JP5996553B2

JP5996553B2 - 果実および／または野菜との口腔接触に起因する口腔アレルギー症状の表面適用による予防および／または処置のための調製物

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Publication number: JP5996553B2
Application number: JP2013547705A
Authority: JP
Inventors: ジブエム．ディー．ハリシュ，; エフードアービット，; アイザックルビンスタイン，; ラスワインジマー，
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2010-12-30
Filing date: 2011-12-30
Publication date: 2016-09-21
Anticipated expiration: 2031-12-30
Also published as: WO2012092594A3; JP2014501287A; EP2658538A2; US20130017247A1; WO2012092594A2

Description

（発明の分野）
本発明は、口腔アレルギーの予防および／もしくは処置、ならびに特に、口腔アレルギー症状の表面適用による（ｔｏｐｉｃａｌ）予防および／もしくは表面適用による処置のための調製物に関する。

（発明の背景）
アレルギー状態は、アレルゲンへ曝露されると、感作されたマスト細胞からメディエイター（ヒスタミンが挙げられる）が放出されることから生じる。

花粉アレルギーを有する個体は、しばしば、生の果物および／もしくは生の野菜の経口摂取の際に、口腔そう痒（すなわち、口腔および喉内の種々の表面の刺激）を経験し、しばしば、これら個体が、これら食品を食べるのを回避することを決心することとなる。口腔そう痒の状態、もしくは他のアレルギー症状（例えば、刺激および／もしくは腫脹）は、上記個体がアレルギー性である花粉と交叉反応する生の果物および野菜へ曝露されることにより、上記口腔の組織内のマスト細胞が局所的に（ｌｏｃａｌ）活性化した結果である。本明細書で定義される場合、「口腔そう痒」とはまた、上記喉（咽頭）および／もしくは発声器官（ｖｏｉｃｅｂｏｘ）（喉頭）に影響を及ぼす任意のアレルギー症状（例えば、そのそう痒、刺激、および／もしくは腫脹）に言及するものとする。

現在では、この状態を緩和するために利用可能な、承認された医療的処置はない。患者は、その患者が敏感である生の果物を回避するように助言されるが、これでは、果物および野菜に見いだされる重要な栄養素を患者が得ることができない。回避することはまた、やっかいな社会的問題を引き起こす。アレルギー免疫療法（アレルギーショット（ａｌｌｅｒｇｙｓｈｏｔ））での、および抗ヒスタミン薬の使用での軽減の事例報告がある。

マスト細胞安定化因子（ｍａｓｔｃｅｌｌｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ）（例えば、クロモリンナトリウム）は、複数のアレルギー状態（喘息、鼻結膜炎、湿疹、およびそう痒症が挙げられる）の処置において一般に使用されている。

クロモリンナトリウムは、クロモグリク酸の塩であり、複数の形態において利用可能である：アレルギー性鼻炎を処置するための鼻スプレーとして（Ｒｙｎａｃｒｏｍ（ＵＫ），Ｎａｓａｌｃｒｏｍ，Ｐｒｅｖａｌｉｎ（Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ））；喘息を処置するためのエアロゾル投与のためのネブライザ溶液において；および喘息の予防的管理のための吸入薬として（Ｉｎｔａｌ）。Ｉｎｔａｌ^ＴＭのメーカーであるＫｉｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓは、ＣＦＣを含まないプロペラントに関わる課題に起因して、吸入形態のクロモリンナトリウム吸入エアロゾルの製造を中止してしまった。ストックは使い尽くされているので、この吸入器調製物は、もはや患者は利用できない。

クロモリンナトリウムはまた、アレルギー性結膜炎に関して点眼剤（Ｏｐｔｉｃｒｏｍ^ＴＭおよびＯｐｔｒｅｘＡｌｌｅｒｇｙ^ＴＭ（ＵＫ）、Ｃｒｏｌｏｍ^ＴＭ）として；そしてまた、マスト細胞症、皮膚描記症（ｄｅｒｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃｕｒｔｉｃａｒｉａ）および潰瘍性大腸炎を処置するための経口形態（Ｇａｓｔｒｏｃｒｏｍ^ＴＭ）において利用可能である。別の経口用製品であるＩｎｔｅｒｃｒｏｎ^ＴＭ（蒸留水中のクロモグリク酸ナトリウム、ＺａｍｂｏｎＦｒａｎｃｅ製）は、食物アレルギーの全身処置のために使用される。しかし、クロモリンの物理化学的特性は、口腔粘膜を介してのような上皮内層を通ってのその吸収を妨げ、胃腸管からのその吸収が不十分なことの一因となる。経口投与される用量のうちのわずか１％しかヒトに吸収されず、残りは糞便中に排出されてしまう。１２名のボランティアの各々に口から５００ｍｇを投与した後、クロモリンナトリウムの吸収はほとんど見られなかった。上記投与された用量のうちの０．２８〜０．５０％は、３名の被験体において最初の２４時間の尿排出物において回収された。残りの９名の被験体において２４時間にわたって経口投与された用量の平均尿排出物は、０．４５％であった。

Ｇａｓｔｒｏｃｒｏｍ^ＴＭの各５ｍＬアンプルは、精製水中に１００ｍｇクロモリンナトリウム（ＵＳＰ）を含む。クロモリンナトリウム（ＵＳＰ）は、吸湿性でほとんど臭いのない、白色粉末である。これは、僅かに苦い後味が残り得る。Ｇａｓｔｒｏｃｒｏｍ^ＴＭＯｒａｌＣｏｎｃｅｎｔｒａｔｅは、透明で無色であり、かつ無菌である。これは、「経口」用途用であること、すなわち、嚥下されかつ胃腸管に沿って表面に位置したマスト細胞に達すること、または丸剤、カプセル剤、および錠剤が嚥下されて全身的に吸収されるのとちょうど同じように、胃腸管を介して全身吸収されることが意図される。

特に、Ｇａｓｔｒｏｃｒｏｍ^ＴＭのユーザーは、以下のことが指示される：Ｇａｓｔｒｏｃｒｏｍ^ＴＭの単一用量を含むアンプルの液体内容物を、コップ１杯の水の中に絞り出す。得られた溶液を撹拌する。上記溶液の全てを直ぐに飲む。

また、クロモリンナトリウムは、一般には、商標名：Ｉｎｔａｌ^ＴＭおよびＩｎｔａｌＩｎｈａｌｅｒ^ＴＭの下で電源駆動式ネブライザ（ｐｏｗｅｒ−ｄｒｉｖｅｎｎｅｂｕｌｉｚｅｒ）を介して投与される。上記ネブライザは、適切なフェイスマスクもしくはマウスピースを有さなければならない。ネブライザは、液体をエアロゾルにし、このエアロゾルは、呼吸により、口を介してもしくは口および鼻を介して、肺へと入る。しかし、また一般に、以下のようにも勧告される：「この医薬品を口から溶液として摂取しないこと」。また、以下のようにも勧告される：「口の中で苦みもしくは不快な味がしたら、この医薬品の使用後にうがいをするか、口の中をゆすぐこと」。患者はまた、以下のようにも勧告される：「クロモリン吸入によって引き起こされるドライマウスもしくは喉の刺激を緩和するために、各処置の後に、口を水でゆすいだり、ガムを噛んだり、あるいはシュガーレスハードキャンディーを舐めたりすること」。

患者は、以下のように勧告される：「最良の結果のためには、クロモリンナトリウム吸入を定期的に行うこと。効果を認めるまでには数週間かかる場合があります」。患者は、さらに以下のように勧告される：「本医薬品が肺の中に入るように、クロモリンナトリウム吸入を適切に使うことは非常に重要です。あなたが吸入器とともにスペーサーを使用することをあなたの医師が要請する場合があります」。クロモリン経口吸入は、２０１０年１２月３１日より後には、米国ではもはや利用不能である。

それらの便宜性（および認められる安全性）が原因で、ロイコトリエンレセプターアンタゴニストは、選り抜きの非コルチコステロイド処置としてクロモグリク酸およびその塩であるクロモリンナトリウムに広く取って代わっている。言及される欠点としては以下が挙げられる：「クロモグリク酸は、１日に４回の投与を必要とし、吸入されたコルチコステロイドと組み合わせても相加的利益を提供しません」。

クロモリンナトリウムが、表面から粘膜障壁を介しては不十分にしか吸収されず、結果として、口腔粘膜の中へは十分に吸収されないことは、一般に受け入れられている。さらに、クロモリンナトリウム分子の極性を含めた物理化学的特性がまた、その吸収および局所活性に干渉し得るとも、一般に考えられている。

（発明の要旨）
本発明の１つの一般的局面は、食物アレルゲンとの口腔接触に起因する口腔アレルギー症状の処置のための方法である。上記方法は、マスト細胞安定化因子；および抗ヒスタミン薬のうちの少なくとも一方の有効量を表面適用により投与する工程を包含する。

好ましい実施形態において、上記マスト細胞安定化因子はまた、抗ヒスタミン薬特性を有する。

好ましい実施形態において、上記マスト細胞安定化因子は、上記抗ヒスタミン薬と混合されている。

好ましい実施形態において、上記マスト細胞安定化因子および上記抗ヒスタミン薬のうちの少なくとも一方は、粘性キャリアと混合されている。

好ましい実施形態において、上記マスト細胞安定化因子および上記抗ヒスタミン薬のうちの少なくとも一方は、口腔粘膜との接触時間を延ばすように、粘膜接着物質と混合される。

好ましい実施形態において、上記粘膜接着物質は、以下のうちの少なくとも１つを含む：シクロデキストリン、キトサン、アルギネート、グリセリン、プロピレングリコール。

好ましい実施形態において、上記マスト細胞安定化因子は、クロモリンナトリウムである。

好ましい実施形態において、上記マスト細胞安定化因子は、局所的吸収および／もしくは全身的吸収を増強するように、キャリア分子と混合されている。

好ましい実施形態において、上記キャリア分子は、Ｎ−（８［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）である。

好ましい実施形態において、マスト細胞安定化因子および抗ヒスタミン薬のうちの少なくとも一方の有効量は、以下のうちの少なくとも１つの中に含まれる：ポンプスプレー、エアロゾルスプレー、ネブライザ、リポソーム懸濁物、うがい薬（ｍｏｕｔｈｗａｓｈ）、洗口液（ｍｏｕｔｈｒｉｎｓｅ）、口腔スワブ、ゲル、舌下錠（ｓｕｂｌｉｎｇｕａｌ）、棒付きキャンディー、キャンディー、メルティングタブレット（ｍｅｌｔｉｎｇｔａｂｌｅｔ）。

別の好ましい実施形態において、上記マスト細胞安定化因子は、局所的吸収および／もしくは全身的吸収を増強するように、吸収増強因子（例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、シクロデキストリン、界面活性剤、もしくは胆汁酸）と混合されている。

別の好ましい実施形態において、上記吸収増強因子は、キャリア分子（例えば、Ｎ−（８［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）もしくはＮ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸（Ｎ−（５−ｃｈｌｏｒｏｓａｌｉｃｙｌｏｙｌ）−８−ａｍｉｎｏｃａｐｒｙｌｉｃａｃｉｄ；５−ＣＮＡＣ））の形態にある。

本発明の別の一般的局面は、口腔アレルギー症状の処置のための医薬の製造におけるマスト細胞安定化因子の使用である。

本発明の別の一般的局面は、口腔アレルギー症状の予防のための調製物の製造におけるマスト細胞安定化因子の使用である。

本発明の別の一般的局面は、生の果物および／もしくは生の野菜に対する口腔アレルギーの処置の方法であって、ここで上記方法は、以下を包含する：このような処置が必要な患者への少なくともマスト細胞安定化因子の治療上有効な量の表面適用による投与。

本発明の別の一般的局面は、個体の口腔アレルギー症状の予防における使用のための薬学的製剤である。上記薬学的調製物は、以下を含む：マスト細胞安定化因子および抗ヒスタミン薬のうちの少なくとも一方の有効量；ならびに上記マスト細胞安定化因子および／もしくは上記抗ヒスタミン薬と、上記個体の口腔粘膜のうちの少なくとも一部との間の接触時間を延ばし得る送達媒体。

好ましい実施形態において、上記マスト細胞安定化因子は、クロモリンナトリウム、クロモグリケート（クロモリン）、ネドクロミル、β２アドレナリン作動性アゴニスト、ペミロラストカリウム、ネドクロミルナトリウム、ロドキサミドトロメタミン、ベシル酸ベポタスチン、エピナスチンＨＣｌ（ＥｐｉｎａｓｔｅｉｎＨＣｌ）、アゼラスチンＨＣｌ、オロパタジンＨＣｌ、フマル酸ケトチフェンから選択される。

好ましい実施形態において、上記抗ヒスタミン薬は、第１世代抗ヒスタミン薬、および第２世代抗ヒスタミン薬から選択される。

好ましい実施形態において、上記個体の口腔アレルギー症状は、生の果物一切れ、生の野菜一切れ、生の堅果、魚、貝類・甲殻類（ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ）、乳製品、焼成品（ｂａｋｅｄｇｏｏｄｓ）、卵のうちの少なくとも１つの消費に起因する。

好ましい実施形態において、上記送達媒体は、粘稠剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇａｇｅｎｔ）、増粘剤（ｖｉｓｃｏｕｓａｇｅｎｔ）、湿潤剤、接着剤から選択される。

好ましい実施形態において、上記接着剤は、シクロデキストリン、キトサン、アルギネート、蜂蜜、シロップ、グリセリン、プロピレングリコールから選択される。

好ましい実施形態において、上記薬学的製剤は、以下のうちの１つとして上記個体の口腔粘膜に送達されるように構成される：シロップ剤、ゲル、スプレー、うがい薬、洗口液、スワブ、噴霧物、カプセル剤、舌下錠、溶解錠、キャンディー、メルティングストリップ（ｍｅｌｔｉｎｇｓｔｒｉｐ）、棒付きキャンディー、リポソーム懸濁物、迅速溶解ストリップ、迅速崩壊錠、口腔内溶解錠。

好ましい実施形態において、上記薬学的製剤は、さらに以下を含む：吸収増強要素（例えば、ＳＮＡＣ）。

好ましい実施形態において、上記送達媒体は、矯味矯臭化合物もしくは味覚マスキング化合物を含む。

本発明の別の一般的局面は、食物アレルゲンとの口腔接触に起因する口腔アレルギー症状の予防のための方法であって、上記方法は、上記食物アレルゲンを摂取する実質的に前に、マスト細胞安定化因子；および抗ヒスタミン薬のうちの少なくとも一方の有効量を表面適用により投与する工程を包含する。

本発明の別の一般的局面は、表面適用による適用を介する口腔アレルギー症状の予防のための薬学的組成物であって、上記薬学的組成物は、マスト細胞安定化因子および抗ヒスタミン薬のうちの少なくとも一方；ならびに上記マスト細胞安定化因子および上記抗ヒスタミン薬のうちの少なくとも一方と、上記口腔アレルギー症状を示すと予測される口腔粘膜との間の接触を延ばすためのキャリアを含む。

本発明の別の一般的局面は、口腔アレルギーの表面適用による処置のための薬学的組成物の製造のための、マスト細胞安定化因子の使用である。

本発明の別の一般的局面は、口腔アレルギーの表面適用による予防のための薬学的組成物の製造のための、マスト細胞安定化因子の使用である。

本発明の別の一般的局面は、口腔アレルギーの表面適用による処置のための薬学的組成物の製造のための、抗ヒスタミン薬の使用である。

本発明の別の一般的局面は、口腔アレルギーの表面適用による予防のための薬学的組成物の製造のための、抗ヒスタミン薬の使用である。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
食品アレルゲンとの口腔接触に起因する口腔アレルギー症状の処置のための方法であって、該方法は、
マスト細胞安定化因子；および
抗ヒスタミン薬
のうちの少なくとも一方の有効量を表面適用により投与する工程
を包含する、方法。
（項目２）
前記マスト細胞安定化因子は、抗ヒスタミン薬特性もまた有する、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記マスト細胞安定化因子は、前記抗ヒスタミン薬と混合されている、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記マスト細胞安定化因子および前記抗ヒスタミン薬のうちの少なくとも一方は、粘性キャリアと混合されている、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記マスト細胞安定化因子および前記抗ヒスタミン薬のうちの少なくとも一方は、口腔粘膜との接触時間を延ばすように、粘膜接着物質と混合されている、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記粘膜接着物質は、シクロデキストリン、キトサン、アルギネート、グリセリン、プロピレングリコールのうちの少なくとも１つを含む、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記マスト細胞安定化因子は、クロモリンナトリウムである、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記マスト細胞安定化因子は、局所吸収および／もしくは全身吸収を増強するように、キャリア分子と混合されている、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記キャリア分子は、Ｎ−（８［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）である、項目８に記載の方法。
（項目１０）
マスト細胞安定化因子および抗ヒスタミン薬のうちの少なくとも一方の有効量は、ポンプスプレー、エアロゾルスプレー、ネブライザ、リポソーム懸濁物、うがい薬、洗口液、口腔スワブ、ゲル、舌下錠、棒付きキャンディー、キャンディー、融解錠のうちの少なくとも１つに含まれる、項目１に記載の方法。
（項目１１）
口腔アレルギー症状の処置のための医薬の製造におけるマスト細胞安定化因子の使用。
（項目１２）
口腔アレルギー症状の予防のための調製物の製造におけるマスト細胞安定化因子の使用。
（項目１３）
生の果物および／もしくは生の野菜に対する口腔アレルギーの処置のための方法であって、該方法は、少なくともマスト細胞安定化因子の治療上有効な量を、このような処置が必要な患者に表面適用により投与することを包含する、方法。
（項目１４）
個体の口腔アレルギー症状の予防における使用のための薬学的製剤であって、該薬学的調製物は、
マスト細胞安定化因子および抗ヒスタミン薬のうちの少なくとも一方の有効量；ならびに
該マスト細胞安定化因子および／もしくは該抗ヒスタミン薬と、該個体の口腔粘膜の少なくとも一部との間の接触時間を延ばし得る、送達媒体、
を含む、薬学的製剤。
（項目１５）
前記マスト細胞安定化因子は、クロモリンナトリウム、クロモグリケート（クロモリン）、ネドクロミル、β２アドレナリン作動性アゴニスト、ペミロラストカリウム、ネドクロミルナトリウム、ロドキサミドトロメタミン、ベシル酸ベポタスチン、エピナスチンＨＣｌ、アゼラスチンＨＣｌ、オロパタジンＨＣｌ、フマル酸ケトチフェンから選択される、項目１４に記載の薬学的製剤。
（項目１６）
前記抗ヒスタミン薬は、第１世代抗ヒスタミン薬および第２世代抗ヒスタミン薬から選択される、項目１４に記載の薬学的製剤。
（項目１７）
前記個体の前記口腔アレルギー症状は、生の果物一切れ、生の野菜一切れ、生の堅果、魚、貝類・甲殻類、乳製品、焼成品、卵のうちの少なくとも１つの消費に起因する、項目１４に記載の薬学的製剤。
（項目１８）
前記送達媒体は、粘稠剤、増粘剤、湿潤剤、接着剤から選択される、項目１４に記載の薬学的製剤。
（項目１９）
前記接着剤は、シクロデキストリン、キトサン、アルギネート、蜂蜜、シロップ、グリセリン、プロピレングリコールから選択される、項目１４に記載の薬学的製剤。
（項目２０）
シロップ剤、ゲル、スプレー、うがい薬、洗口液、スワブ、噴霧物、カプセル剤、舌下錠、溶解錠、キャンディー、メルティングストリップ、棒付きキャンディー、リポソーム懸濁物、迅速溶解ストリップ、迅速崩壊錠、口腔内溶解錠のうちの１つとして前記個体の口腔粘膜に送達される、項目１４に記載の薬学的製剤。
（項目２１）
ＳＮＡＣのような吸収増強要素をさらに含む、項目１４に記載の薬学的製剤。
（項目２２）
食品アレルゲンとの口腔接触に起因する口腔アレルギー症状を予防するための方法であって、該方法は、
該食品アレルゲンを摂取する実質的に前に、
マスト細胞安定化因子；および
抗ヒスタミン薬
のうちの少なくとも一方の有効量を表面適用により投与する工程
を包含する、方法。
（項目２３）
前記マスト細胞安定化因子はまた、抗ヒスタミン薬特性を有する、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
表面適用による適用を介して口腔アレルギー症状を予防するための薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、
マスト細胞安定化因子および抗ヒスタミン薬のうちの少なくとも一方；ならびに
該マスト細胞安定化因子および該抗ヒスタミン薬のうちの少なくとも一方と該口腔アレルギー症状を示すと予測される口腔粘膜との接触を延ばすためのキャリア
を含む、薬学的組成物。
（項目２５）
口腔アレルギーの表面適用による処置のための薬学的組成物の製造のための、マスト細胞安定化因子の使用。
（項目２６）
口腔アレルギーの表面適用による予防のための薬学的組成物の製造のための、マスト細胞安定化因子の使用。
（項目２７）
口腔アレルギーの表面適用による処置のための薬学的組成物の製造のための、抗ヒスタミン薬の使用。
（項目２８）
口腔アレルギーの表面適用による予防のための薬学的組成物の製造のための、抗ヒスタミン薬の使用。
（項目２９）
前記マスト細胞安定化因子は、局所的吸収および／もしくは全身的吸収を増強するように、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、シクロデキストリン、界面活性剤、もしくは胆汁酸のような吸収増強因子と混合されている、項目１に記載の方法。
（項目３０）
前記吸収増強因子は、Ｎ−（８［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）もしくはＮ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸（５−ＣＮＡＣ）のようなキャリア分子の形態にある、項目１に記載の方法。
（項目３１）
前記送達媒体は、矯味矯臭化合物、もしくは味覚マスキング化合物を含む、項目１４に記載の薬学的製剤。

（詳細な説明）
生の果物および／もしくは生の野菜を経口摂取した際の口腔中の粘膜マスト細胞の活性化は、口腔そう痒を生じ得、これは、罹患した個体が生の果物および野菜を消費することをしばしば妨げる。これは、個人的意味および社会的意味の両方に起因して、上記アレルギー個体のクオリティーオブライフに重大に悪い影響を及ぼし得、そして特に小児年齢の群において、自尊心を損ない得、栄養の懸念事項をさらに引き起こし得る。

本発明によれば、マスト細胞安定化因子（例えば、クロモリンナトリウム）によって上記マスト細胞からヒスタミンおよび他のメディエーターが放出されるのをブロックすると、罹患した個体が、そうでなければアレルギー反応を誘発する生の果物もしくは生の野菜を消費する能力が増大し得る。

提唱される発明は、嚥下を介して（例えば、錠剤として、カプセル剤として、または液体もしくは表面適用による適用として（例えば、メルティングタブレット（ｔａｂ）、エアロゾル、口腔洗浄液（ｏｒａｌｗａｓｈ）、スワブ、キャンディー、もしくは棒付きキャンディーの形態において）のいずれかで、果物および野菜の経口摂取する前に、マスト細胞安定化因子（例えば、クロモリンナトリウム）を導入することからなる。食物アレルゲン（例えば、生の果物もしくは生の野菜）を消費する前に上記マスト細胞安定化因子を表面適用により適用することは、不快な口腔アレルギー反応（例えば、そう痒感、腫脹など）を予防するかもしくは有用に最小限にする。

抗ヒスタミン薬（第１世代もしくは第２世代のいずれか）は、上記マスト細胞安定化因子の表面適用製剤に添加され得るか、またはそれに取って代わり得る。

例えば、その不十分な粘膜吸収を克服するために、クロモリンナトリウムは、クロモリンナトリウムと上記口腔粘膜との間の接触時間を延ばし、上記粘膜を覆ってコーティングを形成することによってこの粘膜の上でのクロモリンの残存時間を増大させるように、粘性溶液中で、および粘膜接着物質（例えば、シクロデキストリン、キトサン、アルギネート、グリセリン、プロピレングリコール）と、混合され得る。代わりに、もしくは前述との組み合わせにおいて、クロモリンナトリウムは、その局所的吸収および全身的吸収を増強し、それによってその効果を最大限にするために、薬物吸収増強因子（例えば、ＥＤＴＡ、もしくはシクロデキストリンもしくは界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレン９−ラウリルエステル（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｅｌｅｎｅ９−ｌａｕｒｙｌｅｓｔｈｅｒ）、Ｔｗｅｅｎ６０、ポリアクリル酸、もしくは胆汁酸（コール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、ラウリル硫酸））と、または薬物吸収を増大させるキャリア分子（例えば、上記キャリア分子である、Ｎ−（８［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸ナトリウム（「ＳＮＡＣ」といわれる））と混合され得る。

口腔アレルギー反応を引き起こすと予測される生の果物を食べる５〜１５分前に、本発明の調製物を服用する。上記果物の試験的な量を摂取して、症状を経験しないこと、すなわち、口腔アレルギー反応が実際に予防されたことを確認する。

安全かつ効果的な製剤の一例は、５ｃｃの水中の１００ｍｇのクロモリンナトリウム（例えば、Ｇａｓｔｒｏｃｒｏｍ^ＴＭ）と、１００ｍｇのグリセリンとを合わせて、経口溶液を作ることである。グリセリンは、患者が口の中でそれを保持するのを助ける。

あるいは、グリセリンの代わりに、アルギネートを、水中の１％〜１０％溶液（例えば、１ｍｇアルギネート／１００ｍｌ水）として使用し得る。

グリセロールもまた、（通常は、５〜２０％の濃度範囲において）使用され得、プロピレングリコール１〜１０％もまた使用され得る。全ては、ＧＲＡＳである。

矯味矯臭剤および／もしくは甘味剤は、上記調製物をより口に合うようにするために添加され得る。

あるいは、上記マスト細胞安定化因子は、上記調製物が口の中でより長くとどまるのを助けるように、一般に、歯垢防止（Ａｎｔｉ−Ｐｌａｑｕｅ）洗口液と同じ界面活性剤特性を有する洗口液の一部として製剤化される。

クロモリンナトリウムは、４時間の有効性ウィンドウ（ｆｏｕｒ−ｈｏｕｒｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓｗｉｎｄｏｗ）を作るように、口腔内に服用され、上記口腔粘膜に表面適用により適用されなければならない。それにも関わらず、本発明の調製物は、果物を食べるわずか数分前に服用した場合ですら有効であり得る。

クロモリンナトリウムは、キャリア分子に結合されなければ、粘膜障壁を通して不十分にしか吸収されない。キャリア分子に結合された場合のクロモリンナトリウムの表面適用による適用は、有効性が増強される。

しかし、クロモリンナトリウム分子の極性はまた、その局所的および／または表面適用による（ｌｏｃａｌａｎｄ／ｏｒｔｏｐｉｃａｌ）活性を妨害し得るので、その効果を最大限にするために、これは、粘性溶液中に埋め込まれ（ｅｍｂｅｄ）てもよく、または粘膜接着物質と混合されてもよい。

本発明の調製物の別の利益は、この調製物の嚥下が必要とされず、それによって、患者が曝される薬物の量が低下することである。

単独で、もしくはマスト細胞安定化因子と組み合わせてのいずれかで抗ヒスタミン薬を使用する場合、上記抗ヒスタミン薬は、迅速に機能し、鎮静性が低いべきである。上記選択されるマスト細胞安定化因子は、最も有効なマスト細胞インヒビター（すなわち、優れた安全性実績があり、不快な味が最小限しかない、種々のアレルギー状態において効力が既知のマスト細胞インヒビター）であるべきである。また、おそらく味覚マスク剤（例えば、フレーバーおよび／もしくは甘味剤）と合わされる。

適切なマスト細胞安定化因子としては、以下が挙げられる：
Ａｌａｍａｓｔ^ＴＭ；Ｖｉｓｔａｋｏｎ／ペミロラストカリウム。
Ａｌｏｃｒｉｌ^ＴＭ；Ａｌｌｅｒｇａｎ／ネドクロミルナトリウム。
Ａｌｏｍｉｄｅ^ＴＭ；Ａｌｃｏｎ／ロドキサミドトロメタミン。
Ｂｅｐｒｅｖｅ^ＴＭ；Ｉｓｔａ／ベシル酸ベポタスチン。
Ｃｒｏｌｏｍ^ＴＭ；Ｂａｕｓｃｈ＆Ｌｏｍｂ／クロモリンナトリウム。
Ｅｌｅｓｔａｔ^ＴＭ；Ｉｎｓｐｉｒｅ／エピナスチンＨＣｌ。
Ｏｐｔｉｖａｒ^ＴＭ；Ｍｅｄａ／アゼラスチンＨＣｌ。
Ｐａｔａｄａｙ^ＴＭ；Ａｌｃｏｎ／オロパタジンＨＣｌ。
Ｐａｔａｎｏｌ^ＴＭ；Ａｌｃｏｎ／オロパタジンＨＣｌ。
Ｚａｄｉｔｏｒ^ＴＭ；ＮｏｖａｒｔｉｓＯｐｈｔｈａｌｍｉｃｓＯＴＣ／ケトチフェン（フマル酸塩として）。

以下に列挙される医薬は、眼用のマスト細胞安定化因子として列挙される。

抗ヒスタミン薬でもあるものは、「抗ヒスタミン薬でもある」と記される。これらは全て、本発明の調製物においてマスト細胞安定化因子として使用され得る：
ＺｙｒｔｅｃＩｔｃｈｙｅｙｅ^ＴＭ；ＭｃＮｅｉｌ／フマル酸ケトチフェン（抗ヒスタミン薬でもある）。
Ｅｌｅｓｔａｔ^ＴＭ；Ａｌｌｅｒｇａｎ／エピナスチンＨＣｌ（抗ヒスタミン薬でもある）。
ＣｌａｒｉｔｉｎＥｙｅ^ＴＭ；Ｍｅｒｃｋ／ケトチフェン（抗ヒスタミン薬でもある）。
Ａｌａｗａｙ^ＴＭ；Ｂａｕｓｃｈ＆Ｌｏｍｂ／フマル酸ケトチフェン（抗ヒスタミン薬でもある）。
Ａｌａｍａｓｔ^ＴＭ；Ｖｉｓｔａｋｏｎ／ペミロラストカリウム。
Ａｌｏｃｒｉｌ^ＴＭ；Ａｌｌｅｒｇａｎ／ネドクロミルナトリウム。
Ａｌｏｍｉｄｅ^ＴＭ；Ａｌｃｏｎ／ロドキサミドトロメタミン。
Ｂｅｐｒｅｖｅ^ＴＭ；Ｉｓｔａ／ベシル酸ベポタスチン（抗ヒスタミン薬でもある）。
Ｃｒｏｌｏｍ^ＴＭ；Ｂａｕｓｃｈ＆Ｌｏｍｂ／クロモリンナトリウム。
Ｅｌｅｓｔａｔ^ＴＭ；Ｉｎｓｐｉｒｅ／エピナスチンＨＣｌ。
Ｏｐｔｉｖａｒ^ＴＭ；Ｍｅｄａ／アゼラスチンＨＣｌ（抗ヒスタミン薬でもある）。
Ｐａｔａｄａｙ^ＴＭ；Ａｌｃｏｎ／オロパタジンＨＣｌ（抗ヒスタミン薬でもある）。
Ｐａｔａｎｏｌ^ＴＭ；Ａｌｃｏｎ／オロパタジンＨＣｌ（抗ヒスタミン薬でもある）。
Ｚａｄｉｔｏｒ^ＴＭ；ＮｏｖａｒｔｉｓＯｐｈｔｈａｌｍｉｃｓＯＴＣ／ケトチフェン（フマレートとして）（抗ヒスタミン薬でもある）。

以下は、抗ヒスタミン薬としてのみ列挙される医薬である：
Ｅｍａｄｉｎｅ^ＴＭ；Ａｌｃｏｎ／二フマル酸エメダスチン。
Ｎａｐｈｃｏｎ−Ａ；Ａｌｃｏｎ／ナファゾリンＨＣｌ。
Ｖｉｓｉｎ−Ａ^ＴＭ；ＭｃＮｅｉｌ／ナファゾリンＨＣｌ。

上記調製物は、グリセリンを含むうがい薬として表面適用により適用され得る。

それは、短時間（１５〜９０秒間）ではあるが、口腔粘膜と接触した状態にあって、かつその表面に一時的なコーティングを形成するように十分長く、口の中にとどまらなければならない。これは、粘膜と接触した後、短時間（約１〜１５分間）以内に、その効果を発揮し始める。

上記経口調製物は、アレルギー性の食物の経口摂取前に特定の目的のために（ａｄ−ｈｏｃ）使用され得るか、または予防的に１日に１〜４回使用され得る。

本発明の調製物はまた、口内スプレーとして、もしくはリポソームエマルジョンによって、局所的に適用され得る。リポソームエマルジョン製剤は、口腔粘膜に容易に入り、それによって、増強された有効性を提供する。ヒト細胞によく似て、リポソームは、脂質二重層内に上記調製物の活性成分を被包するので、上記調製物を口腔粘膜内に容易に浸透させ得る。

口腔アレルギーは、生の堅果を消費した際にも起こり得る。

咽頭および喉頭は、嚥下および／もしくはそう痒と関わり得る。

本発明はまた、任意の食品（例えば、卵および／もしくは乳汁を含むケーキおよび／もしくは大豆および／もしくは魚および／もしくは貝類・甲殻類）に対する口腔内の小さな局所的アレルギー反応の予防および／もしくは処置のために使用され得る。

口腔アレルギーは、上記果物および野菜が生である場合に主に起こる。

表面適用抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン（ベナドリル）は、本発明の調製物の中に組み込まれる抗ヒスタミン薬として十分に機能する。

表面適用用途のための局所麻酔剤（例えば、ベンゾカイン（現在では、表面適用クリーム剤ラナケイン^ＴＭもしくはプラモカイン^ＴＭとして使用される））はまた、有利なことには、口腔アレルギー症状に起因する不快感をさらに低下させるために、本発明の調製物中に含まれ得る。

反対刺激薬（例えば、ミントオイル、メントール、もしくはカンファー）は、有利なことには、単独で、もしくは本発明の調製物中の他の活性成分（例えば、クロモリンナトリウム）と組み合わせて、本発明の調製物に含まれ得る。

矯味矯臭化合物および／もしくは味覚マスキング化合物はまた、有利なことには、本発明の調製物に含まれ得る。クロモリンナトリウム、水、および矯味矯臭化合物（例えば、イチゴ、サクランボ、レモン、ミント）の調製物すら、口腔アレルギー症状を予防および／もしくは処置するために有効な洗口液もしくはうがい薬として使用され得る。また、上記クロモリンナトリウムの任意の不快な味をマスクするためのクロモリンナトリウムおよびフレーバーマスキング化合物の調製物は、口腔アレルギー症状を予防および／もしくは処置するために有効な洗口液もしくはうがい薬として使用され得る。

クロモリンナトリウム：この薬物は、処方による販売に関して米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認されており、数十年の使用後に、優れた安全性実績を有する。鼻用形態のクロモリンナトリウム（ＮａｓａｌＣｒｏｍ^ＴＭ）は、現在では、米国においてＯＴＣとして販売されている。クロモリンナトリウムは、複数のアレルギー状態（喘息が挙げられる）の処置において数十年にわたって使用されてきたが、口腔アレルギー症状（口腔アレルギー症候群を含む）の予防および／もしくは処置については未だ使用されていない。口腔アレルギー症状は、生の果物（例えば、生のリンゴ）および生の野菜（例えば、生の人参）の経口摂取と関連する口腔そう痒を含む。クロモリンナトリウムの副作用は、非常に希であると考えられ、嚥下された場合には、頭痛；消化器不調；そう痒；刺激性；発疹；および筋肉痛が挙げられ得る。本発明の調製物は、上記薬物を嚥下することなく口腔曝露を提供するので、副作用は、さらに一般的でないと予測される。

クロモリンナトリウムは、マスト細胞安定化因子の一般医薬品名であり、以下を含む商品名の下で販売されている：Ｇａｓｔｒｏｃｒｏｍ^ＴＭ；Ｏｐｔｉｃｒｏｍ^ＴＭ；Ｃｒｏｌｏｍ^ＴＭ；Ｎａｓａｌｃｒｏｍ^ＴＭおよびＩｎｔａｌ^ＴＭ。

他の改変および実行は、特許請求されるとおりの本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、当業者に想起される。よって、上記の説明は、以下の特許請求の範囲において示されるものを除いて、本発明を限定することを意図していない。

Claims

口腔アレルギー症候群を予防するための、有効量のクロモリンナトリウムを含有する組成物であって、該組成物は、そのような症候群に感受性の個体の口腔粘膜に、口腔アレルゲンに曝露されるよりも実質的に前に表面適用により投与されることを特徴とする、組成物。
口腔アレルギー症候群を処置するための、有効量のクロモリンナトリウムを含有する組成物であって、該組成物は、そのような症候群を経験している個体の口腔粘膜に、口腔アレルゲンに曝露された後に表面適用により投与されることを特徴とする、組成物。