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JP5781611B2 - Ｌｒｒｋ２キナーゼ阻害剤としての２−（ベンジルオキシ）ベンズアミド類 - Google Patents

Ｌｒｒｋ２キナーゼ阻害剤としての２−（ベンジルオキシ）ベンズアミド類 Download PDF

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Description

本発明は、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性を阻害する新規化合物、それらの調製プロセス、それらを含有する組成物、およびＬＲＲＫ２キナーゼ活性により特徴づけられる疾患、特にパーキンソン病およびアルツハイマー病の治療におけるそれらの使用に関する。
パーキンソン病は、選択的変性および脳幹の黒質領域中のドーパミン作動性ニューロンの細胞死により特徴づけられる神経変性障害である。パーキンソン病は、特発性であり、且つ未知の病因によると一般的に考えられている。しかしながら過去５年にわたり、ロイシンに富む反復キナーゼ２（ＬＲＲＫ２）遺伝子における少数の変異が、パーキンソン病と結びつけられた（ＷＯ２００６０６８４９２およびＷＯ２００６０４５３９２）。Ｇ２０１９Ｓ変異は、常染色体の優性なパーキンソン症候群と共分離し、ヨーロッパにおける家族性パーキンソン病の症例の約６％、および特発性パーキンソン病の症例の３％を占める（Ｇｉｌｋｓ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｌａｎｃｅｔ，３６５：４１５−４１６；Ｊａｌｅｅｌ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ，４０５：３０７−３１７）。ＬＲＲＫ２は、ＲＯＣＯタンパク質ファミリーのメンバーであり、このファミリーの全メンバーは、５つの保存されたドメインを共有する。Ｇ２０１９Ｓ変異は、高度に保存されたキナーゼドメインで起こり、それ故Ｇ２０１９Ｓ変異は、キナーゼ活性に対して効果を有し得ると主張されている（ＷＯ２００６０６８４９２）。それは、この変異が、インビトロで、基質、モエシンおよびＬＲＲＫｔｉｄｅペプチドに対してＬＲＲＫ２のＶｍａｘを増大させることが実証されて（Ｊａｌｅｅｌ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ，４０５：３０７−３１７）以来のことである。第２残基Ｒ１４４１におけるアミノ酸置換もパーキンソン病と関連しており（Ｐａｉｓａｎ−Ｒｕｉｚ ２００９，Ｈｕｍ．Ｍｕｔａｔ．３０：１１５３−１１６０に総説がある）、やはりＬＲＲＫ２のＧＴＰアーゼドメインによるＧＴＰの加水分解速度を減少させることによりＬＲＲＫ２キナーゼ活性を上げることが示されている（Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．，２００７ Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．３１３：３６５８−３６７０；Ｗｅｓｔ ｅｔ ａｌ．，２００７ Ｈｕｍ．Ｍｏｌ Ｇｅｎ．１６：２２３−２３２）。変異体タンパク質ＬＲＲＫ２Ｒ１４４１Ｇの過剰発現は、パーキンソン病の症状およびトランスジェニックマウスモデルにおけるタウタンパク質の過剰リン酸化の原因になると報告されている（Ｌｉ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．２００９，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １２：８２６−８２８）。このＬＲＲＫ２に推進される表現型も、減少したドーパミン放出により特徴づけられ、ＬＲＲＫ２の阻害剤はドーパミン放出を正に調節することが期待されることを示唆する。これらのデータは、キナーゼ触媒活性の新規なＬＲＲＫ２阻害剤が、Ｇ２０１９Ｓ変異またはＲ１４４１Ｇ変異を有するＬＲＲＫ２キナーゼを発現している患者において、特発性パーキンソン病および家族性パーキンソン病、特に家族性パーキンソン病を含むパーキンソン病の治療に有用であり得ることを示唆する。それに加えて、ＬＲＲＫ２阻害剤は、減少したドーパミンレベルにより特徴づけられる他の状態、例えば、薬剤習慣性と関連する引きこもり症状／再発など（Ｒｏｔｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｐｒｏｇ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ，１７２：３８５）、およびタウタンパク質の過剰リン酸化により特徴づけられるタウタンパク質オパシー疾患、例えば、染色体１７（ＦＴＤＰ−１７）に結びつく好銀性顆粒疾患、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺および遺伝性前頭側頭型認知症およびパーキンソン症候群など（Ｇｏｅｄｅｒｔ，Ｍ ａｎｄ Ｊａｋｅｓ，Ｒ（２００５） Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １７３９，２４０−２５０）の治療に効用を有する可能性があり得る。
軽症認知障害（ＭＣＩ）からアルツハイマー病への移行に臨床的に関連する、ＬＲＲＫ２におけるさらに２つの変異が同定された（ＷＯ２００７１４９７９８）。これらのデータは、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の阻害剤が、アルツハイマー病および神経変性障害と関連する他の認知症などの疾患の治療に有用であり得ることを示唆する。
マーモセットにおけるパーキンソン病の実験的モデルにおいて、ＬＲＲＫ２ｍＲＮＡの上昇が、Ｌ−ドーパに誘発された運動異常のレベルと相関する様式で観察される（Ｈｕｒｌｅｙ，Ｍ．Ｊ ｅｔ ａｌ．，２００７ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２６：１７１−１７７）。これは、ＬＲＲＫ２阻害剤が運動異常の寛解に効用を有し得ることを示唆する。
証拠は、インビトロにおいてニューロン前駆体の分化を調節することにおいてもＬＲＲＫ２の役割が見られることであり（Ｍｉｌｏｓｅｖｉｃ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，２００９ Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎ．４：２５）、ＬＲＲＫ２の阻害剤が、インビトロにおけるニューロンの前駆体細胞の産生に役立ち、結果としてＣＮＳ障害の細胞療法における治療的応用に効用を有し得ることを示唆する。
ＬＲＲＫ２Ｇ２０１９Ｓ変異を有するパーキンソン病患者は、腎臓、乳房、肺、前立腺癌ならびに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む非皮膚癌の頻度の増加を示すことが報告されている。ＬＲＲＫ２におけるＧ２０１９Ｓ変異がＬＲＲＫ２キナーゼドメインの触媒活性を増大させると報告されていることを考慮すれば、癌、特に腎臓、乳房、肺、前立腺（例えば固体腫瘍）および血液の癌の治療に対するＬＲＲＫ２の低分子阻害剤の効用があり得ると予想される（例えばＡＭＬ；Ｓａｕｎｄｅｒｓ−Ｐｕｌｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，２５：２５３６−２５４１）。ＬＲＲＫ２の増幅および過剰発現も、ＬＲＲＫ２とＭＥＴオンコジーンの協同性が腫瘍細胞の成長および生存を助長し得る、乳頭状腎および甲状腺癌において報告されている（Ｌｏｏｙｅｎｇａ ｅｔ ａｌ．，２０１１ ＰＮＡＳ １０８：１４３９−１４４４）。
クローン病に関して広く調べた３種のゲノムのメタアナリシスにより、ＬＲＲＫ２遺伝子を含有する遺伝子座位を含む、疾患と関連する多数の遺伝子座が同定された（Ｂａｒｒｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，４０：９５５−９６２）。さらに最近、ＬＲＲＫ２は、クローン病の病原性に関係するシグナル伝達経路に関与している可能性があるＩＦＮ−γ標的遺伝子であることを示唆する証拠が出現した（Ｇａｒｄｅｔ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１８５：５５７７−５５８５）。これらの発見は、ＬＲＲＫ２の阻害剤が、クローン病の治療に効用を有し得ることを示唆する。
ＩＦＮ−γ標的遺伝子として、ＬＲＲＫ２は、多発性硬化症および関節リウマチなどの免疫系の他の疾患の底流にあるＴ細胞機序においても役割を演じている可能性がある。ＬＲＲＫ２阻害剤のさらなる効用の可能性は、Ｂリンパ球がＬＲＲＫ２を発現する細胞の主要な集団を構成すると報告された発見からくる（Ｍａｅｋａｗａ ｅｔ ａｌ．２０１０，ＢＢＲＣ ３９２：４３１−４３５）。これは、ＬＲＲＫ２阻害剤がＢ細胞涸渇を起こす免疫系の疾患の治療に有効であり得る、またはリンパ腫、白血病、多発性硬化症（Ｒａｙ ｅｔ ａｌ．，２０１１ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２３０：１０９）、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、自己免疫溶血性の貧血、純粋赤血球形成不全、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、エバンス症候群、血管炎、水胞性皮膚障害、Ｉ型真性糖尿病、シェーグレン症候群、デビック病および炎症性筋障害（Ｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，２０１１ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．６３：１２７−１５６；Ｈｏｍａｍ ｅｔ ａｌ．，２０１０ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ １２：９１−１０２）などにも有効であり得ることを示唆する。
本発明は、第一の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する：
Figure 0005781611
 （式中、
Ａはピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、１、３−オキサゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イルもしくはイソオキサゾール−４−イルまたは式（ａ）の基（＊は結合点を表す）：
Figure 0005781611
 を表し、
ここで、Ａがピリジン−３−イルを表す場合、そのピリジニル環は２位でフルオロ、メトキシまたはＣＨ２ＯＨにより、４位でメチルまたはＣＨ２ＯＨにより、または５位でフルオロによって置換されていてもよく；Ａが１Ｈ−ピラゾール−４−イルを表す場合、そのピラゾリル環は、１位でメチルによって置換されていてもよく、Ａがイソオキサゾール−４−イルを表す場合、そのイソオキサゾリル環は、３位でメチルにより、または５位でメチルによって置換されていてもよく；
Ｒ１およびＲ２は、ハロ、Ｃ１−３ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＲ８、−（ＣＯ）Ｒ８、窒素含有ヘテロアリール環（メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい）を独立に表し；
ｎは１、２または３を表し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシを独立に表し；
Ｒ８は、水素または−ＮＲ９Ｒ１０を表し；Ｒ９およびＲ１０は、水素およびＣ１−３アルキルから独立に選択され、前記Ｃ１−３アルキル基は、１、２もしくは３個のハロ、ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１−２アルコキシ基で置換されていてもよく、あるいは、共にそれらが結合している窒素原子と結合して一緒になり窒素含有モノヘテロ環式環を形成し、その環はハロ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１１は水素、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシまたは−ＣＯＮＨＣＨ３を表す）。
本明細書中で使用する用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を指す。
本明細書中で使用する用語「Ｃｘ−ｙアルキル」は、ｘないしｙ個の炭素原子を含有する線状または分岐飽和炭化水素基を指す。Ｃ１−３アルキル基の例としてメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルが挙げられる。
本明細書中で使用する用語「Ｃｘ−ｙハロアルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置き換えられている本明細書中で定義したＣｘ−ｙアルキル基を指す。そのような基の例としてフルオロエチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチル等が挙げられる。
本明細書中で使用する用語「Ｃｘ−ｙアルコキシ」は、Ｃｘ−ｙアルキルが上で定義された式−Ｏ−Ｃｘ−ｙアルキルの基の基を指す。Ｃ１−３アルコキシ基の例としてメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、およびイソプロポキシが挙げられる。
本明細書中で使用する用語「窒素含有モノヘテロ環式環」は、４〜７員単環式環を指し、それは飽和していてもまたは部分的に不飽和であってもよく、且つ少なくとも１個の窒素原子を含有する。場合により、環は酸素、窒素またはイオウから選択される１ないし３個の他のヘテロ原子を含有してもよい。窒素含有ヘテロシクリル基の例として、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピリミジニル、ジアゼパニル、アゼパニル等が挙げられる。
本明細書中で使用する用語「窒素含有ヘテロアリール環」は、少なくとも１個の窒素原子を含有する５〜６員単環式芳香環を指す。場合により、その芳香環は、酸素、窒素およびイオウから選択されるさらに１ないし３個のヘテロ原子を含有していてもよい。そのような単環式芳香環の例として、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジニル、トリアジニル、テトラジニル等が挙げられる。
一つの実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する：
Figure 0005781611
 （式中、
Ａは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イルまたはイソオキサゾール−４−イルを表し、ここで、Ａがピリジン−３−イルを表す場合、ピリジニル環は、２位でフルオロ、メトキシまたはＣＨ２ＯＨにより、４位でメチルもしくはＣＨ２ＯＨにより、または５位でフルオロによって置換されていてもよく；Ａが１Ｈ−ピラゾール−４−イルを表す場合、ピラゾリル環は、１位でメチルによって置換されていてもよく、Ａがイソオキサゾール−４−イルを表す場合、イソオキサゾリル環は３位でメチルによりまたは５位でメチルによって置換されていてもよく；
Ｒ１およびＲ２は、ハロ、−（ＣＨ２）ｎＲ８、−（ＣＯ）Ｒ８、窒素含有ヘテロアリール環（１、２または３個のメチル基で置換されていてもよい）を独立に表し；
ｎは１、２または３を表し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシを独立に表し；
Ｒ８は、水素または−ＮＲ９Ｒ１０を表し；Ｒ９およびＲ１０は、水素およびＣ１−３アルキルから独立に選択されるいずれかであり、前記Ｃ１−３アルキル基は、１、２または３個のハロ、ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１−２アルコキシ基で置換されていてもよく、あるいは、共にそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１、２もしくは３個のメチル基で置換されていてもよい窒素含有モノヘテロ環式環を形成している）。
本発明のさらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、および式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の医学的使用を提供する。
発明の具体的説明
上述のように、第一の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する：
Figure 0005781611
 （式中、
Ａは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イルまたはイソオキサゾール−４−イルまたは式（ａ）の基（＊は結合点を表す）：
Figure 0005781611
 を表し、
ここで、Ａがピリジン−３−イルを表す場合、ピリジニル環は、２位でフルオロ、メトキシまたはＣＨ２ＯＨにより、４位でメチルもしくはＣＨ２ＯＨにより、または５位でフルオロによって置換されていてもよく；Ａが１Ｈ−ピラゾール−４−イルを表す場合、ピラゾリル環は、１位でメチルによって置換されていてもよく、Ａがイソオキサゾール−４−イルを表す場合、イソオキサゾリル環は、３位でメチルにより、または５位でメチルによって置換されていてもよく；
Ｒ１およびＲ２は、ハロ、Ｃ１−３ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＲ８、−（ＣＯ）Ｒ８、窒素含有ヘテロアリール環（メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい）を独立に表し；
ｎは１、２または３を表し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシを独立に表し；
Ｒ８は、水素または−ＮＲ９Ｒ１０を表し；Ｒ９およびＲ１０は、水素およびＣ１−３アルキルから独立に選択され、前記Ｃ１−３アルキル基は、１、２または３個のハロ、ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１−２アルコキシ基で置換されていてもよく、あるいは、共にそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有モノヘテロ環式環を形成し、その環は、ハロ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１、２または３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１１は水素、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシまたは−ＣＯＮＨＣＨ３を表す）。
幾つかの実施態様において、Ｒ１は、ハロを表す。他の実施態様において、Ｒ１は、ブロモまたはクロロを表す。一つの実施態様において、Ｒ１は、ブロモを表す。
幾つかの実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−３ハロアルキルを表す。他の実施態様において、Ｒ１はトリフルオロメチルを表す。
幾つかの実施態様において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎＲ８を表し、ここでｎは１、２または３であり、Ｒ８は水素または−ＮＲ９Ｒ１０を表す。他の実施態様において、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎＲ８を表し、ここでｎは１であり、Ｒ８は水素または−ＮＲ９Ｒ１０を表す。
幾つかの実施態様において、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎＲ８を表し、ここでｎは１であり、Ｒ８は水素を表す。
他の実施態様において、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎＲ８を表し、ここでｎは１、２または３であり、Ｒ８は−ＮＲ９Ｒ１０を表し、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、水素およびＣ１−３アルキルから独立に選択されるいずれかであり、前記Ｃ１−３アルキル基は、１、２もしくは３個のハロ、ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１−２アルコキシ基で置換されていてもよく、あるいは、共にそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有モノヘテロ環式環を形成し、その環は、ハロ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい。幾つかの実施態様において、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎＲ８を表し、ここでｎは１、２または３でありおよびＲ８は−ＮＲ９Ｒ１０を表し、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、水素およびＣ１−３アルキルから独立に選択されるいずれかであり、前記Ｃ１−３アルキル基は、１、２もしくは３個のハロ、ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１−２アルコキシ基で置換されていてもよく、あるいは、共にそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有モノヘテロ環式環を形成し、その環は、１、２もしくは３個のメチル基で置換されていてもよい。幾つかの実施態様において、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎＲ８を表し、ここでｎは１であり、Ｒ８は−ＮＲ９Ｒ１０を表し、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、水素およびＣ１−３アルキルから独立に選択されるいずれかであり、前記Ｃ１−３アルキル基は、１、２もしくは３個のハロ、ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１−２アルコキシ基で置換されていてもよく、あるいは、共にそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有モノヘテロ環式環を形成し、その環は、ハロ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい。他の実施態様において、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎＲ８を表し、ここでｎは１でありおよびＲ８は−ＮＲ９Ｒ１０を表し、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、水素およびＣ１−３アルキルから独立に選択されるいずれかであり、前記Ｃ１−３アルキル基は、１、２もしくは３個のハロ、ヒドロキシ、シアノまたはＣ１−２アルコキシ基で置換されていてもよく、あるいは、共にそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有モノヘテロ環式環を形成し、その環は、１、２もしくは３個のメチル基で置換されていてもよい。幾つかの実施態様において、Ｒ１は、４−モルホリニルメチル、１−ピペリジニルメチルまたは１−ピロリジニルメチルを表し、ここで、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニル環は、ハロ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい。他の実施態様において、Ｒ１は４−モルホリニルメチルを表す。
幾つかの実施態様において、Ｒ１は、−（ＣＯ）Ｒ８を表し、およびＲ８は−ＮＲ９Ｒ１０を表し、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、水素およびＣ１−３アルキルから独立に選択されるいずれかであり、前記Ｃ１−３アルキル基は、１、２もしくは３個のハロ、ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１−２アルコキシ基で置換されていてもよく、あるいは、共にそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有モノヘテロ環式環を形成し、その環は、ハロ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい。幾つかの実施態様において、Ｒ１は、−（ＣＯ）Ｒ８を表し、Ｒ８は−ＮＲ９Ｒ１０を表し、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、水素およびＣ１−３アルキルから独立に選択されるいずれかであり、前記Ｃ１−３アルキル基は、１、２もしくは３個のハロ、ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１−２アルコキシ基で置換されていてもよく、あるいは、共にそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有モノヘテロ環式環を形成し、その環は、ハロ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい。幾つかの実施態様において、Ｒ１は、４−モルホリニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニルまたは１−ピロリジニルカルボニルを表し、ここで、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニル環は、ハロ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい。他の実施態様において、Ｒ１は、４−モルホリニルカルボニルを表す。
Ｒ１が−（ＣＨ２）ｎＲ８または−（ＣＯ）Ｒ８を表すある実施態様において、Ｒ９およびＲ１０は、水素およびＣ１−３アルキルから独立に選択されるいずれかである。Ｒ１が−（ＣＨ２）ｎＲ８または−（ＣＯ）Ｒ８を表す他の実施態様において、Ｒ９およびＲ１０は、共にそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有モノヘテロ環式環を形成し、その環は、ハロ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい。Ｒ１が−（ＣＨ２）ｎＲ８または−（ＣＯ）Ｒ８を表すある実施態様において、Ｒ９およびＲ１０は、共にそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有モノヘテロ環式環を形成し、その環は、１、２または３個のメチル基で置換されていてもよい。幾つかの実施態様において、−ＮＲ９Ｒ１０は、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニルを表し、それらの環は、ハロ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい。他の実施態様において、−ＮＲ９Ｒ１０は、非置換のモルホリニルを表す。
さらなる実施態様において、Ｒ１は、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリール環を表す。幾つかの実施態様において、Ｒ１は、１、２または３個のメチル基で置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリール環を表す。他の実施態様において、Ｒ１は、メチルまたはトリフルオロメチルから選択される１、２または３個の基で置換されていてもよいピラゾリルを表す。幾つかの実施態様において、Ｒ１は、１、２または３個のメチル基で置換されていてもよいピラゾリルを表す。他の実施態様において、Ｒ１は、１個のメチル基で置換されていてもよいピラゾリルを表す。幾つかの実施態様において、Ｒ１は、１個のメチル基で置換されていてもよいピラゾール−４−イル、例えば１−メチルピラゾール−４−イルなどを表す。
幾つかの実施態様において、本発明は、Ｒ２がハロを表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。他の実施態様において、本発明は、Ｒ２がクロロまたはブロモを表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。幾つかの実施態様において、本発明は、Ｒ２がブロモを表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。
幾つかの実施態様において、本発明は、Ｒ２がＣ１−３ハロアルキルを表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。他の実施態様において、本発明は、Ｒ２がトリフルオロメチルを表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。
他の実施態様において、本発明は、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎＲ８（ｎは１、２または３であり、Ｒ８は水素または−ＮＲ９Ｒ１０を表す）を表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。幾つかの実施態様において、本発明は、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎＲ８（ｎは１でありおよびＲ８は水素または−ＮＲ９Ｒ１０を表す）を表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。
幾つかの実施態様において、本発明は、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎＲ８（ｎは１でありおよびＲ８は水素を表す）を表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。
他の実施態様において、本発明は、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎＲ８（ｎは１、２または３でありおよびＲ８は−ＮＲ９Ｒ１０を表し、Ｒ９およびＲ１０は、水素およびＣ１−３アルキルから独立に選択されるいずれかであり、前記Ｃ１−３アルキル基は、１、２もしくは３個のハロ、ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１−２アルコキシ基で置換されていてもよく、あるいは、共にそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有モノヘテロ環式環を形成し、その環は、ハロ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい）を表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。一つの実施態様において、本発明は、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎＲ８（ｎは１、２または３でありおよびＲ８は−ＮＲ９Ｒ１０を表し、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、水素およびＣ１−３アルキルから独立に選択されるいずれかであり、前記Ｃ１−３アルキル基は、１、２もしくは３個のハロ、ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１−２アルコキシ基で置換されていてもよく、あるいは、共にそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有モノヘテロ環式環を形成し、その環は、ハロ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい）を表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。幾つかの実施態様において、本発明は、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎＲ８（ｎは１でありおよびＲ８は−ＮＲ９Ｒ１０を表し、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、水素およびＣ１−３アルキルから独立に選択されるいずれかであり、前記Ｃ１−３アルキル基は、１、２もしくは３個のハロ、ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１−２アルコキシ基で置換されていてもよく、あるいは、共にそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有モノヘテロ環式環を形成し、その環は、ハロ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい）を表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。幾つかの実施態様において、本発明は、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎＲ８（ｎは１でありおよびＲ８は−ＮＲ９Ｒ１０を表し、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、水素およびＣ１−３アルキルから独立に選択され、前記Ｃ１−３アルキル基は、１、２もしくは３個のハロ、ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１−２アルコキシ基で置換されていてもよく、あるいは、共にそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有モノヘテロ環式環を形成しその環は、１、２もしくは３個のメチル基で置換されていてもよい）を表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。幾つかの実施態様において、本発明は、Ｒ２が４−モルホリニルメチル、１−ピペリジニルメチルまたは１−ピロリジニルメチルを表し、ここでモルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニル環は、ハロ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。他の実施態様において、本発明は、Ｒ２が４−モルホリニルメチルを表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。
さらなる実施態様において、本発明は、Ｒ２が−（ＣＯ）Ｒ８を表し、Ｒ８は−ＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９およびＲ１０は、水素およびＣ１−３アルキルから独立に選択され、前記Ｃ１−３アルキル基は、１、２もしくは３個のハロ、ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１−２アルコキシ基で置換されていてもよく、あるいは、共にそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有モノヘテロ環式環を形成し、その環は、ハロ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい）を表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。幾つかの実施態様において、本発明は、Ｒ２が−（ＣＯ）Ｒ８を表し、Ｒ８は−ＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９およびＲ１０は、水素およびＣ１−３アルキルから独立に選択され、前記Ｃ１−３アルキル基は、１、２もしくは３個のハロ、ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１−２アルコキシ基で置換されていてもよく、あるいは、共にそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有モノヘテロ環式環を形成し、その環は、ハロ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい）を表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。幾つかの実施態様において、本発明は、Ｒ２が、４−モルホリニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニルまたは１−ピロリジニルカルボニルを表し、ここでモルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニル環は、ハロ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。他の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、４−モルホリニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニルまたは１−ピロリジニルカルボニルを表し、ここで、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニル環は、ハロ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。幾つかの実施態様において、本発明は、Ｒ２が１−ピペリジニルカルボニルまたは１−ピペリジニルメチルを表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。他の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、１個または複数のフルオロ基で置換されていてもよい１−ピロリジニルカルボニルを表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。幾つかの実施態様において、本発明は、Ｒ２が４−モルホリニルカルボニルを表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。他の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２を表す。
ある実施態様において、本発明は、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎＲ８または−（ＣＯ）Ｒ８を表し、Ｒ９およびＲ１０は、水素およびＣ１−３アルキルから独立に選択されるいずれかである、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎＲ８または−（ＣＯ）Ｒ８を表す他の実施態様において、Ｒ９およびＲ１０は、共にそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有モノヘテロ環式環を形成し、その環は、ハロ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい。Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎＲ８または−（ＣＯ）Ｒ８を表すある実施態様において、Ｒ９およびＲ１０は、共にそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有モノヘテロ環式環を形成し、その環は、１、２または３個のメチル基で置換されていてもよい。幾つかの実施態様において、−ＮＲ９Ｒ１０は、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニルを表し、それらの環は、ハロ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい。幾つかの実施態様において、−ＮＲ９Ｒ１０は、非置換のモルホリニルを表す。
さらなる実施態様において、本発明は、Ｒ２が、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリール環を表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。幾つかの実施態様において、本発明は、Ｒ２が、１、２または３個のメチル基で置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリール環を表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。他の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１、２または３個の基で置換されていてもよいピラゾリルを表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。幾つかの実施態様において、本発明は、Ｒ２が、１、２または３個のメチル基で置換されていてもよいピラゾリルを表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。他の実施態様において、本発明は、Ｒ２が１個のメチル基で置換されていてもよいピラゾリルを表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。幾つかの実施態様において、本発明は、Ｒ２が、１−メチルピラゾール−４−イルなどの１個のメチル基で置換されていてもよいピラゾール−４−イルを表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。
幾つかの実施態様において、本発明は、Ｒ１およびＲ２の一方が、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリール環を表し、Ｒ１およびＲ２の他方が−（ＣＯ）Ｒ８または−（ＣＨ２）ｎＲ８（ｎは１、２または３であり、Ｒ８は−ＮＲ９Ｒ１０を表す）のいずれかを表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。幾つかの実施態様において、本発明は、Ｒ１およびＲ２の一方が１、２または３個の基で置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリール環を表し、Ｒ１およびＲ２の他方が−（ＣＯ）Ｒ８または−（ＣＨ２）ｎＲ８（ｎは１、２または３であり、Ｒ８は−ＮＲ９Ｒ１０を表す）のいずれかを表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。他の実施態様において、本発明は、Ｒ１およびＲ２の一方が、１、２または３個の基で置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリール環を表し、Ｒ１およびＲ２の他方が−（ＣＯ）Ｒ８または−（ＣＨ２）ｎＲ８（ｎは１であり、Ｒ８は−ＮＲ９Ｒ１０を表す）のいずれかを表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。幾つかの実施態様において、本発明は、Ｒ１およびＲ２の一方が、１個のメチル基で置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリール環を表し、Ｒ１およびＲ２の他方が−（ＣＯ）Ｒ８または−（ＣＨ２）ｎＲ８（ｎは１であり、Ｒ８は−ＮＲ９Ｒ１０を表す）のいずれかを表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。他の実施態様において、本発明は、Ｒ１およびＲ２の一方が、１個のメチル基で置換されていてもよいピラゾリル、特に１個のメチル基で置換されていてもよいピラゾール−４−イル、例えば１−メチルピラゾール−４−イルなどを表し、Ｒ１およびＲ２の他方が、−（ＣＯ）Ｒ８または−（ＣＨ２）ｎＲ８（ｎは１であり、Ｒ８は−ＮＲ９Ｒ１０を表し、ここでＲ９およびＲ１０は、水素およびＣ１−３アルキルから独立に選択され、あるいは、共にそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有モノヘテロ環式環を形成し、その環は、ハロ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい）のいずれかを表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。幾つかの実施態様において、本発明は、Ｒ１およびＲ２の一方が、１個のメチル基で置換されていてもよいピラゾリルを表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。他の実施態様において、本発明は、Ｒ１およびＲ２の一方が、１個のメチル基で置換されていてもよいピラゾール−４−イル、例えば１−メチルピラゾール−４−イルなどを表し、Ｒ１およびＲ２の他方が−（ＣＯ）Ｒ８または−（ＣＨ２）ｎＲ８（ｎは１であり、Ｒ８は−ＮＲ９Ｒ１０を表し、ここでＲ９およびＲ１０は、水素およびＣ１−３アルキルから独立に選択され、あるいは、共にそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有モノヘテロ環式環を形成し、その環は、１、２または３個のメチル基で置換されていてもよい）のいずれかを表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。幾つかの実施態様において、本発明は、Ｒ１およびＲ２の一方が、１個のメチル基で置換されていてもよいピラゾリル、特に１個のメチル基で置換されていてもよいピラゾール−４−イル、例えば１−メチルピラゾール−４−イルなどを表し、Ｒ１およびＲ２の他方が、−（ＣＯ）Ｒ８または−（ＣＨ２）ｎＲ８（ｎは１であり、Ｒ８は−ＮＲ９Ｒ１０を表し、ここでＲ９およびＲ１０は、共にそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有モノヘテロ環式環を形成し、その環は、ハロ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい）のいずれかを表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。一つの実施態様において、Ｒ１およびＲ２の一方は、１個のメチル基で置換されていてもよいピラゾリル、特に１個のメチル基で置換されていてもよいピラゾール−４−イル、例えば１−メチルピラゾール−４−イルなどを表し、Ｒ１およびＲ２の他方は、−（ＣＯ）Ｒ８または−（ＣＨ２）ｎＲ８（ｎは１であり、Ｒ８は−ＮＲ９Ｒ１０を表し、ここでＲ９およびＲ１０は、共にそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有モノヘテロ環式環を形成し、その環は、１、２または３個のメチル基で置換されていてもよい）のいずれか、例えば非置換のモルホリニルなどを表す。
幾つかの実施態様において、本発明は、Ａが、
ピリジニル環が２位でフルオロによって置換されていてもよいピリジン−３−イル；
ピリダジン−４−イル；
ピラゾリル環が、１位でメチルによって置換されていてもよい１Ｈ−ピラゾール−４−イル；または
イソオキサゾリル環が、３位でメチルにより、または５位でメチルによって置換されていてもよいイソオキサゾール−４−イル
を表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。
他の実施態様において、本発明は、Ａが非置換のピリジン−３−イルを表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。
他の実施態様において、本発明は、Ａが非置換のピリダジン−４−イルを表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。
別の実施態様において、本発明は、Ａが式（ａ）の基を表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。
他の実施態様において、本発明は、Ａがフェニルを表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。
幾つかの実施態様において、本発明は、Ｒ１１が、
水素；
ハロ（例えばフルオロ、クロロ）；
ＣＮ；
Ｃ１−２アルキル（例えばメチル、エチル）；
Ｃ１−２アルコキシ（例えばメトキシ）；または
−ＣＯＮＨＣＨ３
を表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。
他の実施態様において、本発明は、Ｒ１１が、水素、ハロ（例えばフルオロクロロ）、ＣＮ、Ｃ１−２アルキル（例えばメチル、エチル）またはＣ１−２アルコキシ（例えばメトキシ）を表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。幾つかの実施態様において、本発明は、Ｒ１１が、水素、クロロ、ＣＮ、メチルおよびメトキシを表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。幾つかの実施態様において、本発明は、Ｒ１１がクロロを表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。
幾つかの実施態様において、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素またはフルオロを独立に表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。他の実施態様において、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の１つまたは２つがフルオロを表し、残りの基は、水素を表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。
幾つかの実施態様において、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々が水素を表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。
別の実施態様において、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々が水素を表し、Ｒ３がフルオロを表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。
他の実施態様において、本発明は、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７各々が水素を表し、Ｒ４がフルオロを表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。
さらに他の実施態様において、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７の各々が水素を表し、Ｒ５がフルオロを表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。
さらなる実施態様において、本発明は、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７の各々が水素を表し、Ｒ３およびＲ５の各々がフルオロを表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。
さらなる実施態様において、本発明は、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７各々が水素を表し、Ｒ４およびＲ５の各々がフルオロを表す、上記のいずれかの実施態様による化合物にも関する。
式（Ｉ）の化合物またはその塩は、実施例１〜５３の化合物またはそれらの塩を含む。一つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、実施例１〜７、９〜２８および３０〜４６の化合物、またはそれらの塩を含む。
一つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−モルホリニルカルボニル）−Ｎ−４−ピリダジニルベンズアミドまたはその塩ではない。
一つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（３−メチル−４−イソオキサゾリル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（４−モルホリニルメチル）ベンズアミドまたはその塩ではない。
一つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］−Ｎ−４−ピリダジニルベンズアミドまたはその塩ではない。
一つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−Ｎ−３−ピリジニルベンズアミドまたはその塩を含む。
一つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−Ｎ−４−ピリダジニルベンズアミドまたはその塩を含む。
一つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 0005781611
 またはそれらの塩を含む。
一つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 0005781611
 を含む。
式（Ｉ）のある化合物は塩を形成することができる。例えば、Ａが置換されていてもよいピリジニルまたはピリダジニル環を表す式（Ｉ）の化合物は、酸添加塩を形成することができる。そのような塩は、適当な酸との、場合により有機溶媒などの適当な溶媒中の反応により形成するすることができて、例えば、結晶化および濾過により単離することができる塩を生ずる。Ａが式（ａ）の基を表し、Ｒ１１が−ＣＨ２ＣＯ２Ｈを表す場合、式（Ｉ）の化合物は塩基性塩を形成することができる。そのような塩は、適当な塩基との、場合により有機溶媒などの適当な溶媒中の反応により形成するすることができて、例えば結晶化および濾過により単離することができる塩を生ずる。
医薬におけるそれらを使用する可能性のために、式（Ｉ）の化合物の塩は薬学的に許容される。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸添加塩として、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば２−ナフタレンスルホン酸塩）、ヘキサン酸塩、アジピン酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシレート、クエン酸塩、シクラメート、エディシレート、エシレート、ギ酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、マレイン酸塩、マレイン酸、マロン酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプチル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシレート、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩が挙げられる。
薬学的に許容される式（Ｉ）の化合物の塩基添加塩として、金属塩（ナトリウム、リチウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウムおよび亜鉛などの）およびアンモニウム塩（イソプロピルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン塩など）が挙げられる。
本発明は、その範囲式内に、（Ｉ）の化合物の塩の、可能な全ての化学量論および非化学量論形態を含む。
式（Ｉ）のある化合物またはそれらの塩は、溶媒和物（例えば水和物）の形態で存在していてもよい。
式（Ｉ）のある化合物は、立体異性体形態で存在していてもよい。本発明は、これらの化合物の全ての幾何異性体および光学異性体およびラセミ体を含むそれらの混合物を包含することは理解されるであろう。異なった立体異性体形態は、当技術分野において知られた方法（例えばキラルＨＰＬＣによる分離）により他のものから分離されたものであってもよく、または任意の所与の異性体は立体特異的または不斉合成により得ることもできる。本発明は、任意の互変異性型およびそれらの混合物にも拡張される。本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩と同一であるが、１個または複数の原子が天然に最も普通に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられている点だけ異なる同位体標識化合物および塩も含む。式（Ｉ）の化合物またはその塩に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、フッ素の同位体、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃおよび１８Ｆなどである。そのような同位体標識された式（Ｉ）の化合物またはその塩は、薬剤および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。例えば、１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）において特に有用である。ＰＥＴは、脳撮像において有用である。同位体で標識された式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、下で開示する手順を実施することにより、非同位体で標識された試薬を、容易に入手できる同位体で標識された試薬で置換することによって一般的に調製することができる。一つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、同位体で標識されていない。
ある式（Ｉ）の化合物またはその塩は、固体または液体の形態で存在してもよい。固体状態で、式（Ｉ）の化合物または塩は、結晶性または非結晶性形態で、またはそれらの混合物として存在してもよい。結晶性形態にある式（Ｉ）の化合物または塩について、当業者は、結晶化中に溶媒分子が結晶格子中に組み込まれた薬学的に許容される溶媒和物が形成され得ることを認識するであろう。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチルなどの非水溶媒を含むことができ、またはそれらは、結晶性格子中に組み込まれた溶媒として水を含むこともできる。水が結晶格子中に組み込まれた溶媒である溶媒和物は、通常「水和物」と称する。水和物は、化学量論の水和物ならびに可変量の水を含有する組成物を含む。本発明は全てのそのような溶媒和物を含む。
当業者は、それらの種々の溶媒和物を含む結晶形態で存在する式（Ｉ）のある化合物またはそれらの塩は、多形性（即ち、異なった結晶構造で生ずる能力）を示すことがあることをさらに認識するであろう。これらの異なった結晶形態は、通常「多形」として知られている。多形は、同じ化学的組成を有するが、充填、幾何学的配列、および結晶性固体状態の他の記述的性質が異なる。それ故、多形は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解性などの異なった物理的性質を有し得る。多形は、通常異なった融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンを示し、それらは同定のために使用することができる。当業者は、例えば、化合物を作製するために使用した反応条件または試薬を変更または調節することにより、異なった多形が生成し得ることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒を変えることにより、多形が生じ得る。それに加えて、ある条件下で、１つの多形が自発的に他の多形に変換することもある。本発明は全てのそのような多形を含む。
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩は、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の阻害剤であり、したがって神経障害の治療に使用する可能性があると考えられる。典型的神経障害として、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症（レヴィ小体認知症および血管性認知症を含む）、加齢性記憶機能不全、軽症認知障害、好銀性顆粒疾患、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、遺伝性前頭側頭型認知症および染色体１７（ＦＴＤＰ−１７）に関連するパーキンソン症候群、薬剤習慣性と関連する引きこもり症状／再発、Ｌ−ドーパ誘発運動異常、クローン病、甲状腺、腎臓（乳頭状腎を含む）、乳房、肺および前立腺癌、白血病（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む）、リンパ腫、白血病、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、自己免疫溶血性貧血、純粋赤血球形成不全、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、エバンス症候群、血管炎、水胞性皮膚障害、Ｉ型真性糖尿病、シェーグレン症候群、デビック病および炎症性筋障害が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を、治療法で使用するために提供する。幾つかの実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩をパーキンソン病の治療または予防で使用するために提供する。
本発明のさらなる態様は、パーキンソン病の治療または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の使用を提供する。
本発明の他の態様は、その必要がある宿主に有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含むパーキンソン病の治療方法を提供する。幾つかの実施態様において、宿主はヒトである。
本発明の関係で、パーキンソン病の治療は、特発性パーキンソン病および／または家族性パーキンソン病の治療を指す。一つの実施態様において、家族性パーキンソン病は、Ｇ２０１９Ｓ変異またはＲ１４４１Ｇ変異を有するＬＲＲＫ２キナーゼを発現している患者を含む。パーキンソン病の治療は、対症性であってもよく、または病状改善であってもよい。一つの実施態様において、パーキンソン病の治療は対症療法を指す。
本発明の化合物は、家族歴、嗅覚欠損、便秘、認知障害、歩行などの疾患進行と関係する多くの微妙な特徴の１つ、または分子的、生化学的、免疫学的もしくは撮像技法から得られる疾患進行の生物学的指標により、重症パーキンソン症候群に進行し易いと同定された患者を治療するためにも有用であり得る。この関係で、治療は、対症的または病状改善であってもよい。
本発明の関係では、アルツハイマー病の治療は、特発性アルツハイマー病および／または家族性アルツハイマー病の治療を指す。アルツハイマー病の治療は、対症的であってもまたは病状改善であってもよい。一つの実施態様において、アルツハイマー病の治療は対症療法を指す。同様に、認知症（レヴィ小体認知症および血管性認知症を含む）、加齢性記憶機能不全、軽症認知障害、好銀性顆粒疾患、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、遺伝性前頭側頭型認知症および染色体１７（ＦＴＤＰ−１７）と関連するパーキンソン症候群、クローン病、甲状腺、腎臓（乳頭状腎を含む）、乳房、肺および前立腺癌、白血病（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む）、リンパ腫、白血病、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、自己免疫溶血性の貧血、純粋赤血球形成不全、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、エバンス症候群、血管炎、水胞性皮膚障害、Ｉ型真性糖尿病、シェーグレン症候群、デビック病および炎症性筋障害の治療は、対症的であっても病状改善であってもよい。幾つかの実施態様において、認知症（レヴィ小体認知症および血管性認知症を含む）、加齢性記憶機能不全、軽症認知障害、好銀性顆粒疾患、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、遺伝性前頭側頭型認知症および染色体１７（ＦＴＤＰ−１７）と関連するパーキンソン症候群、クローン病、甲状腺、腎臓（乳状腎を含む）、乳房、肺および前立腺癌、白血病（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む）、リンパ腫、白血病、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、自己免疫溶血性貧血、純粋赤血球形成不全、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、エバンス症候群、血管炎、水胞性皮膚障害、Ｉ型真性糖尿病、シェーグレン症候群、デビック病および炎症性筋障害の治療は、対症療法を指す。
本発明の関係で、薬剤習慣性と関連する引きこもり症状／再発およびＬ−ドーパ誘発運動異常の治療は対症療法を指す。
さらなる態様において、本発明は、Ａ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびｎが上で定義された通りである式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を、上記の障害、例えばパーキンソン病またはアルツハイマー病の治療における使用のために提供する。幾つかの実施態様において、本発明は、Ａ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびｎが上で定義された通りである式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症（レヴィ小体認知症および血管性認知症を含む）、加齢性記憶機能不全、軽症認知障害、好銀性顆粒疾患、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、遺伝性前頭側頭型認知症または染色体１７（ＦＴＤＰ−１７）と関連するパーキンソン症候群、または腎臓、乳房、肺、前立腺癌ならびに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の予防に使用するために提供する。一つの実施態様において、本発明は、Ａ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびｎが上で定義された通りである式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を、パーキンソン病またはアルツハイマー病の予防に使用するために提供する。
本発明は、Ａ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびｎが上で定義された通りである式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の治療的有効量を、それが必要な対象者に投与することを含む、ヒトを含む哺乳動物における上記の障害、例えばパーキンソン病またはアルツハイマー病の治療方法をさらに提供する。
本発明は、Ａ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびｎが上で定義された通りである式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の、上記の障害、例えば、パーキンソン病またはアルツハイマー病の治療において使用するための医薬の製造における使用も提供する。本発明は、Ａ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびｎが上で定義された通りである式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症（レヴィ小体認知症および血管性認知症を含む）、加齢性記憶機能不全、軽症認知障害、好銀性顆粒疾患、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、遺伝性前頭側頭型認知症または染色体１７（ＦＴＤＰ−１７）と関連するパーキンソン症候群、または腎臓、乳房、肺、前立腺癌ならびに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の予防に使用する医薬の製造における使用も提供する。幾つかの実施態様において、本発明は、Ａ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびｎが上で定義された通りである式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の、パーキンソン病またはアルツハイマー病の予防に使用する医薬の製造における使用を提供する。
本発明は、後でＣＮＳ障害の細胞に基づく治療で治療に応用するための、インビトロにおけるニューロン前駆体細胞の産生におけるＬＲＲＫ２の阻害剤の使用も提供する。
治療法で使用する場合、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩は、通常、標準的医薬組成で剤形化される。そのような組成物は、標準的手順を使用して調製することができる。
本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物をさらに提供する。
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩が、パーキンソン病の治療における使用を意図される場合、それは、パーキンソン病の対症療法として有用であると主張される医薬との組合せで使用してもよい。そのような他の治療剤の適当な例として、Ｌ−ドーパ、およびドーパミンアゴニスト（例えばプラミペキソール、ロピニロール）が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩がアルツハイマー病の治療における使用を意図される場合、それは、アルツハイマー病の病状改善かまたは対症療法のいずれかとして有用であると主張される医薬との組合せで使用してもよい。そのような他の治療剤の適当な例は、対症療法剤、例えば、コリン作動性伝達を改善することが知られているもの、例えば、Ｍ１ムスカリン受容体アゴニストまたはアロステリックモジュレーター、Ｍ２ムスカリンアンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（テトラヒドロアミノアクリジン、ドネペジル塩酸塩およびリバスチグミンなど）、ニコチン受容体アゴニストまたはアロステリックモジュレーター（α７アゴニストまたはアロステリックモジュレーターまたはα４β２アゴニストまたはアロステリックモジュレーターなど）、ＰＰＡＲアゴニスト（ＰＰＡＲγアゴニストなど）、５−ＨＴ４受容体部分アゴニスト、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストまたは５ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストおよびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストもしくはモジュレーター、または病状改善剤、例えばβもしくはγ−セクレターゼ阻害剤など、ミトコンドリア安定剤、微小管安定剤またはタウタンパク質病理のモジュレーター、例えばタウタンパク質凝集阻害剤（例えばメチレンブルーおよびＲＥＭＢＥＲＴＭ）などであってもよい。
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩が他の治療剤との組合せで使用される場合、該化合物は、任意の便利な経路により、順次または同時のどちらで投与することもできる。
したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を、さらなる治療剤または作用剤と一緒に含む組合せを提供する。
上で言及した組合せは、薬学的剤形の形態で使用するために都合よく提供することができ、したがって、上で定義した組合せを薬学的に許容される担体または賦形剤と一緒に含む薬学的剤形は、本発明のさらなる態様を構成する。そのような組合せの個々の成分は、別々のまたは組み合わせた薬学的剤形で順次または同時のいずれで投与することもできる。
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩が同じ病態に対して有効な第二の治療剤との組合せで使用される場合、各化合物の用量は、化合物が単独で使用される場合と異なってもよい。適当な用量は、当業者により容易に認識されるであろう。
医薬組成物は、任意の便利な経路により患者に投与することができる。例えば、医薬組成物は、（１）錠剤、カプセル、カプレット、ピル、ロゼンジ、散剤、シロップ、エリキシル、懸濁液、溶液、エマルション、サッシェおよびカシェ剤などの経口投与；（２）滅菌溶液、懸濁液、埋め込みおよび再構成用の散剤などの非経口的投与；（３）経皮パッチなどの経皮投与；（４）乾燥散剤、エアロゾル、懸濁液および溶液（スプレーおよび液滴）などの吸入および鼻腔内；（５）ロゼンジ、パッチ、スプレー、液滴、チューインガムおよび錠剤などのバッカルおよび舌下投与に適合させたものを含む。経口的に投与可能な医薬組成物が一般的には好ましい。
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩は、湿式磨砕などの知られた磨砕手順を使用して磨砕し、錠剤形成および他の剤形タイプに適当な粒子サイズを得ることができる。本発明の化合物の細分化された（ナノ粒子状）製剤は、当技術分野において、例えばＷＯ０２／００１９６で既知のプロセスにより調製することができる。
経口投与のための錠剤およびカプセルは、単位用量の形態であってもよく、通常の賦形剤、例えば、希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、潤滑剤、顆粒化剤、被覆剤および湿潤剤などを含有することもできる。当業者は、ある種の薬学的に許容される賦形剤が、２つ以上の機能で役立つことができること、ならびにどれだけの賦形剤が剤形中に存在するかおよびどのような他の成分が剤形中に存在するかに依存して別の機能を果たすこともできることを認識するであろう。錠剤は、正常薬務に周知の方法にしたがって被覆することもできる。
組成物は、有効材料の０．１ないし９９重量％、幾つかの実施態様においては、投与方法に依存して１０ないし６０重量％を含有することができる。上記の障害の治療に使用される化合物の用量は、障害の重症度、罹患者の体重、および他の同様な要因により、通常、変化するであろう。しかしながら、一般的指針として、適当な組成物は、０．１ないし１０００ｍｇ、幾つかの実施態様においては０．１ないし２００ｍｇ、および幾つかの実施態様においては１．０ないし２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩および０．１ないし２ｇの１種または複数種の薬学的に許容される担体を含有するであろう。そのような医薬組成物は、１日に２回以上、例えば１日に２または３回投与することができる。そのような療法は、何週間、何ヶ月または何年と長く続けることもある。
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を調製するプロセスも提供する。式（Ｉ）の化合物またはその塩は、
ａ）式（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩：
Figure 0005781611
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上で定義された通りである）
を、Ａ−ＮＨ２またはそれらの塩と反応させるステップ；または
ｂ）式（ＶＩ）の化合物またはそれらの塩：
Figure 0005781611
 （式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は上で定義された通りである）
を、式（ＩＶ）の化合物またはそれらの塩：
Figure 0005781611
 （式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上で定義された通りであり、およびＬ１は、適当な離脱基、例えばハロ基（例えばブロモ）またはヒドロキシル基などである）
と反応させるステップ；または
ｃ）式（Ｉ）の１つの化合物またはそれらの塩を、式（Ｉ）の他の化合物またはそれらの塩に変換するステップ
を含むプロセスにより調製することができる。
プロセス（ａ）は、典型的には、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）などの活性化剤を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、またはＨＡＴＵ、またはＣＤＩ（Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール）と一緒に、適当な溶媒中適当な温度で使用する。ＥＤＣ／ＨＯＢＴを使用する場合、反応は、場合により、塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−エチルモルホリン）の存在下で起こり得る。この反応のために適当な溶媒として、ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が挙げられ、適当な温度は、例えば１５℃と４０℃の間であろう。ＣＤＩを使用する場合、適当な溶媒はＴＨＦ（テトラヒドロフラン）であろう。反応は２ステップのプロセスであり、ＣＤＩの酸との反応が室温などの適当な温度で実施され、続いてアミンが適当な温度例えば還流で攪拌しながら添加される。ＨＡＴＵが使用される場合、反応は、場合により、塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン）の存在下で起こり得る。この反応のために適当な溶媒として、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が挙げられ、適当な温度は、例えば室温であろう。
あるいは、プロセス（ａ）は、式（ＩＩ）の化合物を対応する塩化アシルに変換し、続いてＡ−ＮＨ２またはそれらの塩と反応させるステップを含むことができる。式（ＩＩ）の化合物を塩化アシルに変換するステップは、典型的には、式（ＩＩ）の化合物を、適当な溶媒（例えば触媒量のＤＭＦの存在下のＤＣＭ）中で適当な温度（例えば室温）で塩化オキサリルにより処理することを含む。塩化アシルをＡ−ＮＨ２またはそれらの塩と反応させるステップは、ＤＣＭなどの適当な溶媒中で、適当な温度例えば室温と４０℃の間で、場合により塩基（例えばジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下で起こる。
Ｌ１がヒドロキシル基である場合、プロセス（ｂ）は、２ステップのプロセスである。第一のステップは、式（ＶＩ）の化合物を、適当な溶媒（メタノールなど）中、適当な温度（室温など）で塩基（例えば水酸化カリウム）により処理することによる塩基性塩の形成である。第二のステップは、式（ＩＶ）の化合物の添加を含み、適当な溶媒（ＤＭＦなど）中５０℃などの適当な温度で起こる。あるいは、Ｌ１がヒドロキシ基である場合、プロセス（ｂ）は、ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシレート）またはＤＩＡＤ（ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）、およびＰｈ３Ｐ（トリフェニルホスフィン）などのカップリング剤の存在下で起こり得る。反応はトルエンまたはＤＣＭなどの適当な溶媒中で０℃ないし室温などの適当な温度で起こる。
Ｌ１がハロ（例えばブロモ）である場合、プロセス（ｂ）は、典型的には、適当な溶媒（例えばＤＭＦまたはアセトン）中で、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下に、適当な温度（例えば室温と還流の間）で起こる。
プロセス（ｃ）は、当業者に知られた標準的化学的転換を利用する。
Ｒ１またはＲ２のいずれかが、ハロ、メチルまたはトリフルオロメチルから選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリール環を表し、且つＲ３ないしＲ７およびＲ１１がブロモまたはヨードではない式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１またはＲ２がブロモまたはヨードを表す対応する式（Ｉ）の化合物と対応するボロン酸またはジオキソボロラン化合物との反応により調製することができる。
ボロン酸が使用される場合、反応は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物などの適当なカップリング剤の存在下、場合により炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で起こる。反応は、適当な溶媒（ＤＭＥまたは１，４−ジオキサンなど）中で、および１００〜１４０℃などの適当な温度で起こる。
対応するジオキソボロランが使用される場合、反応は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの適当なカップリング剤の存在下、場合により炭酸ナトリウムまたはリン酸三カリウムなどの塩基の存在下で起こる。反応は、適当な溶媒（ＤＭＥまたは１，４−ジオキサンなど）中で８０〜１４０℃などの適当な温度で起こる。
Ｒ１またはＲ２のいずれかが−（ＣＯ）Ｒ８を表し、Ｒ８は−ＮＲ９Ｒ１０を表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１またはＲ２のいずれかが−（ＣＯ）Ｒ８を表し、Ｒ８は水素を表す（即ちホルミル）対応する式（Ｉ）の化合物から２ステップの反応で調製することができる。第一のステップは、亜塩素酸ナトリウムを用いる処理によるホルミル基の酸化を含む。この反応は、典型的には、酸（例えばスルファミン酸）および２−メチル−１−ブテンの存在下で起こる。第二のステップは、対応するアミンとの反応を含み、プロセス（ａ）に関して上記したように実施することができる。
式（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩およびＲ１およびＲ２が、
−ハロ；または
−（ＣＨ２）ｎＲ８、（Ｒ８は水素を表す）；
を独立に表す式（ＶＩ）の化合物またはそれらの塩は、
以下のプロセスにより調製することができる：
Figure 0005781611
 （式中、Ｌ１、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上で定義された通りであり、Ｒ１およびＲ２はハロまたは−（ＣＨ２）ｎＲ８を表し、Ｒ８は水素を表す）。
ステップ（ｉ）は、プロセス（ｂ）について上記したようにして実施することができる。
ステップ（ｉｉ）は、典型的には、式（ＩＩＩ）の化合物を、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）と水との混合物またはＴＨＦ、メタノールおよび水の混合物などの適当な溶媒中で、室温と還流の間などの適当な温度で、水酸化リチウムにより処理することを含む。あるいは、ステップ（ｉｉ）は、エタノールと２Ｍ ＮａＯＨとの混合物中で還流することを含むこともできる。
ステップ（ｉｉｉ）は、プロセス（ａ）について上記したようにして実施することができる。
Ｒ２が−（ＣＯ）Ｒ８を表し、Ｒ８は水素を表す（即ちホルミル）式（Ｖ）の化合物またはそれらの塩は、以下のプロセスにより調製することができる：
Figure 0005781611
 （式中、Ｒ１は上で定義された通りである）。
ステップ（ｉｖ）は、８５℃の四塩化炭素中でラジカル開始剤（過酸化ベンゾイルまたはＡＩＢＮ）の存在下にＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）を使用する二臭素化を含む。
ステップ（ｖ）は、酸化反応であり、典型的には、炭酸カルシウムによる処理を含む。このステップは、１，４−ジオキサンと水との混合物などの適当な溶媒の存在下に、１５０℃などの適当な温度で起こる。これに続いて、ステップ（ｉｉ）に関して上記したようにして加水分解する。
当業者は、Ｒ１が−（ＣＯ）Ｒ８を表し、Ｒ８が水素を表す（即ちホルミル）式（Ｖ）の化合物またはそれらの塩は、類似の様式で調製することができることを認識するであろう。
Ｒ１またはＲ２のいずれかが−（ＣＯ）Ｒ８を表し、Ｒ８はＮＲ９Ｒ１０を表す式（ＩＩＩ）または（ＶＩ）の化合物は、Ｒ１またはＲ２のいずれかが−（ＣＯ）Ｒ８を表し、Ｒ８は水素を表す（即ちホルミル）対応する式（ＩＩＩ）または（ＶＩ）の化合物から、２ステップの反応で調製することができる。第一のステップは、亜塩素酸ナトリウムを用いる処理によるホルミル基の酸化を含む。この反応は、典型的には、酸（例えばスルファミン酸）および２−メチル−１−ブテンの存在下で起こる。第二のステップは、対応するアミンとの反応を含み、プロセス（ａ）に関して上記したようにして実施することができる。
Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎＲ８を表し、Ｒ８は−ＮＲ９Ｒ１０を表す式（Ｖ）の化合物は、以下のプロセスにより調製することができる：
Figure 0005781611
 （式中、Ｒ１は、上で定義された通りであり、Ｒ８は−ＮＲ９Ｒ１０を表す）。
ステップ（ｖｉ）は、ステップ（ｉｖ）に関して上記したようにして実施することができる。
ステップ（ｖｉｉ）は、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中で、塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下に、該臭化物を対応するアミンにより置き換え、続いてステップ（ｉｉ）に関して上記したように加水分解することを含む。
当業者は、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｎＲ８を表し、Ｒ８は−ＮＲ９Ｒ１０を表す式（Ｖ）の化合物またはそれらの塩は、類似の様式で調製することができることを認識するであろう。
Ｒ２がＣ１−３ハロアルキルを表す式（Ｖ）の化合物は、以下のプロセスにより調製することができる：
Figure 0005781611
 （式中、Ｒ１は上で定義された通りであり、Ｒ２はＣ１−３ハロアルキルを表す）。
ステップ（ｖｉｉｉ）は、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅（Ｉ）触媒の存在下における式Ｋ（ＣＯ２Ｒ２）の塩との反応を含む。反応は、適当な溶媒中１７０℃などの適当な温度で起こる。
ステップ（ｉｘ）は、２ステップの反応である。第一のステップは、ＤＣＭなどの適当な溶媒中の、０℃などの適当な温度におけるＢＢｒ３との反応を含む。第二のステップは、濃ＨＣｌを用いる処理による加水分解を含む。
ステップ（ｘ）は、さらに加水分解する反応であり、ステップ（ｉｉ）について上記したようにして実施することができる。
当業者は、Ｒ１とＲ２とが異なる場合、対応する位置が異なるように置換されて、２つの位置で異なる反応を可能にする出発原料を使用することが必要であることを認識するであろう。望ましくない副反応を回避するように反応を順序づけることが必要なこともあり、他の反応の間、ある基は保護することが必要なこともある。
Ｒ１およびＲ２がハロまたは−（ＣＨ２）ｎＲ８を独立に表し、Ｒ８は水素を表す式（Ｖ）の化合物、式（ＩＶ）、（ＶＩＩ）（ＩＸ）および（ＸＩ）の化合物、ならびに式Ａ−ＮＨ２およびＫ（ＣＯ２Ｒ２）の化合物は、市販されているかまたは市販の化合物から当業者に知られた手順を使用して容易に調製することができるかのいずれかである。
以下の実施例により本発明を例示する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することではなく、当業者に本発明の化合物、組成物、および方法を調製および使用するための指針を提供することを意図する。本発明の特定の実施態様を記載するが、当業者は、種々の変化および改変が、本発明の精神および範囲から逸脱せずになされ得ることを認識するであろう。
略語：
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＡＴＵ ２−（１Ｈ−７−アサベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウランヘキサフルオロリン酸塩
ＨＯＡｔ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭＤＡＰ 質量分析直結自動精製
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ Ｎ−クロロスクシンイミド
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４／ｐａｌｌａｄｉｕｍｔｅｔｒａｋｉｓ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＳＰ４ Ｂｉｏｔａｇｅ ４カラム逐次フラッシュ精製システム
説明１
メチル２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾエート（Ｄ１）
塩化チオニル（２．１６ｍｌ、２９．６ｍｍｏｌ）を、２−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸（３ｇ、１９．７２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）中の溶液に滴下した。該溶液を５０℃で２４時間加熱した。該溶液を冷却して、溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、水（１５ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、溶媒を真空で除去して、表題化合物を油状物として得た。３．２８ｇ。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３０（３Ｈ、ｓ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、６．６１−６．８８（２Ｈ、ｍ）、７．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８９Ｈｚ）、１０．４８（１Ｈ、ｓ）
説明２
メチル５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾエート（Ｄ２）
臭素（０．４７ｍｌ、９．０３ｍｍｏｌ）を、メチル２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾエート（説明１で記載したようにして調製することができる。１．５ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）中の溶液に０℃で滴下した。該溶液を１時間０℃で攪拌した。反応を飽和亜硫酸ナトリウム（１０ｍｌ）で停止させて、次にジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去して表題化合物を白色固体として得た。２．２４ｇ。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３３（３Ｈ、ｓ）、３．９５（３Ｈ、ｓ）、７．０３（１Ｈ、ｓ）、７．８７（１Ｈ、ｓ）、１０．４０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）
説明３
メチル２−（アセチルオキシ）−５−ブロモ−４−メチルベンゾエート（Ｄ３）
無水酢酸（３．０６ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）を、説明２に記載した手順により調製することができるメチル５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾエート（３．９８ｇ、１６．２４ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を４時間攪拌した。溶媒を真空で除去して、残渣をＳＰ４（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の化合物を油状物として得た（４．５４ｇ、収率９７％）。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２８７／２８９
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２８（３Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．８２−３．８５（３Ｈ、ｍ）、７．３０（１Ｈ、ｓ）、８．０６（１Ｈ、ｓ）
説明４
メチル２−（アセチルオキシ）−５−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾエート（Ｄ４）
ＮＢＳ（０．７１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．０７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、メチル２−（アセチルオキシ）−５−ブロモ−４−メチルベンゾエート（説明３に記載したようにして調製することができる。１．１５ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２０ｍｌ）中の溶液に加えた。混合物を還流下に１８時間加熱し、冷却して、溶媒を真空で除去した。ＳＰ４（１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得た。１．３８ｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６６／３６８
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３１（３Ｈ、ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、４．７４（２Ｈ、ｓ）、７．５９（１Ｈ、ｓ）、８．０８−８．１６（１Ｈ、ｍ）
説明５
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−（４−モルホリニルメチル）安息香酸（Ｄ５）
トリエチルアミン（０．３７ｍｌ、２．６３ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．１５ｍｌ、１．７１ｍｍｏｌ）を、メチル２−（アセチルオキシ）−５−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾエート（説明４に記載したようにして調製することができる。４８１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍｌ）中の溶液に加えた。混合物を３０分間攪拌し、次に溶媒を真空で除去した。残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）に再溶解し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）溶媒を真空で除去し、中間体のモルホリンを得た。
該中間体をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に再溶解して、水酸化リチウム（１２６ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を、続いて水（１ｍｌ）を添加した。混合物を５０℃で９０分間加熱した。混合物を冷却して溶媒を真空で除去し、表題化合物を褐色油状物として得て、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。４１５ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３１６／３１８
説明６
フェニルメチル５−ブロモ−４−（４−モルホリニルメチル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゾエート（Ｄ６）
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−（４−モルホリニルメチル）安息香酸（説明５に記載したようにして調製することができる。４１５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の溶液に、炭酸カリウム（６３５ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．３４ｍｌ、２．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。酢酸エチル（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加えて、有機層を分離し、水で洗浄し（３×１０ｍｌ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去すると、残渣が生じた。カラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、表題化合物を油状物として得た。３７９ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９６／４９８
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．９９（２Ｈ、ｓ）、２．０７（６Ｈ、ｓ）、２．３８（２Ｈ、ｓ）、５．０７（４Ｈ、ｓ）、７．２７−７．４０（１１Ｈ、ｍ）
説明７
５−ブロモ−４−（４−モルホリニルメチル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（Ｄ７）
フェニルメチル５−ブロモ−４−（４−モルホリニルメチル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゾエート（説明６に記載したようにして調製することができる。３７９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の溶液に、水酸化リチウム（１１０ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を、続いて水（１．５ｍｌ）を加えた。反応液を週末の間攪拌して、溶媒を真空で除去し、ＭＤＡＰにより精製して、表題化合物を固体として得た。２４９ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０６／４０８
ＬＣＭＳ：Ｎ１５１２３−５２−Ａ１（ＬＨＤ１２１８７−１）ｍ／ｚ４０６／４０８Ｍ＋Ｈ。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２５−２．３５（４Ｈ、ｍ）、３．３９（２Ｈ、ｓ）、３．４５−３．５５（４Ｈ、ｍ）、５．０９（２Ｈ、ｓ）、６．９０（１Ｈ、ｓ）、７．２７（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．６０、２．１９Ｈｚ）、７．３３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ）、７．４６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２３Ｈｚ）
説明８
メチル５−ブロモ−４−メチル−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゾエート（Ｄ８）
炭酸カリウム（０．８５ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．５３ｍｌ、４．４９ｍｍｏｌ）を、メチル５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾエート（１ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の溶液に加えた。混合物を室温で７２時間攪拌した。酢酸エチル（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加えて有機層を分離し、水で洗浄し（３×１０ｍｌ）、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製し（１０％酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物を油状物として得た。１．３５ｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３３５／３３７
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３８（３Ｈ、ｓ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、５．２１（２Ｈ、ｓ）、７．２９−７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５６Ｈｚ）、７．４５−７．５３（２Ｈ、ｍ）、７．８５（１Ｈ、ｓ）
説明９
５−ブロモ−４−メチル−２−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（Ｄ９）
水酸化リチウム（０．２９ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）および水（４ｍｌ）を、メチル５−ブロモ−４−メチル−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゾエート（説明８に記載したようにして調製することができる。１．３５ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の溶液に加えた。反応液を４０℃で１８時間加熱した。溶媒を真空で除去して残渣を水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）とに分配した。２Ｎ ＨＣｌを使用して水層をｐＨ２に酸性化した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、表題化合物を白色固体として得た。１．２６ｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３２１／３２３
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３７（３Ｈ、ｓ）、５．２０（２Ｈ、ｓ）、７．２４−７．４４（４Ｈ、ｍ）、７．４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ、ｓ）
説明１０
１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）エタノン（Ｄ１０）
３−ブロモ−４−メチルフェノール（２ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）に、塩化アセチル（０．８０ｍｌ、１１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１時間加熱して、冷却し、塩化アルミニウム（１．４２６ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８０℃で４０分間加熱して冷却し、５Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）を添加して２０分間攪拌することにより反応を停止させた。固体を濾過して、表題化合物を褐色固体として得た。２．４５ｇ。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３１（３Ｈ、ｓ）、２．６１（３Ｈ、ｓ）、７．２４（１Ｈ、ｓ）、７．８３（１Ｈ、ｓ）、１１．７２（１Ｈ、ｓ）
説明１１
１−｛４−ブロモ−５−メチル−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝エタノン（Ｄ１１）
炭酸カリウム（１．４５ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．６５ｍｌ、５．５０ｍｍｏｌ）を、１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）エタノン（説明１０に記載したようにして調製することができる。１．２ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の溶液に加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。水（２０ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）を加えて有機層を分離し、水で洗浄し（２×２０ｍｌ）、乾燥して（ＭｇＳＯ４）溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製し（５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物を得た。６０７ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３１９／３２１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３０（３Ｈ、ｓ）、３．３２（３Ｈ、ｓ）、５．２５（２Ｈ、ｓ）、７．３２−７．４６（３Ｈ、ｍ）、７．４７−７．５３（３Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｓ）
説明１２
４−ブロモ−５−メチル−２−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（Ｄ１２）
１−｛４−ブロモ−５−メチル−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝エタノン（説明１１に記載したようにして調製することができる。６０７ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の溶液に、水（１０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（７６１ｍｇ、１９．０２ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を０℃に冷却して、臭素（０．２９ｍｌ、５．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１０分間、次に室温で１時間攪拌した。ジオキサンを減圧下で除去して、２Ｎ ＨＣｌを使用して残渣をｐＨ＝２に酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出して（３×２０ｍｌ）乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去して表題化合物を得た。６１１ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３２１／３２３
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２９（３Ｈ、ｓ）、３．３５（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、５．２０（２Ｈ、ｓ）、７．２８−７．４６（４Ｈ、ｍ）、７．４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ、ｓ）
説明１３
４−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸（Ｄ１３）
４−ブロモ−５−メチル−２−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（説明１２に記載したようにして調製することができる。３．６１ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍｌ）／トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）中の溶液に、チオアニソール（１．３３ｍｌ、１１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１８時間攪拌し、次に溶媒を真空で除去した。残渣を２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）とに分配した。有機層を分離し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）溶媒を真空で除去し、チオアニソールを含有する褐色固体として生成物を得た。６：１シクロヘキサン／酢酸エチルを用いて粉砕し、表題化合物を白色固体として得た。２．０８ｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２９／２３１
説明１４
メチル４−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メチルベンゾエート（Ｄ１４）
４−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸（説明１３に記載したようにして調製することができる。１．４７ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）中の溶液に、塩化チオニル（０．９３ｍｌ、１２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で７２時間加熱し、次にＤＣＭ（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加えた。有機層を分離して、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）溶媒を真空で除去し、表題化合物を白色固体として得た。１．２ｇ。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．２８（３Ｈ、ｓ）、２．６７（０Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、７．２４（１Ｈ、ｓ）、７．７１（１Ｈ、ｓ）。
説明１５
メチル２−（アセチルオキシ）−４−ブロモ−５−メチルベンゾエート（Ｄ１５）
メチル４−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メチルベンゾエート（説明１４に記載したようにして調製することができる。１．２ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍｌ）中の溶液に、無水酢酸（２．０８ｍｌ、２２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１時間攪拌し、次に溶媒を真空で除去して、カラムクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２、６：１シクロヘキサン／酢酸エチル）、表題化合物を白色固体として得た。１．２８ｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８／２９０
説明１６
メチル２−（アセチルオキシ）−４−ブロモ−５−（ブロモメチル）ベンゾエート（Ｄ１６）
メチル２−（アセチルオキシ）−４−ブロモ−５−メチルベンゾエート（説明１５に記載したようにして調製することができる。７０５ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１０ｍｌ）中の溶液に、ＮＢＳ（４３７ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（４７．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８５℃で終夜加熱して、冷却し、溶媒を真空で除去すると残渣が生じた。カラムクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２、６：１シクロヘキサン／酢酸エチル）、表題化合物を油状物として得た。７４１ｍｇ。
ＬＣＭＳ：イオン化しなかった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；１．４０（３Ｈ、ｓ）、２．２８（３Ｈ、ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、４．８１（２Ｈ、ｓ）、７．６９（１Ｈ、ｓ）、８．２０（１Ｈ、ｓ）。
説明１７
メチル４−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−（４−モルホリニルメチル）ベンゾエート（Ｄ１７）
メチル２−（アセチルオキシ）−４−ブロモ−５−（ブロモメチル）ベンゾエート（説明１６に記載したようにして調製することができる。７４１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍｌ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．５６ｍｌ、４．０５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．２３ｍｌ、２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、次に溶媒を真空で除去すると残渣が生じた。残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）に再溶解して水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、油状物を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２、３：１〜１：１シクロヘキサン／酢酸エチル）、生成物を油状物として得た。５８０ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０／３３２
説明１８
メチル２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−モルホリニルメチル）ベンゾエート（Ｄ１８）
メチル４−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−（４−モルホリニルメチル）ベンゾエート（説明１７に記載したようにして調製することができる。２５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）中の溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１８９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（３２１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５２．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１２０℃で１時間加熱し、冷却して溶媒を真空で除去した。残渣をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に再溶解して、炭酸セシウム（４９３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および臭化４−フルオロベンジル（０．１１ｍｌ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で３時間加熱した。水（１０ｍｌ）および酢酸エチル（１５ｍｌ）を加えて、有機層を分離して水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、Ｉｓｏｌｕｔｅ、メタノール／ジクロロメタン中の１０％７Ｍ ＮＨ３）、表題化合物をゴム状物として得た。３３３ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０
説明１９
（４−フルオロフェニル）メチル５−ブロモ−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−４−（４−モルホリニルメチル）ベンゾエート（Ｄ１９）
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−（４−モルホリニルメチル）安息香酸（説明５に記載したようにして調製することができる。７２０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の溶液に、炭酸カリウム（１１０２ｍｇ、７．９７ｍｍｏｌ）および臭化４−フルオロベンジル（０．６２ｍｌ、５．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２時間加熱し、冷却して溶媒を真空で除去した。残渣を水（１０ｍｌ）と酢酸エチル（１５ｍｌ）とに分配した。有機層を分離し、さらに水（２×５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去すると残渣が生じた。カラムにより精製して（ＳｉＯ２、６：１〜１：１シクロヘキサン／酢酸エチル）、生成物を淡黄色油状物として得た。５４４ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２／５３４
説明２０
５−ブロモ−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−４−（４−モルホリニルメチル）安息香酸（Ｄ２０）
フェニルメチル５−ブロモ−４−（４−モルホリニルメチル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゾエート（説明６に記載したようにして調製することができる。５４４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の溶液に、水酸化リチウム（１４７ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）および水（１ｍｌ）を加えた。混合物を５０℃で４時間加熱し、冷却して、２Ｍ塩酸（３．０７ｍｌ、６．１３ｍｍｏｌ）で中和した。溶媒を真空で除去して、表題化合物を白色固体として得た。４２４ｍｇ。ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２／４２４
説明２１
（２，４−ジフルオロフェニル）メチル５−ブロモ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−４−（４−モルホリニルメチル）ベンゾエート（Ｄ２１）
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−（４−モルホリニルメチル）安息香酸（説明５に記載したようにして調製することができる。７２０ｍｇ、２．２７７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の溶液に、炭酸カリウム（１１０２ｍｇ、７．９７ｍｍｏｌ）および臭化４−フルオロベンジル（６１９μｌ、５．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２時間加熱し、冷却して溶媒を真空で除去した。残渣を水（１０ｍｌ）と酢酸エチル（１５ｍｌ）とに分配した。有機層を分離し、さらに水（２×５ｍｌ）で洗浄し、次に乾燥して（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、６：１〜１：１シクロヘキサン／酢酸エチル）、表題化合物を淡黄色油状物として得た。８３３ｍｇ．ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８／５７０
説明２２
５−ブロモ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−４−（４−モルホリニルメチル）安息香酸（Ｄ２２）
（２、４−ジフルオロフェニル）メチル５−ブロモ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−４−（４−モルホリニルメチル）ベンゾエート（説明２１に記載したようにして調製することができる。８３３ｍｇ、１．４６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の溶液に、水酸化リチウム（２１１ｍｇ、８．７９ｍｍｏｌ）および水（１ｍｌ）を加えた。混合物を５０℃で４時間加熱し、冷却して、２Ｍ塩酸（３．６６ｍｌ、７．３３ｍｍｏｌ）で中和した。溶媒を真空で除去して表題化合物を白色固体として得た。６４８ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２／４４４
説明２３
メチル２−（アセチルオキシ）−５−ブロモ−４−（ジブロモメチル）ベンゾエート（Ｄ２３）
メチル２−（アセチルオキシ）−５−ブロモ−４−メチルベンゾエート（説明３に記載したようにして調製することができる。２．１３ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２０ｍｌ）中の溶液に、ＮＢＳ（２．６４ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．１８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物８５℃で終夜加熱し、冷却して、溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、６：１シクロヘキサン／酢酸エチル）、表題化合物を白色固体として得た。３．０５ｇ。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．３１（３Ｈ、ｓ）３．８３（３Ｈ、ｓ）７．３１（１Ｈ、ｓ）７．８２（１Ｈ、ｓ）８．１２（１Ｈ、ｓ）
説明２４
フェニルメチル５−ブロモ−４−ホルミル−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゾエート（Ｄ２０）
メチル２−（アセチルオキシ）−５−ブロモ−４−（ジブロモメチル）ベンゾエート（説明２３に記載したようにして調製することができる。１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の溶液に、炭酸カルシウム（０．６８ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）および水（５ｍｌ）を加えた。混合物を１５０℃で３時間加熱し、冷却して溶媒を真空で除去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に懸濁し、炭酸カリウム（０．７８ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．５９ｍｌ、４．９４ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を１８時間攪拌した。酢酸エチル（１５ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加えて、有機層を水（２×１０ｍｌ）でさらに洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去した。出発原料の一部が残存していた。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に再溶解して、炭酸カリウム（０．７８ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．５９ｍｌ、４．９４ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で３時間加熱し、冷却し、溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、６：１シクロヘキサン／酢酸エチル）、表題化合物を油状物として得た。９５６ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６
説明２５
フェニルメチル５−ブロモ−４−（４−モルホリニルカルボニル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゾエート（Ｄ２５）
フェニルメチル５−ブロモ−４−ホルミル−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゾエート（説明２４に記載したようにして調製することができる。９２０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）、水（５ｍｌ）およびジメチルスルホキシド（０．８ｍｌ）中の溶液に、スルファミン酸（７４２ｍｇ、７．６４ｍｍｏｌ）および２−メチル−１−ブテン（０．４８ｍｌ、４．５０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却して、水（３ｍｌ）中の亜塩素酸ナトリウム（６１０ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を滴下した。４５分後に、０℃で混合物に飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（２０ｍｌ）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、中間体を油状物として得た。油状物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に再溶解しておよびジイソプロピルエチルアミン（０．７９ｍｌ、４．５０ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．２９ｍｌ、３．３７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３６７ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（７３３ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間攪拌し、次に水（１０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えた。有機層を分離してさらに水で洗浄し（２×１０ｍｌ）、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去するとゴム状物が得られた。カラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、１：１酢酸エチル／シクロヘキサン）、表題化合物を黄色ゴム状物として得た。７３０ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０／５１２
説明２６
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（Ｄ２６）
フェニルメチル５−ブロモ−４−（４−モルホリニルカルボニル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゾエート（説明２５に記載したようにして調製することができる。７３０ｍｇ、１．４３０ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（６ｍｌ）中の溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３５７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（６０７ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（９９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、続いて水（０．５ｍｌ）を加えた。混合物をマイクロ波により１３０℃で９０分間加熱し、冷却して溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２、１：１酢酸エチル／シクロヘキサンからメタノール／ジクロロメタン中１０％７Ｍ ＮＨ３）、中間体を得た。この中間体のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の溶液に、水酸化リチウム（１０３ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍｌ）を加えた。該溶液を１８時間攪拌した後、２Ｍ塩酸（２．１５ｍｌ、４．２９ｍｍｏｌ）で中和した。溶媒を真空で除去して、生成物を固体として得た。６０３ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２
説明２７
（４−フルオロフェニル）メチル５−ブロモ−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−４−ホルミルベンゾエート（Ｄ２７）
メチル２−（アセチルオキシ）−５−ブロモ−４−（ジブロモメチル）ベンゾエート（説明２３に記載したようにして調製することができる。１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）／水（５ｍｌ）中の懸濁液に、炭酸カルシウム（０．６８ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波で３．５時間加熱し、冷却して、溶媒を真空で除去した。中間体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中に懸濁して、炭酸カリウム（０．７８ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）および臭化４−フルオロベンジル（０．６１ｍｌ、４．９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜攪拌した。溶媒を真空で除去して残渣を酢酸エチル／Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ／１０ｍｌ）中に取り込んだ。有機層を乾燥して溶媒を真空で除去した。残渣をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に再溶解して、炭酸カリウム（０．７８ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）および臭化４−フルオロベンジル（０．６１ｍｌ、４．９４ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。酢酸エチル（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加えた。有機層を水（２×１０ｍｌ）でさらに洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、６：１シクロヘキサン／酢酸エチル）表題化合物を油状物として得た。９２０ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２
説明２８
（４−フルオロフェニル）メチル５−ブロモ−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−４−（４−モルホリニルカルボニル）ベンゾエート（Ｄ２８）
（Ｄ２８）
（４−フルオロフェニル）メチル５−ブロモ−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−４−ホルミルベンゾエート（説明２７に記載したようにして調製することができる。９２０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）、水（５ｍｌ）およびジメチルスルホキシド（０．８ｍｌ）中の溶液に、スルファミン酸（６５８ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）および２−メチル−１−ブテン（０．４３０ｍｌ、３．９９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却して、水（３ｍｌ）中の亜塩素酸ナトリウム（５４１ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で６０分後、反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（２０ｍｌ）により停止させ、次に酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去し、中間体を油状物として得た。油状物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に再溶解して、ジイソプロピルエチルアミド（０．７０ｍｌ、３．９９ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．２２６ｍｌ、２．５９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３２６ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（６５０ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を７２時間攪拌した。水（１０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えた。有機層を分離して水で洗浄し（２×１０ｍｌ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去するとゴム状物が得られた。カラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、１：１酢酸エチル／シクロヘキサン）、表題化合物を黄色ゴム状物として得た。６４２ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７
説明２９
２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）安息香酸（Ｄ２９）
（４−フルオロフェニル）メチル５−ブロモ−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−４−（４−モルホリニルカルボニル）ベンゾエート（説明２８に記載したようにして調製することができる。３５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（６ｍｌ）中の溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１６０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２７２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４４．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、続いて水（０．５ｍｌ）を加えた。混合物をマイクロ波により１３０℃で２時間加熱し、冷却して溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると（ＳｉＯ２、１：１酢酸エチル／シクロヘキサンからメタノール／ジクロロメタン中１０％７ＭＮＨ３）、黄色ゴム状物が得られた。ゴム状物をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中に再溶解して、水酸化リチウム（４９ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を、続いて水（０．５ｍｌ）を加えた。混合物を終夜攪拌して、次に２Ｍ塩酸（１．０２ｍｌ、２．０４ｍｍｏｌ）で中和した。溶媒を真空で除去して、表題化合物を固体として得た。２８２ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０
説明３０
４−ブロモ−５−ホルミル−２−ヒドロキシ安息香酸（Ｄ３０）
メチル４−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メチルベンゾエート（説明１４に記載したようにして調製することができる。５６０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１０ｍｌ）中の溶液に、ＮＢＳ（８１３ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（４４．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で１８時間加熱し、次に溶媒を真空で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２、６：１シクロヘキサン／酢酸エチル）、中間体の三臭化物を得た。中間体を１，４−ジオキサン（６ｍｌ）に再溶解して、炭酸カルシウム（６８６ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ）および水（６ｍｌ）を加えた。混合物を１５０℃でマイクロ波により１．５時間加熱した。溶媒を除去して残渣をテトラヒドロフラン／水（４：１、２０ｍｌ）中にスラリー化した。水酸化リチウム（２１０ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を５０℃で４５分間加熱した。溶媒を真空で除去して、表題化合物を得、それをさらに精製せずにそのまま次のステップで使用した。５６０ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３／２４５
説明３１
２−ブロモ−４−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝カルボニル）安息香酸（Ｄ３１）
４−ブロモ−５−ホルミル−２−ヒドロキシ安息香酸（説明３０に記載したようにして調製することができる。５６０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の溶液に、炭酸セシウム（２２３４ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ）および臭化４−フルオロベンジル（０．７１ｍｌ、５．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７２時間室温に置き、次にさらに２．５当量の臭化４−フルオロベンジルを加えて、混合物を６０℃で４時間加熱した。酢酸エチル（１５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）を加えて有機層を分離し、水（２×１０ｍｌ）でさらに洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去して固体を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、５％〜１５％酢酸エチル／シクロヘキサン）、中間体を得た。中間体をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）およびジメチルスルホキシド（０．８ｍｌ）に再溶解して、２−メチル−１−ブテン（０．４９ｍｌ、４．５７ｍｍｏｌ）およびスルファミン酸（７５４ｍｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を加え、続いて水（８ｍｌ）中の亜塩素酸ナトリウム（６２０ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、次に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を用いて反応を停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出し（３×１５ｍｌ）、有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去し、表題化合物をゴム状物として得た。５２０ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５／４７７
説明３２
（４−フルオロフェニル）メチル２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−モルホリニルカルボニル）ベンゾエート（Ｄ３２）
２−ブロモ−４−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝カルボニル）安息香酸（説明３１に記載したようにして調製することができる、５２０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍｌ、２．１８ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．１４ｍｌ、１．６３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１７８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３５５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３時間攪拌し、溶媒を真空で除去して、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、１：１シクロヘキサン／酢酸エチル）、中間体をゴム状物として得た。該ゴム状物を１，２−ジメトキシエタン（５ｍｌ）に再溶解して、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２２７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（４６３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（７６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３０℃でマイクロ波により２時間加熱した。溶媒を真空で除去して残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２、メタノール／ジクロロメタン中３％７Ｍ ＮＨ３）、表題化合物をゴム状物として得た。３８４ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７
説明３３
４−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−（４−モルホリニルメチル）安息香酸（Ｄ３３）
メチル４−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−（４−モルホリニルメチル）ベンゾエート（説明１７に記載したようにして調製することができる。３５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に再溶解して、水酸化リチウム（６９ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を加え、続いて水（１ｍｌ）を加えた。混合物を５０℃で１時間加熱した。混合物を冷却して溶媒を真空で除去し、表題化合物を褐色油状物として得た。３０２ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６／３１８Ｍ＋Ｈ
説明３４
フェニルメチル４−ブロモ−５−（４−モルホリニルメチル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゾエート（Ｄ３４）
４−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−（４−モルホリニルメチル）安息香酸（説明３３に記載したようにして調製することができる。３０２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の溶液に、炭酸カリウム（３９６ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．２５ｍｌ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で７２時間攪拌した。水（１０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えて有機層を分離し、水で洗浄し（３×１０ｍｌ）、乾燥して（ＭｇＳＯ４）溶媒を真空で除去した。ＳＰ４（２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、表題化合物を油状物として得た。３０５ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６／４９８
説明３５
４−ブロモ−５−（４−モルホリニルメチル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（Ｄ３５）
フェニルメチル４−ブロモ−５−（４−モルホリニルメチル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゾエート（説明３４に記載したようにして調製することができる。３０５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の溶液に、水酸化リチウム（４４．１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）および水（１．５ｍｌ）を加えた。混合物を４０℃で終夜攪拌し、冷却して２Ｎ ＨＣｌを加えた。溶媒を除去して、水（３ｍｌ）を加え、生成物を濾過して表題化合物を白色固体として得、それをさらに精製せずにそのまま次のステップで使用した。１７０ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６／４０８。
説明３６
フェニルメチル５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］−４−（１−ピペリジニルカルボニル）ベンゾエート（Ｄ３６）
２−ブロモ−５−［（フェニルメチル）オキシ］−４−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝安息香酸（説明２４に記載したようにして調製することができるフェニルメチル５−ブロモ−４−ホルミル−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゾエートに、スルファミン酸を加えて２−メチル−１−ブテンの存在下で酸化することにより調製することができる；４３６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍｌ、１．９８ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．１５ｍｌ、１．４８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１８８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３７９ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を１８時間攪拌した。酢酸エチル（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加えた。有機層を分離して水（２×１０ｍｌ）でさらに洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２、１：１酢酸エチル／シクロヘキサン）、表題化合物を白色固体として得た。２２５ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５０９
説明３７
フェニルメチル５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］−４−（１−ピペリジニルカルボニル）ベンゾエート（Ｄ３７）
フェニルメチル５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］−４−（１−ピペリジニルカルボニル）ベンゾエート（説明３６に記載したようにして調製することができる。２２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（５ｍｌ）に溶解して、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１８９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２７．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２５℃で５０分間加熱した。酢酸エチル（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加えて有機層を分離し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製し（１：１酢酸エチル／シクロヘキサン〜ＣＨ３ＯＨ／ジクロロメタン中１０％２Ｍ ＮＨ３）、表題化合物を褐色ゴム状物として得た。１６０ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１０
説明３８
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］−４−（１−ピペリジニルカルボニル）安息香酸（Ｄ３８）
フェニルメチル５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］−４−（１−ピペリジニルカルボニル）ベンゾエート（説明３７に記載したようにして調製することができる。１９４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の溶液に、水酸化リチウム（３３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）および水（１ｍｌ）を加えた。溶液を１８時間攪拌し、次に２Ｍ塩酸（０．６９ｍｌ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えて、溶媒を真空で除去し、表題化合物をゴム状物として得た。１７０ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２０
説明３９
フェニルメチル５−ブロモ−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゾエート（Ｄ３９）
２−ブロモ−５−［（フェニルメチル）オキシ］−４−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝安息香酸（説明２４に記載したようにして調製することができるフェニルメチル５−ブロモ−４−ホルミル−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゾエートにスルファミン酸を加えて２−メチル−１−ブテンの存在下で酸化することにより調製することができる；４３６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍｌ、１．９８ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン塩酸塩（１２１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１８８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３７９ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１８時間攪拌した。酢酸エチル（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加えて有機層を分離し、水（２×１０ｍｌ）でさらに洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２、１：１酢酸エチル／シクロヘキサン）、表題化合物を橙色のゴム状物として得た。１９５ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４６８
説明４０
フェニルメチル４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゾエート（Ｄ４０）
フェニルメチル５−ブロモ−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゾエート（説明３９に記載したようにして調製することができる。１９５ｍｇ）を１，２−ジメトキシエタン（５ｍｌ）に再溶解して、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１６８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３４．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２５℃で５０分間加熱した。酢酸エチル（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加えた。有機層を分離して乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２、１：１酢酸エチル／シクロヘキサン〜ＣＨ３ＯＨ／ジクロロメタン中１０％２Ｍ ＮＨ３）、表題化合物を褐色ゴム状物として得た。１９５ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４６９
説明４１
４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（Ｄ４１）
フェニルメチル４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゾエート（説明４０に記載したようにして調製することができる。１９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の溶液に、水酸化リチウム（３４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および水（１ｍｌ）を加えた。混合物を１８時間攪拌し、次に２Ｍ塩酸（０．７３ｍｌ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を真空で除去して表題化合物をゴム状物として得た。１５４ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７９
説明４２
メチル４−メチル−２−（メチルオキシ）ベンゾエート（Ｄ４２）
２−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸（２．５ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ）のアセトン（２５ｍｌ）中の懸濁液に、炭酸カリウム（７．４９ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（４．３２ｍｌ、６９．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で５時間加熱し、冷却してアセトンを真空で除去した。混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）とに分配した。有機層を分離し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去した。カラムにより精製し（ＳｉＯ２、６：１シクロヘキサン／酢酸エチル）、表題化合物を固体として得た。２．５１ｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１８１
説明４３
メチル５−ブロモ−４−メチル−２−（メチルオキシ）ベンゾエート（Ｄ４３）
メチル４−メチル２−（メチルオキシ）ベンゾエート（説明４２に記載したようにして調製することができる。２．５１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４０ｍｌ）に溶解して０℃に冷却した。臭素（０．７２ｍｌ、１３．９７ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。溶液を１時間攪拌し、次に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて有機層を分離し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）溶媒を真空で除去し、表題化合物を白色固体として得た。２．９６ｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２５９／２６１
説明４４
メチル４−メチル−２−（メチルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（Ｄ４４）
メチル５−ブロモ−４−メチル−２−（メチルオキシ）ベンゾエート（説明４３に記載したようにして調製することができる。２．５ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中の混合物に、ヨウ化銅（Ｉ）（４．０４ｇ、２１．２３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸カリウム（２．９４ｇ、１９．３０ｍｍｏｌ）を加えた。トルエン（１０ｍｌ）を加えて、混合物をＤｅａｎ Ｓｔａｒｋ装置を用いて１７０℃で４５分間加熱した。トルエンをＤｅａｎ Ｓｔａｒｋトラップにより除去して生じた混合物を１８時間１７０℃で加熱した。混合物を水（１０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈して、固体はセライトを使用して除去した。濾液を取り、有機層を分離して乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２、５０％シクロヘキサン／ジエチルエーテル）、表題化合物を白色固体として得た。１．７６ｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２４９
説明４５
メチル２−ヒドロキシ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（Ｄ４５）
メチル４−メチル−２−（メチルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（説明４４に記載したようにして調製することができる。１．７６ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍｌ）中の溶液に、０℃でＢＢｒ３（１４．８９ｍｌ、１４．８９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間攪拌し、２Ｍ ＨＣｌ（３０ｍｌ）を加えて、有機層を真空で除去した。残渣を水（１０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）とに分配した。有機層を分離し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）溶媒を真空で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２、３：１シクロヘキサン／酢酸エチル）、表題化合物を油状物として得た。１．３７ｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：イオン化不能
説明４６
メチル２−（アセチルオキシ）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（Ｄ４６）
メチル２−ヒドロキシ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（説明４５に記載したようにして調製することができる。１．３７ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）をピリジン（７０ｍｌ）に再溶解して、無水酢酸（１．３４ｍｌ、１４．１８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間攪拌し、次に溶媒を真空で除去すると油状物が得られた。油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、３：１シクロヘキサン／酢酸エチル）、表題化合物をゴム状物として得た。１．５３ｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：イオン化不能
説明４７
メチル２−（アセチルオキシ）−４−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエートおよびメチル２−（アセチルオキシ）−４−（ジブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（Ｄ４７）
メチル２−（アセチルオキシ）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（説明４６に記載したようにして調製することができる。１．５３ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（３０ｍｌ）中の溶液に、ＮＢＳ（１．９９ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．１８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を真空で除去して、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２、５％酢酸エチル／シクロヘキサン）、純粋なメチル２−（アセチルオキシ）−４−（ジブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（８５３ｍｇ）および純粋なメチル２−（アセチルオキシ）−４−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（５３０ｍｇ）を得た。
説明４８
メチル２−ヒドロキシ−４−（モルホリノメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（Ｄ４８）
メチル２−（アセチルオキシ）−４−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（説明４７に記載したようにして調製することができる。３０９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍｌ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．２４ｍｌ、１．７４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．１０ｍｌ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２時間攪拌した。溶媒を真空で除去して、残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解し、水（１０ｍｌ）で洗浄して乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去して表題化合物を得た。３００ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３２０
説明４９
メチル４−（４−モルホリニルメチル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（Ｄ４９）
メチル２−ヒドロキシ−４−（モルホリノメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（説明４８に記載したようにして調製することができる。３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に取り込み、炭酸セシウム（３４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．１６ｍｌ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で１８時間加熱した。酢酸エチル（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加えて、有機層を分離し、水で洗浄し（２×１０ｍｌ）、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製して（１：１シクロヘキサン／酢酸エチル〜メタノール／ジクロロメタン中１０％７Ｍ ＮＨ３）、表題化合物を油状物として得た。２４８ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１０
説明５０
４−（４−モルホリニルメチル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（Ｄ５０）
メチル４−（４−モルホリニルメチル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（説明４９に記載したようにして調製することができる。２４８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解した。ＬｉＯＨ（４３．８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）および水（１ｍｌ）を加えて、混合物を４０℃で２時間加熱した。混合物を冷却して２Ｍ塩酸（０．９６ｍｌ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、溶媒を真空で除去して表題化合物を得た。２４０ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９６
説明５１
メチル２−ヒドロキシ−４−（１−ピペリジニルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（Ｄ５１）
メチル２−（アセチルオキシ）−４−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（説明４７に記載したようにして調製することができる。２４０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍｌ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．１９ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．０９ｍｌ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１８時間攪拌した。溶媒を真空で除去して、残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）中に取り込み、水で洗浄し（１０ｍｌ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去して表題化合物を得た。２２８ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３１８
説明５２
メチル２−［（フェニルメチル）オキシ］−４−（１−ピペリジニルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（Ｄ５２）
メチル２−ヒドロキシ−４−（１−ピペリジニルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（説明５１に記載したようにして調製することができる。２３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（２６４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．１２ｍｌ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で１８時間加熱した。酢酸エチル（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加え、有機層を分離して水で洗浄し（２×１０ｍｌ）、乾燥して（ＭｇＳＯ４）溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製し（１：１シクロヘキサン／酢酸エチル〜メタノール／ジクロロメタン中１０％７Ｍ ＮＨ３）、表題化合物を油状物として得た。２３２ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０８
説明５３
２−［（フェニルメチル）オキシ］−４−（１−ピペリジニルメチル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（Ｄ５３）
メチル２−［（フェニルメチル）オキシ］−４−（１−ピペリジニルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（説明５２に記載したようにして調製することができる。２３２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解して、ＬｉＯＨ（３８．８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および水（１ｍｌ）を加えた。混合物を４０℃で２時間加熱した。混合物を冷却して、２Ｍ塩酸（０．８４ｍｌ、１．６９ｍｍｏｌ）を加え、溶媒を真空で除去して表題化合物を油状物として得た。２２３ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９４
説明５４
フェニルメチル４−ホルミル−２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（Ｄ５４）
メチル２−（アセチルオキシ）−４−（ジブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（説明４７に記載したようにして調製することができる。３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中の溶液に、炭酸カルシウム（２０８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）および水（４ｍｌ）を加えた。混合物をマイクロ波により１５０℃で４時間加熱した。溶媒を真空で除去して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に懸濁し、炭酸セシウム（５６３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．１８ｍｌ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１時間加熱し、冷却して、酢酸エチル（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水（２×１０ｍｌ）でさらに洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に再溶解して、炭酸セシウム（５６３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．１８ｍｌ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（１５ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水で洗浄し（２×１０ｍｌ）、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製して（５％シクロヘキサン／酢酸エチル）、表題化合物を油状物として得た。８０ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１５
説明５５
５−［（フェニルメチル）オキシ］−４−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（Ｄ５５）
フェニルメチル４−ホルミル−２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（説明５４に記載したようにして調製することができる。８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）、水（２ｍｌ）およびジメチルスルホキシド（０．４ｍｌ）中の溶液に、スルファミン酸（６３．７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および２−メチル−１−ブテン（０．０４ｍｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却して、水（２ｍｌ）中の亜塩素酸ナトリウム（５２．４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を滴下した。６０分後混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、表題化合物を油状物として得た。７１ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３１
説明５６
フェニルメチル４−（４−モルホリニルカルボニル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（Ｄ５６）
５−［（フェニルメチル）オキシ］−４−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（説明５５に記載したようにして調製することができる。７１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍｌ、０．３９ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０３ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３４．２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（６６．６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。酢酸エチル（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加えて、有機層を分離し、水で洗浄し（２×１０ｍｌ）、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２、１：１酢酸エチル／シクロヘキサン）、表題化合物を固体として得た。６６ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５００
説明５７
フェニルメチル２−［（フェニルメチル）オキシ］−４−（１−ピペリジニルカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（Ｄ５７）
５−［（フェニルメチル）オキシ］−４−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（説明５５に記載したようにして調製することができる。１４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１２０μｌ）、ピペリジン（０．０５ｍｌ、０．５２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（６０ｍｇ）、およびＥＤＣ（１２０ｍｇ）を加えた。溶液を１８時間攪拌した。水（１０ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えて、有機層を分離し、水で洗浄し（２×１０ｍｌ）、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２、１：１酢酸エチル／シクロヘキサン）、表題化合物をゴム状物として得た。１７０ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９８
説明５８
２−［（フェニルメチル）オキシ］−４−（１−ピペリジニルカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（Ｄ５８）
フェニルメチル２−［（フェニルメチル）オキシ］−４−（１−ピペリジニルカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（説明５７に記載したようにして調製することができる。１７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（２４．５５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および水（１ｍｌ）を加えた。溶液を４５℃で１時間、次に室温１８時間加熱した。２Ｍ塩酸（０．５１ｍｌ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えて溶媒を真空で除去した。残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）と２Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ）とに分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去して表題化合物を得た。１３９ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０８
説明５９
メチル５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾエート（Ｄ５９）
メチル２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾエート（２ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）中の溶液に、ＮＣＳ（１．６９ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１００℃で２時間加熱し、冷却して溶媒を真空で除去した。残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）に再溶解して水（１０ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去した。カラムにより精製し（ＳｉＯ２、５％酢酸エチル／シクロヘキサン）表題化合物を固体として得た。２．４２ｇ。
説明６０
メチル２−（アセチルオキシ）−５−クロロ−４−メチルベンゾエート（Ｄ６０）
メチル５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾエート（説明５９に記載したようにして調製することができる。２．４２ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍｌ）に溶解して、無水酢酸（２．３９ｍｌ、２５．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間攪拌し、次に溶媒を真空で除去して、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２、３：１シクロヘキサン／酢酸エチル）、表題化合物を油状物として得た。２．６４ｇ。
説明６１
メチル２−（アセチルオキシ）−５−クロロ−４−（ジブロモメチル）ベンゾエート（Ｄ６１）
メチル５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾエート（説明５９に記載したようにして調製することができる。２．６３ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２０ｍｌ）中の溶液に、ＮＢＳ（４．７８ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．２５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で終夜加熱した。混合物を冷却して溶媒を真空で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２、５％酢酸エチル／シクロヘキサン）、表題化合物を油状物として得た。４．２ｇ。
説明６２
フェニルメチル５−クロロ−４−ホルミル−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゾエート（Ｄ６２）
メチル２−（アセチルオキシ）−５−クロロ−４−（ジブロモメチル）ベンゾエート（説明６１に記載したようにして調製することができる。２．１ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）と炭酸カルシウム（１．０５ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（５ｍｌ）／水（５ｍｌ）中の混合物を１５０℃で６時間加熱した。溶媒を真空で除去して、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に懸濁した。炭酸セシウム（３．７６ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．９４ｍｌ、７．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１８時間加熱した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去して、残渣を２Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｌ）と酢酸エチル（１５ｍｌ）とに分配した。有機層を分離して乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に再溶解して、炭酸セシウム（３．７６ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．９４ｍｌ、７．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間５０℃で加熱して冷却し、次に酢酸エチル（１５ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加えた。有機層を水で洗浄した（２×１５ｍｌ）。有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製し（６：１シクロヘキサン／酢酸エチル）、表題化合物を純白でない固体として得た。１．４ｇ。
説明６３
２−クロロ−５−［（フェニルメチル）オキシ］−４−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝安息香酸（Ｄ６３）
フェニルメチル５−クロロ−４−ホルミル−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゾエート（説明６２に記載したようにして調製することができる。１．４ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）中の溶液に、ジメチルスルホキシド（０．８ｍｌ）および２−メチル−１−ブテン（０．７９ｍｌ、７．３５ｍｍｏｌ）およびスルファミン酸（１．２１ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却して水（８ｍｌ）中の亜塩素酸ナトリウム（１．００ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、次に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を加え（１５ｍｌ）、混合物をさらに１０分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し（３×２０ｍｌ）、有機層を水（１０ｍｌ）、２Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去し、表題化合物を純白でない固体として得た。１．４６ｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９５
説明６４
フェニルメチル５−クロロ−４−［（３、３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）カルボニル］−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゾエート（Ｄ６４）
２−クロロ−５−［（フェニルメチル）オキシ］−４−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝安息香酸（説明６３に記載したようにして調製することができる。４８０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍｌ、３．６３ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロピロリジン（２０８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１９８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４１７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を１８時間攪拌し、次に水（１０ｍｌ）および酢酸エチル（１５ｍｌ）を加えて、有機層を分離した。有機層を水（２×１０ｍｌ）でさらに洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製して（２：１〜１：１シクロヘキサン／酢酸エチル）、表題化合物を橙色固体として得た。４４４ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８６。
説明６５
５−クロロ−４−［（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）カルボニル］−２−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（Ｄ６５）
フェニルメチル５−クロロ−４−［（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）カルボニル］−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゾエート（説明６４に記載したようにして調製することができる。４４４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解して、ＬｉＯＨ（６６．６ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）および水（１ｍｌ）を加えた。該溶液を４５℃で９０分間加熱した。２Ｍ塩酸（１．３９ｍｌ、２．７８ｍｍｏｌ）を加えて、溶媒を真空で除去した。固体を２Ｍ ＨＣｌ（５ｍｌ）と酢酸エチル（４０ｍｌ）とに分配し、有機層を分離して、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、表題化合物を褐色固体として得た。３７４ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９６
説明６６
フェニルメチル５−クロロ−４−（４−モルホリニルカルボニル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゾエート（Ｄ６６）
２−クロロ−５−［（フェニルメチル）オキシ］−４−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝安息香酸（説明６３に記載したようにして調製することができる。４８０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍｌ、３．６３ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．１３ｍｌ、１．４５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１９８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４１７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を１８時間攪拌した。水（１０ｍｌ）および酢酸エチル（１５ｍｌ）を加えて有機層を分離した。有機層を水（２×１０ｍｌ）でさらに洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、１：１シクロヘキサン／酢酸エチル）、表題化合物を橙色固体として得た。３８１ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４６６。
説明６７
５−クロロ−４−（４−モルホリニルカルボニル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（Ｄ６７）
フェニルメチル５−クロロ−４−（４−モルホリニルカルボニル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゾエート（説明６６に記載したようにして調製することができる。３８１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を再溶解してテトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびＬｉＯＨ（６４ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）および水（１ｍｌ）を加えた。該溶液を４５℃で９０分間加熱した、２Ｍ塩酸（１．３３ｍｌ、２．６６ｍｍｏｌ）を加えて溶媒を真空で除去した。固体を２Ｍ ＨＣｌ（５ｍｌ）と酢酸エチル（４０ｍｌ）とに分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去して褐色固体を得た。３８１ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７６。
説明６８
２−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）安息香酸．（Ｄ６８）
４−フルオロベンジル５−ブロモ−２−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−４−（モルホリン−４−カルボニル）ベンゾエート（３８０ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）（説明１９に記載したようにして調製することができる）の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１０ｍＬ）／水（１．００ｍＬ）中の溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２１７ｍｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）、テトラキス（４８．２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２９５ｍｇ、１．３９１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを封じて１３０ｏｎで２５ｍｉｎ間加熱した。混合物を水（５０ｍｌ）で希釈して酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、ビュッヒで減圧下に蒸発させた。この中間体を精製することは試みずにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０．００ｍＬ）／水（１．００ｍＬ）の混合物中に取り込み、水酸化リチウム（３３．３ｍｇ、１．３９１ｍｍｏｌ）を加えた。次に混合物を８０℃で３時間加熱した。混合物を冷却して水（５０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ２に酸性化した。形成された固体を濾別して、水で洗浄し（２×２０ｍｌ）、真空中で風乾して表題化合物を純白でない固体として得た。
収量：３００ｍｇ
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４０。
説明６９
２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（モルホリノメチル）ベンズアミド（Ｄ６９）
５−ブロモ−４−（４−モルホリニルメチル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（Ｄ７に記載したようして調製することができる）（１ｇ、２．４６１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣ（０．８４９ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．５０３ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、３−クロロアニリン（０．５０４ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８６０ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で終夜攪拌した。ＤＭＦをビュッヒで減圧下に除去して、残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）中に取り込み、水で洗浄した（２×２０ｍｌ）。ＤＣＭをビュッヒで減圧下に蒸発させ、残渣を、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを使用して０〜５０％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出させて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。それは放置すると固化した。収量：４００ｍｇ
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１７。
説明７０
メチル５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾエート（Ｄ７０）
メチル２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾエート（２ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮＣＳ（１．６８８ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を１００℃で２時間攪拌して次に冷却した。溶媒を真空で除去した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に再溶解し、水（１０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して溶媒を真空で除去した。カラムにより精製して（Ｓｉ、Ｉｓｏｌｕｔｅ、５％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）、表題生成物を固体として得た（２．４２ｇ、収率１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２．３８（３Ｈ、ｓ）、３．９５（３Ｈ、ｓ）、６．８８（１Ｈ、ｓ）、７．８０（１Ｈ、ｓ）、１０．５８（１Ｈ、ｓ）。
説明７１
メチル２−アセトキシ−５−クロロ−４−メチルベンゾエート（Ｄ７１）
メチル２−アセトキシ−５−クロロ−４−メチルベンゾエート（Ｄ７０に記載したようして調製することができる）（２．４２ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中の溶液に、無水酢酸（２．３８５ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を４時間攪拌し、次に溶媒を真空で除去した。残渣をカラムにより精製し（Ｓｉ、Ｉｓｏｌｕｔｅ、３：１シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、表題生成物を油状物として得た（２．６４ｇ、収率９０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２．３５（３Ｈ、ｓ）、２．４２（３Ｈ、ｓ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、７．００（１Ｈ、ｓ）、８．０１（１Ｈ、ｓ）。
説明７２
メチル２−アセトキシ−５−クロロ−４−（ジブロモメチル）ベンゾエート（Ｄ７２）
メチル５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾエート（Ｄ７１に記載したようして調製することができる）（２．６３ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（４．７８ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．２５４ｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で終夜攪拌し、次に冷却した。溶媒を真空で除去した。カラムにより精製して（Ｓｉ、Ｉｓｏｌｕｔｅ、５％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）、表題生成物を油状物として得た（４．２ｇ、収率８０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２．３８（３Ｈ、ｓ）、３．９０（３Ｈ、ｓ）、７．００（１Ｈ、ｓ）、７．７５（１Ｈ、ｓ）、８．００（１Ｈ、ｓ）。
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４０１
説明７３
ベンジル２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−４−ホルミルベンゾエート（Ｄ７３）
メチル２−（アセチルオキシ）−５−クロロ−４−（ジブロモメチル）ベンゾエート（Ｄ７２に記載したようして調製することができる）（２．１ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）および炭酸カルシウム（１．０５０ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）／水（５．００ｍＬ）中の混合物を１５０℃６時間２０分攪拌した。溶媒を真空で除去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５．００ｍＬ）中に懸濁して、炭酸セシウム（３．７６ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．９３６ｍＬ、７．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２時間攪拌して次に冷却した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えて、有機層をさらに水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空で濃縮した。カラムにより精製して（６：１シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、表題生成物を純白でない固体として得た（１．４ｇ、収率７０％）。
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３８１
説明７４
５−（ベンジルオキシ）−４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２−クロロ安息香酸（Ｄ７４）
ベンジル２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−４−ホルミルベンゾエート（Ｄ７３に記載したようして調製することができる）（１．４ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（０．８ｍＬ）中の溶液に、２−メチル−１−ブテン（０．７９２ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）およびスルファミン酸（１．２１４ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を０℃に冷却して、亜塩素酸ナトリウム（０．９９７ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）の水溶液（８ｍＬ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、次に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を加え、混合物をさらに１０分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）および２Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、表題生成物を純白でない固体として得た（１．４６ｇ、収率１００％）。
ＬＣＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝３９５
説明７５
ベンジル２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ベンゾエート（Ｄ７５）
５−（ベンジルオキシ）−４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２−クロロ安息香酸（Ｄ７４に記載したようして調製することができる）（５００ｍｇ、１．２６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６６０ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（０．１８２ｍＬ、１．６３８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２０６ｍｇ、１．５１２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４３５ｍｇ、２．２６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で８時間攪拌した。溶媒を真空で除去した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解して水で洗浄し（１０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥して真空で濃縮した。カラムにより精製して（Ｓｉ、Ｉｓｏｌｕｔｅ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中１０％２Ｍ ＮＨ３）、表題生成物を黄色固体として得た（４００ｍｇ、収率６６％）。
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４７９
説明７６
２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）安息香酸（Ｄ７６）
ベンジル２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ベンゾエート（Ｄ７５に記載したようして調製することができる）（４００ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５．００ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（６３．４ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）および水（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を４０℃で２時間攪拌した。冷却した後、２Ｍ塩酸（１．３８６ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を真空で除去して、表題生成物を粗固体として得た（３２４ｍｇ、推定収率１００％）。
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３８９
実施例１
５−ブロモ−４−（４−モルホリニルメチル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］−Ｎ−４−ピリダジニルベンズアミド（Ｅ１）
Figure 0005781611
ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍｌ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４３．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ），４−ピリダジンアミン（３３．４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−４−（４−モルホリニルメチル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（説明７に記載したようにして調製することができる。９５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の溶液に加えた。混合物を終夜攪拌し、溶媒を真空で除去して、固体を１：１メタノール／ＤＭＳＯで再結晶して、表題化合物を白色固体として得た。５６．１ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８３／４８５
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２９−２．４３（４Ｈ、ｍ）、３．５０−３．６３（６Ｈ、ｍ）、５．３０（２Ｈ、ｓ）、７．２４−７．４０（４Ｈ、ｍ）、７．４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｓ）、８．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．９２、２．６３Ｈｚ）、９．０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．９２、０．８８Ｈｚ）、９．１９−９．３０（１Ｈ、ｍ）１０．８２（１Ｈ、ｓ）
実施例２
５−ブロモ−４−（４−モルホリニルメチル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］−Ｎ−３−ピリジニルベンズアミド（Ｅ２）
Figure 0005781611
ジイソプロピルエチルアミン（７２．２μｌ、０．４１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３８．０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、３−アミノピリジン（２９．２ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（７９ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−４−（４−モルホリニルメチル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（説明７に記載したようにして調製することができる。８４ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の溶液に加えた。反応液を週末を通して攪拌し、次に溶媒を真空で除去した。ＭＤＡＰにより精製して表題化合物を白色固体として得た。３０ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８４／４８６
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３０−２．４４（４Ｈ、ｍ）、３．５２−３．６５（６Ｈ、ｍ）、５．３１（２Ｈ、ｓ）、７．２６−７．４３（５Ｈ、ｍ）、７．５１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、ｓ）、８．０１−８．１６（１Ｈ、ｍ）、８．２９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．７１、１．４３Ｈｚ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４１Ｈｚ）、１０．３８（１Ｈ、ｓ）
方法Ｂ
ジイソプロピルエチルアミン（１３２μｌ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６９．７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、３−アミノピリジン（５３．５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１４５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−４−（４−モルホリニルメチル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（説明７に記載したようにして調製することができる。１５４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の溶液に加えた。反応液を終夜攪拌し、次に溶媒を真空で除去した。ＭＤＡＰにより精製して表題化合物を白色固体として得た。４２ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８１／４８３
実施例３
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（４−モルホリニルメチル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］−Ｎ−４−ピリダジニルベンズアミド（Ｅ３）
Figure 0005781611
Ｎａ２ＣＯ３（０．２５ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（８．６１ｍｇ、７．４５μｍｏｌ）を、５−ブロモ−４−（４−モルホリニルメチル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］−Ｎ−４−ピリダジニルベンズアミド（実施例１に記載したようして調製することができる；６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（１８．７６ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）中の溶液に加えた。混合物をマイクロ波により１２０℃で１時間加熱して、溶媒を真空で除去した。残渣をＭＤＡＰにより精製して表題化合物を白色固体として得た。８ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８５
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３２（４Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．１４−３．４８（８Ｈ、ｍ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、５．３２（２Ｈ、ｓ）、７．２５−７．４０（４Ｈ、ｍ）、７．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ、ｓ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）、８．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．８１、２．７４Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ、ｓ）、９．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９２Ｈｚ）、９．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９７Ｈｚ）、１０．７８（１Ｈ、ｓ）
実施例４
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（４−モルホリニルメチル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］−Ｎ−３−ピリジニルベンズアミド（Ｅ４）
Figure 0005781611
Ｎａ２ＣＯ３（０．２３ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（７．９１ｍｇ、６．８４μｍｏｌ）を、５−ブロモ−４−（４−モルホリニルメチル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］−Ｎ−３−ピリジニルベンズアミド（実施例２に記載したようして調製することができる；５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（１７．２３ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）中の溶液に加えた。混合物をマイクロ波により１２０℃で１時間加熱して、溶媒を真空で除去した。残渣をＭＤＡＰにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。２７ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８４
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３３（４Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．１６−３．６２（９Ｈ、ｍ）、５．３３（２Ｈ、ｓ）、７．２５−７．４３（５Ｈ、ｍ）、７．４６−７．５９（２Ｈ、ｍ）、７．６７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）、８．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５５Ｈｚ）、８．２２−８．３５（１Ｈ、ｍ）、８．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ）、１０．３９（１Ｈ、ｓ）
実施例５
５−ブロモ−４−メチル−２−［（フェニルメチル）オキシ］−Ｎ−４−ピリダジニルベンズアミド（Ｅ５）
Figure 0005781611
４−ピリダジンアミン（２０７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍｌ、２．９７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９０４ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−４−メチル−２−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（説明９に記載したようにして調製することができる。６３６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の溶液に加えた。混合物を２時間攪拌したが、１０分後には溶液から固体が激しく析出していた。固体を濾過して酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄し、表題化合物を得た。４７５ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９８／４００
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．４２（３Ｈ、ｓ）、５．２５（２Ｈ、ｓ）、７．２８−７．４３（４Ｈ、ｍ）、７．５１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．７８、１．４３Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｓ）、７．９９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．９２、２．８５Ｈｚ）、９．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．９２、０．８８Ｈｚ）、９．１３−９．２３（１Ｈ、ｍ）、１０．７２（１Ｈ、ｓ）
実施例６
５−ブロモ−４−メチル−２−［（フェニルメチル）オキシ］−Ｎ−３−ピリジニルベンズアミド（Ｅ６）
Figure 0005781611
３−アミノピリジン（１９３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（８５２ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−４−メチル−２−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（説明９に記載したようにして調製することができる。６００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の溶液に加えた。反応液を終夜攪拌して固体を濾過した。溶媒を真空で除去して水を加えた。固体を濾過して酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄し、白色固体を得た。生成物を合わせて表題化合物を純白でない固体として得た。５０８ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９７／３９９
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．４２（３Ｈ、ｓ）、５．２６（２Ｈ、ｓ）、７．２８−７．４２（５Ｈ、ｍ）、７．５４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２３Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、ｓ）、８．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ）、８．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６０Ｈｚ）、８．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ）、１０．３１（１Ｈ、ｓ）
実施例７
４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］−Ｎ−３−ピリジニルベンズアミド（Ｅ７）
Figure 0005781611
１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（２６．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．７６ｍｌ、０．７６ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−４−メチル−２−［（フェニルメチル）オキシ］−Ｎ−３−ピリジニルベンズアミド（実施例６に記載したようして調製することができる；１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）中の溶液に加えた。混合物をマイクロ波により１２０℃で１時間加熱した。溶媒を真空で除去して残渣をＭＤＡＰにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。７３ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９９
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．４４（３Ｈ、ｓ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、５．２８（２Ｈ、ｓ）、７．２５（１Ｈ、ｓ）、７．３０−７．４５（４Ｈ、ｍ）、７．５７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５８Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ、ｓ）、７．７０（１Ｈ、ｓ）、７．９６（１Ｈ、ｓ）、８．０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３３、１．５３Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．６０、１．３２Ｈｚ）、８．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４１Ｈｚ）、１０．２９（１Ｈ、ｓ）
実施例８
４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］−Ｎ−４−ピリダジニルベンズアミド（Ｅ８）
Figure 0005781611
１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（２６．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．７５ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−４−メチル−２−［（フェニルメチル）オキシ］−Ｎ−４−ピリダジニルベンズアミド（実施例５に記載したようして調製することができる。１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）中の溶液に加えた。混合物をマイクロ波により１２０℃で１時間加熱した。溶媒を真空で除去した。残渣にメタノール（５ｍｌ）を加えて粉砕し、固体を濾過して表題化合物を純白でない固体として得た。９０ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４００
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．４４（３Ｈ、ｓ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、５．２７（２Ｈ、ｓ）、７．２５（１Ｈ、ｓ）、７．３０−７．４３（３Ｈ、ｍ）、７．５４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５８Ｈｚ）、７．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ）、７．９２−８．０４（２Ｈ、ｍ）、９．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９２Ｈｚ）、９．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９７Ｈｚ）、１０．６７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）
実施例９
４−ブロモ−５−メチル−２−［（フェニルメチル）オキシ］−Ｎ−３−ピリジニルベンズアミド（Ｅ９）
Figure 0005781611
３−アミノピリジン（５２．７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍｌ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２６６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−５−メチル−２−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（説明１２に記載したようにして調製することができる。１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の溶液に加えた。該溶液を終夜攪拌し、固体を濾過して生成物を白色固体として得た（７６ｍｇ）。第２クロップを得た（３１ｍｇ）。２つのクロップを合わせて表題化合物を白色固体として得た。１０７ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９７／３９９
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３４（３Ｈ、ｓ）、５．２６（２Ｈ、ｓ）、７．３０−７．４１（４Ｈ、ｍ）、７．４６−７．５８（３Ｈ、ｍ）、７．６６（１Ｈ、ｓ）、８．０１−８．１０（１Ｈ、ｍ）、８．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．６０、１．５３Ｈｚ）、８．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４１Ｈｚ）、１０．３１（１Ｈ、ｓ）
実施例１０
４−ブロモ−５−メチル−２−［（フェニルメチル）オキシ］−Ｎ−４−ピリダジニルベンズアミド（Ｅ１０）
Figure 0005781611
４−アミノピリダジン（５３．３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍｌ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２６６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−５−メチル−２−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（説明１２に記載したようにして調製することができる。１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の溶液に加えた。混合物を終夜攪拌した。固体を濾過して水（２ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）で洗浄し、生成物を白色固体として得た（８０ｍｇ）。第２クロップを得た（３３ｍｇ）。クロップを合わせて表題化合物を白色固体として得た。１１３ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９８／４００
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３４（３Ｈ、ｓ）、５．２５（２Ｈ、ｓ）、７．２５−７．４１（３Ｈ、ｍ）、７．４８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６７、１．５３Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｓ）、７．６４（１Ｈ、ｓ）、７．９９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．９２、２．６３Ｈｚ）、９．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．９２、１．１０Ｈｚ）、９．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．７４、０．９９Ｈｚ）、１０．７３（１Ｈ、ｓ）
実施例１１
５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］−Ｎ−３−ピリジニルベンズアミド（Ｅ１１）
Figure 0005781611
炭酸ナトリウム（０．３０ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）中の４−ブロモ−５−メチル−２−［（フェニルメチル）オキシ］−Ｎ−３−ピリジニルベンズアミド（実施例９に記載したようして調製することができる；５９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３７．１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（１０．３０ｍｇ、８．９１μｍｏｌ）に加えた。混合物をマイクロ波により１２０℃で１時間加熱し、溶媒を真空で除去して、固体をＭＤＡＰにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。３０ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９９
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３８（３Ｈ、ｓ）、３．９２（３Ｈ、ｓ）、５．３２（２Ｈ、ｓ）、７．２４−７．４４（５Ｈ、ｍ）、７．５２−７．６７（３Ｈ、ｍ）、７．８４（１Ｈ、ｓ）、８．０１−８．１５（２Ｈ、ｍ）、８．１８（１Ｈ、ｓ）、８．２６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．６０、１．１０Ｈｚ）、８．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ）、１０．２８（１Ｈ、ｓ）
実施例１２
５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］−Ｎ−４−ピリダジニルベンズアミド（Ｅ１２）
Figure 0005781611
炭酸ナトリウム（０．３２ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）中の４−ブロモ−５−メチル−２−［（フェニルメチル）オキシ］−Ｎ−４−ピリダジニルベンズアミド（実施例１０に記載したようして調製することができる；６４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４０．１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１１．１４ｍｇ、９．６４μｍｏｌ）に加えた。混合物をマイクロ波により１２０℃で１時間加熱し、溶媒を真空で除去して、固体にＤＭＳＯ／メタノール（１：１、１ｍｌ）を加えて粉砕し、表題化合物を白色固体として得た。９ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４００
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３８（３Ｈ、ｓ）、３．９２（３Ｈ、ｓ）、５．３１（２Ｈ、ｓ）、７．１９−７．４５（４Ｈ、ｍ）、７．４７−７．６４（３Ｈ、ｍ）、７．８５（１Ｈ、ｓ）、８．０１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．８１、２．７４Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）、９．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．７０Ｈｚ）、９．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９７Ｈｚ）、１０．６５（１Ｈ、ｓ）
実施例１３
２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−モルホリニルメチル）−Ｎ−３−ピリジニルベンズアミド（Ｅ１３）
Figure 0005781611
メチル２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−モルホリニルメチル）ベンゾエート（説明１８に記載したようにして調製することができる。１５５ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の溶液に、水酸化リチウム（３１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、続いて水（１ｍｌ）を加えた。混合物を５０℃で１時間加熱した。２Ｍ塩酸（０．７９ｍｌ、１．５９ｍｍｏｌ）を加えて溶媒を真空で除去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に再溶解して、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．７１ｍｍｏｌ）、３−アミノピリジン（４３．２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５７．６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を終夜攪拌し、次に溶媒を真空で除去すると残渣が生じた。ＭＤＡＰにより精製して表題化合物を白色固体として得た。８４ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．３５−２．４４（４Ｈ、ｍ）、３．４４−３．５０（２Ｈ、ｍ）、３．５９（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．１４Ｈｚ）、３．８７−３．９８（３Ｈ、ｍ）、５．３１（２Ｈ、ｓ）、７．１５−７．２７（２Ｈ、ｍ）、７．２８−７．４０（２Ｈ、ｍ）、７．６２（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５３、５．５２Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ、ｓ）、７．８７（１Ｈ、ｓ）、８．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）、８．２０−８．３１（１Ｈ、ｍ）、８．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ）、１０．２３（１Ｈ、ｓ）。
実施例１４
２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−モルホリニルメチル）−Ｎ−４−ピリダジニルベンズアミド（Ｅ１４）
Figure 0005781611
メチル２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−モルホリニルメチル）ベンゾエート（説明１８に記載したようにして調製することができる。１４４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の溶液に、水酸化リチウム（２３．５４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および水（１ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌して、次に２Ｍ塩酸（０．７９ｍｌ、１．５９ｍｍｏｌ）で中和し、溶媒を真空で除去して。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に再溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍ、０．６６ｍｍｏｌ）、４−ピリダジンアミン（４０．５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５３．５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（９４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を３時間攪拌した。溶媒を真空で除去して残渣をＭＤＡＰにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。５７ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．３４−２．４６（４Ｈ、ｍ）、３．４３−３．４９（２Ｈ、ｍ）、３．５９（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．１４Ｈｚ）、３．９２（３Ｈ、ｓ）、５．３０（２Ｈ、ｓ）、７．２１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．９１Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ、ｓ）、７．６０（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６６、５．６５Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ、ｓ）、７．８７（１Ｈ、ｓ）、７．９９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．７７、２．７６Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ、ｓ）、９．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．７７Ｈｚ）、９．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ）、１０．６１（１Ｈ、ｓ）。
実施例１５
５−ブロモ−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−４−（４−モルホリニルメチル）−Ｎ−３−ピリジニルベンズアミド（Ｅ１５）
Figure 0005781611
５−ブロモ−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−４−（４−モルホリニルメチル）安息香酸（説明２０に記載したようにして調製することができる。１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の溶液に、３−アミノピリジン（３９．９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．７１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５７．７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間攪拌し、次に溶媒を真空で除去して固体を得た。ＭＤＡＰにより精製して、表題化合物を固体として得た。９５ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００／５０２
実施例１６
５−ブロモ−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（３−メチル−４−イソオキサゾリル）−４−（４−モルホリニルメチル）ベンズアミド（Ｅ１６）
Figure 0005781611
５−ブロモ−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−４−（４−モルホリニルメチル）安息香酸（説明２０に記載したようにして調製することができる。１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の溶液に、３−メチル−４−イソオキサゾールアミン（４１．６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．７１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５７．７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間攪拌し、次に溶媒を真空で除去すると残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し（メタノール／ジクロロメタン中１０％７Ｍ ＮＨ３）、表題化合物を固体として得た。１７８ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４／５０６
実施例１７
２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（４−モルホリニルメチル）−Ｎ−３−ピリジニルベンズアミド（Ｅ１７）
Figure 0005781611
５−ブロモ−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−４−（４−モルホリニルメチル）−Ｎ−３−ピリジニルベンズアミド（実施例１５に記載したようして調製することができる；９５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（５ｍｌ）中の溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４７．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１３．１６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．３８ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波により１２０℃で３５分間加熱して、冷却し、溶媒を真空で除去すると固体が得られた。ＭＤＡＰにより精製して表題化合物を無色のゴム状物として得た。３６ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝ｍ／ｚ５０２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；１．６８−１．８５（４Ｈ、ｍ）、２．２５−２．４０（４Ｈ、ｍ）、３．６０−３．６７（２Ｈ、ｍ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、５．３０（２Ｈ、ｓ）、７．２１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．９１Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ、ｓ）、７．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２８、４．７７Ｈｚ）、７．５８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４１、５．６５Ｈｚ）、７．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ、ｓ）、８．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．６４、１．１３Ｈｚ）、８．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ）、１０．３４（１Ｈ、ｓ）。
実施例１８
２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（３−メチル−４−イソオキサゾリル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（４−モルホリニルメチル）ベンズアミド（Ｅ１８）
Figure 0005781611
５−ブロモ−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（３−メチル−４−イソオキサゾリル）−４−（４−モルホリニルメチル）ベンズアミド（実施例１６に記載したようして調製することができる；８９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）中の溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４０．４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．３５ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１２．２３ｍｇ、１０．５９μｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波により１２０℃で３５分間加熱し、溶媒を真空で除去して残渣をＭＤＡＰにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。１２ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；１．９６（３Ｈ、ｓ）、２．２９−２．４２（４Ｈ、ｍ）、３．５１−３．６５（６Ｈ、ｍ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、５．３１（２Ｈ、ｓ）、７．１８−７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．５５−７．８２（４Ｈ、ｍ）、７．９１−８．０３（２Ｈ、ｍ）、８．５３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、９．１５（１Ｈ、ｓ）、９．８２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）。
実施例１９
５−ブロモ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−４−（４−モルホリニルメチル）−Ｎ−３−ピリジニルベンズアミド（Ｅ１９）
Figure 0005781611
５−ブロモ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−４−（４−モルホリニルメチル）安息香酸（説明２２に記載したようにして調製することができる。１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の溶液に、３−アミノピリジン（３８．３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．６８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５５．４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜攪拌し、溶媒を真空で除去すると残渣が生じた。カラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、メタノール／ジクロロメタン中１０％７Ｍ ＮＨ３）、表題化合物を固体として得た。１６２ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８／５２０
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．３８−２．４５（４Ｈ、ｍ）、３．１７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２７Ｈｚ）、３．５３−３．６６（４Ｈ、ｍ）、５．２８−５．３９（２Ｈ、ｍ）、７．０９（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝８．３４、２．３８Ｈｚ）、７．３４−７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．５６−７．６６（１Ｈ、ｍ）、７．８２（１Ｈ、ｓ）、７．８９−８．０１（１Ｈ、ｍ）、８．０３−８．１３（１Ｈ、ｍ）、８．２９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．６４、１．３８Ｈｚ）、８．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ）、１０．３３（１Ｈ、ｓ）。
実施例２０
２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（４−モルホリニルメチル）−Ｎ−３−ピリジニルベンズアミド（Ｅ２０）
Figure 0005781611
５−ブロモ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−４−（４−モルホリニルメチル）−Ｎ−３−ピリジニルベンズアミド（実施例９に記載したようして調製することができる；１６２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（５ｍｌ）中の溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２１．６７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．６３ｍｌ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波により１２０℃で３５分間加熱し、冷却して溶媒を真空で除去した。ＭＤＡＰにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た。７５ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．２９−２．４２（４Ｈ、ｍ）、３．５３−３．６５（６Ｈ、ｍ）、３．８２−３．９６（３Ｈ、ｍ）、５．３４（２Ｈ、ｓ）、７．１０（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝８．４７、２．１３Ｈｚ）、７．２６−７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．５９−７．７３（２Ｈ、ｍ）、７．９６（１Ｈ、ｓ）、８．０５−８．１８（３Ｈ、ｍ）、８．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．６４、１．３８Ｈｚ）、８．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ）、１０．３０（１Ｈ、ｓ）。
実施例２１
５−ブロモ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（３−メチル−４−イソオキサゾリル）−４−（４−モルホリニルメチル）ベンズアミド（Ｅ２１）
Figure 0005781611
５−ブロモ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−４−（４−モルホリニルメチル）安息香酸（説明２２に記載したようにして調製することができる。１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．６８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５５．４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、３−メチル−４−イソオキサゾールアミン塩酸塩（３９．９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１８時間攪拌した。溶媒を真空で除去して、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２、酢酸エチル）、表題化合物を固体として得た。１６２ｍｇ。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５２３Ｍ＋Ｈ。
実施例２２
２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（３−メチル−４−イソオキサゾリル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（４−モルホリニルメチル）ベンズアミド（Ｅ２２）
Figure 0005781611
５−ブロモ−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（３−メチル−４−イソオキサゾリル）−４−（４−モルホリニルメチル）ベンズアミド（実施例２１に記載したようして調製することができる；８９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）中の溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４０．４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．３５ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１２．２３ｍｇ、１０．５９μｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波により１２０℃で３５分間加熱し、溶媒を真空で除去して残渣をＭＤＡＰにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。１２ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．００（３Ｈ、ｓ）、２．３１−２．４３（４Ｈ、ｍ）、３．４６−３．６８（６Ｈ、ｍ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、５．３６（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．０５−７．２３（１Ｈ、ｍ）、７．３９（２Ｈ、ｓ）、７．５４−７．８２（３Ｈ、ｍ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）、９．１４（１Ｈ、ｓ）、９．７８（１Ｈ、ｓ）。
実施例２３
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］−Ｎ−３−ピリジニルベンズアミド（Ｅ２３）
Figure 0005781611
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（説明２６に記載したようにして調製することができる。１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．７１ｍｍｏｌ）、３−アミノピリジン（４０．２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５８．１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１１６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１８時間攪拌して、次に溶媒を真空で除去した。残渣をＭＤＡＰにより精製して、表題化合物を黄色ゴム状物として得た。１１１ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．７９−３．１１（３Ｈ、ｍ）、３．４４−３．７４（５Ｈ、ｍ）、３．７９−３．９６（２Ｈ、ｍ）、５．１５−５．３６（２Ｈ、ｍ）、７．２０（１Ｈ、ｓ）、７．２９−７．４２（３Ｈ、ｍ）、７．４５−７．６３（３Ｈ、ｍ）、７．７６（１Ｈ、ｓ）、７．８５（１Ｈ、ｓ）、８．０２−８．１９（２Ｈ、ｍ）、８．２９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．６４、１．３８Ｈｚ）、８．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ）、１０．４４（１Ｈ、ｓ）。
実施例２４
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］−Ｎ−４−ピリダジニルベンズアミド（Ｅ２４）
Figure 0005781611
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（説明２６に記載したようにして調製することができる。１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．７１ｍｍｏｌ）、４−アミノピリダジン（３３．８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５８．１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１１６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１８時間攪拌して次に溶媒を真空で除去した。残渣をＭＤＡＰにより精製して、表題化合物を黄色ゴム状物として得た。１１７ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．７４−３．１１（３Ｈ、ｍ）、３．４１−３．７６（５Ｈ、ｍ）、３．８１−３．９５（３Ｈ、ｍ）、５．１５−５．３８（２Ｈ、ｍ）、７．２２（１Ｈ、ｓ）、７．２６−７．４１（３Ｈ、ｍ）、７．４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、ｓ）、７．７５（１Ｈ、ｓ）、７．８５（１Ｈ、ｓ）、８．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．９０、２．６４Ｈｚ）、９．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．７７Ｈｚ）、９．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ）、１０．８７（１Ｈ、ｓ）。
実施例２５
Ｎ−（３−メチル−４−イソオキサゾリル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（Ｅ２５）
Figure 0005781611
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（説明２６に記載したようにして調製することができる。４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）、３−メチル−４−イソオキサゾールアミン（２０．４８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２１．３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３４．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１８時間攪拌して、次に溶媒を真空で除去した。残渣をＭＤＡＰにより精製して表題化合物を白色固体として得た。４３ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；１．９２（ｓ、３Ｈ）、２．８０−３．１３（ｍ、３Ｈ）、３．３５−３．７２（ｍ、５Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、５．１３−５．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．４７−７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝３．０１Ｈｚ、２Ｈ）、９．１６（ｓ、１Ｈ）、９．９０（ｓ、１Ｈ）。
実施例２６
２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−Ｎ−３−ピリジニルベンズアミド（Ｅ２６）
Figure 0005781611
２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）安息香酸（説明２９に記載したようにして調製することができる。１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４．１５μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）、３−アミノピリジン（２．２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９．０３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１８時間攪拌して、次に溶媒を真空で除去した。残渣をＭＤＡＰにより精製し表題化合物をゴム状物として得た。４．８ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）；２．８４−２．９９（２Ｈ、ｍ）、３．０５−３．１９（１Ｈ、ｍ）、３．３８−３．８４（５Ｈ、ｍ）、３．９４（３Ｈ、ｓ）、５．３０（２Ｈ、ｓ）、７．０７−７．２０（２Ｈ、ｍ）、７．２５（１Ｈ、ｓ）、７．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４１、４．８９Ｈｚ）、７．５３−７．６２（３Ｈ、ｍ）、７．８０（１Ｈ、ｓ）、８．０２（１Ｈ、ｓ）、８．０７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝８．４７、１．９１Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．７６Ｈｚ）、８．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ）。
実施例２７
２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−Ｎ−４−ピリダジニルベンズアミド（Ｅ２７）
Figure 0005781611
２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）安息香酸（説明２９に記載したようにして調製することができる。９５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ）、４−ピリダジンアミン（２４．６７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３５．３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（６２．２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間攪拌して、溶媒を真空で除去し、残渣をＭＤＡＰにより精製して表題化合物を白色固体として得た。５０ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．７３−３．１１（３Ｈ、ｍ）、３．４６−３．７６（５Ｈ、ｍ）、３．９０（３Ｈ、ｓ）、５．１４−５．３５（２Ｈ、ｍ）、７．１１−７．２８（３Ｈ、ｍ）、７．４７−７．６４（３Ｈ、ｍ）、７．７５（１Ｈ、ｓ）、７．８５（１Ｈ、ｓ）、８．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．９０、２．６４Ｈｚ）、９．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．７７Ｈｚ）、９．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ）、１０．８４（１Ｈ、ｓ）。
実施例２８
２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−モルホリニルカルボニル）−Ｎ−３−ピリジニルベンズアミド（Ｅ２８）
Figure 0005781611
（４−フルオロフェニル）メチル２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−モルホリニルカルボニル）ベンゾエート（説明３２に記載したようにして調製することができる。１９１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の溶液に、水酸化リチウム（６０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）および水（１．５ｍｌ）を加えた。混合物を３時間攪拌して、次に２Ｍ塩酸（１．２６ｍｌ、２．５１ｍｍｏｌ）で中和した。溶媒を真空で除去して残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）に再溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）、３−アミノピリジン（３９．４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５７．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１８時間攪拌して、次に溶媒を真空で除去し、残渣をＭＤＡＰにより精製して表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．７５−３．１６（３Ｈ、ｍ）、３．３７−３．７１（５Ｈ、ｍ）、３．８２−３．９７（３Ｈ、ｍ）、５．３５（２Ｈ、ｓ）、７．２３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ）、７．３１−７．４９（２Ｈ、ｍ）、７．５３−７．６７（３Ｈ、ｍ）、７．７４（１Ｈ、ｓ）、７．９８（１Ｈ、ｓ）、８．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．６４、１．３８Ｈｚ）、８．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５１Ｈｚ）、１０．２９（１Ｈ、ｓ）。
実施例２９
２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−モルホリニルカルボニル）−Ｎ−４−ピリダジニルベンズアミド（Ｅ２９）
Figure 0005781611
（４−フルオロフェニル）メチル２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−モルホリニルカルボニル）ベンゾエート（説明３２に記載したようにして調製することができる。１９１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の溶液に、水酸化リチウム（６０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）および水（１．５ｍｌ）を加えた。混合物を３時間攪拌して、次に２Ｍ塩酸（１．２６ｍｌ、２．５１ｍｍｏｌ）で反応を停止させた。溶媒を真空で除去し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）に再溶解して、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）、４−ピリダジンアミン（３９．８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５７．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１８時間攪拌して次に溶媒を真空で除去し、残渣をＭＤＡＰにより精製して表題化合物を白色固体として得た。６４ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．７４−３．１３（３Ｈ、ｍ）、３．３５−３．７５（５Ｈ、ｍ）、３．８６−３．９６（３Ｈ、ｍ）、５．３３（２Ｈ、ｓ）、７．１５−７．２９（２Ｈ、ｍ）、７．４３（１Ｈ、ｓ）、７．５０−７．６６（３Ｈ、ｍ）、７．７４（１Ｈ、ｓ）、７．９４−８．０７（２Ｈ、ｍ）、８．９５−９．１０（１Ｈ、ｍ）、９．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ）、１０．６９（１Ｈ、ｓ）。
実施例３０
４−ブロモ−５−（４−モルホリニルメチル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］−Ｎ−３−ピリジニルベンズアミド（Ｅ３０）
Figure 0005781611
４−ブロモ−５−（４−モルホリニルメチル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（説明３５に記載したようにして調製することができる。１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍｌ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４５．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、３−アミノピリジン（３０．１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（９４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で５時間加熱して溶解させた。溶媒を真空で除去してＭＤＡＰにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。６７ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１／４８３
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３６−２．４７（４Ｈ、ｍ）、３．５１−３．６４（６Ｈ、ｍ）、５．２８（２Ｈ、ｓ）、７．３０−７．４５（４Ｈ、ｍ）、７．４９−７．６０（３Ｈ、ｍ）、７．７５（１Ｈ、ｓ）、８．０６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５５、１．７５Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．７１、１．４３Ｈｚ）、８．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４１Ｈｚ）、１０．３１（１Ｈ、ｓ）
実施例３１
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］−４−（１−ピペリジニルカルボニル）−Ｎ−３−ピリジニルベンズアミド（Ｅ３１）
Figure 0005781611
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］−４−（１−ピペリジニルカルボニル）安息香酸（説明３８に記載したようにして調製することができる。８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍｌ、０．７６ｍｍｏｌ）、３−アミノピリジン（３２．３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４６．７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（９１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３時間攪拌した。溶媒を真空で除去して残渣をＭＤＡＰにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。３３ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９６
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７８−０．９９（１Ｈ、ｍ）、１．１５−１．３３（１Ｈ、ｍ）、１．３４−１．６１（４Ｈ、ｍ）、２．８２−３．０９（２Ｈ、ｍ）、３．５２−３．７０（２Ｈ、ｍ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、５．２０−５．３６（２Ｈ、ｍ）、７．１４（１Ｈ、ｓ）、７．２９−７．４２（４Ｈ、ｍ）、７．５１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ）、７．５６−７．６３（１Ｈ、ｍ）、７．７６（１Ｈ、ｓ）、７．８４（１Ｈ、ｓ）、８．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．７６Ｈｚ）、８．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ）、１０．４３（１Ｈ、ｓ）。
実施例３２
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］−Ｎ−３−ピリジニル−１，４−ベンゼンジカルボキシアミド（Ｅ３２）
Figure 0005781611
４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（説明４１に記載したようにして調製することができる。１５２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍｌ、０．８３ｍｍｏｌ）、３−アミノピリジン（５０．８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（７３．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１５９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３時間攪拌した。溶媒を真空で除去して残渣をＭＤＡＰにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。１１２ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５６
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．６２（３Ｈ、ｓ）、２．９８（３Ｈ、ｓ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、５．２７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ、ｓ）、７．２５−７．４４（４Ｈ、ｍ）、７．４７−７．６１（３Ｈ、ｍ）、７．７８（１Ｈ、ｓ）、７．８４（１Ｈ、ｓ）、８．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．５１Ｈｚ）、８．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ）、１０．４３（１Ｈ、ｓ）。
実施例３３
２−（ベンジルオキシ）−４−（モルホリノメチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｅ３３）
Figure 0005781611
４−（４−モルホリニルメチル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（説明５０に記載したようにして調製することができる。１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍｌ、０．６１ｍｍｏｌ）、３−アミノピリジン（４２．８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５３．７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１１６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間攪拌し、次に溶媒を真空で除去した。黄色の残渣をＭＤＡＰにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。１０６ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７２
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２９−２．４０（４Ｈ、ｍ）、３．５１−３．５９（４Ｈ、ｍ）、３．６５（２Ｈ、ｓ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、７．２２−７．４５（４Ｈ、ｍ）、７．５３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｓ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）、８．０７−８．１９（１Ｈ、ｍ）、８．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．７７、１．５１Ｈｚ）、８．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５１Ｈｚ）、１０．４４（１Ｈ、ｓ）。
実施例３４
４−（４−モルホリニルメチル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］−Ｎ−４−ピリダジニル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｅ３４）
Figure 0005781611
４−（４−モルホリニルメチル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（説明５０に記載したようにして調製することができる。１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍｌ、０．６１ｍｍｏｌ）、４−ピリダジンアミン（４３．３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５３．７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１１６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３時間攪拌し、溶媒を真空で除去して黄色油状物を得た。ＭＤＡＰにより精製して表題化合物を白色固体として得た。７２ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７３
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２７−２．４２（４Ｈ、ｍ）、３．５１−３．６１（４Ｈ、ｍ）、３．６３（２Ｈ、ｓ）、５．３８（２Ｈ、ｓ）、７．２６−７．４２（３Ｈ、ｍ）、７．５１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｓ）、７．９４（１Ｈ、ｓ）、８．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．９０、２．６４Ｈｚ）、９．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．７７Ｈｚ）、９．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ）、１０．８５（１Ｈ、ｓ）。
実施例３５
２−［（フェニルメチル）オキシ］−４−（１−ピペリジニルメチル）−Ｎ−３−ピリジニル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｅ３５）
Figure 0005781611
２−［（フェニルメチル）オキシ］−４−（１−ピペリジニルメチル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（説明５３に記載したようにして調製することができる。１１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）、３−アミノピリジン（４０．２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５０．４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１０９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３時間攪拌し、次に溶媒を真空で除去して黄色油状物を得た。ＭＤＡＰにより精製して表題化合物を白色固体として得た。６９ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７０
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３３−１．５４（６Ｈ、ｍ）、２．２５−２．３９（４Ｈ、ｍ）、３．５８（２Ｈ、ｓ）、５．３６（２Ｈ、ｓ）、７．２８−７．４４（４Ｈ、ｍ）、７．５４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ、ｓ）、７．９４（１Ｈ、ｓ）、８．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．７６Ｈｚ）、８．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ）、１０．４１（１Ｈ、ｓ）。
実施例３６
２−［（フェニルメチル）オキシ］−４−（１−ピペリジニルメチル）−Ｎ−４−ピリダジニル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｅ３６）
Figure 0005781611
２−［（フェニルメチル）オキシ］−４−（１−ピペリジニルメチル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（説明５３に記載したようにして調製することができる。１１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）、４−ピリダジンアミン（４０．６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５０．４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１０９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１８時間攪拌し、次に溶媒を真空で除去して黄色油状物を得た。ＭＤＡＰにより精製して表題化合物を白色固体として得た。６６ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２９−１．６０（６Ｈ、ｍ）、２．２３−２．４１（５Ｈ、ｍ）、３．５０−３．７０（２Ｈ、ｍ）、５．３６（２Ｈ、ｓ）、７．１８−７．４４（３Ｈ、ｍ）、７．４６−７．５７（２Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｓ）、７．９３（１Ｈ、ｓ）、８．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．９０、２．６４Ｈｚ）、９．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．７７Ｈｚ）、９．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５１Ｈｚ）、１０．８４（１Ｈ、ｓ）。
実施例３７
４−（４−モルホリニルカルボニル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］−Ｎ−３−ピリジニル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｅ３７）
Figure 0005781611
フェニルメチル４−（４−モルホリニルカルボニル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（説明５６に記載したようにして調製することができる。６４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の溶液に、水酸化リチウム（９．２１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および水（０．７５ｍｌ）を加えた。溶液を４５℃で１時間加熱し、冷却して２Ｍ塩酸（０．１９ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を真空で除去して残渣をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に再溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）、３−アミノピリジン（１８．０９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２２．６７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４４．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を１８時間攪拌した。酢酸エチル（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加えて、有機層をさらに水（２×５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去するとゴム状物が得られた。ＭＤＡＰにより精製して表題化合物を白色固体として得た。３８ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８６
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．９９−３．１９（２Ｈ、ｍ）、３．３７−３．７７（６Ｈ、ｍ）、５．３７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．７６Ｈｚ）、７．２６−７．４７（５Ｈ、ｍ）、７．５１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ）、８．００（１Ｈ、ｓ）、８．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．７７Ｈｚ）、８．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ）、１０．５１（１Ｈ、ｓ）。
実施例３８
４−（４−モルホリニルカルボニル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］−Ｎ−４−ピリダジニル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｅ３８）
Figure 0005781611
フェニルメチル４−（４−モルホリニルカルボニル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（説明５６に記載したようにして調製することができる。８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の溶液に、水酸化リチウム（１１．５１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および水（１ｍｌ）を加えた。混合物を４５℃で１時間加熱し、冷却して２Ｍ塩酸（０．２４ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を真空で除去すると残渣が生じた。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に再溶解して、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）、４−ピリダジンアミン（１９．８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２８．３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５５．３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７２時間攪拌した。酢酸エチル（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加えて有機層を分離し、水（１０ｍｌ）でさらに洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去するとゴム状物が生じた。ＭＤＡＰにより精製して表題化合物を白色固体として得た。３０ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８７
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．９６−３．１６（２Ｈ、ｍ）、３．３７−３．８０（６Ｈ、ｍ）、５．２５−５．４４（２Ｈ、ｍ）、７．２７−７．４１（３Ｈ、ｍ）、７．４１−７．５１（３Ｈ、ｍ）、７．９３−８．０８（２Ｈ、ｍ）、９．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０２Ｈｚ）、９．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ）、１０．９５（１Ｈ、ｓ）。
実施例３９
２−［（フェニルメチル）オキシ］−４−（１−ピペリジニルカルボニル）−Ｎ−３−ピリジニル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｅ３９）
Figure 0005781611
２−［（フェニルメチル）オキシ］−４−（１−ピペリジニルカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（説明５８に記載したようにして調製することができる。６９ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を５分間攪拌し次に３−アミノピリジン（３２．２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を９０分間攪拌し、溶媒を真空で除去して残渣をＭＤＡＰにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。２９ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８４
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２３−１．７２（６Ｈ、ｍ）、２．９６−３．１０（２Ｈ、ｍ）、３．４８−３．７３（２Ｈ、ｍ）、５．３７（２Ｈ、ｓ）、７．２８−７．４３（５Ｈ、ｍ）、７．５１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ、ｓ）、８．０６−８．１５（１Ｈ、ｍ）、８．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．７７、１．２６Ｈｚ）、８．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ）、１０．５０（１Ｈ、ｓ）。
実施例４０
２−［（フェニルメチル）オキシ］−４−（１−ピペリジニルカルボニル）−Ｎ−４−ピリダジニル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｅ４０）
Figure 0005781611
２−［（フェニルメチル）オキシ］−４−（１−ピペリジニルカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（説明５８に記載したようにして調製することができる。７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間攪拌して、次に４−ピリダジンアミン（３２．７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を９０分間攪拌し、溶媒を真空で除去して残渣をＭＤＡＰにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。３０ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８５
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２０−１．７２（６Ｈ、ｍ）、２．９７−３．１０（２Ｈ、ｍ）、３．４５−３．７３（２Ｈ、ｍ）、５．３６（２Ｈ、ｓ）、７．２３−７．４３（５Ｈ、ｍ）、７．４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ）、７．９１−８．１０（２Ｈ、ｍ）、９．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．７７Ｈｚ）、９．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ）、１０．９４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）。
実施例４１
５−クロロ−４−［（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）カルボニル］−２−［（フェニルメチル）オキシ］−Ｎ−３−ピリジニルベンズアミド（Ｅ４１）
Figure 0005781611
５−クロロ−４−［（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）カルボニル］−２−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（説明６５に記載したようにして調製することができる。９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および３−アミノピリジン（２５．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を１８時間攪拌した。溶媒を真空で除去するとゴム状物が生じた。ＭＤＡＰにより精製して表題化合物を白色固体として得た。６５ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７２
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．４１−２．６０（２Ｈ、ｍ）、３．３９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４０Ｈｚ）、３．５９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１２．４２Ｈｚ）、３．７５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ）、３．９３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．１８Ｈｚ）、５．２８（２Ｈ、ｓ）、７．２６−７．４３（５Ｈ、ｍ）、７．４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５３Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．７７、１．２５Ｈｚ）、８．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ）、１０．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ）。
実施例４２
５−クロロ−４−［（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）カルボニル］−２−［（フェニルメチル）オキシ］−Ｎ−４−ピリダジニルベンズアミド（Ｅ４２）
Figure 0005781611
５−クロロ−４−［（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）カルボニル］−２−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（説明６５に記載したようにして調製することができる。９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および４−ピリダジンアミン（２６．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を１８時間攪拌した。溶媒を真空で除去してＭＤＡＰにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。６８ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７３
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．４０−２．６０（２Ｈ、ｍ）、３．３７−３．４３（１Ｈ、ｍ）、３．５２−３．６７（１Ｈ、ｍ）、３．７５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ）、３．９３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．０５Ｈｚ）、５．２７（２Ｈ、ｓ）、７．２９−７．４５（５Ｈ、ｍ）、７．４７（１Ｈ、ｓ）、７．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．０１Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．７７、２．５１Ｈｚ）、９．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．７７Ｈｚ）、９．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５１Ｈｚ）、１０．９２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）。
実施例４３
５−クロロ−４−［（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）カルボニル］−Ｎ−（３−メチル−４−イソオキサゾリル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（Ｅ４３）
Figure 0005781611
５−クロロ−４−［（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）カルボニル］−２−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（説明６５に記載したようにして調製することができる。９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および３−メチル−４−イソオキサゾールアミン（２６．８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１８時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、ＭＤＡＰにより精製して表題化合物を白色固体として得た。６５ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７６
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．９４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．２６Ｈｚ）、２．４０−２．６０（２Ｈ、ｍ）、３．４０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ）、３．５４−３．６８（１Ｈ、ｍ）、３．７５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ）、３．９３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．１８Ｈｚ）、５．２８（２Ｈ、ｓ）、７．３２−７．４５（４Ｈ、ｍ）、７．５１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ、ｓ）、９．１６（１Ｈ、ｓ）、９．９７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）。
実施例４４
５−クロロ−４−（４−モルホリニルカルボニル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］−Ｎ−３−ピリジニルベンズアミド（Ｅ４４）
Figure 0005781611
５−クロロ−４−（４−モルホリニルカルボニル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（説明６７に記載したようにして調製することができる。９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および３−アミノピリジン（２７．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を７２時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、ＭＤＡＰにより精製して表題化合物を白色固体として得た。５５ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５２
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．１４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．５２Ｈｚ）、３．５４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝３．５１Ｈｚ）、３．６２−３．７２（４Ｈ、ｍ）、５．２１−５．３３（２Ｈ、ｍ）、７．２９−７．４１（５Ｈ、ｍ）、７．４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５３Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ、ｓ）、８．０５−８．１４（１Ｈ、ｍ）、８．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．５２、１．２５Ｈｚ）、８．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５１Ｈｚ）、１０．４７（１Ｈ、ｓ）。
実施例４５
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（Ｅ４４）
Figure 0005781611
５−クロロ−４−（４−モルホリニルカルボニル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（説明６７に記載したようにして調製することができる。９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および３−クロロアニリン（０，０３ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を２時間攪拌して溶媒を真空で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、Ｉｓｏｌｕｔｅ、１：１酢酸エチル／シクロヘキサン）、表題化合物を白色固体として得た。５５ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８５／４８７
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）：３．１８−３．４３（２Ｈ、ｍ）、３．５６−３．６９（１Ｈ、ｍ）、３．７０−３．８６（４Ｈ、ｍ）、３．８８−４．００（１Ｈ、ｍ）、５．１６−５．２７（２Ｈ、ｍ）、７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ）、７．０８−７．２０（４Ｈ、ｍ）、７．５３（５Ｈ、ｓ）、８．３５（１Ｈ、ｓ）、９．８５（１Ｈ、ｓ）。
実施例４６
５−クロロ−４−（４−モルホリニルカルボニル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］−Ｎ−４−ピリダジニルベンズアミド（Ｅ４６）
Figure 0005781611
５−クロロ−４−（４−モルホリニルカルボニル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（説明６７に記載したようにして調製することができる。９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および４−アミノピリダジン（２６．８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間攪拌して溶媒を真空で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、Ｉｓｏｌｕｔｅ、１：１酢酸エチル／シクロヘキサン）、表題化合物を白色固体として得た。７１ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５３
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．１３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．７７Ｈｚ）、３．５１−３．５９（２Ｈ、ｍ）、３．６２−３．７３（４Ｈ、ｍ）、５．２５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０２Ｈｚ）、７．２７−７．４１（４Ｈ、ｍ）、７．４２−７．５２（２Ｈ、ｍ）、７．７４（１Ｈ、ｓ）、８．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．７７、２．７６Ｈｚ）、９．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．７７Ｈｚ）、９．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ）。
実施例４７
２−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）ベンズアミド（Ｅ４７）
Figure 0005781611
２−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）安息香酸（１５０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）（説明６８に記載したようにして調製することができる）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣ（９８ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５５．８ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１９ｍＬ、０．６８３ｍｍｏｌ）、３−フルオロアニリン（０．０４９ｍＬ、０．５１２ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で終夜攪拌した。有機物質を蒸発させ、ＭＤＡＰを使用して残渣を精製し、表題化合物を得た。収量：８５ｍｇ
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５３３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ２．８５−３．１９（３Ｈ、ｍ）３．４０−３．６６（２Ｈ、ｍ）３．６５−３．９０（３Ｈ、ｍ）３．９４−４．０７（３Ｈ、ｍ）５．２８（２Ｈ、ｓ）６．７４−６．８７（２Ｈ、ｍ）７．１４（１Ｈ、ｓ）７．１７−７．３０（３Ｈ、ｍ）７．３１−７．４２（１Ｈ、ｍ）７．５７（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２８、５．２７Ｈｚ）７．６６（１Ｈ、ｓ）７．７４（１Ｈ、ｓ）８．４１（１Ｈ、ｓ）９．９３（１Ｈ、ｓ）
実施例４８
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）ベンズアミド（Ｅ４８）
Figure 0005781611
２−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）安息香酸（１５０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）（説明６８に記載したようにして調製することができる）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣ（９８ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５５．８ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１９ｍＬ、０．６８３ｍｍｏｌ）、３−クロロアニリン（０．０５４ｍＬ、０．５１２ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で終夜攪拌した。有機物質を蒸発させ、ＭＤＡＰを使用して残渣を精製し、表題化合物を得た。収量：５８ｍｇ
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４９
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ２．８０−３．１５（３Ｈ、ｍ）３．５７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５４Ｈｚ）３．６２−３．８８（３Ｈ、ｍ）３．９７（３Ｈ、ｓ）５．２３（２Ｈ、ｓ）６．９６−７．１２（２Ｈ、ｍ）７．１２−７．３０（６Ｈ、ｍ）７．５３（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５３、５．２７Ｈｚ）７．５９−７．７３（２Ｈ、ｍ）８．３７（１Ｈ、ｓ）
実施例４９
２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（モルホリノメチル）ベンズアミド（Ｅ４９）
Figure 0005781611
マイクロ波バイアル中で、２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（モルホリノメチル）ベンズアミド（４００ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）（説明６８に記載したようにして調製することができる）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、テトラキス（５３．８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．５５１ｍＬ、１．５５１ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを封じて、マイクロ波条件下で１３０℃に３０分間加熱した。混合物をビュッヒで減圧下に蒸発させるとゴム状物が生じ、これを、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを使用して５０〜１００％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出させて表題化合物を得た。収量：１３０ｍｇ
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．３８−２．５９（４Ｈ、ｍ）３．５４（２Ｈ、ｓ）３．６７−３．７８（４Ｈ、ｍ）３．９８（３Ｈ、ｓ）５．２９（２Ｈ、ｓ）７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ）７．１４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ）７．２１−７．３５（４Ｈ、ｍ）７．４７−７．５８（４Ｈ、ｍ）７．６１（１Ｈ、ｓ）７．７２（１Ｈ、ｓ）８．２８（１Ｈ、ｓ）１０．０２（１Ｈ、ｓ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３４（４Ｈ、ｂｒ．ｓ．）３．４１−３．６４（６Ｈ、ｍ）３．８８（３Ｈ、ｓ）５．３１（２Ｈ、ｓ）７．１３（１Ｈ、ｓ）７．２５−７．４１（５Ｈ、ｍ）７．４６−７．５７（３Ｈ、ｍ）７．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．０１Ｈｚ）７．７６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）７．９４（１Ｈ、ｓ）１０．３２（１Ｈ、ｓ）
実施例５０
２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（モルホリノメチル）ベンズアミド、塩酸塩（Ｅ５０）
２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（モルホリノメチル）ベンズアミド（４３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）（実施例４９に記載したようにして調製することができる）のメタノール（３ｍＬ）中の溶液に、過剰の１，４−ジオキサンＨＣｌ溶液（１ｍＬ、１１．６９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、ビュッヒで減圧下に蒸発させる淡黄色固体が得られた。エーテル（５ｍｌ）を加えて固体を粉砕し、固体を濾別して表題化合物を淡黄色固体として得た。収量：４４ｍｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）ｄ ｐｐｍ ３．０２（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）３．６５（２Ｈ、ｓ）３．９２（４Ｈ、ｂｒ．ｓ．）３．９７−４．１３（３Ｈ、ｍ）４．５４（２Ｈ、ｓ）５．４７（２Ｈ、ｓ）７．０７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝６．４０、２．２０Ｈｚ）７．１３−７．２５（２Ｈ、ｍ）７．３７−７．５１（４Ｈ、ｍ）７．６０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２７Ｈｚ）７．８２（１Ｈ、ｓ）７．９０−８．０１（３Ｈ、ｍ）
実施例５１
２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（モルホリノメチル）ベンズアミド、マレイン酸塩（Ｅ５１）
２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（モルホリノメチル）ベンズアミド（４３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）（実施例４９に記載したようにして調製することができる）のメタノール（３ｍＬ）中の溶液に、ＡＨ１０１１９マレイン酸塩（９．６５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で１時間攪拌した。該溶液をビュッヒで減圧に蒸発させるとゴム状物が生じ、エーテル（５ｍｌ）を加えてこれを粉砕し、表題化合物を白色固体として得た。収量：３４ｍｇ
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．６３（４Ｈ、ｂｒ．ｓ．）３．６５（４Ｈ、ｂｒ．ｓ．）３．７４−３．９６（５Ｈ、ｍ）５．３２（２Ｈ、ｓ）６．２０（２Ｈ、ｓ）７．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ）７．２６−７．４５（５Ｈ、ｍ）７．４５−７．５９（３Ｈ、ｍ）７．６６（２Ｈ、ｓ）７．７６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）７．９４（１Ｈ、ｓ）１０．３５（１Ｈ、ｓ）
実施例５２
２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（モルホリノメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｅ５２）
Figure 0005781611
２−（ベンジルオキシ）−４−（モルホリノメチル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（説明５０に記載したようして調製することができる。２７０ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２３９ｍＬ、１．３６６ｍｍｏｌ）、３−クロロアニリン（７２．０μｌ、０．６８３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１１２ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２６２ｍｇ、１．３６６ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を３時間攪拌して、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）とに分配した。有機層を分離して、さらに水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）溶媒を除去した。カラムにより精製して（ＳｉＯ２、Ｉｓｏｌｕｔｅ、３：１〜１：１シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、生成物を白色固体として得た。２０５ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５０５
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２７−２．４０（４Ｈ、ｍ）、３．３０−３．３９（４Ｈ、ｍ）、３．６４（６Ｈ、ｍ）、５．３６（２Ｈ、ｓ）、７．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０３、１．２５Ｈｚ）、７．２７−７．４３（４Ｈ、ｍ）、７．５２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、ｓ）、７．７３（１Ｈ、ｓ）、７．９３（１Ｈ、ｓ）、１０．３７（１Ｈ、ｓ）。
実施例５３
２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−（モルホリノメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｅ５３）
Figure 0005781611
２−（ベンジルオキシ）−４−（モルホリノメチル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（２７０ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２３９ｍＬ、１．３６６ｍｍｏｌ）、３−フルオロアニリン（０．０８６ｍＬ、０．８８８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１１２ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２６２ｍｇ、１．３６６ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を３時間攪拌し次にＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）とに分配した。有機層を分離して、さらに水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）および溶媒を除去した。カラムにより精製して（ＳｉＯ２、Ｉｓｏｌｕｔｅ ３：１〜１：１シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、生成物を白色固体として得た。１３３ｍｇ。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８９
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）：２．４６−２．５９（４Ｈ、ｍ）、３．６２−３．８３（６Ｈ、ｍ）、５．３３（２Ｈ、ｓ）、６．７０−６．８２（１Ｈ、ｍ）、６．８２−６．９２（１Ｈ、ｍ）、７．１０−７．２３（２Ｈ、ｍ）、７．４７−７．６０（５Ｈ、ｍ）、７．７１（１Ｈ、ｓ）、８．６２（１Ｈ、ｓ）、９．８９（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）。
実施例５４
２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（Ｅ５４）
Figure 0005781611
２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）安息香酸（Ｄ７６に記載したようして調製することができる）（１０８ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９７ｍｌ、０．５５５ｍｍｏｌ）、３−アミノピリジン（３９．２ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（４５ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を終夜攪拌した。溶媒を真空で除去して残渣をＭＤＡＰにより精製して（tartan、高ｐＨ、２５分作動）白色固体を得た（３３ｍｇ、収率９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２．２１（３Ｈ、ｓ）、２．２４−２．２６（２Ｈ、ｍ）、２．３８−２．４１（２Ｈ、ｍ）、３．１１−３．１４（２Ｈ、ｍ）、３．６３−３．６７（２Ｈ、ｍ）、５．２７（２Ｈ、ｓ）、７．３０−７．３７（５Ｈ、ｍ）、７．４８−７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．７３（１Ｈ、ｓ）、８．０８−８．１０（１Ｈ、ｍ）、８．２９−８．３０（１Ｈ、ｍ）、８．６９−８．７２（１Ｈ、ｍ）、１０．４４（１Ｈ、ｓ）。
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４６５．３
実施例５５
２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ベンズアミド（Ｅ５５）
Figure 0005781611
実施例５５は、当業者に知られた改変を有する異なった出発原料を使用して、実施例５４で記載した手順にしたがって調製することができる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２．２１（３Ｈ、ｓ）、２．２４−２．２８（２Ｈ、ｍ）、２．３７−２．４０（２Ｈ、ｍ）、３．１２−３．１３（２Ｈ、ｍ）、３．６５−３．６６（２Ｈ、ｍ）、５．２６（２Ｈ、ｓ）、７．３１−７．３９（５Ｈ、ｍ）、７．４６−７．４８（１Ｈ、ｍ）、７．７５（１Ｈ、ｓ）、８．０１−８．３０３（１Ｈ、ｍ）、９．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４）、９．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４）、１０．９３（１Ｈ、ｓ）。
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４６６．３
実施例５６
２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ベンズアミド（Ｅ５６）
Figure 0005781611
実施例５６も、当業者に知られた改変を有する異なった出発原料を使用して、実施例５４で記載した手順にしたがって調製することができる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２．２０（３Ｈ、ｓ）、２．２３−２．２５（２Ｈ、ｍ）、２．３６−２．４１（２Ｈ、ｍ）、３．１１−３．１３（２Ｈ、ｍ）、３．６３−３．６７（２Ｈ、ｍ）、５．３３（２Ｈ、ｓ）、７．３０−７．３５（４Ｈ、ｍ）、７．４９−７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．７４−７．７６（１Ｈ、ｍ）、７．８０（１Ｈ、ｓ）、８．４１−８．４３（１Ｈ、ｍ）、９．０１−９．０３（１Ｈ、ｍ）、１１．２８（１Ｈ、ｓ）。
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４６６．２
実施例５７
２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（Ｅ５７）
Figure 0005781611
実施例５７は、当業者に知られた改変を有する異なった出発原料を使用することにより、実施例５４に記載した手順にしたがって調製することができる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３．１４−３．１６（２Ｈ、ｍ）、３．５４−３．５６（２Ｈ、ｍ）、３．６６−３．６９（４Ｈ、ｍ）、５．２７（２Ｈ、ｓ）、７．０６−７．１０（１Ｈ、ｍ）、７．２９−７．３８（６Ｈ、ｍ）、７．５１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４）、７．５８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．７３（１Ｈ、ｓ）、１０．２３（１Ｈ、ｓ）。
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４５１．２
生物学的データ
上で述べたように、本発明の化合物は、ＬＲＲＫ２阻害剤であり、ＬＲＲＫ２により媒介される疾患の治療に有用である。本発明の化合物の生物学的活性は、候補化合物のＬＲＲＫ２阻害剤としての活性を決定するための任意の適当なアッセイならびに組織およびインビボモデルを使用して決定することができる。
６Ｈｉｓ−Ｔｅｖ−ＬＲＲＫ２（１３２６−２５２７）の産生
残基１３２６〜２５２７をコードするＬＲＲＫ２のｃＤＮＡは、Ｄｕｎｄｅｅ大学から受け取った（Ｍ．Ｊａｌｅｅｌ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ，４０５：４０７−４１７に記載されている）。この遺伝子フラグメントを、ＢａｍＨＩおよびＮｏｔＩの制限部位を使用してｐＦＢ−ＨＴｂ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中にサブクローニングした。ＬＲＲＫ２プラスミドを、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎにより記載されたＢＡＣ−ｔｏ−ＢＡＣプロトコルにしたがってバキュロウイルスゲノム中で組み替えた。ヨトウガ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）（Ｓｆ９）の昆虫細胞中へのトランスフェクションを、Ｃｅｌｌｆｅｃｔｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して製造業者のプロトコルにしたがって実施した。Ｓｆ９細胞を、Ｅｘｃｅｌｌ ４２０（ＳＡＦＣ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の成長培地中で、２７℃、震盪フラスコ中８０ｒｐｍで、バイオリアクターに接種するために十分な量になるまで成長させた。細胞を、作業体積１００リットルのバイオリアクター（Ａｐｐｌｉｋｏｎ）中２７℃で、４０％溶解した酸素および６０〜１５０ｒｐｍの攪拌速度で、必要量の細胞濃度約４×１０６細胞／ｍｌが得られるまで成長させた。昆虫細胞にバキュロウイルスを感染多重度（ＭＯＩ）３で感染させた。培養を発現期まで４８時間継続した。感染した細胞を、成長培地から２５００×ｇでＶｉａｆｕｇｅ（Ｃａｒｒ）連続遠心分離器を使用して８０リットル／時間の流速で遠心分離により取り出した。細胞ペレットを直ちに凍結し、続いて精製のために供給した。
１００ｇのペレットを、水浴中２７℃で２００ｍｌの細胞溶解緩衝液／緩衝液Ａ（５０ｍｍｏｌトリスＨＣｌ、ｐＨ８．５、３００ｍｍｏｌ ＮａＣｌ、１ｍｍｏｌ ＤＴＴ、１０％グリセリン、１ｍｌ／Ｌのｃａｌｂｉｏｃｈｅｍの完全プロテアーゼ阻害剤カクテルおよびベンゾナーゼ（２０μｌ／３００ｍｌ））を用いて解凍させた後、氷上で１００ｍｌごとにｄｏｕｎｃｅホモジナイザーで２０ストロークを使用してホモジナイズした。次に懸濁液を１００，０００×ｇで９０分間、４℃で遠心分離した。
溶解産物を不溶性ペレットからデカントして、１０カラム体積の緩衝液Ａで予め平衡させてある５ｍｌのｈｉｓＨＰカラム上に装填した（１サイクル量につき１．５ｍｌ／分で）。次にカラムを、１０カラム体積の緩衝液Ａ、１０カラム体積の緩衝液Ｂ（緩衝液Ａ＋１Ｍ ＮａＣｌ）および１０カラム体積の緩衝液Ｃ（緩衝液Ａ＋２０ｍｍｏｌイミダゾール）で洗浄した。次にカラムを、１５カラム体積の緩衝液Ｄ（緩衝液Ａ＋３００ｍｍｏｌイミダゾール）で溶出して、各２．５ｍｌの分画を収集した。全ての洗浄および溶出を２．５ｍｌ／分で実施した。
関心のあるタンパク質を含有することをＳＤＳ−ＰＡＧＥにより確認した分画を溜めて、緩衝液Ｅ（５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ８．５、３００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセリン、１ｍＭＤＴＴ）で予め平衡させた３２０ｍｌのＳＥＣ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ｐｇカラム上に直接装填した。カラムに１．２カラム体積の緩衝液Ｅを３ｍｌ／分で装填して溶出し、各２ｍｌの分画を収集した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより関心のあるタンパク質を含有すると確認された分画を活性について試験した。
ビオチン−ＬＲＲＫｔｉｄｅの産生
このペプチド（ビオチン−ＲＬＧＲＤＫＹＫＴＬＲＱＩＲＱＧＮＴＫＱＲ−ＯＨ）を、ＡＣＴ３５７ＭＰＳペプチド合成機によるＦＭＯＣ固相ペプチド合成を使用して０．２ｍＭ規模で組み立てた。生じた粗ペプチドをトリフルオロ酢酸：トリイソプロピルシラン：水が９５：２．５：２．５の混合物を使用して樹脂から切断した。切断した粗ペプチドを、逆相ＨＰＬＣにより、０．１％トリフルオロ酢酸／水中０．１％のトリフルオロ酢酸／アセトニトリルの５〜３５％グラジエントで溶出して精製した。
ＧＳＴ−ＰＳ−モエシン（４００−５７７）産生
ヒトモエシンのフラグメント（４００〜５７７）を、ヒトモエシンをコードする全長ｃＤＮＡクローン（Ｍ．Ｊａｌｅｅｌ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ，４０５：４０７−４１７に記載されている）をテンプレートとして使用してＰＣＲにより増幅した。フラグメントをＢａｍＨＩおよびＸｈｏＩ制限部位を使用してｐＧＥＸ６Ｐ１（Ａｍｅｒｓｈａｍ）中にサブクローニングした。モエシンプラスミドを発現させるためにＢＬ２１＊（ＤＥ３）というコンピーテントな細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中に形質転換した。
形質転換された細胞を、３７℃のＬＢ培地（１０ｇ／Ｌトリプトン、５ｇ／Ｌ酵母抽出物、１０ｇ／Ｌ ＮａＣｌ）中で培養した。培養が光学密度（６００ｎｍ）０．５に達したら、それを０．１ｍＭ ＩＰＴＧで誘発して、３０℃で２０時間培養した。次に細胞を４℃で４，４００ｒｐｍ、２０分間の遠心分離により収集し、細胞ペレットを−８０℃で貯蔵した。７０ｇの細胞ペレットを、２８０ｍｌの予め冷却した細胞溶解緩衝液（５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．５、１％トリトンＸ−１００、０．２７Ｍスクロース、５ｍＭ β−メルカプトエタノール、１ｍｌ／Ｌ Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ完全プロテアーゼ阻害剤カクテル、５００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、１０ｍＭ ２−グリセロリン酸ナトリウム、５０ｍＭ ＮａＦ、５ｍＭピロリン酸ナトリウム、０．１ｍｇ／Ｌリゾチーム、０．１ｍｌ／Ｌ）に入れて、３０分間一定の攪拌をしながら室温で解凍した。次に懸濁液を、氷水浴中のパイレックスビーカー中で、４０％振幅で５分間、９．９秒オン／９．９秒オフのパルスを使用して超音波処理した。超音波処理に続いて、溶解産物を、１００，０００×ｇで６０分間の遠心分離により清澄化した。
４本の５ｍｌ ＧＳＴ−ＨＰカラムを直列に接続して、１０カラム体積の緩衝液Ｆ（５０ｍＭトリス／ＨＣｌ、ｐＨ７．５、０．２７Ｍスクロース、５ｍＭのβ−メルカプトエタノール、１ｍｌ／Ｌのｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ完全プロテアーゼ阻害剤、５００ｍＭ ＮａＣｌ）で予め平衡させた。清澄化した溶解産物をカラムに１ｍｌ／分で装填した。吸収されなかった分画を保留した。次に、１０カラム体積の緩衝液Ｆを３ｍｌ／分で使用してカラムを洗浄した（非吸収分画は保留して）。次にカラムを、緩衝液Ｇ（緩衝液Ｆに２０ｍＭ還元グルタチオンを加えた）を使用して２ｍｌ／分で溶出し、各１０ｍｌの分画を収集した。関心のあるタンパク質を含有する分画をＳＤＳ−ＰＡＧＥを使用して同定して溜めた。
５００ｍｌのＳＥＣ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ｐｇカラムを、緩衝液Ｈ（５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ６．４、０．２７Ｍスクロース、５ｍＭのβ−メルカプトエタノール、１５０ｍＭ ＮａＣｌ）で予め平衡させた。溜めた分画をカラムに２ｍｌ／分で装填した。次にカラムをカラム体積の１．２倍を超える緩衝液Ｈで２ｍｌ／分で溶出して、各２ｍｌの分画を収集した。関心のあるタンパク質を含有する分画を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより確認して溜め、活性を試験した。
式（Ｉ）の化合物は、インビトロキナーゼ活性について、非天然、インビトロの基質モエシンおよびより長いビオチン−ＬＲＲＫｔｉｄｅを使用する以下のアッセイにより試験することができる。モエシンおよび該ペプチドのより短い変形はＪａｌｅｅｌら（２００７，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ，４０５：３０７−３１７）において基質として同定された。
ＬＲＲＫ２ペプチド基質アッセイ
ａ）１：４で逐次希釈した試験化合物１００ｎｌを、最高の最終アッセイ濃度３０μＭで、小体積の３８４ウェルの黒色プレート中の決まったウェルに加える。１００ｎｌのＤＭＳＯを対照として決まったウェル中で使用する。
ｂ）３μｌの酵素溶液（アッセイ緩衝液中８０ｎＭの精製組み替え６Ｈｉｓ−Ｔｅｖ−ＬＲＲＫ２（１３２６〜２５２７）：５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセリン、０．００２５％トリトンＸ−１００および１ｍＭ ＤＴＴ）を決まったウェルに加える。３μｌのアッセイ緩衝液を、決まったウェルに１００％阻害（非酵素）の対照として加える。
ｃ）室温で３０分間インキュベーション後、３μｌの基質溶液（アッセイ緩衝液中２μＭのビオチン−ＬＲＲＫｔｉｄｅペプチド基質およびＫｍのＡＴＰ）を各ウェルに加える。次にプレートをさらに１〜２時間室温でインキュベートする（インキュベーション時間は、異なる酵素バッチで反応速度および線形性に依存して変化する）。
ｄ）６μｌの検出溶液（緩衝液（４０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０３％ＢＳＡ）中、５０ｎＭのストレプトアビジンＳｕｒｅＬｉｇｈｔ（登録商標）ＡＰＣ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）、４ｎＭのＥｕ−Ｗ１０２４標識抗ウサギＩｇＧ抗体（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）、１：５００希釈（希釈はバッチからバッチへに基づいて決める）のＰｈｏｓｐｈｏ−Ｅｚｒｉｎ（Ｔｈｒ５６７）／Ｒａｄｉｘｉｎ（Ｔｈｒ５６４）／モエシン（Ｔｈｒ５５８）ポリクローナル抗体（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ）および６０ｍＭのＥＤＴＡ）を、各ウェルに加える。次にプレートをさらに２時間室温でインキュベートした後、適当なプレートリーダーで読み取る（励起３３０ｎｍ、発光６２０ｎｍ（Ｅｕ）および６６５ｎｍ（ＡＰＣ））。データは、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅソフトウェア（ＩＤＢＳ）を使用して解析する。
ＬＲＲＫ２ ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ脱感作タンパク質基質アッセイ
ａ）最高最終アッセイ濃度３０μＭで１：４逐次希釈した試験化合物１００ｎｌを、小体積の３８４ウェル黒色プレート中で決まったウェルに加える。１００ｎｌのＤＭＳＯを決まったウェル中で対照として使用する。
ｂ）３μｌの酵素溶液（アッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセリン、０．００２５％トリトンＸ−１００および１ｍＭ ＤＴＴ）中８０ｎＭの精製組み替え６Ｈｉｓ−Ｔｅｖ−ＬＲＲＫ２（１３２６〜２５２７））を決まったウェルに加える。３μｌのアッセイ緩衝液を決まったウェルに１００％阻害（非酵素）の対照として加える。
ｃ）室温で３０分間のインキュベーション後、３μｌの基質溶液（アッセイ緩衝液中、２００ｎＭ ＧＳＴ−ＰＳ−モエシン（４００−５７７）および２ｍＭ ＡＴＰ）を各ウェルに加える。次にプレートを２０分間室温でインキュベートする。
ｄ）６μｌの検出溶液（緩衝液（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、２５０ｍＭ ＮａＣｌ、６０ｍＭ ＥＤＴＡ、１％ＰＥＧおよび０．０１％Ｂｒｉｊ３５）中の、１：２５０希釈のＡｌｐｈａＬｉｓａタンパク質Ａ受容体ビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）、１：６４希釈のＡｌｐｈａＬｉｓａグルタチオン供与体ビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）および１：６００希釈（希釈はバッチからバッチへに基づいて決める）のＰｈｏｓｐｈｏ−Ｅｚｒｉｎ（Ｔｈｒ５６７）／Ｒａｄｉｘｉｎ（Ｔｈｒ５６４）／モエシン（Ｔｈｒ５５８）ポリクローナル抗体（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ））を各ウェルに加える。次にプレートを暗所でさらに２時間室温でインキュベートした後、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）プレートリーダーでＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎＨＴＳｔｕｒｂｏオプションモジュールおよびＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ設定を用いて読み取る。データは、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅソフトウェア（ＩＤＢＳ）を使用して解析する。
薬理学的データ
実施例１〜１３、１４、１７、１８、２０、２２〜２８および３１〜５７を、ＬＲＲＫ２ペプチド基質アッセイおよび／またはＬＲＲＫ２ ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ脱感作タンパク質基質アッセイまたは上記の同様なアッセイで試験した。下で挙げるデータは、複数の試験結果の平均ｐＩＣ５０値を表す。下で例示するデータは、試験を実行する人が使用する特定の条件および手順に依存して妥当な変動を有し得ることが理解される。
実施例１〜１３、１４、１７、１８、２０、２３〜２８、および３１〜５７の化合物は、ＬＲＲＫ２ペプチド基質アッセイで試験してｐＩＣ５０≧５．９を示した。実施例１〜１３、１７、１８、２０、２３、２５〜２７、３１〜３３、３７、３９、４１〜５１および５３〜５７の化合物は、ＬＲＲＫ２ペプチド基質アッセイで試験してｐＩＣ５０≧７．０を示した。実施例２、５、６、９〜１２、３１、４５、４７、４８および５３の化合物は、ＬＲＲＫ２ペプチド基質アッセイで試験してｐＩＣ５０≧８．０を示した。
実施例２２の化合物は、ＬＲＲＫ２ペプチド基質アッセイで試験してｐＩＣ５０＜４．６を示した。
実施例１〜１４、１７、１８、２０、２２〜２９、および３１〜４８および５４〜５７の化合物は、ＬＲＲＫ２ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ脱感作タンパク質基質アッセイで試験して、ｐＩＣ５０≧４．６を示した。実施例２、４〜７、９〜１２、１７、２０、２３、２６、３１〜３３、３９、４１、４４、４５、４７、４８および５５の化合物は、ＬＲＲＫ２ ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎタンパク質基質アッセイで試験してｐＩＣ５０≧６．５を示した。
実施例４９〜５４の化合物は、ＬＲＲＫ２ ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎタンパク質基質アッセイで試験してｐＩＣ５０＜４．６を示した。
実施例２、４、７、９、１０、１１、１２、１３、１７、１８、２０、２３、２７、３１、３２、３７、３９、４２、４４、４７および４８の化合物を、ＬＲＲＫ２ペプチド基質アッセイおよびＬＲＲＫ２ ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ脱感作タンパク質基質アッセイで試験した。各化合物についての平均ｐＩＣ５０値を添付の表に示す。
Figure 0005781611

Claims (11)

  1. 式（Ｉ）の化合物またはその塩：
    Figure 0005781611
     （式中：
    Ａは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イルまたはイソオキサゾール−４−イルまたは式（ａ）の基（＊は結合点を表す）：
    Figure 0005781611
     を表し、
    ここで、Ａがピリジン−３−イルを表す場合、ピリジニル環は、２位でフルオロ、メトキシまたはＣＨ２ＯＨにより、４位でメチルまたはＣＨ２ＯＨにより、または５位でフルオロによって置換されていてもよく；Ａが１Ｈ−ピラゾール−４−イルを表す場合、ピラゾリル環は、１位でメチルによって置換されていてもよく、Ａがイソオキサゾール−４−イルを表す場合、イソオキサゾリル環は、３位でメチルにより、または５位でメチルによって置換されていてもよく；
    Ｒ１およびＲ２は、ハロ、Ｃ１−３ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＲ８、−（ＣＯ）Ｒ８、窒素含有ヘテロアリール環（メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい）を独立に表し；
    ｎは１、２または３を表し；
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシを独立に表し；
    Ｒ８は、水素または−ＮＲ９Ｒ１０を表し；Ｒ９およびＲ１０は、水素およびＣ１−３アルキルから独立に選択され、前記Ｃ１−３アルキル基は、１、２もしくは３個のハロ、ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１−２アルコキシ基で置換されていてもよく、あるいは、共にそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有モノヘテロ環式環を形成し、その環は、ハロ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよく；
    Ｒ１１は水素、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯＮＨＣＨ３を表す）。
  2. Ａがピリジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イルまたはイソオキサゾール−４−イルを表し、Ａがピリジン−３−イルを表す場合、ピリジニル環は２位でフルオロにより置換されていてもよく、Ａが１Ｈ−ピラゾール−４−イルを表す場合、ピラゾリル環は１位でメチルにより置換されていてもよく、Ａがイソオキサゾール−４−イルを表す場合、イソオキサゾリル環は３位でメチルによりまたは５位でメチルにより置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
  3. Ａが式（ａ）の基を表し、Ｒ１１がＣｌまたはＦである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１が４−モルホリニルカルボニルまたは４−モルホリニルメチルを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ２が４−モルホリニルメチルまたは４−モルホリニルカルボニルを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ２が１個のメチル基で置換されていてもよいピラゾール−４−イルを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ２が１−ピペリジニルカルボニルまたは１−ピペリジニルメチルを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ２が１個または複数のフルオロ基で置換されていてもよい１−ピロリジニルカルボニルを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、独立に水素またはフルオロである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
  11. パーキンソン病の治療または予防のための、請求項１０に記載の医薬組成物。
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