JP6197041B2 - アザ二環式化合物を用いたがん併用療法 - Google Patents

Description

本発明は、アザ二環式化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤を組み合わせた抗腫瘍剤、及び他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果増強剤に関する。

分子シャペロンと呼ばれる一群の蛋白質は、他の蛋白質の機能的な構造の形成促進や保持、正しい会合の促進、不必要な凝集の抑制、分解からの保護、分泌の促進など多面的に機能する（非特許文献１）。ＨＳＰ９０は細胞内全可溶性蛋白質の約１〜２％と豊富に存在する分子シャペロンであるが、他のシャペロン蛋白質と異なり、大部分のポリペプチドの生合成に必要とされない（非特許文献１）。ＨＳＰ９０に相互作用しその構造形成や安定性を制御される主なクライアント蛋白質としては、シグナル伝達関連因子（例えばＥＲＢＢ１／ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ２／ＨＥＲ２、ＭＥＴ、ＩＧＦ１Ｒ、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ、ＦＬＴ３、ＺＡＰ７０、ＫＩＴ、ＣＨＵＫ／ＩＫＫ、ＢＲＡＦ、ＲＡＦ１、ＳＲＣ、ＡＫＴ）、細胞周期制御因子（例えばＣＤＫ４、ＣＤＫ６、Ｃｙｃｌｉｎ Ｄ、ＰＬＫ１、ＢＩＲＣ５）、転写制御因子（例えばＨＩＦ−１α、ｐ５３、ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）が知られている（非特許文献２、３）。ＨＳＰ９０はこれら蛋白質の正常な機能を維持することで、細胞の増殖、生存に深く関わっている。さらに、癌化や癌の増悪を引き起こす突然変異型あるいはキメラ型の因子（例えばＢＣＲ−ＡＢＬ、ＮＰＭ−ＡＬＫ）はその正常な働きにＨＳＰ９０を必要とすることから、特に癌化・癌の生存・増殖・増悪・転移といった過程におけるＨＳＰ９０の重要性が示されている（非特許文献２）。

ＨＳＰ９０のシャペロン機能をゲルダナマイシン等の特異的な阻害剤で抑制すると、クライアント蛋白質の不活性化及び不安定化と分解が起こり、その結果として細胞の増殖停止やアポトーシスが誘導される（非特許文献４）。ＨＳＰ９０の生理的機能上、ＨＳＰ９０阻害剤は癌の生存・増殖に関わる複数のシグナル伝達経路を同時に阻害できるという特徴を有することから、ＨＳＰ９０阻害剤は広範でかつ効果的な抗癌作用を持つ薬剤となり得る。また、癌細胞由来のＨＳＰ９０は正常細胞由来のＨＳＰ９０に比べ活性が高くＡＴＰや阻害剤に対する親和性が高いという知見から、ＨＳＰ９０阻害剤は癌選択性の高い薬剤となることが期待されている（非特許文献５）。現在、抗癌剤として複数のＨＳＰ９０阻害剤の臨床開発が進行しており、最も先行しているＧａｎｅｔｅｓｐｉｂは、単剤での開発に加えドセタキセル等の他の抗腫瘍剤との併用試験も実施されている（非特許文献６）。
さらに、新しいタイプのＨＳＰ９０阻害剤についても報告がなされており（特許文献１）、より抗腫瘍効果が高く且つ副作用の少ないＨＳＰ９０阻害剤が求められている。

国際公開第２０１１／００４６１０号

Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ ５，７６１−７７２（２００５） ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ６，１７−２７（２００４） Ｃｌｉｎ Ｃａｎ Ｒｅｓ １５，９−１４（２００９） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ８，３７０−３７４（２００８） Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｕｐｄａｔｅｓ １２，１７−２７（２００９） Ｉｎｖｅｓｔ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ． ３０（６）：２２０１−９（２０１２）

本発明は、抗腫瘍効果が高く且つ副作用の少ないＨＳＰ９０阻害剤の使用方法を提供することにある。

本発明者はこのような現状に鑑み、種々のＨＳＰ９０阻害剤と他の抗腫瘍剤との併用を検討した結果、ＨＳＰ９０阻害作用を有するアザ二環式化合物が作用機序の異なる非常に幅広い抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を顕著に増強することを見出した。

すなわち本発明は、次の〔１〕〜〔３６〕を提供するものである。

〔１〕下記一般式（Ｉ）

（式中、Ｘ¹は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁴は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³及びＹ⁴は、いずれか１つ又は２つがＣ−Ｒ⁴であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒ¹は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒ²は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基を示し；
Ｒ³は、シアノ基又は−ＣＯ−Ｒ⁵を示し；
Ｒ⁴は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、−Ｎ（Ｒ⁶）（Ｒ⁷）、−Ｓ−Ｒ⁸、又は−ＣＯ−Ｒ⁹を示し；Ｒ⁵は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示し；
Ｒ⁶及びＲ⁷は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ⁶とＲ⁷はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ⁸は、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒ⁹は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示す。）
で表されるアザ二環式化合物又はその塩と、他の抗腫瘍剤を併用投与することを特徴とする抗腫瘍剤。
〔２〕アザ二環式化合物が、一般式（Ｉ）中、
Ｘ¹が、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ²がＮであり、Ｘ³及びＸ⁴がＣＨであり；
Ｙ¹及びＹ³がＣＨであり、Ｙ²及びＹ⁴のいずれか１つ又は２つがＣ−Ｒ⁴であり、他がＣＨであり；
Ｒ¹が、置換基を有していてもよい１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、置換基を有していてもよいピラゾール−４−イル基、置換基を有していてもよいチオフェン−３−イル基、置換基を有していてもよいフラン−２−イル基、置換基を有していてもよいピリジン−３−イル基、置換基を有していてもよいピリジン−４−イル基、置換基を有していてもよいインドール−５−イル基、置換基を有していてもよい１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基、置換基を有していてもよいベンゾフラン−２−イル基、置換基を有していてもよいキノリン−３−イル基、置換基を有していてもよい５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル基のいずれかであり；
Ｒ²が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜６のアルケニル基であり；
Ｒ³が、−ＣＯ−Ｒ⁵であり；
Ｒ⁴が、ハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５〜７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、−Ｎ（Ｒ⁶）（Ｒ⁷）、−ＳＲ⁸又は−ＣＯ−Ｒ⁹であり；
Ｒ⁵が、アミノ基、又はモノ−若しくはジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基であり；
Ｒ⁶が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基であり；
Ｒ⁷が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒ⁶とＲ⁷がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５〜７員の飽和複素環基を形成し；Ｒ⁸が置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基であり；Ｒ⁹が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ−若しくはジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基である化合物である〔１〕記載の抗腫瘍剤。
〔３〕アザ二環式化合物が、３−エチル−４−｛３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミドである〔１〕又は〔２〕記載の抗腫瘍剤。
〔４〕他の抗腫瘍剤が、抗腫瘍性抗生物質、プラチナ製剤、ピリミジン系代謝拮抗剤、プリン系代謝拮抗剤、葉酸代謝拮抗剤、植物アルカロイド系抗腫瘍剤、免疫調節薬及び低分子分子標的薬から選ばれる１種以上である〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔５〕他の抗腫瘍剤が、アムルビシン、ドキソルビシン、シスプラチン、オキサリプラチン、ゲムシタビン、シタラビン、ペメトレキセド、パクリタキセル（タキソール、アブラキサン等）、ドセタキセル、エトポシド、レナリドミド、イマチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ及びクリゾチニブから選ばれる１種以上である〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔６〕アザ二環式化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤が同時又は間隔を空けて別々に癌患者に投与されることを特徴とする〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔７〕アザ二環式化合物又はその塩を含有する、他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果増強剤であって、
アザ二環式化合物が、下記一般式（Ｉ）

（式中、Ｘ¹〜Ｘ⁴、Ｙ¹〜Ｙ⁴、Ｒ¹〜Ｒ³は前記と同じ。）
で表される化合物である抗腫瘍効果増強剤。
〔８〕他の抗腫瘍剤を投与された癌患者を治療するための、アザ二環式化合物又はその塩を含有する抗腫瘍剤であって、
アザ二環式化合物が、下記一般式（Ｉ）

（式中、Ｘ¹〜Ｘ⁴、Ｙ¹〜Ｙ⁴、Ｒ¹〜Ｒ³は前記と同じ。）
で表されるアザ二環式化合物である抗腫瘍剤。
〔９〕アザ二環式化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤を組み合わせてなる抗腫瘍剤であって、
アザ二環式化合物が、下記一般式（Ｉ）

（式中、Ｘ¹〜Ｘ⁴、Ｙ¹〜Ｙ⁴、Ｒ¹〜Ｒ³は前記と同じ。）
で表されるアザ二環式化合物である抗腫瘍剤。
〔１０〕他の抗腫瘍剤と併用投与して腫瘍を治療するための、下記一般式（Ｉ）

（式中、Ｘ¹〜Ｘ⁴、Ｙ¹〜Ｙ⁴、Ｒ¹〜Ｒ³は前記と同じ。）
で表されるアザ二環式化合物又はその塩。
〔１１〕アザ二環式化合物が、一般式（Ｉ）中、
Ｘ¹が、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ²がＮであり、Ｘ³及びＸ⁴がＣＨであり；
Ｙ¹及びＹ³がＣＨであり、Ｙ²及びＹ⁴のいずれか１つ又は２つがＣ−Ｒ⁴であり、他がＣＨであり；
Ｒ¹が、置換基を有していてもよい１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、置換基を有していてもよいピラゾール−４−イル基、置換基を有していてもよいチオフェン−３−イル基、置換基を有していてもよいフラン−２−イル基、置換基を有していてもよいピリジン−３−イル基、置換基を有していてもよいピリジン−４−イル基、置換基を有していてもよいインドール−５−イル基、置換基を有していてもよい１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基、置換基を有していてもよいベンゾフラン−２−イル基、置換基を有していてもよいキノリン−３−イル基、置換基を有していてもよい５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル基のいずれかであり；
Ｒ²が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜６のアルケニル基であり；
Ｒ³が、−ＣＯ−Ｒ⁵であり；
Ｒ⁴が、ハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５〜７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、−Ｎ（Ｒ⁶）（Ｒ⁷）、−ＳＲ⁸又は−ＣＯ−Ｒ⁹であり；
Ｒ⁵が、アミノ基、又はモノ−若しくはジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基であり；
Ｒ⁶が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基であり；
Ｒ⁷が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒ⁶とＲ⁷がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５〜７員の飽和複素環基を形成し；
Ｒ⁸が置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基であり；
Ｒ⁹が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ−若しくはジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基である化合物である〔１０〕記載の化合物又はその塩。
〔１２〕アザ二環式化合物が、３−エチル−４−｛３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミドである〔１０〕又は〔１１〕記載の化合物又はその塩。
〔１３〕他の抗腫瘍剤が、抗腫瘍性抗生物質、プラチナ製剤、ピリミジン系代謝拮抗剤、プリン系代謝拮抗剤、葉酸代謝拮抗剤、植物アルカロイド系抗腫瘍剤、免疫調節薬及び低分子分子標的薬から選ばれる１種以上である〔１０〕〜〔１２〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔１４〕他の抗腫瘍剤が、アムルビシン、ドキソルビシン、シスプラチン、オキサリプラチン、ゲムシタビン、シタラビン、ペメトレキセド、パクリタキセル（タキソール、アブラキサン等）、ドセタキセル、エトポシド、レナリドミド、イマチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ及びクリゾチニブから選ばれる１種以上である〔１０〕〜〔１３〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔１５〕アザ二環式化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤が同時又は間隔を空けて別々に癌患者に投与されることを特徴とする〔１０〕〜〔１４〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔１６〕他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を増強するための、下記一般式（Ｉ）

（式中、Ｘ¹〜Ｘ⁴、Ｙ¹〜Ｙ⁴及びＲ¹〜Ｒ³は前記と同じ。）
で表される化合物又はその塩。
〔１７〕他の抗腫瘍剤を投与された癌患者を治療するための、下記一般式（Ｉ）

（式中、Ｘ¹〜Ｘ⁴、Ｙ¹〜Ｙ⁴及びＲ¹〜Ｒ³は前記と同じ。）
で表されるアザ二環式化合物又はその塩。
〔１８〕他の抗腫瘍剤を組み合わせて腫瘍を治療するための、下記一般式（Ｉ）

（式中、Ｘ¹〜Ｘ⁴、Ｙ¹〜Ｙ⁴及びＲ¹〜Ｒ³は前記と同じ。）
で表されるアザ二環式化合物又はその塩。
〔１９〕他の抗腫瘍剤と併用投与する抗腫瘍剤を製造するための、下記一般式（Ｉ）

（式中、Ｘ¹〜Ｘ⁴、Ｙ¹〜Ｙ⁴及びＲ¹〜Ｒ³は前記と同じ。）
で表されるアザ二環式化合物又はその塩の使用。
〔２０〕アザ二環式化合物が、一般式（Ｉ）中、
Ｘ¹が、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ²がＮであり、Ｘ³及びＸ⁴がＣＨであり；
Ｙ¹及びＹ³がＣＨであり、Ｙ²及びＹ⁴のいずれか１つ又は２つがＣ−Ｒ⁴であり、他がＣＨであり；
Ｒ¹が、置換基を有していてもよい１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、置換基を有していてもよいピラゾール−４−イル基、置換基を有していてもよいチオフェン−３−イル基、置換基を有していてもよいフラン−２−イル基、置換基を有していてもよいピリジン−３−イル基、置換基を有していてもよいピリジン−４−イル基、置換基を有していてもよいインドール−５−イル基、置換基を有していてもよい１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基、置換基を有していてもよいベンゾフラン−２−イル基、置換基を有していてもよいキノリン−３−イル基、置換基を有していてもよい５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル基のいずれかであり；
Ｒ²が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜６のアルケニル基であり；
Ｒ³が、−ＣＯ−Ｒ⁵であり；
Ｒ⁴が、ハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５〜７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、−Ｎ（Ｒ⁶）（Ｒ⁷）、−ＳＲ⁸又は−ＣＯ−Ｒ⁹であり；
Ｒ⁵が、アミノ基、又はモノ−若しくはジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基であり；
Ｒ⁶が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基であり；
Ｒ⁷が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒ⁶とＲ⁷がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５〜７員の飽和複素環基を形成し；
Ｒ⁸が置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基であり；
Ｒ⁹が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ−若しくはジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基である化合物である〔１９〕記載の使用。
〔２１〕アザ二環式化合物が、３−エチル−４−｛３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミドである〔１９〕又は〔２０〕記載の使用。
〔２２〕他の抗腫瘍剤が、抗腫瘍性抗生物質、プラチナ製剤、ピリミジン系代謝拮抗剤、プリン系代謝拮抗剤、葉酸代謝拮抗剤、植物アルカロイド系抗腫瘍剤、免疫調節薬及び低分子分子標的薬から選ばれる１種以上である〔１９〕〜〔２１〕のいずれかに記載の使用。
〔２３〕他の抗腫瘍剤が、アムルビシン、ドキソルビシン、シスプラチン、オキサリプラチン、ゲムシタビン、シタラビン、ペメトレキセド、パクリタキセル（タキソール、アブラキサン等）、ドセタキセル、エトポシド、レナリドミド、イマチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ及びクリゾチニブから選ばれる１種以上である〔１９〕〜〔２２〕のいずれかに記載の使用。
〔２４〕アザ二環式化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤が同時又は間隔を空けて別々に癌患者に投与されることを特徴とする〔１９〕〜〔２３〕のいずれかに記載の使用。
〔２５〕他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果増強剤製造のための、下記一般式（Ｉ）

（式中、Ｘ¹〜Ｘ⁴、Ｙ¹〜Ｙ⁴及びＲ¹〜Ｒ³は前記と同じ。）
で表される化合物又はその塩の使用。
〔２６〕他の抗腫瘍剤を投与された癌患者を治療するための抗腫瘍剤製造のための、下記一般式（Ｉ）

（式中、Ｘ¹〜Ｘ⁴、Ｙ¹〜Ｙ⁴及びＲ¹〜Ｒ³は前記と同じ。）
で表されるアザ二環式化合物又はその塩の使用。
〔２７〕他の抗腫瘍剤を組み合わせてなる抗腫瘍剤製造のための、下記一般式（Ｉ）

（式中、Ｘ¹〜Ｘ⁴、Ｙ¹〜Ｙ⁴及びＲ¹〜Ｒ³は前記と同じ。）
で表されるアザ二環式化合物又はその塩。
〔２８〕下記一般式（Ｉ）

（式中、Ｘ¹〜Ｘ⁴、Ｙ¹〜Ｙ⁴及びＲ¹〜Ｒ³は前記と同じ。）
で表されるアザ二環式化合物又はその塩と、他の抗腫瘍剤を併用投与することを特徴とする腫瘍の治療方法。
〔２９〕アザ二環式化合物が、一般式（Ｉ）中、
Ｘ¹が、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ²がＮであり、Ｘ³及びＸ⁴がＣＨであり；
Ｙ¹及びＹ³がＣＨであり、Ｙ²及びＹ⁴のいずれか１つ又は２つがＣ−Ｒ⁴であり、他がＣＨであり；
Ｒ¹が、置換基を有していてもよい１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、置換基を有していてもよいピラゾール−４−イル基、置換基を有していてもよいチオフェン−３−イル基、置換基を有していてもよいフラン−２−イル基、置換基を有していてもよいピリジン−３−イル基、置換基を有していてもよいピリジン−４−イル基、置換基を有していてもよいインドール−５−イル基、置換基を有していてもよい１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基、置換基を有していてもよいベンゾフラン−２−イル基、置換基を有していてもよいキノリン−３−イル基、置換基を有していてもよい５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル基のいずれかであり；
Ｒ²が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜６のアルケニル基であり；
Ｒ³が、−ＣＯ−Ｒ⁵であり；
Ｒ⁴が、ハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５〜７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、−Ｎ（Ｒ⁶）（Ｒ⁷）、−ＳＲ⁸又は−ＣＯ−Ｒ⁹であり；
Ｒ⁵が、アミノ基、又はモノ−若しくはジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基であり；
Ｒ⁶が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基であり；
Ｒ⁷が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒ⁶とＲ⁷がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５〜７員の飽和複素環基を形成し；
Ｒ⁸が置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基であり；
Ｒ⁹が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ−若しくはジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基である化合物である〔２８〕記載の治療方法。
〔３０〕アザ二環式化合物が、３−エチル−４−｛３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミドである〔２８〕記載の治療方法。
〔３１〕他の抗腫瘍剤が、抗腫瘍性抗生物質、プラチナ製剤、ピリミジン系代謝拮抗剤、プリン系代謝拮抗剤、葉酸代謝拮抗剤、植物アルカロイド系抗腫瘍剤、免疫調節薬及び低分子分子標的薬から選ばれる１種以上である〔２８〕記載の治療方法。
〔３２〕他の抗腫瘍剤が、アムルビシン、ドキソルビシン、シスプラチン、オキサリプラチン、ゲムシタビン、シタラビン、ペメトレキセド、パクリタキセル（タキソール、アブラキサン等）、ドセタキセル、エトポシド、レナリドミド、イマチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ及びクリゾチニブから選ばれる１種以上である〔２８〕記載の治療方法。
〔３３〕アザ二環式化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤が同時又は間隔を空けて別々に癌患者に投与されることを特徴とする〔２８〕〜〔３２〕のいずれかに記載の治療方法。
〔３４〕アザ二環式化合物又はその塩を投与することを特徴とする他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果増強方法であって、
アザ二環式化合物が、下記一般式（Ｉ）

（式中、Ｘ¹〜Ｘ⁴、Ｙ¹〜Ｙ⁴及びＲ¹〜Ｒ³は前記と同じ。）
で表される化合物である抗腫瘍効果増強方法。
〔３５〕他の抗腫瘍剤を投与された癌患者に、アザ二環式化合物又はその塩を投与することを特徴とする腫瘍の治療方法であって、
アザ二環式化合物が、下記一般式（Ｉ）

（式中、Ｘ¹〜Ｘ⁴、Ｙ¹〜Ｙ⁴及びＲ¹〜Ｒ³は前記と同じ。）
で表されるアザ二環式化合物である治療方法。
〔３６〕アザ二環式化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤を組み合わせて投与することを特徴とする腫瘍の治療方法であって、
アザ二環式化合物が、下記一般式（Ｉ）

（式中、Ｘ¹〜Ｘ⁴、Ｙ¹〜Ｙ⁴及びＲ¹〜Ｒ³は前記と同じ。）
で表されるアザ二環式化合物である治療方法。

本発明の抗腫瘍剤によれば、副作用の発症を抑えつつ、高い抗腫瘍効果を奏する癌治療を行うことが可能であり、よって癌患者の長期間の生存をもたらす。

ヒト非小細胞肺癌株 ＮＣＩ−Ｈ２１７０の腫瘍増殖速度に対する化合物１及びドセタキセルの組み合わせの効果を示す。 ヒト非小細胞肺癌株 ＮＣＩ−Ｈ４４１の腫瘍増殖速度に対する化合物１及びパクリタキセルの組み合わせの効果を示す。 ヒト胃癌株 ＮＣＩ−Ｎ８７の腫瘍増殖速度に対する化合物１及びシスプラチンの組み合わせの効果を示す。 ヒト小細胞肺癌株ＳＢＣ−１の腫瘍増殖速度に対する化合物１及びアムルビシンの組み合わせの効果を示す。

本発明において他の抗腫瘍剤と優れた相乗作用をもたらすＨＳＰ９０阻害剤は、下記一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩である。

（式中、Ｘ¹〜Ｘ⁴、Ｙ¹〜Ｙ⁴、Ｒ¹〜Ｒ³は前記と同じ。）

本願明細書において「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、アラルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アルコキシ−アルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキル−アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アラルキルオキシ−アルキル基、アルキルチオ基、シクロアルキル−アルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジアルキルアミノ基、シクロアルキル−アルキルアミノ基、アシル基、アシルオキシ基、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、飽和若しくは不飽和複素環基、芳香族炭化水素基、飽和複素環オキシ基等が挙げられ、前記置換基が存在する場合、その個数は典型的には１〜３個である。

前記の置換基において、ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
前記の置換基において、アルキル基、ハロゲノアルキル基としては、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基又はこれらのアルキル基の１個〜全ての水素原子が前記のハロゲン原子で置換した基を示し、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などのアルキル基、トリフルオロメチル基などのハロゲノアルキル基が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル基としては、好ましくは炭素数３〜７のシクロアルキル基であり、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル−アルキル基としては、好ましくは炭素数３〜７のシクロアルキルで置換された炭素数１〜６のアルキル基であり、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アラルキル基としては、好ましくは炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基で置換された炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、ヒドロキシアルキル基としては、好ましくはヒドロキシ基を有する前記の炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルケニル基としては、炭素−炭素二重結合を含む、好ましくは炭素数２〜６のアルケニル基を示し、ビニル基、アリル基、メチルビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルキニル基としては、炭素−炭素三重結合を含む、好ましくは炭素数２〜６のアルキニル基を示し、エチニル基、プロパルギル基等が挙げられる。

前記の置換基において、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基としては、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基、又はこれらのアルコキシ基に前記のハロゲン原子が置換した基を示し、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、１−メチルプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、２−メチル−ブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、ペンタン−２−イルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１，１−ジフルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、パーフルオロエトキシ基、３−フルオロ−２−（フルオロメチル）−プロポキシ基、１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−プロポキシ基等が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルコキシ基としては、好ましくは炭素数３〜７のシクロアルコキシ基であり、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基が挙げられる。
前記の置換基において、アルコキシ−アルキル基としては、好ましくは、前記の炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基で置換された前記の炭素数１〜６のアルキル基を示し、メトキシメチル基、エトキシメチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル−アルコキシ基としては、好ましくは炭素数３〜７のシクロアルキルで置換された炭素数１〜６のアルコキシ基であり、シクロプロピルメトキシ基、シクロプロピルエトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基、等が挙げられる。
前記の置換基において、アラルキルオキシ基としては、好ましくは、前記のアラルキル基を有するオキシ基を示し、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、ナフチルエチルオキシ基等が挙げられる。
前記の置換基において、アラルキルオキシ−アルキル基としては、好ましくは、前記のアラルキルオキシ基を有する前記の炭素数１〜６の直鎖又は分枝を有するアルキル基を示し、ベンジルオキシメチル基、ベンジルオキシエチル基等が挙げられる。

前記の置換基において、アルキルチオ基としては、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキルチオ基を示す（炭素数１〜６）アルキルチオ基であり、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基などが挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル−アルキルチオ基としては、好ましくは炭素数３〜７のシクロアルキルで置換された炭素数１〜６のアルキルチオ基であり、シクロプロピルメチルチオ基、シクロプロピルエチルチオ基、シクロブチルメチルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基、シクロヘキシルメチルチオ基等が挙げられる。

前記の置換基において、モノ又はジアルキルアミノ基としては、前記の炭素数１〜６の直鎖又は分枝を有するアルキル基によりモノ置換又はジ置換されたアミノ基を示すモノ又はジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基であり、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル−アルキルアミノ基としては、前記のシクロアルキル基で置換されたアルキルアミノ基を示し、シクロプロピルメチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基等が挙げられる。

前記の置換基において、アシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などの直鎖又は分枝を有する炭素数１〜６のアシル基、ベンゾイル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アシルオキシ基としては、ホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ｎ−ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基などの直鎖又は分枝を有する炭素数１〜６のアシルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、グリシルオキシ基、アラニルオキシ基、ロイシルオキシ基等のアミノ酸由来アシルオキシ基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルコキシカルボニル基としては、前記のアルコキシ基により置換されたカルボニル基を示し、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、１−メチルプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２−メチル−ブトキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ペンタン−２−イルオキシカルボニル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アラルキルオキシカルボニル基としては、好ましくは、前記のアラルキルオキシ基により置換されたカルボニル基を示し、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、フェニルプロピルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基、ナフチルエチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
前記の置換基において、カルバモイル基としては、−ＣＯＮＨ₂基、（モノ又はジアルキル）カルバモイル基、（モノ又はジアリール）カルバモイル基、（Ｎ−アルキル−Ｎ−アリール）カルバモイル基、ピロリジノカルバモイル基、ピペリジノカルバモイル基、ピペラジノカルバモイル基、モルホリノカルバモイル基等が挙げられる。

前記の置換基において、飽和若しくは不飽和複素環基としては、Ｎ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を、好ましくは１〜４個有する単環性又は二環性の飽和又は５〜１０員の不飽和複素環基を示し、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基等が挙げられる。
前記の置換基において、芳香族炭化水素基としては、好ましくは炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を示し、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、飽和複素環オキシ基としては、Ｎ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５〜７員の飽和複素環基、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基等を有するオキシ基を示し、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基が挙げられる。

一般式（Ｉ）中、Ｘ¹はＣＨ又はＮを示す。また、一般式（Ｉ）中、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁴は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示す。これらのＸ¹〜Ｘ⁴の定義から、一般式（Ｉ）中のアザ二環骨格の例としては、次の構造が挙げられる。

（式中、Ｒ¹及びＲ²は前記と同じ）

これらの骨格のうち、（Ａ−３）及び（Ａ−６）が特に好ましい。

一般式（Ｉ）中、Ｒ¹で表される「置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基」の「Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基」としては、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する単環性又は二環性の５〜１０員の不飽和複素環基が好ましく、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する単環性の５〜６員の不飽和複素環基及びＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する二環性の９〜１０員の不飽和複素環基がより好ましい。当該複素環基としては、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、ピロロピリジン、インダゾール、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、プリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、キメゾリン又はキノキサリンを有する基が好ましい。さらに、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピリジン、インドール、ピロロピリジン、ベンゾフラン、キノリン又はテトラヒドロキノリンを有する基が好ましく、イミダゾール、ピリジン又はキノリンを有する基が特に好ましい。

具体例としては、１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イル基、１Ｈ−イミダゾール−４−イル基、１Ｈ−ピラゾール−１−イル基、１Ｈ−ピラゾール−３−イル基、１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基、フラン−２−イル基、フラン−３−イル基、ピロール−１−イル基、ピロール−２−イル基、ピロール−３−イル基、オキサゾール−２−イル基、オキサゾール−４−イル基、オキサゾール−５−イル基、イソオキサゾール−３−イル基、イソオキサゾール−４−イル基、イソオキサゾール−５−イル基、チアゾール−２−イル基、チアゾール−３−イル基、チアゾール−４−イル基、チアゾール−５−イル基、イソチアゾール−２−イル基、イソチアゾール−４−イル基、イソチアゾール−５−イル基、ピラゾール−１−イル基、ピラゾール−３−イル基、ピラゾール−４−イル基、１，２，３−トリアゾール−１−イル基、１，２，３−トリアゾール−４−イル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、１，２，４−トリアゾール−４−イル基、テトラゾール−１−イル基、テトラゾール−５イル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ピラジン−２−イル基、ピラジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、ピリミジン−５−イル基、ピリミジン−６−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリダジン−４−イル基、インドール−１−イル基、インドール−２−イル基、インドール−３−イル基、インドール−４−イル基、インドール−５−イル基、インドール−６−イル基、インドール−７−イル基、イソインドール−１−イル基、イソインドール−２−イル基、イソインドール−４−イル基、イソインドール−５−イル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル基、１Ｈ−インダゾール−１−イル基、１Ｈ−インダゾール−３−イル基、１Ｈ−インダゾール−４−イル基、１Ｈ−インダゾール−５−イル基、１Ｈ−インダゾール−６−イル基、１Ｈ−インダゾール−７−イル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラン−２−イル基、ベンゾフラン−３−イル基、ベンゾフラン−４−イル基、ベンゾフラン−５−イル基、ベンゾフラン−６−イル基、ベンゾフラン−７−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル基、ベンゾイミダゾール−１−イル基、ベンゾイミダゾール−２−イル基、ベンゾイミダゾール−４−イル基、ベンゾイミダゾール−５−イル基、ベンゾオキサゾール−２−イル基、ベンゾオキサゾール−４−イル基、ベンゾオキサゾール−５−イル基、ベンゾチアゾール−２−イル基、ベンゾチアゾール−４−イル基、ベンゾチアゾール−５−イル基、プリン−２−イル基、プリン−６−イル基、プリン−７−イル基、プリン−８−イル基、キノリン−２−イル基、キノリン−３−イル基、キノリン−４−イル基、キノリン−５−イル基、キノリン−６−イル基、キノリン−７−イル基、キノリン−８−イル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−イル基、イソキノリン−１−イル基、イソキノリン−３−イル基、イソキノリン−４−イル基、イソキノリン−５−イル基、イソキノリン−６−イル基、イソキノリン−７−イル基、イソキノリン−８−イル基、キナゾリン−４−イル基、キノキサリン−２−イル基、キノキサリン−５−イル基、キノキサリン−６−イル基等が挙げられ、好ましくは１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、ピラゾール−４−イル基、チオフェン−３−イル基、フラン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、インドール−５−イル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基、ベンゾフラン−２−イル基、キノリン−３−イル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル基であり、より好ましくは１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、インドール−５−イル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基、ベンゾフラン−２−イル基、キノリン−３−イル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル基であり、特に好ましくは１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、ピリジン−３−イル基、キノリン−３−イル基である。

一般式（Ｉ）中、Ｒ¹で表される上記の不飽和複素環基の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。好ましくはアルキル基、アルコキシ基、アルコキシ−アルキル基、アラルキル基、アラルキルオキシ−アルキル基、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、アシル基、置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基から選ばれ、その個数は１〜３個である。より好ましくはアルキル基；アルコキシ基；アルキル基、ハロゲノアルキル基、アラルキル基又はヒドロキシアルキル基を有していてもよい不飽和複素環基；アルキル基、アルコキシ基又はカルバモイル基を有していてもよい芳香族炭化水素基から選ばれ、その個数は１〜３個である。ここでＲ¹で表される不飽和複素環上に置換し得る不飽和複素環基としては、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン等が挙げられる。また、芳香族炭化水素基としては、フェニル、ナフチルが挙げられる。

上記のＲ¹で表される不飽和複素環基の「置換基」の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、１−メチルプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−（ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ピリミジン−５−イル基、フラン−２−イル基、フラン−３−イル基、チオフェン−３−イル基、フェニル基、４−メトキシフェニル基、４−カルバモイルフェニル基、４−イソプロピルカルバモイルフェニル基、４−ジメチルカルバモイルフェニル基が例示できる。

具体的な好ましいＲ¹としては、１Ｈ−イミダゾール１−イル基、４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール１−イル基、４−（４−カルバモイルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル基、４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル基、４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル基、４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル基、４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル基、５−メチル−４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル基、４−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル基、４−（フラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル基、４−（フラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル基、４−（１Ｈ−ピラゾール４−イル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル基、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール４−イル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル基、４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール４−イル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル基、４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール４−イル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル基、４−（１−ヒドロシキメチル）−（１Ｈ−ピラゾール４−イル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル基、４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール４−イル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル基、４−（１−（ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール４−イル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル基、４−（１−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール４−イル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル基、４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール４−イル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル基、４−（１−（ベンジルオキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール４−イル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル基、１’Ｈ−１，４’−ビイミダゾール１’−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、５−メトキシピリジン−３−イル基、６−メトキシピリジン−３−イル基、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール４−イル基、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基、１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基、１−メトキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル基、キノリン−３−イル基、チオフェン−３−イル基、フラン−２−イル基、ベンゾフラン−２−イル基が挙げられ、より好ましくは１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、キノリン−３−イル基、４−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基であり、特に好ましくは４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、キノリン−３−イル基である。

一般式（Ｉ）中、Ｒ²で表される「置換基を有していてもよい炭素数１〜６アルキル基」の「炭素数１〜６アルキル基」は、炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等を示し、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基である。
Ｒ²で表される「置換基を有していてもよい炭素数１〜６アルキル基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。このうち、置換基としては、ハロゲン原子が好ましい。
ハロゲン原子が置換したアルキル基としては、炭素数１〜６ハロゲノアルキル基が好ましく、より好ましくはトリフルオロメチル基である。
Ｒ²で表される「炭素数２〜６のアルケニル基」は、前記の炭素数２〜６のアルケニル基を示し、好ましくはビニル基である。当該アルケニル基の置換基としては、前記の置換基が例示される。
Ｒ²としては、置換基を有していてもよい炭素数１〜６アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基がより好ましく、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６アルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基がさらに好ましく、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜４アルキル基が特に好ましい。

Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³及びＹ⁴は、いずれか１つ又は２つがＣ−Ｒ⁴であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示す。このうち、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³及びＹ⁴のいずれか１つ又は２つがＣ−Ｒ⁴であり、他がＣＨである場合が好ましく、Ｙ¹及びＹ³がＣＨであり、Ｙ²及びＹ⁴のいずれか１つ又は２つがＣ−Ｒ⁴であり、他がＣＨである場合がより好ましい。これらの好ましい態様を構造式で示せば、次のとおりである。

（式中、Ｒ³及びＲ⁴は前記と同じ）

上記のうち、（ｂ１）及び（ｂ２）が特に好ましい。

一般式（Ｉ）中、Ｒ³は、シアノ基又は−ＣＯ−Ｒ⁵を示す。このうち、−ＣＯ−Ｒ⁵が特に好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ⁴は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６アルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数２〜６アルケニル基、炭素数１〜６アルコキシ基、芳香族炭化水素基、−Ｎ（Ｒ⁶）（Ｒ⁷）、−ＳＲ⁸又は−ＣＯ−Ｒ⁹を示す。このうち、Ｒ⁴はハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５〜７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、−Ｎ（Ｒ⁶）（Ｒ⁷）、−ＳＲ⁸又は−ＣＯ−Ｒ⁹であるのが好ましく、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、−Ｎ（Ｒ⁶）（Ｒ⁷）であるのがより好ましい。

一般式（Ｉ）中、Ｒ⁴で表される「ハロゲン原子」は、前記のハロゲン原子を示し、好ましくは塩素原子である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ⁴で表される「置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基」の「炭素数１〜６のアルキル基」は、前記の炭素数１〜６のアルキル基を示し、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基である。Ｒ⁴で表される「置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示され、好ましくはエチルアミノ基、ジメチルアミノ基等のモノ又はジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基、ピロリジル基、モルホリノ基等のＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５〜７員の飽和複素環基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ⁴で表される「炭素数３〜７のシクロアルキル基」は、前記の炭素数３〜７のシクロアルキル基を示し、好ましくはシクロプロピル基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ⁴で表される「炭素数２〜６アルケニル基」は、前記の炭素数２〜６アルケニル基を示し、好ましくはビニル基、プロペ−１−エン−２−イル基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ⁴で表される「炭素数１〜６のアルコキシ基」は、前記の炭素数１〜６のアルコキシ基を示し、好ましくはメトキシ基である。

一般式（Ｉ）中、Ｒ⁵で表される「置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基」の「モノ−若しくはジ−アルキルアミノ基」は、前記のモノ又はジアルキルアミノ基を示し、好ましくはモノ又はジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基である。Ｒ⁵で表される「置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。
Ｒ⁵としては、アミノ基、ヒドロキシルアミノ基、モノ又はジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基がより好ましく、アミノ基が特に好ましい。

一般式（Ｉ）中、Ｒ⁶、Ｒ⁷で表される「置換基を有していてもよい炭素数１〜６アルキル基」の「炭素数１〜６アルキル基」は、前記の炭素数１〜６アルキル基を示し、好ましくはエチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ペンチル基である。Ｒ⁶、Ｒ⁷で表される「置換基を有していてもよい炭素数１〜６アルキル基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。好ましくはヒドロキシル基、シクロヘキシル基等の炭素数３〜７シクロアルキル基、ピロリジル基、モルホリノ基等の飽和複素環基、ピリジル基等の不飽和複素環基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基等のモノ又はジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基、メチルチオ基等の（炭素数１〜６アルキル）チオ基、ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１〜６アルコキシ基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ⁶、Ｒ⁷で表される「炭素数１〜６のハロゲノアルキル基」は、前記の炭素数１〜６のハロゲノアルキル基を示し、好ましくは２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基である。

一般式（Ｉ）中、Ｒ⁶、Ｒ⁷で表される「置換基を有していてもよい炭素数３〜７シクロアルキル基」の「炭素数３〜７シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。Ｒ⁶、Ｒ⁷で表される「置換基を有していてもよい炭素数３〜７シクロアルキル基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。好ましくはヒドロキシル基、アミノ基、アミノ酸基由来アシルオキシ基、アルカノイルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基等である。

一般式（Ｉ）中、Ｒ⁶、Ｒ⁷で表される「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」としては、前記のアラルキル基を示し、好ましくは炭素数７〜１２のアラルキル基であり、具体的にはベンジル基である。Ｒ⁶、Ｒ⁷で表される「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。具体的な置換基としては、ピロリジニル基等の飽和複素環基等が挙げられる。

一般式（Ｉ）中、Ｒ⁶、Ｒ⁷で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「芳香族炭化水素基」としては、前記の炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を示し、好ましくはフェニル基である。Ｒ⁶、Ｒ⁷で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。好ましくはハロゲン原子、メチルチオ基等のアルキルチオ基、モルホリノ基等の飽和複素環基、ピロリジン−カルボニル基等の置換カルバモイル基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ⁶、Ｒ⁷で表される「置換基を有していてもよい飽和複素環基」の「飽和複素環基」は、前記の飽和複素環基を示し、好ましくはピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基である。Ｒ⁶、Ｒ⁷で表される「置換基を有していてもよい不飽和複素環基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。好ましくはメチル基等の炭素数１〜６のアルキル基、アセチル基等のアシル基、２，６−ジヒドロキシピリミジニル−４−カルボニル基等の飽和複素環基を有するカルボニル基、２−アミノアセチル基等のアミノアルキルカルボニル基である。

一般式（Ｉ）中、Ｒ⁶、Ｒ⁷で表される「置換基を有していてもよい不飽和複素環基」の「不飽和複素環基」は、前記の不飽和複素環基を示し、好ましくはピリジル基、オキサゾリル基である。Ｒ⁶、Ｒ⁷で表される「置換基を有していてもよい不飽和複素環基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。

一般式（Ｉ）中、Ｒ⁶、Ｒ⁷が、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成していてもよい「飽和複素環基」は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を、好ましくは１〜４個有する単環性又は二環性の飽和複素環基を示し、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基を示す。

一般式（Ｉ）中、Ｒ⁶とＲ⁷の組み合せとしては、Ｒ⁶が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基であり；Ｒ⁷が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の飽和複素環基又は置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の不飽和複素環基を示すか、Ｒ⁶とＲ⁷がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５〜７員の飽和複素環基を形成してもよいものが好ましい。さらに好ましくは、Ｒ⁶が水素原子であり、Ｒ⁷が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の飽和複素環基である場合であり、特に好ましくは、Ｒ⁶が水素原子であり、Ｒ⁷が置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基である場合である。

一般式（Ｉ）中、Ｒ⁸で表される「置換基を有していてもよい炭素数３〜７シクロアルキル基」の「炭素数３〜７シクロアルキル基」は、前記の炭素数３〜７シクロアルキル基を示し、好ましくはシクロヘキシル基である。Ｒ⁸で表される「置換基を有していてもよい炭素数３〜７シクロアルキル基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示され、好ましくはヒドロキシル基である。

一般式（Ｉ）中、Ｒ⁸で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「芳香族炭化水素基」は、前記の炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を示し、好ましくはフェニル基である。Ｒ⁸で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示され、好ましくはヒドロキシル基である。

Ｒ⁸としては、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基が好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ⁹で表される「置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基」の「モノ−若しくはジ−アルキルアミノ基」は、前記のモノ又はジアルキルアミノ基を示し、好ましくはモノ又はジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基である。Ｒ⁹で表される「置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。
Ｒ⁹としては、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ−若しくはジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基が好ましく、水素原子が特に好ましい。

本発明の好適なアザ二環式化合物は、一般式（Ｉ）中、Ｘ¹が、ＣＨ又はＮであり；Ｘ²がＮであり、Ｘ³及びＸ⁴がＣＨであり；Ｙ¹及びＹ³がＣＨであり、Ｙ²及びＹ⁴のいずれか１つ又は２つがＣ−Ｒ⁴であり、他がＣＨであり；Ｒ¹が、置換基を有していてもよい１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、置換基を有していてもよいピラゾール−４−イル基、置換基を有していてもよいチオフェン−３−イル基、置換基を有していてもよいフラン−２−イル基、置換基を有していてもよいピリジン−３−イル基、置換基を有していてもよいピリジン−４−イル基、置換基を有していてもよいインドール−５−イル基、置換基を有していてもよい１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基、置換基を有していてもよいベンゾフラン−２−イル基、置換基を有していてもよいキノリン−３−イル基、置換基を有していてもよい５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル基のいずれかであり；Ｒ²が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜６のアルケニル基であり；Ｒ³が、−ＣＯ−Ｒ⁵であり；Ｒ⁴が、ハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５〜７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、−Ｎ（Ｒ⁶）（Ｒ⁷）、−ＳＲ⁸又は−ＣＯ−Ｒ⁹であり；Ｒ⁵が、アミノ基、又はモノ−若しくはジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基であり；Ｒ⁶が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基であり；Ｒ⁷が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒ⁶とＲ⁷がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５〜７員の飽和複素環基を形成し；Ｒ⁸が置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基であり；Ｒ⁹が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ−若しくはジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基である化合物である。

より具体的なアザ二環式化合物としては、３−エチル−４−｛３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミド（以下、化合物１と称す）である。

本発明のアザ二環式化合物の塩としては、薬学的に許容できる塩であれば特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、グルタミン酸などの有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの無機塩基や、メチルアミン、エチルアミン、メグルミン、エタノールアミンなどの有機塩基、又はリジン、アルギニン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩が挙げられる。
なお、本発明のアザ二環式化合物又はその塩は、例えば、国際公開第ＷＯ２０１１／００４６１０号パンフレットに記載の方法に準じて合成することができる。

後述する実施例のとおり、本発明のアザ二環式化合物又はその塩は、作用機序の異なる非常に幅広い抗腫瘍剤と併用投与すると、抗腫瘍効果が相乗的に増強する。本発明における「他の抗腫瘍剤」とは、抗腫瘍活性を有する薬剤であれば特に制限されず、その形態としては、低分子化合物、抗体及び核酸のいずれであってもよい。本発明のアザ二環式化合物又はその塩と相乗作用を示す具体的な抗腫瘍剤としては、例えばアムルビシン、ドキソルビシン、ドキシル、エピルビシン、マイトマイシンＣ等の抗腫瘍性抗生物質；シクロフォスファミド、ニムスチン等のアルキル化剤；シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン等のプラチナ製剤；５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム（ＴＳ−１、一般名「テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤」（商品名：「ティーエスワン」））、テガフール・ウラシル（ＵＦＴ、一般名「テガフール・ウラシル配合剤」（商品名：「ユーエフティ」））、カペシタビン、ドキシフルリジン、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（ＦｄＵｒｄ）、ゲムシタビン、シタラビン等のピリミジン系代謝拮抗剤；フルダラビン、ベンダムスチン、クラドリビン、ネララビン等のプリン系代謝拮抗剤；ペメトレキセド、メトトレキサート等の葉酸代謝拮抗剤；パクリタキセル（タキソール、アブラキサン等）、ドセタキセル、イリノテカン、エトポシド等の植物アルカロイド系抗腫瘍剤；レナリドミド等の免疫調節薬；イマチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、エベロリムス、テムシロリムス、ボルテゾミブ、クリゾチニブ、ベムラフェニブ、ＺＤ６２４４等の低分子分子標的薬；ベバシヅマブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、リツキシマブ等の抗体分子標的薬等が挙げられる。このうち、本発明のアザ二環式化合物又はその塩と併用した場合の抗腫瘍効果の相乗作用の観点から、抗腫瘍性抗生物質、プラチナ製剤、ピリミジン系代謝拮抗剤、プリン系代謝拮抗剤、葉酸代謝拮抗剤、植物アルカロイド系抗腫瘍剤、免疫調節薬及び低分子分子標的薬から選ばれる１種以上が好ましい。

具体的な抗腫瘍剤としては、本発明のアザ二環式化合物又はその塩と併用した場合の抗腫瘍効果の相乗作用の観点から、アムルビシン、ドキソルビシン、マイトマイシンＣ、シスプラチン、オキサリプラチン、５−ＦＵ、ＴＳ−１、ＵＦＴ、ゲムシタビン、シタラビン、ペメトレキセド、パクリタキセル（タキソール、アブラキサン等）、ドセタキセル、イリノテカン、エトポシド、レナリドミド、イマチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ボルテゾミブ、クリゾチニブ、ベムラフェニブ及びＺＤ６２４４から選ばれる１種以上が好ましく、アムルビシン、ドキソルビシン、シスプラチン、オキサリプラチン、ゲムシタビン、シタラビン、ペメトレキセド、パクリタキセル（タキソール、アブラキサン等）、ドセタキセル、エトポシド、レナリドミド、イマチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ及びクリゾチニブから選ばれる１種以上がより好ましく、アムルビシン、シスプラチン、エトポシド、ゲムシタビン、パクリタキセル（タキソール、アブラキサン等）、ドセタキセル及びクリゾチニブから選ばれる１種以上が特に好ましい。

本発明の抗腫瘍剤の対象となる癌としては、具体的には、頭頚部癌、消化器癌（食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（胆嚢・胆管癌など）、膵臓癌、小腸癌、大腸癌（結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌など）など）、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌等）、乳癌、卵巣癌、子宮癌（子宮頚癌、子宮体癌など）、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、皮膚癌（悪性黒色腫、表皮癌等）、血液がん（多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病等）等が挙げられる。このうち、本発明のアザ二環式化合物又はその塩と併用した場合の抗腫瘍効果の相乗作用の観点から、消化器癌、肺癌、乳癌、皮膚癌又は血液がんが好ましく、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、胆嚢癌、膵癌、胃癌、皮膚癌又は血液がんがより好ましい。なお、ここで癌には、原発巣のみならず、他の臓器（肝臓など）に転移した癌をも含む。また、本発明の抗腫瘍剤は、腫瘍を外科的に摘出した後に再発防止のために行われる術後補助化学療法に用いるものであっても、腫瘍を外科的に摘出するために事前行われる術前補助化学療法であってもよい。

本発明の抗腫瘍剤の投与形態としては特に制限は無く、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には経口剤（錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤など）、注射剤、坐剤、貼付剤、軟膏剤等が例示できる。
本発明の抗腫瘍剤の投与スケジュールは、各有効成分が抗腫瘍効果発揮する範囲で適宜選択され、各有効成分は同時又は間隔を空けて別々に投与される。

本発明の抗腫瘍剤は、各有効成分の投与形態や投与スケジュールに基づき、各有効成分を複数の剤形に分けて製剤化してもよく、一つの剤形にまとめて製剤化してもよい。また、各製剤を併用投与に適した１個のパッケージにまとめて製造販売してもよく、また各製剤を別個のパッケージに分けて製造販売してもよい。

本発明における抗腫瘍剤は、その投与形態に応じて、薬学的に許容される担体を用いて、通常公知の方法により調製することができる。斯かる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を例示できる。

本発明はまた、癌患者に対する他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を増強するための本発明のアザ二環式化合物又はその塩を含む抗腫瘍効果増強剤に関する。当該抗腫瘍効果増強剤は、上記抗腫瘍剤の製剤形態を有する。

本発明はまた、他の抗腫瘍剤を投与された癌患者を治療するための本発明のアザ二環式化合物又はその塩を含む抗腫瘍剤に関する。当該抗腫瘍剤は、上記の製剤形態を有する。

本発明はまた、本発明のアザ二環式化合物又はその塩と、癌患者に対して本発明のアザ二環式化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤を併用投与することを記載した使用説明書を含むキット製剤に関する。ここで「使用説明書」とは、上記投与量が記載されたものであればよく、法的拘束力の有無を問わないが、上記投与量が推奨されているものが好ましい。具体的には、添付文書、パンフレット等が例示される。また、使用説明書を含むキット製剤とは、キット製剤のパッケージに使用説明書が印刷・添付されているものであっても、キット製剤のパッケージに抗腫瘍剤とともに使用説明書が同封されているものであってもよい。

次に実施例及び参考例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。

実施例１：化合物１とドセタキセルとの組み合わせは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）細胞ＮＣＩ−Ｈ２１７０を有するヌードマウス異種移植モデルのヒト腫瘍細胞に対して増強された抗腫瘍活性を示す
ヒト非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）細胞株であるＮＣＩ−Ｈ２１７０（ＡＴＣＣ ＃ＣＲＬ−５９２８）はＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ；Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ，ＵＳＡ）から得た。１０％ ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含むＲＰＭＩ−１６４０（４．５ｇ／Ｌ グルコース、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム含有）（和光純薬株式会社）培地において、細胞株を培養した。液体窒素中に凍結保存されていた細胞を３７℃で急速に解凍し、培地を含有する組織培養フラスコへ移し、５％ ＣＯ₂インキュベータ中において３７℃で増殖させた。ＮＣＩ−Ｈ２１７０細胞株は週１〜２回、１：５〜１：１０の比で継代した。７５ｃｍ²フラスコに８０〜９０％コンフルエントの状態まで増殖させた細胞を室温のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）１０ｍＬで洗浄し、次いで０．２５％トリプシン−ＥＤＴＡ １０ｍＬを添加し、細胞がフラスコの表面から離れるまでインキュベートした。トリプシンを不活性化するために培地１０ｍＬを添加し、細胞浮遊液を回収し、遠心分離後、細胞ペレットを増殖培地１０ｍＬに再懸濁し培地３０ｍＬを入れた１７５ｃｍ²フラスコへ播種し、５％ ＣＯ₂インキュベータ中において３７℃でインキュベートした。フラスコが８０〜９０％コンフルエンスに達したら、マウスへの移植に十分な細胞が得られるまで、上記の継代を繰り返した。

５週齢のＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ−ｎｕ／ｎｕマウス（ヌードマウス）を、ＣＲＥＡ Ｊａｐａｎ，Ｉｎｃ．から得た。動物を１２時間／１２時間の明／暗サイクルでマイクロアイソレーター中に５〜６／ケージで収容し、使用前に少なくとも１週間馴化させ、通常の飼料を適宜与えた。移植時に動物は６〜８週齢であった。ヌードマウスにＮＣＩ−Ｈ２１７０細胞を移植するために、細胞を上述のように収集し、ＰＢＳ中で洗浄し、５０％ ＰＢＳおよび５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ基底膜マトリックス（＃３５６２３７；ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ；Ｂｅｄｆｏｒｄ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、ＵＳＡ）中に５×１０⁷細胞／ｍＬの濃度で再懸濁した。１ｍＬツベルクリン用シリンジと２５Ｇの注射針を用いて、ヌードマウスの右側背部の皮下に５×１０⁶細胞／０．１ｍＬずつ細胞懸濁液を移植した。
次いで、１００〜３００ｍｍ³の腫瘍体積（ＴＶ）に達するまで，移植後１〜２週間増殖させた。腫瘍径測定にはデジマチックキャリパを用い、腫瘍の長径及び短径を測定し、下式よりＴＶを算出した。

（数１）
ＴＶ（ｍｍ³）＝（長径×短径²）／２、長径及び短径の単位はｍｍ

腫瘍体積の非常に小さなまたは大きな動物を除外し、ＴＶを指標とする層化無作為割付法により、各群に動物を割り付けた。評価項目として、ＴＶから相対腫瘍体積（Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｔｕｍｏｒ Ｖｏｌｕｍｅ： ＲＴＶ）を算出した。また、評価指標として試験終了日におけるＣｏｎｔｒｏｌ群のＲＴＶに対する薬剤投与群のＲＴＶ比であるＴｒｅａｔｍｅｎｔ／Ｃｏｎｔｒｏｌ（Ｔ／Ｃ）値（％）を算出した。ＲＴＶ及びＴ／Ｃ （％）は次式により算出した。

（数２）
ＲＴＶ＝ＴＶ_n／ＴＶ₁
Ｔ／Ｃ（％）＝（試験終了日における各薬剤投与群の平均ＲＴＶ）／（試験終了日におけるコントロール群の平均ＲＴＶ）×１００

ＴＶ₁はＤａｙ１の腫瘍体積を示す。

化合物１を処方するために、０．５％ヒプロメロース水溶液を調製した。ビーカーにヒプロメロースを秤量し、調製量の約８０％の蒸留水（株式会社大塚製薬工場）を加えた。攪拌器を用いて低温室で一晩攪拌することで完全に溶解させ、メスシリンダーに移し、蒸留水を加えて調製量にメスアップした。化合物１を必要量秤量し、メノウ乳鉢で粉砕後、０．５％ ヒプロメロース水溶液で所定の濃度に懸濁し、超音波処理を行い均質な懸濁液にした。この懸濁液を体重１ｋｇ当たり１０ｍＬで経口投与した。なお、懸濁液は投与時以外、冷蔵庫で保存した。この懸濁液は冷蔵保存時に２週間安定である。

ドセタキセルはタキソテール（登録商標）点滴静注用８０ｍｇ（サノフィ・アベンティス株式会社）を添付文書の通りに溶解した後、投与直前に所定の濃度になるよう生理食塩液を用いて希釈調製した。投与初日に、体重１ｋｇ当たり５ｍＬで静脈内投与した。

化合物１ ５ｍｇ／ｋｇ体重の処置及びドセタキセル１５ｍｇ／ｋｇ体重の処置は、ヌードマウスのＮＣＩ−Ｈ２１７０腫瘍増殖をいずれも僅かに阻害し、Ｔ／Ｃ値は各々７２、８６であった。これに対して、５ｍｇ／ｋｇ体重の化合物１と１５ｍｇ／ｋｇ体重のドセタキセルの組み合わせでの併用処置は、ヌードマウスのＮＣＩ−Ｈ２１７０腫瘍増殖を更に阻害し、Ｔ／Ｃ値は４３であった。さらに、１０ｍｇ／ｋｇ体重の化合物１及び３０ｍｇ／ｋｇ体重のドセタキセルを単独又は併用で用いた処置を行ったが、各併用処置群について観察された効果は、いずれかの単一薬剤群のみについて観察されたものよりも有意に大きかった（Ｐ＜０．０５；Ｉｎｔｅｒｓｅｃｔｉｏｎ−Ｕｎｉｏｎ ｔｅｓｔ）。結果を図１に示す。試験期間終了日の平均体重変化率はコントロール群に対して、化合物１＋ドセタキセル併用処置群はいずれも過度の毒性を伴わないものであった。

実施例２：化合物１とパクリタキセルとの組み合わせはＮＳＣＬＣ ＮＣＩ−Ｈ４４１細胞を有するヌードマウス異種移植モデルのヒト腫瘍細胞に対して増強された抗腫瘍活性を示す
実施例１での記載に準じて、ヌードマウスにＮＣＩ−Ｈ４４１細胞（ＡＴＣＣ ＃ＨＴＢ−１７４）を移植した。大多数の腫瘍が１００〜３００ｍｍ³に達するまで、移植後約１週間増殖させた。
パクリタキセルを処方するために、必要量秤量し、調製量の１０％のエタノール（ナカライテスク株式会社）を添加し、超音波処理をすることにより溶解させた。次にエタノールと等量のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（ナカライテスク株式会社）を添加し、超音波処理をすることにより溶解させた。投与直前に調製量の１０％の生理食塩液を添加、混合しパクリタキセル投与液を調製した。投与初日に、体重１ｋｇ当たり５ｍＬで静脈内投与した。

図２に示されるように、５ｍｇ／ｋｇ体重の化合物１の処置及びと３０ｍｇ／ｋｇ体重のパクリタキセルの処置は、ヌードマウスのＮＣＩ−Ｈ４４１腫瘍増殖をいずれも阻害し、Ｔ／Ｃ値は各々６３、４１であった．これに対して、これらの薬剤の併用処置は、ヌードマウスのＮＣＩ−Ｈ４４１腫瘍増殖阻害効果が増強され、Ｔ／Ｃ値は２８であった。さらに、１５ｍｇ／ｋｇ体重又は６０ｍｇ／ｋｇ体重のドセタキセルの単独処置及び５ｍｇ／ｋｇ体重の化合物１との併用処置を行ったが、各併用処置群について観察された効果は、いずれか単一薬剤のみの処置の群で観察された効果より有意（Ｐ＜０．０５；Ｉｎｔｅｒｓｅｃｔｉｏｎ−Ｕｎｉｏｎ ｔｅｓｔ）に増強されていた。試験期間終了日の体重変動を指標とした毒性はコントロール群に対して、化合物１＋パクリタキセル併用処置群は十分許容範囲内であった。また、胃癌株においても同様の結果が得られた。

実施例３：化合物１とシスプラチンとの組み合わせは胃癌株 ＮＣＩ−Ｎ８７細胞を有するヌードマウス異種移植モデルのヒト腫瘍細胞に対して増強された抗腫瘍活性を示す
実施例１での記載に準じて、ヌードマウスにＮＣＩ−Ｎ８７細胞（ＡＴＣＣ ＃ＣＲＬ−５８２２）を移植した。大多数の腫瘍が１００〜３００ｍｍ³に達するまで、移植後約１週間増殖させた。
シスプラチンはブリブラチン注２５ｍｇ（ブリストル・マイヤーズ株式会社）を添付文書の通りに溶解した後、投与直前に所定の濃度になるよう生理食塩液を用いて希釈調製した。投与初日に、体重１ｋｇ当たり１４．０ｍＬで静脈内投与した。

図３に示されるように、５ｍｇ／ｋｇ体重の化合物１の処置と７ｍｇ／ｋｇ体重のシスプラチンの処置は、ヌードマウスのＮＣＩ−Ｎ８７腫瘍増殖をいずれも阻害し、Ｔ／Ｃ値は各々５１、６５であった。これに対して、これらの薬剤の併用処置では、ヌードマウスのＮＣＩ−Ｎ８７腫瘍増殖阻害効果が増強され、Ｔ／Ｃ値は２６であった。さらに、１０ｍｇ／ｋｇ体重又は２０ｍｇ／ｋｇ体重の化合物１の単独処置及び７ｍｇ／ｋｇ体重のシスプラチンとの併用処置を行ったが、各併用処置群について観察された効果は、いずれか単一薬剤のみの処置の群で観察された効果より有意（Ｐ＜０．０５；Ｉｎｔｅｒｓｅｃｔｉｏｎ−Ｕｎｉｏｎ ｔｅｓｔ）に増強されていた。試験期間終了日の体重変動を指標とした毒性はコントロール群に対して、化合物１＋シスプラチン併用処置群は十分許容範囲内であった。

実施例４：化合物１とアムルビシンとの組み合わせは小細胞肺癌株 ＳＢＣ−１細胞を有するヌードマウス異種移植モデルのヒト腫瘍細胞に対して増強された抗腫瘍活性を示す
実施例１での記載に準じて、ヌードマウスにＳＢＣ−１細胞（Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ Ｂａｎｋから購入、＃ＪＣＲＢ０８１６）を移植した。大多数の腫瘍が１００〜３００ｍｍ³に達するまで、移植後約１週間増殖させた。
アムルビシンはカルセド（登録商標）注射用２０ｍｇ（大日本住友製薬株式会社）を添付文書の通りに溶解した後、投与直前に所定の濃度になるよう生理食塩液を用いて希釈調製した。投与初日に、体重１ｋｇ当たり１０．０ｍＬで静脈内投与した。
化合物１は第１、３、５、８、１０、１２日に体重１ｋｇ当たり１０．０ｍＬで経口投与した。

図４に示されるように、２８ｍｇ／ｋｇ体重の化合物１の処置と１２．５ｍｇ／ｋｇ体重のアムルビシンの処置は、ヌードマウスのＳＢＣ−１腫瘍増殖をいずれも阻害し、Ｔ／Ｃ値は各々４９、４０であった。これに対して、これらの薬剤の併用処置では、ヌードマウスのＳＢＣ−１腫瘍増殖阻害効果が増強され、Ｔ／Ｃ値は１７であった。さらに、２０ｍｇ／ｋｇ体重の化合物１の単独処置及び１２．５ｍｇ／ｋｇ体重のアムルビシンとの併用処置を行ったが、各併用処置群について観察された効果は、いずれか単一薬剤のみの処置の群で観察された効果より有意（Ｐ＜０．０５；Ｉｎｔｅｒｓｅｃｔｉｏｎ−Ｕｎｉｏｎ ｔｅｓｔ）に増強されていた。試験期間終了日の体重変動を指標とした毒性はコントロール群に対して、化合物１＋アムルビシン併用処置群は十分許容範囲内であった。

実施例５：化合物１およびクリゾチニブのインビトロ組み合わせ分析
Ａ 材料及び方法
１０％ウシ胎仔血清（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含むＲＰＭＩ−１６４０培地（和光純薬工業）中において、ヒト胃癌細胞株ＮＵＧＣ−４とＭＫＮ４５（Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ Ｂａｎｋ，ＨＳＲＲＢ）を増殖させた。いずれの細胞も３７℃、５％ ＣＯ₂で維持し、１週当たり１〜２回、１：５〜１：２０の比で継代した。

細胞生存率アッセイ
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを使用して、細胞生存率を測定した。細胞を常法により回収し、１０％ウシ胎仔血清と抗生物質（ペニシリンとストレプトマイシン）を含むＲＰＭＩ−１６４０培地に懸濁し、３８４ウェルプレートに播種した。播種数は１ウェルあたり５００個／２０μＬとした。３７℃、５％ ＣＯ₂で２４時間インキュベートしたのち、クリゾチニブと化合物１ないしＶｅｈｉｃｌｅ（ＤＭＳＯ）を含む培地を５μＬ添加した。クリゾチニブは１０μＭから始まる３倍希釈系列９点およびゼロ濃度（ＤＭＳＯ）、化合物１は１０μＭから始まる３倍希釈系列７点およびゼロ濃度（ＤＭＳＯ）とし、それらの全ての８０通りの組み合わせを検討した。各組み合わせに対し、４ウェルを割り当てた。さらに３７℃、５％ ＣＯ₂で７２時間インキュベートした。１ウェルあたり２５μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ液を添加し、１０分間室温でインキュベートしたのち、化学発光をプレートリーダーであるＥｎｖｉｓｉｏｎで測定した。得られたデータから各組み合わせの４ウェルの平均値を算出し、Ｖｅｈｉｃｌｅを含む培地を添加したコントロールに対して標準化された細胞生存率を計算した。細胞生存率を１から減算することにより、Ｆａ（Ｆｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ Ａｆｆｅｃｔ）値を算出した。
メジアンエフェクト解析ソフトウェアＣａｌｃｕＳｙｎ ２．０（ＣａｌｃｕＳｙｎ，Ｉｎｃ．）を使用して、各薬剤についての半数阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。引き続いて、薬剤の各組み合わせ濃度におけるコンビネーションインデックス（ＣＩ）を決定した。１を超える、１に等しい、または１未満のＣＩは、それぞれ、拮抗、相加または相乗作用を示す（表１）（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ． ２００６；５８（３）：６２１−８１、 ＢＭＣ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ａｌｔｅｒｎ Ｍｅｄ． ２０１３；１３：２１２．、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００５；２５（３Ｂ）：１９０９−１７．）。

また、Ｆａ値が１に近ければ一方の薬剤の効果が強すぎる濃度域、０に近ければいずれの薬剤の効果が弱すぎる濃度域と考えられ、相乗効果を議論するには適当では無いため、ＮＵＧＣ−４細胞において化合物１とクリゾチニブの全８０通りの濃度の組み合わせによって算出されたＦａ値から、０．２≦Ｆａ≦０．８となるような両薬剤の濃度の組み合わせを抽出し、ＣａｌｃｕＳｙｎによる線形曲線フィッティングへ供して、ＣＩを得た。

Ｂ 結果
得られたＣＩと、それを与える両薬剤の濃度を検討し、ＣＩが中程度以上の相乗作用（０．８５未満）となる両薬剤のそれぞれの濃度域を見出した（表２）。

ＮＵＧＣ−４細胞において、化合物１が１３．７１７４ｎＭから１１１１．１１ｎＭでありクリゾチニブが４．５７２４７ｎＭから４１．１５２３ｎＭである濃度域では、強力な相乗作用を示す組み合わせが多数見出された。これらの濃度域においては、それぞれの薬剤の用量の相加効果から予想されるよりも多くの細胞死をもたらしたことを意味している。
また、ＭＫＮ４５細胞に対しても、上記のＮＵＧＣ−４細胞に対する結果と同様に、化合物１とクリゾチニブを同時に添加して７２時間インキュベートした場合、化合物１が１３．７１７４ｎＭから３７０．３７ｎＭでありクリゾチニブが１３．７１７４ｎＭから１２３．４５７ｎＭである濃度域では、強力な相乗作用を示す組み合わせが多数見出された（表３）。

実施例６：化合物１およびその他の抗腫瘍剤のインビトロ組み合わせ分析
上記以外の細胞株に対する、化合物１と他の抗腫瘍剤の組み合わせについても、同様のインビトロ組み合わせ分析を行った。表４〜表３９に示した抗腫瘍剤は全て化合物１との中程度以上の相乗作用（ＣＩ＜０．８５）を示した。特にイマチニブ、エトポシド、エルロチニブ、オキサリプラチン、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、シスプラチン、シタラビン、ダサチニブ、ドキソルビシン、ドセタキセル、パクリタキセル、ペメトレキセド、ラパチニブ、レナリドミドでは、１つ以上の濃度の組み合わせにおいて強力な相乗効果（ＣＩ＜０．３０）を示した。

なお、ゲムシタビンは、他の非小細胞肺癌（ＮＣＩ−Ｈ４４１、ＮＣＩ−Ｈ５２０）においてもＮＣＩ−Ｈ５２２と同様に相乗作用を示した。シスプラチンは、他の非小細胞肺癌（ＮＣＩ−Ｈ２１７０、ＮＣＩ−Ｈ２２６、ＮＣＩ−Ｈ４４１、ＮＣＩ−Ｈ５２０、ＮＣＩ−Ｈ５２２、ＰＣ−１４）においてもＡ５４９と同様に相乗作用を示した。ドキソルビシンは、他の小細胞肺癌（ＮＣＩ−Ｎ４１７）においてもＳＢＣ−１と同様に相乗作用を示した。ドセタキセルは、他の非小細胞肺癌（ＮＣＩ−Ｈ２１７０）においてもＮＣＩ−Ｈ２２６と同様に相乗作用を示した。パクリタキセルは、他の非小細胞肺癌（ＨＣＣ８２７、ＮＣＩ−Ｈ１９７５）においてもＮＣＩ−Ｈ２１７０と同様に相乗作用を示した。ラパチニブは、他の乳癌（ＢＴ−４７４、ＪＩＭＴ−１、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３、ＳＫ−ＢＲ−３、ＵＡＣＣ−８１２）においてもＵＡＣＣ−８９３と同様に相乗作用を示した。

以上のとおり、本発明のアザ二環式化合物又はその塩は、作用機序の異なった非常に幅広い抗腫瘍剤と強力な相乗作用を示すことが明らかになった。

Claims (22)

1. ３−エチル−４−｛３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミド又はその塩と、抗腫瘍性抗生物質、プラチナ製剤、ピリミジン系代謝拮抗剤、プリン系代謝拮抗剤、葉酸代謝拮抗剤、植物アルカロイド系抗腫瘍剤、免疫調節薬及び低分子分子標的薬から選ばれる１種以上の他の抗腫瘍剤を併用投与することを特徴とする抗腫瘍剤。
2. 他の抗腫瘍剤が、アムルビシン、ドキソルビシン、シスプラチン、オキサリプラチン、ゲムシタビン、シタラビン、ペメトレキセド、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、レナリドミド、イマチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ及びクリゾチニブから選ばれる１種以上である請求項１記載の抗腫瘍剤。
3. ３−エチル−４−｛３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミド又はその塩と他の抗腫瘍剤が同時又は間隔を空けて別々に癌患者に投与されることを特徴とする請求項１又は２記載の抗腫瘍剤。
4. ３−エチル−４−｛３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミド又はその塩を含有する、他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果増強剤であって、他の抗腫瘍剤が抗腫瘍性抗生物質、プラチナ製剤、ピリミジン系代謝拮抗剤、プリン系代謝拮抗剤、葉酸代謝拮抗剤、植物アルカロイド系抗腫瘍剤、免疫調節薬及び低分子分子標的薬から選ばれる１種以上である抗腫瘍効果増強剤。
5. 他の抗腫瘍剤が、アムルビシン、ドキソルビシン、シスプラチン、オキサリプラチン、ゲムシタビン、シタラビン、ペメトレキセド、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、レナリドミド、イマチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ及びクリゾチニブから選ばれる１種以上である請求項４記載の抗腫瘍効果増強剤。
6. ３−エチル−４−｛３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミド又はその塩と他の抗腫瘍剤が同時又は間隔を空けて別々に癌患者に投与されることを特徴とする請求項４又は５記載の抗腫瘍効果増強剤。
7. 他の抗腫瘍剤を投与された癌患者を治療するための、３−エチル−４−｛３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミド又はその塩を含有する抗腫瘍剤であって、他の抗腫瘍剤が抗腫瘍性抗生物質、プラチナ製剤、ピリミジン系代謝拮抗剤、プリン系代謝拮抗剤、葉酸代謝拮抗剤、植物アルカロイド系抗腫瘍剤、免疫調節薬及び低分子分子標的薬から選ばれる１種以上である抗腫瘍剤。
8. 他の抗腫瘍剤が、アムルビシン、ドキソルビシン、シスプラチン、オキサリプラチン、ゲムシタビン、シタラビン、ペメトレキセド、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、レナリドミド、イマチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ及びクリゾチニブから選ばれる１種以上である請求項７記載の抗腫瘍剤。
9. ３−エチル−４−｛３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミド又はその塩と他の抗腫瘍剤を組み合わせてなる抗腫瘍剤であって、他の抗腫瘍剤が抗腫瘍性抗生物質、プラチナ製剤、ピリミジン系代謝拮抗剤、プリン系代謝拮抗剤、葉酸代謝拮抗剤、植物アルカロイド系抗腫瘍剤、免疫調節薬及び低分子分子標的薬から選ばれる１種以上である抗腫瘍剤。
10. 他の抗腫瘍剤が、アムルビシン、ドキソルビシン、シスプラチン、オキサリプラチン、ゲムシタビン、シタラビン、ペメトレキセド、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、レナリドミド、イマチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ及びクリゾチニブから選ばれる１種以上である請求項９記載の抗腫瘍剤。
11. ３−エチル−４−｛３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミド又はその塩と他の抗腫瘍剤が同時又は間隔を空けて別々に癌患者に投与されることを特徴とする請求項９又は１０記載の抗腫瘍剤。
12. 他の抗腫瘍剤と併用投与する抗腫瘍剤を製造するための、３−エチル−４−｛３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミド又はその塩の使用であって、他の抗腫瘍剤が抗腫瘍性抗生物質、プラチナ製剤、ピリミジン系代謝拮抗剤、プリン系代謝拮抗剤、葉酸代謝拮抗剤、植物アルカロイド系抗腫瘍剤、免疫調節薬及び低分子分子標的薬から選ばれる１種以上である使用。
13. 他の抗腫瘍剤が、アムルビシン、ドキソルビシン、シスプラチン、オキサリプラチン、ゲムシタビン、シタラビン、ペメトレキセド、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、レナリドミド、イマチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ及びクリゾチニブから選ばれる１種以上である請求項１２記載の使用。
14. ３−エチル−４−｛３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミド又はその塩と他の抗腫瘍剤が同時又は間隔を空けて別々に癌患者に投与されることを特徴とする請求項１２又は１３記載の使用。
15. 他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果増強剤製造のための、３−エチル−４−｛３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミド又はその塩の使用であって、他の抗腫瘍剤が抗腫瘍性抗生物質、プラチナ製剤、ピリミジン系代謝拮抗剤、プリン系代謝拮抗剤、葉酸代謝拮抗剤、植物アルカロイド系抗腫瘍剤、免疫調節薬及び低分子分子標的薬から選ばれる１種以上である使用。
16. 他の抗腫瘍剤が、アムルビシン、ドキソルビシン、シスプラチン、オキサリプラチン、ゲムシタビン、シタラビン、ペメトレキセド、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、レナリドミド、イマチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ及びクリゾチニブから選ばれる１種以上である請求項１５記載の使用。
17. ３−エチル−４−｛３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミド又はその塩と他の抗腫瘍剤が同時又は間隔を空けて別々に癌患者に投与されることを特徴とする請求項１５又は１６記載の使用。
18. 他の抗腫瘍剤を投与された癌患者を治療するための抗腫瘍剤製造のための、３−エチル−４−｛３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミド又はその塩の使用であって、他の抗腫瘍剤が抗腫瘍性抗生物質、プラチナ製剤、ピリミジン系代謝拮抗剤、プリン系代謝拮抗剤、葉酸代謝拮抗剤、植物アルカロイド系抗腫瘍剤、免疫調節薬及び低分子分子標的薬から選ばれる１種以上である使用。
19. 他の抗腫瘍剤が、アムルビシン、ドキソルビシン、シスプラチン、オキサリプラチン、ゲムシタビン、シタラビン、ペメトレキセド、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、レナリドミド、イマチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ及びクリゾチニブから選ばれる１種以上である請求項１８記載の使用。
20. 他の抗腫瘍剤を組み合わせてなる抗腫瘍剤製造のための、３−エチル−４−｛３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミド又はその塩の使用であって、他の抗腫瘍剤が抗腫瘍性抗生物質、プラチナ製剤、ピリミジン系代謝拮抗剤、プリン系代謝拮抗剤、葉酸代謝拮抗剤、植物アルカロイド系抗腫瘍剤、免疫調節薬及び低分子分子標的薬から選ばれる１種以上である使用。
21. 他の抗腫瘍剤が、アムルビシン、ドキソルビシン、シスプラチン、オキサリプラチン、ゲムシタビン、シタラビン、ペメトレキセド、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、レナリドミド、イマチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ及びクリゾチニブから選ばれる１種以上である請求項２０記載の使用。
22. ３−エチル−４−｛３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミド又はその塩と他の抗腫瘍剤が同時又は間隔を空けて別々に癌患者に投与されることを特徴とする請求項２０又は２１記載の使用。

Images