JP6012373B2

JP6012373B2 - 口腔内崩壊錠

Info

Publication number: JP6012373B2
Application number: JP2012216041A
Authority: JP
Inventors: 青木　芳延; 芳延青木
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-09-28
Filing date: 2012-09-28
Publication date: 2016-10-25
Anticipated expiration: 2032-09-28
Also published as: JP2014070034A

Description

本発明は口腔内崩壊錠に関する。

近年、疾病の治療において、患者のＱＯＬ（ＱｕａｌｉｔｙｏｆＬｉｆｅ）の改善を目的に、製剤学的工夫を凝らした製剤開発が盛んであり、口腔内崩壊錠は最も多く開発されている製剤である。口腔内崩壊錠は、口腔内の少量の唾液でも瞬時に崩壊することから、服用が容易であり、通常の錠剤では嚥下が困難な高齢者や小児に最適な製剤である。また水なしで服用できるため服用の場所や時間が制限されない利点も有する。
Ｌ−カルボシステインは、上気道炎や急性気管支炎の去痰薬として知られる薬剤であるが、１回投与量が５００ｍｇ（通常成人）と高用量であることから、ＱＯＬ改善の目的から口腔内崩壊錠の開発が望まれている。
Ｌ−カルボシステインを有効成分とする口腔内崩壊錠としては、遊離形として存在するＬ−カルボシステインにその医学的に許容しうる塩を配合した口腔内崩壊錠（特許文献１）、特定の平均粒子径を有するＬ−カルボシステインと非晶質状態のトレハロースを含有する造粒物を使用した口腔内崩壊錠（特許文献２）が知られている。
一方、イソマルトについては、イソマルトを賦形剤として高含量配合することで、高い崩壊性と錠剤硬度の口腔内崩壊錠が得られたとの報告がある（特許文献３）。

特許４５８５２１０号特開２０１０−１３２６２６号特開２００８−３７８５３号

Ｌ−カルボシステインを有効成分とする口腔内崩壊錠の製造方法は、いずれも圧縮成型した錠剤を加湿湿潤後、乾燥する工程を有するため、製造が複雑であった。また、賦形剤としてのイソマルトを多量に配合する口腔内崩壊錠では、錠剤が大型化してしまうためＱＯＬ上好ましくない。

本発明の目的は、小型化されたＬ−カルボシステイン含有口腔内崩壊錠を一般的な生産設備にて生産性良く製造することにある。

すなわち、本発明は、
（１）カルボシステイン、イソマルトおよび崩壊剤を含有し、カルボシステインの含有量が錠剤中７５質量％以上である口腔内崩壊錠、
（２）カルボシステインが、イソマルトとともに造粒された顆粒中に含まれる（１）に記載の口腔内崩壊錠、
（３）上記顆粒が、カルボシステインとイソマルトのみからなる顆粒である、（２）に記載の口腔内崩壊錠、
（４）上記顆粒が、流動層造粒法により製造されたものである（２）又は（３）に記載の口腔内崩壊錠、
（５）上記崩壊剤が、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチ塩およびカルメロース塩からなる群より選ばれる１種または２種以上である（１）〜（４）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠、
（６）錠剤硬度が、５ｋｇ以上である（１）〜（５）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠、
（７）さらに高甘味度甘味剤を含有する（１）〜（６）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠、である。

本発明により、優れた溶出性を有し、かつ、小型化されたＬ−カルボシステイン含有口腔内崩壊錠を、一般的な設備を用いて生産性良く製造することが可能となった。

Ｌ−カルボシステインは、気道粘膜に含まれる各種ムチンの含量比を正常化し、粘液の粘度を低下させ、また、線毛細胞などの粘膜上皮を修復することにより、粘液線毛輸送系を改善し、貯留物の排泄を促進するため、上気道炎や急性気管支炎の去痰薬として使用されている。

本発明に使用されるＬ-カルボシステインは、その平均粒子径については特に限定はなく、粉砕品、未粉砕品のいずれも使用することができる。なお、Ｌ−カルボシステインの平均粒子径は、レーザー回折・錯乱法により測定される。錠剤中のＬ−カルボシステインの含有量は、錠剤の小型化の点から錠剤中７５質量％以上が好ましく、さらに好ましくは８０質量％以上であり、製造の点からは９５質量％以下が好ましい。特に好ましくは８５〜９５質量％である。

本発明に使用されるイソマルトは、イソマルチュロースを還元（水素化）することにより得られる糖アルコールであり、６−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−ソルビット（１，６−ＧＰＳ）と１−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−マンニット（１，１−ＧＰＭ）の混合物として知られている。医薬品原料として使用可能なイソマルトは、ＢＥＮＥＯ−Ｐａｌａｔｉｎｉｔ社から購入することが可能であり、１，６−ＧＰＳと１，１−ＧＰＭの組成比率や粒度分布などの物理的特性から様々なタイプの商品が提供されている。例えば、ｇａｌｅｎＩＱ７２０（登録商標）、ｇａｌｅｎＩＱ７２１（登録商標）、ｇａｌｅｎＩＱ８００（登録商標）、ｇａｌｅｎＩＱ８０１（登録商標）、ｇａｌｅｎＩＱ８１０（登録商標）、ｇａｌｅｎＩＱ９６０（登録商標）、ｇａｌｅｎＩＱ９８０（登録商標）、ｇａｌｅｎＩＱ９８１（登録商標）などが挙げられる。また、特許４９４３６０８、特許４３７６４８１に記載されるイソマルトやイソマルト変種も本発明に使用されるイソマルトに含まれる。

イソマルトの含有量は、カルボシステイン１００質量部に対して２〜２０質量部が好ましく、さらに好ましくは３〜１２質量部、特に好ましくは５〜１２質量部である。

本発明に使用される崩壊剤は、医薬品製剤の製造に使用可能なものであれば特に限定はなく、各種の崩壊剤が使用できる。このような崩壊剤としては、例えば、医薬品添加物事典［日本医薬品添加剤協会、薬事日報社（２００７年）］に記載されているものを適宜使用できる。例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、メチルセルロースなどのセルロース類やカルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスポビドンなどを使用することができ、速やかな崩壊性及び飲用のし易さ（口当たりのよさ）の点からクロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを使用することが好ましい。崩壊剤の配合量は、錠剤中０．５〜１２質量％が好ましく、さらに好ましくは１〜９質量％、特に好ましくは２〜６質量％である。

本発明に用いられる高甘味度甘味剤とは、ショ糖の１０倍以上の甘味度を有する甘味剤である。例えば、アスパルテーム、サッカリンおよびその塩類、グリチルリチン酸およびグリチルリチン酸二カリウム等のグリチルリチン酸の塩類、アセスルファムカリウム、ステビアなどが挙げられ、これらの高甘味度甘味剤は２種以上を用いてもよい。錠剤中の高甘味度甘味剤の含有量は、０．１〜５質量％が好ましく、さらに好ましくは０．５〜３質量％である。

Ｌ−カルボシステインとイソマルトは口腔内崩壊錠中造粒物として配合されていることが好ましい。この造粒物は、流動層造粒法、転動流動層造粒法などにより製造可能であるが、Ｌ−カルボシステインを転動流動層造粒機に仕込み、イソマルトを溶解した液を噴霧し造粒することがより好ましい。また、造粒物の平均粒子径は、５０〜５００μｍが好ましい。

圧縮成型は、通常５０〜５００ｋｇ／ｃｍ^２の打錠圧で行うが、好ましくは１００〜３５０ｋｇ／ｃｍ^２である。

本発明において口腔内崩壊錠とは、口腔内で唾液の存在下、咀嚼なしに崩壊する固形医薬製剤であり、好ましくは４０秒以下で崩壊する固形医薬製剤、さらに好ましくは３０秒以下で崩壊する医薬固形製剤である。

実施例１
Ｌ−カルボシステイン（平均粒子径１９μｍ）８００ｇを転動流動層造粒機（ダルトン、ＮＱ−１６０）に仕込み、イソマルト（ＢＥＮＥＯ−Ｐａｌａｔｉｎｉｔ）８０ｇを水２２０ｇに溶解した液を噴霧し造粒、乾燥した（平均粒子径２７４μｍ）。得られた造粒物５５０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＮＢＤ−０２２（信越化学）１５ｇ、及びアスパルテーム（味の素）６ｇを混合後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳＰＨＡＲＭＡ）９ｇを加え混合後、ロータリー打錠機（畑鉄工）を用いて長径１５．５ｍｍ及び短径７．５ｍｍのＬ−カルボシステイン５００ｍｇを含む質量５８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．１ｋｇ、口腔内崩壊時間２６秒を示した。

実施例２
Ｌ−カルボシステイン（平均粒子径８１μｍ）８００ｇを転動流動層造粒機（ダルトン、ＮＱ−１６０）に仕込み、イソマルト（ＢＥＮＥＯ−Ｐａｌａｔｉｎｉｔ）８０ｇを水２２０ｇに溶解した液を噴霧し造粒、乾燥した。得られた造粒物５５０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＮＢＤ−０２２（信越化学）１５ｇ、及びアスパルテーム（味の素）５ｇを混合後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳＰＨＡＲＭＡ）６ｇを加え混合後、ロータリー打錠機（畑鉄工）を用いて長径１５．５ｍｍ及び短径７．５ｍｍのＬ−カルボシステイン５００ｍｇを含む質量５７６ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度７．５ｋｇ、口腔内崩壊時間２６秒を示した。

実施例３
Ｌ−カルボシステイン（平均粒子径８１μｍ）８００ｇを転動流動層造粒機（ダルトン、ＮＱ−１６０）に仕込み、イソマルト（ＢＥＮＥＯ−Ｐａｌａｔｉｎｉｔ）８０ｇを水２２０ｇに溶解した液を噴霧し造粒、乾燥した。得られた造粒物５５０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＮＢＤ−０２２（信越化学）１５ｇ、及びアスパルテーム（味の素）５ｇを混合後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳＰＨＡＲＭＡ）６ｇを加え混合後、ロータリー打錠機（畑鉄工）を用いて長径１５ｍｍ及び短径６．５ｍｍのＬ−カルボシステイン５００ｍｇを含む質量５７６ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度６．７ｋｇ、口腔内崩壊時間２４秒を示した。

実施例４
Ｌ−カルボシステイン（平均粒子径８１μｍ）８００ｇを転動流動層造粒機（ダルトン、ＮＱ−１６０）に仕込み、イソマルト（ＢＥＮＥＯ−Ｐａｌａｔｉｎｉｔ）４８ｇを水２２０ｇに溶解した液を噴霧し造粒、乾燥した。得られた造粒物５３０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＮＢＤ−０２２（信越化学）１５ｇ、及びアスパルテーム（味の素）５ｇを混合後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳＰＨＡＲＭＡ）１０ｇを加え混合後、ロータリー打錠機（畑鉄工）を用いて長径１５ｍｍ及び短径６．５ｍｍのＬ−カルボシステイン５００ｍｇを含む質量５６０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度７．１ｋｇ、口腔内崩壊時間１７秒を示した。

実施例５
Ｌ−カルボシステイン（平均粒子径８１μｍ）３０００ｇを転動流動層造粒機（フロイント産業、ＳＦＣ−５）に仕込み、イソマルト（ＢＥＮＥＯ−Ｐａｌａｔｉｎｉｔ）１８０ｇを水８２５ｇに溶解した液を噴霧し造粒、乾燥した。得られた造粒物５３０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＮＢＤ−０２２（信越化学）１５ｇ、及びアスパルテーム（味の素）１０ｇを混合後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＨＡＲＭＡＴＲＡＮＳＳＡＮＡＱＡＧ）１０ｇを加え混合後、ロータリー打錠機（畑鉄工）を用いて打錠圧０．５ｋＮにて長径１５ｍｍ及び短径６．５ｍｍのＬ−カルボシステイン５００ｍｇを含む質量５６５ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度７．２ｋｇ、口腔内崩壊時間２４秒を示した。

実施例６
Ｌ−カルボシステイン（平均粒子径８１μｍ）３０００ｇを転動流動層造粒機（フロイント産業、ＳＦＣ−５）に仕込み、イソマルト（ＢＥＮＥＯ−Ｐａｌａｔｉｎｉｔ）１８０ｇを水８２５ｇに溶解した液を噴霧し造粒、乾燥した。得られた造粒物３１８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＮＢＤ−０２２（信越化学）１２ｇ、アスパルテーム（味の素）６ｇ、及びピーチパウダーフレーバー（小林香料）０．３ｇを混合後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＨＡＲＭＡＴＲＡＮＳＳＡＮＡＱＡＧ）７．２ｇを加え混合後、ロータリー打錠機（畑鉄工）を用いて長径１５．５ｍｍ及び短径７．５ｍｍのＬ−カルボシステイン５００ｍｇを含む質量５７２ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．０ｋｇ、口腔内崩壊時間２６秒を示した。

実施例７
Ｌ−カルボシステイン（平均粒子径８１μｍ）３０００ｇを転動流動層造粒機（フロイント産業、ＳＦＣ−５）に仕込み、イソマルト（ＢＥＮＥＯ−Ｐａｌａｔｉｎｉｔ）１８０ｇを水８２５ｇに溶解した液を噴霧し造粒、乾燥した。得られた造粒物３１８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＮＢＤ−０２２（信越化学）１２ｇ、アスパルテーム（味の素）６ｇ、及びピーチパウダーフレーバー（小林香料）０．３ｇを混合後、さらにショ糖脂肪酸エステル（三菱化学フーズ）７．２ｇを加え混合後、ロータリー打錠機（畑鉄工）を用いて長径１５．５ｍｍ及び短径７．５ｍｍのＬ−カルボシステイン５００ｍｇを含む質量５７２ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度６．０ｋｇ、口腔内崩壊時間２４秒を示した。

比較例１
Ｌ−カルボシステイン（平均粒子径１９μｍ）８００ｇを転動流動層造粒機（ダルトン、ＮＱ−１６０）に仕込み、トレハロース（旭化成ケミカルズ）８０ｇを水２２０ｇに溶解した液を噴霧し造粒した。乾燥後、この造粒物についてロータリー打錠機（畑鉄工）を用いて打錠圧１．０ｋＮにて長径１５．５ｍｍ及び短径７．５ｍｍのＬ−カルボシステイン５００ｍｇを含む質量５５０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤の物性は硬度１．６ｋｇであり、十分な硬度を得ることはできなかった。
なお、錠剤硬度を上げるために打錠圧を変更したところ、打錠障害（キャッピング）が発生し成錠できなかった。

比較例２
トレハロース（旭化成ケミカルズ）４０ｇを水１１６０ｇに溶解した液に５０％粒子径５１μｍのＬ−カルボシステイン４００ｇを懸濁し、スプレードライヤー（ニロアトマイザー、ＭＭ−０１）で給気温度２２０℃、排気温度１２０℃、スプレー圧０．０２ＭＰａで噴霧乾燥造粒して造粒物を得た。この造粒物５５０ｇ、アスパルテーム（味の素）１５ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）１０ｇを加え混合後、単発打錠機（岡田精工）を用いて打錠圧０．１〜０．２ｋＮにて錠径１４．５ｍｍのカルボシステイン５００ｍｇを含む質量５７５ｍｇの打錠品を製した。この打錠品を２５℃、湿度７５％に設定した恒温恒湿器（タバイ）に２４時間保存した後、シリカゲルを充填したデシケーター内で４８時間乾燥して錠剤を得た。得られた錠剤の物性は、硬度７．２ｋｇ、口腔内崩壊時間５２秒と５０％粒子径５１μｍのＬ−カルボシステインを使用した場合適度な物性は得られなかった。

Claims

カルボシステイン、イソマルトおよび崩壊剤を含有し、カルボシステインの含有量が錠剤中７５質量％以上である口腔内崩壊錠。
カルボシステインが、イソマルトとともに造粒された顆粒中に含まれる請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
上記顆粒が、カルボシステインとイソマルトのみからなる顆粒である、請求項２に記載の口腔内崩壊錠。
上記顆粒が、流動層造粒法により製造されたものである請求項２又は３に記載の口腔内崩壊錠。
上記崩壊剤が、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチ塩およびカルメロース塩からなる群より選ばれる１種または２種以上である請求項１〜４のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
錠剤硬度が、５ｋｇ以上である請求項１〜５のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
さらに高甘味度甘味剤を含有する請求項１〜６のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。