JP6148351B2

JP6148351B2 - 置換ピロリジン−２−カルボキサミドの不斉合成

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Description

本発明は、式（Ｉ）

（Ｉ）

の４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸、及び新規の中間体の調製のための方法に関する。

式Ｉの化合物（本明細書中で化合物（Ｉ）又は５として示されている場合もある）は、ＭＤＭ２と腫瘍抑制タンパク質ｐ５３との間のタンパク質−タンパク質相互作用の高度に選択的な小分子非ペプチド性アンタゴニストである。ｐ５３の主要な細胞アンタゴニストであるＭＤＭ２の阻害は、ｐ５３経路の活性化、及び潜在的な発がん性変異を有する細胞のアポトーシスをもたらす。この治療的手法（ＭＤＭ２阻害）は、がん治療のための新規の戦略として目下開発中である。化合物Ｉのこれまでの合成は、米国特許出願公開第１２／７０２４０２号で報告されており、そこでは、スキーム１に示すように、化合物ＩＩａがキラルカラムクロマトグラフィー法によりラセミ体ＩＩから得られ、それが化合物ＩＩＩとカップリングし、続いてエステルの加水分解により化合物Ｉを生じる。本方法を使用して、本明細書で用いられる出発物質である化合物（ＩＶ）（例えば、スキーム５参照）に対する化合物（Ｉ）の全収率は、約１０％である。化合物（Ｉ）の工業的大量生産のための改良された方法を開発する必要性が依然として存在する。

一実施態様では、本発明は、構造式

（Ｉ）
を有する化合物４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸、及び新規の中間体の改良された大量生産の方法を提供する。

本発明の最適化された方法は、操作上より単純であり、より高いスループット、より高い全収率を有し、より堅牢でより再現性がある。

別の実施態様では、式（６）及び（７）を有する化合物（Ｉ）のエチルエステルの立体異性体が提供される。

これらの化合物は本発明の方法においては中間体である。

：表１に記載のリガンドスクリーニングのために使用されるリガンドの化学式である。

本明細書において使用される以下の用語は次のような定義を有する。

用語「アルキル」は、炭素原子１−約７個を有する基を含み、炭素原子１−約１２個を有する直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基を指す。ある実施態様において、アルキル置換基は低級アルキルの置換基であってもよい。用語「低級アルキル」は、炭素原子１−６個、好ましくは炭素原子１−４個を有するアルキル基を指す。アルキル基の例には、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｓ−ペンチルが含まれる。

本明細書で使用される用語「アルケニル」は、少なくとも一つの二重結合を含み、２−６個、好ましくは２−４個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。このような「アルケニル基」の例としては、ビニル、エチニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、及び５−ヘキセニルが挙げられる。

「アルコキシ、アルコキシル又は低級アルコキシ」は、酸素原子（ＲＯ−）によって分子の残りに結合している任意の上記低級アルキル基を指す。典型的な低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はプロポキシ、ブチルオキシ等が挙げられる。アルコキシの意味に更に含まれるものとしては、複数のアルコキシ側鎖、例えばエトキシエトキシ、メトキシエトキシ、メトキシエトキシエトキシ等、及び置換アルコキシ側鎖、例えばジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジメトキシ−ホスホリルメトキシ等が挙げられる。アミノは、−ＮＨ_２基を意味する。

「アリール」は、一価の単環式又は二環式芳香族カルボキシル性炭化水素基、好ましくは６−１０員環芳香族系を意味する。好ましいアリール基としては、フェニル、ナフチル、トリル、及びキシリルが挙げられるが、これらに限定されない。

カルボキシル又はカルボキシは、一価の−ＣＯＯＨ基を意味する。カルボキシ低級アルキルは、Ｒが低級アルキルである−ＣＯＯＲを意味する。カルボキシ低級アルコキシは、Ｒが低級アルキルである−ＣＯＯＲＯＨを意味する。

カルボニルは、Ｒ’及びＲ”が独立してアルキル基を含む任意の数の化学基であることができる
基
を意味する。

本明細書で使用する用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素及び塩素を意味する。

「ヘテロ原子」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される原子を意味する。

「ヘテロ環」又は「複素環」は、１−３個の炭素原子が窒素、酸素又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子により置き換えられている、置換又は未置換の５員−８員単環式又は二環式の非芳香族炭化水素を意味する。例としては、ピロリジン−２−イル；ピロリジン−３−イル；ピペリジニル；モルホリン−４−イル等が挙げられ、これらは順に置換され得る。

ヒドロキシ又はヒドロキシルは一価の−Ｏ−Ｈ基の存在を示す接頭辞である。

「低級アルケニル」にあるような「低級」とは、炭素原子１−６個を有する基を意味する。

「ニトロ」は、−ＮＯ_２を意味する。

オキソは＝Ｏ基を意味する。

薬学的に許容される担体、賦形剤等の「薬学的に許容される」とは、特定の化合物が投与される対象にとって薬理学的に受容可能であり、実質的に非毒性であることを意味する。

「ＬＣＭＳ」は、液体クロマトグラフィー質量分析法、すなわち、液体クロマトグラフィーを使用して化合物の混合物が個々の化合物にまず分離され、次に前記化合物の分子量が質量分析により検出される、化合物の混合物の分子量を検出するための方法を意味する。
化合物（Ｒ）−ＢＩＮＡＰは、以下の構造を有する：

化合物（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰは、以下の構造を有する：

一般に、本願で用いられる命名法は、ＩＵＰＡＣ系統命名の作成のためのＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０，ＢｅｉｌｓｔｅｉｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅコンピューターシステムに基づいている。描かれた構造及びその構造に与えられた名称に相違がある場合、描かれた構造が優先されるものとする。更に、構造又は構造の一部分の立体化学が、例えば、太線又は点線で示されていない場合、その構造又はその構造の一部分は、その立体異性体のすべてを包含すると解釈される。エナンチオマー混合物が分離される場合、最終生成物のキラル純度を示すために立体化学が割り当てられているかもしれないが、絶対立体化学は必ずしも確認され得ない。

（Ｚ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アクリロニトリル（化合物ＩＶ）の、（Ｅ）−４−［２−（３，３−ジメチルブチリデンアミノ）アセトアミド］−３−メトキシ安息香酸（化合物Ｖ）のエステルとの反応から得られる生成物ＶＩは、塩基触媒異性化を受け、スキーム２に記載の主要生成物としての化合物ＶＩＩを生ずることが見出されている。Ｖのエステルの加水分解が、化合物Ｉのラセミ体を生じさせた。

スキーム２のＲ^１は、非三級アルキル若しくはベンジル又は他のエステル保護基である。化合物ＩＶの調製は、米国特許出願公開第１２／７０２４０２号に報告された。

化合物Ｖの合成は、スキーム３に概説されている。方法１は、過去に、化合物Ｖの対応するメチルエステルの調製についての国際公開第２０１２／０２２７０７号において報告された。中間体Ｘは、塩として、例えば塩酸塩として、単離され得る。

本発明によると、化合物ＩＶと化合物Ｖの反応におけるキラル触媒の使用は、スキーム４に示す通り、反応生成物、すなわち化合物ＶＩの「Ｃ−３」位でいくらかのキラル誘導をもたらし得る。新たに構築されたキラル中心が「Ｃ−３」位でエピマー化されないならば、その後の塩基触媒異性化は、次いで鏡像異性的にエンリッチされた生成物ＶＩＩａを提供し得る。これは事実であることが証明された。前記鏡像異性的にエンリッチされた生成物ＶＩＩａの再結晶化は、鏡像異性的に純粋な化合物ＶＩＩａを提供することが見出された。或いは、鏡像異性的にエンリッチされた生成物ＶＩＩａの加水分解後、酸の形態又は塩（例えば、リチウム塩）としての化合物Ｉのラセミ体の選択的沈殿及び除去により、化合物Ｉの鏡像異性的純度は驚くほど直ちに上昇した。

銀と銅をそれぞれ用いる二つの異なるキラル触媒系が、特に有効であることが見出された。これらのキラル触媒系に基づく本発明の新規の方法は、操作上より単純であり、より高いスループット、より高い全収率を有し、より堅牢でより再現性がある。

したがって、一実施態様では、キラル銀触媒又はキラル銅触媒の存在下で、式（ＩＶ）

（ＩＶ）
の化合物を式

（Ｖ）

の化合物と反応させることを含む、化合物（Ｉ）

（Ｉ）
の製造のための方法が提供され、上式中、
Ｒ^１は、非三級アルキル若しくはベンジル、又は他のエステル保護基である。

銀ベースのキラル触媒を使用する本発明の方法が、スキーム５に概説されている。

ＩＶとＶの反応は以下の通りである：
○適切な銀源：銀（Ｉ）（例：酢酸銀）
○適切なリガンド：任意のキラルホスフィン又は二座ホスフィン（例えば、ＰＰｈ_３、Ｒ−若しくはＳ−ＢＩＮＡＰ、Ｒ−ＢＩＮＡＰ、Ｒ−若しくはＳ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）、或いは銀金属に配位することができる他のキラルリガンド
○適切な溶媒：非極性非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ、Ｍｅ−ＴＨＦ、トルエン）
○適切な塩基：なし、又は非求核性アミン
○適切な温度範囲：約−１０から約２０℃。

ＶＩＩａへの異性化は次の通りである：
○適切な塩基：強アミン（例えば、ＤＢＵ）；又は不均一条件で：不溶性塩基、例えば、無水ＬｉＯＨ
○適切な溶媒：非極性非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ、Ｍｅ−ＴＨＦ、トルエン）
○温度範囲：約２０から約８０℃。

化合物Ｉの加水分解及び単離
○適切な塩基：任意の水酸化物
○適切な溶媒：水混和性を有する任意の溶媒、例えば、アルコール類、ＴＨＦ
○温度範囲：約２０から約８０℃。

銀は化合物ＩＶの不斉反応を触媒し、化合物Ｖは生成物ＶＩＩａの複合混合物を生じたが、化合物（Ｉ）の全収率（化合物ＩＶを基準とする）は上記スキーム１に開示の反応手順と比べて高かった。前記反応のＬＣＭＳ分析は、前記生成物の大部分は、予想される分子量を有することを示した。

したがって、一実施態様では、キラル銀触媒が、酢酸銀（Ｉ）とＰＰｈ３、Ｒ−若しくはＳ−ＢＩＮＡＰ、Ｒ−ＢＩＮＡＰ、Ｒ−若しくはＳ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ等のキラルホスフィン又は二座ホスフィンとにより形成される錯体から選択される、上に開示の式（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物を反応させることを含む、化合物（Ｉ）を製造するための方法が提供される。

更に別の実施態様では、前記キラル銀触媒は、酢酸銀（Ｉ）とＲ−又はＳ−ＢＩＮＡＰとにより形成される錯体から選択される。

更に別の実施態様では、前記キラル銀触媒は、酢酸銀（Ｉ）とＲ−又はＳ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰとにより形成される錯体から選択される。

更に別の実施態様では、Ｒ^１はメチル又はエチルである。

別の実施態様では、
ａ）銀触媒の存在下で、式（ＩＶ）

（ＩＶ）
の化合物を、式（Ｖ）
（Ｖ）
の化合物と反応させること、
ｂ）約２０から約８０℃の温度範囲、上記溶媒中で、強アミンから選択される適切な塩基、又は不溶性塩基との反応により、（ａ）の生成物を異性化すること、及び
ｃ）約２０から約８０℃の温度で、水混和性を有する溶媒中、任意の適切な水酸化物中で生成物（ｂ）を加水分解し、式Ｉの化合物を得ること
を含む、式
（Ｉ）
の化合物を製造するための方法が提供され、上式中、
Ｒ^１は、非三級アルキル若しくはベンジル、又は他のエステル保護基である。

本実施態様において、Ｒ^１がメチル又はエチルである、上記方法が提供される。
また、本実施態様において、工程ａ）の銀触媒は、銀金属に配位することができる任意のリガンドに結合している酢酸銀（Ｉ）である。好ましい実施態様では、リガンドは、ＰＰｈ３、Ｒ−若しくはＳ−ＢＩＮＡＰ、Ｒ−ＢＩＮＡＰ、Ｒ−若しくはＳ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰから選択される、キラルホスフィン又は二座ホスフィンリガンドである。更に好ましい態様では、該リガンドは、Ｒ−又はＳ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰである。工程ａ）での適切な溶媒は、例えば、ＴＨＦ、Ｍｅ−ＴＨＦ又はトルエンのような、非極性非プロトン性溶媒である。工程ａ）の反応は、塩基の非存在下、又は非求核性アミンの存在下で、約−１０から約２０℃の温度範囲で実施される。

別の実施態様では、工程ｂ）の不溶性塩基が無水ＬｉＯＨであり、ｃ）の「適切な水酸化物」が水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ）である、上記方法が提供される。

銅ベースのキラル触媒を用いる本発明の方法が、スキーム６に概説されている。

ＩＶとＶの反応は以下の通りである：
○適切な銅源：銅（Ｉ）又は銅（ＩＩ）（例：酢酸銅（Ｉ））
○適切なリガンド：任意のキラルホスフィン又は二座ホスフィン（例えば、ＰＰｈ_３、Ｒ−若しくはＳ−ＢＩＮＡＰ、Ｒ−ＢＩＮＡＰ、Ｒ−若しくはＳ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）、或いは銅金属に配位することができる他のキラルリガンド
○適切な溶媒：非極性非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ、Ｍｅ−ＴＨＦ、トルエン）
○適切な塩基：なし、又は非求核性アミン
○適切な温度範囲：約０から約４０℃。

加水分解／化合物Ｉへの異性化
○適切な塩基：任意の水酸化物
○適切な溶媒：任意の水混和性溶媒、例えば、アルコール類、ＴＨＦ
○温度範囲：約２０から約８０℃。

銅は、化合物ＩＶの不斉反応を触媒し、化合物Ｖは、銀ベースの触媒を用いる前記反応と比べて、かなり異なる生成物プロファイルと、化合物（ＩＶ）を基準とする化合物（Ｉ）の全収率が最大約６９％という、より高いレベルを示した。該反応は、主として二つの異性体、化合物ＸＩ及び化合物ＸＩＩを生成した。これらの異性体は、加水分解条件下でエピマー化を受け、化合物Ｉを生ずることが見出された。

本発明のエキソ生成物（化合物ＸＩ）は、高いエナンチオ純度で得られ得、また、化合物（Ｉ）の既知の前駆体であるため、［３＋２］環化付加工程ａ）の間に該異性体の形成を改善することは本発明のもう一つの目的となっている。したがって、スクリーニング研究が、Ｒ^１がメチル及びエチルである化合物ＩＶ及びＶを使用して実施された。しかしながら、これらの基のいずれの選択も、生成物選択性に影響を与えなかった。下記の表１に示されたデータは、Ｒ^１をエチル（Ｅｔ）とした状態で得られたものである。本スクリーニングのために、前記反応が、窒素雰囲気下、６体積の溶媒中、１又は２モル％のＣｕ（ＯＡｃ）_２を触媒として、また（Ｒ）−ＢＩＮＡＰをリガンドとして実施された。前記反応温度の０℃への低下が前記選択性に対し有益な影響を何も与えず、有意に遅い反応速度に終わったため、すべての反応が室温で実施された。

本スクリーニング研究は、溶媒効果の調査から始まり、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ＣＰＭＥ、ジクロロメタン及びトルエンが試験された。前記エキソ異性体に対する低い選択性（〜４５面積％）がジクロロメタン中で得られた。ＣＰＭＥ、ＭｅＴＨＦ及びトルエン中、該反応は、ＴＨＦ中の反応で〜７５面積％であるのに対し、〜８０面積％でエキソ付加物を生じた。ＣＰＭＥ及びトルエン中よりもＭｅＴＨＦ中で前記反応が速いため、該溶媒が更なる調査のために選択された。

（ＩＶ）の（Ｖ）との反応（Ｒ^１＝Ｅｔ、３）は塩基の非存在下でより緩慢に進み、ＨＰＬＣ分析では同定されない中間体の量がより多く示された。これらの中間体の形成は、触媒量の塩基で部分的に抑制された。三つの塩基、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ及びＤＡＢＣＯが試験され、同等に効を奏した。前記反応を２４時間以内に完了させるために１当量の前記塩基で十分であった。また、塩基の過剰量を使用した場合、更なる改善は見られなかった。

銅（Ｉ）塩及び銅（ＩＩ）塩のいずれも、リガンドの非存在下で［３＋２］環化付加を触媒することができるため、バックグランド反応を最小限に抑えるために金属リガンド錯体をプリフォームすることが重要である。慣例に従って、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２及び（Ｒ）−ＢＩＮＡＰをＭｅＴＨＦ中で混合し、２から３時間撹拌し、基質を添加した。これらの条件下で、粗混合物中、エキソ：エンド比は〜１０：１であった。短時間の触媒熟成（例えば、＜３０分）は、不完全な反応と、低いエキソ：エンド選択性（〜３：５）をもたらした。それに対して、より長時間の触媒熟成（例えは、２０時間）は、より速い反応（７時間ｖｓ一晩）、及び〜２０：１の改善されたエキソ：エンド比をもたらした。しかしながら、マイナー異性体の合計割合は１０−１２面積％にとどまった。改善されたエキソ：エンド比は、化合物（Ｉ）のより優れた単離収率を最終的にもたらさなかった。

本リガンドスクリーニングを、ＭｅＴＨＦ中のＣｕ（ＯＡｃ）_２（１．０モル％）、ホスフィンリガンド（１．１モル％）及びＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、１当量）を用いて室温で２日間実施し、完全な変換が達成されることを確実にした。他のマイナー異性体のレベルがわずかに変化しても、すべての反応は、主要生成物として化合物（ＸＩ）又は（ＸＩＩ）（Ｒ^１＝Ｅｔ）（表１）を生じた。次いで、前記反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ）で処理し、化合物（ＸＩ）と（ＸＩＩ）（Ｒ^１＝Ｅｔ；６及び７）の両方を化合物（Ｉ）に変換した。得られた混合物をキラルＨＰＬＣにより分析した。

表１にまとめたように、一般的にエキソ異性体化合物（ＸＩ）（Ｒ^１＝Ｅｔ、６）（エントリが１、３、５−７、１４−１８）に対してより高い選択性をもつ反応は、化合物（Ｉ）のより高いｅｅを同様にもたらした。得られた最高のｅｅは、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（エントリー１８）での８９．０％ｅｅに比べ、エントリー３（リガンド２２）での９０．７％（エントリー３）であった。しかしながら、このエナンチオ選択性の増加は僅かにすぎず、工業的大量生産で使用される場合、結局のところリガンド２２には他の欠点（すなわち、コスト）がある。

化合物（ＸＩ）及び（ＸＩＩ）におけるＲ^１は、エチル（Ｅｔ）である。化合物（ＸＩ）は実施例５の６、化合物（ＸＩＩ）は実施例５の７として記されている。化合物（Ｉ）は実施例４、５及び６の５として記されている。
リガンドの化学構造が図１に示されている。

したがって、一実施態様では、キラル銅触媒の存在下で、式（ＩＶ）

（ＩＶ）
の化合物を式（Ｖ）
（Ｖ）
の化合物と反応させることを含む、化合物（Ｉ）

（Ｉ）
の製造のための方法が提供され、上式中、
Ｒ^１は非三級アルキル若しくはベンジル、又は他のエステル保護基である。

別の実施態様では、前記キラル銅触媒は、酢酸銅（Ｉ）とＰＰｈ_３、Ｒ−若しくはＳ−ＢＩＮＡＰ、Ｒ−ＢＩＮＡＰ、Ｒ−若しくはＳ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ等のキラルホスフィン又は二座ホスフィンとにより形成される錯体から選択される。

更に別の実施態様では、前記キラル銅触媒は、酢酸銅（Ｉ）とＲ−又はＳ−ＢＩＮＡＰとにより形成される錯体から選択される。

更に別の実施態様では、前記キラル銅触媒は、酢酸銅（Ｉ）とＲ−ＢＩＮＡＰとにより形成される錯体から選択される。

別の実施態様では、銅に触媒される化合物（Ｉ）の形成におけるＲ^１は、メチル、エチル、プロピル又はブチル、好ましくはメチル又はエチルから選択される直鎖アルキルである。

別の実施態様では、適切な銅源の存在下で、式（ＩＶ）

（ＩＶ）
の化合物を、式（Ｖ）
（Ｖ）
の化合物と反応させること、
ｂ）上記の温度範囲及び上記溶媒中で、強アミンから選択される適切な塩基、又は不溶性塩基との反応により、（ａ）の生成物を異性化すること、及び
ｃ）約２０℃から約８０℃の温度、水混和性を有する溶媒中で、適切な水酸化物中で（ｂ）の生成物を、加水分解し、式Ｉの化合物を得ること
を含む、式（Ｉ）

（Ｉ）
の化合物を製造するための方法が提供され、上式中、Ｒ^１は、非三級アルキル若しくはベンジル、又は他のエステル保護基である。

本実施態様において、工程ａ）の銅源は、任意のキラルホスフィン若しくは二座ホスフィン又は銅金属に配位することができる他のキラルリガンドと組み合わせた銅（Ｉ）或いは銅（ＩＩ）、例えば、酢酸銅（Ｉ）である。また、本実施態様において、前記リガンドは、好ましくは、ＰＰｈ_３、Ｒ−又はＳ−ＢＩＮＡＰ、Ｒ−ＢＩＮＡＰ、Ｒ−又はＳ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰから選択される。より好ましい実施態様では、前記リガンドは、Ｒ−又はＳ−ＢＩＮＡＰから選択される。

別の実施態様では、工程ａ）の銅源が、酢酸銅（Ｉ）とリガンドＲ−ＢＩＮＡＰからなる錯体から調製されるキラル銅触媒であり、工程ａ）の反応が、約０℃から約４０℃の温度範囲、非極性又は非プロトン性溶媒中、場合によってはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）又は１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）から選択される塩基と共に実施される、上の方法が提供される。本実施態様において、ＤＩＰＥＡの使用は特に好ましい。

別の実施態様では、反応工程ｂ）の不溶性塩基が無水ＬｉＯＨである、上記の銅触媒反応順序ａ）からｃ）が提供される。

別の実施態様では、反応工程ｃ）の適切な水酸化物がＮａＯＨ水溶液である、上記の銅触媒反応順序ａ）からｃ）が提供される。

別の実施態様では、約０℃から約４０℃の温度範囲の温度、ＭｅＴＨＦ中のＲ−ＢＩＮＡＰ及び酢酸銅（Ｉ）により形成される触媒の存在下で、場合によってはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で、
ａ）式（ＩＶ）

（ＩＶ）

の化合物を、式（Ｖ）
（Ｖ）
の化合物と反応させること、
ｂ）上記の温度範囲、上記溶媒中で、強アミンから選択される適切な塩基、又は不溶性塩基との反応により、（ａ）の生成物を異性化すること、及び
ｃ）約２０℃から約８０℃の温度、水混和性を有する溶媒中で、適切な水酸化物中で生成物（ｂ）を、加水分解し、式Ｉの化合物を得ること
を含む、上に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法が提供され、上式中、
Ｒ^１はメチル又はエチルである。

式（６）及び（７）の化合物は、本発明による方法において中間体である。したがって、更に別の実施態様にでは、式（６）

（６）
の化合物が提供される。

別の実施態様では、式（７）

（７）
の中間体化合物が提供される。

別の実施態様では、薬学的に許容される賦形剤及び／又は担体と共に、上に開示の任意の銀触媒プロセスにより製造される式（Ｉ）の化合物を含む、医薬調製物が提供される。

別の実施態様では、薬学的に許容される賦形剤及び／又は担体と共に、上に開示の任意の銅触媒プロセスにより製造される式（Ｉ）の化合物を含む、医薬調製物が提供される。

本発明は、以下の実施例により説明される。

実施例１：（Ｚ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アクリロニトリル
２５０Ｌのガラスライニング反応器を、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル（１５．０ｋｇ、８８．５ｍｏｌ、当量：０．９８８）、３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（１４．２ｋｇ、８９．６ｍｏｌ、当量：１．００）、ＭｅＯＨ（１４０Ｌ）で充填した。水酸化ナトリウムの溶液［メタノール（１０Ｌ）中で希釈された５０重量％溶液（０．２３Ｌ、４．４ｍｍｏｌ、当量：０．０５）から調製］を一度に添加した。得られた混合物を４．５時間で５０℃に加熱し、次いで得られた濃厚スラリーを２０℃まで冷却した。３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドの消費量を、ＨＰＬＣ分析によりモニターした。固体生成物を０．３ｍ^２のフィルタードライヤでの濾過により単離し、ケーキをメタノール（５８Ｌ）で洗浄した。減圧下、Ｎ２パージを用いて６０℃で生成物を乾燥させ、ＨＰＬＣ分析による純度が９９．８７％を有する２４．２ｋｇ（収率８８．５％）の白色粉末としてスチルベンを得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl-₃) δ 8.10-8.15 (1H, m), 7.79 (1H, s), 7.48-7.59 (2H, m), 7.20-7.28 (3H, m)。

実施例２：４−（２−（３，３−ジメチルブチリデンアミノ）アセトアミド）−３−メトキシ安息香酸（Ｅ）−エチル

４−アミノ−３−メトキシ安息香酸エチル
電熱マントル、熱電対プローブ、オーバーヘッド機械式攪拌機、水冷コンデンサー、窒素バブラー及び添加漏斗を備えた２２Ｌの三つ首ＲＢＦを、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（１．０ｋｇ、５．９８ｍｏｌ、１．０当量）及びエタノール（２００プルーフ）（１０．０Ｌ、１０体積）で充填し、撹拌可能なスラリー生成した。次いで、外部冷却なしに、硫酸（１．１７ｋｇ、０．６４Ｌ、１２．０ｍｏｌ、２．０当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、該スラリーは最初は濃くなるが、分散し、最終的にすべての固体が溶解し、暗色の溶液を形成した。発熱添加物が温度を〜４５℃に上昇させ、次いで追加熱を適用して溶液を還流させ、一晩還流下で保持した。ＨＰＬＣ試料が採取され、〜５％の出発安息香酸が残っていることが示された。還流ヘッドがフルテイクオフにスイッチされ、２．５Ｌが留去された。該反応物を氷浴中６℃に冷却し、２０℃を超えない温度を保ちながら水（３．５Ｌ）中の水酸化ナトリウム（５０重量％、１．０３ｋｇ、６８１ｍｌ、１２．９ｍｏｌ、２．１５当量）の溶液の添加により、ｐＨを徐々に１２に調整した。３０分間のポスト撹拌に続き、追加量の水（４．０Ｌ）を添加し、約１０℃で３０分間撹拌した。固形物を濾過し、水（４．０Ｌ）で十分に洗浄し、次いで６５℃で一晩減圧乾燥させた。４−アミノ−３−メトキシ安息香酸エチルの収量は、明褐色の固体として１．０４ｋｇ（８９．１％）であった。
m.p.= 83-87 °C (DSC); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.56 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.47 (1H, d J=1.5 Hz), 6.66 (1H, d, J= 7.9 Hz), 4.33 (2H, t, J= 7.2 Hz), 4.27 (1H, br s), 3.90 (3H), 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz)。

４−（２−クロロアセトアミド）−３−メトキシ安息香酸エチル
氷水槽、オーバーヘッド機械式攪拌機、窒素バブラー及び添加漏斗を備えた１２Ｌの三つ首ＲＢＦ中に、氷水浴中１４℃の氷酢酸（３．１５ｋｇ、３．００Ｌ）中の４−アミノ−３−メトキシ安息香酸エチルを溶解した。激しく撹拌しながら、本溶液に２−クロロアセチルクロリド（３１８ｇ、２２４ｍｌ、２．８２ｍｏｌ、１．１当量）を１０分間で素早く加えた。次いで、該反応物を１時間かけて室温に温めた。該反応物をＨＰＬＣによりモニターした。１７℃の冷却した溶液（氷水浴）に、水（３．０Ｌ）中の酢酸ナトリウム（３４５ｇ、４．２ｍｏｌ、１．６当量）の溶液を、撹拌しながら３０分で添加した。温度が初期発熱により３０．４℃に上昇し、〜１０％の酢酸ナトリウム水溶液の添加後に急速に冷めた。（或いは、該反応混合物の冷えた酢酸ナトリウム溶液への逆クエンチが実施され得る）。前記生成物は透明な溶液からゆっくりと結晶化し、前記混合物は時間とともに次第に濃くなる。前記スラリーを〜１０℃に冷却し、１時間撹拌した。前記生成物を濾過により回収し、水（３．０Ｌ）で洗浄し、次いで窒素を流しながら６５℃で一晩減圧乾燥させた。クロロアセトアニリドの収量は、オフホワイトの結晶性固形物として６０６ｇ（８７％）であった。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.11 br s (1H), 8.44 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1.7 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.22 (2H), 3.99 (3H), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz)。

４−（２−アミノアセトアミド）−３−メトキシ安息香酸エチル塩酸塩
電熱マントル、熱電対プローブ、オーバーヘッド機械式攪拌機、添加漏斗及びバブラーを備えた２２Ｌの三つ首ＲＢＦを、水酸化アンモニウム溶液（２８−３０％ＮＨ３、５．０Ｌ、５体積、４．５ｋｇ、７７．８ｍｏｌ、４２．３当量）で充填した。Ｎ−メチルピロリドン（５．０Ｌ、５体積）中の４−（２−クロロアセトアミド）−３−メトキシ安息香酸エチル（５００ｇ、１．８４ｍｏｌ、１．０当量）を、激しく撹拌した水酸化アンモニウム溶液に３０分かけて添加した。アンモニアガス発生からいくらかの泡立ちが観察された。該反応混合物を２５℃まで加熱後５時間保持し、ＨＰＬＣ分析で決定されるアンモノリシスを完了させた。前記の澄んだ紅茶色の溶液を減圧下に配し、過剰のアンモニアを脱気した。本工程中、温度は制御しなかった。反応器システムを、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて改良し、トルエン（５．０Ｌ、５．０体積）で充填し、次いで９０℃（乾燥開始時から１３０℃まで（完了時）加熱し、合計３．５Ｌの水を共沸蒸留で８時間かけて除去し、前記生成物のＮＭＰ／トルエン溶液からの結晶化を引き起こした。一晩冷却後、アミン塩酸塩を濾過により回収し、トルエン（１．５Ｌ、３体積）で洗浄し、窒素を流しながら６５℃で減圧乾燥させた。４−（２−アミノアセトアミド）−３−メトキシ安息香酸エチル塩酸塩の収量は、白い針状結晶として３９１ｇ（７３．５％）であった。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.0 br s (1H), 8.22 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.9 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.92 (3H), 3.87 (2H), 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz)。

４−（２−（３，３−ジメチルブチリデンアミノ）アセトアミド）−３−メトキシ安息香酸（Ｅ）−エチル
４Ｌのジャケット付き反応器を、４−（２−アミノアセトアミド）−３−メトキシ安息香酸エチル塩酸塩（１５０ｇ、５２０ｍｍｏｌ）及びＭＴＢＥ（１．１１ｋｇ、１．５Ｌ）で充填した。該スラリーに、３，３−ジメチルブタナール（５６．２ｇ、７０．４ｍｌ、５６１ｍｍｏｌ、当量：１．０８）、次いでトリエチルアミン（５５．２ｇ、７６．０ｍｌ、５４５ｍｍｏｌ、当量：１．０５）を添加した。得られたスラリーを、Ｎ_２下２３℃で１７時間撹拌した。アミンの消費量をＧＣ分析によりモニターした。該混合物を水で洗浄（２ｘ５００ｍｌ）し、有機層をポリッシュ濾過した。ＭＴＢＥを、蒸留によりｎ−ヘプタンと交換し、７５０ｍＬのｎ−ヘプタン中の溶液を得た。該溶液を５℃に冷却し、生成物を濾液により単離し、固形物をｎ−ヘプタンで洗浄し、次いでＮ２パージで減圧下、５０℃でオーブン乾燥させた。イミン３を１３５．３６ｇの結晶性固形物として得た（収率７７．９％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.46 br s (1H), 8.53 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.85 (1H, tt, J = 5.6, 1.1 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.55 (1H, d, J = 1.9 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.22 (2H, d, J = 1.1 Hz), 3.94 (3H), 2.28 (1H, d, J = 5.6 , 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.04 (9H)。

実施例３：エステル異性体へのキラル銀触媒経路
オーバーヘッド攪拌機を備えた４Ｌのジャケット付き反応器中、（Ｚ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アクリロニトリル（１９６．０４ｇ、６３２ｍｍｏｌ、当量：１．００）（１）、４−（２−（３，３ジメチルブチリデンアミノ）アセトアミド）−３−メトキシ安息香酸（Ｅ）−エチル（２３３ｇ、６９５ｍｍｏｌ、当量：１．１）（３）、Ｒ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ（４．０５ｇ、６．９５ｍｍｏｌ、当量：０．０１１）、続いて２−メチルテトラヒドロフラン（１．１８Ｌ）を添加した。得られた混合物を撹拌し、二回の減圧／窒素パージサイクルにより脱気し、次いで内部温度０℃に冷却した。酢酸銀（Ｉ）（１．０６ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、当量：０．０１）を固体として一度に添加し、次いで前記混合物を０℃で撹拌した。（或いは、Ｒ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰリガンドと酢酸銀（Ｉ）をプリミックスし、２−ＭｅＴＨＦに溶解しにくいがスラリーとしては扱いやすい金属リガンド複合体を得ることもできる）。生成物の中間複合体混合物の形成が観察される間、スチルベン出発物質１の消費量について、ＨＰＬＣにより反応をモニターした。１が消費された場合、異性体混合物が、微粉末状の無水水酸化リチウム（１６．７ｇ、６９５ｍｍｏｌ、当量：１．１）の添加により単一の生成物へ異性化され、得られた不均一性混合物を６０−６５℃で２４時間撹拌した。複合反応混合物の単一の異性体への変換（反応混合物から結晶化した）について、該反応をＨＰＬＣによりモニターした。Ｎ−ヘプタン（２．３５Ｌ）を添加し、前記スラリーを１５℃に冷却した。水酸化リチウムの沈殿混合物及びエステル４を濾過により単離し、ケーキを２：１のｎ−ヘプタン：ＭｅＴＨＦ（１．８Ｌ）で洗浄した。固形物を５０℃で減圧オーブン乾燥させ、３９１．２８ｇの固体（収率９６％）を得た。該固体は、ＨＰＬＣ分析で９９．４８％の純度、キラルＨＰＬＣ分析で〜８４：１６（ｅｅ６８％）のエナンチオマー比でエステル異性体４を含有するが、共沈リチウム水酸化物も存在した（定量化されていない）。
化合物4:¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.52 (s, 1H), 8.39 (br. s., 1H), 7.74 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.65 (m, 4H), 7.27 - 7.47 (m, 3H), 4.61 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.39 (br. s., 1H), 4.31 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 - 4.04 (m, 1H), 3.92 (br. s., 3H), 1.65 (dd, J = 13.7, 9.9 Hz, 1H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 0.98 (s, 9H)。

実施例４：エステルの加水分解及びエナンチオピュアな酸の単離
エステル４（１１５．１８ｇ、１７９ｍｍｏｌ、理論上は１．１モル当量の共沈ＬｉＯＨも含有）を２−プロパノール（５７６ｍＬ）に懸濁させた。水（１１５ｍＬ）中の水酸化リチウム（８５６ｍｇ、３５．７ｍｍｏｌ、０．２当量）の溶液を添加し、撹拌された該混合物をＮ_２雰囲気下、６５℃で一晩加熱した。ＨＰＬＣ分析により加水分解をモニターした。加水分解が完了したら、該反応混合物を１５℃に冷却した。該懸濁物質（５のラセミリチウム塩）を濾過により除去し、濾過ケーキを２−プロパノール（３８４ｍｌ）で洗浄した。５のエナンチオリッチなリチウム塩を含有する前記溶液を、オーバーヘッド攪拌機を備える４Ｌの清浄なジャケット付き反応器にポリッシュ濾過し、更に２−プロパノール（１９１ｍＬ）で希釈した。澄んだ黄色い該溶液を７０℃に加熱し、次いで酢酸（２３．６ｇ、２２．５ｍｌ、３９３ｍｍｏｌ、当量：２．２）を一度に添加した。結晶化が数分後に発生し、前記混合物は黄色い溶液中の固形物で覆われた。前記懸濁液を７０℃で１時間熟成させ、次いで、水（８６４ｍＬ）を〜２０分かけてゆっくりと添加した。バッチ温度を７０℃に戻し、次いで該バッチを１０℃までゆっくりと冷却した。該生成物を濾過により単離し、ケーキを１：１の２−プロパノール：水（８６４ｍＬ）で洗浄した。５０℃での減圧オーブン乾燥後、酸５を、ＨＰＬＣによる純度９９．６８％、キラルＨＰＬＣによるエナンチオ純度９９．４１％で、５７．７ｇの白色の結晶性固形物として得た（収率５２．４％）。
化合物5: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.89 (br. s., 1H), 10.50 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.64 (m, 4H), 7.33 - 7.46 (m, 3H), 4.57 - 4.66 (m, 2H), 4.36 - 4.47 (m, 1H), 3.95 - 4.03 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.66 (dd, J = 14.2, 9.9 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 0.99 (s, 9H)。

実施例５：Ｒ^１＝エチル（５）である化合物（Ｉ）へのキラル銅触媒経路
マグネティックスターラー及び窒素注入口／バブラーを備える５００ｍＬの丸底フラスコを、酢酸銅（ＩＩ）（１５０ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（５６０ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）及び２−メチルテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）で充填した。透明な青色の溶液が得られたら、該懸濁液をＮ_２下で３時間、室温で撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを１２．０ｍＬ（６８．７ｍｍｏｌ）、続いて化合物（１）を２０．０ｇ（６４．５ｍｍｏｌ）と化合物（２）を２４．０ｇ（７１．８ｍｍｏｌ）添加した。前記懸濁液をＮ_２下、室温で１８時間撹拌し、ＬＣＭＳ分析が完全な反応を示した。該反応混合物を５％アンモニウム酢酸溶液１００ｍＬで希釈し、１５分間撹拌し、次いで５００ｍＬの分液漏斗に注いだ。分離した有機相を、追加の５％アンモニウム酢酸溶液（１００ｍＬ）で、次いで１００ｍＬの５％塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下４０℃で濃シロップ（約６０ｇ）に濃縮した。該シロップ（６及び７を含有する）をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）、メタノール（６０．０ｍＬ）及び水（６．００ｍＬ）に溶解した。次いで、水酸化ナトリウム（５０％溶液、６．００ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を室温で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びキラルＨＰＬＣが完全な加水分解と異性化を示した。該反応混合物を２０．０ｍＬ（３４９ｍｍｏｌ）の酢酸で酸性化し、次いで減圧下４０℃で濃縮し、約８０ｍＬの溶媒を除去した。残留物を２−プロパノール（２００ｍＬ）で希釈し、更に濃縮して約６０ｍＬの溶媒を除去し、次いで水（１２０ｍＬ）を添加した。該スラリーを還流下で１時間、室温で一晩撹拌し、次いで濾過し、フラスコを２−プロパノール−水（２：１）（２０．０ｍＬ）ですすいだ。濾過ケーキを２−プロパノール−水（１：１）（２ｘ１００ｍＬ＝２００ｍＬ）及び水（２ｘ２００ｍＬ＝４００ｍＬ）で洗浄し、次いで６０℃で減圧オーブン乾燥させ、３３．４８ｇ（収率８４．２％）の粗化合物５を白色固体として得た；ＬＣＭＳ分析及びキラルＨＰＬＣ分析によれば、純度９９．２６％でｅｅが８７．９３％。

化合物6(エキソ環化付加生成物, 2,5-cis): ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.66 (brs, 1H), 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.32 (td, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 3H), 4.45 (m, 2H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (dd, J = 14.2, 9.3 Hz, 1H), 0.92 (s, 9H), 0.84 (d, J = 14.2 Hz, 1H)。

化合物7(エント゛環化付加生成物, 2,5-cis): ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.97 (brs, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.43 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.17 (dd, J =12.6, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.89 (td, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 10.8, 2.1 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.85 (dd, J = 14.1, 8.7 Hz, 1H), 1.48 (d, J =14.1 Hz, 1H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 0.97 (s, 9H)。

実施例６：化合物５のエナンチオ純度向上
マグネティックスターラー、加熱マントル、コンデンサー及び窒素注入口／バブラーを備えた１Ｌの丸底フラスコを、３３．４ｇ（５４．２ｍｍｏｌ）の粗化合物（５）及び４００ｍＬのテトラヒドロフランで充填した。該懸濁液を還流下で１．５時間撹拌し、次いで酢酸エチルを１００ｍＬ添加した。該混合物を還流下で更に１．５時間撹拌し、１．５時間かけて室温に冷却し、濾過した。該固体ケーキを酢酸エチル６０．０ｍＬで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、減圧下で約１５０ｇに濃縮し、次いで２００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、減圧下で約２１０ｇまで更に濃縮した。得られた懸濁液を還流まで加熱し、ヘプタン１３４ｍＬを添加した。還流下で１．５時間撹拌した後、該混合物を３時間かけて徐々に室温まで冷却し、室温で一晩撹拌し、濾過した。回収した固体を酢酸エチル−ヘプタン（１：１）１００ｍＬ、ヘプタン１３４ｍＬで洗浄し、吸引により乾燥させ、次いで６０℃、ハウスバキューム下で一晩乾燥させ、２７．２８ｇ（収率８１．７％）の化合物（５）を、ＬＣＭＳ分析及びキラルＨＰＬＣ分析による純度９９．９６％及びｅｅ９９．６０％で、白色の固体として得た。

Claims

キラル銀触媒又はキラル銅触媒の存在下で、式（ＩＶ）

（ＩＶ）
の化合物を、式（Ｖ）
（Ｖ）
の化合物と反応させることを含む、化合物（Ｉ）

（Ｉ）
の製造のための方法であって、
上式中、Ｒ^１は非三級アルキル若しくはベンジルである、方法。
ａ）選択された溶媒が−１０から２０℃の温度範囲の非極性又は非プロトン性溶媒中、銀（Ｉ）、及び任意のキラルホスフィン若しくは二座ホスフィンの存在下で、
式（ＩＶ）

（ＩＶ）
の化合物を、式（Ｖ）

（Ｖ）
の化合物と反応させること、
ｂ）２０から８０℃の温度範囲の上記溶媒中で、強アミンから選択される適切な塩基、又は不溶性塩基との反応により、（ａ）の生成物を異性化すること、
ｃ）２０から８０℃の温度の、水混和性を有する溶媒中で、任意の適切な水酸化物中で（ｂ）の生成物を加水分解して、式Ｉの化合物を得ること
を含み、上式中、Ｒ^１は非三級アルキル若しくはベンジルである、請求項１に記載の方法。
工程ｂ）の不溶性塩基が無水ＬｉＯＨである、請求項２に記載の方法。
ａ）０℃から４０℃の温度範囲において、非極性又は非プロトン性溶媒中、場合によっては非求核性アミンと共に、適切な銅源、並びに、任意のキラルホスフィン若しくは二座ホスフィンの存在下で、
式（ＩＶ）

（ＩＶ）
の化合物を、式（Ｖ）

（Ｖ）
の化合物と反応させること、
ｂ）上記の温度範囲、上記溶媒中で、強アミンから選択される適切な塩基、又は不溶性塩基との反応により、（ａ）の生成物を異性化すること、
ｃ）２０℃から８０℃の温度の、水混和性を有する溶媒中で、適切な水酸化物中で（ｂ）の生成物を加水分解して、式Ｉの化合物を得ること
を含み、
上式中、Ｒ^１は非三級アルキル若しくはベンジルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法。
工程ａ）の銅源が、酢酸銅（Ｉ）と、キラルホスフィン又は二座ホスフィンとにより形成される錯体から選択されるキラル銅触媒であり、工程ｂ）の不溶性塩基が無水ＬｉＯＨであり、工程ｃ）の適切な水酸化物が水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ）であり、Ｒ^１がメチル又はエチルである、請求項４に記載の方法。
銅源が、酢酸銅（Ｉ）と、ＰＰｈ _３、Ｒ−又はＳ−ＢＩＮＡＰ、Ｒ−ＢＩＮＡＰ、Ｒ−又はＳ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰから独立して選択されるキラルホスフィン又は二座ホスフィンとにより形成される錯体から選択されるキラル銅触媒である、請求項５に記載の方法。
銅源が、酢酸銅（Ｉ）と、Ｒ−ＢＩＮＡＰとにより形成される錯体から選択されるキラル銅触媒である、請求項５又は６に記載の方法。
式（６）

（６）
の化合物。
式（７）

（７）
の化合物。