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JP5792925B2 - 過剰体重を防止または治療するためのオキシンソモジュリン - Google Patents

過剰体重を防止または治療するためのオキシンソモジュリン Download PDF

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Description

本発明は、哺乳類の動物の体重減少に使用するための組成物および方法に関する。
最も高い発生率を有するが有効な治療が欠如している疾患の１つに肥満がある。それは、生活の質を低下させるとともに他の疾患のリスクを実質的に増加させる衰弱状態である。
米国においては、現在、成人人口の２５％が、臨床的に肥満であると考えられている。米国の健康管理費用の４５０億ドル、すなわち年間の健康管理支出全体の８％、が肥満の直接の結果である、と推定されている。ヨーロッパにおいては、この問題は、増加しつつある。新たな取り組みなしでは、２００５年までに２０％を超えるイギリスの人口が、臨床的に肥満になるであろう、と予想されている。肥満が代謝病であるという事実は、医療専門家および保険機関によって、ますます認識されつつある。しかしながら、肥満の長期管理のための食事療法および運動と共に使用できる、有効かつ安全な薬物が不足している。
本発明の目的は、そのような薬物を提供するとともに、さらなるそのような薬物を同定しかつ開発する手段を提供することである。
プレプログルカゴン(Preproglucagon)は、１６０アミノ酸ポリペプチドであり、これは、プロホルモン変換酵素(convertase)−１および−２によって組織特異的な仕方で分割(cleave)されて、中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢組織の両方においてさまざまな機能を有する多数の生成物を生じる。腸内およびＣＮＳ内では、プレプログルカゴン分割(cleavage)の主な翻訳後の生成物は、図１２に示すように、グルカゴン様(glucagon-like)ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）、グリセンチン(glicentin)、およびオキシントモジュリン(oxyntomodulin)（ＯＸＭ）である。現在までのところ、ＣＮＳ内の役割については、ＯＸＭに対して明らかにされていなかった。
ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２が、食物摂取を阻害することは示されてきたが、そのような役割は、明確なペプチドＯＸＭに対しては明らかにされていなかった。生理活性ペプチドとしてのＯＸＭの重要性は、明らかにされていなかった。
予想に反して、驚くべきことには、ＯＸＭペプチドが、食物摂取を阻害しかつ体重を低減できることが見出された。
従って、本発明は、第１の態様に従うと、哺乳動物の過剰体重の防止または治療における使用のための、ＯＸＭを含む組成物を提供する。
本願では、「オキシントモジュリン」という用語は、「ＯＸＭ」と同じであり、以下のようなＯＸＭペプチド配列またはその類似体を含むどのような組成物にも関連する。
ＯＸＭ配列は、当業技術内でよく知られており、記録が残されている。本発明は、以下のＯＸＭヒト(human)配列（ラット、ハムスター、およびウシ(bovine)ＯＸＭ配列と同じである）：
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr
Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln
Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr Lys
Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala、
以下のＯＸＭアンコウ(angler fish)配列：
His Ser Glu Gly Thr Phe Ser Asn Asp Tyr
Ser Lys Tyr Leu Glu Asp Arg Lys Ala Gln
Glu Phe Val Arg Trp Leu Met Asn Asn Lys
Arg Ser Gly Val Ala Glu、
および、以下のウナギ(eel)ＯＸＭ配列：
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Asn Asp Tyr
Ser Lys Tyr Leu Glu Thr Arg Arg Ala Gln
Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Ser Lys
Arg Ser Gly Gly Pro Thr、
を特に含む、ここに列挙される全てのシーケンスに関する。
本願で使用されるＯＸＭという用語は、また、上述したＯＸＭ配列のどのような類似体も含み、１位にあるヒスチジン残基は、正電荷を有する芳香族部分(aromatic moiety)またはその誘導体によって置換または維持され、好ましくは、この部分は、アミノ酸であり、より好ましくは、それは、ヒスチジン誘導体であり、上述したＯＸＭ配列内の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２個の他のアミノ酸が、１位にあるヒスチジンを除いて、任意の他の独立して選択されたアミノ酸によって独立して置換され得る。
配列内のいずれか１つまたは複数（２２個まで）の他のα−アミノ酸残基が、任意の他の１つのα−アミノ酸残基によって独立して置換され得る。好ましくは、ヒスチジンを除く任意のアミノ酸残基は、当業技術内でよく知られる保存的置換、すなわち、１つの疎水性アミノ酸を別のものに置き換えるなどといったアミノ酸を化学的に類似の種類の１つに置き換えることによって置換される。
上述したように、１から２２個のアミノ酸が置換され得る。上述した置換の選択肢に加えて、これは、アミノ酸の非必須形態、修飾形態、または異性形態によって行われ得る。例えば、１から２２個のアミノ酸は、異性形態（例えば、Ｄ−アミノ酸）、修飾アミノ酸、例えばノルアミノ酸(nor-amino acid)（ノルロイシンまたはノルバリンなど）、または非必須アミノ酸（タウリンなど）によって置換できる。さらに、１から２２個のアミノ酸は、その側鎖を介して結合された対応するまたは異なるアミノ酸（例えば、γ−結合(gamma-linked)グルタミン酸）によって置換できる。上述した各置換では、１位にあるヒスチジン残基は、変更されないか、あるいは、上述したように規定される。
さらに、１、２、３、４、または５個のアミノ酸残基が、１位にあるヒスチジンを除いて（または上に規定したように）、ＯＸＭ配列から除去できる。削除される残基は、任意の２、３、４、または５個の隣接残基、または全く別々の残基とすることができる。
ＯＸＭ配列のＣ末端は、さらなるアミノ酸残基または他の部分を付加するように修飾できる。上述したＯＸＭは、その対応する塩として供給され得る。ＯＸＭおよびその類似体の製薬上許容可能な塩の例としては、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、塩酸塩、および硫酸塩などをそれぞれ与えるメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸、塩酸、および硫酸などの鉱酸から誘導されたもの、または、有機塩基および無機塩基などの塩基から誘導されたものが挙げられる。本発明の化合物の塩を生成するのに適した無機塩基の例としては、アンモニア、リチウム、ナトリウム、カルシウム、カリウム、アルミニウム、鉄、マグネシウム、亜鉛などの水酸化物、炭酸塩、および重炭酸塩が挙げられる。また、塩は、適切な有機塩基を用いて形成され得る。本発明の化合物との製薬上許容可能な塩基付加塩(base addition salt)を形成するのに適したそのような塩基としては、毒性がなくかつ塩を形成するのに十分に強い有機塩基が挙げられる。このような有機塩基は、当業技術内でよく知られており、アルギニンおよびリシンなどのアミノ酸、モノ−、ジ−、およびトリエタノールアミン、コリンなどのモノ−、ジ−、またはトリヒドロキシアルキルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、およびトリメチルアミンなどのモノ−、ジ−、およびトリアルキルアミン、グアニジン、Ｎ−メチルグルコサミン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、エチレンジアミン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどを含み得る。
塩は、当業技術内でよく知られる方法を用いる従来の仕方で調製できる。上記塩基化合物の酸付加塩は、必要な酸を含有する水性または水性アルコール溶液または他の適切な溶媒中に遊離(free)塩基化合物を溶解することによって調製できる。ＯＸＭが酸性官能基(function)を含む場合は、上記化合物の塩基塩は、上記化合物を適切な塩基と反応させることによって調製できる。酸塩または塩基塩は、直接分離できるか、または、溶液を濃縮すること、例えば蒸発によって、得ることができる。ＯＸＭは、溶媒和または水和された形態でも存在し得る。
本発明のＯＸＭは、脂質、糖、タンパク質、またはポリペプチドなどの１つまたは複数の群に複合化(conjugate)され得る。ＯＸＭは、これらの群に（例えば、共有結合またはイオン結合を介して）付着(attach)されることにより複合化され得るか、またはそれらと会合(associate)され得る。複合結合は、ＯＸＭがこれらの群に付着されるときは、好ましくは、Ｃ末端またはＮ末端アミノ酸を通してではない。ＯＸＭは、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体などのポリマー、セルロース、セルロース誘導体、キトサン、
アラビアゴム(acacia gum)、カラヤゴム(karaya gum)、グアールガム(guar gum)、キサンタンガム(xanthan gum)、トラガカントゴム(tragacanth)、アルギン酸、カラギーナン(carrageenan)、アガロース、フルセララン(furcellarans)、デキストラン、デンプン、デンプン誘導体、ヒアルロン酸などの多糖、ポリエステル、ポリアミド、ポリ無水物(polyanhydrides)、およびポリオルトエステル(polyortho esters)に複合化され得る。
ＯＸＭは、化学的に修飾できる。特に、ＯＸＭのアミノ酸側鎖、Ｎ末端、およびＣ酸末端のうちの少なくとも１つが、修飾され得る。例えば、ＯＸＭは、１つまたは複数の、アルキル化、ジスルフィド形成、金属錯体形成、アシル化、エステル化、アミド化、ニトロ化、酸を用いた処理、塩基を用いた処理、酸化、または還元を受けることができる。これらの処理を実行する方法は、当業技術内でよく知られている。特に、ＯＸＭは、低級(lower)アルキルエステル、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、酸付加塩、カルボン酸塩、またはこれらのアルカリ付加塩として提供される。特に、ＯＸＭのアミノ末端またはカルボキシル末端は、例えば、エステル化、アミド化、アシル化、酸化、または還元によって誘導され得る。特に、ＯＸＭのカルボキシル末端は、アミド部分を形成するように誘導できる。
ＯＸＭは、金属、特に二価金属を用いて処理できる。従って、本発明の目的のために、ＯＸＭは、１つまたは複数の以下の金属、亜鉛、カルシウム、マグネシウム、銅、マンガン、コバルト、モリブデン、または鉄の存在下に提供され得る。
ＯＸＭは、製薬上許容可能な担体または希釈剤と組み合わせて提供され得る。適切な担体および希釈剤の少なくとも一方は、当業技術内でよく知られており、製薬等級のデンプン、マンニトール、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石粉(talcum)、セルロース、グルコース、スクロース、（または他の糖）、炭酸マグネシウム、ゼラチン、油、アルコール、界面活性剤(detergents)、乳化剤、または水（好ましくは、滅菌したもの）を含む。組成物は、組成物の混合製剤とすることができ、あるいは、同時、別々、または逐次の使用（投与を含む）のための組み合わされた製剤とすることができる。ＯＸＭは、結晶性の固体、粉末、水溶液、懸濁液として、または油中で提供できる。
上述した徴候において使用するための本発明による組成物は、任意の都合のよい方法によって、例えば、経口（吸入を含む）、非経口、粘膜（例えば、口腔(buccal)、舌下、鼻腔(nasal)）、直腸、皮下または経皮の投与およびそれに従って適合された組成物によって、投与され得る。
経口投与では、組成物は、液体または固体、例えば、溶液、シロップ、懸濁液、または乳濁液、錠剤(tablets)、カプセル、およびトローチ剤(lozenges)として処方できる。
液体処方は、一般に、適切な水性または非水系の１つまたは複数の液体担体中、例えば、水、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、または油中の、化合物または生理的に許容可能な塩の懸濁液または溶液から構成されるものである。また、処方は、懸濁剤(suspending agent)、防腐剤(preservative agent)、香味剤(flavouring agent)、または着色剤を含み得る。
錠剤の形態の組成物は、固体処方を調合するのに日常業務で使用される任意の適切な１つまたは複数の製薬担体を用いて調合できる。このような担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロース、および微晶質セルロースが挙げられる。
カプセルの形態の組成物は、日常業務のカプセル化処理を用いて調合できる。例えば、活性成分を含有する粉末、顆粒、またはペレットが、標準担体を用いて調製でき、次に、硬質(hard)ゼラチンカプセル内に充填され、代替としては、分散液(dispersion)または懸濁液が、任意の適切な１つまたは複数の製薬担体、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩、または油を用いて調製でき、次に、この分散液または懸濁液は、軟質(soft)ゼラチンカプセル内に充填される。
経口投与のための組成物は、活性成分が消化管を通る間にそれを分解(degradation)から、例えば、錠剤またはカプセル上への処方の外側被覆によって、保護するように設計され得る。
通常の 非経口組成物は、滅菌した水性または非水系の担体または経口的に許容可能な油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはゴマ油中の化合物または生理的に許容可能な塩の溶液または懸濁液から成る。代替としては、溶液は、凍結乾燥され、次に、投与の直前に適切な溶媒を用いて元に戻され得る。
鼻腔または経口投与のための組成物は、エーロゾル、滴(drops)、ゲル、および粉末として都合よく処方できる。エーロゾル処方は、一般に、生理的に許容可能な水性または非水系の溶媒中の活性物質の溶液または微細な懸濁液から成り、通常は、密閉容器内の滅菌した形態で単一または複数投与量として存在しており、密閉容器は、噴霧装置と共に使用するためにカートリッジまたは詰め替えの形態をとることができる。代替としては、密閉容器は、単一投与量鼻腔吸入器などの単一投薬装置(unitary dispensing device)、または、絞り弁を備えるエーロゾルディスペンサーであって、一旦、容器の内容物が使い尽くされると処分が予定されているものとすることができる。投与量形態が、エーロゾルディスペンサーを含む場合は、製薬上許容可能な推進剤(propellant)を含むことになる。エーロゾル投与量形態は、ポンプ噴霧器の形態をとることもできる。
口腔または舌下投与に適した組成物は、活性成分が、糖、およびアラビアゴム、トラガカントゴム、またはゼラチンおよびグリセリンなどの担体を用いて処方される、錠剤、トローチ剤、および香錠(pastilles)を含む。
直腸または膣投与のための組成物は、都合よく、坐剤（カカオバターなどの従来の坐剤基剤を含む）、膣坐剤、膣錠、泡および浣腸剤の形態となる。
経皮投与に適した組成物としては、軟膏、ゲル、貼付剤、および粉末注入を含む注入が挙げられる。
組成物は、都合よく、錠剤、カプセル、またはアンプルなどの単一投与量形態となる。
ＯＸＭは、過剰の体重増加を防止する予防として使用でき、あるいは、過剰体重を減少させる治療として使用できる。
過剰体重は、通常は肥満であるとはいえ、哺乳動物は、過剰体重に苦しんでいることになる目的で、臨床的に肥満であるとして認定されることはない。ＯＸＭは、液体、固体、または半固体の形態となり得る。
今日の社会では、哺乳動物の過剰体重の防止または治療は、現実に必要とされている。好ましくは、哺乳動物は、ヒトであるとはいえ、それは、ウマ、イヌ科の動物(canine animals)（特に、飼いならされたイヌ科の動物）、ネコ科の動物(feline animals)（特に、飼いならされたネコ科の動物）などの他の哺乳類の動物、さらには、ブタ(porcine)、ウシ(bovine)、およびヒツジ(ovine)などの動物のように、肉のために生産されている哺乳動物も含み得る。本発明は、赤身肉の生産を最大にするために、そのような動物の過剰体重を防止するのに使用できる。
本願全体に亘って、「防止」という用語は、どのような過剰体重も、どのような程度でも緩和するどのような効果も意味する。本願全体に亘って、「治療」という用語は、どのような程度でも、過剰体重の改善を意味する。
第２の態様によれば、本発明は、哺乳動物の過剰体重の防止または治療のための方法を提供し、この方法は、ＯＸＭを含む組成物を哺乳動物に投与することを含む。哺乳動物は、過剰体重の防止または治療の必要がありそうである。体重減少は、美容用になり得る。ＯＸＭを含む組成物は、効果的な濃度で投与されるものである。
本発明の第１の態様の好ましい特徴の全てが、第２の態様にもあてはまる。
本発明の第３の態様は、哺乳動物の美容用体重減少のための方法を提供し、この方法は、ＯＸＭを含む組成物を哺乳動物に投与することを含む。この環境では、体重減少は、純粋に美容用容姿の目的のためである。
第１および第２の態様の好ましい特徴の全てが、第３の態様にもあてはまる。
この理論に拘束されずに、本発明は、哺乳類の身体への食物摂取に対する阻害剤として作用するＯＸＭの投与による過剰体重の防止または治療を提供することが理解される。そのような食物摂取の低減は、哺乳動物の過剰体重の防止または治療となる。本願では、「食物」という用語は、消化されるとともにカロリーの値を有する物質を含む。
本発明の第４の態様は、過剰体重の防止または治療のための医薬の製造におけるＯＸＭの使用を提供する。
第１および第３の態様の好ましい特徴の全てが、第４の態様に全てあてはまる。
本発明の第１、第２、および第４の態様は、医薬に関し、この医薬のための特定の投与量の型(regime)は、最終的には主治医によって決定されるものであるとともに、使用されるＯＸＭ、動物の種類、年齢、体重、症状の度合いおよび適用される治療の度合いの少なくとも一方、医薬の投与の方法、有害な反応および反対の徴候の少なくとも一方、などといった因子を考慮するものである。具体的に規定された投与量の範囲は、標準的に設計された臨床試験(clinical trials)によって決定でき、患者の進行および回復は、十分にモニタされる。
このような試験は、ヒトにおける初期投与量として動物における最大許容投与量の低いパーセンテージを用いる次第に増加する投与量設計を利用し得る。
本発明の第５の態様は、哺乳動物の食物摂取を阻害する薬剤を同定するためのＯＸＭの使用に関する。本発明のこの態様は、過剰体重の防止または治療のためのさらなる適切な医薬を同定しかつ開発する手段を提供する。
ＯＸＭの使用は、ペプチドそれ自体の使用を含むことができ、あるいは、ＯＸＭの理論またはモデルの特性の使用を含み得る。利用されるＯＸＭの機能的または構造的特性は、ペプチドそれ自体のものとすることができ、あるいは、コンピュータ生成モデル、物理的二次元または三次元モデル、または電気的に生成された（例えば、コンピュータ生成）一次、二次、または三次構造、さらには、薬物体(pharmacophore)（三次元電子密度マップ）またはそのＸ線結晶構造のものとなり得る。
構造的特性は、ＯＸＭと相互作用しそれによってその機能に影響を及ぼし得る潜在的な薬剤の同定を可能とし得る。同定は、コンピュータモデリングおよび合理的ドラッグデザインの少なくとも一方によるものとなり得る。
本発明の各態様の好ましい特徴は、必要な変更を加えて、他の態様のそれぞれと同様である。
本発明は、ここでは、以下の図面を参照して単に一例として説明される。
図１（図１Ａおよび図１Ｂ）は、絶食させたラットにおける食物摂取に対するＩＣＶおよびｉＰＶＮプログルカゴン誘導および関連生成物の影響の比較である。図１Ａは、絶食させた動物内へのＧＬＰ−１、ＯＸＭ、グルカゴン、またはグリセンチン（全て３ｎｍｏｌ）のＩＣＶ注入後、８ｈまでの累積食物摂取（ｇ）を例示する。食塩水対照に対して、＊、Ｐ＜０．０５。 図１（図１Ａおよび図１Ｂ）は、絶食させたラットにおける食物摂取に対するＩＣＶおよびｉＰＶＮプログルカゴン誘導および関連生成物の影響の比較である。図１Ｂは、絶食させた動物内へのＧＬＰ−１、ＯＸＭ（両方とも１ｎｍｏｌ）、またはエクセンジン−４（０．０３ｎｍｏｌ）の急性ｉＰＶＮ注入後、２４ｈまでの累積食物摂取（ｇ）を例示する。１、２、および４ｈにおける全ての群について食塩水対照に対して、＊、Ｐ＜０．０１。８ｈにおけるエクセンジン−４だけについて食塩水対照に対して、＊、Ｐ＜０．０５。 図２（図２Ａおよび図２Ｂ）は、絶食させたラットにおける食物摂取に対するＩＣＶおよびｉＰＶＮ ＯＸＭの影響の２つのグラフを示す。図２Ａは、ＯＸＭ（０．３、１、３、または１０ｎｍｏｌ）の急性ＩＣＶ注入後、８ｈまでの累積食物摂取（ｇ）。食塩水対照に対して、＊、Ｐ＜０．０５。 図２（図２Ａおよび図２Ｂ）は、絶食させたラットにおける食物摂取に対するＩＣＶおよびｉＰＶＮ ＯＸＭの影響の２つのグラフを示す。図２Ｂは、絶食させた動物内へのＯＸＭ（０．１、０．３、または１．０ｎｍｏｌ）の急性ｉＰＶＮ注入後、８ｈまでの累積食物摂取（ｇ）。食塩水対照に対して、＊、Ｐ＜０．０５。 図３（図３Ａおよび図３Ｂ）は、暗相の開始におけるＩＣＶ ＯＸＭの影響の２つの棒グラフを示す。満腹したラットが、暗相の開始において、ＯＸＭ、ＧＬＰ−１（３ｎｍｏｌ）、または食塩水のＩＣＶ注入を受けた。図３Ａは、注入後１ｈにおいて決定された食物摂取（グラム）。食塩水対照に対して、＊、Ｐ＜０／０５。 図３（図３Ａおよび図３Ｂ）は、暗相の開始におけるＩＣＶ ＯＸＭの影響の２つの棒グラフを示す。満腹したラットが、暗相の開始においてＯＸＭ、ＧＬＰ−１（３ｎｍｏｌ）、または食塩水のＩＣＶ注入を受けた。図３Ｂは、注入後１ｈにおいて決定された行動。食塩水対照に対して、＊、Ｐ＜０／０５。 図４（図４Ａおよび図４Ｂ）は、食物摂取に対するＯＸＭおよびＧＬＰ−１影響へのエクセンジン−（９−３９）による阻害の２つの棒グラフを示す。図４Ａは、ＧＬＰ−１（３ｎｍｏｌ）、ＧＬＰ−１およびエクセンジン−（９−３９）（３０ｎｍｏｌ）、ＯＸＭ（３ｎｍｏｌ）、ＯＸＭおよびエクセンジン−（９−３９）（３０ｎｍｏｌ）、またはエクセンジン−（９−３９）（３０ｎｍｏｌ）のみ、の急性ＩＣＶ注入１時間後の食物摂取。食塩水対照に対して、＊＊、Ｐ＜０．００５。 図４（図４Ａおよび図４Ｂ）は、食物摂取に対するＯＸＭおよびＧＬＰ−１影響へのエクセンジン−（９−３９）による阻害の２つの棒グラフを示す。図４Ｂは、絶食させた動物内へのＧＬＰ−１（１ｎｍｏｌ）、ＧＬＰ−１およびエクセンジン−（９−３９）（１０ｎｍｏｌ）、ＯＸＭ（１ｎｍｏｌ）、ＯＸＭおよびエクセンジン−（９−３９）（１０ｎｍｏｌ）、またはエクセンジン−（９−３９）（１０ｎｍｏｌ）のみ、の急性ｉＰＶＮ注入後の食物摂取。食塩水対照に対して、＊＊、Ｐ＜０．００５。 ＧＬＰ−１およびＯＸＭによるラット視床下部膜内の［125Ｉ］ＧＬＰ−１結合の競合のグラフ。 ２４時間絶食させたラットにおける、初期暗相の間に注入したＩＰ ＯＸＭ（５００μｌ食塩水中、３０、１００、および３００ｎｍｏｌ／ｋｇ）、または食塩水の累積食物摂取（ｇ）に対する影響を例示する（黒四角＝食塩水、白丸＝ＯＸＭ ３０ｎｍｏｌ／ｋｇ、黒三角＝ＯＸＭ １００ｎｍｏｌ／ｋｇ、白三角＝ＯＸＭ ３００ｎｍｏｌ／ｋｇ）。食塩水に対して、＊Ｐ＜０．０５。 絶食させていないラットにおける、暗相の開始前に注入したＩＰ ＯＸＭ（５００μｌ食塩水中、３０および１００ｎｍｏｌ／ｋｇ）、または食塩水の累積食物摂取に対する影響を例示する（黒四角＝食塩水、白丸＝ＯＸＭ ３０ｎｍｏｌ／ｋｇ、黒三角＝ＯＸＭ １００ｎｍｏｌ／ｋｇ）。食塩水に対して、＊Ｐ＜０．０５。 ＯＸＭ（５０ｎｍｏｌ／ｋｇ）、または食塩水の７日間、毎日２回のＩＰ注入の累積食物摂取（ｇ）に対する影響を例示する。食塩水に対して、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００５。 ＯＸＭ（５０ｎｍｏｌ／ｋｇ）、または食塩水の７日間、毎日２回のＩＰ注入の体重増加（ｇ）に対する影響を例示する。食塩水に対して、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００５。 ＩＰ ＯＸＭ（５０ｎｍｏｌ／ｋｇ）、食塩水、または陽性の対照（１時間＝ＧＬＰ−１（５０ｎｍｏｌ／ｋｇ）；２時間＝ＣＣＫ（１５ｎｍｏｌ／ｋｇ））の３６時間絶食ラットの胃内容排出に対する影響を例示する。胃の内容物（乾燥重量）は、３０分間の摂食時間中の食物摂取のパーセンテージとして表された。食塩水に対して、＊＊Ｐ＜０．０１。 ２４時間絶食させたラットの弓状核内へ投与したときのＯＸＭの増加する投与量（０．０１−１．０ｎｍｏｌ）の１時間食物摂取に対する影響を例示する。食塩水に対して、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００５。 ＯＸＭ（３０ｎｍｏｌ／ｋｇ）、ＧＬＰ−１（３０ｎｍｏｌ／ｋｇ）、または食塩水のＩＰ投与前１５分間に注入された、エクセンジン９−３９（５ｎｍｏｌ）または食塩水のｉＡＲＣ投与の１時間食物摂取（ｇ）に対する影響を例示する。（Ｓ＝食塩水、Ｇ＝ＧＬＰ−１（３０ｎｍｏｌ／ｋｇ）、Ｏｘ＝ＯＸＭ（３０ｎｍｏｌ／ｋｇ）、Ｅｘ＝エクセンジン９−３９（５ｎｍｏｌ））。 視床下部の弓状核内における、Ａ）ＩＰ食塩水、または、Ｂ）ＩＰ ＯＸＭ（５０ｎｍｏｌ／ｋｇ）、に応答するｆｏｓ様免疫反応の発現を例示する（ｘ４０倍率）。食塩水に対して、＊＊＊Ｐ＜０．００５。 脳幹のＮＴＳおよびＡＰにおける、Ａ）ＩＰ食塩水、Ｂ）ＩＰ ＯＸＭ（５０ｎｍｏｌ／ｋｇ）、または、Ｃ）ＩＰ ＣＣＫ（１５ｎｍｏｌ／ｋｇ）に応答するｆｏｓ様免疫反応の発現を例示する。
プレプログルカゴンおよびその構成要素部分を図式的に示す図。
実施例：
Ａ− ＯＸＭは、ＩＣＶおよびｉＰＶＮの両方で注入されたとき、絶食誘発再摂食において大幅な低減を引き起こす。
ペプチドおよび化学薬品：
ＧＬＰ−１、グリセンチン、グルカゴン、およびＳＰ−１は、Peninsula Laboratories, Inc. (St. Helens, UK)から購入した。ＯＸＭは、IAF BioChem Pharma (Laval, Canada)から購入した。エクセンジン−４(exendin-4)およびエクセンジン−（９−３９）は、Medical Research Council, Hemostasis Unit, Clinical Sciences Center, Hammersmith Hospital, London, UK において、３９６ＭＰＳペプチド合成装置(396 MPS peptide synthesiser) (Advanced ChemTech, Inc.)にＦ−ｍｏｃ化学(F-moc chemistry)を用いて合成され、Ｃ8カラム(Phenomex, Macclesfield, UK)上の逆相ＨＰＬＣにより精製された。正確な分子量は、質量分析法により確認された。全ての化学薬品は、特に言及しない限り、Merck & Co. (Lutterworth, Leicester, UK)から購入した。
動物：
大人のオスのウィスターラット(Wistar rats)(ICSM, Hammersmith Hospital)が、個々のケージ内において温度（２１−２３℃）および光（１２ｈの光、１２ｈの闇）の制御条件下で、食物(RM1 飼料(diet), Special Diet Services UK Ltd., Witham, UK)および水道水への随意(ad libitum)アクセスと共に維持された。動物は、手術からの回復後、研究の完了まで、毎日取り扱われた。実施した全ての動物の処置は、British Home Office Animals (Scientific Procedures Act 1986 (Project License PIL 90/1077)によって承認された。
ＩＣＶおよびｉＰＶＮカニューレ挿入および試験化合物の点滴注入(infusions)：
動物は、永久ステンレス鋼ガイドカニューレ(Plastics One, Roanoke, VA)定位固定埋め込み(stereotactically implanted)ＩＣＶまたはｉＰＶＮを有した。全ての研究は、２４ｈ絶食後、０９００−１１００ｈの間、初期明相(light phase)において実行され、食物摂取は、注入後１、２、４、８、および２４ｈにおいて測定された。
摂食研究プロトコル：
プログルカゴン誘導生成物および関連ペプチドの食物摂取に対する影響の比較。
研究１ａにおいては、ラットは、１０μｌ食塩水(saline)、ＧＬＰ−１（１３ｎｍｏｌ）、ＯＸＭ（３ｎｍｏｌ）、グルカゴン（３ｎｍｏｌ）、またはグリセンチン（３ｎｍｏｌ；ｎ＝８／群）がＩＣＶで注入された。
全ての研究においては、以下の配列：
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr
Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln
Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr Lys
Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala、
を有する、ヒト(human)ＯＸＭが使用された。
以下の配列：
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val
Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys
Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg、
を有する、ヒト（human）ＧＬＰ−１が使用された。
研究１ｂにおいては、ラットは、１μ食塩水、ＧＬＰ−１（１．０ｎｍｏｌ）、ＯＸＭ（１．０ｎｍｏｌ）、グリセンチン（１．０ｎｍｏｌ）、グルカゴン（１．０ｎｍｏｌ）、またはＳＰ−１（３．０ｎｍｏｌ；ｎ＝１２−１５／群）がｉＰＶＮで注入された。エクセンジン−４は、ＩＣＶで注入されるとき、ＧＬＰ−１より強力に食物摂取を阻害する。従って、エクセンジン−４は、０．０３ｎｍｏｌの投与量においてｉＰＶＮで注入された。
ＯＸＭの増加する投与量の食物摂取に対する影響の調査：
研究２ａにおいては、ラットは、食塩水、ＧＬＰ−１（３ｎｍｏｌ）、またはＯＸＭ（０．３、１、３、または１０ｎｍｏｌ；ｎ＝８／群）がＩＣＶで注入された。研究２ｂにおいては、ラットは、食塩水、ＧＬＰ−１（１．０ｎｍｏｌ）、またはＯＸＭ（０．１、０．３、または１．０ｎｍｏｌ；ｎ―１２−１５／群）がｉＰＶＮで注入された。ＯＸＭがＧＬＰ−１受容体を介して作用するか評価するために、ＧＬＰ−１受容体アンタゴニストエクセンジン−（９−３９）を用いた研究が行われた。
夜時間摂食および行動分析：
研究３． ＯＸＭが、非特異的な味覚嫌悪を介して食物摂取を阻害すること、および、それが、真の飽満因子でないこと、は可能性がある。従って、ＩＣＶカニューレが挿入されたラットは、暗相(dark phase)の開始(onset)において、ＧＬＰ−１（３ｎｍｏｌ）、ＯＸＭ（３ｎｍｏｌ）、または食塩水（ｎ＝６／群）を投与された。食物摂取は、注入後１ｈにおいて測定され（研究３ａ）、行動が評価された（研究３ｂ）。ラットは、行動得点記入表(score sheet)を用いて注入後１ｈに観察された。
研究４ａにおいては、ラットは、食塩水、ＧＬＰ−１（３ｎｍｏｌ）、ＧＬＰ−１（３ｎｍｏｌ）およびエクセンジン−（９−３９）（３０ｎｍｏｌ）、ＯＸＭ（３ｎｍｏｌ）、ＯＸＭ（３ｎｍｏｌ）およびエクセンジン−（９−３９）（３０ｎｍｏｌ）、またはエクセンジン−（９−３９）（３０ｎｍｏｌ）のみ、がＩＣＶで注入された。研究４ｂにおいては、ラットは、食塩水、ＧＬＰ−１（１ｎｍｏｌ）、ＧＬＰ−１（１ｎｍｏｌ）およびエクセンジン−（９−３９）（１０ｎｍｏｌ）、ＯＸＭ（１ｎｍｏｌ）、ＯＸＭ（１ｎｍｏｌ）およびエクセンジン−（９−３９）（１０ｎｍｏｌ）、またはエクセンジン−（９−３９）（１０ｎｍｏｌ；ｎ＝１０−１２／群）のみ、がｉＰＶＮ注入された。
受容体結合アッセイ：研究５．
受容体結合アッセイが、最終体積の０．５ｍｌのラット視床下部膜（２００μｇタンパク質）、５００Ｂｑ（１００ｐＭ）［125Ｉ］ＧＬＰ−１、および指定されたような非標識競合ペプチド（ＧＬＰ−１およびＯＸＭ）の中において実行された。膜は、室温で９０分間培養された。結合および遊離放射能が、遠心分離（２分間、４℃）によって分離された。ペレット化された膜は、アッセイ緩衝液（０．５ｍｌ、氷冷(ice-cold)）で洗浄され、膜は、上述したように遠心分離された。上澄みは除去され、ペレット内の放射能が、γ線計数器を用いて計数された。特異的（飽和できる）結合が、１μｍＧＬＰ−１またはＯＸＭの存在（飽和できない結合）と不存在(結合全体)の中に結合された［125Ｉ］ＧＬＰ−１の量との間の差として計算された。全ての曲線は、三重(in triplicate)の点を用いて構成された。ＩＣ50値は、プリズム３プログラム(Prism 3 program)(GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)を用いて計算された。
統計：
食物摂取分析では、データは、平均±ＳＥＭとして表示される。実験群の間の統計差は、ＡＮＯＶＡによって、続いて、事後最小有意差検定(post-hoc least significant difference test)(Systat8. 0, Evanston, IL)によって決定された。行動分析では、データは、範囲と各行動の出現の中央値(median)数として表示される。群間の比較は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ検定(Mann-Whitney U test)(Systat 8.0)を用いて行われた。全ての場合に、Ｐ＜０．０５が、統計的に有意であると見なされた。
結果：
プログルカゴン誘導生成物および関連ペプチドの食物摂取に対する影響の比較。
ＩＣＶ投与．
研究１ａにおいては、ＯＸＭおよびＧＬＰ−１（３ｎｍｏｌ）は、再 摂食を有意に低減した。この食物摂取の阻害は、注入後４ｈまで持続した（図１Ａ）。グルカゴンおよびグリセンチン（３ｎｍｏｌ）は、どの時点でも食物摂取に影響しなかった（図１Ａ）。
ｉＰＶＮ投与．
研究１ｂにおいては、ＯＸＭ、ＧＬＰ−１（３ｎｍｏｌ）、およびエクセンジン−４（０．０３ｎｍｏｌ）も、ｉＰＶＮで投与されたときは、再摂食を阻害した。この阻害は、ＩＣＶで注入されたときより長く注入後少なくとも８ｈ持続した（図１Ｂ）。グリセンチン、グルカゴン（１ｎｍｏｌ）、およびＳＰ−１（３ｎｍｏｌ）は、ｉＰＶＮで注入されたときは、どの時点でも食物摂取に影響しなかった。
ＯＸＭの増加する投与量の食物摂取に対する影響。
ＩＣＶ投与．
研究２ａにおいては、ＩＣＶで注入されたときは、ＯＸＭは、投与量に依存した仕方で再摂食を低減し、注入後１、２、および４ｈにおいて，３ｎｍｏｌの投与量で最大効果に到達した（図２Ａ）。
ｉＰＶＮ投与．
研究２ｂにおいては、食物摂取は、ｉＰＶＮで注入されたＧＬＰ−１およびＯＸＭ（両方とも１ｎｍｏｌ）によって、注入後８ｈまで有意に低減された（図２Ｂ）。
暗相の開始におけるＩＣＶカニューレ挿入満腹(sated)ラットにおけるＯＸＭの影響：
暗相は、ラットの自然な摂食時間である。従って、このような時間において非絶食動物における推定飽満(putative satiety)因子の影響を評価することは、より生理的な影響を表すであろう。
ＯＸＭの食物摂取に対する影響．
研究３ａにおいては、初期暗相において注入されるとき、ＧＬＰ−１およびＯＸＭ（３ｎｍｏｌ）の両方とも、注入後１ｈにおいて食塩水処置動物の食物摂取に比較して有意に食物摂取を低減した［図３Ａ］。
ＯＸＭのＩＣＶ注入後の行動の観察．
初期暗相におけるＯＸＭ（３ｎｍｏｌ）のＩＣＶ投与は、摂食エピソード(episodes)（研究３ａ）における有意な低減、および、後ろ足で立つ(rearing)行動の増加（研究３ｂ）となった［図３Ｂ］。毛づくろい(grooming)、静止(still)、項垂れ(head down)、穴掘り(burrowing)、または移動(locomotion)エピソードには変化はなかった。
ＯＸＭがＧＬＰ−１Ｒを介して作用するか評価するために、ＧＬＰ−１Ｒアンタゴニスト、エクセンジン−（９−３９）を用いる研究が行われた。
ＩＣＶ投与．研究４．
ＧＬＰ−１受容体アンタゴニストエクセンジン−（９−３９）のＧＬＰ−１との１０：１（アンタゴニスト／アゴニスト）の割合でのＩＣＶ共投与(coadministration)は、ＧＬＰ−１の食欲抑制効果を阻害した［図４Ａ］。さらに、エクセンジン−（９−３９）のＯＸＭとの共投与は、ＯＸＭの食欲抑制効果の減衰となった［図４Ａ］。
ｉＰＶＮ投与．
同様に、ｉＰＶＮで投与されたときは、ＧＬＰ−１およびＯＸＭの両方の食欲抑制効果は、エクセンジン−（９−３９）と共注入(coinjected)されるときに阻害される［図４Ｂ］。
受容体結合アッセイ．研究５．
ラット視床下部膜組織標本(preparations)内におけるＧＬＰ−１のＧＬＰ受容体に対する親和性（ＩＣ50）は、０．１６ｎＭであった（図５）。同じ膜組織標本内におけるＯＸＭのＧＬＰ−１受容体に対する親和性は、８．２ｎＭであった（図５）が、これは、ＧＬＰ−１の親和性よりほぼ２桁弱い大きさである。
検討．
ＯＸＭは、ＩＣＶおよびｉＰＶＮの両方で注入されるとき、絶食誘発再摂食の大幅な低下を引き起こす。この効果は、注入後８ｈまで（ｉＰＶＮ）または４ｈまで（ＩＣＶ）持続された。ＯＸＭの効果は、等モル投与量においてＩＣＶおよびｉＰＶＮで投与されるとき、ＧＬＰ−１の効果とほぼ同じ大きさおよび時間経過である。さらに、ＯＸＭは、暗相の開始における非絶食ラットにおける食物摂取を阻害し、この時、これらのラットは、嫌悪行動の徴候を示さなかった。
胃粘膜内にはＯＸＭ特異的結合部位(site)があることが示唆された。しかしながら、そのような結合部位は、ＣＮＳ内では同定されなかった。従って、ＯＸＭは、ＧＬＰ−１およびＯＸＭが摂食研究において類似の強さを有するので、視床下部ＧＬＰ−ＩＲを介してその効果を媒介することが、提案された。ＯＸＭは、ＧＬＰ−ＩＲに対するナノモル親和性（ＩＣ50＝８．２ｎＭ）を有することが示された。この親和性は、ＧＬＰ−１の親和性（ＩＣ50＝０．１６ｎＭ）よりほぼ２桁弱い大きさである。しかもなお、ＧＬＰ−１Ｒに対するこの低減された親和性にもかかわらず、ＯＸＭは、同じ大きさまで食物摂取を低減する。これに対する１つの説明は、ＯＸＭが、視床下部内のＧＬＰ−１Ｒおよびそれ自体の受容体の両方を通して作用し得るであろうということである。従って、ＯＸＭは、ＧＬＰ−ＩＲに対するそのより低い親和性にもかかわらず、ＧＬＰ−１の応答に匹敵する応答を顕在化し得るのであろう。
エクセンジン−（９−３９）、ＧＬＰ−１Ｒアゴニストエクセンジン−４の断片(fragment)は、ＧＬＰ−１Ｒにおける強力で選択的なアンタゴニストである。ＧＬＰ−１およびエクセンジン−（９−３９）が共注入されるとき、ＧＬＰ−１の食欲抑制作用は、阻害される。ＯＸＭがエクセンジン−（９−３９）と共注入されるとき、ＯＸＭの食欲抑制効果も完全に阻害される。これは、ＯＸＭがＧＬＰ−１Ｒを介してその効果を媒介するという主張に説得力を加えるものであろう。
我々は、絶食ラットにおける急性ＩＣＶ注入後のグリセンチンおよびグルカゴンの影響を調べた。これらのペプチドの投与後に、絶食誘発食物摂取に対する影響は、見られなかった。さらに、これらのペプチドが、ｉＰＶＮで投与されたときに、これらのペプチドの影響はなかった。ＳＰ−１、ＯＸＭの推定最小活性構造、がｉＰＶＮで注入されたとき、食物摂取の阻害は観察されなかった。従って、ＯＸＭに見られる効果は、特異的である。
Ｂ− ＯＸＭの末梢投与も、食物摂取および体重増加を低減する。
ペプチドおよび化学薬品：
ＯＸＭは、IAF BioChem Pharma (Laval, Canada)から購入した。ＧＬＰ−１は、Peninsula Laboratories Inc. (St. Helens, UK)から購入した。エクセンジン（９−３９）は、Medical Research Council, Hemostasis Unit, Clinical Sciences Centre, Hammersmith Hospital, London, UK において、３９６ＭＰＳペプチド合成装置(396 MPS peptide synthesizer) (Advanced ChemTech Inc., Louisville, KY)にＦ−ｍｏｃ化学(F-moc chemistry)を用いて合成され、０．１％トリフルオロ酢酸上へのアセトニトリルの勾配(gradient)を用いてＣ8カラム(Phenomex, Macclesfield, UK)上の逆相ＨＰＬＣにより精製された。正確な分子量は、質量分析法により確認された。全ての化学薬品は、特に言及しない限り、Merck Eurolab Ltd. (Lutterworth, Leicestershire, UK)から購入した。
動物：
大人のオスのウィスターラット（１８０−２００ｇ）が、個々のケージ内において温度（２１−２３℃）および光（１２ｈの光、１２ｈの闇）の制御条件下で、標準ラット食餌(standard rat chow)(RM1 飼料(diet), Special Diet Services UK Ltd., Witham, Essex, UK)および水への随意アクセスと共に維持された。実施した全ての動物の処置は、British Home Office Animals (Scientific Procedures) Act 1986 (Project Licenses PPL: 90/1077,70/5281 and 70/5516)によって承認された。
弓状核内カニューレ挿入：
動物は、ブレグマ(bregma)に対して３．３ｍｍ後方かつ０．３ｍｍ側方であって頭蓋の外側表面の９．０ｍｍ下方に位置するカニューレを使用するカニューレ挿入プロトコルを用いて、視床下部の弓状核内へ定位固定埋め込みされた永久留置(indwelling)一側性(unilateral)ステンレス鋼ガイドカニューレ(Plastics One, Roanoke, VA)を有した。
腹膜内（ＩＰ）注入：
全てのＩＰ注入は、１ｍｌ注射器および２５ゲージ(gauge)針を用いて供給された。注入の最大体積は、５００μｌであり、個々の動物の体重に従って調節された。全てのペプチドは、食塩水に溶解した。
これらの研究においては、上の第１５および１６頁において与えられる配列を有するヒトＯＸＭおよびヒトＧＬＰ−１が、使用された。
生体内(in vivo)プロトコル：
１．ＯＸＭの末梢投与の、絶食動物における食物摂取に対する投与量応答影響の調査：
動物は、研究の前に２４時間絶食させた。初期明相(light phase)の間（０９．００−１０．００ｈｒ）に、ラットには、５００μｌの体積で、食塩水、ＧＬＰ−１（陽性の対照として、３０ｎｍｏｌ／ｋｇ体重）、またはＯＸＭ（１０−３００ｎｍｏｌ／ｋｇ体重）（ｎ＝１２毎群）の単一ＩＰ注入が与えられた。注入後、動物は、それらの元(home)のケージに戻され、前もって重量測定された量の食餌が与えられた。食物摂取は、注入後１、２、４、８、および２４時間において測定された。
２．ＯＸＭの末梢投与の、暗相中の非絶食動物における食物摂取に対する影響の調査：
暗相は、ラットにとって「通常(normal)」の摂食時間である。従って、この時間における食物摂食のどのような阻害も、絶食後の再摂食に対する変化よりも生理的であると見なすことができた。動物は、消灯(lights out)前（１８．００−１９．００ｈｒ）に、食塩水、またはＯＸＭ（３−１００ｎｍｏｌ／ｋｇ体重）（ｎ＝１２毎群）の単一ＩＰ注入を受けた。食物摂取は、消灯後１、２、４、８、および１２時間において測定された。
３．ＯＸＭの繰り返しＩＰ注入の影響：
４５匹の動物たちは、体重により無作為に次の３つの群（ｎ＝１５毎群）：１）食塩水処置で、食物への随意アクセスの群、２）ＯＸＭ処置（５０ｎｍｏｌ／ｋｇ体重毎注入−投与量は前の投与量応答実験に基づく）で、食物への随意アクセスの群、３）食塩水処置であるが、食物は、ＯＸＭ処置群の平均明および暗相食物摂取に制限した群、に分けた。動物は、７日間、毎日２回（０７．００および１８．００ｈｒ）、注入された。食物摂取（ｇ）、体重（ｇ）、および水摂取（ｍｌ）が、毎日測定された。８日目に、動物は、断頭により殺された。精巣上体白色脂肪組織(epididymal white adipose tissue)（ＷＡＴ）および肩甲骨間褐色脂肪組織(interscapular brown adipose tissue)（ＢＡＴ）が、除去され、体脂肪過多症の評価として重量測定された。
４．ＯＸＭの末梢投与の、胃内容排出(gastric emptying)に対する影響の調査：
動物は、胃を確実に空にするように３６時間絶食させた。初期明相の間（０９：００−１０：００）に、前もって重量測定された量の標準ラット食餌が３０分間許可された。この後、食物は、除去され、再び重量測定された。次に、動物は、食塩水、ＯＸＭ（５０ｎｍｏｌ／ｋｇ体重）、またはＣＣＫ−８（１５ｎｍｏｌ／ｋｇ体重）が、ＩＰ注入された。次に、ラットは、前の摂食研究において用いたのと同じ時間：摂食後１、２、４、または８時間、において殺された（ｎ＝１２毎群毎時点）。ＣＣＫ−８群は、２時間の時点のみにおける実験のための陽性の対照として使用された。動物は、二酸化炭素窒息により殺された。開腹が迅速に行われ、胃が露出された。幽門接合部(pyloric junction)が、結紮され(2.0 Mersilk, Johnson & Johnson, Belgium)、次に、胃−食道接合部(gastro-oesophogeal junction)の結紮が続き、胃が除去された。次に、胃内容物が、除去され、前もって重量測定された計量用舟形容器に置かれ、４８時間の空気乾燥に掛けられた。乾燥した後、内容物は、重量測定され、次に、ラット毎に胃内に残留する半時間再摂食時間中に消化された食餌のパーセンテージが、以下の式：
％胃内残留食物＝（胃内容物の乾燥重量／消化された食物の重量）×１００、
を用いて計算された。
５．弓状内ＯＸＭの増加する投与量の影響の調査：
弓状内（ＡＲＣ内(Intra-ARC)(iARC)）カニューレ挿入ラット（ｎ＝１２−１５毎群）が、重量により無作為に６つの群に分けられた。初期明相の間（０９００−１０００）に、２４時間絶食ラットが、食塩水、ＯＸＭ（０．０１、０．０３、０．１、０．３、または１．０ｎｍｏｌｅｓ）のｉＡＲＣ注入を受けた。食物摂取が、注入後１、２、４、８、および２４時間において測定された。
６．末梢的に投与されたＯＸＭが直接、弓状核ＧＬＰ−１受容体を介して作用するかの調査：
弓状核内へカニューレ挿入されたラットが、無作為に６つの群（ｎ＝１０−１２毎群）に分けられた。初期明相の間（０９００−１０００）に、２４時間絶食ラットが、食塩水、またはエクセンジン9-39（５ｎｍｏｌｅｓ）のｉＡＲＣ注入を受け、その後、１５分間後に、食塩水、ＯＸＭ（３０ｎｍｏｌｅｓ／ｋｇ体重）、またはＧＬＰ−１（３０ｎｍｏｌｅｓ／ｋｇ毎体重）のＩＰ注入を受けた。注入の詳細は、以下の表１に記載される。
免疫組織化学(immunohistochemistry)：
ＯＸＭ（５０ｎｍｏｌ／ｋｇ）、ＣＣＫ（１５ｎｍｏｌ／ｋｇ）、または食塩水のＩＰ注入９０分間後に、ラットは、末期的に麻酔(terminally anaesthetized)され、０．１Ｍリン酸塩緩衝食塩水(phosphate buffered saline)（ＰＢＳ）、次に、４％ＰＢ−ホルマリン（ＰＢＦ）が、心臓を通して灌流(transcardially perfused)された。脳は、除去され、ＰＢＦ内で一夜、後固定(post-fixed)され、次に、一夜、ＰＢ−スクロース（２０％ｗ／ｖ）に移された。脳および脳幹の４０μｍ冠状切片が、凍結ミクロトーム上で切断され、アビチン−ビオチン−ペルオキシダーゼ法(avitin-biotin-peroxidase method)によりｆｏｓ様(fos-like)免疫反応性（ＦＬＩ）に対して染色された。次に、切片は、ポリ−Ｌ−リシン被覆スライドガラスに載せられ、増加する濃度のエタノール（５０−１００％）中で脱水され、キシレン中で脱脂(delipidated)され、ＤＰＸ試料接着物質(mountant)を用いてカバーガラスで覆った。スライドガラスは、光学顕微鏡(Nikon Eclipse E-800)を用いてＦＬＩ陽性核が検査され、画像が、顕微画像装置(microimager)(Xillix Microlmager)を用いて撮影された。視床下部および脳幹内のＦＬＩ陽性核の数は、実験群に対しては予備知識のない(blinded)研究チームとは独立したメンバーにより計数された。切片毎のＦＬＩ陽性核平均数が、計算され、各動物に対して整数で表示された。
視床下部外植片静止培養(hypothalamic explant static incubation)：
静止培養システムが行われた。オスのウィスターラットが、断頭により殺され、脳全体が直ちに除去された。脳は、腹面(ventral surface)を最も上にして載せられ、振動ミクロトーム(Microfield Scientific Ltd. , Dartmouth, UK)内に置かれた。１．７ｍｍの薄片が、基底(basal)視床下部から取られ、ウィルス環(Circle of Willis)に対して側方に閉塞されて、９５％Ｏ2および５％ＣＯ2と平衡に保たれた１ｍｌの人工脳脊髄液を含む室(chambers)内で培養された。視床下部薄片は、内側視索前野(medial pre-optic area)、ＰＶＮ(室傍視床下部核(paraventricular hypothalamic nucleus))、背内側核(dorsomedial nucleus)、腹内側核(ventromedial nucleus)、外側視床下部(lateral hypothalamus)、およびＡＲＣを含む。管は、３７Ｃに維持された水浴中の乗せ台(platform)上に置かれた。最初の２時間の平衡時間後に、各外植片は、試験時間に掛けられる前に、６００μｌのａＣＳＦ内で４５分間（基底時間）、培養された。ＯＸＭ、１００ｎＭが、ＧＬＰ−１受容体に対するそのＩＣ50の濃度の１０倍の濃度を表す投与量として使用された。組織の生存率は、５６ｍＭ ＫＣｌを含有するａＣＳＦへの最後の４５分間の曝露によって確認された。各実験時間の最後においては、ａＣＳＦは、除去され、ラジオイムノアッセイによるαＭＳＨ免疫反応性の測定まで、−２０℃において貯蔵された。
αＭＳＨ−ＩＲを測定するためのラジオイムノアッセイ：
αＭＳＨは、Chemicon International Inc.からの抗体を使用して発現された組織内(in-house)ラジオイムノアッセイを用いて測定された。
統計分析：
ＩＰおよびｉＡＲＣ摂食研究からのデータは、事後ＬＳＤ（最小有意差）検定を用いるＡＮＯＶＡにより分析された。異なる処置群からの脂肪体(fat pad)重量が、不対(unpaired)ｔ検定を用いて分析された。視床下部外植片培養研究からのデータは、各外植片がそれ自体の基底時間と比較され、対(paired)ｔ検定により分析された。全ての場合に、Ｐ＜０．０５が、統計的に有意であると見なされた。
結果：
１．絶食動物におけるＯＸＭの末梢投与の影響：
ＯＸＭ（１００ｎｍｏｌ／ｋｇ、および３００ｎｍｏｌ／ｋｇ）の腹膜内投与は、食塩水対照と比較して、注入後１時間における２４時間絶食動物の再摂食において有意な阻害を引き起こした（１時間：食塩水、６．３±０．２ｇに対して、ＯＸＭ １００ｎｍｏｌ／ｋｇ、５．４±０．２ｇ（Ｐ＜０．０５）、３００ｎｍｏｌ／ｋｇ、４．５±０．２ｇ（Ｐ＜０．０５））。１００ｎｍｏｌ／ｋｇにより引き起こされた食物摂取の低減は、注入後８時間まで持続された。しかしながら、ＯＸＭの最大投与量（３００ｎｍｏｌ／ｋｇ）は、注入後２４時間、食物摂取を有意に阻害し続けた（２４時間：食塩水、１７．５±０．７ｇに対して、ＯＸＭ、３００ｎｍｏｌ／ｋｇ、９．５±０．６ｇ；Ｐ＜０．０５）（図６ａ）。３０ｎｍｏｌ／ｋｇおよび１０ｎｍｏｌ／ｋｇは、調査されたどの時点でも食物摂取を変化させなかった。
２．ＯＸＭの末梢投与の、非絶食動物における暗相中の食物摂取に対する影響：
ＯＸＭ、３および１０ｎｍｏｌ／ｋｇは、調査されたどの時点でも、暗相の直前に注入された夜間摂食(nocturnally feeding)ラットにおいて食物摂取に影響しなかった。しかしながら、ＯＸＭ、３０ｎｍｏｌ／ｋｇは、注入後２時間まで食物摂取を有意に阻害した（２時間：食塩水、５．８±０．４ｇに対して、ＯＸＭ、３０ｎｍｏｌ／ｋｇ、４．５±０．４ｇ；Ｐ＜０．０５）。食物摂取は、注入後４時間、低減されたが、これは、有意ではなかった。ＯＸＭ、１００ｎｍｏｌ／ｋｇは、暗相の全体を通して食物摂取を有意に阻害した（８時間：食塩水、１６．９±０．５ｇに対して、ＯＸＭ、１００ｎｍｏｌ／ｋｇ、１４．１±０．８ｇ；Ｐ＜０．０５）（図６ｂ）。
３．ＯＸＭの繰り返しＩＰ投与の影響：
ＯＸＭ（５０ｎｍｏｌ／ｋｇ）の７日間、毎日２回のＩＰ注入は、食塩処置対照動物に比較して、累積日毎(cumulative daily)の食物摂取における有意な低減を引き起こした（累積食物摂取７日目：食塩水、１８０±４．３ｇに対して、ＯＸＭ、５０ｎｍｏｌ／ｋｇ、１６８±４．６ｇ；Ｐ＜０．０１）（図７ａ）。さらに、ＯＸＭ処置動物は、食塩水対照よりゆっくりと有意に体重が増加した（累積体重増加７日目：食塩水、３７．６±１．９ｇに対して、ＯＸＭ、５０ｎｍｏｌ／ｋｇ、２１．０±１．５ｇ；Ｐ＜０．００５）。また、食物制限「対飼育(pair fed)」動物は、同じ食物摂取を受けているにもかかわらず、ＯＸＭ処置動物ほどゆっくりとは体重が増加しなかった（７日目：対飼育、３３．５±２．０ｇ；食塩水（随意摂食）に対して、Ｐ＝ＮＳ、ＯＸＭに対して、Ｐ＜０．０５）（図７ｂ）。さらに、長期に亘るＯＸＭは、食塩水注入対飼育動物には見られない、脂肪過多症の低減を引き起こした（表２）。水摂取は、実験の１日目および２日目でＯＸＭ処置動物において有意に低減した（１日目：食塩水、２８．１±１．３３ｍｌに対して、ＯＸＭ、２４．１±１．２８ｍｌ；Ｐ＜０．０５）。その後の日においては、食塩水処置動物に比較して毎日の水摂取に増加はなかった（３−６日目）。しかしながら、７日目まで、食塩水およびＯＸＭ処置群の間には水摂取に差はなかった（図示せず）。
表２は、７日間、毎日２回の食塩水またはＯＸＭ（５０ｎｍｏｌ／ｋｇ）のＩＰ投与の、食物制限および随意摂食ラットにおける、精巣上体ＷＡＴおよび肩甲骨間ＢＡＴの重量に対する影響。
４．ＯＸＭの食欲抑制効果に対する遅延(delayed)胃内容排出の役割：
食物が３６時間絶食させたラットに与えられた１時間後では、ＧＬＰ−１処置動物の胃の内容物の乾燥重量（３０分間の摂食時間中に消費された食物のパーセンテージとして）は、食塩水処置動物のものより有意に大きかった（１時間：食塩水、６５．８±１．６ｇに対して、ＧＬＰ−１、５０ｎｍｏｌ／ｋｇ、７６．９±２．７ｇ；Ｐ＜０．０１）が、これは、ＧＬＰ−１が胃内容排出において有意な低減を引き起こしたことを示唆する。ＯＸＭ処置動物の胃の内容物は、食塩水処置対照のものより多量であったが、これは、統計的に有意ではなかった（１時間：食塩水 ６５．８±１．６ｇに対して、ＯＸＭ、５０ｎｍｏｌ／ｋｇ、７２．０±１．４ｇ；Ｐ＝０．０７）。摂食後２時間では、ＯＸＭは、食塩水処置動物に比較して、胃の内容物に影響しなかった。しかしながら、この時点での陽性の対照、ＣＣＫ（１５ｎｍｏｌ／ｋｇ）が注入された動物は、有意により多量の胃内容物を有していた（２時間：食塩水、３８．５ｇに対して、ＣＣＫ、１５ｎｍｏｌ／ｋｇ、６４．７±６．４ｇ；Ｐ＜０．０１）が、これは、ＣＣＫが、胃内容排出の速度において有意な低減を引き起こしたことを示唆する。摂食後４または８時間においては、食塩水処置動物に比較して、胃の内容物に対するＯＸＭの影響はなかった（図８）。
５．弓状核内注入ＯＸＭの増加する投与量の影響の調査：
食物摂取は、２４時間絶食後の再摂食の１時間目の間に、ｉＡＲＣで投与されたＯＸＭの全ての投与量（０．０１ｎｍｏｌｅｓを除く）によって有意に阻害された（１時間：全て、食塩水、７．７±０．２ｇに対して、ＯＸＭ ０．０３ｎｍｏｌｅｓ、６．１±０．５ｇ（Ｐ＜０．０５）；０．１ｎｍｏｌｅｓ、５．６±０．４ｇ（Ｐ＜０．０５）；０．３ｎｍｏｌｅｓ、５．１±０．６ｇ（Ｐ＜０．０１）；１．０ｎｍｏｌｅ、３．６±０．５ｇ（Ｐ＜０．００５））（図９）。ＯＸＭ０．３および１．０ｎｍｏｌｅｓは、注入後８時間まで食物摂食を有意に阻害し続けた。注入後２４時間では、食物摂取は、ＯＸＭ１．０ｎモｍｏｌｅｓにより阻害されたが、これは、有意ではなかった（２４時間：食塩水、４０．８±１．６ｇに対して、ＯＸＭ、１．０ｎｍｏｌｅ、３７．８±３．０ｇ；Ｐ＝ＮＳ）。
６．末梢的に投与されたＯＸＭが、弓状核ＧＬＰ−１受容体を介して作用するかの調査：
ＧＬＰ−１（３０ｎｍｏｌ／ｋｇ）およびＯＸＭ（３０ｎｍｏｌ／ｋｇ）の両方の腹膜内投与は、暗相内への１時間の食物摂取の有意な低減を引き起こした（１時間：食塩水、９．２±０．３ｇに対して、ＧＬＰ−１、５．０±０．６ｇ、ＯＸＭ、５．１±０．４ｇ）。しかしながら、ＯＸＭのＩＰ投与により引き起こされた食欲不振は、ＡＲＣ内へ直接注入されたＧＬＰ−１受容体アンタゴニスト、エクセンジン９−３９（３００ｎｍｏｌ／ｋｇ）の前投与により阻害された（表３および図１０）。ＩＰ ＧＬＰ−１による食物摂取の阻害は、エクセンジン９−３９の前ｉＡＲＣ投与によっては影響されなかった。
表３は、ＯＸＭ（３０ｎｍｏｌ／ｋｇ）、ＧＬＰ−１（３０ｎｍｏｌ／ｋｇ）、または食塩水のＩＰ投与の１５分間前に注入されたエクセンジン９−３９（５ｎｍｏｌｅｓ）または食塩水のｉＡＲＣ投与の１時間食物摂取（ｇ）に対する影響（Ｓ＝食塩水、Ｇ＝ＧＬＰ−１（３０ｎｍｏｌ／ｋｇ）、Ｏｘ＝ＯＸＭ（３０ｎｍｏｌ／ｋｇ）、Ｅｘ＝エクセンジン９−３９（５ｎｍｏｌｅｓ））。
７．応答ＩＰ ＯＸＭにおける視床下部内のＦＬＩ発現のマッピング：
ＩＰ ＯＸＭ投与（５０ｎｍｏｌ／ｋｇ）後、ＦＬＩの濃厚(dense)な染色が、ほとんどもっぱら視床下部弓状核内において見出された（図１１ａ）。他の視床下部核（ＰＶＮ（室傍視床下部核）、ＤＭＨ（背内側視床下部核(dorsomedial hypothalamic nucleus)）、ＶＭＨ（腹内側視床下部核）(ventromedial hypothalamic nucleus)）は、特異的ｃ−ｆｏｓ染色を示さなかった。
脳幹においては、ＩＰ ＣＣＫ（１５ｎｍｏｌ／ｋｇ）は、最も著しくは、ＮＴＳ（孤束核(nucleus tractus solitarius)）および最後野(area postrema)において、ＦＬＩの濃厚な染色を引き起こした（図１１ｂ）。しかしながら、ＩＰ 食塩水およびＩＰ ＯＸＭ（５０ｎｍｏｌ／ｋｇ）のどちらも、調査された同じ脳幹核内においてｃ−ｆｏｓ発現の特異的増加は引き起こさなかった（図１１ｂ）。
８．ＯＸＭと共に培養されたときの視床下部外植片からのα−ＭＳＨ放出の変化：
視床下部外植片とＯＸＭ（１００ｎＭ）を培養することは、基底放出に比較して、α−ＭＳＨの放出において有意な増加を引き起こした（α−ＭＳＨ：２．６±０．５ｆｍｏｌ／外植片に対して、ＯＸＭ、１００ｎＭ、４．１±０．６ｆｍｏｌ／外植片；Ｐ＜０．００５）。外植片生存率が、５６ｍＭ ＫＣｌと共に培養することにより評価され、生存率は、外植片の＞８０％において確認された。生存可能でない外植片は、分析から除外された。
検討．
ＯＸＭの末梢投与は、ラットにおいて食物摂取の低減を引き起こす。これは、明相における絶食に続き、夜間の摂食相の間に見られた。食欲抑制効果は、強力であり、２４時間までの長さの時間、持続された。ＯＸＭの７日間、毎日２回のＩＰ投与は、過耐性なしで、食塩水で処置されたものに比較して、毎日の食物摂取における低減を引き起こした。ＯＸＭで処置された動物は、２群とも同一の毎日のカロリーの摂取を受けているにもかかわらず、対飼育動物よりも体重増加が有意に少なかった。ＯＸＭの腹膜内投与は、水摂取を全く一過性で低減したとはいえ、これは持続されず、このことは、体重増加速度の低下が、脱水に起因しなかったことを示唆する。
長期に亘る研究の結論では、精巣上体ＷＡＴおよび肩甲骨間ＢＡＴが、除去され、重量計量された。ＯＸＭ処置動物の全ての脂肪体の重量には、同一の食物摂取にもかかわらず、対飼育動物に比較して低減があったことが見出された。従って、末梢ＯＸＭ投与も、他の代謝パラメータに影響していると思われる。
飽満に対する主要な誘因は、脳幹活性化につながる迷走神経媒介機構(vagally-mediated mechanism)を介する遅延された胃内容排出である。ＧＬＰ−１およびＯＸＭの両方が、齧歯類およびヒトにおける胃内容排出の強力な阻害物質であり、ＧＬＰ−１の場合は、これが、ＧＬＰ−１が飽満を促進する支配的な機構であると考えられる。我々は、ＯＸＭが、同じ仕方で作用しており、胃内容排出に対するその影響が、持続された食欲抑制の原因であったとの仮説を立てた。しかしながら、ＯＸＭの末梢投与は、食物の再導入後の第１の時間における胃内容排出のわずかな遅延につながるが、これは有意ではなく、影響は一時的であった。これは、ＯＸＭがゆっくりと胃内容排出を行うが、食物摂取の強固でかつ持続された阻害の原因とはなりそうにないことを示唆した。
我々は、ＯＸＭの末梢投与が、ほとんどもっぱらＡＲＣ内においてＦＬＩを増加させることをここに報告する。さらに、我々は、ＯＸＭと共に視床下部外植片を培養することによって、視床下部外植片からのＰＯＭＣ（プロ−オピオメラノコルチン）誘導生成物、αＭＳＨの放出の有意な増加が生じたことを見出した。ＩＰ ＯＸＭは、迷走神経媒介情報を統合する際に重要であると知られている領域、ＮＴＳおよびＡＰ内におけるＦＬＩの発現に影響しなかったが、これは、ＯＸＭがこれらの経路を介して作用していないとの考えをさらに強化する。
脳幹内の核は、ＧＬＰ−１作用の一次部位であり、情報は、次に、視床下部ＰＶＮへと中継され、そこで、その食欲抑制効果が、媒介される、と考えられる。ＯＸＭのＡＲＣ内への直接注入は、非常に低い投与量においてでさえ、食物摂取の強固でかつ持続された阻害を引き起こしたが、これは、ＡＲＣがＯＸＭの作用部位であるとの仮説をさらに支持する。ＯＸＭの末梢投与により引き起こされる食欲抑制効果は、ＡＲＣ内へのエクセンジン9-39の前投与により阻害された。しかしながら、興味深いことには、末梢的に投与されたＧＬＰ−１の食欲抑制作用は阻害されなかった。この発見は、ＯＸＭがＡＲＣ内のＧＬＰ−１受容体を介して作用していることを強く示している。さらに、それは、ＧＬＰ−１およびＯＸＭの作用を媒介する別個の経路を同定した。
総合すると、これらのデータは、ＯＸＭが食物摂取および体重維持の長期および短期の両方の調節において潜在的に重要であることを示す。胃内容排出の遅延および脳幹核の活性化を含む「従来の」飽満経路を介する食欲の低減よりは、循環ＯＸＭは、核内のＰＯＭＣ（プロ−オピオメラノコルチン）ニューロンを潜在的に活性化させることにより、ＡＲＣとの直接相互作用を介して、その食欲抑制効果を媒介している。従って、ＯＸＭは、哺乳動物における肥満などの過剰体重の治療または防止に有用であり得るとともに、さらには、哺乳動物における肥満などの過剰体重の治療における治療薬剤の開発のための新規な標的となる。

Claims (27)

  1. 哺乳動物の過剰体重の防止または治療における使用のための、オキシントモジュリン（ＯＸＭ）またはその類似体を含む組成物であって、オキシントモジュリンまたはその類似体は、哺乳動物への末梢投与のためのものであり、
    上記オキシントモジュリンは、配列番号１で表されるヒトのオキシントモジュリンであり、
    上記オキシントモジュリンの類似体は、配列番号１で表されるヒトのオキシントモジュリンの類似体であり、１位にあるヒスチジン残基が、正電荷を有する別の芳香族アミノ酸またはヒスチジン誘導体によって置換または保持されており、さらに、配列番号１のヒトのＯＸＭ配列の１位にあるヒスチジンを除く１６個までのいずれか１つまたは複数のα−アミノ酸残基が、任意の他のα−アミノ酸残基、アミノ酸の異性形態、または、その側鎖を介して結合された対応するまたは異なるアミノ酸によって独立して置換されることを特徴とする組成物。
  2. 前記過剰体重は、肥満であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  3. 製薬上許容可能な賦形剤と組み合わせることを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
  4. 液体、固体、または半固体の形態であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１つに記載の組成物。
  5. 前記哺乳動物は、ヒトであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１つに記載の組成物。
  6. 哺乳動物の過剰体重の防止または治療のための医薬の製造のためのオキシントモジュリン（ＯＸＭ）またはその類似体の使用であって、医薬は、末梢投与のためのものであり、
    上記オキシントモジュリンは、配列番号１で表されるヒトのオキシントモジュリンであり、
    上記オキシントモジュリンの類似体は、配列番号１で表されるヒトのオキシントモジュリンの類似体であり、１位にあるヒスチジン残基が、正電荷を有する別の芳香族アミノ酸またはヒスチジン誘導体によって置換または保持されており、さらに、配列番号１のヒトのＯＸＭ配列の１位にあるヒスチジンを除く１６個までのいずれか１つまたは複数のα−アミノ酸残基が、任意の他のα−アミノ酸残基、アミノ酸の異性形態、または、その側鎖を介して結合された対応するまたは異なるアミノ酸によって独立して置換されることを特徴とする、オキシントモジュリン（ＯＸＭ）またはその類似体の使用。
  7. 前記過剰体重は、肥満であることを特徴とする、請求項６記載の使用。
  8. 過剰体重の治療によって美容用体重減少が生じることを特徴とする、請求項６記載の使用。
  9. 前記医薬は、製薬上許容可能な賦形剤または担体をさらに含むことを特徴とする、請求項６〜８のいずれか１つに記載の使用。
  10. 前記体重減少は、減少された食物摂取の結果であることを特徴とする、請求項６〜９のいずれかに記載の使用。
  11. 前記哺乳動物は、ヒトであることを特徴とする、請求項６記載の使用。
  12. オキシントモジュリンまたはその類似体は、塩の形態であるか、１つまたは複数の群に複合化されているか、アルキル化、ジスルフィド形成、金属錯体形成、アシル化、エステル化、アミド化、ニトロ化、酸を用いた処理、塩基を用いた処理、酸化、または還元を受けるか、または、金属の存在下に提供されることを特徴とする、請求項６記載の使用。
  13. オキシントモジュリンまたはその類似体は、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、またはポリビニルアルコール重合体、あるいはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体に複合化されることを特徴とする、請求項６記載の使用。
  14. 前記医薬は、経口、非経口、粘膜、直腸、皮下、腹膜内、または経皮の投与に適した形態であることを特徴とする、請求項６記載の使用。
  15. 前記医薬は、吸入による投与、あるいは口腔、舌下、または鼻腔の投与に適した形態であることを特徴とする、請求項１４記載の使用。
  16. オキシントモジュリンの類似体の１位にあるヒスチジン残基は、ヒスチジン残基の異性形態によって置換されることを特徴とする、請求項６記載の使用。
  17. ヒスチジンの異性形態は、Ｄ−アミノ酸であることを特徴とする、請求項１６記載の使用。
  18. オキシントモジュリンまたはその類似体は、金属の存在下に提供され、該金属は、カルシウム、鉄、マグネシウム、マンガン、および亜鉛から成る群より選択されることを特徴とする、請求項６記載の使用。
  19. 前記医薬は、皮下または腹膜内注入による投与に適した形態であることを特徴とする、請求項６記載の使用。
  20. 前記金属は、亜鉛であることを特徴とする、請求項１８記載の使用。
  21. 前記医薬は、液体、固体、または半固体の形態であることを特徴とする、請求項６記載の使用。
  22. オキシントモジュリンは、アセチル化またはアミド化されることを特徴とする、請求項６記載の使用。
  23. オキシントモジュリンの類似体の１位にあるヒスチジン残基が、正電荷を有する別の芳香族アミノ酸、またはヒスチジン残基の異性形態によって置換され、１位にあるヒスチジンを除く１６個までの１つまたは複数のアミノ酸残基が、別のアミノ酸残基によって独立して置換されることを特徴とする、請求項１記載の組成物。
  24. オキシントモジュリンまたはその類似体は、脂質またはポリエチレングリコールに複合化されることを特徴とする、請求項１記載の組成物。
  25. オキシントモジュリンまたはその類似体は、塩の形態であることを特徴とする、請求項１記載の組成物。
  26. 美容用体重減少が達成されることを特徴とする、請求項１記載の組成物。
  27. 減少された食物摂取の結果として、過剰減少の防止または治療が達成されることを特徴とする、請求項１記載の組成物。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050272652A1 (en) 1999-03-29 2005-12-08 Gault Victor A Peptide analogues of GIP for treatment of diabetes, insulin resistance and obesity
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
GB0121709D0 (en) * 2001-09-07 2001-10-31 Imp College Innovations Ltd Food inhibition agent
ES2320979T3 (es) 2001-09-24 2009-06-01 Imperial Innovations Limited Pyy-36 para la reduccion o prevencion de la obesidad.
US8058233B2 (en) * 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
ES2425392T3 (es) 2002-03-20 2013-10-15 Mannkind Corporation Cartucho para un aparato de inhalación
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
GB0300571D0 (en) * 2003-01-10 2003-02-12 Imp College Innovations Ltd Modification of feeding behaviour
WO2005035761A1 (en) * 2003-10-16 2005-04-21 Compugen Ltd. Splice variants of preproglucagon, glucagon-like peptide-1 and oxyntomodulin
DE602004031455D1 (de) 2003-12-09 2011-03-31 Novo Nordisk As Regulierung der nahrungspräferenz mit glp-1-agonisten
IN2012DN03921A (ja) 2004-02-11 2015-09-04 Amylin Pharmaceuticals Inc
US8076288B2 (en) 2004-02-11 2011-12-13 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides having glucose lowering activity
JP2008501765A (ja) 2004-06-11 2008-01-24 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｇｌｐ−１アゴニストを用いた薬剤誘発性肥満の中和
DK1786784T3 (da) 2004-08-20 2011-02-14 Mannkind Corp Katalyse af diketopiperazinsyntese
BR122019022692B1 (pt) 2004-08-23 2023-01-10 Mannkind Corporation Composição terapêutica em pó seco contendo dicetopiperazina, pelo menos um tipo de cátion e um agente biologicamente ativo
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
US8263545B2 (en) 2005-02-11 2012-09-11 Amylin Pharmaceuticals, Inc. GIP analog and hybrid polypeptides with selectable properties
WO2006086769A2 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Gip analog and hybrid polypeptides with selectable properties
SI1891105T1 (sl) * 2005-06-13 2012-07-31 Imp Innovations Ltd Analogi oksintomodulina in njihovi učinki na prehranjevalno vedenje
GB0511986D0 (en) * 2005-06-13 2005-07-20 Imp College Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
EP2330125A3 (en) 2005-08-11 2012-12-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
AU2006279680B2 (en) 2005-08-11 2012-12-06 Amylin Pharmaceuticals, Llc Hybrid polypeptides with selectable properties
WO2007033372A2 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Mannkind Corporation Method of drug formulation based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces for active agents
CN101534846B (zh) 2005-11-07 2014-11-05 印第安纳大学研究及科技有限公司 显示生理学溶解性和稳定性的胰高血糖素类似物
US8759292B2 (en) 2006-02-03 2014-06-24 Prolor Biotech, Llc Long-acting coagulation factors and methods of producing same
US10221228B2 (en) 2006-02-03 2019-03-05 Opko Biologics Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same
US10351615B2 (en) 2006-02-03 2019-07-16 Opko Biologics Ltd. Methods of treatment with long-acting growth hormone
US20140113860A1 (en) 2006-02-03 2014-04-24 Prolor Biotech Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same
US8048849B2 (en) 2006-02-03 2011-11-01 Modigene, Inc. Long-acting polypeptides and methods of producing same
US8304386B2 (en) * 2006-02-03 2012-11-06 Prolor Biotech, Inc. Long-acting growth hormone and methods of producing same
US8450269B2 (en) 2006-02-03 2013-05-28 Prolor Biotech Ltd. Long-acting growth hormone and methods of producing same
US8048848B2 (en) 2006-02-03 2011-11-01 Prolor Biotech Ltd. Long-acting interferons and derivatives thereof and methods thereof
WO2007092252A2 (en) 2006-02-03 2007-08-16 Modigene Inc Long-acting polypeptides and methods of producing same
US8946155B2 (en) 2006-02-03 2015-02-03 Opko Biologics Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same
US20150038413A1 (en) 2006-02-03 2015-02-05 Opko Biologics Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same
US9458444B2 (en) 2006-02-03 2016-10-04 Opko Biologics Ltd. Long-acting coagulation factors and methods of producing same
US9249407B2 (en) 2006-02-03 2016-02-02 Opko Biologics Ltd. Long-acting coagulation factors and methods of producing same
US8476234B2 (en) * 2006-02-03 2013-07-02 Prolor Biotech Inc. Long-acting coagulation factors and methods of producing same
US7928058B2 (en) * 2006-02-22 2011-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical composition comprising oxyntomodulin derivatives and a method for reducing body weight using the composition
DK1986679T3 (da) 2006-02-22 2017-11-20 Mannkind Corp Fremgangsmåde til forbedring af mikropartiklers farmaceutiske egenskaber omfattende diketopiperazin og et aktivt indholdsstof
DK2020990T3 (da) 2006-05-30 2010-12-13 Intarcia Therapeutics Inc Strømningsmodulator med en indre kanal til et todelt osmotisk fremføringssystem
AU2007284759B2 (en) 2006-08-09 2010-10-28 Intarcia Therapeutics, Inc. Osmotic delivery systems and piston assemblies
US8497240B2 (en) 2006-08-17 2013-07-30 Amylin Pharmaceuticals, Llc DPP-IV resistant GIP hybrid polypeptides with selectable properties
GB0624868D0 (en) * 2006-12-13 2007-01-24 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
TWI428346B (zh) 2006-12-13 2014-03-01 Imp Innovations Ltd 新穎化合物及其等對進食行為影響
EP2124974B1 (en) 2007-01-05 2017-03-15 Indiana University Research and Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility in physiological ph buffers
BRPI0807728A2 (pt) 2007-02-15 2012-04-17 Univ Indiana Res & Tech Corp co-agonistas de receptor glucagon/glp-1
RU2440097C2 (ru) 2007-04-23 2012-01-20 Интарсия Терапьютикс, Инк. Способ лечения диабета ii типа и ожирения, осмотическое устройство для доставки и способ его изготовления
WO2008152403A1 (en) * 2007-06-15 2008-12-18 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
EP2025684A1 (en) * 2007-08-15 2009-02-18 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
US20100210568A1 (en) * 2007-09-11 2010-08-19 Mondobiotech Laboratories Ag Thyrotropin releasing hormone for therapeutic applications
EP2217701B9 (en) 2007-10-30 2015-02-18 Indiana University Research and Technology Corporation Glucagon antagonists
ES2558155T3 (es) 2007-10-30 2016-02-02 Indiana University Research And Technology Corporation Compuestos que muestran actividad antagonista de glucacón y agonista de GLP-1
WO2009099763A1 (en) * 2008-01-30 2009-08-13 Indiana University Research And Technology Corporation Ester-based peptide prodrugs
US8343140B2 (en) 2008-02-13 2013-01-01 Intarcia Therapeutics, Inc. Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
CA3153292A1 (en) 2008-06-13 2009-12-17 Mannkind Corporation A dry powder inhaler and system for drug delivery
CN102123723B (zh) 2008-06-17 2016-05-25 印第安纳大学研究及科技有限公司 胰高血糖素/glp-1受体共激动剂
SG192405A1 (en) * 2008-06-17 2013-08-30 Univ Indiana Res & Tech Corp Gip-based mixed agonists for treatment of metabolic disorders and obesity
KR20110039230A (ko) 2008-06-17 2011-04-15 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 생리학적 ｐＨ 완충액에서 강화된 용해도 및 안정성을 나타내는 글루카곤 유사체
CN102065942B (zh) 2008-06-20 2013-12-11 曼金德公司 用于对吸入工作进行实时描绘的交互式设备和方法
TWI532497B (zh) 2008-08-11 2016-05-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
JO2870B1 (en) 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
ES2439499T3 (es) 2008-12-15 2014-01-23 Zealand Pharma A/S Análogos de glucagón
DK2370460T3 (da) 2008-12-15 2014-08-04 Zealand Pharma As Glucagon analoger
JP5635529B2 (ja) 2008-12-15 2014-12-03 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ グルカゴン類似体
JP5635532B2 (ja) 2008-12-15 2014-12-03 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ グルカゴン類似体
EP2376097A4 (en) 2008-12-19 2012-10-03 Univ Indiana Res & Tech Corp PEPTIDE PRODRUGS OF AMIDE-BASED GLUCAGON SUPERFAMILY
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
EP2403490B1 (en) * 2009-03-04 2019-08-07 MannKind Corporation An improved dry powder drug delivery system
PL2405963T3 (pl) 2009-03-11 2014-04-30 Mannkind Corp Urządzenie, układ i sposób pomiaru oporu inhalatora
KR20180036807A (ko) 2009-06-12 2018-04-09 맨카인드 코포레이션 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자
RU2012101274A (ru) * 2009-06-16 2013-07-27 Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн Соединения глюкагона, активные в отношении рецептора gip
US12203113B2 (en) 2009-07-09 2025-01-21 Opko Biologics Ltd. Long-acting coagulation factors and methods of producing same
US9663778B2 (en) 2009-07-09 2017-05-30 OPKO Biologies Ltd. Long-acting coagulation factors and methods of producing same
KR101809024B1 (ko) 2009-07-13 2017-12-14 질랜드 파마 에이/에스 아실화 글루카곤 유사체
CN101608172B (zh) * 2009-07-24 2013-01-23 南京华贞生物医药科技有限公司 一种用于减肥降脂的转化体及其制备方法
CN102595897A (zh) 2009-09-02 2012-07-18 默沙东公司 作为用于糖尿病的治疗或预防的二肽基肽酶-iv抑制剂的氨基四氢吡喃
WO2011037623A1 (en) 2009-09-28 2011-03-31 Intarcia Therapeutics, Inc. Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery
CA2778698A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Mannkind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
WO2011075393A2 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/glp-1 receptor co-agonists
AR079344A1 (es) 2009-12-22 2012-01-18 Lilly Co Eli Analogo peptidico de oxintomodulina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para tratar diabetes no insulinodependiente y/u obesidad
JO2976B1 (en) 2009-12-22 2016-03-15 ايلي ليلي اند كومباني Axentomodulin polypeptide
JP2013517307A (ja) 2010-01-20 2013-05-16 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ 心臓病の処置
MX2012008603A (es) 2010-01-27 2013-01-25 Univ Indiana Res & Tech Corp Conjugados de antagonista de glucagon-agonista de gip y composiciones para el tratamiento de desordenes metabolicos y obesidad.
US8853212B2 (en) 2010-02-22 2014-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment of diabetes
MX343360B (es) 2010-04-27 2016-11-03 Zealand Pharma As Conjugados peptidicos de agonistas del receptor de glp-1 y gastrina y su uso.
CA2797089A1 (en) 2010-05-13 2011-11-17 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon superfamily peptides exhibiting g protein-coupled receptor activity
WO2011143209A1 (en) 2010-05-13 2011-11-17 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon superfamily peptides exhibiting nuclear hormone receptor activity
EP2571876B1 (en) 2010-05-21 2016-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
RU2571331C1 (ru) 2010-06-21 2015-12-20 Маннкайнд Корпорейшн Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств
UY33462A (es) 2010-06-23 2012-01-31 Zealand Pharma As Analogos de glucagon
MX2012014576A (es) 2010-06-24 2013-02-21 Univ Indiana Res & Tech Corp Profarmacos de peptido de la superfamilia de glucagon basado en amida.
BR112012033225A2 (pt) 2010-06-24 2017-06-20 Zealand Pharma As análogos do glucagon
NZ612297A (en) 2010-12-22 2015-10-30 Univ Indiana Res & Tech Corp Glucagon analogs exhibiting gip receptor activity
GB201101459D0 (en) 2011-01-27 2011-03-16 Imp Innovations Ltd Novel compounds and thier effects on fedding behaviour
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
KR101940832B1 (ko) 2011-04-01 2019-01-21 맨카인드 코포레이션 의약 카트리지용 블리스터 패키지
US10166295B2 (en) 2011-06-02 2019-01-01 Opko Biologics Ltd. Pegylated OXM variants
SG10201604564XA (en) 2011-06-10 2016-07-28 Hanmi Science Co Ltd Novel oxyntomodulin derivatives and pharmaceutical composition for treating obesity comprising the same
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
HRP20190265T1 (hr) 2011-06-17 2019-04-05 Hanmi Science Co., Ltd. Konjugat koji sadrži oksintomodulin i fragment imunoglobulina i njegova uporaba
US9156902B2 (en) 2011-06-22 2015-10-13 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/GLP-1 receptor co-agonists
BR112013032717A2 (pt) 2011-06-22 2017-01-24 Univ Indiana Res & Tech Corp coagonistas do receptor de glucagon/glp-1
CN104093735B (zh) 2011-09-23 2018-07-06 诺沃—诺迪斯克有限公司 新的胰高血糖素类似物
EP2776053A1 (en) 2011-10-24 2014-09-17 MannKind Corporation Methods and compositions for treating pain
KR20140100947A (ko) 2011-11-03 2014-08-18 질랜드 파마 에이/에스 Ｇｌｐ-1 수용체 효능제 펩타이드 가스트린 접합체들
WO2013074910A1 (en) 2011-11-17 2013-05-23 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon superfamily peptides exhibiting glucocorticoid receptor activity
IN2014CN04401A (ja) 2011-12-23 2015-09-04 Zealand Pharma As
KR20140145624A (ko) 2012-04-16 2014-12-23 카네크 파마 인코포레이티드 Ptp-1b 억제제에 대한 전구체로서의 융합된 방향족 포스포네이트 유도체
PE20142405A1 (es) * 2012-04-19 2015-01-25 Opko Biolog Ltd Variantes de oxintomodulina de accion prolongada y metodos de produccion de las mismas
AU2013255751B2 (en) 2012-05-03 2017-10-05 Zealand Pharma A/S GIP-GLP-1 dual agonist compounds and methods
EP2854838B1 (en) 2012-06-04 2018-10-17 OPKO Biologics Ltd. Pegylated oxm variants
CA2877358A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting gip receptor activity
CN104619369B (zh) 2012-07-12 2018-01-30 曼金德公司 干粉药物输送系统和方法
CN109456400A (zh) 2012-07-23 2019-03-12 西兰制药公司 胰高血糖素类似物
KR101968344B1 (ko) 2012-07-25 2019-04-12 한미약품 주식회사 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 고지혈증 치료용 조성물
TWI608013B (zh) 2012-09-17 2017-12-11 西蘭製藥公司 升糖素類似物
AR092873A1 (es) 2012-09-26 2015-05-06 Cadila Healthcare Ltd Peptidos como agonistas triples de los receptores de gip, glp-1 y glugagon
EP2911690A1 (en) 2012-10-26 2015-09-02 MannKind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
KR101993393B1 (ko) 2012-11-06 2019-10-01 한미약품 주식회사 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 당뇨병 또는 비만성 당뇨병 치료용 조성물
TWI816739B (zh) 2012-11-06 2023-10-01 南韓商韓美藥品股份有限公司 包含調酸素及免疫球蛋白片段之蛋白質接合物的液態製劑
EP2922867B1 (en) 2012-11-20 2021-07-21 OPKO Biologics Ltd. Method of increasing the hydrodynamic volume of polypeptides by attaching to gonadotrophin carboxy terminal peptides
BR112015023071A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Univ Indiana Res & Tech Corp conjugados de insulina-incretina
AU2014228415B2 (en) 2013-03-15 2018-08-09 Mannkind Corporation Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods
MY174727A (en) 2013-04-18 2020-05-11 Novo Nordisk As Stable, protracted glp-1/glucagon receptor co-agonists for medical use
CA2918369C (en) 2013-07-18 2021-06-29 Mannkind Corporation Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods
WO2015021064A1 (en) 2013-08-05 2015-02-12 Mannkind Corporation Insufflation apparatus and methods
AP2016009212A0 (en) 2013-10-17 2016-05-31 Zealand Pharma As Acylated glucagon analogues
US9988429B2 (en) 2013-10-17 2018-06-05 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
US20150158926A1 (en) 2013-10-21 2015-06-11 Opko Biologics, Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same
CA2929459C (en) 2013-11-06 2022-05-03 Zealand Pharma A/S Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods
AU2014345570B2 (en) 2013-11-06 2019-01-24 Zealand Pharma A/S Glucagon-GLP-1-GIP triple agonist compounds
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
EP3151852A1 (en) 2014-06-04 2017-04-12 Novo Nordisk A/S Glp-1/glucagon receptor co-agonists for medical use
TWI802396B (zh) 2014-09-16 2023-05-11 南韓商韓美藥品股份有限公司 長效glp-1/高血糖素受體雙促效劑治療非酒精性脂肝疾病之用途
WO2016049190A1 (en) 2014-09-24 2016-03-31 Indiana University Research And Technology Corporation Incretin-insulin conjugates
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
EA201790914A1 (ru) 2014-10-24 2017-08-31 Мерк Шарп И Доум Корп. Коагонисты рецепторов глюкагона и glp-1
WO2016066744A2 (en) 2014-10-29 2016-05-06 Zealand Pharma A/S Gip agonist compounds and methods
PH12017501089B1 (en) 2014-12-10 2022-06-22 Opko Biologics Ltd Methods of producing long acting ctp-modified growth hormone polypeptides
KR102418477B1 (ko) 2014-12-30 2022-07-08 한미약품 주식회사 글루카곤 유도체
KR20170137198A (ko) 2015-04-16 2017-12-12 질랜드 파마 에이/에스 아실화된 글루카곤 유사체
ES2968262T3 (es) 2015-06-03 2024-05-08 I2O Therapeutics Inc Sistemas de colocación de implantes
AU2016280867B2 (en) 2015-06-19 2020-02-27 Opko Biologics Ltd. Long-acting coagulation factors and methods of producing same
EP3359191A4 (en) 2015-10-05 2019-05-29 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIBODY PEPTIDE CONJUGATES WITH AGONISTEACTIVITY ON GLUCAGON RECEPTORS AND GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1
EP3377521A4 (en) 2015-10-27 2019-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. LONG-ACTING CO AGONISTS OF GLUCAGON AND GLP-1 RECEPTORS
EP3394091A4 (en) 2015-12-09 2019-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. CO-AGONISTS OF GLUCAGON AND GLP-1 RECEPTORS
CA3024479A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Intarcia Therapeutics, Inc. Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
WO2017212494A1 (en) 2016-06-09 2017-12-14 Opko Biologics Ltd. Long-acting oxyntomodulin formulation and methods of producing and administering same
KR102618424B1 (ko) 2016-07-11 2023-12-26 옵코 바이오로직스 리미티드 지속성 응고 인자 vii 및 그 제조 방법
KR102502040B1 (ko) 2016-12-09 2023-02-24 질랜드 파마 에이/에스 아실화 glp-1/glp-2 이중 효능제
JP7286542B2 (ja) 2017-01-03 2023-06-05 インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド Ｇｌｐ－１受容体アゴニストの持続的投与及び薬物の同時投与を含む方法
AU2018338184B2 (en) 2017-09-25 2023-04-13 Merck Sharp & Dohme Llc Long-acting co-agonists of the glucagon and GLP-1 receptors
WO2019173505A1 (en) * 2018-03-06 2019-09-12 Zafgen, Inc. Methods of treating disorders related to glycemic control
US12338270B2 (en) 2018-07-19 2025-06-24 D&D Pharmatech Inc. Pharmaceutical composition comprising polypeptide
KR101990075B1 (ko) 2018-07-19 2019-06-18 ㈜ 디앤디파마텍 폴리펩티드를 포함하는 비만 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR20200135618A (ko) 2019-05-23 2020-12-03 ㈜ 디앤디파마텍 폴리펩티드를 포함하는 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
AU2019357621B2 (en) 2018-10-11 2025-04-03 Intarcia Therapeutics, Inc. Human amylin analog polypeptides and methods of use
US12441776B2 (en) 2018-11-30 2025-10-14 Eirgen Pharma Ltd. Oxyntomodulin peptide analog formulations
KR102094103B1 (ko) 2019-05-08 2020-03-27 ㈜ 디앤디파마텍 폴리펩티드를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물
EP3842061A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Stapled triazole co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
EP3842060A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Stapled lactam co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
EP3842449A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Stapled olefin co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
BR112022023738A2 (pt) 2020-05-22 2023-01-31 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Formulação líquida

Family Cites Families (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US585975A (en) * 1897-07-06 Weighing-machine
US3773919A (en) * 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4179337A (en) * 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
GB1560933A (en) * 1975-04-15 1980-02-13 Wellcome Found Biologically activy polypeptides
US4175122A (en) * 1975-04-15 1979-11-20 Burroughs Wellcome Co. Biologically active amides
US4223017A (en) * 1975-04-15 1980-09-16 Burroughs Wellcome Co. Biologically active amides
US4002531A (en) * 1976-01-22 1977-01-11 Pierce Chemical Company Modifying enzymes with polyethylene glycol and product produced thereby
US4220653A (en) * 1979-01-24 1980-09-02 Vivino A Earl Administration of cimetidine to reduce appetite and facilitate weight loss in persons suffering from excessive weight
US4485045A (en) * 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
EP0088046B1 (de) * 1982-02-17 1987-12-09 Ciba-Geigy Ag Lipide in wässriger Phase
US4544545A (en) * 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
EP0350973B1 (de) * 1983-09-26 1997-11-05 Udo Dr. Ehrenfeld Mittel und Erzeugnis für die Diagnose und Therapie von Tumoren sowie zur Behandlung von Schwächen der zelligen und humoralen Immunabwehr
US4701441A (en) * 1985-02-11 1987-10-20 University Of Florida Methods and compositions for stimulation of appetite
US4698327A (en) * 1985-04-25 1987-10-06 Eli Lilly And Company Novel glycopeptide derivatives
CA1257199A (en) * 1986-05-20 1989-07-11 Paul Y. Wang Preparation containing bioactive macromolecular substance for multi-months release in vivo
HU196755B (en) * 1986-09-16 1989-01-30 Gyogyszerkutato Intezet Process for production of new substituated amilid derivatives and medical compositions containing them
US5026685A (en) * 1988-07-15 1991-06-25 The Salk Institute For Biological Studies NPY peptide analogs
US5349052A (en) * 1988-10-20 1994-09-20 Royal Free Hospital School Of Medicine Process for fractionating polyethylene glycol (PEG)-protein adducts and an adduct for PEG and granulocyte-macrophage colony stimulating factor
US5122614A (en) * 1989-04-19 1992-06-16 Enzon, Inc. Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides
SE9002278L (sv) * 1990-06-28 1991-12-29 Perstorp Ab Anvaendning av inositoltrisfosfat foer framstaellning av ett laekemedel
IT1243390B (it) * 1990-11-22 1994-06-10 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione.
IT1250075B (it) * 1991-12-18 1995-03-30 Serono Cesare Ist Ricerca Composizioni farmaceutiche contenenti gonadotropine.
DE69317110T2 (de) 1992-10-28 1998-10-08 Kuraray Co., Ltd., Kurashiki, Okayama Polyurethan sowie daraus hergestellte lederähnliche folie
JP2961045B2 (ja) * 1993-02-24 1999-10-12 日清製粉株式会社 腸管粘膜増強促進剤
JPH08510205A (ja) * 1993-03-29 1996-10-29 ユニバーシティ オブ シンシナティ Ｙｙペプチドのアナログとその用途
WO1995000162A1 (en) * 1993-06-21 1995-01-05 Enzon, Inc. Site specific synthesis of conjugated peptides
US5880131A (en) * 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5965566A (en) * 1993-10-20 1999-10-12 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5643575A (en) * 1993-10-27 1997-07-01 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
US5545549A (en) * 1994-02-03 1996-08-13 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding a human neuropeptide Y/peptide YY (Y2) receptor and uses thereof
US5512549A (en) * 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
US5696093A (en) * 1994-10-28 1997-12-09 Crc For Biopharmaceutical Research Pty Limited Method of treating nasal congestion using neuropeptide Y Y2 agonist peptides
WO1996014336A1 (en) * 1994-11-07 1996-05-17 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Novel oxyntomodulin
US6001970A (en) * 1994-11-07 1999-12-14 Merck & Co., Inc Modified human neuropeptide Y1 Receptors
US5574010A (en) * 1994-11-14 1996-11-12 The Regents Of The University Of California Treatment of pancreatic tumors with peptide YY and analogs thereof
US5602024A (en) * 1994-12-02 1997-02-11 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding a hypothalamic atypical neuropeptide Y/peptide YY receptor (Y5) and uses thereof
US5989920A (en) * 1994-12-02 1999-11-23 Synaptic Pharmaceutical Corporation Methods of modifying feeding behavior compounds useful in such methods and DNA encoding a hypothalmic atypical neuropeptide Y/peptide YY receptor Y5
US5907030A (en) * 1995-01-25 1999-05-25 University Of Southern California Method and compositions for lipidization of hydrophilic molecules
US5912227A (en) * 1995-01-27 1999-06-15 North Carolina State University Method of enhancing nutrient uptake
US5635503A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine npy antagonists: piperazine derivatives
AU1328197A (en) * 1995-12-01 1997-06-19 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof
EP1249229A3 (en) * 1996-02-02 2005-02-02 ALZA Corporation Sustained delivery of an active agent using an implantable system
US5962270A (en) * 1996-02-06 1999-10-05 Bionebraska, Inc. Recombinant preparation of calcitonin fragments and use thereof in the preparation of calcitonin and related analogs
DK0891378T3 (da) * 1996-03-01 2003-01-06 Novo Nordisk As Anvendelse af farmaceutisk formulering omfattende et appetitundertrykkende peptid
US5912229A (en) * 1996-03-01 1999-06-15 Novo Nordisk Als Use of a pharmaceutical composition comprising an appetite-suppressing peptide
US5965392A (en) * 1996-04-08 1999-10-12 Bayer Corporation Neuropeptide Y receptor Y5 and nucleic acid sequences
US5919901A (en) * 1996-04-08 1999-07-06 Bayer Corporation Neuropeptide Y receptor Y5 and nucleic acid sequences
US6254854B1 (en) * 1996-05-24 2001-07-03 The Penn Research Foundation Porous particles for deep lung delivery
US6355478B1 (en) * 1996-06-17 2002-03-12 Eli Lilly And Company Rhesus monkey neuropeptide Y Y2 receptor
US6458924B2 (en) * 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6268343B1 (en) * 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
UA65549C2 (uk) * 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
JP4798814B2 (ja) * 1997-01-07 2011-10-19 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 食物摂取低減用のエキセンジンおよびそのアゴニストの使用
US6048900A (en) * 1998-02-13 2000-04-11 Bayer Corporation Amide derivatives and methods for using the same as selective neuropeptide Y receptor antagonists
US6001836A (en) * 1997-05-28 1999-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: cyanoguanidine derivatives
US5889016A (en) * 1997-06-26 1999-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyrimidone derivatives as NPY antagonists
JP4334761B2 (ja) * 1997-09-08 2009-09-30 メタボリック・ファーマシューティカルズ・リミテッド 肥満の処置
US6093692A (en) * 1997-09-25 2000-07-25 The University Of Southern California Method and compositions for lipidization of hydrophilic molecules
CA2319195A1 (en) * 1998-02-02 1999-08-05 Trustees Of Tufts College Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
FR2774674B1 (fr) * 1998-02-10 2000-03-24 Atochem Elf Sa Procede de preparation d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogene directement a partir d'hydrogene et d'oxygene et dispositif permettant sa mise en oeuvre
DE69942306D1 (de) * 1998-02-27 2010-06-10 Novo Nordisk As Abkömmlinge von glp-1 analogen
US6046167A (en) * 1998-03-25 2000-04-04 University Of Cincinnati Peptide YY analogs
FR2777283B1 (fr) * 1998-04-10 2000-11-24 Adir Nouveaux composes peptidiques analogues du glucagon-peptide- 1 (7-37), leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5993414A (en) * 1998-04-23 1999-11-30 Medtronic, Inc. Implantable device
ID26128A (id) * 1998-04-29 2000-11-23 Ortho Mcneil Pharm Inc Senyawa-senyawa aminotetralin tersubstitusi-n sebagai ligan-ligan untuk reseptor neupeptida y y5 yang bermanfaat dalam pengobatan obesitas dan gangguan-gangguan lain
PT1119543E (pt) * 1998-10-07 2005-03-31 Ortho Mcneil Pharm Inc N-aralquilaminotetralinas como ligandos para o receptor y5 do neuropeptido y
EP1189629B1 (en) * 1999-02-10 2010-09-29 Curis, Inc. Peptide yy (pyy) for treating glucose metabolic disorders
US6407120B1 (en) * 1999-02-18 2002-06-18 Pfizer Inc. Neuropeptide Y antagonists
US6340683B1 (en) * 1999-04-22 2002-01-22 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (triazines)
US6218408B1 (en) * 1999-06-30 2001-04-17 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (bicyclics)
US7601691B2 (en) * 1999-05-17 2009-10-13 Conjuchem Biotechnologies Inc. Anti-obesity agents
US6225330B1 (en) * 1999-06-30 2001-05-01 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (tricyclics)
US6399631B1 (en) * 1999-07-23 2002-06-04 Pfizer Inc. Carbazole neuropeptide Y5 antagonists
NZ516782A (en) * 1999-07-28 2004-12-24 Ortho Mcneil Pharm Inc Amine and amide derivatives as ligands for the neuropeptide Y Y5 receptor useful in the treatment of obesity and other disorders
EP1207161B1 (en) * 1999-08-25 2006-01-18 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel isoindole derivatives
CA2381111A1 (en) * 1999-08-26 2001-03-01 Leah M. Giupponi Npy antagonists: spiroisoquinolinone derivatives
PL354675A1 (en) * 1999-09-30 2004-02-09 Neurogen Corporation Certain alkylene diamine-substituted pyrazolo[1,5,-a]-1,5-pyrimidines and pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines
US6436091B1 (en) * 1999-11-16 2002-08-20 Microsolutions, Inc. Methods and implantable devices and systems for long term delivery of a pharmaceutical agent
EP2014285B1 (en) * 1999-11-26 2010-05-05 Shionogi&Co., Ltd. NPYY5 antagonists
IL142707A0 (en) * 2000-04-27 2002-03-10 Pfizer Prod Inc Methods of treating obesity using a neurotensin receptor ligand
US6432960B2 (en) * 2000-05-10 2002-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Squarate derivatives of dihydropyridine NPY antagonists
US6444675B2 (en) * 2000-05-10 2002-09-03 Bristol-Myers Squibb Company 4-alkyl and 4-cycloalkyl derivatives of dihydropyridine NPY antagonists
US6391881B2 (en) * 2000-05-19 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Thiourea derivatives of dihydropyridine NPY antagonists
PT1695983E (pt) * 2000-06-16 2009-05-05 Lilly Co Eli Análogos do peptídeo-1 do tipo glucagon
US6586403B1 (en) * 2000-07-20 2003-07-01 Salpep Biotechnology, Inc. Treating allergic reactions and inflammatory responses with tri-and dipeptides
US6900226B2 (en) * 2000-09-06 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. Neuropeptide Y antagonists
US20020156010A1 (en) * 2000-11-20 2002-10-24 Lustig Robert H. Method of treating obesity in adult patients exhibiting primary insulin hypersecretion
JP2004515533A (ja) * 2000-12-14 2004-05-27 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 代謝障害を治療するためのペプチドｙｙおよびペプチドｙｙアゴニスト
WO2003009845A1 (en) * 2001-07-26 2003-02-06 Schering Corporation Substituted urea neuropeptide y y5 receptor antagonists
GB0121709D0 (en) * 2001-09-07 2001-10-31 Imp College Innovations Ltd Food inhibition agent
ES2320979T3 (es) 2001-09-24 2009-06-01 Imperial Innovations Limited Pyy-36 para la reduccion o prevencion de la obesidad.
CA2472882A1 (en) 2002-01-10 2003-07-17 Imperial College Innovations Ltd Use of pyy and glp-1, or an agonist thereof, for the modification of feeding behaviour
US8058233B2 (en) 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
US7166575B2 (en) * 2002-12-17 2007-01-23 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of peptide YY and methods for treating and preventing obesity
GB0300571D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 Imp College Innovations Ltd Modification of feeding behaviour
PL1620118T3 (pl) * 2003-04-08 2014-11-28 Yeda Res & Dev Leki odwracalnie pegylowane
US20050000469A1 (en) * 2003-06-17 2005-01-06 Petrak, Llc Programming fixture for a virtual fencing system
EP1664108B1 (en) * 2003-08-21 2009-10-14 Novo Nordisk A/S Separation of polypeptides comprising a racemized amino acid
US20060205037A1 (en) * 2003-08-28 2006-09-14 Homayoun Sadeghi Modified transferrin fusion proteins
SI1891105T1 (sl) 2005-06-13 2012-07-31 Imp Innovations Ltd Analogi oksintomodulina in njihovi učinki na prehranjevalno vedenje
US7928058B2 (en) 2006-02-22 2011-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical composition comprising oxyntomodulin derivatives and a method for reducing body weight using the composition
GB0613196D0 (en) 2006-07-03 2006-08-09 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
TWI428346B (zh) 2006-12-13 2014-03-01 Imp Innovations Ltd 新穎化合物及其等對進食行為影響

Also Published As

Publication number Publication date
KR20090089918A (ko) 2009-08-24
NZ531609A (en) 2006-08-31
US20110034374A1 (en) 2011-02-10
KR20050026685A (ko) 2005-03-15
CN101057968A (zh) 2007-10-24
JP4980554B2 (ja) 2012-07-18
CA2459862C (en) 2014-03-11
WO2003022304A1 (en) 2003-03-20
KR100925017B1 (ko) 2009-11-03
US20150024066A1 (en) 2015-01-22
AU2002324155B2 (en) 2007-03-22
EP1427437B1 (en) 2013-01-02
JP2005511503A (ja) 2005-04-28
BR0212374A (pt) 2004-08-17
RU2351359C2 (ru) 2009-04-10
IL160713A0 (en) 2004-08-31
PL367274A1 (en) 2005-02-21
US7666835B2 (en) 2010-02-23
JP2013151562A (ja) 2013-08-08
ES2399741T3 (es) 2013-04-03
EP2343082A1 (en) 2011-07-13
EP1427437A1 (en) 2004-06-16
RU2004110726A (ru) 2005-04-20
CN101057968B (zh) 2012-07-04
ZA200401804B (en) 2005-09-28
HUP0501116A3 (en) 2010-01-28
CA2459862A1 (en) 2003-03-20
HUP0501116A2 (hu) 2006-04-28
AU2002324155B8 (en) 2003-03-24
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