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JP6180509B2 - 新規化合物 - Google Patents

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JP6180509B2 JP2015507544A JP2015507544A JP6180509B2 JP 6180509 B2 JP6180509 B2 JP 6180509B2 JP 2015507544 A JP2015507544 A JP 2015507544A JP 2015507544 A JP2015507544 A JP 2015507544A JP 6180509 B2 JP6180509 B2 JP 6180509B2
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Description

発明の背景
技術分野
本発明は、新規なレチノイド関連オーファン受容体ガンマ（ＲＯＲγ）モジュレーター、それらの製造方法、これらのモジュレーターを含有する医薬組成物、およびＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患および自己免疫疾患の処置におけるそれらの使用を対象とする。
背景技術
レチノイド関連オーファン受容体（ＲＯＲ）は、核受容体スーパーファミリーのサブグループを形成する転写因子である(Adv. Dev. Biol. 2006, 16, 313-355)。このサブグループは、ＲＯＲアルファ（ＲＯＲα）、ＲＯＲベータ（ＲＯＲβ）およびＲＯＲガンマ（ＲＯＲγ）の３つのメンバーからなる。ＲＯＲαおよびＲＯＲβは、リガンド結合ドメインにおいてＲＯＲγとおよそ５５％の相同性を有する。ＲＯＲは、大部分の核受容体に共有されている４つの主要ドメイン、すなわち、Ｎ末端Ａ／Ｂドメイン、ＤＮＡ結合ドメイン、ヒンジドメインおよびリガンド結合ドメインを含む。
ＲＯＲα、ＲＯＲβおよびＲＯＲγ遺伝子は、それぞれヒト染色体１５ｑ２２．２、９ｑ２１．１３および１ｑ２１．３にマッピングされている。各ＲＯＲ遺伝子はいくつかのアイソフォームを生じ、これらはそれらのＮ末端Ａ／Ｂドメインだけが異なる。これまでに、ＲＯＲγでは５つのスプライス変異体が記録されており、ＲＯＲファミリーのこのメンバーの２つのアイソフォームＲＯＲγ１およびＲＯＲγ２（ＲＯＲγｔとしても知られる）が同定されている。ＲＯＲγは、ＲＯＲγ１および／またはＲＯＲγｔを表すために用いられる用語である。
ＲＯＲγ１は、胸腺、筋肉、腎臓および肝臓を含む様々な組織で発現されるが、ＲＯＲγｔはもっぱら免疫系の細胞で発現され、胸腺リンパ球形成、いくつかの二次リンパ系組織の発生およびＴｈ１７系列特異性に重要な役割を持つ。
ＲＯＲγｔは、Ｔｈ１７細胞分化の重要なレギュレーターとして同定された(A. Jetten, Nuclear Receptor Signalling 2009, 7, 1-32)。Ｔｈ１７細胞は、サイトカインＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２１およびＩＬ−２２を優先的に産生する、最近発見されたＴヘルパー細胞のサブセットである。ＲＯＲγｔはまた、ナイーブＣＤ４＋ Ｔヘルパー細胞、ｉＮＫＴおよびＮＫＴ(Mucosal Immunol. 2009, 2(5), 383-392、 J. Immunol. 2008, 180, 5167-5171)、γδＴ細胞(Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010, 182, 464-476)、ＣＤ８＋ Ｔ細胞(J. Leukocyte Biol. 2007, 82, 354-360)および最後にＣＤ４−ＣＤ８−ＴＣＲαβ＋ Ｔ細胞(J. Immunol. 2008, 181, 8761-8766)において、ＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆをコードする遺伝子の転写を誘導する。好酸球、好中球およびマクロファージなどのさらなる免疫細胞もまた、喘息に関連するアレルギー性炎症におけるＩＬ−１７Ａの供給源となり得る(J. Allergy Clin. Immunol. 2001, 108, 430-438、 J. Immunol. 2008, 181, 6117-6124、 Immunity 2004, 21, 467-476)。
Ｔｈ１７細胞およびそれらの産物は、いくつかのヒト炎症性障害および自己免疫性障害の病理に関連することが示されている。ＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆは、主としてサイトカイン、ケモカイン、接着分子、ムチン遺伝子および増殖因子の発現を誘導する炎症誘発性レギュレーターとして、多くの免疫応答および炎症性応答に関連付けられている。ＩＬ−１７Ａレベルの増大がリウマチ(Curr. Opin. Investig. Drugs 2009, 10, 452-462)、多発性硬化症(Allergol. Int. 2008, 57(2), 115-120)、炎症性腸疾患(J. Inflamm. Res. 2010, 3, 33-44)、ブドウ膜炎、乾癬(Sci. Transl. Med. 2010, 2(52))および肺疾患(Prog. Respir. Res. Basel 2010, 39, 141-149、 Resp. Research 2010, 11 (78), 1-11)などのある範囲の慢性炎症性疾患に密接に関連しているという証拠が明らかになっている。
Ｔｈ１７細胞／ＩＬ−１７が喘息の病因に重要な役割を果たすことを示唆するかなりの証拠がある。喘息患者では、ＲＯＲγｔおよびＩＬ−１７Ａの両方の発現レベルが痰(Chin. Med. J. 2005, 118, 953-956、 Resp. Res. 2006, 7(135), 1-9)、肺(J. Allergy Clin. Immunol. 2003, 111(6), 1293-1298)、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液および末梢血(Immunol. Invest. 2009, 38, 652-664、 Int. Arch. Allergy Immunol. 2005, 137(suppl. 1), 51-54)において増大していることが示されており、レベルは疾患の重篤度と直接相関している(Int. Arch. Allergy Immunol. 2010, 151, 297-307)。ＩＬ−１７Ａに加え、最近の研究では、ＩＬ−１７ファミリーのさらなるサイトカインであるＩＬ−１７Ｆがアレルギー性気道炎症に重要な役割を持つ可能性があり、ゆえに、喘息などの気道疾患に重要な関与を持ち得ることが示されている。マウス気道でのＩＬ−１７Ｆ遺伝子の過剰発現は、気道の好中球増加、サイトカイン誘導、気道過敏性の増大および粘液の過剰分泌に関連付けられている(Inflamm. Allergy Drug Targets 2009, 8, 383-389)。アレルゲンにおけるＴｈ１７細胞の役割の証拠はInt. Immunopharmacol. 2010, 10, 226-229で考察されている。
多発性硬化症および関節リウマチを含む慢性自己免疫疾患の病因は、自己抗原に対する免疫寛容の崩壊および標的組織に浸潤する自己攻撃性エフェクターＴ細胞の発生から生じる。研究では、Ｔｈ１７細胞は組織特異的自己免疫における炎症プロセスの重要な駆動因子の１つであることが示されている(J. Exp. Med. 2008, 205, 1517-1522、 Cell. Mol. Immunol. 2010, 7, 182-189)。また、Ｔｈ１７細胞が疾患過程で活性化され、他の炎症性細胞種、特に好中球をリクルートして標的組織で病理を媒介する働きを担うという証拠もある(Annu. Rev. Immunol. 2009, 27, 485-517)。ＲＯＲγｔは、Ｔｈ１７細胞の病的応答に重要な役割を果たす(Cell 2006, 126, 1121-1133)。ＲＯＲγｔ欠損マウスは、極めて少ないＴｈ１７細胞を示す。自己免疫疾患または炎症性疾患の病理(pathogensis)におけるＲＯＲγｔの役割に関するさらなる裏付けは、以下の参考文献に見出すことができる：Immunity 2007, 26, 643-654、 Nat. Rev. Immunol. 2006, 6, 205-217、 J. Immunol. 2009, 183, 7169-7177、 Brain Pathol. 2004, 14, 164-174、 Brain 2007, 130, 1089-1104、 Nat. Rev. Immunol. 2008, 8, 183-192。
ＲＯＲγが疾患の病因に果たす役割を鑑みれば、ＲＯＲγ活性を調節する、従って、呼吸器系疾患としての喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支炎、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎を含むアレルギー性疾患、嚢胞性線維症および肺同種異系移植片拒絶などの、ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患および自己免疫疾患の処置に有用性を持つ化合物を作製することが望ましい。
本発明によれば、新規なレチノイド関連オーファン受容体ガンマ（ＲＯＲγ）モジュレーター、それらの製造方法、これらのモジュレーターを含んでなる医薬組成物、およびＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患および自己免疫疾患の処置におけるそれらの使用が提供される。より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0006180509
 ［式中、
Ｒ１は、
Figure 0006180509
 であり、
各Ｘ１は、独立にＮまたはＣＲａであり、
各Ｘ２は、独立にＮまたはＣＲｂであり、
Ｘ３は、ＮまたはＣＲｃであり、
各Ｒａは、Ｈ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択され、
各Ｒｂは、Ｈ、ＣＦ３、ハロ、ＣＨ３およびＯＣＨ３から独立に選択され、
各Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ハロ、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ３−６ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ２は、Ｃ３−５アルキル、−ＣＨ２Ｃ３−４シクロアルキル、および−ＣＨ２オキセタニルからなる群から選択され、
各Ｒ３は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロ、ＯＨおよびＣＨ２ＯＨからなる群から独立に選択され、
Ｒ４は、基−Ｘ（ＣＨＲ５）ｂＲ６であり、
Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨＯＨおよびＣＨＣＨ２ＯＨからなる群から選択され、
各Ｒ５は、Ｈ、ＯＨおよびＣＨ２ＯＨからなる群から独立に選択され、
Ｒ６は、イソキサゾール、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロフラン、−ＮＨＲ７または５員もしくは６員のヘテロアリール基であり、ここで、Ｒ６は、非置換またはハロおよびＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７は、オキセタニルまたはテトラヒドロフランであり、ここで、Ｒ７は、非置換またはハロおよびＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、
ａは、０、１または２であり、
ｂは、０、１または２であり、
ただし、Ｒ１は、１または２個の窒素原子を含有する］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
一側面において、本発明は、ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、ｂ）１種以上の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
さらなる側面において、本発明は、治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
式（Ｉ）の化合物、およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、ＲＯＲγのモジュレーターであり、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支炎、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎を含むアレルギー性疾患、嚢胞性線維症、肺同種異系移植片拒絶、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、橋本病、膵炎(pancreatisis)、自己免疫性糖尿病、自己免疫性眼疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＳ）、炎症性腸症候群（ＩＢＤ）、シェーグレン症候群、視神経炎、Ｉ型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症(Myastehnia Gravis)、ブドウ膜炎、ギラン−バレー症候群、乾癬性関節炎、グレーブス病、強膜炎などの、ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患および自己免疫疾患の処置に有用であり得る。
さらなる側面において、本発明は、喘息または慢性閉塞性肺疾患の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
さらなる側面において、本発明は、ＲＯＲγにより媒介される症性疾患、代謝性疾患または自己免疫疾患の処置方法であって、それを必要とする対象に、安全かつ治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を対象とする。
なおさらなる側面において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患または喘息を処置する方法であって、それを必要とする対象に、安全かつ治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を対象とする。
発明の具体的説明
第１の側面において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0006180509
 ［式中、
Ｒ１は、
Figure 0006180509
 であり、
各Ｘ１は、独立にＮまたはＣＲａであり、
各Ｘ２は、独立にＮまたはＣＲｂであり、
Ｘ３は、ＮまたはＣＲｃであり、
各Ｒａは、Ｈ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択され、
各Ｒｂは、Ｈ、ＣＦ３、ハロ、ＣＨ３およびＯＣＨ３から独立に選択され、
各Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ハロ、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ３−６ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ２は、Ｃ３−５アルキル、−ＣＨ２Ｃ３−４シクロアルキル、および−ＣＨ２オキセタニルからなる群から選択され、
各Ｒ３は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロ、ＯＨおよびＣＨ２ＯＨからなる群から独立に選択され、
Ｒ４は、基−Ｘ（ＣＨＲ５）ｂＲ６であり、
Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨＯＨおよびＣＨＣＨ２ＯＨからなる群から選択され、
各Ｒ５は、Ｈ、ＯＨおよびＣＨ２ＯＨからなる群から独立に選択され、
Ｒ６は、イソキサゾール、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロフラン、−ＮＨＲ７または５員もしくは６員のヘテロアリール基であり、ここで、Ｒ６は、非置換またはハロおよびＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７は、オキセタニルまたはテトラヒドロフランであり、ここで、Ｒ７は、非置換またはハロおよびＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、
ａは、０、１または２であり、
ｂは、０、１または２であり、
ただし、Ｒ１は、１または２個の窒素原子を含有する］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を対象とする。
本発明のさらなる側面において、Ｒ１は、
Figure 0006180509
 からなる群から選択される。
本発明のさらなる側面において、Ｒ１は、
Figure 0006180509
 からなる群から選択される。
本発明のさらなる側面において、各ＲａはＨを表す。
本発明のさらなる側面において、各Ｒａは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３およびハロから独立に選択される。
本発明のさらなる側面において、各ＲａはＣＨ３である。
本発明のさらなる側面において、各ＲｂはＨを表す。
本発明のさらなる側面において、各Ｒｂは、ＣＨ３、−ＯＣＨ３およびハロから独立に選択される。
本発明のさらなる側面において、ＲｃはＨを表す。
本発明のさらなる側面において、ＲｃはＣ１−４アルキルを表す。
本発明のさらなる側面において、Ｒｃはイソプロピルを表す。
本発明のさらなる側面において、Ｒ２は、イソプロピル、イソブチル、イソペンチルおよび３−メチルブタン−２−イルからなる群から選択される。
本発明のさらなる側面において、Ｒ２はイソブチルである。
本発明のさらなる側面において、ＸはＯである。
本発明のさらなる側面において、ｂは１である。
本発明のさらなる側面において、ｂは２である。
本発明のさらなる側面において、Ｒ５はＨである。
本発明のさらなる側面において、Ｒ６は、イソキサゾール、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはテトラヒドロフランであり、さらにここでＲ６は非置換またはハロおよびＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい。
本発明のさらなる側面において、Ｒ６は、イソキサゾールまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピランであり、さらにここで、Ｒ６は非置換またはハロおよびＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい。
本発明のさらなる側面において、Ｒ６は−ＮＨＲ７である。
本発明のさらなる側面において、Ｒ７は非置換オキセタニルである。
本発明のさらなる側面において、Ｒ６は、５員または６員ヘテロアリール基であり、ここで、Ｒ６は非置換またはハロおよびＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい。
本発明のさらなる側面において、Ｒ６は非置換である。
本発明のさらなる側面において、Ｒ６は、式：
Figure 0006180509
 の３，５−ジメチルイソキサゾールである。
本発明のさらなる側面において、ａは０である。
本発明のさらなる側面において、ａは１である。
本発明のさらなる側面において、Ｒ３は、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ハロ、ＯＨおよびＣＨ２ＯＨからなる群から選択される。
本発明は本明細書の上記に言及された置換基のあらゆる組合せを包含すると理解される。
式（Ｉ）の化合物の具体例は、
４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（３−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチルピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド、
４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（３，５−ジメチル−２−ピリジニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド、
４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝−Ｎ−［２−メチル−６−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−３−ピリジニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド、
４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝−Ｎ−［２−メチル−６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（６−エトキシピリダジン−３−イル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−エチルピリミジン−２−イル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−エチル−６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝−Ｎ−［６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−イソブチル−Ｎ−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（４，６−ジメチル−３−ピリジニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチルピリミジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−メチル−６−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−イソプロピル−３−メチルピリジン−２−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−イソブチル−Ｎ−（３−メチル−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
４−（（シス−３−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−イソプロピル−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（（シス−３−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソペンチル−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−イソプロピル−３−メトキシピリジン−２−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド、
４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−メチルピリミジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（シクロブチルメチル）−４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）−４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、および
４−（１−ヒドロキシ−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
である。
本明細書で用いる場合、用語「アルキル」とは、明示された数の員原子を有する飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−４アルキルとは、１〜４員の原子を有するアルキル基を意味する。特に断りのない限り、アルキル基は非置換である。アルキル基は直鎖または分岐型であり得る。用語「アルキル」には、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）が含まれる。
本明細書で用いる場合、用語「アルケニル」とは、明示された数の員原子を有し、かつ、鎖内に１以上、例えば１または２個の炭素−炭素二重結合を有する不飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ２−４アルケニルは、２〜４員原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基は直鎖または分岐型であり得、特に断りのない限り非置換である。
本明細書で用いる場合、用語「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル基を意味し、ここで、「アルキル」は上記で定義される。
本明細書で用いる場合、用語「ヘテロシクロアルキル」とは、明示された数の員原子を有する飽和または不飽和単環式環を意味する。ヘテロシクロアルキル基は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１、２または３個の非炭素原子を含有しなければならない。ヘテロシクロアルキル基は１以上のＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２基を含んでよい。しかしながら、ヘテロシクロアルキル基は芳香族ではない。２個以上のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル基は、異なるヘテロ原子を含み得る。ヘテロシクロアルキルには、限定されるものではないが、ピロリジン、ピペリジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、モルホリン、モルホリン−３−オン、ピペリジン−２−オン、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシドが含まれる。
本明細書で用いる場合、用語「シクロアルキル」とは、明示された数の員原子を有する飽和炭化水素環を意味する。シクロアルキル基は単環式環系である。例えば、Ｃ３−６シクロアルキルとは、３〜６個の員原子を有するシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
本明細書で用いる場合、用語「ハロ」とは、ハロゲンラジカルであるフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
本明細書で用いる場合、「５員または６員ヘテロアリール」とは、５員または６員の原子を含有する芳香環を示し、ここで、員原子は炭素または窒素のいずれかである。５員または６員ヘテロアリール基は、環の員原子として１個、２個、３個または４個の窒素原子を含有し得る。
本明細書で用いる場合、用語「ＲＯＲγ」とは、ＲＯＲγ１およびＲＯＲγｔを含め、ＲＯＲファミリーのこのメンバーの総てのアイソフォームを意味する。
本明細書で用いる場合、用語「ＲＯＲγモジュレーター」とは、ＲＯＲγの活性を直接的または間接的に阻害する式（Ｉ）の化学化合物を意味する。ＲＯＲγモジュレーターには、ＲＯＲγのアンタゴニストおよび逆アゴニストが含まれる。
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、１以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含んでよく、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは他の立体異性形、またはそれらの混合物として存在し得る。キラル炭素原子などのキラル中心はまた、アルキル基などの置換基に存在してもよい。式（Ｉ）の化合物に、または本明細書に示される化学構造に存在するキラル中心の立体化学が明示されない場合には、その構造は総ての個々の立体異性体および総てのその混合物を包含することを意図する。よって、１以上のキラル中心を含む式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に濃縮された混合物、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として使用することができる。
１以上の不斉中心を含む式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法によって分割することができる。例えば、このような分割は、（１）ジアステレオ異性性の塩、複合体または他の誘導体の形成によって、（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化または還元によって、または（３）キラル環境での、例えば、キラルリガンドが結合されたシリカなどのキラル支持体上、またはキラル溶媒の存在下での、ガス液体または液体クロマトグラフィーによって行うことができる。当業者ならば、所望の立体異性体が上記の分離手順の１つによって別の化学実体へ変換される場合、所望の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要であることを認識するであろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒または溶媒を用いる不斉合成によるか、またはある鏡像異性体から他の鏡像異性体へ不斉転換によって変換することにより、合成することができる。
ある特定の側面では、式（Ｉ）の化合物は、酸性官能基を含み得る。ある特定の他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、塩基性官能基を含み得る。よって、当業者ならば、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩が作製可能であることを認識するであろう。実際に、本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、このような塩が分子により高い安定性または溶解度を付与することができ、それにより投与形への処方を助けることができることから、個々の遊離塩基または遊離酸よりも好ましい場合がある。
特定の実施形態では、式（Ｉ）による化合物は塩基性官能基を含んでよく、従って、好適な酸で処理することによって薬学上許容される酸付加塩を形成し得る。好適な酸としては、薬学上許容される無機酸および薬学上許容される有機酸が含まれる。代表的な薬学上許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ナフトエ酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストール酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、およびナフタレン−２−スルホン酸塩が含まれる。
特定の実施形態では、式（Ｉ）による化合物は酸性官能基を含んでよい。好適な薬学的に許容可能な塩としては、このような酸性官能基の塩が含まれる。代表的な塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛塩などの薬学上許容される金属塩、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛などの薬学上許容される金属陽イオンの炭酸塩および重炭酸塩、脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルキルアミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、ＴＥＡ、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンを含む、薬学上許容される有機第１級、第２級、および第３級アミンが含まれる。
好適な製薬塩についての総説としては、Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977、 P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217、およびBighley et al, Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, page 453-497参照。薬学上許容されるとは考えられない他の塩も式（Ｉ）の化合物の製造に有用であり得、アンモニアおよびトリフルオロ酢酸など、本発明の範囲内に含まれる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の塩の可能性のある総ての化学量論的および非化学量論的形態を包含する。
本明細書で用いる場合、用語「薬学的に許容可能な塩」とは、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ、最小の望ましくない毒物学的作用を示す塩を意味する。これらの薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終単離および精製の際にｉｎ ｓｉｔｕで、または精製したその遊離酸または遊離塩基形態の化合物をそれぞれ好適な塩基または酸と個々に反応させることによって作製することができる。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の総ての好適な同位体変化も含む。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の同位体変化は、少なくとも１つの原子が、同じ原子番号を有するが通常自然界に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子で置換されたものと定義される。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが含まれる。式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物のある特定の同位体変化、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布試験に有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ同位体、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性のために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどの同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の低減によるある種の治療的利点を付与することができ、従って、場合によっては好ましいものであり得る。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的塩の同位体変化は一般に、好適な試薬の適当な同位体変化を用い、例示的方法によるなどの従来の手順によって、または以下の実施例に記載の製法によって作製することができる。
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、非晶質または結晶形態であり得る。さらに、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、１以上の結晶形態で存在し得る。結論として、本発明は、その範囲内に式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の総ての形態を含む。
当業者ならば、多くの有機化合物が、それらがそこで反応され、またはそれから沈殿もしくは結晶化される溶媒と複合体を形成し得ることを認識するであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られる。溶媒が水である場合、この複合体は「水和物」として知られる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の総ての溶媒和物を包含する。
さらに、プロドラッグも、本発明の文脈に含まれる。本明細書で用いる場合、用語「プロドラッグ」とは、例えば血中での加水分解によるなど、体内で、医学的効果を有するその活性型へと変換される化合物を意味する。薬学上許容されるプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987、およびD. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra “Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs”, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130に記載されており、これらは引用することにより本明細書の開示の一部とされる。
プロドラッグは、そのようなプロドラッグが患者に投与された場合に、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて式（Ｉ）の化合物を放出する任意の共有結合担体である。プロドラッグは一般に、その修飾が慣例の操作によるかまたはｉｎ ｖｉｖｏにおいて切断されて親化合物を生じるように官能基を修飾することによって作製される。プロドラッグには、例えば、ヒドロキシ基、アミン基またはスルフヒドリル基が、患者に投与された際に開裂してそのヒドロキシ基、アミン基またはスルフヒドリル基を生じる任意の基に結合されている本発明の化合物が含まれる。よって、プロドラッグの代表例としては、（限定されるものではないが）式（Ｉ）の化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体が含まれる。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合には、メチルエステル、エチルエステルなどのエステルが使用可能である。エステルは、それら自身の能力で活性を持っているか、かつ／またはヒトの体内のｉｎ ｖｉｖｏ条件下で加水分解可能である。好適な薬学上許容されるｉｎ ｖｉｖｏ加水分解性エステル基には、ヒトの体内で容易に分解して親酸またはその塩を残すものが含まれる。
実験
本発明の化合物は、下記の合成スキームで部分的に示されるような有機合成の分野で公知の方法によって製造することができる。下記の反応スキームおよび以降において、特に断りのない限り、総ての基は第１の側面において定義される。また、下記のスキームの総てにおいて、要すれば、有機合成の一般原則(T. W. Greene and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons)に従い、感受性または反応性の基に対する保護基が使用されることはよく理解されているということも認識される。これらの基は、化合物合成の都合のよい段階で、当業者に容易に明らかとなる方法を用いて除去される。方法の選択、ならびに反応条件およびそれらの実行順序は、本発明の化合物の製法と一致するものとする。
一般反応スキーム
実験
式（Ｉ）の化合物は、下記の合成スキームで部分的に示されるような有機合成の分野で公知の方法によって製造することができる。下記の反応スキームおよび以降において、特に断りのない限り、総ての基は第１の側面において定義される。また、下記のスキームの総てにおいて、要すれば、有機合成の一般原則(T. W. Greene and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons)に従い、感受性または反応性の基に対する保護基が使用されることはよく理解されているということも認識される。これらの基は、化合物合成の都合のよい段階で、当業者に容易に明らかとなる方法を用いて除去される。方法の選択、ならびに反応条件およびそれらの実行順序は、本発明の化合物の製法と一致するものとする。
一般反応スキーム
スキーム１
Figure 0006180509
 式（Ａ）ａの化合物は、式（Ｂ）の中間体化合物から、スキーム１に従う好適なアルキル化剤との反応により製造され得る。典型的な反応条件は、式（Ｂ）の化合物とＢａｒｔｏｎの塩基などの強塩基を、アセトニトリルなどの好適な溶媒中、１時間などの好適な時間、周囲温度などの好適な温度で混合することを含んでなる。次に、この混合物を適当なアルキル化剤で処理し、密閉容器内でマイクロ波により、好適な温度、例えば１５０℃まで、２５分などの好適な時間加熱する。
スキーム２
Figure 0006180509
 式（Ａ）ｂの化合物は、式（Ｃ）の中間体化合物から、スキーム２に従う適当なアルキル化剤との反応により製造され得る。典型的な反応条件は、式（Ｃ）の中間体化合物と水素化ナトリウムなどの強塩基を、窒素下、ジメチルスルホキシドなどの好適な溶媒中、５分などの好適な時間混合することを含んでなる。次に、この混合物をアルキル化剤で処理し、周囲温度などの好適な温度で、１８時間などの好適な時間撹拌する。
スキーム３
Figure 0006180509
 式（Ａ）ｃの化合物は、式（Ｄ）の中間体化合物から、スキーム３に従う、適宜置換されたアルキルアルコールとの反応により製造され得る。典型的な反応条件は、アルコールと式（Ｄ）の中間体化合物を、水素化ナトリウムなどの強塩基とともに、２−メチルテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、窒素下、周囲温度などの好適な温度で、３時間などの好適な時間混合することを含んでなる。
スキーム４
Figure 0006180509
式（Ａ）ａの化合物は、式（Ｆ）の塩化スルホニルから、スキーム４に従う式（Ｅ）のヘテロアリール−アミンとの反応により製造され得る。典型的な反応条件は、式（Ｆ）の塩化スルホニルと適当なヘテロアリール−アミン（Ｅ）を、ピリジンなどの塩基性溶媒中、１６時間などの好適な時間、周囲温度などの好適な温度で混合することを含んでなる。
スキーム５
Figure 0006180509
 式（Ａ）ｄのビニル含有化合物は、式（Ａ）ａの化合物から、スキーム５に従うビニル有機金属試薬との反応により製造され得る。典型的な反応条件は、化合物（Ａ）とトリフルオロ（プロプ−１−エン−２−イル）ホウ酸カリウムなどの好適なビニル有機金属試薬およびバックワルドの鈴木−宮浦クロスカップリングプレ触媒(J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 14073)などの好適な触媒を、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で混合することを含んでなる。次に、リン酸カリウム水溶液などの適当な塩基を加え、反応物を密閉容器内でマイクロ波により、好適な温度、例えば１１０℃まで、３０分などの好適な時間加熱する。
スキーム６
Figure 0006180509
 式（Ａ）ｅの化合物は、式（Ａ）ｄの化合物から、スキーム６に従う二重結合の還元により製造され得る。典型的な反応条件は、式（Ａ）ｄの化合物をメタノール／酢酸エチルなどの好適な溶媒系に溶かすこと、および室温、水素圧１バールおよび流速１ｍＬ／分などの好適なフロー反応条件を用いて、前記混合物を１０％Ｐｄ／Ｃなどの好適な触媒カートリッジを取り付けたフロー式水素化装置に通すことを含んでなる。
スキーム７
Figure 0006180509
 式（Ａ）ｆおよび（Ａ）ｇの化合物は、式（Ｇ）のエポキシド含有中間体化合物から、スキーム７に従う適当なアルキルまたはヘテロシクロアルキルアミンのいずれかとの反応により製造され得る。典型的な反応条件は、エポキシド含有中間体化合物（Ｇ）と過剰量の適当なアミンを、エタノールなどの好適な溶媒中、５０℃などの好適な温度で、一晩などの好適な時間混合することを含んでなる。生成物（Ａ）ｆと（Ａ）ｇの比はアミンの選択によって可変であり、生成物の混合物が得られる場合には、分取ＨＰＬＣなどの好適な精製系を用いて分割が達成され得る。
スキーム８
Figure 0006180509
 式（Ｋ）の第２級スルホンアミド化合物は、式（Ｆ）の塩化スルホニルから、スキーム８に従う式（Ｈ）の第１級ヘテロアリール−アミンとの反応により製造され得る。典型的な反応条件は、式（Ｆ）の塩化スルホニルと適当なヘテロアリール−アミン（Ｈ）を、ピリジンなどの塩基性溶媒中、１６時間などの好適な時間、周囲温度などの好適な温度で、または必要であれば加熱を適用して混合することを含んでなる。
スキーム９
Figure 0006180509
 式（Ｅ）の中間体化合物は、式（Ｌ）の適宜置換された複素芳香族化合物から、スキーム９に従う好適な第１級アルキルアミンとの反応により製造され得る。典型的な反応条件は、式（Ｌ）の置換複素芳香族化合物と過剰量の第１級アルキルアミンを混合すること、および前記混合物を周囲温度などの好適な温度で、１７時間などの好適な時間撹拌することを含んでなる。
スキーム１０
Figure 0006180509
 式（Ｐ）ａの中間体化合物は、スキーム１０に従い、式（Ｍ）の置換複素芳香族化合物から二段階で製造され得る。第１段階の典型的な反応条件は、置換複素芳香族化合物（Ｍ）と好適なアミノ−アルキルアルコールを、エタノールなどの好適な溶媒中、一晩などの好適な時間、周囲温度などの好適な温度で混合することを含んでなる。
単離されれば、次に、式（Ｎ）の中間体を、好適なカップリング試薬および塩基を用いて化合物（Ｐ）ａへ変換させることができる。この段階の典型的な反応条件は、中間体（Ｎ）と１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの好適なカップリング試薬を、２−メチルテトラヒドロフランなどの好適な溶媒を混合することを含んでなる。この混合物を４時間などの好適な時間、周囲温度などの好適な温度で撹拌し、次いで、水素化ナトリウムなどの好適な強塩基を加え、この混合物を２時間などの好適なさらなる時間撹拌して反応を完了させる。
スキーム１１
Figure 0006180509
 式（Ｐ）ｂの中間体化合物は、式（Ｍ）の置換複素芳香族化合物から、スキーム１１に従う、環系内に遊離ＮＨ基を含有する好適なヘテロシクロアルキル化合物との反応により製造され得る。典型的な反応条件は、置換複素芳香族化合物（Ｍ）と環系内に遊離ＮＨ基を含有する好適なヘテロシクロアルキル化合物を、エタノールなどの好適な溶媒中、７０℃などの好適な温度で、５時間などの好適な時間混合することを含んでなる。
スキーム１２
Figure 0006180509
 式（Ｈ）の中間体化合物は、式（Ｐ）のニトロ置換複素芳香族化合物から、スキーム１２に従うニトロ基の還元により製造され得る。典型的な反応条件は、ニトロ置換複素芳香族化合物（Ｐ）と鉄粉／塩化アンモニウムの６：１混合物などの好適な還元剤を、３：１エタノール／水などの好適な溶媒系中で混合すること、および前記混合物を還流などの好適な温度まで、２時間などの好適な時間加熱することを含んでなる。
スキーム１３
Figure 0006180509
 Ｒ＝Ｒ２である式（Ｑ）の化合物は、Ｒ＝Ｈである式（Ｑ）の中間体化合物から、スキーム１３に従う好適なアルキル化剤との反応により製造され得る。典型的な反応条件は、Ｒ＝Ｈである式（Ｑ）の化合物とＢａｒｔｏｎの塩基などの強塩基を、アセトニトリルなどの好適な溶媒中、１時間などの好適な時間、周囲温度などの好適な温度で混合することを含んでなる。次に、この混合物を適当なアルキル化剤で処理し、密閉容器内でマイクロ波により、好適な温度、例えば１５０℃まで、２５分などの好適な時間加熱する。
スキーム１４
Figure 0006180509
 Ｒｎがその後のＲ６への変換に好適な官能基である式（Ｑ）の重要な中間体化合物は、式（Ｒ）の塩化スルホニルから、スキーム１４に従う式（Ｅ）のヘテロアリール−アミンとの反応により製造され得る。典型的な反応条件は、式（Ｒ）の塩化スルホニルと適当なヘテロアリール−アミン（Ｅ）を、ピリジンなどの塩基性溶媒中、１６時間などの好適な時間、周囲温度などの好適な温度で、または必要であれば加熱を適用して混合することを含んでなる。
Ｒｎは、上記条件下での反応には不活性な官能基（保護／マスクすることができる）を含んでよく、その後、後続の工程でＲ６に変換され得る。Ｒｎの好適な例としては、−ハロ、−ＯＭｅ／−ＯＢｎおよび−ＣＨ＝ＣＨ２を含み得る。
スキーム１５
Figure 0006180509
 式（Ｋ）の中間体化合物は、式（Ｓ）のスルホンアミドから、スキーム１５に従う式（Ｌ）の置換ヘテロアリール化合物との反応により製造され得る。典型的な反応条件は、置換ヘテロアリール化合物（Ｌ）と、式（Ｓ）のスルホンアミド、酢酸パラジウム（ＩＩ）などの好適な触媒、キサントホスなどの好適なリガンドおよび炭酸セシウムなどの好適な塩基を、１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中で混合することを含んでなる。次に、この混合物を、密閉容器内でマイクロ波により、好適な温度、例えば１３０℃まで、３０分などの好適な時間加熱する。
スキーム１６
Figure 0006180509
 Ｒ＝Ｒ２である式（Ｅ）の第２級アニリンは、式（Ｌ）の塩化ヘテロアリールから、スキーム１６に従う適当な第１級アルキルアミンとの反応により製造され得る。典型的な反応条件は、塩化ヘテロアリール（Ｌ）と適当な第１級アルキルアミン、｛１，３−ビス［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−２−イミダゾリジニル｝（クロロ）（２−メチル−２−プロペン−１−イル）パラジウムなどの好適な触媒およびリチウムヘキサメチルジシリジドなどの好適な塩基を、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で混合することを含んでなる。次に、この混合物を密閉容器内でマイクロ波により、好適な温度、例えば７０℃まで、４５分などの好適な時間加熱する。
スキーム１７
Figure 0006180509
 式（Ｕ）の中間体化合物は、式（Ｔ）の置換複素芳香族化合物から、スキーム１７に従う好適なビニル有機金属試薬との反応により製造され得る。典型的な反応条件は、式（Ｔ）の置換複素芳香族化合物と、２−エテニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランなどの好適なビニル有機金属試薬、酢酸パラジウム（ＩＩ）などの好適な触媒、Ｘ−ｐｈｏｓなどの好適なリガンドおよび炭酸セシウムなどの適当な塩基を混合することを含んでなる次に、２−メチルテトラヒドロフラン／水混合物などの好適な溶媒を加え、反応物を６０℃などの好適な温度まで、１時間などの好適な時間加熱する。
スキーム１８
Figure 0006180509
 式（Ｈ）の化合物は、式（Ｕ）の化合物から、スキーム１８に従う二重結合およびニトロ基の還元により製造され得る。典型的な反応条件は、式（Ｕ）の化合物をエタノールなどの好適な溶媒に溶かすこと、および室温、水素圧１バールおよび流速１ｍＬ／分などの好適なフロー反応条件を用いて、前記混合物を１０％Ｐｄ／Ｃなどの好適な触媒カートリッジを取り付けたフロー式水素化装置に通すことを含んでなる。
スキーム１９
Figure 0006180509
 Ｒ＝Ｒ２である式（Ｑ）の化合物は、Ｒ＝Ｈである式（Ｑ）の化合物から、スキーム１９に従う好適なアルキルアルコールとのカップリングにより製造され得る。典型的な反応条件は、Ｒ＝Ｈである式（Ｑ）の化合物と好適なアルキルアルコールを、トルエンなどの好適な溶媒中で混合すること、２−（トリブチルホスホニリデン）アセトニトリルなどの好適なカップリング試薬を加えることを含んでなる。次に、この混合物を密閉容器内でマイクロ波により、好適な温度、例えば１５０℃まで、３０分などの好適な時間加熱する。
スキーム２０
Figure 0006180509
 式（Ｇ）のエポキシド含有中間体化合物は、式（Ｗ）の中間体化合物から、スキーム２０に従う二重結合の酸化により製造され得る。典型的な反応条件は、中間体化合物（Ｗ）とｍ−クロロ過安息香酸などの好適な酸化剤を、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、１６時間などの好適な時間、０℃〜周囲温度などの好適な温度で混合することを含んでなる。
スキーム２１
Figure 0006180509
 式（Ｗ）のビニル含有中間体化合物は、式（Ｑ）の中間体化合物から、スキーム２１に従うビニル有機金属試薬との反応により製造され得る。典型的な反応条件は、中間体化合物（Ｑ）と、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウムなどの好適なビニル有機金属試薬、炭酸セシウムなどの適当な塩基および塩化パラジウム（ＩＩ）などの好適な触媒を、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンドを混合することを含んでなる。次に、テトラヒドロフラン／水混合物などの好適な溶媒を加え、反応物を密閉容器内でマイクロ波により、好適な温度、例えば１４０℃まで、１時間などの好適な時間加熱する。
ＲＯＲγモジュレーターの例
本発明はさらに、いくつかの異なる方法により製造されたＲＯＲγモジュレーターの下記の限定されない例により示す。
中間体の製造
中間体１： Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジンアミン
イソブチルアミン（１．５ｍＬ）中、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５４８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１７時間撹拌した。この混合物に水（５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、フラッシュシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィー（０〜１００％ジクロロメタン−シクロヘキサン勾配）により精製し、標題化合物（４５５ｍｇ）を無色の油状物として得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.20分, m/z (ES+) 220 (M+H)。
中間体２： ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド
窒素下、室温で撹拌したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中、Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジンアミン（５０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％）（９．１２ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２０℃で５分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中、４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝ベンゼンスルホニルクロリド（６８．８ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の溶液を１分かけて滴下した。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応物を水（１ｍＬ）で注意深く急冷し、ジクロロメタン（２×１ｍＬ）で抽出した後、有機層を疎水性フリットにより分離した。溶媒を真空下で除去し、粗材料をフラッシュシリカ（Ｓｉ）（０〜１５％メタノール−ジクロロメタン勾配）により精製した。分析により、（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル基の開裂が起こり、非置換フェノール生成物（３１ｍｇ）が得られたことが確認された。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.17分, m/z (ES+) 376 (M+H)。
中間体３： ３−（６−メチル−５−ニトロ−２−ピリジニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中、２−（（６−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）エタノール（２２３ｍｇ、１．１３１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（２２０ｍｇ、１．３５７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を窒素下で４時間撹拌した。次に、この混合物を２０時間静置した。これに水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％）（１００ｍｇ、２．４８８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、有機相を分離し、ブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配）により精製し、標題化合物（０．２１３ｇ）を灰白色固体として得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.85分, m/z (ES+) 224 (M+H)。
中間体４： ３−（５−アミノ−６−メチル−２−ピリジニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
３−（６−メチル−５−ニトロ−２−ピリジニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（例えば、中間体３に従って製造され得る）（２００ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）の溶液を、水素雰囲気下、室温で３時間、１０％パラジウム炭素（３０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）上で急速撹拌した。次に、触媒をセライトパッドで濾去した。濾液を真空蒸発させ、標題化合物（１５５ｍｇ）を白色固体として得た。LCMS(2分, ギ酸) Rt 0.38分, m/z (ES+) 194 (M+H)。
中間体５： ４−（６−メチル−５−ニトロ−２−ピリジニル）モルホリン
エタノール（１０ｍＬ）中、６−ブロモ−２−メチル−３−ニトロピリジン（２．０５ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（１．７２８ｍＬ、１９．８４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却すると沈殿が生じた。この固体を濾取し、エタノール（５ｍＬ）で洗浄した後、真空乾燥させた。粗物質を飽和炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルの混合物に再溶解させた。有機相を分離し、さらなる飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空蒸発させ、標題化合物（１．４７ｇ）を黄色固体として得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.92分, m/z (ES+) 224 (M+H)。
中間体６： ２−メチル−６−（４−モルホリニル）−３−ピリジンアミン
エタノール（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中、４−（６−メチル−５−ニトロ−２−ピリジニル）モルホリン（５００ｍｇ、２．２４０ｍｍｏｌ）、鉄粉（３７５ｍｇ、６．７２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（６０ｍｇ、１．１２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を還流下で２時間加熱した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、パッドをさらなる酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとで分液し、有機相を水、次いでブラインで洗浄した。次に、有機液を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空蒸発させ、標題化合物（１７１ｍｇ）を淡褐色固体として得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.30分, m/z (ES+) 194 (M+H)。
中間体７： ３，５−ジメチル−Ｎ−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）ピリジン−２−アミン
ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中、３，５−ピリジンＮ−オキシド（５ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアミン（２６．６ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−オクチルアミン（２，４，４−トリメチルペンタン−２−アミン）（８．１５ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ）およびブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２４．６１ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素下、室温で１８時間撹拌した。さらなるブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２４．６１ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（２６．６ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）を追加し、反応物を４日間撹拌した。次に、炭酸ナトリウム溶液およびジクロロメタンを加え、有機層を、相分離カートリッジを用いて分離した。溶媒を真空下で除去し、粗物質をフラッシュシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィー（０〜２５％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配）により精製し、標題化合物（４．９８ｇ）を黄色油状物として得た。LCMS (2分, 高pH) Rt 1.64分, m/z (ES+) 235 (M+H)。
中間体８： ３，５−ジメチルピリジン−２−アミン
３，５−ジメチル−Ｎ−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）ピリジン−２−アミン（６．５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を２，２，２−トリフルオロ酢酸（４６ｍＬ、６２１ｍｍｏｌ）と混合し、４．５時間、５０℃に加熱した。この混合物を真空濃縮した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。これらの相を分液し、水相を、飽和重炭酸溶液を用いてｐＨ７〜８に中和した。次に、生成物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を、相分離カートリッジを用いて乾燥させた。溶媒を真空蒸発させ、標題化合物（２．９９ｇ）を白色固体として得た。LCMS (2分, 高pH) Rt 0.69分, m/z (ES+) 123 (M+H)。
中間体９： ２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
２５℃にて、ピリジン（１ｍＬ）中、塩化２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルフィオニル(fluorobenzenesulfionyl)（２００ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジメチルピリジン−２−アミン（１０７ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で２時間撹拌した後、７２時間静置した。このサンプルを、メタノールで溶出するアミノプロピル（ＮＨ２）固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジに通し、その後、メタノール、次いで２Ｍアンモニア／メタノールで溶出するスルホン酸（ＳＣＸ）ＳＰＥカートリッジに通し、粗標題化合物（１１７ｍｇ）を得た。これをそれ以上精製せずにそのまま次の工程で使用した。LCMS (2分, 高pH) Rt 0.94分, m/z (ES+) 315 (M+H)。
中間体１０： ２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
室温で撹拌したアセトニトリル（４ｍＬ）中、２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（１１７ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ’’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジン（１２７ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した後、１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．０８１ｍＬ、０．７４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、マイクロ波下、１５０℃で３０分間加熱した。溶媒を真空蒸発させ、粗物質を質量分析自動分取（炭酸アンモニウムモディファイア）により精製し、標題化合物（８．４ｍｇ）を得た。LCMS (2分, 高pH) Rt 1.45分, m/z (ES+) 371 (M+H)。
中間体１１： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝ベンゼンスルホニルクロリド（３００ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）をアンモニア溶液（２ｍＬ、９２ｍｍｏｌ、０．８８ＮＨ３水溶液）に加えた。この反応物を２０℃で３０分間撹拌した後、一晩静置した。この反応混合物をメタノール（５ｍＬ）で希釈し、メタノールで溶出する２つの分離アミノプロピル（ＮＨ２）固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジを順次通した。生成物含有画分を合わせ、真空蒸発させ、生成物を黄色固体として得た（１９６．２ｍｇ）。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.71分, m/z (ES+) 283 (M+H)。
中間体１２： Ｎ−（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
室温にて、ピリジン（５ｍＬ）中、３，５−ジメチルピリジン−２−アミン（１２９ｍｇ、１．０５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化４−フルオロベンゼン−１−スルホニル（２０５ｍｇ、１．０５６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した後、１６時間静置した。次に、さらなる塩化４−フルオロベンゼン−１−スルホニル（２０５ｍｇ、１．０５６ｍｍｏｌ）を追加し、反応物をさらに４時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、メタノールで溶出するアミノプロピル（ＮＨ２）固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジを通し、その後、メタノール、次いで２Ｍアンモニア／メタノールで溶出するスルホン酸（ＳＣＸ）ＳＰＥカートリッジを通すことにより精製した。生成物含有画分を濃縮し、標題化合物（８４．１ｍｇ）を黄色油状物として得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.89分, m/z (ES+) 281 (M+H)。
中間体１３： Ｎ−（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
標題化合物（５３．７ｍｇ）を、Ｎ−（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（８４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メチルプロパン０．０６５ｍＬ、０．５９９ｍｍｏｌ）から、実施例２２に関して記載した手順に従って製造した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.96分, m/z (ES+) 337 (M+H)。
中間体１４： ６−（メチルオキシ）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−２−ピリジンアミン
窒素下、２−クロロ−６−メトキシピリジン（３５７μＬ、３ｍｍｏｌ）、イソブチルアミン（５９６μＬ、６．００ｍｍｏｌ）およびＣａｄｄｉｃｋの触媒（参照文献Org. Biomol. Chem. 2008, 6, 2820に従って製造）（３５．３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、リチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ、３．７５０ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。これを７０℃に温め、一晩撹拌した後、分析のために冷却した。次に、この反応物をマイクロ波により３０分間、１５０℃にさらに加熱した。冷却後、フラッシュシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィー（０〜５０％ジクロロメタン−シクロヘキサン勾配）により精製を試みたが、十分な分離を得ることができなかった。その後、フラッシュシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィー（０〜６５％ジクロロメタン−シクロヘキサン勾配）により精製を繰り返し、標題化合物（３７．８ｍｇ）を単離した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.75分, m/z (ES+) 181 (M+H)。
中間体１５： ４−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（６−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．１２１ｍｌ、０．５８１ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．１２６ｍｌ、１．１６２ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１６４ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）の混合物を作製し、アセトニトリル（４ｍＬ）に溶解した。この反応物をマイクロ波により、３０分間、１５０℃に加熱した後、再びさらに１５分間加熱した。冷却後、この反応物をエタノール中の水酸化ナトリウムで急冷し、真空濃縮した。生成物を酢酸エチルと５％クエン酸での酸性後処理の有機相に抽出した。有機相を疎水性フリットに通すことにより乾燥させ、真空濃縮し、フラッシュシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィー（０〜２５％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配）により精製し、標題化合物（１２５．５ｍｇ）を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.33分, m/z (ES+) 339 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.73 - 7.84 (m, 1 H), 7.60 - 7.72 (m, 2 H), 7.32 - 7.47 (m, 2 H), 7.07 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 3.54 (s, 3 H), 3.49 (d, 2 H), 1.54 (m, 1 H), 0.85 (d, 6 H)。
中間体１６： ４−フルオロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
塩化４−フルオロベンゼンスルホニル（１８８ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）および６−（メチルオキシ）−２−ピリジンアミン（１００ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（５ｍＬ）中に作製した。静置した後、さらなる塩化４−フルオロベンゼンスルホニル（０．２当量）を加え、この反応物を週末にわたって静置した。その後、この反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルと５％クエン酸での酸性後処理の有機相に抽出した。有機相を真空濃縮し、標題化合物（１６４ｍｇ）を濃厚な赤色油状物として得た。この材料をそれ以上精製せずにそのまま次の工程で使用した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.96分, m/z (ES+) 283 (M+H)。
中間体１７： ２−（（６−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）エタノール
６−ブロモ−２−メチル−３−ニトロピリジン（２ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶かし、この溶液にエタノールアミン（１．１１５ｍＬ、１８．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を窒素下、室温で一晩撹拌した。反応物を真空濃縮した後、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した後、疎水性フリットを用いて乾燥させ、真空濃縮し、標題化合物を黄色固体として得た（１．６８ｇ）。粗材料をそれ以上精製せずにそのまま次の工程で使用した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.60分, m/z (ES+) 198 (M+H)。
中間体１８： ３，６−ジメチルピラジン−２−アミン
水中、アンモニア（３ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）を３−クロロ−２，５−ジメチルピラジン（０．１２１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）に加え、この混合物をマイクロ波により、７時間、１６５℃に加熱した。ＬＣＭＳ分析の後、この反応を次に、マイクロ波によりさらに１６時間、１６５℃に再加熱した。冷却後、溶媒を窒素流下で除去し、粗物質をジクロロメタン（２０ｍＬ）に再溶解した。水（２５ｍＬ）を加え、この混合物を、水酸化ナトリウム溶液（１８Ｎ）を用いてｐＨ１４まで塩基性化した。有機層を除去し、水層をジクロロメタン（５×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させた後、真空蒸発させ、標題生成物（１０９ｍｇ）を得た。これをそれ以上精製せずにそのまま次の工程で使用した。LCMS (2分, 高pH) Rt 0.47分, m/z (ES+) 124 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.73 (s, 1 H), 4.42 (br. s., 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H)。
中間体１９： ６−エテニル−２−メチル−３−ニトロピリジン
２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、６−ブロモ−２−メチル−３−ニトロピリジン（５００ｍｇ、２．３０４ｍｍｏｌ）、２−エテニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．７８２ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２５．９ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１１０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．０ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液／溶液を窒素下、６０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を冷却した後、酢酸エチルと水とで分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした。これをシリカカートリッジに適用し、シクロヘキサン中、０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出した。これにより粗生成物（４４０ｍｇ）を褐色液体として得、これをそれ以上精製せずにそのまま次の工程で使用した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.91分, m/z (ES+) 165 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.28 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 6.40 (d, 1 H), 5.70 (d, 1 H), 2.89 (s, 3 H)。
中間体２０： ２−メチル−３−ニトロ−６−［１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］ピリジン
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中、粗６−エテニル−２−メチル−３−ニトロピリジン（４４０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２６８ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この撹拌溶液に［（メチルオキシ）メチル］（フェニルメチル）［（トリメチルシリル）メチル］アミン（２．７４ｍＬ、１０．７２ｍｍｏｌ）を加え（注意深く）、この反応混合物を窒素下で１．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した。有機相を分離し、疎水性フリットに通した。有機溶媒を真空蒸発させ、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした。これをシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサン（０〜２０％メタノール含有）勾配）により精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、粗生成物（２０１ｍｇ）を褐色液体として得た。それ以上精製せずにそのまま次の工程で使用。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.71分, m/z (ES+) 298 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.22 (d, 1 H), 7.27 - 7.42 (m, 6 H), 3.71 (d, 2 H), 3.58 - 3.65 (m, 1 H), 2.97 - 3.06 (m, 1 H), 2.85 (s, 3 H), 2.72 - 2.83 (m, 3 H), 2.32 - 2.43 (m, 1 H), 2.01 - 2.12 (m, 1 H)。
中間体２１： ２−メチル−６−［１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］−３−ピリジンアミン
エタノール（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、２−メチル−３−ニトロ−６−［１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］ピリジン（２００ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（１７．９９ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）および鉄粉（１１３ｍｇ、２．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を窒素下で１時間、加熱還流した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液および洗液を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとで分離した。有機相を水およびブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空蒸発させ、標題生成物（１５３ｍｇ）を淡褐色ガム質として得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.35分, m/z (ES+) 268 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.22 - 7.40 (m, 5 H), 6.96 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 3.68 - 3.74 (m, 2 H), 3.43 - 3.50 (m, 3 H), 2.95 - 3.12 (m, 1 H), 2.69 - 2.86 (m, 2 H), 2.63 (br. s., 1 H), 2.40 (s, 3 H), 2.26 - 2.36 (m, 1 H), 1.92 - 2.09 (m, 1 H)。
中間体２２： ５−イソプロピル−３−メチルピリジン−２−アミン
３−メチル−２−ニトロ−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン（２２１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶かし、Ｈ−キューブフロー式水素化装置（設定：２０℃、１バール、流速１ｍＬ／分）および触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ ＣａｔＣａｒｔ（３０ｍｍ）を用いて水素化した。冷却溶液を真空濃縮し、標題化合物（１７７ｍｇ、９５％）を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.50分, m/z (ES+) 151 (M+H)。
中間体２３： ４−フルオロ−Ｎ−（５−イソプロピル−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
５−イソプロピル−３−メチルピリジン−２−アミン（１４２ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）および塩化４−フルオロベンゼン−１−スルホニル（２２１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）に溶かし、一晩静置した。この混合物に、さらに１当量の塩化４−フルオロベンゼン−１−スルホニルを追加し、反応物をさらに６時間静置した。この反応物を真空濃縮し、粗生成物を酢酸エチルと５％クエン酸での酸性後処理の有機相に抽出した。次に、有機相を疎水性フリットに通し、真空濃縮し、フラッシュシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィー（０〜２５％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配）により精製した。次に、関連画分を合わせ、蒸発させ、標題化合物（１２７ｍｇ）を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.03分, m/z (ES+) 309 (M+H)。
中間体２４： ４−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−イソプロピル−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
４−フルオロ−Ｎ−（５−イソプロピル−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１２７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、この溶液に２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．０９ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、この混合物に１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．０９ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を密閉し、マイクロ波により１時間、１５０℃に加熱した。この反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を酢酸エチルと水での水性後処理の有機相に抽出した。次に、有機相を疎水性フリットに通し、真空濃縮し、質量分析自動分取（ギ酸モディファイア）により精製し、標題化合物（７３ｍｇ）を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.44分, m/z (ES+) 365 (M+H)。
中間体２５： Ｎ−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
空気中、室温で撹拌したピリジン（７ｍＬ）中、５−クロロ−３−メチルピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（７ｍＬ）中、塩化４−フルオロベンゼン−１−スルホニル（８１９ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した後、溶媒を真空蒸発させた。粗物質を、メタノール、次いで２Ｍアンモニア／メタノールで溶出するアミノプロピル（ＮＨ２）固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジに通し、その後、スルホン酸（ＳＣＸ）ＳＰＥカートリッジメタノール、次いで２Ｍアンモニア／メタノールで溶出する。適当な画分を合わせ、窒素流下で蒸発させ、粗生成物を得た。粗物質をフラッシュシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサン＋０〜２０％メタノール勾配）により精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、標題化合物（５０２ｍｇ）を灰白色固体として得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.02分, m/z (ES+) 301 (M+H)。
中間体２６： Ｎ−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（５０２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３．５ｍＬ）に溶かし、この溶液に２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（３５０μＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１５分間撹拌した後、１−ブロモ−２−メチルプロパン（３６３μＬ、３．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、マイクロ波により１時間、１５０℃に加熱した。冷却後、さらに０．５当量の２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１，３，３−テトラメチルグアニジンを、１当量の１−ブロモ−２−メチルプロパンとともに加えた。反応容器を密閉し、マイクロ波によりさらに１時間、１５０℃に加熱した。この溶液を真空濃縮し、粗生成物を酢酸エチルと水での水性後処理の有機相に抽出した。有機相を疎水性フリットに通し、真空濃縮し、フラッシュシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィー（０〜２５％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配）により精製した。関連画分を合わせ、蒸発させ、標題化合物（３９６ｍｇ）を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.38分, m/z (ES+) 357 (M+H)。
中間体２７： ４−フルオロ−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
５−イソプロピルピリジン−２−アミン（３００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）および塩化４−フルオロベンゼン−１−スルホニル（５５７ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）に溶かし、一晩静置した。この反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を酢酸エチルと５％クエン酸での酸性後処理の有機相に抽出した。有機相を疎水性フリットに通し、真空濃縮し、標題化合物（４３０ｍｇ）を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.90分, m/z (ES+) 295 (M+H)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δppm 8.00 - 7.76 (m, 3 H), 7.69 (dd, 1 H), 7.36 (t, 2 H), 7.12 (d, 1 H), 2.91 - 2.70 (m, 1 H), 1.13 (d, 6 H)。
中間体２８： ４−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
４−フルオロ−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、１．３５９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶かし、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（２８４μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２０分間撹拌した。次に、１−ブロモ−２−メチルプロパン（２９６μＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を密閉し、マイクロ波により１時間、１５０℃に加熱した。反応物を冷却し、真空濃縮した後、粗生成物を酢酸エチルおよび水での水性後処理の有機相に抽出した。有機相を疎水性フリットに通し、真空濃縮し、質量分析自動分取（ギ酸モディファイア）により精製し、標題化合物（１１７ｍｇ）を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.38分, m/z (ES+) 351 (M+H)。
中間体２９： Ｎ−（２−メチルプロピル）−２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジンアミン
イソブチルアミン（１．５ｍＬ）中、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５４８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４６０ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１１時間３０分撹拌した（注意：発熱）。この混合物を蒸発させた後、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、シリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配）により精製した。関連画分を合わせ、濃縮し、標題化合物５４８ｍｇを得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.08分, m/z (ES+) 220 (M+H)。
中間体３０： ４−フルオロ−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
空気中、室温で撹拌したトルエン（３ｍＬ）中、４−フルオロ−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２０３ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）および３−メチルブタン−２−オール（６０．８ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（０．５ｍＬ）中、２−トリブチルホスホニリデン）アセトニトリル（１６６ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応容器を密閉し、マイクロ波により３０分間１５０℃に加熱した。冷却後、溶媒を真空蒸発させ、粗物質を質量分析自動分取（ギ酸モディファイア）により精製し、標題生成物（３２ｍｇ）を無色の油状物として得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.41分, m/z (ES+) 365 (M+H)。
中間体３１： Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
空気中、室温で撹拌したピリジン（１ｍＬ）中、５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１ｍＬ）中、塩化４−フルオロベンゼン−１−スルホニル（１１５ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した後、溶媒を真空蒸発させ、粗生成物を得た。粗物質を、メタノール、次いで２Ｍアンモニア／メタノールで溶出するアミノプロピル（ＮＨ２）固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジに通した後、メタノール、次いで２Ｍアンモニア／メタノールで溶出するスルホン酸（ＳＣＸ）ＳＰＥカートリッジに通した。適当な画分を合わせ、窒素流下で蒸発させ、粗生成物を得た。フラッシュシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサン＋０〜２０％メタノール勾配）による最終精製により、標題生成物（１３３ｍｇ）を灰白色固体として得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.03分, m/z (ES+) 361/363 (M+H)。
中間体３２： ４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
トリフルオロ（プロプ−１−エン−２−イル）ホウ酸カリウム塩（５３．３ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（１３０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３５２ｍｇ、１．０８０ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム（ＩＩ）（１．２７６ｍｇ、７．２０μｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５．６６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに加え、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）に懸濁させた。反応容器を密閉し、マイクロ波により３０分間、１４０℃に加熱した。冷却後、混合物をジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した後、セライトカラムを通した。水相をＤＣＭ（５ｍＬ）でさらに洗浄し、有機層を、疎水性フリットを用いて分離し、真空濃縮し、粗生成物を得た。これをフラッシュシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配）により精製し、標題生成物（７５ｍｇ）を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.0分, m/z (ES+) 323 (M+H)。
中間体３３： ４−フルオロ−Ｎ−（５−イソプロピル−３−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（７５ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の溶液をエタノール（５ｍＬ）中に作製した。この混合物を、Ｈ−キューブフロー式水素化装置（設定：２０℃、１バール、流速１ｍＬ／分）および触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ ＣａｔＣａｒｔ（３０ｍｍ）を用いて水素化した。冷却溶媒を蒸発させ、標題生成物（５５ｍｇ）を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.01分, m/z (ES+) 325 (M+H)。
中間体３４： ４−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−イソプロピル−３−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
標題化合物（４６．８ｍｇ）を、４−フルオロ−Ｎ−（５−イソプロピル−３−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４ｍＬ）中２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．０６８ｍＬ、０．３３９ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．０３７ｍＬ、０．３３９ｍｍｏｌ）から、実施例４０に関して記載した手順に従って製造した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.34分, m/z (ES+) 381 (M+H)。
中間体３５： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
窒素下、室温で撹拌したピリジン（８ｍＬ）中、４，６−ジメチルピリミジン−２−アミン（８４ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（３４６ｍｇ、１．１４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物に２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．１４２ｍＬ、０．６８２ｍｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波により１５分間１５０℃に加熱した。この混合物にジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍＬ）を加え、有機相を水（２×２５ｍＬ）で洗浄した後、疎水性フリットを用いて乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物（１００ｍｇ）を橙色油状物として得た。これをそれ以上精製せずにそのまま次の工程で使用した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.81分, m/z (ES+) 389 (M+H)。
中間体３６： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
窒素下、室温で撹拌したピリジン（５ｍＬ）中、４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（２４１ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）の溶液に、５−イソプロピルピリジン−２−アミン（５４．５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物にジクロロメタン（２５ｍＬ）を加え、有機相を水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した後、疎水性フリットを用いて乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を得た。これをフラッシュシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配）により精製し、標題化合物（３９ｍｇ）を灰白色固体として得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.96分, m/z (ES+) 402 (M+H)。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ7.80 - 7.92 (m, 3 H), 7.63 (dd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.07 (d, 2 H), 4.94 (s, 2 H), 2.77 - 2.92 (m, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.20 (d, 6 H)。
中間体３７： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
室温で撹拌したピリジン（５ｍＬ）中、５−メチルピリジン−２−アミン（５４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．１５１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。次に、溶媒を窒素流下で除去して粗生成物を得、精製せずにそのまま次の反応で使用した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.84分, m/z (ES+) 374 (M+H)。
中間体３８： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
標題化合物を、４−メチルピリジン−２−アミン（５４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、中間体３７に関して記載した手順に従って製造し、精製せずにそのまま次の反応で使用した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.80分, m/z (ES+) 374 (M+H)。
中間体３９： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
標題化合物を、６−メチルピリジン−２−アミン（５４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、中間体３７に関して記載した手順に従って製造し、精製せずにそのまま次の反応で使用した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.79, m/z (ES+) 374 (M+H)。
中間体４０： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
標題化合物を、３−メチルピリジン−２−アミン（５４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、中間体３７に関して記載した手順に従って製造し、精製せずにそのまま次の反応で使用した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.85分, m/z (ES+) 374 (M+H)。
中間体４１： Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
標題化合物を、５−クロロピリジン−２−アミン（６４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、中間体３７に関して記載した手順に従って製造し、精製せずにそのまま次の反応で使用した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.01分, m/z (ES+) 394 (M+H)。
中間体４２： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
標題化合物を、５−フルオロピリジン−２−アミン（５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、中間体３７に関して記載した手順に従って製造し、精製せずにそのまま次の反応で使用した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.93分, m/z (ES+) 378 (M+H)。
中間体４３： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
標題化合物を、２，６−ジメチルピリジン−３−アミン（６１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、中間体３７に関して記載した手順に従って製造し、精製せずにそのまま次の反応で使用した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.64分, m/z (ES+) 388 (M+H)。
中間体４４： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
標題化合物を、６−メチルピリジン−３−アミン（５４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、中間体３７に関して記載した手順に従って製造し、精製せずにそのまま次の反応で使用した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.71分, m/z (ES+) 374 (M+H)。
中間体４５： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（４−メチルピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
標題化合物を、４−メチルピリジン−３−アミン（５４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、中間体３７に関して記載した手順に従って製造し、精製せずにそのまま次の反応で使用した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.68分, m/z (ES+) 374 (M+H)。
中間体４６： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３，５−ジメチルピラジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
標題化合物を、３，５−ジメチルピラジン−２−アミン（６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、中間体３７に関して記載した手順に従って製造し、精製せずにそのまま次の反応で使用した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.86分, m/z (ES+) 389 (M+H)。
中間体４７： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
標題化合物を、２−メチルピリジン−４−アミン（５４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、中間体３７に関して記載した手順に従って製造し、精製せずにそのまま次の反応で使用した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.63分, m/z (ES+) 374 (M+H)。
中間体４８： ４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（３，５−ジメチル−２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタン（１ｍＬ）中、ピリジン（０．０８３ｍＬ、１．０２３ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチル−２−ピリジンアミン（１２５ｍｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝ベンゼンスルホニルクロリド（３０９ｍｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で４時間加熱した。水（５ｍＬ）を加え、有機相を分離し、フラッシュシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィー（５０％ジクロロメタン−酢酸エチル勾配）により精製し、標題化合物（５６ｍｇ）を明黄色固体として得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.93分, m/z (ES+) 388 (M+H)。
中間体４９： ４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝−Ｎ−［２−メチル−６−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−３−ピリジニル］ベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタン（３ｍＬ）およびピリジン（０．０３３ｍＬ、０．４１４ｍｍｏｌ）中、３−（５−アミノ−６−メチル−２−ピリジニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（８０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝ベンゼンスルホニルクロリド（１２５ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応容器を密閉し、６５℃で６時間加熱した。次に、この反応混合物を放冷し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）とで分離した。有機相を、疎水性フリットを用いて分離し、真空蒸発させた。その後、粗物質を、フラッシュシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配）により精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、標題化合物（１３７ｍｇ）を無色のガラス質固体として得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.92分, m/z (ES+) 459 (M+H)。
中間体５０： ４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝−Ｎ−［２−メチル−６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］ベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタン（４ｍＬ）およびピリジン（０．１４２ｍＬ、１．７５９ｍｍｏｌ）中、２−メチル−６−（４−モルホリニル）−３−ピリジンアミン（１７０ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）および４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝ベンゼンスルホニルクロリド（２６５ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で２時間加熱した。この反応混合物を放冷し、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム溶液とで分離した。有機相を疎水性フリットに通し、真空蒸発させた。粗物質を、フラッシュシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配）により精製し、標題化合物（２７１ｍｇ）を灰白色固体として得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.82分, m/z (ES+) 459 (M+H)。
中間体５１： ４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝−Ｎ−［６−（メチルオキシ）−３−ピリダジニル］ベンゼンスルホンアミド
室温にて、ピリジン（８ｍＬ）中、６−メトキシピリダジン−３−アミン（１２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝ベンゼンスルホニルクロリド（０．３０２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２０℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、メタノールで溶出するアミノプロピル（ＮＨ２）固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジを通した後、メタノールで溶出するスルホン酸（ＳＣＸ）ＳＰＥカートリッジを通した。その後、粗物質をフラッシュシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサン＋０〜２５％メタノール勾配）により精製し、標題化合物（１６ｍｇ）を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.83分, m/z (ES+) 391 (M+H)。
中間体５２： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（６−エトキシピリダジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
標題化合物（１６ｍｇ）を、６−エトキシピリダジン−３−アミン（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝ベンゼンスルホニルクロリド（０．３０２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）から、中間体５１に関して記載した手順に従って製造した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.91分, m/z (ES+) 405 (M+H)。
中間体５３： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−エチルピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−５−エチルピリミジン（０．０２１ｍＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）、４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３９７ｍｇ、１．７７０μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２．０４８ｍｇ、３．５４μｍｏｌ）および炭酸セシウム（１４４ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）の懸濁液を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中に作製した。反応容器を密閉し、マイクロ波により３０分間１３０℃に加熱した。この反応物を冷却した後、さらなるＸａｎｔｐｈｏｓ（２．０４８ｍｇ、３．５４μｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３９７ｍｇ、１．７７０μｍｏｌ）を追加した。この反応物をマイクロ波によりさらに３０分間１３０℃に加熱した。次いで、この反応混合物をメタノール（２ｍＬ）で希釈し、シリカ固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジに通し、粒子を除去した。濾液を真空蒸発させ、質量分析自動分取（ギ酸モディファイア）により精製し、標題化合物（１９ｍｇ）を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.93分, m/z (ES+) 389 (M+H)。
中間体５４： Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
室温にて、ピリジン（１ｍＬ）中、６−アミノ−３−ピリジンカルボニトリル（３０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝ベンゼンスルホニルクロリド（８４ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した後、一晩静置した。溶媒を真空蒸発させた。このサンプルを、メタノールで溶出するアミノプロピル（ＮＨ２）固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジに通した後、メタノール、次いで、２Ｍアンモニア／メタノールで溶出するスルホン酸（ＳＣＸ）ＳＰＥカートリッジに通すことにより精製した。生成物含有画分を濃縮し、標題化合物（２３ｍｇ）を灰白色固体として得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.88分, m/z (ES+) 385 (M+H)。
中間体５５： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−エチル−６−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
標題化合物（７０．１ｍｇ）を、３−エチル−６−メチルピリジン−２−アミン（０．０９１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）および４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．１３６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から、中間体５４に関して記載した手順に従って製造した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.02, m/z (ES+) 402 (M+H)。
中間体５６： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
標題化合物（４４ｍｇ）を、３，６−ジメチルピラジン−２−アミン（４６ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）から、中間体３５に関して記載した手順に従って製造し、精製せずにそのまま次の反応で使用した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.88分, m/z (ES+) 389 (M+H)。
中間体５７： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（４−メチルピリミジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
標題化合物（１８７ｍｇ）を、４−メチルピリミジン−５−アミン（５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、中間体３７に関して記載した手順に従って、精製せずにそのまま次の反応で使用した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.80分, m/z (ES+) 375 (M+H)。
中間体５８： ４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝−Ｎ−｛２−メチル−６−［１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍＬ）およびピリジン（０．０４５ｍＬ、０．５６１ｍｍｏｌ）中、２−メチル−６−［１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］−３−ピリジンアミン（１５０ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝ベンゼンスルホニルクロリド（１６９ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、６５℃で２時間加熱した。さらなる４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝ベンゼンスルホニルクロリド（１６９ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０４５ｍＬ、０．５６１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６５℃でさらに４時間加熱した。次に、この反応混合物を冷却し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）とで分離した。有機相を疎水性フリットに通し、真空蒸発させた。このサンプルをフラッシュシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィー（０〜２５％メタノール−ジクロロメタン勾配）により精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、標題生成物（２１１ｍｇ）を褐色ガム質として得た（純度およそ７１％）。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.80分, m/z (ES+) 533 (M+H)。
中間体５９： Ｎ−（６−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）−４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
アセトニトリル（３ｍＬ）中、４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝−Ｎ−｛２−メチル−６−［１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド（２１１ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）およびＮ’’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジン（６７．９ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．０８６ｍＬ、０．７９２ｍｍｏｌ）を得た。反応容器を密閉し、８０℃で８時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液とで分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。サンプルを フラッシュシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィー（０〜２５％メタノール−ジクロロメタン勾配）により精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、目的生成物（１１４ｍｇ）を褐色ガム質として得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.01分, m/z (ES+) 589 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.60 (d, 2 H), 7.29 - 7.43 (m, 4 H), 6.94 - 7.06 (m, 5 H), 4.86 (s, 2 H), 3.66 - 3.74 (m, 2 H), 3.31 - 3.60 (m, 2 H), 2.93 - 3.19 (m, 2 H), 2.67 - 2.84 (m, 3 H), 2.42 - 2.50 (m, 6 H), 2.32 (s, 3 H), 2.00 - 2.12 (m, 2 H), 1.22 - 1.31 (m, 1 H), 1.01 (d, 3 H), 0.85 (dd, 3 H)。
中間体６０： シス−３−フルオロ−４−（（４−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−イソプロピル−３−メチルピリジン−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−イソプロピル−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）に溶かし、この溶液に水素化ナトリウム（２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、鉱油中６０重量％）、次いでシス−３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を窒素下、室温で一晩撹拌した後、水で急冷し、真空濃縮した。粗生成物を酢酸エチルと水での水性後処理の有機相に抽出した。次に、有機相を疎水性フリットに通し、真空濃縮し、標題化合物（５３ｍｇ）を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.53分, m/z (ES+) 578 (M+H)。
中間体６１： シス−３−フルオロ−４−（（４−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）に溶かし、この溶液に水素化ナトリウム（２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、鉱油中６０重量％）、次いでシス−３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を窒素下、室温で３時間撹拌した後、水で急冷し、真空濃縮した。粗生成物を酢酸エチルと水での水性後処理の有機相に抽出した。次に、有機相を疎水性フリットに通し、真空濃縮し、標題化合物（４７ｍｇ）を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.50分, m/z (ES+) 564 (M+H)。
中間体６２： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
２５℃にて、ピリジン（５ｍＬ）中、４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５−イソプロピルピリジン−２−アミン（２２６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した後、この温度で一晩静置した。次に、粗反応混合物をフラッシュシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配）により精製した。適当な画分を合わせ、真空濃縮し、標題化合物（４５４ｍｇ）を橙色固体として得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.00分, m/z (ES+) 402 (M+H)。
中間体６３： Ｎ−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
空気中、室温で撹拌したピリジン（１ｍＬ）中、２−シクロプロピルピリミジン−５−アミン（５０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝ベンゼンスルホニルクロリド（１２３ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２０℃で３０分間撹拌して確実に溶解させ、一晩静置した。溶媒を真空蒸発させて粗生成物を得、質量分析自動分取（ギ酸モディファイア）により精製し、標題生成物（７４．５ｍｇ）を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.94分, m/z (ES+) 401 (M+H)。
中間体６４： Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）−４−ビニルベンゼンスルホンアミド
室温で撹拌したピリジン（５ｍＬ）中、５−イソプロピルピリジン−２−アミン（４００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化４−ビニルベンゼン−１−スルホニル（７６０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０分間撹拌した後、一晩静置した。溶媒を真空蒸発させ、粗サンプルをシリカ（Ｓｉ）（０〜５０％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配）での順相クロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、標題生成物６７０ｍｇを灰白色固体として得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.98分, m/z (ES+) 303 (M+H)。
中間体６５： Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）−４−ビニルベンゼンスルホンアミド
アセトニトリル（１０ｍＬ）中、Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）−４−ビニルベンゼンスルホンアミド（５０７ｍｇ、１．６７７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．６７６ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．６７６ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物をマイクロ波により３０分間１５０℃に加熱した。冷却後、溶媒を窒素流下で除去し、粗物質をシリカ（Ｓｉ）での順相クロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配）により精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、標題生成物１７９ｍｇを黄色油状物として得、これは静置すると固化した。LCMS (2分, 高pH) Rt 1.49分, m/z (ES+) 359 (M+H)。
中間体６６： ２−（Ｎ−イソブチル−４−（オキシラン−２−イル）フェニルスルホンアミド）−５−イソプロピルピリジン１−オキシド
Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）−４−ビニルベンゼンスルホンアミド（１７９ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中に作製し、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（３４５ｍｇ、１．９９７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応物を室温まで温め、２０℃で一晩撹拌した。次に、この反応混合物を水（３０ｍＬ）、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した後、疎水性フリットで乾燥させ、真空濃縮し、生成物１７６ｍｇを得た。これをそれ以上精製せずにそのまま次の工程で使用した。LCMS (2分, 高pH) Rt 1.10分, m/z (ES+) 391 (M+H)。
中間体６７： ２−（４−（１−ヒドロキシ−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−イソブチルフェニルスルホンアミド）−５−イソプロピルピリジン１−オキシド
２−（Ｎ−イソブチル−４−（オキシラン−２−イル）フェニルスルホンアミド）−５−イソプロピルピリジン１−オキシド（１４５ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）の溶液をエタノール（３ｍＬ）中に作製し、３−メチルオキセタン−３−アミン（０．１２９ｍＬ、１．４８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を５０℃に加熱し、２４時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させて粗生成物を得、これを質量分析(Mass-Directed)自動分取（炭酸アンモニウムモディファイア）により精製した。溶媒を窒素流下で除去し、標題生成物７１．９ｍｇを得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.73分, m/z (ES+) 478 (M+H)。
中間体６８： ４−フルオロ−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
空気中、室温で撹拌したトルエン（１．５ｍＬ）中、４−フルオロ−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−イルメタノール（２０．９５ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（０．５ｍＬ）中、２−（トリブチルホスホニリデン）アセトニトリル（８２ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。さらなる２−（トリブチルホスホニリデン）アセトニトリル（８２ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−イルメタノール（２０．９５ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を追加し、この溶液をさらに２４時間撹拌した。次に、この反応溶液を０〜５０％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配で溶出するアミノプロピル（ＮＨ２）固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジで精製し、標題生成物（６３ｍｇ）を無色のガム質として得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.12分, m/z (ES+) 365 (M+H)。
中間体６９： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
標題化合物（１８０ｍｇ）を、ピラジン−２−アミン（４８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、中間体３７に関して記載した手順に従って製造し、精製せずにそのまま次の反応で使用した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.80分, m/z (ES+) 361 (M+H)。
中間体７０： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
標題化合物（１８０ｍｇ）を、ピリミジン−５−アミン（４８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、中間体３７に関して記載した手順に従って製造し、精製せずにそのまま次の反応で使用した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.80分, m/z (ES+) 361 (M+H)。
中間体７１： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−メチルピリミジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
標題化合物（１８７ｍｇ）を、２−メチルピリミジン−５−アミン（５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、中間体３７に関して記載した手順に従って製造し、精製せずにそのまま次の反応で使用した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.81分, m/z (ES+) 375 (M+H)。
中間体７２： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
標題化合物（１８７ｍｇ）を、５−メチルピリジン−３−アミン（５４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、中間体３７に関して記載した手順に従って製造し、精製せずにそのまま次の反応で使用した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.77分, m/z (ES+) 374 (M+H)。
中間体７３： ４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（４，６−ジメチル−３−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタン（１ｍＬ）中、トリエチルアミン（０．１１４ｍＬ、０．８１９ｍｍｏｌ）および４，６−ジメチル−３−ピリジンアミン（１００ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝ベンゼンスルホニルクロリド（２４７ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で２時間加熱した。この混合物に水（５ｍＬ）を加えた後、有機層を分離し、シリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）により精製した。関連画分を合わせ、濃縮し、標題生成物（３１０ｍｇ）を黄色固体として得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.63分s, m/z (ES+) 388 (M+H)。
中間体７４： Ｎ−（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）−４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
窒素下、室温で撹拌したピリジン（１ｍＬ）中、６−シクロプロピルピリダジン−３−アミン（５０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（３４６ｍｇ、１．１４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、アミノプロピル（ＮＨ２）カートリッジを、メタノール、次いで２Ｍアンモニア／メタノールの連続的溶媒とともに用いる固相抽出（ＳＰＥ）により精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、粗生成物を得た。この粗物質を質量分析自動分取（ギ酸モディファイア）によりさらに精製した。関連画分を窒素流下で除去し、標題生成物（５１ｍｇ）を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.86分, m/z (ES+) 401 (M+H)。
中間体７５： ２−（４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−Ｎ−イソブチルフェニルスルホンアミド）−５−イソプロピルピリジン１−オキシド
２−（Ｎ−イソブチル−４−（オキシラン−２−イル）フェニルスルホンアミド）−５−イソプロピルピリジン１−オキシド（１７６ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）の溶液をエタノール（３ｍＬ）中に作製し、モルホリン（０．１５７ｍＬ、１．８０３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を５０℃で加熱し、１８時間撹拌した。冷却後、溶媒を真空蒸発させ、粗サンプルを質量分析自動分取（炭酸アンモニウムモディファイア）により精製した。関連画分を窒素流下で蒸発させ、標題生成物１３０ｍｇを得た。LCMS (2分, 高pH) Rt 1.01分, m/z (ES+) 478 (M+H)。
製造例
実施例１： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 室温で撹拌したアセトニトリル（５ｍＬ）中、４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．０５４ｍＬ、０．２５７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．０５６ｍＬ、０．５１５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物をマイクロ波により２５分間１５０℃に加熱した。冷却後、溶媒を窒素流下で除去し、粗サンプルを質量分析自動分取（ギ酸モディファイア）により精製した。溶媒を窒素流下で除去し、標題生成物（１１．７ｍｇ）を黄色油状物として得、これは固化した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.31分, m/z (ES+) 445 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 7.97 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.05 (d, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.12-2.23 (m, 1H), 0.94 (d, 6H)。
実施例２： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 標題化合物（７．６ｍｇ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）中、４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（３９ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）および２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．０２０ｍＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）から、実施例１に関して記載した手順に従って製造した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.37分, m/z (ES+) 458 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 8.17 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.49 (d, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.27 (d, 6H), 0.86 (d, 6H)。
実施例３： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 室温で撹拌したアセトニトリル（５ｍＬ）中、４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．２６１ｍＬ、１．２５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．１９０ｍＬ、１．７５０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物をマイクロ波により２５分間、１６０℃に加熱した。冷却後、この混合物にジクロロメタン(dicholormethane)（５ｍＬ）を加え、有機相を水（５ｍＬ）で洗浄した後、疎水性フリットを用いて分離した。溶媒を窒素流下で除去し、粗サンプルを質量分析自動分取（炭酸アンモニウムモディファイア）により精製し、標題生成物（８．５ｍｇ）を得た。LCMS (3分, 高pH) Rt 1.88分, m/z (ES+) 430 (M+H)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 8.18 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.12 (d, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.43 (d, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.45 (m, 1H), 0.80 (d, 6H)。
実施例４： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 標題化合物（９ｍｇ）を、４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、実施例３に関して記載した手順に従って製造した。LCMS (3分, 高pH) Rt 1.88分, m/z (ES+) 430 (M+H)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 8.20 (d, 1 H), 7.48 (d, 2 H), 7.36 (s, 1 H), 7.10 - 7.17 (m, 3 H), 5.00 (br. s., 2 H), 3.45 (d, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.42 - 1.51 (m, 1 H), 0.81 (d, 6 H)。
実施例５： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 標題化合物（２６．９ｍｇ）を、４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、実施例３に記載した手順に従って製造した。LCMS (3 分, 高pH) Rt 1.91分, m/z (ES+) 430 (M+H)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 7.74 (t, 1 H), 7.53 (d, 2 H), 7.29 (d, 1 H), 7.11 - 7.15 (m, 3 H), 5.01 (s, 2 H), 3.47 (d, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.52 - 1.57 (m, 1 H), 0.81 (d, 6 H)。
実施例６： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（３−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 標題化合物（４．９ｍｇ）を、４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、実施例３に関して記載した手順に従って製造した。Rt 1.88分, m/z (ES+) 430 (M+H)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 8.23 (d, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.52 (d, 2 H), 7.31 (dd, 1 H), 7.16 (d, 2 H), 5.03 (s, 2 H), 3.25 (br. s., 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.27 - 1.33 (m, 1 H), 0.81 (br. s., 6 H)。
実施例７： Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 標題化合物（１５．９ｍｇ）を、Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド（１９７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、実施例３に関して記載した手順に従って製造した。Rt 2.04分, m/z (ES+) 450 (M+H)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 8.42 (d, 1 H), 8.02 (dd, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.51 (d, 2 H), 7.14 (d, 2 H), 5.00 (s, 2 H), 3.47 (d, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.48 - 1.55 (m, 1 H), 0.81 (d, 6 H)。
実施例８： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 標題化合物（３４．１ｍｇ）を、４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、実施例３に関して記載した手順に従って製造した。LCMS (3分, 高pH) Rt 1.9分, m/z (ES+) 434 (M+H)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 8.37 (d, 1 H), 7.85 (td, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 7.48 (d, 2 H), 7.13 (d, 2 H), 5.00 (s, 2 H), 3.42 (d, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.42 - 1.48 (m, 1 H), 0.81 (d, 6 H)。
実施例９： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 標題化合物（７７．６ｍｇ）を、４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（１９４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、実施例３に関して記載した手順に従って製造した。LCMS (3分, 高pH) Rt 1.7分, m/z (ES+) 444 (M+H)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 7.54 (d, 2 H), 7.20 (d, 2 H), 7.03 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 3.36 - 3.41 (m, 1 H), 3.08 (dd, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.36 - 1.44 (m, 1 H), 0.93 (d, 3 H), 0.77 (d, 3 H)。
実施例１０： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 標題化合物（７０．２ｍｇ）を、４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（１８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、製実施例３に関して記載した手順に従って造した。LCMS (3分, 高pH) Rt 1.68分, m/z (ES+) 430 (M+H)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 8.17 (s, 1 H), 7.49 (d, 2 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.18 (d, 2 H), 5.02 (s, 2 H), 3.32 (d, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.40 (m, 1 H), 0.84 (d, 6 H)。
実施例１１： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチルピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 標題化合物（３４．２ｍｇ）を、４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（４−メチルピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（１８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、実施例３に関して記載した手順に従って製造した。LCMS (3分, 高pH) Rt 1.69分, m/z (ES+) 430 (M+H)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 8.36 (d, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.57 (d, 2 H), 7.35 (d, 1 H), 7.21 (d, 2 H), 5.05 (d, 2 H), 3.39 - 3.43 (m, 1 H), 3.23 (dd, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.43 (m, 1 H), 0.93 (d, 3 H), 0.78 (d, 3 H)。
実施例１２： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 標題化合物（２３．３ｍｇ）を、４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３，５−ジメチルピラジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１９４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、実施例３に関して記載した手順に従って製造した。LCMS (3分, 高pH) Rt 1.79分, m/z (ES+) 445 (M+H)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 8.20 (s, 1 H), 7.52 (d, 2 H), 7.17 (d, 2 H), 5.03 (s, 2 H), 3.24 (d, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.33 (m, 1 H), 0.82 (br. s., 6 H)。
実施例１３： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 標題化合物（１０．８ｍｇ）を、４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（１８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、実施例３に関して記載した手順に従って製造した。LCMS (3分, 高pH) Rt 1.66分, m/z (ES+) 430 (M+H)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 8.37 (d, 1 H), 7.53 (d, 2 H), 7.16 (d, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 6.96 - 7.06 (m, 1 H), 5.01 (s, 2 H), 3.40 (d, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.51 (m, 1 H), 0.83 (d, 6 H)。
実施例１４： ４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 窒素下、室温で撹拌したアセトニトリル（０．５ｍＬ）中、４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド（３１ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）およびアルミナ上フッ化カリウム（３０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アセトニトリル（０．５ｍＬ）中、４−（クロロメチル）−３，５−ジメチルイソキサゾール（１２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過してアルミナ上フッ化カリウムを除去し、濾液を蒸発させた。このサンプルを質量分析自動分取（ＴＦＡモディファイア）により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させた後、水／ジオキサンから凍結乾燥させ、標題化合物（４９ｍｇ）を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.35分, m/z (ES+) 485 (M+H)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δppm 8.99 - 8.87 (m, 1 H), 8.06 - 7.93 (m, 2 H), 7.61 - 7.49 (m, 1 H), 7.23 - 7.04 (m, 2 H), 5.01 (s, 2 H), 4.10 - 3.97 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.28 - 2.12 (m, 4 H), 0.93 (d, 6 H)。
実施例１５： ４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（３，５−ジメチル−２−ピリジニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 アセトニトリル（１ｍＬ）中、４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（３，５−ジメチル−２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド（５６ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ’’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジン（２５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。次に、１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．０３１ｍＬ、０．２８９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を７０℃で１２５時間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、ジクロロメタン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）とで分液した。その後、有機層を質量分析自動分取（ギ酸モディファイア）により精製し、標題化合物（３０ｍｇ）を白色固体として得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.31分, m/z (ES+) 444 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 7.99 (d, 1 H), 7.57 - 7.59 (m, 1 H), 7.55 (d, 2 H), 7.11 (d, 2 H), 4.99 (s, 2 H), 3.26 - 3.29 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 1.33 - 1.45 (m, 1 H), 0.86 (br. s., 6 H)。
実施例１６： ４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝−Ｎ−［２−メチル−６−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−３−ピリジニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 アセトニトリル（２ｍＬ）中、４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝−Ｎ−［２−メチル−６−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−３−ピリジニル］ベンゼンスルホンアミド（１３７ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）およびＮ’’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジン（５１ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．０６５ｍＬ、０．５９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を８０℃で８時間加熱した。次に、この反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液とで分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空濃縮した。粗物質をフラッシュシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配）により精製し、標題化合物（１００ｍｇ）を白色泡沫として得た。Rt 1.21分, m/z (ES+) 515 (M+H)。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δppm 8.00 - 7.88 (m, 1 H), 7.58 (d, 2 H), 7.07 - 6.95 (m, 2 H), 6.88 (d, 1 H), 4.87 (d, 2 H), 4.49 (d, 2 H), 4.39 - 4.23 (m, 2 H), 3.56 - 3.42 (m, 1 H), 3.00 (d, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 1.62 - 1.50 (m, 1 H), 1.05 (d, 3 H), 0.83 (d, 3 H)。
実施例１７： ４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝−Ｎ−［２−メチル−６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 標題化合物（１０４ｍｇ）を、灰白色泡沫として、４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝−Ｎ−［２−メチル−６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］ベンゼンスルホンアミド（１０５ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）から、反応時間を２時間に短縮し、実施例１６に記載した手順に従って製造した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.18分, m/z (ES+) 515 (M+H)。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δppm 7.67 - 7.56 (m, 2 H), 7.04 - 6.94 (m, 2 H), 6.87 (d, 1 H), 6.34 (d, 1 H), 3.88 - 3.76 (m, 4 H), 3.59 - 3.46 (m, 4 H), 3.36 (dd, 1 H), 3.08 (dd, 1 H), 2.50 - 2.39 (m, 3 H), 2.37 - 2.27 (m, 6 H), 1.70 - 1.50 (m, 3 H), 1.01 (d, 3 H)および0.86 (d, 3 H)。
実施例１８： ２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 室温で、ジメチルスルホキシド（２００μＬ）中、４−（ヒドロキシルメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．６３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド（８．４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％）（０．９０６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２時間撹拌した。反応物をメタノール（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）で急冷した後、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィー（２５％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配）により精製し、標題化合物（５．２ｍｇ）を得た。LCMS (2分, 高pH) Rt 1.48分, m/z (ES+) 468 (M+H)。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δppm 7.97 (d, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.59 - 7.49 (m, 1 H), 7.09 - 6.99 (m, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 4.03 - 3.86 (m, 4 H), 3.54 - 3.40 (m, 4 H), 3.34 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.08 (m, 1 H), 1.81 - 1.69 (m, 2 H)および0.88 (d, 6 H)。
実施例１９： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 室温で撹拌したアセトニトリル（１ｍＬ）中、４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝−Ｎ−［６−（メチルオキシ）−３−ピリダジニル］ベンゼンスルホンアミド（１６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ’’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジン（７．０２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した後、１−ブロモ−２−メチルプロパン（８．９１μＬ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波により１５分間、１５０℃に加熱した。冷却後、反応混合物をメタノールで希釈し、アミノプロピル（ＮＨ２）固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジ、次いで、メタノールで溶出するスルホン酸（ＳＣＸ）ＳＰＥカートリッジに通した。適当な画分を合わせ、窒素流下で蒸発させ、粗生成物を得た。粗物質を質量分析自動分取（ギ酸モディファイア）により精製し、標題化合物（１．０ｍｇ）を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.27分, m/z (ES+) 447 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 7.76 (d, 1 H), 7.47 - 7.60 (m, 2 H), 7.21 (d, 1 H), 7.06 - 7.15 (m, 2 H), 4.97 (s, 2 H), 4.06 (s, 3 H), 3.55 (d, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 1.59 (m, 1 H), 0.87 (d, 6 H)。
実施例２０： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（６−エトキシピリダジン−３−イル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 標題化合物（１．７ｍｇ）を、４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝−Ｎ−［６−（エチルオキシ）−３−ピリダジニル］ベンゼンスルホンアミド（１６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）から、実施例１９に関して記載した手順に従って製造した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.27分, m/z (ES+) 461 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 7.77 (d, 1 H), 7.48 - 7.60 (m, 2 H), 7.20 (d, 1 H), 7.08 - 7.16 (m, 2 H), 4.98 (s, 2 H), 4.48 (q, 2 H), 3.56 (d, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 1.60 (m, 1 H), 1.44 (t, 3 H), 0.89 (d, 6 H)。
実施例２１： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−エチルピリミジン−２−イル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 標題化合物（８．１ｍｇ）を、４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（５−エチル−２−ピリミジニル）ベンゼンスルホンアミド（１９ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）から、実施例１９に関して記載した手順に従って製造した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.30分, m/z (ES+) 445 (M+H)。
1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δppm8.46 (s, 2H), 7.96 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.95 (d, 2H), 2.52 (q, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.04 - 2.15 (m, 1H), 1.14 (t, 3H), 0.86 (d, 6H)。
実施例２２： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 室温で、アセトニトリル（０．５ｍＬ）中、Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジニル）−４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド（２３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ’’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジン（０．０２４ｍＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した後、１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．０１３ｍＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波により３０分間、１５０℃に加熱した。冷却後、反応混合物をメタノールで希釈し、メタノールで溶出する、アミノプロピル（ＮＨ２）固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジ、次いでスルホン酸（ＳＣＸ）ＳＰＥカートリッジを通した。適当な画分を合わせ、窒素流下で蒸発させ、粗生成物を得た。粗物質を質量分析自動分取（ギ酸モディファイア）により精製し、標題化合物（１．８ｍｇ）を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.25分, m/z (ES+) 441 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 8.62 (dd, 1 H), 8.10 (dd, 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 7.50 - 7.66 (m, 2 H), 6.95 - 7.15 (m, 2 H), 4.95 (s, 2 H), 3.75 (d, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.75 (m, 1 H), 0.89 (d, 6 H)。
実施例２３： Ｎ−（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 室温で撹拌した、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１ｍＬ）中、Ｎ−（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド（５３．７ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）および（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１８．５４ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４．７９ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、鉱油中６０重量％）を加えた。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した後、一晩静置した。さらなる水素化ナトリウム（４．７９ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、鉱油中６０重量％）を加え、この反応物をさらに２時間撹拌した。反応物をメタノール（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）で急冷し、真空濃縮した。粗物質を質量分析自動分取（ギ酸モディファイア）により精製し、標題化合物（３１．３ｍｇ）を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.38分, m/z (ES+) 433 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.01 (d, 1 H), 7.51 - 7.67 (m, 2 H), 7.45 (d, 1 H), 6.83 - 7.00 (m, 2 H), 4.03 (dd, 2 H), 3.86 (d, 2 H), 3.46 (td, 2 H), 3.29 (d, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 1.99 - 2.18 (m, 1 H), 1.76 (dd, 2 H), 1.38 - 1.58 (m, 3 H), 0.88 (br. s., 6 H)。
実施例２４： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−エチル−６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 標題化合物（２４．３ｍｇ）を、４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−エチル−６−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（６０．２ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）から、実施例２２に関して記載した手順に従って製造した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.42分, m/z (ES+) 458 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.73 (d, 1 H), 7.47 - 7.57 (m, 2 H), 7.21 (d, 1 H), 7.13 - 7.19 (m, 2 H), 5.04 (s, 2 H), 3.21 (br. s., 2 H), 2.84 (q, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.36 (m, 1 H), 1.21 (t, 3 H), 0.82 (br. s., 6 H)。
実施例２５： ４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝−Ｎ−［６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 （４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝ベンゼンスルホニルクロリド）（６９．６ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）および６−（メチルオキシ）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−２−ピリジンアミン（３７．８ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（１ｍＬ）中に作製し、一晩静置した。この混合物を濃縮し、質量分析自動分取（ギ酸モディファイア）により精製し、標題化合物（２８．０ｍｇ）を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.31分, m/z (ES+) 446 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.75 (t, 1 H), 7.49 - 7.62 (m, 2 H), 7.11 - 7.23 (m, 2 H), 7.08 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 5.01 (s, 2 H), 3.56 (s, 3 H), 3.50 (d, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.57 (m, 1 H), 0.85 (d, 6 H)。
実施例２６： Ｎ−イソブチル−Ｎ−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 ピリジン−４−イルメタノール（２０．２２ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（６−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（６２．７ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）に溶かし、水素化ナトリウム（７．４１ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、鉱油中３０重量％）を加えた。反応物を窒素下、室温で３時間撹拌した。次に、この反応物を、水（２ｍＬ）を加えることにより急冷した。この混合物を真空濃縮し、生成物を酢酸エチルと水での水性後処理の有機相に抽出した。疎水性フリットを通すことにより有機相を乾燥させ、濃縮した後、質量分析自動分取（ギ酸モディファイア）により精製し、標題化合物（２１．２ｍｇ）を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.05分, m/z (ES+) 428 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.50 - 8.65 (m, 2 H), 7.75 (t, 1 H), 7.50 - 7.58 (m, 2 H), 7.42 (d, 2 H), 7.12 - 7.20 (m, 2 H), 7.06 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 3.48 (d, 2 H), 3.32 (s, 3 H), 1.55 (m, 1 H), 0.84 (d, 6 H)。
実施例２７： ４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（４，６−ジメチル−３−ピリジニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 ４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（４，６−ジメチル−３−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）および２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（４４．２ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶かした。この混合物を室温で１時間撹拌した後、１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．０２８ｍＬ、０．２５８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２０時間撹拌した後、さらなる２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（４４．２ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．０２８ｍＬ、０．２５８ｍｍｏｌ）を追加した。反応物を６０℃に加熱し、さらに２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水（５ｍＬ）とジクロロメタン（５ｍＬ）とで分液した。有機層を分離し、濃縮し、質量分析自動分取（ギ酸モディファイア）により精製した。必要な画分を合わせ、濃縮し、標題化合物（１７ｍｇ）を無色の油状物として得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.04分, m/z (ES+) 444 (M+H)。
実施例２８： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 標題化合物（３．１ｍｇ）を、４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（４４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から、実施例１に関して記載した手順に従って製造した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.22分, m/z (ES+) 445 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 8.31 (s, 1 H), 7.53 (d, 2 H), 7.13 (d, 2 H), 5.01 (s, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 1.38 - 1.46 (m, 1 H), 1.27 - 1.35 (m, 1 H), 0.90 - 0.96 (m, 1 H), 0.88 (s, 3 H), 0.86 (s, 3 H)。
実施例２９： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチルピリミジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 標題化合物（４７ｍｇ）を、４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（４−メチルピリミジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、実施例３に関して記載した手順に従って製造した。Rt 1.59分, m/z (ES+) 431 (M+H)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 8.99 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.58 (d, 2 H), 7.22 (d, 2 H), 5.04 (br. s., 2 H), 3.44 - 3.52 (m, 1 H), 3.24 - 3.34 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.41 - 1.50 (m, 1 H), 0.92 (d, 3 H), 0.79 (d, 3 H)。
実施例３０： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−メチル−６−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 アセトニトリル（３ｍＬ）中、４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝−Ｎ−｛２−メチル−６−［１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］−３−ピリジニル｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド（１１４ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル（０．０２７ｍＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下で２時間、加熱還流した。これにメタノール（３ｍＬ）を加え、反応混合物を窒素下で１時間還流した。溶媒を真空下で除去した。次に、このサンプルを質量分析自動分取（ギ酸緩衝）により精製し、目的生成物をギ酸塩（３３ｍｇ）として得た。Rt 0.86分, m/z (ES+) 499 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.55 (br. s., 1 H), 7.60 (t, 2 H), 6.95 - 7.07 (m, 3 H), 4.87 (s, 2 H), 3.35 - 3.64 (m, 5 H), 3.10 (td, 1 H), 2.50 (d, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.42 (dd, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.10 - 2.24 (m, 2 H), 1.50 - 1.60 (m, 1 H), 1.01 (d, 3 H), 0.86 (t, 3 H)。
実施例３１： Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−イソプロピル−３−メチルピリジン−２−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 Ｎ−イソブチル−Ｎ−（３−メチル−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド（８３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）に溶かした。反応物を、Ｈ−キューブフロー式水素化装置（設定：室温、１バール、流速１ｍＬ／分）および触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ ＣａｔＣａｒｔを用いて水素化した。生成物の２つの透明な画分を、第３の不純物画分とともに回収した後、不純物画分を質量分析自動分取（ギ酸モディファイア）により精製した。その後、２つの透明な生成物画分と精製した第３の画分を合わせ、蒸発させ、標題化合物（６１ｍｇ）を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.45分, m/z (ES+) 461 (M+H)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δppm 8.12 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.61 - 7.43 (m, 2 H), 7.17 - 6.99 (m, 2 H), 4.00 - 3.79 (m, 4 H), 3.40 - 3.31 (m, 2 H), 3.24 - 3.14 (m, 2 H), 2.99 - 2.87 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.10 - 1.97 (m, 1 H), 1.74 - 1.64 (m, 2 H), 1.42 - 1.19 (m, 9 H), 0.80 (br. s., 6 H)。
実施例３２： Ｎ−イソブチル−Ｎ−（３−メチル−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 Ｎ−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド（１４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（プロプ−１−エン−２−イル）ホウ酸カリウム（６９ｍｇ、４６４μｍｏｌ）およびバックワルドの鈴木−宮浦クロスカップリングプレ触媒（参照文献J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 14073により製造）（５ｍｇ、６．１８μｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした。この溶液に脱気したリン酸カリウム（０．５Ｍ水溶液）（２ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応容器を密閉し、マイクロ波により３０分間１１０℃に加熱した。反応物を冷却し、従前の小スケール（０．０６ｍｍｏｌ）での同一の試験的反応と合わせ、真空濃縮した。次に、粗生成物を酢酸エチルと水での水性後処理の有機相に抽出した。有機相を疎水性フリットに通し、真空濃縮した後、質量分析自動分取（ギ酸モディファイア）により精製し、約８５％純度の標題化合物（８７ｍｇ）を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.44分, m/z (ES+) 459 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.39 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.52 (d, 2 H), 7.09 (d, 2 H), 5.57 (s, 1 H), 5.23 (s, 1 H), 3.94 (d, 2 H), 3.89 (dd, 2 H), 3.34 (td, 2 H), 3.24 (d, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 1.96 - 2.08 (m, 1 H), 1.68 (d, 2 H), 1.27 - 1.42 (m, 3 H), 0.82 (br. s., 6 H)。
実施例３３： Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 ４−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）に溶かし、この溶液に（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、鉱油中３０重量％）を加えた。この反応物を窒素下、２時間、室温で撹拌した。次に、反応物を急冷した後、真空濃縮し、粗生成物を酢酸エチルと水での水性後処理の有機相に抽出した。有機相を疎水性フリットに通し、真空濃縮し、質量分析自動分取（ギ酸モディファイア）により精製し、標題化合物（１７ｍｇ）を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.41分, m/z (ES+) 447 (M+H)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δppm 8.24 (d, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.52 - 7.35 (m, 3 H), 7.13 - 6.94 (m, 2 H), 3.96 - 3.79 (m, 4 H), 3.44 (d, 2 H), 3.38 - 3.31 (m, 2 H), 3.00 - 2.88 (m, 1 H), 2.09 - 1.93 (m, 1 H), 1.71 - 1.62 (m, 2 H), 1.53 - 1.40 (m, 1 H), 1.40 - 1.26 (m, 2 H), 1.22 (d, 6 H), 0.80 (d, 6 H)。
実施例３４： Ｎ−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 Ｎ−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド（２００．５ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシドＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、この溶液に（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（９８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（３３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、鉱油中３０重量％）を加えた。この反応物を窒素下、室温で一晩撹拌した。反応物を窒素流下で濃縮した後、粗生成物を酢酸エチルと水での水性後処理の有機相に抽出した。有機相を疎水性フリットに通し、真空濃縮し、標題化合物（２２４ｍｇ）を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.42分, m/z (ES+) 453 (M+H)。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.14 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.59 - 7.47 (m, 2 H), 7.01 - 6.84 (m, 2 H), 4.09 - 3.96 (m, 2 H), 3.87 (d, 2 H), 3.56 - 3.34 (m, 3 H), 3.28 (d, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 2.17 - 2.03 (m, 1 H), 1.83 - 1.70 (m, 2 H), 1.52 - 1.42 (m, 2 H), 0.88 (br. s., 6 H)。
実施例３５： ４−（（シス−３−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−イソプロピル−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 シス−３−フルオロ−４−（（４−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−イソプロピル−３−メチルピリジン−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１ｍＬ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）（１ｍＬ）に溶かし、窒素下、室温で３０分間撹拌した。反応物を窒素流下で濃縮した後、質量分析自動分取（炭酸アンモニウムモディファイア）により精製し、標題化合物（２２ｍｇ）を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.06分, m/z (ES+) 478 (M+H)。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δppm 8.12 - 8.00 (m, 1 H), 7.59 (d, 2 H), 7.53 - 7.39 (m, 1 H), 6.95 (d, 2 H), 4.92 - 4.67 (m, 1 H), 4.10 (t, 1 H), 3.88 (dd, 1 H), 3.46 - 3.09 (m, 4 H), 3.00 - 2.80 (m, 2 H), 2.80 - 2.64 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H), 2.32 - 1.99 (m, 1 H), 1.72 - 1.39 (m, 2 H), 1.29 (d, 6 H), 0.89 (br. s., 6 H)。
実施例３６： ４−（（シス−３−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 標題化合物（２０ｍｇ）を、シス−３−フルオロ−４−（（４−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）から、実施例３５に関して記載した手順に従って製造した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.00分, m/z (ES+) 464 (M+H)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δppm 8.25 (d, 1 H), 7.83 - 7.74 (m, 1 H), 7.53 - 7.34 (m, 3 H), 7.07 (d, 2 H), 4.85 - 4.57 (m, 1 H), 4.02 (s, 1 H), 3.97 - 3.82 (m, 1 H), 3.44 (d, 2 H), 3.19 - 3.02 (m, 1 H), 3.00 - 2.82 (m, 2 H), 2.24 - 1.96 (m, 2 H), 1.55 - 1.33 (m, 4 H), 1.22 (d, 6 H), 0.80 (d, 6 H)。
実施例３７： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソペンチル−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 アセトニトリル（４ｍＬ）中、４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１２８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。次に、１−ブロモ−３−メチルブタン（０．０９ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を密閉し、マイクロ波により３０分間、１５０℃に加熱した。反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機相を水で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥させ、真空蒸発させ、粗生成物を得た。次に、粗物質をフラッシュシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィー（０〜２５％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配）により精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、標題化合物（４８ｍｇ）を黄色油状物として得た。LCMS (2分, HpH) Rt 1.50分, m/z (ES+) 472 (M+H)。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δppm 8.18 (d, 1 H), 7.78 - 7.67 (m, 1 H), 7.52 (d, 2 H), 7.42 (d, 1 H), 7.07 (d, 2 H), 4.96 (s, 2 H), 3.72 (t, 2 H), 3.07 - 2.81 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 1.75 - 1.48 (m, 1 H), 1.36 - 1.16 (m, 8 H), 0.90 - 0.74 (m, 6 H)。
実施例３８： Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 空気中、室温で撹拌したジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１ｍＬ）中、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１０．２０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（３２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（３．５１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、鉱油中３０重量％）を得た。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。さらなる（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１０．２０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（３．５１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、鉱油中３０重量％）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応物をイソプロパノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）で注意深く急冷した。溶媒を真空蒸発させ、残渣を水（５ｍＬ）とジクロロメタン（２×５ｍＬ）とで分液した後、疎水性フリットを用いて分離した。溶媒を真空下で除去し、粗物質を質量分析自動分取（ギ酸モディファイア）により精製し、標題生成物（３２ｍｇ）を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.41分, m/z (ES+) 461 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 8.29 - 8.35 (m, 1 H) 7.77 (d, 2 H) 7.63 - 7.72 (m, 1 H) 7.22 (d, 1 H) 7.03 (d, 2 H) 3.88 - 4.03 (m, 4 H) 3.77 (dd, 1 H) 3.46 (td, 2 H) 2.91 - 3.04 (m, 1 H) 2.02 - 2.15 (m, 1 H) 1.76 (dd, 2 H) 1.36 - 1.57 (m, 3 H) 1.22 - 1.33 (m, 6 H) 1.05 - 1.14 (m, 3 H) 0.96 (d, 3 H) 0.79 (d, 3 H)。
実施例３９： Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−イソプロピル−３−メトキシピリジン−２−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 空気中、室温で撹拌したジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２００μＬ）中、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１４．２９ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−イソプロピル−３−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（４６．８ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４．９２ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、鉱油中３０重量％）を加えた。反応混合物を４日間撹拌した後、イソプロパノール（１ｍＬ）で注意深く冷却し、真空蒸発させた。粗サンプルを質量分析自動分取（ギ酸モディファイア）により精製し、標題生成物４２．９ｍｇを得た。Rt 1.36分, m/z (ES+) 477 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 7.91 (d, 1 H) 7.73 (d, 2 H) 7.39 (d, 1 H) 7.08 (d, 2 H) 3.92 - 4.05 (m, 4 H) 3.84 (s, 3 H) 3.43 - 3.55 (m, 2 H) 3.31 (d, 2 H) 3.03 (dt, 1 H) 2.06 - 2.19 (m, 1 H) 1.80 (dd, 2 H) 1.37 - 1.56 (m, 3 H) 1.34 (d, 6 H) 0.84 (d, 6 H)。
実施例４０： Ｎ−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 室温で撹拌したアセトニトリル（０．１ｍＬ）中、Ｎ−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド（７４ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．０７４ｍＬ、０．３７０ｍｍｏｌ）を得た。この混合物を室温で１時間撹拌した後、１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．０４ｍＬ、０．３７０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物をマイクロ波により３０分間、１５０℃に加熱した。冷却後、反応物をアセトニトリル（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）で希釈し、粗サンプルを質量分析自動分取（ギ酸モディファイア）により精製し、標題生成物（４３．７５ｍｇ）を得た。LCMS (2分, 高pH) Rt 1.27分, m/z (ES+) 457 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 8.30 (s, 2 H) 7.48 - 7.57 (m, 2 H) 7.16 (s, 2 H) 4.99 (s, 2 H) 3.38 (d, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 2.24 - 2.29 (m, 3 H) 2.16 - 2.25 (m, 1 H) 1.55 (m, 1 H) 1.04 - 1.13 (m, 4 H) 0.90 (d, 6 H)。
実施例４１： Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 空気中、室温で撹拌したジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１ｍＬ）中、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（２０．０８ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（６３ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６．９１ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、鉱油中３０重量％）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をメタノール（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）で注意深く急冷した後、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュシリカ（Ｓｉ）（２５％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配）により精製し、標題生成物（６３．２ｍｇ）を得た。LCMS (2分, 高pH) Rt 1.23分, m/z (ES+) 461 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 8.18 (d, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 2 H) 7.40 (d, 1 H) 7.00 (d, 2 H) 4.61 (dd, 2 H) 4.35 (t, 2 H) 3.84 - 4.07 (m, 6 H) 3.40 - 3.50 (m, 2 H) 2.86 - 3.08 (m, 2 H) 1.99 - 2.14 (m, 1 H) 1.74 (d, 2 H) 1.35 - 1.51 (m, 2 H) 1.26 (d, 6 H)。
実施例４２： ４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 ピリジン（１ｍＬ）中、Ｎ−（２−メチルプロピル）−２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジンアミン（１００ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）および４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝ベンゼンスルホニルクロリド（１５１ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．０９２ｍＬ、０．４５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、マイクロ波により３０分間、１００℃に加熱した。溶媒を真空蒸発させて粗生成物を得、これを、アミノプロピル（ＮＨ２）カートリッジ、次いでスルホン酸（ＳＣＸ）カートリッジ（両方ともメタノールで溶出）を用いる固相抽出（ＳＰＥ）により精製した。適当な画分を合わせ、窒素流下で乾燥させて粗生成物を得、これを質量分析自動分取（ギ酸モディファイア）によりさらに精製し、標題生成物１９．８ｍｇを得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.32分, m/z (ES+) 485 (M+H)。
実施例４３： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 標題化合物（２０８ｍｇ）を、４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、実施例３に関して記載した手順に従って製造した。LCMS (3分, 高pH) Rt 1.72分, m/z (ES+) 417 (M+H)。
実施例４４： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 標題化合物（４４．２ｍｇ）を、４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、実施例３に関して記載した手順に従って製造した。LCMS (3分, 高pH) Rt 1.56分, m/z (ES+) 417 (M+H)。
実施例４５： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−メチルピリミジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 標題化合物（９９ｍｇ）を、４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−メチルピリミジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、実施例３に関して記載した手順に従って製造した。LCMS (3分, 高pH) Rt 1.59分, m/z (ES+) 431 (M+H)。
実施例４６： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 標題化合物（７５．３ｍｇ）を、４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（１８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、実施例３に関して記載した手順に従って製造した。LCMS (3分, 高pH) Rt 1.68分, m/z (ES+) 430 (M+H)。
実施例４７： Ｎ−（シクロブチルメチル）−４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 空気中、２０℃で撹拌したアセトニトリル（４ｍＬ）中、４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１２８ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した後、（ブロモメチル）シクロブタン（０．０８４ｍｌ、０．７４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波により３０分間、１５０℃に加熱した。冷却後、溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶かした。有機相を水（５ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を橙色油状物として得た。粗生成物をフラッシュシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィー（０〜２５％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配）により精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、標題生成物（４２ｍｇ）を無色の油状物として得た。LCMS (2分, 高pH) Rt 1.48分, m/z (ES+) 470, (M+H)。
実施例４８： Ｎ−（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）−４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 室温で撹拌したアセトニトリル（０．１ｍＬ）中、Ｎ−（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）−４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド（５１ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．０５１ｍＬ、０．２５５ｍｍｏｌ）を得た。この混合物を室温で１時間撹拌した後、１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．０２８ｍＬ、０．２５５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物をマイクロ波により３０分間、１５０℃に加熱した。冷却後、溶媒を窒素流下で除去し、粗サンプルを質量分析自動分取（ギ酸モディファイア）により精製し、標題生成物（２．８ｍｇ）を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.21分, m/z (ES+) 457 (M+H)。
実施例４９： ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 空気中、２０℃で撹拌したアセトニトリル（４ｍＬ）中、４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１５６ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１３３ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した後、１−ブロモ−２−メチルブタン（１１７ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物をマイクロ波により３０分間、１５０℃に加熱した。冷却後、溶媒を真空下で除去し、酢酸エチルで希釈した。有機相を水（５ｍＬ）で洗浄した後、疎水性フリットを用いて乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を橙色油状物として得た。フラッシュシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィー（０〜２５％エチル酢酸−シクロヘキサン勾配）、次いで質量分析自動分取（炭酸アンモニウムモディファイア）を用いてこの粗物質の精製を試みたが、不純物がなお残っていた。シリカ（Ｓｉ）カートリッジ（０〜２５％酢酸エチル−シクロヘキサンの勾配で溶出）を用いた最終精製により、少量の透明な生成物（８．５ｍｇ）を無色の油状物として得た。LCMS (2分, 高pH) Rt 1.48分, m/z (ES+) 472 (M+H)。
実施例５０： ４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 ２０℃にて、エタノール（１ｍＬ）中、２−（４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−Ｎ−イソブチルフェニルスルホンアミド）−５−イソプロピルピリジン１−オキシド（１３０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）の溶液に、モリブデンヘキサカルボニル（７１．９ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応容器を密閉し、マイクロ波により１時間、１５０℃に加熱した。冷却後、反応物を濾過し、真空蒸発させ、粗生成物を得た。この粗物質を質量分析自動分取（炭酸アンモニウムモディファイア）により精製したが、不純な生成物が得られた。このサンプルを質量分析自動分取（ギ酸モディファイア）により再精製し、標題生成物３４．１ｍｇを得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.85分, m/z (ES+) 462 (M+H)。
実施例５１： ４−（１−ヒドロキシ−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006180509
 空気中、２０℃で撹拌したエタノール（１ｍＬ）中、２−（４−（１−ヒドロキシ−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−イソブチルフェニルスルホンアミド）−５−イソプロピルピリジン１−オキシド（７１．９ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の溶液に、モリブデンヘキサカルボニル（３９．７ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を得た。反応物をマイクロ波により１０分間、１００℃に加熱した。冷却後、反応混合物を濾過し、固体をエタノール（５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空蒸発させ、粗サンプルを質量分析自動分取（炭酸アンモニウムモディファイア）により精製した。関連画分を窒素流下で濃縮し、標題生成物７．５ｍｇを得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.91分, m/z (ES+) 462 (M+H)。
分析方法
精製
精製は、低または高ｐＨモディファイアを用いた質量分析自動分取（ＭＤＡＰ）（カラム詳細については下記参照）、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅ ＩＩまたはＩＳＣＯ ｃｏｍｐａｎｉｏｎにて、シリカもしくはアミノプロピルカラムと、例えば、酢酸エチル／シクロヘキサン／ジクロロメタンおよびメタノールを含む一定範囲の溶媒を用いる自動順相クロマトグラフィー、または好適な溶媒からの再結晶を含む、一定範囲の方法によった。
ＭＤＡＰ精製
ＭＤＡＰ（ギ酸モディファイア）：
ＨＰＬＣ精製は、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（１５０ｍｍ×直径３０ｍｍ 充填直径５μｍ）にて周囲温度で行った。
用いた溶媒は、
Ａ＝０．１％ｖ／ｖギ酸水溶液
Ｂ＝０．１％ｖ／ｖギ酸のアセトニトリル溶液
であった。
勾配は、分析保持時間に従って選択した。
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、質量分析計にて、交互スキャンポジティブ・ネガティブモードエレクトロスプレーイオン化法を用いて記録した。
ＭＤＡＰ（高ｐＨ）：
ＨＰＬＣ精製は、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１５０ｍｍ×直径３０ｍｍ 充填直径５μｍ）にて周囲温度で行った。
用いた溶媒は、
Ａ＝アンモニア溶液でｐＨ１０に調整した１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水
Ｂ＝アセトニトリル
であった。
勾配は、分析保持時間に従って選択した。
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、質量分析計にて、交互スキャンポジティブ・ネガティブモードエレクトロスプレーイオン化法を用いて記録した。
ＭＤＡＰ（ＴＦＡモディファイア）：
ＨＰＬＣ精製は、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（１５０ｍｍ×直径３０ｍｍ 充填直径５μｍ）にて周囲温度で行った。
用いた溶媒は、
Ａ＝０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸水溶液
Ｂ＝０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液
であった。
勾配は、分析保持時間に従って選択した。
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、質量分析計にて、ポジティブエレクトロスプレーイオン化を用いて記録した。
ＬＣＭＳ分析条件
下記の条件は、分析的ＬＣＭＳデータの作成のために用いたものの代表例である。
ギ酸ＬＣ／ＭＳ（２分法）
ＵＰＬＣ分析は、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×直径５０ｍｍ 充填直径１．７μｍ）にて４０℃で行った。
用いた溶媒は、
Ａ＝０．１％ｖ／ｖギ酸水溶液
Ｂ＝０．１％ｖ／ｖギ酸のアセトニトリル溶液
であった。
用いた勾配は、以下の通り。
Figure 0006180509
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、質量分析計にて、交互スキャンポジティブ・ネガティブモードエレクトロスプレーイオン化法を用いて記録した。
高ｐＨ ＬＣ／ＭＳ（２分法）
ＵＰＬＣ分析は、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（５０ｍｍ×直径２．１ｍｍ 充填直径１．７μｍ）にて４０℃で行った。
用いた溶媒は、
Ａ＝アンモニア溶液でｐＨ１０に調整した１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水
Ｂ＝アセトニトリル
であった。
用いた勾配は、以下の通り。
Figure 0006180509
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの合計シグナルであり、質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱなどの質量分析計にて、交互スキャンポジティブ・ネガティブモードエレクトロスプレーイオン化法を用いて記録した。
高ｐＨ ＬＣ／ＭＳ（３分法）
ＵＰＬＣ分析は、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×直径２．１ｍｍ 充填直径１．７μｍ）にて３０℃で行った。
用いた溶媒は、
Ａ＝アンモニア溶液でｐＨ１０に調整した１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水
Ｂ＝アセトニトリル
であった。
用いた勾配は、以下の通り。
Figure 0006180509
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの合計シグナルであり、質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱなどの質量分析計にて、交互スキャンポジティブ・ネガティブモードエレクトロスプレーイオン化法を用いて記録した。
１ Ｈ ＮＭＲ分析
１Ｈ ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ ＤＲＸ ４００（４００ＭＨｚ）機で記録した。以下の略号を用いた：ｓ、一重線、ｄ、二重線、ｔ、三重線、Ｈｚ、ヘルツ。
生物学的評価
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩はＲＯＲγモジュレーターであり、従って、ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患および自己免疫疾患の処置に有用性を持つ。式（Ｉ）の例示的化合物の生物活性を開示する下記アッセイで評価した。
二重蛍光エネルギー移動（ＦＲＥＴ）アッセイ
このアッセイは、核受容体が補因子（転写因子）とリガンド依存的様式で相互作用するという知見に基づく。ＲＯＲγは、リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）内にコアクチベーターと相互作用するＡＦ２ドメインを有するという点で典型的な核受容体である。相互作用の部位は、コアクチベーターＳＲＣ１（２）配列内のＬＸＸＬＬモチーフにマッピングされている。ＬＸＸＬＬモチーフを含む短いペプチド配列は、全長コアクチベーターの挙動を模倣する。
このアッセイでは、精製した細菌発現性のＲＯＲγリガンド結合ドメイン（ＲＯＲγ−ＬＢＤ）との、コアクチベーターペプチドのリガンドを介した相互作用を評価して、リガンド結合を間接的に評価する。ＲＯＲγは、リガンドの不在下でコアクチベーターＳＲＣ１（２）と基底レベルの相互作用を有するので、ＲＯＲγ／ＳＲＣ１（２）相互作用を阻害または促進するリガンドを探すことが可能である。
材料
ＲＯＲγ−ＬＢＤ細菌発現プラスミドの作出
ヒトＲＯＲγリガンド結合ドメイン（ＲＯＲγ−ＬＢＤ）は、大腸菌(E.coli)ＢＬ２１（ＤＥ３）株でアミノ末端ポリヒスチジンタグを有する融合タンパク質として発現させた。この組換えタンパク質をコードするＤＮＡを改変型ｐＥＴ２１ａ発現ベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ）にサブクローニングした。修飾ポリヒスチジンタグ（ＭＫＫＨＨＨＨＨＨＬＶＰＲＧＳ）をヒトＲＯＲγ配列の残基２６３〜５１８とインフレームで融合させた。
タンパク質精製
およそ５０ｇの大腸菌細胞ペレットを３００ｍＬの溶解バッファー（３０ｍＭイミダゾールｐＨ７．０および１５０ｍＭ ＮａＣｌ）に再懸濁させた。細胞を音波処理により溶解し、細胞残渣を、４℃、２０，０００ｇで３０分の遠心分離により除去した。明澄化された上清を０．４５μＭセルロースアセテートメンブレンフィルターで濾過した。明澄化された溶解液を、ＰｒｏＢｏｎｄニッケルキレート樹脂（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）を充填し、３０ｍＭイミダゾールｐＨ７．０および１５０ｍＭ ＮａＣｌで予め平衡化したカラム（ＸＫ−２６）に添加した。平衡化バッファーでベースライン吸光度まで洗浄した後、カラムを３０から５００ｍＭへのイミダゾールｐＨ７．０勾配で展開した。ＲＯＲγ−ＬＢＤタンパク質を含有するカラム画分をプールし、５ｍＬの容量まで濃縮した。濃縮したタンパク質を２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ ｐＨ７．２および２００ｍＭ ＮａＣｌで予め平衡化したＳｕｐｅｒｄｅｘ ２００カラムに添加した。目的のＲＯＲγ−ＬＢＤタンパク質を含有する画分をプールした。
タンパク質のビオチン化
ＰＢＳ［１００ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ８および１５０ｍＭ ＮａＣｌ］に対する徹底的透析［少なくとも２０倍容量を３回交換（＞８０００倍）］により、精製ＲＯＲγ−ＬＢＤのバッファー交換を行った。ＲＯＲγ−ＬＢＤの濃度は、ＰＢＳ中、およそ３０μＭであった。５倍モル過剰のＮＨＳ−ＬＣ−ビオチン（Ｐｉｅｒｃｅ）を最少量のＰＢＳに加えた。この溶液を時々穏やかに混合しながら周囲室温で６０分間インキュベートした。修飾ＲＯＲγ−ＬＢＤを、各少なくとも２０倍容量の２回のバッファー交換（５ｍＭ ＤＴＴ、２ｍＭ ＥＤＴＡおよび２％スクロースを含有するＴＢＳ ｐＨ８．０）に対して透析した。修飾タンパク質をアリコートに分け、ドライアイス上で凍結させ、−８０℃で保存した。このビオチン化ＲＯＲγ−ＬＢＤを質量分析にかけ、ビオチン化試薬による修飾度を明らかにした。一般に、タンパク質のおよそ９５％が少なくとも１つのビオチン化部位を持ち、この総ビオチン化度は、１〜５の範囲の多重部位の正規分布に従った。
コアクチベーターステロイド受容体コアクチベーターＳＲＣ１（２）のアミノ酸６７６〜７００（ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ）に相当するビオチン化ペプチドを同様の方法を用いて作製した。
アッセイ
プロトコールステップ１：ユウロピウム標識ＳＲＣ１（２）ペプチドの製造
ビオチン化ＳＲＣ１（２）溶液は、１００μＭ保存溶液から適当量のビオチン化ＳＲＣ１（２）を、固体から新たに加えた１０ｍＭのＤＴＴを含有するバッファーに加えて終濃度４０ｎＭとすることにより作製した。次に、試験管内のビオチン化ＳＲＣ１（２）溶液に、適当量のユウロピウム標識ストレプトアビジンを加えて終濃度１０ｎＭとした。試験管を穏やかに転倒させ、室温で１５分間インキュベートした。１０ｍＭ保存溶液から２０倍過剰のビオチンを加え、試験管を穏やかに転倒させ、室温で１０分間インキュベートした。
プロトコールステップ２：ＡＰＣ標識ＲＯＲγ−ＬＢＤの製造
ビオチン化ＲＯＲγ−ＬＢＤ溶液は、保存溶液から適当量のビオチン化ＲＯＲγ−ＬＢＤを、固体から新たに加えた１０ｍＭのＤＴＴを含有するバッファーに加えて終濃度４０ｎＭとすることにより作製した。次に、試験管内のビオチン化ＲＯＲγ−ＬＢＤ溶液に、適当量のＡＰＣ標識ストレプトアビジンを加えて終濃度２０ｎＭとした。この試験管を穏やかに転倒させ、室温で１５分間インキュベートした。１０ｍＭ保存溶液から２０倍過剰のビオチンを加え、試験管を穏やかに転倒させ、室温で１０分間インキュベートした。
プロトコールステップ３：試験
等量の上記のユウロピウム標識ＳＲＣ１（２）ペプチドとＡＰＣ標識ＲＯＲγ−ＬＢＤを穏やかに混合して、２０ｎＭ ＲＯＲγ−ＬＢＤ、１０ｎＭ ＡＰＣ−ストレプトアビジン(Strepavidin)、２０ｎＭ ＳＲＣ１（２）および５ｎＭユウロピウム−ストレプトアビジンとした。反応混合物を５分間インキュベートした。Ｔｈｅｒｍｏ Ｃｏｍｂｉ Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ ３８４スタッカーユニットを用い、１００％ＤＭＳＯ中、ウェル当たり１μＬの試験化合物を含有する３８４ウェルアッセイプレートに、１ウェル当たり２５μＬの反応混合物を加えた。これらのプレートを１時間インキュベートした後、ＶｉｅｗＬｕｘにてＬａｎｃｅモードで読み取り、ＥＵ／ＡＰＣを求めた。
結果
実施例１４を除く総ての式（Ｉ）の例示的化合物が、５．０〜８．０の間の平均ｐＩＣ５０を持つことが判明した。実施例１４は、５．０より小さい平均ｐＩＣ５０を有していた。実施例２、１５、２４、３１〜３４、３８、４７および４９は、７．５以上の平均ｐＩＣ５０を有していた。
末梢血単球細胞アッセイ（ＰＢＭＣアッセイ−ＩＬ−１７）
ＲＯＲ（レチノイン酸関連オーファン受容体(Retinoic Acid Related Orphan Receptor)）は、クラス１核受容体ファミリーのメンバーである。ＲＯＲは、特定のＤＮＡ応答エレメント（ＲＯＲＥ）にモノマーとして結合することによって遺伝子転写を調節し、発生、免疫性、日内周期、および細胞代謝に重要な役割を持つ（最近、A. Jetten, Nuclear Receptor Signaling 2009, 7, 1-32により報告）。この核受容体ファミリーの１つのメンバーＲＯＲγｔは、宿主防御と炎症性障害の両方に役割を果たす、ＩＬ−１７を発現するヒトおよびマウスＣＤ４＋ Ｔ細胞、いわゆるＴｈ１７細胞の分化および発生のレギュレーターとして同定されている。ＲＯＲγｔはまた、ｉＮＫＴ、ＮＫＴ(Mucosal Immunol. 2009, 2(5), 383-392、 J. Immunol. 2008, 180, 5167-5171)、γδＴ細胞(Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010, 182, 464-476)、ＣＤ８＋ Ｔ細胞(J. Leukocyte Biol. 2007, 82, 354-360)、最後にＣＤ４−ＣＤ８−ＴＣＲαβ＋ Ｔ細胞(J. Immunol. 2008, 181, 8761-8766)において、ＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆをコードする遺伝子の転写に必要とされる。好酸球、好中球およびマクロファージなどの他の免疫細胞も、喘息に関連するアレルギー性炎症においてＩＬ−１７Ａの供給源となり得る(J. Allergy Clin. Immunol. 2001, 108, 430-438、 J. Immunol. 2008, 181, 6117-6124、 Immunity 2004, 21, 467-476)が、ＲＯＲγｔとの関連は文献ではまだ確認されたことがない。
このアッセイは、ＩＬ−１７Ａ放出の阻害剤を同定する目的で、ヒト血液から単離された冷凍末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を抗ＣＤ３／ＣＤ２８で刺激したものから分泌されたＩＬ−１７Ａのレベルを測定するように設計される。
アッセイ溶液
アッセイ媒体成分：
ＲＰＭＩ１６４０（例えば、Ｇｉｂｃｏにより供給）−９０％
ＦＣＳ（例えば、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎにより供給）（内毒素試験済み）−１０％
ペニシリン／ストレプトマイシン溶液 ×１
調製： バイオセーフティーキャビネット内で、５０ｍＬ熱失活オーストラリア人ＦＢＳ、５ｍＬ Ｇｌｕｔａｍａｘおよび５ｍＬペニシリン／ストレプトマイシンを５００ｍＬのＲＰＭＩに無菌的に加える。ペニシリン／ストレプトマイシン１００倍保存液は、例えば、Ｇｉｂｃｏ（１０，０００単位／ｍＬペニシリン、１０，０００μｇ／ｍＬストレプトマイシン）から供給される。Ｌ−グルタミン１００倍保存液（例えば、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎにより供給）。
注：冷蔵庫（４℃）で４週間保存可能。使用前に３７℃に設定した湯浴で温める。
抗ヒトＩＬ−１７検出抗体成分：
ＩＬ−１７検出抗体およびブロッキングバッファーＢ（例えば、Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙにより供給）
Ｃａ２＋およびＭｇ２＋不含ダルベッコのＰＢＳ（例えば、Ｇｉｂｃｏにより供給）
注：検出抗体は終濃度１μｇ／ｍＬで調製。溶液は要冷蔵。
ＭＳＤリードバッファーＴ×２成分：
水およびＭＳＤリードバッファーＴ×４（例えば、ＭＳＤにより供給）
注：ＭＳＤリードバッファーＴ×４は水で２分の１に希釈。室温保存。
アッセイ能：３８４
器具および材料
ＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）により供給されるＭＳＤ Ｓｅｃｔｏｒ Ｉｍａｇｅｒ ６０００
Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃにより供給されるＭｕｌｔｉｄｒｏｐ ３８４
ＣｙＢｉｏ ＡＧにより供給されるＣｙＢｉ−Ｗｅｌｌ、モデル７５１８−００
Ｇｒｅｉｎｅｒにより供給されるマイクロプレート３８４クリア
アッセイ
プロトコールステップ１：細胞懸濁液添加前のアッセイプレートの調製
１．アッセイに使用する媒体および試薬には外部からの内毒素が存在しないようにする。
２．スクリーニング用の化合物を、最高濃度を１０ｍＭとし、ＤＭＳＯ中、１１点の１：３連続希釈でマスタープレートに分注し、その後、５００ｎＬを３８４ウェル平底Ｇｒｅｉｎｅｒプレートに移し、そこに５０μＬの細胞懸濁液を加える。なお、シングルショットスクリーニングの場合には、化合物の最高濃度は１０−５Ｍとし、１１点全域用量反応試験の場合には、最高濃度を１０−４Ｍとする。
対照：
低い対照として、第６列にＤＭＳＯ（例えば、ＶＷＲにより供給）（終濃度１％）（１６点）。
高い対照として、ＤＭＳＯ中、終濃度１０−４Ｍの５−（４−フルオロフェニル）−２−ウレイドチオフェン−３−カルボキサミド（例えば、Ｓｉｇｍａから入手可能）を第１８列（１６点）に使用すべきである。
化合物をアッセイ当日よりも早く分注する場合には、−２０℃で保存しなければならない。
プロトコールステップ２：１日目：ＰＢＭＣの解凍および取り扱い
１．湯浴（３７℃）を用いバイアル内のＰＢＭＣを解凍する。バイアルが水をかぶらないようにする（水面をバイアルのスクリューキャップの下にしなければならない）。
２．バイアルの内容物を５０ｍＬのＦａｌｃｏｎチューブに移す。
３．凍結用媒体中のＤＭＳＯ（例えば、ＶＷＲにより供給）の濃度を徐々に下げるために、１０ｍＬのアッセイ媒体を滴下する。
４．遠心機（１０００ｒｐｍ−５分）で細胞を回転沈降させる。
５．上清をデカントする。
６．細胞を１０ｍＬのアッセイ媒体に再懸濁させる。
７．０．１ｍＬの懸濁液をＣｅｄｅｘ計数管に移す。
８．０．９ｍＬの媒体を加え、計数用懸濁液の容量を１ｍＬとする。１：１０の希釈倍率設定を用い、Ｃｅｄｅｘ上で細胞を計数する。
９．８×１０５細胞／ｍＬの濃度の細胞懸濁液を最終数４０，０００細胞／ウェルとする。
プロトコールステップ３：１日目：ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズでのＰＢＭＣの刺激
１．よく混合したＣＤ３／ＣＤ２８ダイナビーズ（例えば、Ｄｙｎａｌにより供給）を加えてビーズ：細胞＝２：１の比にする（すなわち、２０分の１希釈）。十分に混合する。
２．この懸濁液を、マルチドロップを用いて３８４アッセイプレートに分注する（５０μＬ／ウェル）。細胞懸濁液の量が多ければ、プレートへの分注１つ置きに懸濁液を混合する。
３．これらのプレートに蓋をし、加湿インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）内に４８時間置く。
プロトコールステップ４：２日目：ＭＳＤプレートの調製
１．４０μＬ／ウェルを用い、Ｄ−ＰＢＳ溶液中、０．１％ブロックバッファーＢを用い、Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ Ｄｉｓｏｃｏｖｅｒｙ ＭＳＤプレート（Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ Ｄｓｉｃｏｖｅｒｙにより供給）のサイトカイン捕捉をブロックする。
２．蓋をしたこれらのプレートを一晩、冷蔵庫に置く。
３．ＰＢＳとマルチドロップコンビを用いてプレートを手で洗浄する。ブロッカーＢバッファーを廃液ポットへ振り落とし、コンビを用いて４０μＬのＰＢＳをプレートに分注する。次に、これを手で振り落とし、これらのプレートをブルーロール上に軽く打ち付けて残っている液体をできる限り除去してから細胞上清を移す。
４．これらのプレートをペーパータオル上に軽く打ち付ける。
プロトコールステップ５：３日目：ＭＳＤプレート上でのＩＬ−１７検出
１．Ｃｙｂｉｗｅｌｌを用い、１０μＬの上清をアッセイプレートからＭＳＤプレートに移す。総てのウェルが溶液で覆われているようにする。一部のウェルが上清で覆われていなければプレートを軽く打ち付ける。
２．これらのプレートを粘着性ホイル（ブラウンステッカー）で覆い、室温（ＲＴ）にて、シェーカー上で１時間、それらをインキュベートする。
３．抗体を検出する１０μＬのＭＳＤ ＩＬ−１７を、マルチドロップ（Ｃａ２＋およびＭｇ２＋不含のＤ−ＰＢＳ（例えば、Ｇｉｂｃｏにより供給）中、１μｇ／ｍＬ）を用いて加える。
４．これらのプレートを粘着性ホイルで覆い、室温で３時間、振盪しながらインキュベートする。
５．従前のようにＰＢＳとマルチドロップコンビを用いて、プレートを手で洗浄する。
６．これらのプレートをペーパータオル上に軽く打ち付ける。
７．マルチドロップを用い、３５μＬのＭＳＤリードバッファーＴ×２を加える。
８．製造者の説明書に従い、３８４ウェルプレートプロトコールを用いてＭＳＤ ＭＡ６０００リーダーでプレートを読み取る。
結果
試験しなかった実施例２９、３２、３４、３７、４０、４１、４４〜４９、および５１を除く総ての式（Ｉ）の例示的化合物が４．０〜８．０の間の平均ｐＩＣ５０を持つことが判明した。実施例２、１５〜１７、２４、３５および３８は、６．０以上の平均ｐＩＣ５０値を持つことが判明した。
有用性
式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩はＲＯＲγのモジュレーターであり、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支炎、アレルギー性疾患、例えば、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、肺同種異系移植片拒絶、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、橋本病、膵炎(pancreatisis)、自己免疫性糖尿病、自己免疫性眼疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＳ）、炎症性腸症候群（ＩＢＤ）、シェーグレン症候群、視神経炎、Ｉ型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症(Myastehnia Gravis)、ブドウ膜炎、ギラン−バレー症候群、乾癬性関節炎、グレーブス病および強膜炎などの、ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患および自己免疫疾患の処置に有用であり得る。喘息およびＣＯＰＤなどの上記に挙げた呼吸器系疾患の処置のためのＲＯＲγモジュレーターの使用は特に注目される。
さらなる側面において、本発明はまた、治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供する。
さらなる側面において、本発明はまた、ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患および自己免疫疾患の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供する。
さらなる側面において、本発明は、喘息または慢性閉塞性肺疾患の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
さらなる側面において、本発明は、ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患または自己免疫疾患の処置方法であって、それを必要とする対象に安全かつ治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を対象とする。
なおさらなる側面において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患または喘息を処置する方法であって、それを必要とする対象に安全かつ治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを対象とする。
本明細書で用いる場合、用語「処置」とは、病態の予防、特定の病態の改善または安定化、病態の症状の軽減または消散、病態の進行の緩徐化または消散、およびすでに罹患している患者または対象における病態の再発の予防または遅延を意味する。
本明細書で用いる場合、用語「治療上有効な量」とは、動物またはヒトの身体において所望の生物学的応答を惹起する、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の量を意味する。
本明細書で用いる場合、用語「対象」とは、動物またはヒトの身体を意味する。
製剤開発
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、必ずというわけではないが通常、患者に投与する前に医薬組成物に処方される。よって、別の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と１種以上の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて製造され得る。当技術分野で慣用される方法のいくつかは、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の医薬組成物は、例えば、吸入、鼻腔、経口（口内または舌下を含む）、局所（頬側、舌下、経皮、皮膚）または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内）経路によるなどの任意の適当な経路による投与のために処方することができる。よって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の医薬組成物は、特定の投与経路に応じて、例えば、溶液または懸濁液（水性または非水性）、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ、ローション、クリーム、軟膏、ゲル、フォームまたは再構成として処方することができる。このような医薬組成物は、薬学分野で公知の任意の方法、例えば、有効成分を賦形剤と会合させることによって製造され得る。
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は単位用量剤形であり得、結合剤、例えば、シロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントガム、またはポリビニルピロリドン、増量剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン、打錠滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ、崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン、またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤などの従来の賦形剤を含み得る。錠剤は、通常の製薬規範において周知の方法に従ってコーティングすることができる。
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルション、シロップまたはエリキシルの形態であってよく、あるいは使用前に水または他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥製品として提供してもよい。このような液体製剤は、沈殿防止剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアガム、非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、例えば、アーモンド油、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコールなどの油性エステル、保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくプロピル、またはソルビン酸といった従来の添加剤、および場合により従来の香味剤または着色剤を含んでよい。
局所投与用の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の医薬組成物は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼用軟膏および点眼剤または点耳剤、含浸包帯およびエアゾールとして提供してよく、軟膏およびクリーム中に、保存剤、薬物の浸透を助ける溶媒および軟化剤などの適当な従来の添加剤を含み得る。これらの組成物はまた、クリームまたは軟膏基剤、およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールなどの適合する従来の担体も含み得る。このような担体は、組成物の約１％から最大約９８％として存在してよい。より通常には、それらは組成物の最大約８０％を占める。
非経口投与に適合した医薬組成物としては、抗酸化剤、バッファー、静菌剤および組成物を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性無菌注射液、ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。これらの組成物は単位用量または複数用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供されてよく、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水を加えるだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してよい。即時調合注射溶液および懸濁液は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から製造され得る。
肺への局所投与用の医薬組成物は、エアゾール組成物および乾燥粉末組成物を含み得る。
肺または鼻への局所送達用の乾燥粉末組成物は、一般に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とラクトースまたはデンプンなどの好適な担体の粉末混合物を含有する。肺または鼻への局所送達用の乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器または通気器で使用するための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ内に提供してよい。各カプセルまたはカートリッジは一般に、２０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含有し得る。あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、賦形剤無しで提供してもよい。医薬組成物の包装は単位用量送達または複数用量送達に好適なものであってよい。複数用量送達の場合、組成物は予め計量することもできるし（例えば、Ｄｉｓｋｕｓ、ＧＢ２２４２１３４参照、またはＤｉｓｋｈａｌｅｒ、ＧＢ２１７８９６５、２１２９６９１および２１６９２６５参照）、あるいは使用時に計量することもできる（例えば、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ、ＥＰ６９７１５参照）。単位用量デバイスの例としては、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（ＧＢ２０６４３３６参照）がある。Ｄｉｓｋｕｓ吸入デバイスは、その長手方向に間隔をおいて配置された複数の凹部を有するベースシートと、複数の容器（各容器はその中に式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、好ましくは、ラクトースなどの担体と組み合わせて含んでなる吸入可能な組成物を含む）を規定するようにそれに緊密に、ただし剥離可能に、密着されたリッドシートから形成された細長いストリップを含んでなる。このストリップはロール状に巻き取るのに十分柔軟であることが好ましい。このリッドシートとベースシートは好ましくは、互いに密着しない先端部を有し、前記先端部の少なくとも一方は巻き取り手段に取り付けられるように構成される。また、ベースシートとリッドシートの間の気密シールはそれらの幅全体に及ぶことが好ましい。リッドシートは、前記ベースシートの第１の末端から縦方向に、ベースシートから剥離できることが好ましい。
吸入による投与用の薬剤は望ましくは、制御された粒径を有する。気管支系への吸入に最適な粒径は、通常、１〜１０μｍ、好ましくは２〜５μｍである。２０μｍより大きい粒子は一般に、大き過ぎて、吸入された際に小さな気道に到達しない。これらの粒径を達成するために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の粒子は、例えば微粒子化によるなどの従来の手段によって小さくすることができる。所望の画分は空気分級または篩いによって分離することができる。好ましくは、これらの粒子は結晶性であり得、例えば、連続フローセルにて、超音波照射の存在下、薬剤としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の、前記薬剤にとっての溶媒である液体中の流動溶液を、前記薬剤にとっての貧溶媒である流動液体と混合することを含んでなる方法によって作製される（例えば、国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９９／０４３６８に記載のとおり）。あるいは、これらの粒子は、その物質の、その物質にとっての溶媒である液体中の溶液の流れと、その物質にとっての貧溶媒である液体の流れを、軸上の出口を備えた円筒混合チャンバーに接線方向に、それによりそれらの流れが渦の形成によって緊密に混合され、かつ、それによりその物質の結晶粒子の沈殿が生じるように引き込むことを含んでなる方法によって製造され得る（例えば、国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ００／０４２３７に記載のとおり）。ラクトースなどの賦形剤が使用される場合には、一般に、賦形剤の粒径は本発明内の賦形剤よりも遙かに大きい。賦形剤がラクトースである場合、一般にそれは、ラクトース粒子の８５％以下が６０〜９０μｍのＭＭＤを有し、１５％以上が１５μｍ未満のＭＭＤを有するような粉砕ラクトースとして存在する。
エアゾール組成物は、定量吸入器などの与圧パックから送達するために、好適な液化噴射剤の使用によって開発することができる。エアゾール組成物は懸濁液または溶液のいずれかであり得、一般に、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンまたはその混合物、特に、ヒドロフルオロアルカン、特に、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはその混合物などの好適な噴射剤とを含有する。エアゾール組成物は、場合により、界面活性剤、例えば、オレイン酸またはレシチン、および補助溶媒、例えば、エタノールなどの、当技術分野周知の付加的な処方用賦形剤を含有してもよい。エアゾール組成物は一般に、バルブ（例えば、定量バルブ）で閉め、マウスピース付きアクチュエーターに取り付けた与圧キャニスタ（例えば、アルミニウムキャニスタ）内に保持される。エアゾール組成物はまた、噴霧化により鼻または肺に送達される水溶液または懸濁液を含んでもよい。
鼻への局所投与用医薬組成物はまた、鼻腔スプレーによる送達のためまたは点鼻剤として開発することもできる。鼻腔投与用医薬組成物は、鼻腔の総ての適当な領域（標的組織）に送達可能とするような方法で開発することができる。さらに、薬剤に長時間、標的組織との接触を維持させる医薬組成物を、鼻腔投与用に開発することもできる。
鼻腔スプレーの使用により鼻へ局所投与する医薬組成物のための好適な投与計画では、患者が鼻腔をきれいにした後に鼻からゆっくり吸入することが可能である。吸入中、組成物は、一方の鼻孔に、他方の鼻孔を手で押さえながら投与することができる。次に、この手順を他方の鼻孔にも繰り返すことができる。一般に、鼻孔当たり１または２回の噴霧を上記の手順によって、毎日２回または３回まで投与することができる。一般に、鼻孔への各噴霧は約２５〜約１００μＬの医薬組成物を送達することができる。
鼻腔スプレーまたは点鼻剤による鼻への局所投与用の医薬組成物は、溶液または懸濁液として製造され得る。溶液または懸濁液は水性または非水性ベースであってよく、沈殿防止剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ビーガム、トラガカントガム、ベントナイトおよびポリエチレングリコール、保存剤、例えば、キレート剤（例えばＥＤＴＡ）、第四級アンモニウム化合物（例えば(e.e.)、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミドおよび塩化セチルピリジニウム）、水銀剤（例えば、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀およびチメロサール）、アルコール剤（例えば、クロロブタノール、フェニルエチルアルコールおよびベンジルアルコール）、抗菌エステル（例えば、パラ−ヒドロキシ安息香酸のエステル）および他の抗菌剤、例えば、クロルヘキシジン、クロロクレゾール、ソルビン酸およびその塩（例えば、ソルビン酸カリウム）、およびポリミキシン、等張性調整剤、例えば、塩化ナトリウム、デキストロース、キシリトールおよび塩化カルシウム、緩衝剤、湿潤剤、例えば、脂肪アルコール、エステルおよびエーテル、例えば、ポリオキシエチレン（２０）モノオレイン酸ソルビタン（ポリソルベート８０）、抗酸化剤、甘味剤および矯味剤といった１種以上の薬学上許容される賦形剤を含有し得る。
特に上述した成分に加え、本医薬組成物は、対象とする処方物のタイプに鑑みて当技術分野で慣例の他の薬剤を含んでもよいと理解されるべきである。
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩はまた、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗炎症薬（例えば、コルチコステロイドおよびＮＳＡＩＤ）および抗コリン作用薬からなる群から選択される１種以上の他の治療薬と併用することもできる。
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と併用可能なβ２−アドレナリン受容体アゴニストとしては、例えば、サルメテロール、サルブタモール、フォルモテロール、およびその塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸塩、サルブタモールの硫酸塩またはフォルモテロールのフマル酸塩）が含まれる。さらなるβ２−アドレナリン受容体アゴニストとしては、ＷＯ０３／０２４４３９に記載されているもの、例えば、４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールおよびその薬学的に許容可能な塩、例えば、トリフェニル酢酸が含まれる。
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と併用可能なコルチコステロイドとしては、例えば、プロピオン酸フルチカゾンおよび６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（フロ酸フルチカゾン）が含まれる。
抗コリン作用薬もまた、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と併用可能である。抗コリン作用薬の例としては、ムスカリン性受容体においてアンタゴニストとして作用する化合物、特に、Ｍ１またはＭ３受容体のアンタゴニスト、Ｍ１／Ｍ３またはＭ２／Ｍ３受容体の二重アンタゴニスト、またはＭ１／Ｍ２／Ｍ３受容体のパンアンタゴニストである化合物である。吸入による投与のための抗ムスカリン作用化合物としては、例えば、イプラトロピウム（例えば、臭化物として、ＣＡＳ ２２２５４−２４−６、Ａｔｒｏｖｅｎｔの名称で販売）、チオトロピウム（例えば、臭化物として、ＣＡＳ １３６３１０−９３−５、Ｓｐｉｒｉｖａの名称で販売）、（３−エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニルエチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド、および４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）２］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミドが含まれる。
当業者には、適当であれば、他の治療薬は、治療薬の活性および／または安定性および／または物理特性（例えば、溶解度）を最適化するために、薬学的に許容可能な塩、またはプロドラッグ、またはエステル（例えば、低級アルキルエステル）、または溶媒和物（例えば、水和物）の形態で使用可能であることが明らかであろう。また、適当であれば、それらの治療薬は光学的に純粋な形態で使用可能であることも明らかであろう。
よって、本発明は、さらなる側面において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と１以上の他の治療薬とを含んでなる組合せを提供する。

Claims (19)

  1. 下記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
    Figure 0006180509
     ［式中、
    Ｒ１は下記であり、
    Figure 0006180509
     各Ｘ１は、独立にＮまたはＣＲａであり、
    各Ｘ２は、独立にＮまたはＣＲｂであり、
    Ｘ３は、ＮまたはＣＲｃであり、
    各Ｒａは、Ｈ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択され、
    各Ｒｂは、Ｈ、ＣＦ３、ハロ、ＣＨ３およびＯＣＨ３から独立に選択され、
    各Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ハロ、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ３−６ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
    Ｒ２は、Ｃ３−５アルキル、−ＣＨ２Ｃ３−４シクロアルキル、および−ＣＨ２オキセタニルからなる群から選択され、
    各Ｒ３は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロ、ＯＨおよびＣＨ２ＯＨからなる群から独立に選択され、
    Ｒ４は、基−Ｘ（ＣＨＲ５）ｂＲ６であり、
    Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨＯＨおよびＣＨＣＨ２ＯＨからなる群から選択され、
    各Ｒ５は、Ｈ、ＯＨおよびＣＨ２ＯＨからなる群から独立に選択され、
    Ｒ６は、イソキサゾール、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロフラン、−ＮＨＲ７または５員もしくは６員のヘテロアリール基であり、ここで、Ｒ６は、非置換またはハロおよびＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ７は、オキセタニルまたはテトラヒドロフランであり、ここで、Ｒ７は、非置換またはハロおよびＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、
    ａは、０、１または２であり、
    ｂは、０、１または２であり、
    ただし、Ｒ１は、１または２個の窒素原子を含有する］。
  2. Ｒ１が下記からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
    Figure 0006180509
  3. 各ＲａがＨを表すか、またはＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３およびハロから独立に選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. 各ＲｂがＨを表すか、またはＣＨ３、−ＯＣＨ３およびハロから独立に選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. ＲｃがＨまたはイソプロピルなどのＣ１−４アルキルを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. Ｒ２がイソプロピル、イソブチル、イソペンチルおよび３−メチルブタン−２−イルからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  7. ＸがＯである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  8. ｂが１または２である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  9. Ｒ５がＨである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  10. Ｒ６がイソキサゾール、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはテトラヒドロフランであり、さらにここで、Ｒ６は非置換またはハロおよびＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  11. Ｒ６が−ＮＨＲ７である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  12. Ｒ７が非置換オキセタニルである、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  13. ａが０または１である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  14. Ｒ３がＣＨ３、−ＯＣＨ３、ハロ、ＯＨおよびＣＨ２ＯＨからなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  15. ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
    ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（３−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
    ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
    ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
    ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチルピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
    ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド、
    ４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（３，５−ジメチル−２−ピリジニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝−Ｎ−［２−メチル−６−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−３−ピリジニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝−Ｎ−［２−メチル−６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド、
    ２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（６−エトキシピリダジン−３−イル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
    ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−エチルピリミジン−２−イル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
    ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−エチル−６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
    ４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝−Ｎ−［６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−イソブチル−Ｎ−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（４，６−ジメチル−３−ピリジニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
    ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチルピリミジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−メチル−６−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−イソプロピル−３−メチルピリジン−２−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−イソブチル−Ｎ−（３−メチル−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−（（シス−３−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−イソプロピル−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−イソプロピル−３−メトキシピリジン−２−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド、
    ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−メチルピリミジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−（シクロブチルメチル）−４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）−４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
    ４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド、および
    ４−（１−ヒドロキシ−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  16. ａ）請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、ｂ）１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
  17. ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患および自己免疫疾患の処置のための薬剤の製造のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
  18. 前記疾患が喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患、嚢胞性線維症、肺同種異系移植片拒絶、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、橋本病、膵炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫性眼疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＳ）、炎症性腸症候群（ＩＢＤ）、シェーグレン症候群、視神経炎、Ｉ型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症、ブドウ膜炎、ギラン−バレー症候群、乾癬性関節炎、グレーブス病または強膜炎である、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
  19. 前記疾患が乾癬である、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
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