおよび漂白土、アタパルガイト、雲母、合成フィロケイ酸マグネシウム（ラポナイト）、層状シリケート、修飾スメクタイト、ヘクトライト、および海泡石が含まれるが、それらに限定されるわけではない。任意で、揺変剤はフュームドシリカおよび/またはアタパルガイトを含む。
薬学的組成物（すなわち、液体充填組成物またはカプセル剤のマトリックス）中の揺変剤の濃度は、特に記載がないかぎり、熱軟化性担体と揺変剤を合わせた重量に対して決定される。例えば、2.5重量パーセントの揺変剤で、薬学的組成物は10mgの揺変剤および390mgの熱軟化性担体を含みうる（10/400＝2.5％）。
いくつかの態様において、揺変剤の濃度は、約0.1重量パーセントから約10重量パーセント、または約0.25から10重量パーセント、または約0.5重量パーセントから約5重量パーセント、または約0.5重量パーセントから約4重量パーセント、または約0.5重量パーセントから約3重量パーセント、または約1重量パーセントから約10重量パーセント、または約1重量パーセントから約5重量パーセント、または約1重量パーセントから約4重量パーセント、または約1重量パーセントから約3重量パーセント、任意で約2重量パーセントから約3重量パーセントである。
任意の前述の態様による1つの例において、揺変剤は熱軟化剤と異なる物質である（すなわち、揺変剤は熱軟化剤と化学的に異なる）。任意の前述の態様による別の例において、揺変剤は付着防止物質と異なる物質である（すなわち、揺変剤は付着防止物質と化学的に異なる）。任意の前述の態様による他の例において、揺変剤は熱軟化剤および付着防止物質と異なる物質である（すなわち、揺変剤は熱軟化剤および付着防止物質の両方と化学的に異なる）。
単位剤形
本開示の薬学的組成物または充填組成物を用いて、一定量の活性成分を含む単位剤形（例えば、カプセル剤）を生成してもよい。いくつかの態様において、本開示は約1mgから約100mgの活性薬学的成分を含む単位剤形を提供する。
活性薬学的成分は、本明細書に記載の酸化リン脂質およびその組み合わせから選択される。したがって、いくつかの態様において、本開示は、約1mgから約100mgの酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-219、またはVB-221）、または約10mgから約100mgの酸化リン脂質、または約20mgから約100mgの酸化リン脂質、または約20mgから約80mgの酸化リン脂質を含む単位剤形を提供する。
任意の前述の態様による1つの例において、活性薬学的成分はVB-201である。したがって、いくつかの態様において、本開示は、約1mgから約100mgのVB-201、または約10mgから約100mgのVB-201、または約20mgから約100mgのVB-201、または約20mgから約80mgのVB-201を含む単位剤形を提供する。
いくつかの態様において、単位剤形はカプセル剤である。したがって、いくつかの態様において、本明細書に記載のカプセル剤は、カプセル剤1個につき約1mgから約100mgの酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）、またはカプセル剤1個につき約10mgから約100mgの酸化リン脂質、またはカプセル剤1個につき約20mgから約100mgの酸化リン脂質、またはカプセル剤1個につき約20mgから約80mgの酸化リン脂質を含む。いくつかの態様によれば、本明細書に記載のカプセル剤は、カプセル剤1個につき約1mgから約100mgのVB-201、またはカプセル剤1個につき約10mgから約100mgのVB-201、またはカプセル剤1個につき約20mgから約80mgのVB-201を含む。
本開示の他の態様によれば、本明細書に記載のカプセル剤は、約20mgの酸化リン脂質を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載のカプセル剤は、約20mgのVB-201を含む。他の態様によれば、本明細書に記載のカプセル剤は、約40mgの酸化リン脂質を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載のカプセル剤は、約40mgのVB-201を含む。他の態様によれば、本明細書に記載のカプセル剤は、約80mgの酸化リン脂質を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載のカプセル剤は、約80mgのVB-201を含む。
いくつかの態様によれば、本明細書に記載のカプセル剤は約100mgの酸化リン脂質を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載のカプセル剤は約100mgのVB-201を含む。より高い量の酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）、例えば、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、または約200mgを含むカプセル剤も企図される。しかし、より高い量の酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）はより大きいカプセルを必要としうることに留意される。
いくつかの態様によれば、本明細書に記載のカプセル剤は、充填組成物またはマトリックスの総重量の約0.1重量パーセントから約25重量パーセント、および任意で約1重量パーセントから約25重量パーセントの酸化リン脂質を含む。いくつかの態様において、カプセル剤は、充填組成物またはマトリックスの総重量の約2重量パーセントから約23重量パーセントの酸化リン脂質を含む。他の態様において、カプセル剤は、充填組成物またはマトリックスの総重量の約4重量パーセントから約18重量パーセントの酸化リン脂質を含む。
他の態様において、カプセル剤は、充填組成物またはマトリックスの総重量の約4重量パーセントから約5重量パーセントの酸化リン脂質を含む。他の態様において、カプセル剤は、充填組成物またはマトリックスの総重量の約8重量パーセントから約9重量パーセントの酸化リン脂質を含む。他の態様において、カプセル剤は、充填組成物またはマトリックスの総重量の約14重量パーセントから約17重量パーセントの酸化リン脂質を含む。
いくつかの態様によれば、本明細書に記載のカプセル剤は、充填組成物またはマトリックスの総重量に対して約0.1重量パーセントから約25重量パーセントのVB-201、および任意で約1重量パーセントから約25重量パーセントのVB-201を含む。いくつかの態様において、カプセル剤は、充填組成物中またはマトリックス中に約2重量パーセントから約23重量パーセントのVB-201を含む。他の態様において、カプセル剤は、充填組成物中またはマトリックス中に約4重量パーセントから約18重量パーセントのVB-201を含む。
いくつかの態様において、カプセル剤は、充填組成物の総重量の約4.5重量パーセントの濃度で酸化リン脂質を含む。いくつかの態様において、カプセル剤は、充填組成物の総重量の約4.5重量パーセントの濃度でVB-201を含む。
いくつかの態様において、カプセル剤は、充填組成物の総重量の約8重量パーセントの濃度で酸化リン脂質を含む。いくつかの態様において、カプセル剤は、充填組成物の総重量の約8重量パーセントの濃度でVB-201を含む。いくつかの態様において、カプセル剤は、充填組成物の総重量の約9重量パーセントの濃度でVB-201を含む。
いくつかの態様において、カプセル剤は、充填組成物の総重量の約14重量パーセントの濃度で酸化リン脂質を含む。いくつかの態様において、カプセル剤は、充填組成物の総重量の約14重量パーセントの濃度でVB-201を含む。いくつかの態様において、カプセル剤は、充填組成物の総重量の約17重量パーセントの濃度でVB-201を含む。いくつかの態様において、カプセル剤は、充填組成物の総重量の約18重量パーセントの濃度でVB-201を含む。
いくつかの態様において、カプセル剤は、充填組成物の総重量の約23重量パーセントの濃度でVB-201を含む。
いくつかの態様において、カプセル剤は、充填組成物の総重量の約28重量パーセントの濃度でVB-201を含む。
組成物の追加の成分
本明細書に記載の薬学的組成物、充填組成物、またはカプセル剤マトリックスは、任意で、賦形剤、滑沢剤、緩衝化剤、抗菌剤、充填剤（例えば、マンニトール）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム）などを含むが、それらに限定されるわけではない、追加の化学成分をさらに含んでいてもよい。本明細書において、「賦形剤」なる用語は、活性成分の投与をさらに容易にするために、薬学的組成物に添加する不活性物質を意味する。これらのまたは他の成分はカプセル剤のシェル中に含有することもできる。
以下の実施例の項に例示するとおり、カプセル剤はコーティング（例えば、腸溶コーティング）でコーティングしてもよい。当技術分野において公知の任意のそのようなコーティングが企図される。コーティングを形成するのに適した材料には、Eudragit(登録商標)、Opadry(登録商標)（例えば、Opadry(登録商標)AMB）、およびAcryl-Eze(登録商標)が含まれるが、それらに限定されるわけではなく、これらは単独または組み合わせで用いて腸溶コーティングを形成してもよい。
薬物の製剤および投与のための例示的な賦形剤および技術は、"Remington's Pharmaceutical Sciences" Mack Publishing Co., Easton, PAの最新版において見いだされ、これはその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
方法
実施例の項に例示するとおり、本発明者らは、すぐれた含有量均一性を有する液体充填カプセル剤を提供し、かつ貯蔵後に劣化（例えば、漏出または分解による）しない、酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）のカプセル化のための方法を開発した。
したがって、いくつかの態様において、本開示は、熱軟化性担体と式（I）による構造を有する酸化リン脂質とを含む薬学的組成物を製造するための方法を提供する。
Figure 0006109175
式中、R1、R3、R5、およびX1は本明細書における式（I）に関して定義されている。方法は、前記熱軟化性担体を熱軟化性担体の融点よりも高い温度まで加熱する段階、および、酸化リン脂質を熱軟化性担体と接触させて、それにより前記薬学的組成物を得る段階を含む。
前述の方法において有用な酸化リン脂質は、本明細書に記載のものから選択される。いくつかの態様において、前述の方法における酸化リン脂質は、本明細書において前述する式（II）または式（III）による構造を有しうる。1つの例において、酸化リン脂質はVB-201である。
前述の方法において有用な熱軟化性担体は、本明細書に記載のものから選択される。任意の前述の態様によるいくつかの例において、熱軟化性担体は約40℃から約100℃の融点を有する。任意の前述の態様による他の例において、熱軟化性担体は、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレングリコール誘導体、およびワックスから選択される。任意の前述の態様によるいくつかの例において、熱軟化性担体は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、およびそれらのコポリマーから選択されるメンバーである。任意の前述の態様による他の例において、熱軟化性担体はポロキサマーである。任意の前述の態様による他の例において、ポロキサマーは約2000から約18000ダルトンの分子量を有する。他の例において、ポロキサマーは約7000から約10000ダルトンの分子量を有する。他の例において、ポロキサマーは、約40から約90重量パーセントのポリエチレングリコールを含む。他の例において、ポロキサマーはポロキサマー188（すなわち、Lutrol F68）である。
任意の前述の態様による他の例において、熱軟化性担体は、ポリエチレングリコール、例えば、約1500から約8000ダルトン、または約6000ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールである。
いくつかの態様において、前述の方法は、例えば、酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）を熱軟化性担体と接触させる前に、酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）を、付着防止物質と共に摩砕、付着防止物質と共に粉砕、または付着防止物質と混合する段階をさらに含む。
前述の方法において有用な付着防止物質は、当技術分野において公知の任意の付着防止物質でありえ、本明細書に記載のものから選択してもよい。前述の態様によるいくつかの例において、付着防止物質は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、セルロース誘導体、ラクトース、ゼラチン、アルギナート、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、クレー、アタパルガイト、ベントナイト、カラゲナン、コポビドン、ヘクトライト、ポリメタクリレート、ドキュセートナトリウム、エリスリトール、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デキストレート、デンプン、酸化鉄、カオリン、シリケート、トウモロコシ粉、糖、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素塩、クエン酸塩、および二酸化チタンから選択される。任意の前述の態様によるいくつかの例において、付着防止物質はタルクである。
任意の前述の態様によるいくつかの例において、付着防止物質を酸化リン脂質と共に、本明細書に記載の重量比（「付着防止物質」の項参照）、例えば、約1：5から約5：1、約1：4から約2：1、または約1：4から約1：1で摩砕する。いくつかの例において、薬学的組成物中の付着防止物質の最終濃度は約1から約30重量パーセントである。他の例示的な付着防止物質：酸化リン脂質の重量比は本明細書に記載している。
任意の前述の態様によるいくつかの例において、前述の方法は、熱軟化性担体を揺変剤、ゲル化剤、またはそれらの組み合わせと混合する段階をさらに含む。任意の前述の態様によるいくつかの例において、前述の方法は、例えば、熱軟化性担体を酸化リン脂質と接触させる前に、熱軟化性担体を揺変剤と混合する段階をさらに含む。任意の前述の態様によるいくつかの例において、揺変剤はフュームド二酸化ケイ素（フュームドシリカとも呼ぶ）である。任意の前述の態様によるいくつかの例において、揺変剤はAerosil 200である。
任意の前述の態様によるいくつかの例において、揺変剤の濃度（熱軟化性担体と揺変剤を合わせた重量に対して）は、約0.25重量パーセントから約10重量パーセントである。他の有用な重量パーセンテージは本明細書に記載している。
いくつかの態様において、前述の方法は、薬学的組成物をカプセルシェルに充填して、それによりカプセル剤を形成する段階をさらに含む。いくつかの例において、充填は熱軟化性担体の融点よりも高い温度で実施し、薬学的組成物は熱軟化性担体の融点未満に冷却すると固体または半固体のマトリックスを形成する。いくつかの例において、カプセル剤は、ゼラチン、プルラン、デンプン、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）からなる群より選択されるシェル材料を含む。他の例において、シェル材料はゼラチンである。
任意の前述の態様による1つの例において、酸化リン脂質はVB-201である。
いくつかの態様において、本開示は、前述の方法または任意のその態様および例によって調製した液体充填カプセル剤を提供する。本開示の他の態様によれば、酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）を含む液体充填組成物を製造する方法であって、本明細書に記載のとおり、酸化リン脂質（例えば、VB-201）を熱軟化性担体（例えば、本明細書に記載の担体）と室温よりも高い温度で接触させる（例えば、混合する）段階を含む、方法が提供される。任意で、方法は、付着防止物質を添加する段階をさらに含む。例えば、方法は、例えば、酸化リン脂質を熱軟化性担体と接触させる前に、酸化リン脂質を付着防止物質と混合（例えば一緒に摩砕）する段階をさらに含んでいてもよい。方法は、揺変剤を添加する段階をさらに含みうる。例えば、方法は、例えば、酸化リン脂質（例えば、付着防止物質と共に摩砕している）を熱軟化性担体と接触させる前に、熱軟化性担体を揺変剤、ゲル化剤、またはそれらの組み合わせと混合する段階をさらに含んでいてもよい。
いくつかの態様によれば、本開示は、酸化リン脂質（例えば、VB-201）を含む液体充填カプセル剤を製造する方法を提供する。1つの態様において、方法は、カプセルシェルに、酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）と本明細書に記載の熱軟化性担体（例えば、本明細書に記載のポリアルキレングリコール）とを含む液体充填組成物（例えば、本明細書に記載の組成物）を充填する段階を含む。任意で、充填は室温よりも高い温度（例えば、少なくとも40℃、少なくとも50℃、少なくとも60℃）で実施し、液体充填組成物は室温まで冷却後に固体または半固体のマトリックスを形成する。
任意の前述の態様によるいくつかの例において、カプセルシェルは、ゼラチン、HPMC、プルラン、デンプンおよび/または本明細書に記載の任意のシェル材料を任意で含む。
いくつかの態様において、方法は、酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）（例えば、顆粒VB-201または粉末VB-201）を熱軟化性担体と接触させ（例えば、混合し）て、液体充填組成物を得る段階をさらに含む。熱軟化性担体は、酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）を熱軟化性担体と混合する前に、担体を軟化させる（例えば、溶融により）ために任意で加熱する。
いくつかの態様において、方法は、酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）を熱軟化性担体と接触させる（例えば混合する）前に、酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）を付着防止物質（例えば、本明細書に記載の付着防止物質）と混合（例えば一緒に摩砕または粉砕）する段階をさらに含む。酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）および付着防止物質は、本明細書に記載の任意の重量比、例えば、約1：3から約5：1の付着防止物質：酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）の比で混合してもよい。任意で、酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）および付着防止物質は、粉末の形態であり、かつ、混合して粉末混合物を形成するか、または一緒に摩砕して粉末混合物を形成する。
酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）および付着防止物質の混合は、当技術分野において公知の任意の適切な方法によって達成してもよい。任意で、混合は均質な混合物（例えば、均質な粉末混合物）を提供するように選択した方法によって実施する。例示的な方法において、酸化リン脂質（例えば、VB-201）および付着防止物質を一緒に粉砕または摩砕して、均質な粉末混合物を形成する。任意の前述の態様によるいくつかの例において、酸化リン脂質（例えば、VB-201）および付着防止物質を、粉砕中の材料の温度上昇の可能性を最小限にするのに適した摩砕機/粉砕機を用いて粉砕または摩砕する。適切な機械には、急速回転する刃（例えば、最高速度で約9000rpm）の原理で作動するものなどの、刃付きの粉砕機が含まれる。例示的な摩砕機はフィッツパトリック（Fitzpatrick）摩砕機である。理想的には、摩砕機は、粉砕工程の任意の大きすぎる残存物を保持するための、排出口のふるいまたはスクリーンを備えている。スクリーンは様々なメッシュサイズを有しうる。任意の前述の態様によるいくつかの例において、スクリーンは、約20メッシュから約80メッシュ、または約30メッシュから約80メッシュ、または約40メッシュから約80メッシュ、または約40メッシュから約60メッシュまたは約50メッシュを有する。
次いで、酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）および付着防止物質の混合物を熱軟化性担体（例えば、溶融担体）と接触させるかまたは混合して（例えば、添加して）、充填組成物中の酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）および/または付着防止物質の所望の濃度（例えば、本明細書に記載の濃度）を提供する量の組成物を形成する。
または、付着防止物質を熱軟化性担体と混合して（例えば、添加して）混合物を形成し、次いで酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）を混合物と混合する（例えば、添加する）。
任意で、組成物中の付着防止物質の最終濃度は、約１から約30重量パーセント、任意で約2から約25重量パーセント、および任意で約3から約20重量パーセントの範囲内である。付着防止物質のそのようなパーセンテージは任意で、本明細書に記載の付着防止物質対酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）の比に対応しうる。
任意の態様によれば、方法は、充填組成物が揺変性ゲルおよび/またはゲル化剤を含むように、揺変性ゲルおよび/またはゲル化剤（例えば、本明細書に記載の作用物質）を充填組成物の他の成分に添加する段階をさらに含む。揺変性ゲルおよび/またはゲル化剤を、方法の任意段階において、例えば、VB-201の担体との混合前に、VB-201の担体との混合と同時に、および/またはVB-201の担体との混合後に、VB-201および/または担体と混合してもよい。例示的な態様において、VB-201の担体との混合前に、揺変性ゲルおよび/またはゲル化剤を担体に添加する。
任意で、揺変剤を組成物に添加して、本明細書に記載の揺変剤の最終濃度、例えば、0.25重量パーセントから10重量パーセントの範囲内の揺変剤の最終濃度を得る。
本明細書に記載の成分の任意の最終量および/または濃度でカプセルを充填するのに適した充填組成物を得るための量および比率で、充填組成物の成分（例えば、VB-201、担体、付着防止物質、揺変性ゲル、および/またはゲル化剤）を混合してもよい。
成分の混合は、例えば、高せん断撹拌機、パドル撹拌機、ブレンダー、リボンブレンダー、ダブルコーンブレンダー、遊星型撹拌機、静的撹拌機、および音波処理を含む、当技術分野において公知の任意の技術を用いて実施することができる。
本開示の他の態様によれば、本明細書に記載の方法に従って、例えば、本明細書に記載の液体充填組成物を用いて調製した液体充填カプセル剤が提供される。
カプセルの充填
本明細書に記載のカプセル剤を得るためにカプセルを充填組成物で充填して組成物をカプセル化することは、当技術分野において公知の任意の方法に従って実施してもよい。
様々なデザインの硬質シェルカプセルは、当技術分野において公知であり、本発明の態様において用いることができる。任意の所与のデザインのカプセルを充填する技術は、関連する分野の技術者には公知であると考えられる。
下記はカプセル剤を得る例示的な方法を説明している。空のカプセルを一般には「プレロックされた」状態で充填機に供給し、カプセル本体はそれにゆるく連結されたキャップを有する。一般に、一連のリングまたは突出がキャップまたは本体の接合表面に提供され、これらはキャップが本体にゆるく連結されて、キャップおよび本体が貯蔵中に一緒に保持されることを可能にするが、カプセルの充填前にキャップを取り除くことを可能にする。カプセルがいったん充填されれば、キャップを戻し、プレロックされた位置を超えて完全にロックされた位置まで推し進める。または、他の型のカプセル充填機を設計して、カプセル本体およびキャップの別々の供給を許容する。
カプセルは充填後に高速で閉じられ、ほとんどはそれらのキャップまたは本体設計に何かの形の空気孔を有するが、これはカプセル内の空気または他のガスの閉じ込めを解消する上で通常の充填速度で完全に有効ではないこともあり、それにより充填したカプセル剤は圧が外部と平衡化するまで加圧状態（例えば、最大1bar）になる。
カプセルの閉鎖中に、キャップを本体上にはめ込み、本体をそれがキャップにロックされるまで押し上げる。キャップはぴったり合っていて、通常は本体の長さのおよそ半分で、したがってロック前にカプセル本体へとかなりの距離を移動する。これはカプセルを閉じ込め、加圧する際のピストンの効果を有する。過剰のガスは通常はキャップと本体の間の間隙を通って漏れ出し、過剰の圧の漏出を促進するためにこの領域に通気孔を提供してもよい。または、カプセルは通気孔ではなく特に緊密なロックメカニズム（例えば、Capsugel Licaps(登録商標)カプセルのような）を利用してもよい。
いくつかの態様において、カプセルを、キャップと本体の間の接続部周囲にポリマー溶液のバンドを適用することによって接続する。ポリマー溶液は任意で、カプセルキャップおよび/または本体と同じポリマーのその溶媒中の溶液である。バンドによる接続は、例えば、コーティングのために平滑なカプセル表面を適用するのに特に適しており、これはカプセルのキャップと本体の間の動き（これはコーティングを破る）を防止する。
投与前に固体状態に凝固する溶融液体でカプセルを充填する場合、充填は、カプセル中のカプセル中の固体状態があらかじめ決められた形（例えば、プラグ形状）であるような条件下で任意で実施する。あらかじめ決められた形状は、その中に含まれる薬学的活性作用物質の放出特性を予測しやすくしうる。
包装およびキット
任意で、疾患または障害、例えば炎症性疾患または炎症性障害の処置における使用のために、カプセル剤を包装材料中に包装し、包装材料中または包装材料上で用いるために特定する。
本態様によるカプセル剤は、望まれる場合には、FDA（米国食品医薬品局）承認キットなどのパックまたはディスペンサー装置で提供してもよく、これは酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219）を含む1つまたは複数のカプセル剤を含みうる。パックまたはディスペンサー装置は、例えば、ブリスターパックなどであるが、それらに限定されるわけではない、金属またはプラスチック箔を含みうる。パックまたはディスペンサー装置は、投与のための説明書が添付されていてもよい。パックは、薬品の製造、使用、または販売を規制する政府当局によって規定される形の、容器に関連する通知も添付されていてもよく、この通知はヒト投与用の組成物の形状の当局による承認を反映するものである。例えば、そのような通知は、処方薬について米国食品医薬品局によって承認されたラベルのもの、または承認された製品挿入物のものであってもよい。カプセル剤は、本明細書において定義される、炎症性疾患または炎症性障害の処置のために調製し、適切な容器に入れ、ラベルを付けてもよい。
処置の方法
いくつかの態様によれば、本明細書に記載の薬学的組成物、充填組成物、およびカプセル剤は、炎症性疾患または炎症性障害の処置において用いるためのものである。
本開示は、それを必要としている対象に、本開示の薬学的組成物、すなわち本明細書に記載の酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-219、またはVB-221）と、熱軟化性担体と、任意で付着防止物質とを含む薬学的組成物を投与する（例えば、経口で）段階を含む、炎症性疾患または炎症性障害を処置する方法をさらに提供する。
本開示は、それを必要としている対象に、本明細書に記載の酸化リン脂質（例えば、VB-201、VB-208、VB-219、またはVB-221）を含むカプセル剤を投与する（例えば、経口で）段階を含む、炎症性疾患または炎症性障害を処置する方法をさらに提供する。
任意の態様によれば、炎症性疾患または炎症性障害は、内因性の酸化脂質に関連する炎症性疾患または炎症性障害である。
本明細書において用いられる「内因性の酸化脂質」なる語句は、炎症性過程および他の細胞仲介過程または体液仲介過程の結果、インビボで存在するかまたは形成される1つまたは複数の酸化脂質を意味する。酸化低密度リポタンパク質（酸化LDL）は、炎症性疾患または炎症性障害に関連する内因性の酸化脂質の一例である。
本発明の例示的な態様による炎症性疾患または炎症性障害には、乾癬（例えば、プラーク乾癬）、関節リウマチ、ならびにアテローム性動脈硬化症および血管炎症、すなわち、動脈の炎症（例えば、頸動脈の炎症および/または大動脈の炎症）などの関連状態が含まれる。
本発明の例示的な態様による炎症性疾患または炎症性障害のさらなる例には、多発性硬化症および炎症性腸疾患（例えば、慢性炎症性腸疾患）が含まれる。
本発明の態様による代表的な炎症性疾患または炎症性障害には、例えば、本明細書において以下に詳細に記載する、特発性炎症性疾患または特発性炎症性障害、慢性炎症性疾患または慢性炎症性障害、急性炎症性疾患または急性炎症性障害、自己免疫疾患または自己免疫障害、感染性疾患または感染性障害、炎症性悪性疾患または炎症性悪性障害、炎症性移植関連疾患または炎症性移植関連障害、炎症性変性疾患または炎症性変性障害、過敏症に関連する疾患または障害、炎症性心血管疾患または炎症性心血管障害、炎症性脳血管疾患または炎症性脳血管障害、末梢血管疾患または末梢血管障害、炎症性腺性疾患または炎症性腺性障害、炎症性胃腸疾患または炎症性胃腸障害、炎症性皮膚疾患または炎症性皮膚障害、炎症性肝疾患または炎症性肝障害、炎症性神経疾患または炎症性神経障害、炎症性筋骨格疾患または炎症性筋骨格障害、炎症性腎疾患または炎症性腎障害、炎症性生殖疾患または炎症性生殖障害、炎症性全身疾患または炎症性全身障害、炎症性結合組織疾患または炎症性結合組織障害、炎症性腫瘍、壊死、炎症性インプラント関連疾患または炎症性インプラント関連障害、炎症性加齢過程、免疫不全疾患または免疫不全障害、増殖性疾患および増殖性障害、ならびに炎症性肺疾患または炎症性肺障害が含まれる。
過敏症の非限定例には、I型過敏症、II型過敏症、III型過敏症、IV型過敏症、即時過敏症、抗体仲介性過敏症、免疫複合体仲介性過敏症、Tリンパ球仲介性過敏症、遅延型過敏症、ヘルパーTリンパ球仲介性過敏症、細胞毒性Tリンパ球仲介性過敏症、TH1リンパ球仲介性過敏症、およびTH2リンパ球仲介性過敏症が含まれる。
炎症性心血管疾患または炎症性心血管障害の非限定例には、閉塞性疾患または閉塞性障害、アテローム性動脈硬化症、心臓弁疾患、狭窄症、再狭窄、ステント内狭窄、心筋梗塞、冠動脈疾患、急性冠症候群、うっ血性心不全、狭心症、心筋虚血、血栓症、ヴェグナー肉芽腫症、高安動脈炎、川崎症候群、抗第VIII因子自己免疫疾患または抗第VIII因子自己免疫障害、壊死性小血管脈管炎、顕微鏡的多発性血管炎、チャーグ-ストラウス症候群、免疫欠乏（pauci-immune）巣状壊死性糸球体腎炎、半月形糸球体腎炎、抗リン脂質症候群、抗体誘導性心不全、血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、心臓自己免疫病、シャーガス病またはシャーガス障害、および抗ヘルパーTリンパ球自己免疫病が含まれる。
狭窄症は、一般にはアテローム斑および血小板活性増強によって引き起こされ、最も重大なことには冠血管系に波及する、血管系の閉塞疾患である。
再狭窄は、狭窄血管系の閉塞の軽減後に起こることが多い、進行性再閉塞である。血管系の開存性がステントの機械的補助を必要とする場合、ステント内狭窄が起こり、処置した欠陥を再度閉塞しうる。
脳血管疾患または脳血管障害の非限定例には、卒中、脳血管炎症、脳出血、および椎骨動脈不全が含まれる。
末梢血管疾患または末梢血管障害の非限定例には、壊疽、糖尿病性血管障害、虚血性腸症候群、血栓症、糖尿病性網膜症、および糖尿病性腎症が含まれる。
自己免疫疾患または自己免疫障害の非限定例には、自己抗体または自己抗原に対する細胞性免疫などの免疫応答によって引き起こされる疾患のすべてが含まれる。代表的な例は慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性紅斑性狼蒼、強皮症、混合結合組織疾患、結節性多発性動脈炎、多発性筋炎/皮膚筋炎、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、自己免疫性糖尿病、橋本病、乾癬、原発性粘液水腫、悪性貧血、重症筋無力症、慢性活動性肝炎、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、ブドウ膜炎、血管炎症候群、およびヘパリン誘導性血小板減少症である。
炎症性腺性疾患または炎症性腺性障害の非限定例には、膵疾患または膵障害、I型糖尿病、甲状腺疾患または甲状腺障害、グレーブス病、甲状腺炎、自発性自己免疫性甲状腺炎、橋本甲状腺炎、特発性粘液水腫、卵巣自己免疫病、自己免疫性抗精子不妊症、自己免疫性前立腺炎、およびI型多腺性自己免疫症候群が含まれる。
炎症性胃腸疾患または炎症性胃腸障害の非限定例には、結腸炎、回腸炎、クローン病、慢性炎症性腸疾患、炎症性腸症候群、炎症性腸疾患、セリアック病、潰瘍性結腸炎、潰瘍、皮膚潰瘍、床ずれ、胃潰瘍、消化性潰瘍、口腔潰瘍、鼻咽頭潰瘍、食道潰瘍、十二指腸潰瘍、および胃腸潰瘍が含まれる。
炎症性皮膚疾患または炎症性皮膚障害の非限定例には、ざ瘡、自己免疫性水胞性皮膚疾患、尋常性天疱瘡、類天疱瘡、落葉状天疱瘡、接触性皮膚炎、および薬疹が含まれる。
炎症性肝疾患または炎症性肝障害の非限定例には、自己免疫性肝炎、肝硬変、および胆汁性肝硬変が含まれる。
炎症性神経疾患または炎症性神経障害の非限定例には、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、重症筋無力症、運動神経障害、ギラン-バレー症候群、自己免疫性神経障害、ランバート-イートン筋無力症候群、腫瘍随伴性神経疾患または腫瘍随伴性神経障害、腫瘍随伴性小脳萎縮、非腫瘍随伴性スティッフマン症候群、進行性小脳萎縮、ラスムッセン脳炎、筋萎縮性側索硬化症、シドナム舞踏病、ジル-ド-ラ-ツレット症候群、自己免疫性多腺性内分泌障害、異常免疫神経障害、後天性神経性筋緊張病、多発性関節拘縮症、ハンチントン病、AIDS関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（AML）、多発性硬化症、卒中、炎症性網膜疾患または炎症性網膜障害、炎症性眼疾患または炎症性眼障害、視神経炎、海綿状脳症、偏頭痛、頭痛、群発性頭痛、およびスティッフマン症候群が含まれる。
炎症性結合組織疾患または炎症性結合組織障害の非限定例には、自己免疫性筋炎、原発性シェーグレン症候群、平滑筋自己免疫疾患または平滑筋自己免疫障害、筋炎、腱炎、靭帯炎症、軟骨炎、関節炎、滑膜炎症、手根管症候群、関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、骨格炎症、自己免疫性耳疾患または自己免疫性耳障害、および内耳の自己免疫性疾患または自己免疫性障害が含まれる。
炎症性腎疾患または炎症性腎障害の非限定例には、自己免疫性間質性腎炎および/または腎癌が含まれる。
炎症性生殖疾患または炎症性生殖障害の非限定例には、反復胎児死亡、卵巣嚢胞、または月経関連疾患もしくは月経関連障害が含まれる。
炎症性全身疾患または炎症性全身障害の非限定例には、全身性紅斑性狼蒼、全身性硬化症、敗血性ショック、毒性ショック症候群、および悪液質が含まれる。
感染性疾患または感染性障害の非限定例には、慢性感染性疾患または慢性感染性障害、亜急性感染性疾患または亜急性感染性障害、急性感染性疾患または急性感染性障害、ウイルス疾患またはウイルス障害、細菌疾患または細菌障害、原虫疾患または原虫障害、寄生虫疾患または寄生虫障害、真菌疾患または真菌障害、マイコプラズマ疾患またはマイコプラズマ障害、壊疽、敗血症、プリオン疾患またはプリオン障害、インフルエンザ、結核、マラリア、後天性免疫不全症候群、および重症急性呼吸器症候群が含まれる。
炎症性移植関連疾患または炎症性移植関連障害の非限定例には、移植片拒絶、慢性移植片拒絶、亜急性移植片拒絶、急性移植片拒絶超急性移植片拒絶、および移植片対宿主疾患または移植片対宿主障害が含まれる。例示的なインプラントには、人工インプラント、乳房インプラント、シリコーンインプラント、歯科用インプラント、陰茎インプラント、心臓インプラント、人工関節、骨折修復装置、骨置換インプラント、薬物送達インプラント、カテーテル、ペースメーカー、人工心臓、人工心臓弁、薬物放出インプラント、電極、および人工呼吸器チューブが含まれる。
炎症性腫瘍の非限定例には、悪性腫瘍、良性腫瘍、固形腫瘍、転移性腫瘍、および非固形腫瘍が含まれる。
炎症性肺疾患または炎症性肺障害の非限定例には、喘息、アレルギー性喘息、気腫、慢性閉塞性肺疾患または慢性閉塞性障害、サルコイドーシス、および気管支炎が含まれる。
増殖性疾患または増殖性障害の例は癌である。
任意の前述の態様によるいくつかの例において、本開示の薬学的組成物または本開示のカプセル剤を対象に、本明細書に記載の酸化リン脂質以外の別の活性薬学的作用物質と同時に投与する（同時療法）。例えば、本開示の薬学的組成物またはカプセル剤を対象に、スタチンと同時に投与する（すなわち、対象に、酸化リン脂質を対象に投与する時点でスチタチン療法を行う）。1つの態様において、スタチンを別の剤形で投与する。酸化リン脂質をスタチンと1日の同じ時間、または１日の異なる時間に投与することもできる。
他の定義
本明細書において用いられる「約」なる用語は、±10％を意味する。
「〜を含む（comprises）」、「〜を含むこと（comprising）」、「〜を含む（includes）」、「〜を含むこと（including）」、「〜を有する」なる用語およびそれらの同根語は、「〜を含むが〜に限定されるわけではないこと」を意味する。
「〜からなる」なる用語は「〜含みかつ〜に限定されること」を意味する。
「例示的な」なる語は、本明細書において「例、実例、または例示であること」を意味するために用いる。「例示的」として記載される任意の態様は必ずしも、他の態様よりも好ましいかもしくは有利であると、および/または他の態様からの特徴の組み込みを除外すると解釈されるべきではない。
「任意で」なる用語は、本明細書において「いくつかの態様においては提供され、他の態様においては提供されない」ことを意味するために用いる。本発明の任意の特定の態様は、そのような特徴が矛盾しないかぎり、複数の「任意の」特徴を含んでいてもよい。
本明細書において用いられる単数形「1つの（a）」、「1つの（an）」および「その（the）」は、文脈が明らかにそうではないと示していないかぎり、複数の指示を含む。例えば、「化合物」または「少なくとも1つの化合物」なる用語は、その混合物を含む複数の化合物を含みうる。
本出願の全体を通して、本発明の様々な態様が範囲形式で提示されうる。範囲形式での記載は単に便宜および簡略のためであることが理解されるべきであり、本発明の範囲における柔軟性のない限定であると解釈されるべきではない。したがって、ある範囲の記載は、すべての可能な部分範囲、ならびにその範囲内の個々の数値を具体的に開示したと考えられるべきである。例えば、1から6などの範囲の記載は、1から3、1から4、1から5、2から4、2から6、3から6などの部分範囲、ならびにその範囲内の個々の数、例えば、1、2、3、4、5、および6を具体的に開示したと考えられるべきである。これは範囲の幅に関係なく適用される。
本明細書において数的範囲が示される場合はいつでも、示された範囲内の任意の列挙された数字（分数または整数）を含むことになる。第一の指示数と第二の指示数の「〜間の/間にある」および第一の指示数「〜から」第二の指示数「〜までの」なる語句は本明細書において交換可能に用いられ、第一および第二の指示数ならびにその間のすべての分数および整数を含むことになる。
本明細書において用いられる「方法」なる用語は、化学、薬理学、生物学、生化学、および医学分野の技術者には公知であるか、または公知の様式、手段、技術、および手順から容易に開発される様式、手段、技術、および手順を含むが、それらに限定されるわけではない、所与の課題を達成するための様式、手段、技術、および手順を意味する。
本明細書において用いられる「処置すること」なる用語は、状態の進行を抑止する、実質的に阻害する、遅延させる、もしくは逆転させること、状態の臨床的もしくは審美的症状を実質的に改善すること、または状態の臨床的もしくは審美的症状の出現を実質的に防止することを含む。
本明細書において用いられる「アルキル」なる用語は、特に記載がないかぎり、示した数の炭素原子（例えば、C1〜C10は1から10個の炭素原子を意味する）を有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する。例えば、式（I）、（II）、および（III）の変数R1に関する本出願の文脈において、アルキル基は典型的には1から30個の炭素原子を有し、例えば、10から30個の炭素原子、12から30個の炭素原子、または14から30個の炭素原子を有することになる。他の例示的なアルキル基は14から20個の炭素原子を有する。例示的なアルキル基には、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコサニル、シス-9-ヘキサデセニル、および(2-オクチル)ドデシルが含まれる。例えば、式（I）、（II）、および（III）の変数R5に関する他の例において、アルキル基は、1から10個の炭素原子、1から8個の炭素原子、1から6個の炭素原子、または1から4個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。「低級アルキル」ラジカルの例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ならびに例えば、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、およびn-オクチルの同族体および異性体が含まれるが、それらに限定されるわけではない。「アルキル」なる用語は二価および多価のラジカルを含む。例えば、「アルキル」なる用語は、適切である場合はいつでも、例えば、アルキル基が二価であることを式が示す場合は、「アルキレン」を含む。「アルキル」なる用語は、本明細書において定義する「アルケニル」および「アルキニル」を含む。
「アルキレン」なる用語は、二価（ジラジカル）アルキル基を意味し、ここでアルキルは本明細書において定義する。典型的には、「アルキレン」基は1から30個の炭素原子を有することになる。炭素原子の数の他の例示的な範囲は「アルキル」について記載したものである。「アルキレン」はブチレン（-CH2CH2CH2CH2-）によって例示されるが、それらに限定されるわけではない。
「アルケニル」なる用語は、2から30個の炭素原子および少なくとも1つの二重結合を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する。炭素原子の数の他の例示的な範囲は「アルキル」について記載したものである。典型的「アルケニル」基は、12から30個の炭素原子および少なくとも1つの二重結合を有する。1つの態様において、「アルケニル」基は、14から30個の炭素原子または14から20個の炭素原子および少なくとも1つの二重結合を有する。例示的な「アルケニル」基はシス-9-ヘキサデセニルである。2から10個、2から8個、2から6個、または2から4個の炭素原子を有する例示的な「低級アルケニル」基には、ビニル、2-プロペニル、1-ブタ-3-エニル、クロチル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、2-イソペンテニル、1-ペンタ-3-エニル、1-ヘキサ-5-エニルなどが含まれる。
「アルキニル」なる用語は、2から30個の炭素原子および少なくとも1つの三重結合を有する、直鎖または分枝鎖、不飽和または多価不飽和炭化水素ラジカルを意味する。炭素原子の数の他の例示的な範囲は「アルキル」について記載したものである。本出願の文脈において、「アルキニル」基は典型的には12から30個の炭素原子および少なくとも1つの三重結合を有する。本開示のいくつかの例において、「アルキニル」基は12から20個の炭素原子および少なくとも1つの三重結合を有する。「アルキニル」基はさらに1つまたは複数の二重結合を含んでいてもよい。他の「アルキニル」基は、2から10個の炭素原子（例えば、2から6個の炭素原子）を有する「低級アルキニル」基であり、これにはプロパ-1-イニル、プロパ-2-イニル（すなわち、プロパルギル）、エチニルおよび3-ブチニルが含まれる。
明らかにするために別々の態様の文脈において記載する本発明の特定の特徴を、1つの態様において組み合わせて提供してもよいことが理解される。反対に、簡略のために1つの態様の文脈において記載する本発明の様々な特徴を、別々もしくは任意の適切な部分的組み合わせで、または適宜本発明の任意の他の1つの態様において提供してもよい。様々な態様の文脈において記載する特定の特徴は、態様がそれらの要素なしでは無効でないかぎり、それらの態様の必須の特徴であると考えるべきではない。本明細書において前述し、添付の特許請求の範囲において特許請求する、本発明の様々な態様および局面は、以下の実施例において実験的裏付けが得られる。
ここで以下の実施例について言及し、これらは前述の記載と一緒になって、本発明のいくつかの態様を非限定的様式で例示する。
材料と方法
材料：
Acryl-EZE(登録商標)はColorconから入手し；
ゼラチンはDG Stoessから入手し；
ラウログリコールFCCはGattefosseから入手し；
ステアリン酸マグネシウムはProcter & Gambleから入手し；
Opadry(登録商標)AMBはColorconから入手し；
PEG6000はBASFから入手し；
ポロキサマー188（Lutrol(登録商標)F 68）はBASFから入手し；
サイズ0のゼラチンカプセルはQualicapsおよびCapsugelから入手し；
Talc（Ph Eur）はFlukaから入手し；
トコフェロールコハク酸ポリエチレングリコール（TPGS）はEastman Chemical Co.から入手し；
トゥイーン80はRiedel-de-Haaenから入手し；かつ
VB-201はCordenpharma（以前のGenzyme）から入手した。
重量によって測定された蒸気収着：
収着をIGAsorp Moisture Sorption Analyser（Hiden Analytical）を用いて分析した。VB-201の試料を分析器の超微量てんびんに注意深く置き、乾燥窒素（相対湿度＜0.1％）気流（250立方センチメートル毎分）中で平衡に達するまで乾燥した。次いで、以下の水相対湿度状態：相対湿度10、20、30、40、50、60、70、80、および90％に、試料を曝露し、各段階で平衡に到達させた（99.5％段階完了）。試験を3日間続けた。収着等温線を各段階の平衡質量値から算出した。
等温熱量測定：
88mgのVB-201、262mgのラウログリコールFCC、および88mgのVB-201と262mgのラウログリコールFCC混合物の試料を新しく調製し、ただちに熱量計（TAM、Thermometric AB、スウェーデン）にロードし、次いで装置を25℃で30分間平衡化させた。データを15秒ごとに24時間、専用のソフトウェアパッケージDigitam 4.1を用いて収集した。350mgの水を含む試料を基準として用いた。データ分析をグラフィックソフトウェアパッケージOrigin（Microcal Software Inc.、米国）を用いて実施した。熱量計を電気置換法を用いて較正し、300μWの増幅器範囲で測定した。
示差走査熱量測定（DSC）：
約5mgの試料をアルミニウムのDSC皿に置き、ピンホールの蓋で密封した。試料を10℃に保持したPyris 1示差走査熱量計（Perkin Elmer）にロードし、次いで-20℃に冷却した。平衡後、試料を-20℃から100℃まで1分間あたり10℃の速度で加熱し、100℃で1分間保持し、100℃から-20℃まで1分間あたり20℃の速度で冷却した。温度サイクルの間、試料に窒素を20ml/分の流速でパージして、酸化を防止した。
分析前に、熱量計をインジウム参照標準を用いて温度較正し、熱流較正した。
熱重量分析（TGA）：
約5〜10mgの試料を白金皿に加え、室温に保持したTGA 1熱重量分析器にロードした。次いで、試料を、試料の重量をモニターしながら、5℃から300℃まで1分間あたり10℃の速度で加熱した。窒素を用いて試料に20ml/分の流速でパージし、加熱による酸化を防止した。
分析前に、機器をアルメル参照標準を用いて温度較正し、100mgの較正重量を用いて重量較正した。
粉末ポケット動的機械分析（powder pocket dynamic mechanical analysis）：
動的機械分析（DMA）は、試料の機械的性質を温度の関数として測定する。固体試料に、試料内で振動ひずみを引き起こす振動応力をかける。適用した力ならびに得られた変位の大きさおよび位相を測定する。
ほとんどの材料は、振動ひずみが適用した振動応力よりも位相差δだけ遅延するような、粘弾性の挙動を示す。したがって、弾性率（力または応力対変形またはひずみの比）は、弾性応答に対応し、貯蔵弾性率と定義される同相成分、ならびに損失弾性率と定義される異相粘性成分を有する。損失弾性率対貯蔵弾性率の比は減衰パラメーターのtanδに等しく、これは各サイクルについての散逸した機械エネルギー（主に熱として）対貯蔵された機械エネルギーの比に比例する。
粉末ポケットDMAは、粉末を薄いスチールプレートの間に保持することにより、粉末の分析を可能にする。実験をPerkin Elmer DMA 8000機器を用いて実施した。約50mgの試料粉末を金属ポケットにロードし、これを閉じてポケットに入った約0.4mmの粉末の薄いサンドイッチを形成した。次いで、ポケットの一方の端を剛性フレーム中の端に、他方の端を可動シャフトに連結して、機器に直接固定した。ソフトウェアで力データをもとめるために用いた実験形状は、単一の振動数変形モードを用い、単一の片持ち梁の屈曲における長方形の断面であった。ポケットを平面に出入りする屈曲振動運動にかけ、ポケットの2平面間の粉末に水平のずれを起こさせる。
試料を-20℃から50℃まで1分間あたり2℃の速度で加熱した。最適化した実験条件、すなわち、1Hz、10Hz、および30Hzの振動数で0.05mmの動的変位を用いた。次いで、弾性率を、測定した動的変位の大きさから算出した。
機器を製造者の説明に従い、インジウムの融点（156.6℃）を用いて温度について、および約100gの公知の重量を駆動軸に置くことにより力について較正した。
概略：
VB-201を、公開された手順（例えば、米国特許出願第11/650,973号参照）により合成的に調製し、溶媒から減圧下で蒸発させて乾燥し、乾燥機で乾燥する。VB-201をろう状の固体材料として得て、これは室温、すなわち18〜22℃で容易に破砕されて粉末化する。VB-201を高吸湿性としてさらに特徴決定した。API（活性薬学的成分）のこれらの物理化学的性質から、通常の経口固体剤形（例えば、錠剤または粉末ブレンドカプセル剤）は開発できないことが示唆される。したがって、可溶化薬物（液体としてとどまる）の液体充填カプセル剤または冷却後に固体となる溶融担体の液体充填カプセル剤のいずれかを開発するための試験を行った。
以下の実施例は、VB-201の適切な経口剤形を開発するための経路を記載する。
実施例1
ラウログリコールFCC担体を用いたゼラチンカプセルへのVB-201のカプセル化
ラウログリコールFCC（ラウリン酸プロピレングリコール）中のVB-201の溶解性を試験し、少なくとも255mg/gであることが判明した。VB-201はラウログリコールFCC中で66日の間安定であることも判明した（データは示していない）。これらの結果に基づき、ラウログリコールFCCはVB-201の適切な液体担体であると考えられた。
ゼラチンカプセル中でのVB-201の安定性を試験するために、サイズ0のカプセルをラウログリコールFCC中255mg/gのVB-201で充填し、次いで密封した。カプセル剤を以下の貯蔵条件下で貯蔵した：（a）4℃で周囲相対湿度；（b）室温で65％の相対湿度；および（c）40℃で75％の相対湿度。
表1に示すとおり、カプセル非存在下でラウログリコールFCC中のVB-201について得られた結果とは対照的に、カプセル中のVB-201含有量は低下した。
VB-201がゼラチンと、VB-201を分析に対して不応性とする様式で相互作用するかどうかを判定するために、VB-201をゼラチンカプセルから抽出して、ゼラチンと相互作用した任意のVB-201を回収した。カプセルを24日または59日後に貯蔵から取り出した。
以下の表1に示すとおり、VB-201をカプセルの抽出により検定した場合、4℃および周囲相対湿度または室温および65％の相対湿度で59日間の貯蔵後でさえ、VB-201の有意な損失は観察されなかった。40℃および75％の相対湿度で貯蔵したカプセル剤のVB-201含有量は、約20％低下した。
（表１）非密封カプセル剤のサンプリングによっておよびカプセル剤からのVB-201の抽出によって判定したゼラチンカプセル中におけるVB-201の安定性
Figure 0006109175
前述の結果から、VB-201が貯蔵中にゼラチンカプセルと相互作用するが、カプセルが分解する場合にはVB-201が回収されることが示唆される。したがって、カプセルが腸内で分解する場合にはVB-201が吸収のために利用可能であると考えられる。
次いで、VB-201を大規模でカプセル化した。VB-201をラウログリコールFCCに約40℃で溶解した。次いで、溶液をゼラチンカプセルに、同様にわずかに高い温度で、Bosch 1500L充填機を用いてカプセル化した。次いで、カプセルをQualiseal S100バンド接続機によりゼラチンでバンド接続した。5、20、25および100mgのVB-201を含むカプセル剤を調製した。VB-201なしでラウログリコールFCCを含むプラシーボカプセル剤も調製した。
次いでカプセル剤を減圧下で漏出試験し、適切な場合には、薬学的腸溶コーティング製剤のAcryl-EZE(登録商標)でコーティングするために、Manesty Accelacotaコーティング機に移した。防湿サブコーティングのOpadry(登録商標)AMBの下塗りを適用して、溶解試験中にカプセルを軟化してゆがめる、Acryl-EZE(登録商標)コーティングを通しての水分移動を防止した。
腸溶コーティングによってコーティングする前にカプセルにおいて漏出が生じることが注目された。漏出の原因はカプセルの進行性の分解と特定され、これはカプセル中のすべてのVB-201の損失を引き起こす可能性があった。コーティングしたカプセルまたはコーティングしていないプラシーボカプセル（すなわちVB-201を含まない）では、分解は観察されなかった。
前述の結果は、VB-201は液体充填ゼラチンカプセルにカプセル化しうるが、VB-201はコーティングしていないゼラチンカプセルの分解の原因となることを示している。
実施例2
VB-201の吸湿性
実施例1に記載のとおり、VB-201がゼラチンカプセルの分解を引き起こすメカニズムを理解するために、VB-201の物理的性質を調べた。
VB-201の水溶性を、VB-201を0.1M HCl（pH1）または50mMリン酸緩衝液（pH5および7）の水溶液に懸濁することにより判定した。まず手動で混合した後、調製物をボルテックスおよび音波浴によりさらに混合し、薬物を溶解するよう試みた。光学顕微鏡を用いて、溶解していない材料の存在を調べた。この方法を用いて、試験した各pH値でのVB-201の溶解性は、225mg/gよりも高いことが判明した。したがって、VB-201は相対的に水溶性である。
VB-201による湿度の吸収を、材料と方法の項に記載するとおり、重量によって測定された蒸気収着分析で判定した。
図1Aおよび1Bに示すとおり、VB-201を0％の相対湿度に曝露すると、わずかな重量低下が観察された。
この結果は、VB-201はいくらかの吸収した水分を含んでいたことを示している。
図1Aおよび1Bにさらに示すとおり、VB-201は相対湿度が徐々に40％まで上がるにつれて重量がわずかに（約3.5％）増加し、その後、相対湿度が、40％を超えて、特に相対湿度40％から60％の範囲内において増加すると、重量が大幅に増加した（＞30％）。
これらの結果は、相対湿度40％から60％で、水和状態の形成、または過飽和溶液の形成を伴って、VB-201の相転移が起こったことを示唆している。
図1Bにさらに示すとおり、収着および脱着特性は相対湿度60％から90％の範囲内では同様であったが、相対湿度0％から60％の範囲内では特性（ヒステリシス）間にかなりの差があった。
これらの結果は、相対湿度60％から90％の間で、水は試料と化学的に相互作用することなく、構造の体積中に単純に吸収される（物理吸着）が、相対湿度0％から60％の間では、より強く結合した水種の試料からの収着および脱着があったことを示唆している。
前述の結果は、VB-201は高度に吸湿性であることをさらに示している。VB-201は、相対湿度が40％未満に維持されているかぎり、吸湿性に関して物理的に安定である。40％を超える相対湿度は過飽和溶液の形成をもたらし、VB-201の潮解の可能性がある。
高度に吸湿性の物質は、疎水性の油相（例えば、ラウログリコールFCC）中に溶解している場合でも、外部環境から水を吸収する可能性があるため、吸湿性は、特に軟質ゼラチンカプセルを用いる場合、製剤および/またはカプセル剤の安定性に影響をおよぼしうる。ゼラチンカプセルが安定な相対湿度範囲は35％から65％の間であり、VB-201はこの範囲内では高度に吸湿性である。
ほぼすべての化学的または物理的プロセスは熱の変化を伴うため、VB-201およびラウログリコールFCC（単独および組み合わせで）も、材料と方法の項に記載するとおり、等温熱量測定を用いて調べた。予備的結果を図2、3および4に示す。
図2に示すとおり、VB-201は最初の11時間にわたって約-6μWの吸熱シグナルを示した。この結果はVB-201の不安定性を示している。
図3および4に示すとおり、ラウログリコールFCC（図3）またはラウログリコールFCCおよびVB-201（図4）のいずれについても、有意なシグナルは観察されなかった。
これらの結果は、VB-201は変化を起こすが、ラウログリコールFCCはこの変化を防止することを示している。結果は、VB-201は水分を吸収し、ラウログリコールFCCは水分を排除して、それによりVB-201による吸収を制限するメカニズムに一致している。
前述の結果は、実施例1に記載するVB-201とゼラチンの間の相互作用と合わせて、実施例1に記載するゼラチンカプセルのVB-201関連の分解およびその後の漏出は、VB-201の吸湿性によることを示唆している。
実施例3
固体担体を用いたゼラチンカプセルへのVB-201のカプセル化
VB-201を含むより安定なゼラチンカプセルを提供するために、VB-201を溶融賦形剤に添加することにより、VB-201を低い融点を有する固体賦形剤中に組み込んだ。
固体製剤は、漏出が不可能であり、VB-201が固定され、したがってゼラチンシェル壁との相互作用が防止され、かつVB-201による水の吸収が制限されるため、有利であると予想された。
HPLC分析を容易にするために、UV吸収がほとんどなく、水溶性である賦形剤を選択した。賦形剤を、FDA承認されているようにさらに選択した。前述の標準に基づき、PEG6000（分子量6000ダルトンのポリエチレングリコール）およびTPGS（コハク酸トコフェロールポリエチレングリコール）を適切な賦形剤として選択し、どちらの賦形剤が最良の安定性を提供するかを判定するために試験した。TPGSの融点は約40℃であり、PEG6000の融点は約60℃である。
TPGSおよびPEG6000中20％（w/w）VB-201で二成分混合物を調製し、VB-201濃度を100mg用量単位に対応させた。賦形剤を油浴中で溶融させ、粉砕したVB-201を高せん断混合により混合物中に組み込んだ。いずれの混合物も目視検査により均一な混合物を形成したと考えられた。両方の賦形剤（VB-201なし）および二成分混合物の試料を密封した褐色ガラス瓶中、40℃で相対湿度75％、または5℃で4週間貯蔵した。2つの製造者（ShionogiおよびCapsugel）のいずれかから入手したサイズ0のゼラチンカプセルに充填するためにも約500mgの混合物を用いて、カプセルをバンド接続して次いで前述の条件下で貯蔵した。
1週間後、TPGS系製剤で充填したカプセル剤は分解または変形を示さなかったが、漏出が観察され、ほとんどすべてのカプセル剤は脆弱であった。
しかし、PEG6000系製剤で充填したカプセル剤は、分解または変形を示さなかったのに加えて、4週間後でも漏出も脆化も示さなかった。この結果に基づき、PEG6000をその後の試験の賦形剤として選択した。
実施例4
PEG6000担体を用いたVB-201の機械的カプセル化
25mgまたは100mgのVB-201を含むVB-201ゼラチンカプセル剤を、機械的カプセル化により大規模（12,000〜24,000）で調製した。PEG6000をSchweizer撹拌機中65℃で溶融し、次いで小規模の刃付き粉砕機により窒素雰囲気下で生成したVB-201を粉末で組み込んだ。混合物をパドル撹拌および最高速度高せん断混合を用いて混合した。
混合物を脱気し、Boschフルスケール充填機の加熱ホッパーに移し、ここで製剤を65℃の標的温度でカプセル化した。次いで、実施例1に記載のとおり、カプセルをバンド接続し、Acryl-EZE(登録商標)腸溶コーティングでコーティングした。
5、10、または25mgのVB-201を含むカプセル剤のさらなるバッチを、前述のものと類似の手順を用い、小規模（3,400）で調製した。VB-201をステンレス容器中、溶融PEG6000に組み込み、スパチュラで混合し、次いで実験規模の高せん断撹拌機を用いて分散させた。次いで、混合物を前述のとおりに脱気し、カプセル化したが、カプセルをバンド接続またはコーティングしなかった。
高せん断混合の後、混合物は目視検査によりいかなる不均質性も有するとは考えられなかったが、「壁紙糊」粘稠度を有することが判明した。加えて、VB-201は組み込み後に粘着性となり、高せん断ヘッドを通過させる前に、いくつかの塊をスパチュラで分散させる必要があった。
VB-201含有量の正確度および均一性を試験するためにVB-201含有量を検定し、結果を以下の表2にまとめている。
（表２）PEG6000担体を有するカプセル剤に関するVB-201含有量および均一性
Figure 0006109175
表2に示すとおり、すべてのバッチの平均VB-201含有量は標的の100％に近かった。しかし、いくつかのバッチの含有量の均一性は相対的に低かった。カプセル剤は均一な重量を有していたため、相対的に低い均一性は、混合物中に不均質性が存在することを示していた。
VB-201を溶融PEG6000に添加した場合に形成された粘性の塊が原因で、混合物中に不均質性が存在するとの仮説が立てられた。したがって、VB-201のPEG6000への組み込みを容易にするために、VB-201をPEG6000に添加する前にPEG6000と共に粉砕する、実験規模の試験を実施した。
粉砕したVB-201を粉砕したPEG6000と1：1、1：2、または1：3の割合で室温において混合して、流動性の粉末混合物を形成した。これらの混合物はVB-201の溶融PEG6000への組み込みの容易さを大幅に高め、2：1のPEG6000：VB-201の比をさらなる試験の最良の妥協点として選択した。
次いで、カプセル剤のバッチ（3,400個のカプセル剤）を、VB-201/PEG6000配合物をステンレス容器中の溶融PEG6000に組み込むことにより調製し、スパチュラで混合し、次いで実験規模の高せん断撹拌機を用いて分散させた。次いで、混合物を前述のとおりに脱気し、カプセル化した。カプセルは腸溶コーティングでコーティングしなかった。
VB-201の組み込みはかなり改善され、組み込み後に粘性の塊は形成されなかった。混合後に不均質性は見られず、混合物を65℃でカプセルに充填するためにいかなる困難もなく用いた。
VB-201含有量の正確度および均一性を試験するためにVB-201含有量を検定し、結果を以下の表3にまとめている。
（表３）PEG6000と共に粉砕したVB-201から調製したカプセル剤のVB-201含有量および均一性
Figure 0006109175
表3に示すとおり、すべてのバッチの平均VB-201含有量は標的の100％に近かったが、含有量の均一性は低かった。
実施例5
PEG6000担体を用いたVB-201の手動カプセル化
均質性を改善するために、10mgのVB-201を含むカプセル剤を、材料が混合物から分離、付着および/またはろ過しうる機械充填を使用せずに調製した。
混合物を、VB-201およびPEG6000を1：2の割合で含む配合物から、実施例4に記載の手順を用いて調製した。次いで、高せん断ヘッドの排出口からの材料を含むプラスチック製使い捨てシリンジを用いて、カプセル剤を65℃の温度において手動で充填した。すべてのカプセル剤を、10mgである標的VB-201含有量で標的重量まで個々に充填した。VB-201含有量の正確度および均一性を試験するためにVB-201含有量を検定した。平均VB-201含有量は標的含有量（10mg）の89.41％で、VB-201含有量の範囲は標的含有量の56.21％から102.23％であった。したがって、平均VB-201含有量は標的よりもかなり低く、結果は低い均質性は本質的に機械充填によるものではないことを示している。
実施例6
PEG6000中におけるVB-201の溶解性に対する温度の効果
VB-201カプセル剤の均一性をさらに増強するために、PEG6000中のVB-201の溶解性に対する温度の効果を試験し、したがって溶解/沈澱が低い均質性に寄与しているかどうかを判定した。
9つの固まった未粉砕のVB-201を溶融PEG6000に65℃で浸漬し、パドル撹拌機を用いてゆっくり撹拌した。混合物をこの温度で約2時間保持し、VB-201の溶解状態を目視検査し、次いで液体PEG6000の3つの試料を分析のために採取した。次いで、温度を10℃高め、工程を繰り返した。工程を10℃刻みで混合物が105℃の最終温度に達するまで繰り返した。全工程は30時間続いた。
30時間後かつ105℃の温度において、PEG6000はゆっくり淡黄色に変わった（空気中でのPEG6000の長期加熱で正常）が、有意なVB-201の目に見える溶解またはVB-201片のサイズ低下はなかった。最終の分析試料を採取した後、VB-201片を溶融物から取り出し、PEG6000から乾燥し、秤量した。記録した重量（32g）は、いくらかのPEG6000の固体VB-201への付着を考慮すると、初期重量（25g）から有意な変化はないことを示していた。
固体VB-201を取り出した後、PEG6000を105℃から65℃まで冷却した。混合物由来の材料の沈澱物はなかった。
PEG6000試料の化学分析により、検出可能なVB-201はないことが判明し、VB-201濃度は約0.5mg/gよりも低いことを示している。
前述の結果は、VB-201の溶融PEG6000中の溶解性は無視できるか、またはまったくなく、溶解/沈澱メカニズムは観察された変動する均質性の原因ではないことを示している。
次いで、28〜30℃の温度で、固体VB-201は、使用前または収納袋からの取り出し前に、脆弱な固体から弾性があり、伸縮性で、粘着性の材料に転換することが観察された。
カプセル化および残存混合物除去の後の注意深い検査により、充填機ホッパーおよびSchweizer撹拌機の壁は表面にでこぼこを示すことがさらに観察された。壁の外観は、個別の粒子は見えないが、粒子が壁上に残されていることを示唆していた。混合物はほとんど透明に見えるが、PEG6000およびVB-201の屈折率は十分に類似していて、粒子が見えない可能性がある。
加えて、高せん断ヘッドはその排出スロット周囲に材料の縁が残されていることが観察され、これは通常は起こらない現象である。
前述の知見は、VB-201を溶融PEG6000に添加すると、必要な溶融PEG6000の温度上昇（少なくとも65℃）により軟質で粘着性になったこと、およびVB-201は高せん断ヘッドから分散するのではなく、押し出すために十分軟質であったことを示している。次いで、混合物は2つの不混和性液体と同様の様式で挙動した。混合物の低い均質性は、溶融PEG6000中のVB-201の凝集、付着および/または分離によって引き起こされた可能性がある。
VB-201が、約28〜30℃で流動性の粉末などの脆弱な固体から、弾性があり伸縮性であり粘着性の材料に転換するとの知見は、示差走査熱量測定および動的機械分析から得た結果によって確認された。
低速走査示差走査熱量測定を、材料と方法の項に記載のとおり、固体VB-201について実施した。
図5に示すとおり、VB-201を約25℃に加熱すると、吸熱転移が起こった。その中にさらに示すとおり、中等度に低い温度で冷却中に、対応する転移が起こった。冷却中の低い転移温度はVB-201の過冷却を示唆している。
観察された転移が揮発性化合物の除去によるものかどうかを判定するために、熱重量分析を材料と方法の項に記載のとおりに実施した。
図6に示すとおり、VB-201を約25℃に加熱した場合、有意な重量低下は観察されない。
これらの結果は、VB-201の相転移は約25℃に加熱すると起こり、観察される転移は揮発性化合物の除去によるものではないことを示している。
固体VB-201の粉末ポケット動的機械分析（DMA）を材料と方法の項に記載のとおりに実施した。
図7に示すとおり、VB-201の貯蔵弾性率は0℃よりも高く加熱すると徐々に低下する。この低下は約30℃で急激に終わる。これらの知見は、VB-201が0℃よりも高く加熱すると、VB-201が相転移を起こし始めるため、徐々に軟化し、相転移が約30℃で完了することを示している。
図8に示すとおり、VB-201のtanδ値は0℃よりも高く加熱すると徐々に増大し、次いで約25℃よりも高い温度で急激に低下する。その中にさらに示すとおり、tanδが最大になる温度は振動数が増大するにつれて高くなる。
前述の結果は、アモルファス材料のガラス転移（Tg）に一致しており、試料をTgによって加熱した場合の貯蔵弾性率の段階的低下として、およびtanδの大きいピークとして現れる。tanδが最大になる温度の振動数依存性は、相転移が結晶から液体への転移ではないことを示しており、つまり転移は熱力学的に推進され、したがって振動数依存性に関連していない。しかし、ガラス転移は動力学的であり、したがって振動数依存的でありうる。
前述の示差走査熱量測定および動的機械分析の結果は、VB-201が約25℃で相転移を起こすことを示し、VB-201が約25℃よりも高い温度で弾性があり、伸縮性で、粘着性の材料に転換することが確認される。
実施例7
添加物およびPEG6000担体とのVB-201の混合
VB-201顆粒をコーティングし、混合物中で互いに粘着するのを防止する材料を特定するために、粉砕したVB-201を様々な添加物と室温で混合し、その後溶融PEG6000と混合した。
以下の組み合わせを試験した：
（1）1gのラウログリコールFCCで湿らせた、2.5gの粉砕VB-201；
（2）1gのトゥイーン80で湿らせた、2.5gの粉砕VB-201；
（3）5gのPEG6000と一緒に粉砕し、次いで1gのラウログリコールFCCで湿らせた、2.5gのVB-201；
（4）5gのPEG6000と一緒に粉砕し、次いで1gのトゥイーン80で湿らせた、2.5gのVB-201；
（5）0.3gのステアリン酸マグネシウムと一緒に粉砕した、2.5gのVB-201；
（6）0.3gのステアリン酸マグネシウムおよび5gのPEG6000と一緒に粉砕した、2.5gのVB-201；
（7）VB-201とタルクとPEG6000を1：3：2の割合で一緒に粉砕したもの；
（8）VB-201とタルクを1：3の割合で一緒に粉砕したもの；
（9）VB-201とタルクを1：2の割合で一緒に粉砕したもの；
（10）VB-201とタルクを1：1の割合で一緒に粉砕したもの；
（11）VB-201とタルクを1：0.5の割合で一緒に粉砕したもの；および
（12）VB-201とタルクを1：0.25の割合で一緒に粉砕したもの。
ラウログリコールFCCまたはトゥイーン80（PEG6000と共にもしくはPEG6000なしで）の添加は粘着性の材料を生じたが、ステアリン酸マグネシウムまたはタルク（PEG6000と共にもしくPEG6000なしで）の添加は流動性粉末を生じた。
次いで、混合した材料を密封した褐色ガラス瓶に入れ、40℃の安定性キャビネットに入れた。40℃で1時間後、すべての組み合わせは粘着性および/または溶融したようであったが、タルクを含む組み合わせは例外で、これらは40℃で数時間（典型的には終夜）貯蔵した後でも流動性のままであったが、VB-201 1対タルク 0.25の混合物は40℃で24時間後に凝集した。
ラウログリコールFCC、トゥイーン80またはステアリン酸マグネシウムを含む混合物を50gの溶融PEG6000に65℃で添加し、高せん断混合した。試料を65℃の温度で維持して脱気し、次いで目視検査した。すべての試料で、VB-201は表面に団塊を生じ、塊が存在する。試料はそれ以上用いなかった。
同様の試験で、40℃で流動性のタルク含有粉末のすべてをスパチュラを用いて溶融PEG6000に組み込んだ（65℃）。粉末はPEG6000中に容易に分散し、均一な混合物を形成したと考えられたため、高せん断混合は用いなかった。20mgのVB-201を全量420mgに組み込む濃度ですべての混合物を調製した。
65℃で終夜保持した後、タルクは底の濃稠層にゆっくり沈降した。タルクは短時間の撹拌により容易に再分散した。
放置後のPEG6000の表面上にVB-201の痕跡はなく、VB-201の顆粒は容器の壁上に見られず、混合物が以前にタルクなしで調製したVB-201/PEG6000混合物で見られた「壁紙糊」外観を有することもなかった。
VB-201/タルクの組み合わせはPEG6000の底部にゆっくり沈降するようであったが、タルクなしのVB-201は同じ条件下で浮かび上がる。これは、VB-201に付着したタルクがVB-201/タルクの組み合わせの平均密度をPEG6000の密度よりも高めることを示している。
前述の混合物を用いて、手動でカプセルを充填した。1：1であるVB-201対タルクの比の粉末を用いて調製したカプセル剤の含有量を分析した。これらのカプセル剤中のVB-201の平均含有量は標的の100.39％（範囲：97.04〜103.49％）で、相対標準偏差は2.38％であった。
これらの結果は、少なくとも0.5：1であるタルク対VB-201の比でタルクと混合したVB-201の粉末は、所望の量のVB-201を含み、カプセル剤間の均一性が高い、カプセル剤の調製を容易にする。
実施例8
タルクおよびPEG6000を用いて調製したVB-201カプセル剤の経時的均一性
VB-201カプセル剤の5kgの工業的規模のバッチ2つを、実施例7に記載のタルクの組み込みを用いて調製した。
VB-201をタルクと共に粉砕することにより、1：0.5であるVB-201対タルクの比でタルクを組み込んだ。粉砕した混合物を溶融PEG6000に70℃で添加し、温度制御した201 Schweizer撹拌機で低せん断混合と、続いて低速（撹拌機表示で50）で10分間の高せん断混合を用いて混合した。混合物を脱気し、Bosch 1500L充填機を用い、ホッパー中でのパドル混合（中速）によりカプセル化した。
第一の工業的バッチにおいて、充填を30分間にわたって継続し、運転の開始時、最中、および終了時に分析用カプセル剤試料を採取した。充填機速度はホッパーごとに1時間に30,300カプセルであった。各試料に対し、10個のカプセルをVB-201含有量および充填物の均一性について分析した。結果を以下の表4に示す。
（表４）PEG6000中において1：0.5のVB-201対タルクの比を用いて調製したカプセル剤に関するVB-201含有量および均一性（第一のバッチ）
Figure 0006109175
表4に示すとおり、バッチのカプセル剤の含有量および均一性は運転の開始時および最中からのカプセル剤については相対的に良好で、VB-201含有量の均一性および正確度はいずれも運転終了時には有意に低下した。
これらの結果は、VB-201が、ホッパー中で分離して沈み始め、さらなるVB-201を真ん中の区分に追加し、ホッパーの上層からVB-201を枯渇させることを示唆している。真ん中の区分の高濃度混合物を用いて運転の最中からのカプセルを充填し、これらは高いVB-201含有量を有し、上層の枯渇混合物を用いて運転終了時からのカプセルを充填し、これらは低いVB-201含有量を有していた。
これらの結果を確認するために、第二の工業的バッチを、バッチにおいて生成したカプセル剤を3つのサブロットの二組に細分化して調製し、合計で6つのサブロットを得た。加えて、これがVB-201の見かけの分離を解消するかまたは減少させるかどうかを調べるために、さらに撹拌を行った。
3つのサブロットの各組に対し、充填機ホッパーに本明細書において前述した混合物の半分を充填し、カプセルを充填して、開始時に調製したカプセルを含む1つのサブロット、最中に調製したカプセルを含む1つのサブロット、および終了時に調製したカプセルを含む1つのサブロットとした。残りの混合物は、Schweizer撹拌機中に、撹拌しながら保持した。
3つのサブロット（サブロット1〜3と番号付けた）の第一の組をホッパー中の混合物のほとんどすべてを用いて調製した後、混合物の残りの半分を撹拌機からホッパーに移し、3つのサブロットの第一の組について本明細書に記載したものと同じ方法を用いて、3つのサブロット（サブロット4〜6と番号付けた）の第二の組を調製するために用いた。
両方の組に対し、激しいパドル混合（最大の実用的速度）を機械ホッパーに適用した。第一の組に用いた速度は激しすぎて混合物の充填ポンプへの流れをわずかに妨害したようであったため、第二の組の混合速度をわずかに低下させた（ホッパーが空になるにつれて重量は持続的に増大しなければならなかった）。
70分後、バッチのすべてのカプセルが充填された。しかし、この時間のかなりの部分は混合物の第二の半分のホッパーへの移動によるものであった。次いで、充填機速度をホッパーごとに1時間に18,000カプセルまでわずかに低下させた。サブロットの第二の組が完了した後に残った最終残渣を回収し、サブロット7と命名した。
各サブロットに対し、10個のカプセルをVB-201含有量および充填物の均一性について分析した。結果を以下の表5に示す。
（表５）PEG6000中において1：0.5のVB-201対タルクの比を用いて調製したカプセル剤に関するVB-201含有量および均一性（第二のバッチ）
Figure 0006109175
表5に示すとおり、第二のバッチは第一のバッチと同様の傾向を示した。
第一の組由来の最初の2つのサブロット（サブロット1および2）は、標的に近いVB-201含有量および相対的に良好な均一性を示したが、最後のサブロット（サブロット3）はVB-201含有量の低下および含有量の低い均一性を示した。
同様に、第二のサブロットの組は、最初のサブロット（サブロット4）で高いVB-201含有量および中等度の含有量の均一性を有し、中間のサブロットは優れた均一性とともに、標的に近いVB-201含有量を示し、第三のサブロットはVB-201含有量の低下および含有量の低い均一性を示した。しかし、サブロット4は対応するサブロット1よりも有意に低い含有量の正確度および均一性を示し、またサブロット6の低い含有量および均一性は対応するサブロット3よりもさらに低かったため、第二の組は第一の組よりも劣っていた。
表5にさらに示すとおり、最後の残渣（サブロット7）は非常に高いVB-201含有量を示した。
前述の結果は、VB-201含有量の正確度および均一性は、機械ホッパー中で混合物が費やした時間の関数として低下したことを示している（例えば、サブロット3および6は、サブロット1、2、4、および5よりも劣っていた）。
前述の結果は、VB-201含有量の正確度および均一性は、撹拌機中で混合物が費やした時間の関数として低下したことをさらに示している（例えば、サブロット7はサブロット4〜6よりも劣り、サブロット4〜6は全体としてサブロット1〜3よりも劣っていた）。
したがって、前述の結果は、VB-201の正確度および均一性は、その期間中に混合物をどのように扱うかにかかわらず、経時的に低下することを示唆している。
実施例9
タルクおよびPEG6000を用いて調製したVB-201カプセル剤の均一な大規模バッチ
実施例8に示した結果は、カプセル剤のVB-201含有量の正確度および均一性はカプセル剤調製中に経時的に低下することを示しているため、薬局方の標準に合わせるために以下のカプセル化法を考案した。簡単に言うと、カプセルを本明細書において前述したタルク含有混合物で速やかに充填し、カプセル剤の各バッチを最初はサブロットに分け、これらを分析した。満足できるサブロットだけを保持し、次いで合わせて発売のためのバッチを提供した。これらの手順を用いて、20mgのVB-201および40mgのVB-201を含むカプセル剤を調製した。
VB-201を等量のタルクと共に、刃付きの実験規模粉砕機を用いて粉砕した。粉砕した混合物を溶融PEG6000に70℃で添加し、実施例8に記載のとおりに混合し、脱気し、カプセル化した。
少量の混合物（20mg用量単位または40mg用量単位に適している）を用いて充填物重量を調節し、充填機をポンピングして乾燥し、次いですべての混合物を移し、機械を最高速度（ポンピングあたり1時間に30,600）ですべての材料がカプセル化されるまで停止せずに運転した。生成物をそれぞれ約1000カプセルの10個のサブロットに回収した。充填は20mg用量単位および40mg用量単位でそれぞれ21分および23分かかった。
20mg用量単位と40mg用量単位の両方のためのバッチサイズは、5〜5.5kgの名目上の混合物量で、11,400カプセルを標的とした。
各サブロットから10個のカプセル剤試料を採取し、充填物のVB-201含有量および均一性について分析した。
合意を得た試験標準は、サブロットを1つおきに不合格になるまで分析するものであった。次いで、不合格のサブロットの直前のサブロットを試験した。許容されないことが判明した最初のサブロットまでのすべての許容されるサブロットを合わせて、さらなる発売試験のためのバッチとした。サブロット試験の結果を以下の表6に示す。バッチL1値は20mgカプセル剤では5.3、40mgカプセル剤では3.7であった（許容値はL1≦15）。
（表６）20mgおよび40mgのVB-201の標的用量単位のためのバッチサブロットにおけるカプセル剤に関するVB-201含有量および均一性
Figure 0006109175
表6に示すとおり、前述のとおりに調製したバッチからは満足できる生成物が得られ、すべての不合格、廃棄および品質管理のサンプリング後に、20mgのVB-201を含む7746カプセル剤および40mgのVB-201を含む8732カプセル剤が得られる工業用バッチを得た。
この工程を2つのポンプを作動させてほぼ同等の収率で繰り返して、それにより生成物の品質がほぼ同等で2倍の規模のバッチサイズを得た。
実施例10
PEG6000、タルク、および揺変剤を用いたVB-201のカプセル化
実施例8に記載のとおり、カプセル化のためのVB-201/PEG6000混合物の品質は、おそらくはVB-201の分離により、経時的に低下する。粘性を高め、それにより分離過程を遅らせることで混合物の均質性を改善するために、揺変剤を混合物に添加した。揺変剤としてフュームドシリカを用いた。
20mg、40mg、または80mgのVB-201を含むカプセル剤を、溶融PEG6000および2.5％Aerosil(登録商標)200フュームドシリカ（「Aerosil 200」）の混合物中に等量のVB-201およびタルクを含む混合物から調製した。
PEG6000をSchweizer撹拌機中、70±2℃で加熱した。フュームドシリカを溶融PEG6000に添加し、高せん断混合により組み込んだ。次いで、混合物を脱気した。VB-201およびタルクを1：1の比（重量）で、均一な粉末混合物が得られるまで粉砕した。粉末混合物を速やかに撹拌機に移し、スパチュラで十分に撹拌して、粉末を湿らせ、分散させた。次いで、パドル撹拌機を用いて混合物を、すべての材料が均一に分散したように見えるまで撹拌し、次いで高せん断撹拌機で、混合物が均質に見えるまで撹拌した。次いで、混合物を脱気した。
次いで、混合物をカプセル化のためにBosch 1500L充填機のホッパーに移した。カプセル化中、混合物を70±2℃の一定温度に維持した。Capsugelサイズ0のカプセルを混合物で充填した。各カプセルは10mgのフュームドシリカ、390mgのPEG6000、示した量のVB-201（20、40または80mg）および等量のタルクを含んでいた。したがって、示した成分を含む以下の組成物を調製した。
製剤1：20mgのVB-201；20mgのタルク；10mgのAerosil 200；390mgのPEG6000。
製剤2：40mgのVB-201；40mgのタルク；10mgのAerosil 200；390mgのPEG6000。
製剤3：80mgのVB-201；80mgのタルク；10mgのAerosil 200；390mgのPEG6000。
サブロット2つに1つの割合でを分析した。試験した各サブロットについて、6つのカプセルを分析のために採取した。
40mgのVB-201の分析結果を以下の表7に示す。カプセル化は約6時間続いた。
（表７）タルクおよび揺変剤を用いて調製したカプセル剤中におけるVB-201含有量（標的に対する％）および相対標準偏差（RSD）
Figure 0006109175
表7に示すとおり、平均VB-201含有量は標的の量に非常に近く（標的の99.84％）、均一性も高かった（RSD＝2.5％）。その中にさらに示すとおり、6時間の製造工程の間に均一性の変化はほとんどなかった。
これらの結果は、揺変剤はカプセル化期間中、混合物を安定化するため、および得られたカプセル剤の均一性を高めるために有効であったことを示している。
実施例11
ポロキサマー188、タルク、および揺変剤を用いたVB-201のカプセル化
PEG中の過酸化物不純物がゼラチンの架橋を引き起こす可能性があり、これは最終生成物の溶解性能の低下につながりうる。したがって、PEGに代わる担体としてのポロキサマーの使用を調査した。
VB-201を、熱軟化性担体、付着防止物質としてのタルク、および揺変剤としてのAerosil(登録商標)フュームドシリカを用い、熱軟化性担体としてPEG6000の代わりにポロキサマー188（Lutrol(登録商標)F 68）を用いた他は実施例10に記載のとおりにカプセル化した。
20mg、40mg、または80mgのVB-201を含むカプセル剤を、溶融ポロキサマー188および3％Aerosil(登録商標)200フュームドシリカの混合物中に等量のVB-201およびタルクを含む混合物から調製した。
フュームドシリカを溶融ポロキサマー188と混合した。VB-201およびタルクを1：1の比（重量）で、均一な粉末混合物が得られるまで粉砕した。次いで、混合物を、各カプセルが12mgのフュームドシリカ、388mgのポロキサマー188、示した量のVB-201および等量のタルクを含むようにカプセル化した。
VB-201薬物生成物の製造工程の例示的なフローチャートを以下に示す。
Figure 0006109175
したがって、以下の製剤を調製した。
製剤4：40mgのVB-201と40mgのタルク、12mgのAerosil 200および388mgのポロキサマー188。
製剤5：20mgのVB-201と20mgのタルク、12mgのAerosil 200および388mgのポロキサマー188。
製剤6：80mgのVB-201と80mgのタルク、12mgのAerosil 200および388mgのポロキサマー188。
前記組成物のそれぞれをサイズ0の白色ゼラチンカプセルに添加した。
40mgのVB-201を含む10個のカプセル剤の均一性を、欧州薬局方の第2.9.40章に従って判定した。
10個の個々のカプセル剤は、VB-201の標的量の105.3％、102.8％、103.1％、106.5％、102.1％、107.9％、102.2％、103.0％、106.1％、および102.0％を含んでいた。平均VB-201含有量は標的量の104.08％（RSD＝2.05％；L1値＝7.71）であった。
これらの結果は、調製したカプセル剤の高い均一性を示している。
実施例12
ポロキサマー188、タルク、および揺変剤を用いたVB-201のカプセル化
VB-201を、熱軟化性担体としてのポロキサマー188、付着防止物質としてのタルク、および揺変剤としてのAerosil(登録商標)フュームドシリカを用い、タルクおよびAerosil 200の使用量を減らした他は実施例11に記載のとおりにカプセル化した。40mg、60mgまたは80mgのVB-201を含むカプセル剤を、溶融ポロキサマー188および約1％のAerosil(登録商標)200フュームドシリカの混合物中にタルクおよびVB-201を、約1：4であるタルク：VB-201の重量比で含む混合物から調製した。
したがって、以下の製剤を調製した。
製剤7：40mgのVB-201と10mgのタルク、4mgのAerosil 200および396mgのポロキサマー188。
製剤8：60mgのVB-201と15mgのタルク、4mgのAerosil 200および396mgのポロキサマー188。
製剤9：80mgのVB-201と20mgのタルク、4mgのAerosil 200および396mgのポロキサマー188。
前記組成物のそれぞれをサイズ0の白色ゼラチンカプセルに添加した。
実施例13
PEG6000およびタルクを用いた（揺変剤なしの）VB-201のカプセル化
実施例10に記載のとおり、VB-201を熱軟化性担体としてのPEG6000と共に製剤化したが、揺変剤を添加しなかった点が異なっていた。40mgのVB-201を含む以下の製剤を、溶融PEG6000の混合物中に等量のVB-201およびタルクを含む混合物から調製した。
製剤10：40mgのVB-201；40mgのタルク；400mgのPEG6000。
前記組成物をサイズ0の白色ゼラチンカプセルに添加した。
同様の様式で以下の製剤を調製することができる。
製剤11：20mgのVB-201；20mgのタルク；400mgのPEG6000。
製剤12：60mgのVB-201；60mgのタルク；400mgのPEG6000。
製剤13：80mgのVB-201；80mgのタルク；400mgのPEG6000。
前記組成物をサイズ0の白色ゼラチンカプセルに添加することができる。
実施例14
ポロキサマー188、タルクおよび揺変剤を用いた酸化リン脂質のカプセル化
VB-201に構造的に関連する他の化合物を、VB-201について本明細書に記載のとおりに製剤化してもよい。本開示に従って製剤化しうる例示的な化合物は、国際特許出願公報WO2010/052718に記載されており、その開示は全体が参照により本明細書に組み入れられる。例えば、以下の化合物を、実施例10〜13に記載の手順および製剤を用い、VB-201をこれらの化合物の1つまたは複数と置き換えることによってカプセル化することができる。例えば、以下の類似体のそれぞれを、熱軟化性担体としてのポロキサマー188、付着防止物質としてのタルク、および揺変剤としてのAerosil(登録商標)フュームドシリカを用い、例えば、実施例11および12に記載のとおりにカプセル化することができる：
1-ヘキサデシル-2-(4'-メチルカルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン；
1-ヘキサデシル-2-(4'-メチルカルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホコリン（VB-208）；
1-ヘキサデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン（VB-202）；
1-ヘキサデシル-2-(3'-カルボキシプロピル)-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン（VB-206）；
1-ヘキサデシル-2-(3'-カルボキシプロピル)-グリセロ-3-ホスホコリン（VB-205）；
1-ヘキサデシル-2-(6'-カルボキシヘキサニル)-グリセロ-3-ホスホコリン（VB-203）；
1-ドデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホコリン（VB-209）；
1-ヘキサデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-グルタル酸（VB-210）；
1-(15'-カルボキシペンタデシル)-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホコリン（VB-213）；
1-(15'-カルボキシペンタデシル)-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン（VB-214）；
1-オクタデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホコリン（VB-215）；
1-オクタデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン（VB-216）；
1-ヘキサデシル-2-(2'-カルボキシエチル)-グリセロ-3-ホスホコリン（VB-217）；
1-S-ヘキサデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホコリン（1-S-VB-201）；
1-S-ヘキサデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン（1-S-VB-202）；
1-(シス-9-ヘキサデセニル)-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホコリン；
1-オクチル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホコリン（VB-207）；
1-オクチル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン；
1-エイコサニル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホコリン（VB-219）；
1-エイコサニル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン（VB-220）；
1-(2'-オクチル)ドデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホコリン（VB-221）；
1-(2'-オクチル)ドデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン（VB-222）；および
1-ヘキサデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホセリン（VB-223）。
実施例15
製剤10および4由来のVB-201の薬物動態（PK）データ
薬物動態試験を、2つの異なるVB-201製剤（実施例13の製剤10および実施例11の製剤4）を用いて実施した。各製剤についてVB-201 40mgの単一経口用量を26名のヒト対象に投与し、VB-201血漿濃度を各対象について投与後144時間測定した。
図9に示すとおり、製剤10および製剤4のヒト対象への投与後の、VB-201の平均血漿濃度は、ほぼ同等の時点（Tmax中央値：6〜6.5時間）およびほぼ同等の濃度（平均Cmax：1,290〜1,298ng/mL）で最大となった。吸収後/分布後相において、VB-201の血漿濃度は同様の単一指数関数様式で低下した（図9において明確には示していない）。両方の製剤投与後の平均終末相半減期（t1/2）は約37時間であった。VB-201血漿濃度は、すべての対象において少なくとも96時間は定量検定限界よりも高かった。
全体として、いずれかの製剤を投与した結果としての血漿薬物動態は、大きさおよび対象間のばらつきにおいて計算したパラメーターと著しく類似していた。相対バイオアベイラビリティFr（製剤4対製剤10のAUC∞比）および製剤4対製剤10のCmax比は、それぞれ103％および102％で、これらのPKパラメーター比はいずれも類似の対象間のばらつき（すなわち、16〜20％）を示した。VB-201の40mgの単一経口用量を製剤10および製剤4として投与した場合の、生物学的同等性の統計学的評価の結果を、以下の表8に示す。
（表８）VB-201のCmaxおよびAUCパラメーターの幾何平均比についての90％信頼区間（CI）に関する一覧
Figure 0006109175
a中央値および範囲で表している。
bジャックナイフ分散に基づく調和平均および擬似標準偏差で表している。
NA＝非適用。
表9は、VB-201の40mgの単一経口用量を投与した後の、製剤4と製剤10の間の生物学的同等性の統計学的評価の結果を示している。Cmax、AUCT、およびAUC∞について、幾何平均比の90％信頼区間は80％から125％の許容される生物学的同等性の範囲内で、製剤4は製剤10と生物学的同等であることを示している。これら3つの別々の分析それぞれの検出力は99％よりも大きかった。
（表９）VB-201のCmaxおよびAUCパラメーターの幾何平均比（GMR）についての90％信頼区間（CI）に関する一覧
Figure 0006109175
(a)製剤4（試験）および製剤10（基準）の幾何平均比；パーセントで表している。
(b)自然対数変換したパラメーターにおける製剤B（試験）と製剤A（基準）の間の差を試験するためのp値。
(c)パーセントで表している。
製剤10と4の間の差についての統計学的検定を、Tmax（ウィルコクソン符号順位検定を用いて）および終末速度定数（λz、対応t検定を用いて）についても実施した。以下の表10に示すとおり、これらのPKパラメーターのいずれにおいても、製剤に関連する統計学的差はなかった。
（表１０）VB-201の終末速度定数（λz）および観察された最大血漿濃度までの時間（Tmax）の統計学的比較
Figure 0006109175
a処置間の統計学的推論。
注：λzは対応t検定により統計学的に評価し、Tmaxはウィルコクソン符号順位検定により統計学的に評価し、いずれについても有意性は≦0.05に設定した。
本発明をその具体的態様と共に記載してきたが、多くの代替物、改変および変動が当業者には明らかであることが明白である。したがって、添付の特許請求の範囲の精神、および広い範囲内に入る、すべてのそのような代替物、改変および変動を含むことが意図される。
本明細書において言及するすべての出版物、特許および特許出願は、それぞれ個別の出版物、特許または特許出願が具体的かつ個別に参照により本明細書に組み入れられると示されたかのごとく、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。加えて、本出願中の任意の参照文献の引用または特定は、そのような参照文献が本発明の先行技術として使用可能であることを認められるものとして解釈されるべきではない。項の見出しが用いられる範囲で、それらは必ずしも限定的であると解釈されるべきではない。

Claims (32)

  1. 式（Ｉ）による構造を有する酸化リン脂質：
    Figure 0006109175
    （式中、
    Ｒ１はＣ１４〜Ｃ３０直鎖状または分枝状アルキルであり；
    Ｒ３はホスホリルエタノールアミン、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン−Ｎ−グルタル酸、およびホスホリルセリンからなる群より選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、負電荷、メチル、および、エチルからなる群より選択されるメンバーであり；かつ
    Ｘ１はＣ ４ 、Ｃ ５ 、またはＣ６アルキレンである）、
    熱軟化性担体、および付着防止物質を含む、薬学的組成物であって、
    該付着防止物質対該酸化リン脂質の重量比が約１：５から約５：１であり、該熱軟化性担体が約６０００〜約８０００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールであるか、または約７０００〜約１００００ダルトンの分子量を有するポロキサマーであり、かつ該付着防止物質がタルクである、薬学的組成物。
  2. 前記熱軟化性担体が、約４０℃から約１００℃の融点を有する、請求項１記載の薬学的組成物。
  3. 前記熱軟化性担体がポロキサマーである、請求項１記載の薬学的組成物。
  4. 前記ポロキサマーがポロキサマー１８８である、請求項３記載の薬学的組成物。
  5. 前記熱軟化性担体がポリエチレングリコールである、請求項１記載の薬学的組成物。
  6. 前記付着防止物質対前記酸化リン脂質の重量比が約１：４から約１：１である、請求項１〜５のいずれか一項記載の薬学的組成物。
  7. 前記付着防止物質対前記酸化リン脂質の前記重量比が約１：４である、請求項１〜５のいずれか一項記載の薬学的組成物。
  8. 揺変剤をさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項記載の薬学的組成物。
  9. 前記揺変剤が、フュームドシリカ、珪藻土、セルロース誘導体、およびクレー誘導体、アタパルガイト、雲母、合成フィロケイ酸マグネシウム、層状シリケート、修飾スメクタイト、ヘクトライト、および海泡石からなる群より選択される、請求項８記載の薬学的組成物。
  10. 前記揺変剤がフュームドシリカである、請求項９記載の薬学的組成物。
  11. 前記熱軟化性担体と前記揺変剤を合わせた重量に対する該揺変剤の濃度が、約０．２５重量パーセントから約１０重量パーセントである、請求項８〜１０のいずれか一項記載の薬学的組成物。
  12. 前記酸化リン脂質が１−ヘキサデシル−２−（４’−カルボキシブチル）−グリセロ−３−ホスホコリン（ＶＢ−２０１）である、請求項１〜１１のいずれか一項記載の薬学的組成物。
  13. 請求項１〜１２のいずれか一項記載の薬学的組成物を生成するための方法であって、熱軟化性担体を熱軟化性担体の融点よりも高い温度まで加熱する段階、酸化リン脂質を付着防止物質と共に摩砕する段階、および、酸化リン脂質および付着防止物質を熱軟化性担体と接触させて、それにより薬学的組成物を得る段階を含む、方法。
  14. 請求項１〜１２のいずれか一項記載の薬学的組成物を含む液体充填カプセル剤であって、該液体充填カプセル剤は固体または半固体のマトリックスを含み、該マトリックスが熱軟化性担体および付着防止物質を含む、液体充填カプセル剤。
  15. 約２０ｍｇ〜約８０ｍｇのＶＢ−２０１を含む、請求項１４記載のカプセル剤。
  16. 熱軟化性担体；
    約１ｍｇから約１００ｍｇの１−ヘキサデシル−２−（４’−カルボキシブチル）−グリセロ−３−ホスホコリン（ＶＢ−２０１）；
    約１：５から５：１（付着防止物質：ＶＢ−２０１）の重量比の付着防止物質；および
    該熱軟化性担体と揺変剤を合わせた重量に対して約０．２５重量パーセントから約１０重量パーセントの濃度の該揺変剤
    を含む、液体充填カプセル剤であって、
    該熱軟化性担体が約６０００〜約８０００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールであるか、または約７０００〜約１００００ダルトンの分子量を有するポロキサマーであり、かつ
    該付着防止物質がタルクである、液体充填カプセル剤。
  17. ４０ｍｇのＶＢ−２０１；
    ４０ｍｇの前記付着防止物質；
    １２ｍｇの揺変剤；および
    ３８８ｍｇの前記熱軟化性担体
    を含む、請求項１４記載の液体充填カプセル剤。
  18. ４０ｍｇのＶＢ−２０１；
    ４０ｍｇのタルク；
    １２ｍｇのフュームド二酸化ケイ素；および
    ３８８ｍｇのポロキサマー１８８
    を含む、請求項１７記載の液体充填カプセル剤。
  19. ４０ｍｇのＶＢ−２０１；
    １０ｍｇの前記付着防止物質；
    ４ｍｇの揺変剤；および
    ３９６ｍｇの前記熱軟化性担体
    を含む、請求項１４記載の液体充填カプセル剤。
  20. ４０ｍｇのＶＢ−２０１；
    １０ｍｇのタルク；
    ４ｍｇのフュームド二酸化ケイ素；および
    ３９６ｍｇのポロキサマー１８８
    を含む、請求項１９記載の液体充填カプセル剤。
  21. ８０ｍｇのＶＢ−２０１；
    ８０ｍｇの前記付着防止物質；
    １２ｍｇの揺変剤；および
    ３８８ｍｇの前記熱軟化性担体
    を含む、請求項１４記載の液体充填カプセル剤。
  22. ８０ｍｇのＶＢ−２０１；
    ８０ｍｇのタルク；
    １２ｍｇのフュームドシリカ；および
    ３８８ｍｇのポロキサマー１８８
    を含む、請求項２１記載の液体充填カプセル剤。
  23. ８０ｍｇのＶＢ−２０１；
    ２０ｍｇの前記付着防止物質；
    ４ｍｇの揺変剤；および
    ３９６ｍｇの前記熱軟化性担体
    を含む、請求項１４記載の液体充填カプセル剤。
  24. ８０ｍｇのＶＢ−２０１；
    ２０ｍｇのタルク；
    ４ｍｇのフュームド二酸化ケイ素；および
    ３９６ｍｇのポロキサマー１８８
    を含む、請求項２３記載の液体充填カプセル剤。
  25. 炎症性疾患または炎症性障害の処置において用いるための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の薬学的組成物または請求項１４〜２４のいずれか一項記載の液体充填カプセル剤。
  26. 前記炎症性疾患または前記炎症性障害が、内因性の酸化脂質に関連する、請求項２５記載の薬学的組成物または液体充填カプセル剤。
  27. 前記炎症性疾患または前記炎症性障害が、特発性炎症性疾患または特発性炎症性障害、慢性炎症性疾患または慢性炎症性障害、急性炎症性疾患または急性炎症性障害、自己免疫疾患または自己免疫障害、感染性疾患または感染性障害、炎症性悪性疾患または炎症性悪性障害、炎症性移植関連疾患または炎症性移植関連障害、炎症性変性疾患または炎症性変性障害、過敏症に関連する疾患または障害、炎症性心血管疾患または炎症性心血管障害、炎症性脳血管疾患または炎症性脳血管障害、末梢血管疾患または末梢血管障害、炎症性腺性疾患または炎症性腺性障害、炎症性胃腸疾患または炎症性胃腸障害、炎症性皮膚疾患または炎症性皮膚障害、炎症性肝疾患または炎症性肝障害、炎症性神経疾患または炎症性神経障害、炎症性筋骨格疾患または炎症性筋骨格障害、炎症性腎疾患または炎症性腎障害、炎症性生殖疾患または炎症性生殖障害、炎症性全身性疾患または炎症性全身性障害、炎症性結合組織疾患または炎症性結合組織障害、炎症性腫瘍、壊死、炎症性インプラント関連疾患または炎症性インプラント関連障害、炎症性加齢過程、免疫不全疾患または免疫不全障害、増殖性疾患または増殖性障害、および炎症性肺疾患または炎症性肺障害からなる群より選択される、請求項２５記載の薬学的組成物または液体充填カプセル剤。
  28. 前記疾患または前記障害が、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、および動脈の炎症からなる群より選択される、請求項２７記載の薬学的組成物または液体充填カプセル剤。
  29. 前記酸化リン脂質がＶＢ−２０１であり、かつ、前記薬学的組成物または前記液体充填カプセル剤が、ヒト対象に経口投与された場合に約１，０００ｎｇ／ｍＬから約１，６００ｎｇ／ｍＬのＶＢ−２０１の平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を提供する、請求項１〜１２のいずれか一項記載の薬学的組成物または請求項１４〜２４のいずれか一項記載の液体充填カプセル剤。
  30. ヒト対象に経口投与された場合に、約５時間（ｈ）から約１０ｈの、ＶＢ−２０１の平均最大血漿濃度までの時間中央値（median time）（Ｔｍａｘ）を提供する、請求項２９記載の薬学的組成物または液体充填カプセル剤。
  31. ヒト対象に経口投与された場合に、約４５，０００から約７０，０００ｎｇ ｈ／ｍＬまでの平均曲線下面積（ＡＵＣ∞）を有する血漿濃度時間曲線を提供する、請求項２９または３０記載の薬学的組成物または液体充填カプセル剤。
  32. ヒト対象に経口投与された場合に約３２から約４２時間の間の平均終末相半減期（ｔ１／２）を提供する、請求項２９〜３１のいずれか一項記載の薬学的組成物または液体充填カプセル剤。
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