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JP5771627B2 - 脂肪酸フマル酸塩誘導体およびそれらの使用 - Google Patents

脂肪酸フマル酸塩誘導体およびそれらの使用 Download PDF

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JP5771627B2 JP2012548168A JP2012548168A JP5771627B2 JP 5771627 B2 JP5771627 B2 JP 5771627B2 JP 2012548168 A JP2012548168 A JP 2012548168A JP 2012548168 A JP2012548168 A JP 2012548168A JP 5771627 B2 JP5771627 B2 JP 5771627B2
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Description

優先権の主張
本出願は、２０１０年１月８日に出願された米国仮出願第６１／２９３，３９６号、および２０１０年１月１３に出願された米国仮出願第６１／２９４，５７８号に対する優先権を主張し、これらの出願の開示全体は、あらゆる目的で参照することにより本出願に依存し、またそれに組み込まれる。
本発明は、脂肪酸フマル酸塩誘導体、有効量の脂肪酸フマル酸塩誘導体を含む組成物、ならびに有効量の脂肪酸フマル酸塩誘導体の投与を含む癌、および代謝、自己免疫、もしくは神経変性障害を治療または予防するための方法に関する。本明細書に引用される全ての特許、特許出願、および刊行物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
サケ、マス、ニシン、およびマグロ等の油性の冷水魚は、食物海洋性オメガ３脂肪酸の源であり、このうちエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）は、主要な海洋性由来のオメガ３脂肪酸である。オメガ３脂肪酸は、従来から、正常血糖の人間においておよび肥満の個人において、インスリン感受性および耐糖能を改善することが示されている。オメガ３脂肪酸はまた、炎症性表現型を有する肥満および非肥満の患者において、インスリン抵抗性を改善することも示されている。オメガ３脂肪酸での治療を通じて、過体重の高血圧の対象者において、脂質、グルコース、およびインスリン代謝が改善されることが示されている。オメガ３脂肪酸（ＥＰＡ／ＤＨＡ）はまた、心血管事象の危険性がある患者における死亡率を改善することに加えて、トリグリセリドを減少させること、および心不整脈によって引き起こされる突然死に対する危険性を低減することが示されている。オメガ３脂肪酸はまた、脂質異常症を治療するために使用される療法の食物サプリメント部分、および抗炎症特性として摂取されている。オメガ３脂肪酸のより大量の摂取は、炎症過程中に顕著に増加するサイトカインのうちの２つである、循環ＴＮＦ−αおよびＩＬ−６のレベルを低下させる（Ｃｈａｐｋｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔ Ｅｓｓｅｎｔ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ ２００９，８１，ｐ．１８７−１９１、Ｄｕｄａ ｅｔ ａｌ，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｅｓ ２００９，８４，ｐ．３３−４１）。加えて、オメガ３脂肪酸のより大量の摂取は、特徴がはっきりした抗炎症性サイトカインＩＬ−１０のレベルを増加させることが示されている（Ｂｒａｄｌｅｙ ｅｔ ａｌ，Ｏｂｅｓｉｔｙ（Ｓｉｌｖｅｒ Ｓｐｒｉｎｇ）２００８，１６，ｐ．９３８−９４４）。最近の研究（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２０１０，７，ｐ．２１８５−２１９３）は、ＤＨＡがまた、Ｎｒｆ２およびＮｒｆ２標的遺伝子ヘムオキシゲナーゼ１（ＨＯ−１）を誘導する可能性があり、この経路が、ＬＰＳ媒介型炎症を抑制するのに有意な役割を果たす可能性があることを実証している。
ＤＨＡおよびＥＰＡの両方は、長鎖脂肪酸（１２〜２２個の炭素の脂肪族部分）として特徴付けられる。中鎖脂肪酸は、６〜１２個の炭素の脂肪族部分を有する脂肪酸として特徴付けられる。リポ酸は、体内で天然に見出される中鎖脂肪酸である。それは、フリーラジカルスカベンジャー、重金属に対するキレート剤、ならびにＮＦ−κＢ経路を含む種々の炎症性および代謝経路におけるシグナル伝達メディエーター等の、多くの重要な役割を果たす（Ｓｈａｙ，Ｋ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ ２００９，１７９０，１１４９−１１６０）。リポ酸は、酸化ストレスに関連する幾つかの慢性疾患の治療において有用であることが見出されている（概説については、Ｓｍｉｔｈ，Ａ．Ｒ．ｅｔ ａｌ Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，１１，ｐ．１１３５−４６を参照されたい）。リポ酸は、現在、糖尿病（Ｍｏｒｃｏｓ，Ｍ．ｅｔ ａｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．２００１，５２，ｐ．１７５−１８３）および糖尿病性神経障害（Ｍｉｊｎｈｏｕｔ，Ｇ．Ｓ．ｅｔ ａｌ Ｎｅｔｈ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１０，１１０，ｐ．１５８−１６２）の治療のために、診療所において評価されている。リポ酸はまた、心血管疾患（Ｇｈｉｂｕ，Ｓ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００９，５４，ｐ．３９１−８）、アルツハイマー病（Ｍａｃｚｕｒｅｋ，Ａ．ｅｔ ａｌ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．２００８，６０，ｐ．１４６３−７０）、および多発性硬化症（Ｙａｄａｖ，Ｖ．Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ２００５，１１，ｐ．１５９−６５、Ｓａｌｉｎｔｈｏｎｅ，Ｓ．ｅｔ ａｌ，Ｅｎｄｏｃｒ．Ｍｅｔａｂ．Ｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｏｒｄ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ２００８，８，ｐ．１３２−４２）を治療するのに潜在的に有用であることが見出されている。
モノアルキル水素フマル酸塩またはジアルキルフマル酸塩のいずれかである、フマル酸およびそのエステル誘導体は、自己免疫およびＴｈ１媒介型皮膚病である、乾癬の治療のための治療剤として使用されている（Ａｌｔｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ．ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ １９９４，３０，ｐ．９７７−９８１）。フマル酸塩を投与された乾癬患者での臨床研究において、末梢ＣＤ４＋およびＣＤ８＋−Ｔリンパ球の低減が観察されている。これらの薬剤は、体外で樹状細胞および内皮細胞中のＬＰＳ誘導性ＮＦ−κＢ活性化を阻害することが報告されている（Ｌｏｅｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００４，１６８，４７８１−４７８７、Ｌｉｔｊｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００４，３４，５６５−５７５）。ジアルキルフマル酸塩およびモノアルキルフマル酸塩はまた、多発性硬化症（ＭＳ）のための実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）マウスモデルにおいて経口有効性を実証している。この特定のモデルにおいて、ＭＳ患者によって示されるそれらと同等の身体障害を誘発するために、Ｃ５７ＢＬ／６マウスを免疫ペプチドＭＯＧ３５−５５で攻撃した。ジアルキルまたはモノアルキルフマル酸塩のいずれかでの経口処置は、身体障害スコアにおける有意な改善をもたらした。抗炎症性サイトカインＩＬ−１０は、ジアルキルフマル酸塩またはモノアルキルフマル酸塩のいずれかで処置された動物の間の血中で特に上昇した。更に、ジアルキルフマル酸塩またはモノアルキルフマル酸塩のいずれかで処置された動物の脊髄の組織学的解析は、強力に低減されたマクロファージ炎症を示した（Ｓｃｈｉｌｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００６，１４５，１０１−１０７）。ジアルキルフマル酸エステルおよびモノアルキルフマル酸エステルはまた、多発性硬化症の再発−寛解型を示す患者での幾つかの報告された研究においても使用されている。７２０ｍｇのフマル酸エステルで毎日、７０週間にわたって治療された患者は、治療の経過中に取られた種々のＭＲＩにおける新たなガドリニウム増強（Ｇｄ＋）病変の低減によって認められるように、炎症性脳病変の有意な低減を示した（Ｓｃｈｉｍｒｉｇｋ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２００６，１３，６０４−６１０）。より最近では、フマル酸塩は、哺乳動物細胞を活性酸素／窒素種および求電子体から保護する幾つかの重要な抗酸化および解毒酵素の誘導に関与する転写因子である、Ｎｒｆ２を活性化することが示されている（Ｌｕｋａｓｈｅｖ，Ｍ．Ｅ．“Ｎｒｆ２ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ａｓｓａｙｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ”国際公開第０８０９７５９６ Ａ２号、Ｗｉｌｍｓ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ２０１０，７：３０）。
慢性酸化ストレスおよび炎症は、今では、多発性硬化症を超えて、幾つかの衰弱性疾患の発症および進行に関連付けられている。これらの疾患のうちの幾つかには、腎不全、心不全、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、癌、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、パーキンソン病、およびアルツハイマー病が含まれる。この慢性酸化ストレスおよび炎症を解決するためのＮｒｆ２経路の活性化は、特に有望な新たな治療アプローチであると思われる（概説については、Ｇｏｚｚｅｌｉｎｏ，Ｒ．ｅｔ ａｌ Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０１０，５０，ｐ．３２３−５４を参照されたい）。例えば、Ｎｒｆ２の小分子活性化物質は、今では、シスプラチン誘発性腎毒性マウスモデル（Ａｌｅｋｓｕｎｅｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２０１０，３３５，ｐ．２−１２）、アルツハイマー病のトランスジェニックＴｇ１９９５９マウスモデル（Ｄｕｍｏｎｔ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００９，１０９，ｐ．５０２−１２）、ＣＯＰＤのためのマウスモデル（Ｓｕｓｓａｎ，Ｔ．Ｅ．ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ２００９，１０６，ｐ．２５０−５）、およびマウス４Ｔ１乳房腫瘍モデル（Ｌｉｎｇ，Ｘ．ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００７，６７，ｐ．４２１０−８）において有効であることが示されている。
相乗的方法で脂肪酸およびフマル酸塩の効果を提供する能力は、多様な癌、代謝、自己免疫、および神経変性疾患を治療する際に利益を提供するであろう。
本発明は、一部には、脂肪酸フマル酸塩誘導体の発見、およびフマル酸塩または脂肪酸を単独でまたは組み合わせて投与することによっては達成され得ない、改善された治療を達成する際のそれらの実証された効果に基づく。これらの新規化合物は、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、冠動脈心疾患、過コレステリン血症、２型糖尿病、高コレステロール、内臓脂肪症候群、糖尿病性腎症、ＩｇＡ腎症、慢性腎臓病（ＣＫＤ）、および心血管疾患を含む代謝障害の治療または予防に有用である。加えて、それらは、関節リウマチ、乾癬、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患（大腸炎およびクローン病を含む）等の自己免疫疾患、ぜんそく、嚢胞性線維症、ＣＯＰＤ等の呼吸器疾患、ならびに多発性硬化症、パーキンソン病およびアルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および筋ジストロフィー等の神経変性疾患の治療に有用である。本明細書に記載される化合物はまた、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、精上皮腫等の多様な癌、および膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、結腸、子宮内膜、食道、尿生殖路、頭部、喉頭、肝臓、肺、頸部、卵巣、膵臓、前立腺、精巣、脾臓、小腸、大腸、または胃の癌を治療する際にも有用である。
したがって一態様では、フマル酸塩および脂肪酸を含む分子共役体が記載され、ここで脂肪酸は、オメガ３脂肪酸、体内でオメガ３脂肪酸に代謝される脂肪酸、およびリポ酸からなる群から選択され、共役体は、加水分解して遊離フマル酸塩および遊離脂肪酸を生成することができる。幾つかの実施形態では、脂肪酸は、全ｃｉｓ−７，１０，１３−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサトリエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、テトラコサペンタエン酸、テトラコサヘキサエン酸、およびリポ酸からなる群から選択される。他の実施形態では、脂肪酸は、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、およびリポ酸から選択される。幾つかの実施形態では、加水分解は、酵素的である。
別の態様では、式Ｉおよび式ＩＩ：
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体、および立体異性体が記載され、
式中、
各Ｗ１、Ｗ２、Ｗ１′、およびＷ２′は独立して、存在しないか、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、もしくはＮＲであるか、またはＷ１およびＷ２、もしくはＷ１′およびＷ２′が一緒になって、任意に置換されたイミダゾリジン基もしくはピペラジン基を形成することができ、
各ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ａ′、ｂ′、ｃ′、およびｄ′は独立して、−Ｈ、−Ｄ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｏ−Ｚ、もしくはベンジルであるか、またはａ、ｂ、ｃ、およびｄのうちの２つもしくはａ′、ｂ′、ｃ′、およびｄ′のうちのいずれか２つが一緒になって、それらが結合する単一の炭素と共に、シクロアルキルもしくは複素環を形成することができ、
各ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｎ′、ｏ′、ｐ′、およびｑ′は独立して、０、１、または２であり、
各ＬおよびＬ′は独立して、存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−、複素環、ヘテロアリール、
であり、
式中、ＬおよびＬ′の表現は、示されるような左から右の方向性に限定されず、むしろＬおよびＬ′の左側または右側のいずれかは、それぞれ、式Ｉまたは式ＩＩの化合物のＷ１またはＷ１′側に結合されてもよく、
各Ｒ６は独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルケン、−Ｃ１−Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
各ｇは独立して、２、３、または４であり、
各ｈは独立して、１、２、３、または４であり、
各ｍおよびｍ′は独立して、０、１、２、または３であり、ｍまたはｍ′が１を超える場合、ＬまたはＬ′は、同じであるか、または異なる可能性があり、
各ｍ１は独立して、０、１、２、または３であり、
ｋは、０、１、２、または３であり、
ｚは、１、２、または３であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈであるか、または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここでＣ１−Ｃ６アルキルのメチレン単位は、ＯまたはＮＲのいずれかの代わりに任意に置換され得、ＮＲ４Ｒ４において、両方のＲ４は、それらが結合する窒素と一緒になるとき、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、またはピロール等の複素環式環を形成することができ、
各ＺおよびＺ′は独立して、Ｈ、
であるが、
少なくとも１つの
が、化合物中に存在することを条件とし、
各ｔは独立して、０または１であり、
各ｒは独立して、２、３、または７であり、
各ｓは独立して、３、５、または６であり、
各ｖは独立して、１、２、または６であり、
各Ｒ１およびＲ２は独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルケン、−Ｃ１−Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ３は独立して、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）２であり、
各Ｒ５は独立して、ｅ、Ｈであるか、またはＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＨ２、フェニル、Ｃ６Ｈ４ＯＨ、イミダゾール、もしくはアルギニンで任意に置換され得る直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、
各ｅは独立して、Ｈであるか、または天然産アミノ酸の側鎖のうちのいずれか１つであり、
各Ｒは独立して、−Ｈであるか、またはＯＨもしくはハロゲンで任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルであるが、
ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑの各々が０であり、Ｗ１およびＷ２が各々存在せず、かつＺが
であるとき、
ｔは、０でなければならず、
ｍ′、ｎ′、ｏ′、ｐ′、およびｑ′の各々が０であり、Ｗ１′およびＷ２′が各々存在せず、かつＺ′が
であるとき、
ｔは、０でなければならず、かつ
ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑの各々が０であり、かつＷ１およびＷ２が各々存在しないとき、またはｍ′、ｎ′、ｏ′、ｐ′、およびｑ′の各々が０であり、Ｗ１′およびＷ２′が各々存在しないとき、ＺまたはＺ′は、
であってはならないことを条件とする。
別の態様では、式ＩＡ：
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体、および立体異性体が記載され、
式中、
各Ｗ１およびＷ２は独立して、存在しないか、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、もしくはＮＲであるか、またはＷ１およびＷ２が一緒になって、任意に置換されたイミダゾリジン基もしくはピペラジン基を形成することができ、
各ａ、ｂ、ｃ、およびｄは独立して、−Ｈ、−Ｄ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、もしくはベンジルであるか、またはａ、ｂ、ｃ、およびｄのうちの２つが一緒になって、それらが結合する単一の炭素と共に、シクロアルキルもしくは複素環を形成することができ、
各ｎ、ｏ、ｐ、およびｑは独立して、０、１、または２であり、
各Ｌは独立して、存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−、複素環、ヘテロアリール、
であり、
式中、Ｌの表現は、示されるような左から右の方向性に限定されず、むしろＬの左側または右側のいずれかが、式ＩＡの化合物のＷ１側に結合されてもよく、
各Ｒ６は独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルケン、−Ｃ１−Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
各ｇは独立して、２、３、または４であり、
各ｈは独立して、１、２、３、または４であり、
各ｍは独立して、０、１、２、または３であり、ｍが１を超える場合、Ｌは、同じであるか、または異なる可能性があり、
各ｍ１は独立して、０、１、２、または３であり、
ｋは、０、１、２、または３であり、
ｚは、１、２、または３であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈであるか、または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここでＣ１−Ｃ６アルキルのメチレン単位は、ＯまたはＮＲのいずれかの代わりに任意に置換され得、ＮＲ４Ｒ４において、両方のＲ４は、それらが結合する窒素と一緒になるとき、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、またはピロール等の複素環式環を形成することができ、
各Ｒ３は独立して、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）２であり、
各Ｒ５は独立して、ｅ、Ｈであるか、またはＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＨ２、フェニル、Ｃ６Ｈ４ＯＨ、イミダゾール、もしくはアルギニンで任意に置換され得る直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、
各ｅは独立して、Ｈであるか、または天然産アミノ酸の側鎖のうちのいずれか１つであり、
各Ｒは独立して、−Ｈであるか、またはＯＨもしくはハロゲンで任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
別の態様では、式ＩＢ：
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体、および立体異性体が記載され、
式中、
各Ｗ１およびＷ２は独立して、存在しないか、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、もしくはＮＲであるか、またはＷ１およびＷ２は一緒になることができ、任意に置換されたイミダゾリジン基もしくはピペラジン基を形成することができ、
各ａ、ｂ、ｃ、およびｄは独立して、−Ｈ、−Ｄ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、もしくはベンジルであるか、またはａ、ｂ、ｃ、およびｄのうちの２つが一緒になって、それらが結合する単一の炭素と共に、シクロアルキルもしくは複素環を形成することができ、
各ｎ、ｏ、ｐ、およびｑは独立して、０、１、または２であり、
各Ｌは独立して、存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−、複素環、ヘテロアリール、
であり、
式中、Ｌの表現は、示されるような左から右の方向性に限定されず、むしろＬの左側または右側のいずれかが、式ＩＢの化合物のＷ１側に結合されてもよく、
各Ｒ６は独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルケン、−Ｃ１−Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
各ｇは独立して、２、３、または４であり、
各ｈは独立して、１、２、３、または４であり、
各ｍは独立して、０、１、２、または３であり、ｍが１を超える場合、Ｌは、同じであるか、または異なる可能性があり
各ｍ１は独立して、０、１、２、または３であり、
ｋは、０、１、２、または３であり、
ｚは、１、２、または３であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈであるか、または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここでＣ１−Ｃ６アルキルのメチレン単位は、ＯまたはＮＲのいずれかの代わりに任意に置換され得、ＮＲ４Ｒ４において、両方のＲ４は、それらが結合する窒素と一緒になるとき、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、またはピロール等の複素環式環を形成することができ、
各Ｒ３は独立して、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）２であり、
各Ｒ５は独立して、ｅ、Ｈであるか、またはＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＨ２、フェニル、Ｃ６Ｈ４ＯＨ、イミダゾール、もしくはアルギニンで任意に置換され得る直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、
各ｅは独立して、Ｈであるか、または天然産アミノ酸の側鎖のうちのいずれか１つであり、
各Ｒは独立して、−Ｈであるか、またはＯＨもしくはハロゲンで任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
別の態様では、式ＩＣ：
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体、および立体異性体が記載され、
式中、
各Ｗ１およびＷ２は独立して、存在しないか、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、もしくはＮＲであるか、またはＷ１およびＷ２は一緒になることができ、任意に置換されたイミダゾリジン基もしくはピペラジン基を形成することができ、
各ａ、ｂ、ｃ、およびｄは独立して、−Ｈ、−Ｄ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、もしくはベンジルであるか、またはａ、ｂ、ｃ、およびｄのうちの２つが一緒になって、それらが結合する単一の炭素と共に、シクロアルキルもしくは複素環を形成することができ、
各ｎ、ｏ、ｐ、およびｑは独立して、０、１、または２であり、
各Ｌは独立して、存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−、複素環、ヘテロアリール、
であり、
式中、Ｌの表現は、示されるような左から右の方向性に限定されず、むしろＬの左側または右側のいずれかが、式ＩＣの化合物のＷ１側に結合されてもよく、
各Ｒ６は独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルケン、−Ｃ１−Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
各ｇは独立して、２、３、または４であり、
各ｈは独立して、１、２、３、または４であり、
各ｍは独立して、０、１、２、または３であり、ｍが１を超える場合、Ｌは、同じであるか、または異なる可能性があり、
各ｍ１は独立して、０、１、２、または３であり、
ｋは、０、１、２、または３であり、
ｚは、１、２、または３であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈであるか、または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここでＣ１−Ｃ６アルキルのメチレン単位は、ＯまたはＮＲのいずれかの代わりに任意に置換され得、ＮＲ４Ｒ４において、両方のＲ４は、それらが結合する窒素と一緒になるとき、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、またはピロール等の複素環式環を形成することができ、
各Ｒ３は独立して、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）２であり、
各Ｒ５は独立して、ｅ、Ｈであるか、またはＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＨ２、フェニル、Ｃ６Ｈ４ＯＨ、イミダゾール、もしくはアルギニンで任意に置換され得る直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、
各ｅは独立して、Ｈであるか、または天然産アミノ酸の側鎖のうちのいずれか１つであり、
各Ｒは独立して、−Ｈであるか、またはＯＨもしくはハロゲンで任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、およびＩＩの化合物において、Ｈのうちのいずれか１つ以上は、重水素で置換されてもよい。式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、およびＩＩの化合物において、メチル置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換できることもまた理解される。
少なくとも１つの脂肪酸フマル酸塩誘導体を含む薬学的製剤もまた記載される。
また、患者に有効量の脂肪酸フマル酸塩誘導体を投与することによって、脂肪酸フマル酸塩誘導体での治療の影響を受けやすい疾患を、それを必要とする患者において治療する方法も本明細書に記載される。
また、それを必要とする患者に、有効量の脂肪酸フマル酸塩誘導体を投与することによって、代謝障害または自己免疫疾患または神経変性疾患を治療する方法も本明細書に記載される。
また、それを必要とする患者に、有効量の脂肪酸フマル酸塩誘導体を投与することによって、神経変性疾患を治療する方法も本明細書に記載される。
また、それを必要とする患者に、有効量の脂肪酸フマル酸塩誘導体を投与することによって、癌を治療する方法も本明細書に記載される。
本発明はまた、有効量の脂肪酸フマル酸塩誘導体および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物を含む。本組成物は、代謝障害、神経変性疾患、および癌を治療または予防するために有用である。本発明は、薬学的に許容されるプロドラッグ、水和物、薬学的に許容される塩等の塩、鏡像異性体、立体異性体、またはそれらの混合物として提供されるとき、脂肪酸フマル酸塩誘導体を含む。
本発明の詳細は、下記の添付の説明において述べられる。本発明の実践または試験において、本明細書に記載される方法および物質に類似したまたは同等の方法および物質を使用することができるが、例証的方法および物質が今は記載される。本発明の他の特徴、目的、および利点は、説明から、および特許請求の範囲から明白となるであろう。明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形は、文脈上、そうでないとする明確な指示がない限り、複数形も含む。別途規定されない限り、本明細書で使用される全ての専門用語および科学用語は、本発明が属する技術分野における専門家によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で引用される全ての特許および刊行物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
化合物Ｉ−１またはモノメチルフマル酸塩およびＤＨＡの組み合わせのいずれかで処置されたＲＡＷ２６４．７マクロファージにおける、ＩＬ−１βおよびＴＮＦ−α遺伝子発現の効果のグラフ表示。 ＬＰＳでの攻撃の９０分前に化合物Ｉ−１またはデキサメタゾンのいずれかを投薬された、オスＳｗｉｓｓ Ｗｅｂｓｔｅｒマウスの血清ＴＮＦ−αレベルのグラフ表示。 化合物Ｉ−１で処置されたＲＡＷ２６４．７マクロファージにおける、Ｈｍｏｘ１標的遺伝子発現のグラフ表示。 対照または２つの異なる濃度の化合物Ｉ−１０５（５０μＭおよび１００μΜ）のいずれかで処置されたＲＡＷ２６４．７マクロファージにおける、ＩＬ−１βおよびＨｍｏｘ１標的遺伝子発現のグラフ表示。
代謝障害は、対象の代謝を妨げる多種多様の医的障害である。代謝は、対象の身体が、食物をエネルギーに変換するために使用する過程である。代謝障害を有する対象における代謝は、何らかの方法で妨害される。自己免疫疾患は、体内に通常存在する組織に対する身体の過敏性の免疫反応から生じる。神経変性疾患は、最終的に多様なＣＮＳ関連機能障害をもたらすであろう、ニューロンまたはそれらの髄鞘の変質からもたらされる。脂肪酸フマル酸塩誘導体は、代謝障害、自己免疫、または神経変性疾患を治療または予防する能力を有する。加えて、脂肪酸フマル酸塩誘導体はまた、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、精上皮腫等の多様な癌、および膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、結腸、子宮内膜、食道、尿生殖路、頭部、喉頭、肝臓、肺、頸部、卵巣、膵臓、前立腺、精巣、脾臓、小腸、大腸、または胃の癌を治療するために使用することもできる。
脂肪酸フマル酸塩誘導体は、フマル酸およびそのエステル類似体ならびに脂肪酸を単一の分子共役体中に寄せ集めるように設計されている。脂肪酸フマル酸塩誘導体の活性は、その構成成分の和よりも実質的に大きく、脂肪酸フマル酸塩誘導体によって誘導される活性が相乗的であることが示唆される。
定義
次の定義は、脂肪酸フマル酸塩誘導体に関連して使用される。
「脂肪酸フマル酸塩誘導体」という用語には、本明細書に記載される脂肪酸フマル酸塩誘導体の、任意のおよび全ての可能性のある異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグが含まれる。
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本開示で、冠詞の文法的目的語の１つ以上を（すなわち、少なくとも１つを）指すために使用される。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または１つを超える要素を意味する。
「および／または」という用語は、別段の指示がない限り、本開示で「および」または「または」のいずれかを意味するように使用される。
別途具体的に規定されない限り、「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニル、またはナフチル等の単環式または二環式基を含む、１〜２つの芳香族環を有する環式の芳香族炭化水素基を指す。２つの芳香族環（二環式等）を含有する場合、アリール基の芳香族環は、単一の点で接合（例えば、ビフェニル）されても、縮合（例えば、ナフチル）されてもよい。アリール基は、結合の任意の点において、１個以上の置換基、例えば、１〜５個の置換基によって、任意に置換されてもよい。置換基は、それ自体が任意に置換される可能性がある。
「Ｃ１−Ｃ３アルキル」は、１〜３個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐鎖の飽和の炭化水素を指す。Ｃ１−Ｃ３アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐鎖の飽和の炭化水素を指す。Ｃ１−Ｃ４アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「Ｃ１−Ｃ５アルキル」は、１〜５個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐鎖の飽和の炭化水素を指す。Ｃ１−Ｃ５アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ならびにネオペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐鎖の飽和の炭化水素を指す。Ｃ１−Ｃ６アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、およびネオペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素原子を含有する環式炭化水素を指す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル上で置換可能な水素のうちのいずれかは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびシアノ基で置換できることが理解される。
本明細書で使用される「複素環」という用語は、３〜１２個の炭素原子を含有する単環式または二環式炭化水素を指し、ここで炭素原子のうちの少なくとも１個は、Ｏ、Ｎ、またはＳで置換される。複素環の例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、チアン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、ピペラジン、オキサジン、ジチアン、ジオキサン、ジアザビシクロヘプタン、およびジアザビシクロオクタンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、５〜１２個の環原子を有する単環式または二環式環構造を指し、ここで環原子のうちの１つ以上は、ヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、ここで二環式環構造のうちの１つ以上の環は、芳香族である。ヘテロアリールの幾つかの例としては、ピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、キサンテン、およびジヒドロインドールがある。ヘテロアリール上の置換可能な水素のいずれかは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびシアノ基で置換できることが理解される。
本明細書で使用される「天然産アミノ酸の側鎖のうちのいずれか１つ」という用語は、次のアミノ酸のうちのいずれか１つの側鎖を意味する：イソロイシン、アラニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸塩、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸塩、スレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、プロリン、アルギニン、セリン、ヒスチジン、およびチロシン。
本明細書で使用される「脂肪酸」という用語は、オメガ３脂肪酸、体内でオメガ３脂肪酸に代謝される脂肪酸、およびリポ酸を意味する。脂肪酸の非限定的例としては、全ｃｉｓ−７，１０，１３−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸（ＡＬＡまたは全ｃｉｓ−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸）、ステアリドン酸（ＳＴＤまたは全ｃｉｓ−６，９，１２，１５−オクタデカテトラエン酸）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥまたは全ｃｉｓ−１１，１４，１７−エイコサトリエン酸）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡまたは全ｃｉｓ−８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡまたは全ｃｉｓ−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ、クルパノドン酸、または全ｃｉｓ−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡまたは全ｃｉｓ−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸）、テトラコサペンタエン酸（全ｃｉｓ−９，１２，１５，１８，２１−ドコサヘキサエン酸）、テトラコサヘキサエン酸（ニシン酸または全ｃｉｓ−６，９，１２，１５，１８，２１−テトラコセン酸）、およびリポ酸の立体異性体がある。
「対象」は、哺乳類、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、またはサル、チンパンジー、ヒヒ、もしくはアカゲザル等の非ヒト霊長類である。
本発明はまた、有効量の脂肪酸フマル酸塩誘導体および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物を含む。本発明は、薬学的に許容されるプロドラッグ、水和物、薬学的に許容される塩等の塩、鏡像異性体、立体異性体、またはそれらの混合物として提供されるとき、脂肪酸フマル酸塩誘導体を含む。
代表的な「薬学的に許容される塩」には、例えば、酢酸塩、アムソネート（ａｍｓｏｎａｔｅ）（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホネート）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カムシレート、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラリエート（ｃｌａｖｕｌａｒｉａｔｅ）、二塩酸塩、エデト酸塩、エディシレート、エストレート、エシレート、フィウナレート（ｆｉｕｎａｒａｔｅ）、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエート、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエート、アインボネート（ｅｉｎｂｏｎａｔｅ））、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシレート、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、および吉草酸塩等の、水溶性および水不溶性塩が含まれる。
本明細書で使用される「代謝障害」という用語は、脂質異常症を伴う障害、疾患、および症候群を指し、代謝障害、代謝疾患、および内臓脂肪症候群という用語は、本明細書で交換可能に使用される。
脂肪酸フマル酸塩誘導体に関連して使用されるとき、「有効量」は、代謝障害を治療または予防するために有効な量である。
本開示で使用される「担体」という用語は、担体、賦形剤、および希釈剤を包含し、医薬品を、１つの臓器、または身体の部分から、別の臓器、または身体の部分に担持または輸送することに関与する、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化物質等の、物質、組成物、またはビヒクルを意味する。
対象に関して、「治療すること」という用語は、対象の障害の少なくとも１つの症候を改善することを指す。治療することは、障害を治癒させる、改善する、または少なくとも部分的に寛解させることであり得る。
「障害」という用語は、別段の指示がない限り、本開示で疾患、病態、または疾病という用語を意味するように使用され、それらと交換可能に使用される。
本開示で使用される「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、または「投与」という用語は、化合物もしくは化合物の薬学的に許容される塩もしくは組成物を対象に直接に投与すること、または化合物もしくは化合物の薬学的に許容される塩もしくは組成物の、プロドラッグ誘導体もしくは類似体を対象に投与することのいずれかを指し、それは対象の身体内で活性化合物の当量を形成し得る。
本開示で使用される「プロドラッグ」という用語は、体内で、代謝手段によって（例えば、加水分解によって）脂肪酸フマル酸塩誘導体に変換可能な化合物を意味する。
次の略号が本明細書で使用され、指示される定義を有する：ＢＳＡは、ウシ血清アルブミンであり、ＤＣＣは、ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、ＣＤＩは、１，１’−カルボニルジイミダゾールであり、ＤＭＥＭは、ダルベッコ変法イーグル培地であり、ＥＤＣは、１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩であり、ＥｔＯＡｃは、エチル酢酸塩であり、ＨＡＴＵは、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸メタンアミニウムであり、ＲＴは、室温であり、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり、ｈは、時間である。
化合物
本発明は、下記に述べられるような、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、およびＩＩに従った脂肪酸フマル酸塩誘導体を提供する。
式Ｉおよび式ＩＩ：
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体、および立体異性体が本明細書に記載され、
式中、
Ｗ１、Ｗ２、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｍ、ｍ１、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、Ｌ、Ｚ、ｒ、ｓ、ｔ、ｖ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ１′、Ｗ２′、ａ′、ｃ′、ｂ′、ｄ′、ｎ′、ｏ′、ｐ′、ｑ′、ｍ１′、Ｌ′、およびＺ′は、式Ｉおよび式ＩＩについて上記で定義される通りであるが、
少なくとも１つの
または
が、化合物中に存在することを条件とする。
幾つかの実施形態では、１つのＺは、
であり、
ｒは、２である。
幾つかの実施形態では、１つのＺは、
であり、
ｒは、３である。
幾つかの実施形態では、１つのＺは、
であり、
ｒは、７である。
他の実施形態では、１つのＺは、
であり、
ｓは、３である。
幾つかの実施形態では、１つのＺは、
であり、
ｓは、５である。
幾つかの実施形態では、１つのＺは、
であり、
ｓは、６である。
幾つかの実施形態では、１つのＺは、
であり、
ｖは、１である。
他の実施形態では、１つのＺは、
であり、
ｖは、２である。
幾つかの実施形態では、１つのＺは、
であり、
ｖは、６である。
幾つかの実施形態では、１つのＺは、
であり、
ｓは、３である。
幾つかの実施形態では、１つのＺは、
であり、
ｓは、５である。
他の実施形態では、１つのＺは、
であり、
ｓは、６である。
他の実施形態では、Ｚは、
であり、
ｔは、１である。
幾つかの実施形態では、Ｚは、
であり、
ｔは、１である。
別の態様では、式ＩＡ：
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体、および立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ１、Ｗ２、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｍ、ｍ１、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、Ｌ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、式ＩＡについて上記で定義される通りである。
別の態様では、式ＩＢ：
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体、および立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ１、Ｗ２、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｍ、ｍ１、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、Ｌ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、式ＩＢについて上記で定義される通りである。
別の態様では、式ＩＣ：
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体、および立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ１、Ｗ２、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｍ、ｍ１、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、Ｌ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、式ＩＣについて上記で定義される通りである。
次の実施形態は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、およびＩＩの化合物の例証である。
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、ＣＨ３である。
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ３である。
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。
幾つかの実施形態では、Ｗ１は、ＮＨである。
幾つかの実施形態では、Ｗ２は、ＮＨである。
幾つかの実施形態では、Ｗ１は、Ｏである。
幾つかの実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。
幾つかの実施形態では、Ｗ１は、存在しない。
幾つかの実施形態では、Ｗ２は、存在しない。
幾つかの実施形態では、Ｗ１およびＷ２は各々、ＮＨである。
幾つかの実施形態では、Ｗ１およびＷ２は各々、存在しない。
幾つかの実施形態では、Ｗ１は、Ｏであり、Ｗ２は、ＮＨである。
幾つかの実施形態では、Ｗ１およびＷ２は、ＮＲであり、Ｒは、ＣＨ３である。
幾つかの実施形態では、ｍは、０である。
他の実施形態では、ｍは、１である。
他の実施形態では、ｍは、２である。
幾つかの実施形態では、Ｌは、−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−である。
幾つかの実施形態では、Ｌは、−Ｏ−である。
幾つかの実施形態では、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−である。
幾つかの実施形態では、Ｌは、ヘテロアリールである。
幾つかの実施形態では、Ｌは、複素環である。
幾つかの実施形態では、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、Ｌは、
である。
他の実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑのうちの１つは、１である。
幾つかの実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑのうちの２つは各々、１である。
他の実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑのうちの３つは各々、１である。
幾つかの実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑは各々、１である。
幾つかの実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑのうちの２つは各々、１であり、他の２つは各々、０である。
幾つかの実施形態では、ｒは、２であり、ｓは、６である。
幾つかの実施形態では、ｒは、３であり、ｓは、５である。
幾つかの実施形態では、ｔは、１である。
幾つかの実施形態では、Ｗ１およびＷ２は各々、ＮＨであり、ｍは、０であり、ｎおよびｏは各々、１であり、ｐおよびｑは各々、０である。
幾つかの実施形態では、Ｗ１およびＷ２は各々、ＮＨであり、ｍは、１であり、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑは各々、１であり、Ｌは、Ｏである。
幾つかの実施形態では、Ｗ１およびＷ２は各々、ＮＨであり、ｍは、１であり、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑは各々、１であり、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、Ｗ１およびＷ２は各々、ＮＨであり、ｍは、１であり、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑは各々、１であり、Ｌは、−Ｓ−Ｓ−である。
幾つかの実施形態では、Ｗ１およびＷ２は各々、ＮＨであり、ｍは、１であり、ｎおよびｏは各々、０であり、ｐおよびｑは各々、１であり、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、Ｗ１およびＷ２は各々、ＮＨであり、ｍは、１であり、ｋは０であり、ｎおよびｏは各々、０であり、ｐおよびｑは各々、１であり、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、Ｗ１およびＷ２は各々、ＮＨであり、ｍは、１であり、ｎおよびｏは各々、１であり、ｐおよびｑは各々、０であり、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、Ｗ１およびＷ２は各々、ＮＨであり、ｍは、１であり、ｋは、０であり、ｎは、１であり、ｏ、ｐ、およびｑは各々、０であり、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、Ｗ１およびＷ２は各々、ＮＨであり、ｍは、１であり、ｎ、ｏ、およびｐは各々、０であり、ｑは、１であり、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、Ｗ１およびＷ２は各々、ＮＨであり、ｍは、１であり、ｋは、１であり、ｎ、ｏ、およびｐは各々、０であり、ｑは、１であり、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、Ｗ１およびＷ２は各々、ＮＨであり、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｏ、ｐ、およびｑは各々、０であり、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、Ｗ１およびＷ２は各々、ＮＨであり、ｍは、１であり、ｋは、１であり、ｏ、ｐ、およびｑは各々、０であり、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、Ｗ１およびＷ２は各々、ＮＨであり、ｍは、１であり、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑは各々、１であり、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、Ｗ１およびＷ２は各々、ＮＨであり、ｍは、１であり、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑは各々、１であり、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、Ｗ１およびＷ２は各々、ＮＨであり、ｍは、０であり、ｋは、１であり、ｏおよびｐは各々、１であり、ｑは、０である。
幾つかの実施形態では、Ｗ１およびＷ２は各々、ＮＨであり、ｍは、０であり、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑは各々、１である。
幾つかの実施形態では、Ｗ１およびＷ２は各々、ＮＨであり、ｍは、０であり、ｎおよびｏは各々、１であり、ｐおよびｑは各々、０であり、各ａは、ＣＨ３である。
幾つかの実施形態では、Ｗ１およびＷ２は各々、ＮＨであり、ｍは、０であり、ｎおよびｏは各々、１であり、ｐおよびｑは各々、０であり、各ｂは、ＣＨ３である。
幾つかの実施形態では、Ｗ１およびＷ２は各々、ＮＨであり、ｍは、１であり、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑは各々、１であり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、Ｗ１およびＷ２は各々、ＮＨであり、ｍは、１であり、ｎ、ｐおよびｑは各々、１であり、ｏは、２であり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、Ｗ１およびＷ２は各々、ＮＨであり、ｍは、１であり、ｎ、ｏ、ｐは各々、１であり、ｑは、２であり、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、Ｗ１およびＷ２は各々、ＮＨであり、ｍは、１であり、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑは各々、１であり、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、Ｗ１およびＷ２は各々、ＮＨであり、ｍは、１であり、ｎおよびｐは各々、１であり、ｏおよびｑは各々、０であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−である。
幾つかの実施形態では、Ｗ１およびＷ２は各々、ＮＨであり、ｍは、１であり、ｎおよびｐは各々、１であり、ｏおよびｑは各々、０であり、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、Ｗ１およびＷ２は各々、ＮＨであり、ｍは、１であり、ｎ、ｏ、ｐ、ｑは各々、１であり、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、Ｗ１およびＷ２は各々、ＮＨであり、ｍは、１であり、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑは各々、１であり、ｈは、１であり、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、Ｗ１およびＷ２は各々、ＮＨであり、ｍは、１であり、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑは各々、１であり、Ｌは、−Ｓ−である。
幾つかの実施形態では、Ｗ１およびＷ２は各々、ＮＨであり、ｍは、１であり、ｎ、ｏ、ｐは各々、０であり、ｑは１であり、１つのｄは、−ＣＨ３であり、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、Ｗ１およびＷ２は各々、ＮＨであり、ｍは、２であり、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑは各々、０であり、１つのＬは、
であり、
１つのＬは、
である。
幾つかの実施形態では、ｍは、０であり、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑは各々、０であり、Ｗ１およびＷ２が一緒になって、任意に置換されたピペラジン基を形成する。
幾つかの実施形態では、ｍは、１であり、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑは各々、０であり、Ｗ１およびＷ２は各々、存在せず、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、ｍは、１であり、ｎおよびｐは各々、１であり、ｏおよびｑは各々、０であり、Ｗ１およびＷ２は各々、ＮＨであり、Ｌは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。
幾つかの実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｏ、ｐ、およびｑは各々、０であり、Ｗ１およびＷ２は各々、ＮＨであり、Ｌは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。
幾つかの実施形態では、ｍは、１であり、ｎ、ｏ、ｐは各々、０であり、ｑは１であり、Ｗ１およびＷ２は各々、ＮＨであり、Ｌは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。
幾つかの実施形態では、ｍは、１であり、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑは各々、０であり、Ｗ１は、ＮＨであり、Ｗ２は、存在せず、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、ｍは、１であり、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑは各々、０であり、Ｗ１は、存在せず、Ｗ２は、ＮＨであり、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、ｍは、１であり、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑは各々、０であり、Ｗ１は、ＮＨであり、Ｗ２は、存在せず、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、ｍは、１であり、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑは各々、０であり、Ｗ１は、存在せず、Ｗ２は、ＮＨであり、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｏ、ｐ、およびｑは各々、０であり、Ｗ１は、ＮＨであり、Ｗ２は、存在せず、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、ｍは、１であり、ｎ、ｏ、ｐは各々、０であり、ｑは１であり、Ｗ１は、存在せず、Ｗ２は、ＮＨであり、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、ｍは、１であり、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑは各々、０であり、Ｗ１は、ＮＨであり、Ｗ２は、存在せず、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、ｍは、１であり、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑは各々、０であり、Ｗ１は、存在せず、Ｗ２は、ＮＨであり、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｏ、ｐ、およびｑは各々、０であり、Ｗ１は、ＮＨであり、Ｗ２は、存在せず、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、ｍは、１であり、ｎ、ｏ、ｐは各々、０であり、ｑは１であり、Ｗ１は、存在せず、Ｗ２は、ＮＨであり、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｏ、ｐ、およびｑは各々、０であり、Ｗ１は、ＮＨであり、Ｗ２は、存在せず、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、ｍは、１であり、ｎ、ｏ、ｐは各々、０であり、ｑは１であり、Ｗ１は、存在せず、Ｗ２は、ＮＨであり、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、ｍは、１であり、ｎ、ｏ、ｐ、ｑは各々、０であり、Ｗ１およびＷ２は、存在せず、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、ｍは、１であり、ｎ、ｏ、ｐ、ｑは各々、０であり、Ｗ１およびＷ２は、存在せず、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、ｍは、１であり、ｎ、ｏ、ｐ、ｑは各々、０であり、Ｗ１は、ＮＨであり、Ｗ２は、存在せず、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、ｍは、１であり、ｎ、ｏ、ｐ、ｑは各々、０であり、Ｗ１は、存在せず、Ｗ２は、ＮＨであり、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、ｍは、１であり、ｎ、ｏ、ｐは各々、０であり、ｑは１であり、Ｗ１およびＷ２は各々、およびＮＨであり、存在せず、Ｌは、
である。
幾つかの実施形態では、ｍは、１であり、ｎ、ｏ、ｐは各々、０であり、ｑは１であり、Ｗ１およびＷ２は各々、ＮＨであり、存在せず、Ｌは、ヘテロアリールである。
前述の実施形態の幾つかでは、ｒは、２であり、ｓは、６であり、ｔは、１である。
前述の実施形態の幾つかでは、ｒは、３であり、ｓは、５であり、ｔは、１である。
前述の実施形態の幾つかでは、Ｚは、
であり、
ｔは、１である。
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、およびＩＩの化合物において、Ｈのうちのいずれか１つ以上は、重水素で置換されてもよい。
他の例証的な実施形態では、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、およびＩＩの化合物は、下記に述べられる通りである：
（Ｅ）−メチル４−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−１）、
（Ｅ）−メチル４−（２−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミドエチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−２）、
（Ｅ）−メチル４−（２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエトキシ）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−３）、
（Ｅ）−メチル４−（２−（（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）（メチル）アミノ）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−４）、
（Ｅ）−メチル４−（２−（２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）ジスルファニル）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−５）、
（Ｓ）−メチル６−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）−２−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ヘキサノエート（Ｉ−６）、
（Ｓ）−６−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）−２−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ヘキサン酸（Ｉ−７）、
（Ｓ）−１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル６−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）−２−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ヘキサノエート（Ｉ−８）、
（Ｓ）−メチル２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）−６−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ヘキサノエート（Ｉ−９）、
（Ｓ）−２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）−６−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ヘキサン酸（Ｉ−１０）、
（Ｓ）−１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）−６−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ヘキサノエート（Ｉ−１１）、
（Ｅ）−メチル４−（３−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−１２）、
３−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−２−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）プロパン酸（Ｉ−１３）、
（Ｅ）−メチル４−（１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イロキシ）−３−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−１４）、
（Ｅ）−メチル４−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−３−メトキシ−３−オキソプロピルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−１５）、
２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−３−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）プロパン酸（Ｉ−１６）、
（Ｅ）−メチル４−（３−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イロキシ）−２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−３−オキソプロピルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−１７）、
２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）−４−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ブタン酸（Ｉ−１８）、
（Ｅ）−メチル４−（３−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イロキシ）カルボニル）−５−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドペンチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−１９）、
（Ｅ）−メチル４−（３−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドプロピルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−２０）、
（Ｅ）−メチル４−（４−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドブチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−２１）、
（Ｅ）−メチル４−（１−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−２２）、
（Ｅ）−メチル４−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−２−メチルプロピルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−２３）、
（Ｅ）−メチル４−（２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチルアミノ）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−２４）、
（Ｅ）−メチル４−（３−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチルアミノ）プロピルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−２５）、
（Ｅ）−メチル４−（２−（３−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドプロピルアミノ）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−２６）、
（Ｅ）−メチル４−（２−（（３−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドプロピル）（エチル）アミノ）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−２７）、
（Ｅ）−メチル４−（２−（Ｎ−（３−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドプロピル）アセトアミド）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−２８）、
（Ｅ）−メチル４−（２−（（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）（２−モルホリノエチル）アミノ）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−２９）、
（Ｅ）−メチル４−（２−（（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−３０）、
（Ｅ）−メチル４−（３−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−２−オキソプロピルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−３１）、
（Ｅ）−メチル４−（３−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−２−モルホリノプロピルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−３２）、
（Ｅ）−メチル４−（３−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−２−（ピペラジン−１−イル）プロピルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−３３）、
（Ｅ）−メチル４−（５−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−３−ヒドロキシペンチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−３４）、
（Ｅ）−メチル４−（５−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−３−モルホリノペンチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−３５）、
（Ｅ）−メチル４−（２−（２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエトキシ）エトキシ）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−３６）、
（Ｅ）−メチル４−（２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチルチオ）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−３７）、
（Ｅ）−メチル４−（３−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドアセトキシ）−１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−３８）、
（Ｅ）−メチル４−（（Ｒ）−３−（１−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）−２，５−ジオキソピロリジン−３−イルチオ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−３９）、
（Ｅ）−メチル４−（４−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノイルピペラジン−１−イル）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−４０）、
（Ｅ）−メチル４−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−４１）、
（Ｅ）−メチル４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノイル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−４２）、
（Ｅ）−メチル４−（（２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドメチル）シクロプロピル）メチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−４３）、
（Ｅ）−メチル４−（（４−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドシクロヘキシル）メチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−４４）、
（Ｅ）−メチル４−（４−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドメチル）シクロヘキシルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−４５）、
（Ｅ）−メチル４−（３−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノイル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−４６）、
（Ｅ）−メチル４−（６−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−４７）、
（Ｅ）−メチル４−（（Ｓ）−１−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノイル）ピロリジン−３−イルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−４８）、
（Ｅ）−メチル４−（（Ｓ）−３−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−４９）、
（Ｅ）−メチル４−（（１−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノイルピロリジン−２−イル）メチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−５０）、
（Ｅ）−メチル４−（２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−５１）、
（Ｅ）−メチル４−（１−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノイルピペリジン−４−イルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−５２）、
（Ｅ）−メチル４−（４−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドピペリジン−１−イル）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−５３）、
（Ｅ）−メチル４−（（１−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノイルピペリジン−４−イル）メチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−５４）、
（Ｅ）−メチル４−（４−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドメチル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−５５）、
（Ｅ）−メチル４−（（１−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノイルピペリジン−２−イル）メチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−５６）、
（Ｅ）−メチル４−（２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドメチル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−５７）、
（Ｅ）−メチル４−（（４−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノイルモルホリン−３−イル）メチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−５８）、
（Ｅ）−メチル４−（３−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドメチル）モルホリノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−５９）、
（Ｅ）−メチル４−（５−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノイル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−６０）、
（Ｅ）−メチル４−（１−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノイル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−６１）、
（Ｅ）−メチル４−（（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノイルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）メチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−６２）、
（Ｅ）−メチル４−（７−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドメチル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−６３）、
（Ｅ）−メチル４−（４−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドメチル）フェニルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−６４）、
（Ｅ）−メチル４−（６−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドメチル）ピリジン−２−イルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−６５）、
（Ｅ）−エチル４−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−６６）、
（Ｅ）−エチル４−（２−（（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）（メチル）アミノ）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−６７）、
（Ｅ）−エチル４−（２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチルアミノ）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−６８）、
（Ｓ）−６−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）−２−（（Ｅ）−４−エトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ヘキサン酸（Ｉ−６９）、
（Ｓ）−２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）−６−（（Ｅ）−４−エトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ヘキサン酸（Ｉ−７０）、
（Ｓ）−６−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）−２−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ヘキサン酸（Ｉ−７１）、
（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）−６−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ヘキサン酸（Ｉ−７２）、
（Ｅ）−メチル４−（２−（２−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミドエチルアミノ）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−７３）、
（Ｅ）−メチル４−（２−（（２−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミドエチル）（メチル）アミノ）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−７４）、
（Ｅ）−エチル４−（２−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミドエチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−７５）、
（Ｓ）−２−（（Ｅ）−４−エトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）−６−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）ヘキサン酸（Ｉ−７６）、
（Ｓ）−６−（（Ｅ）−４−エトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）ヘキサン酸（Ｉ−７７）、
（Ｅ）−エチル４−（２−（（２−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミドエチル）（メチル）アミノ）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−７８）、
（Ｅ）−エチル４−（２−（２−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミドエチルアミノ）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−７９）、
（Ｓ）−５−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）−２−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ペンタン酸（Ｉ−８０）、
（Ｓ）−２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）−５−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ペンタン酸（Ｉ−８１）、
（Ｓ）−１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル５−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）−２−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ペンタノエート（Ｉ−８２）、
（Ｓ）−１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）−５−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ペンタノエート（Ｉ−８３）、
（Ｓ）−５−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）−２−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ペンタン酸（Ｉ−８４）、
（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）−５−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ペンタン酸（Ｉ−８５）、
（Ｓ）−１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル５−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）−２−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ペンタノエート（Ｉ−８６）、
（Ｓ）−１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）−５−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ペンタノエート（Ｉ−８７）、
（Ｓ）−５−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）−２−（（Ｅ）−４−エトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ペンタン酸（Ｉ−８８）、
（Ｓ）−２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）−５−（（Ｅ）−４−エトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ペンタン酸（Ｉ−８９）、
（Ｓ）−１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル５−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）−２−（（Ｅ）−４−エトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ペンタノエート（Ｉ−９０）、
（Ｓ）−１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）−５−（（Ｅ）−４−エトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ペンタノエート（Ｉ−９１）、
（Ｓ）−２−（（Ｅ）−４−エトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）−５−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）ペンタン酸（Ｉ−９２）、
（Ｓ）−５−（（Ｅ）−４−エトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）ペンタン酸（Ｉ−９３）、
（Ｓ）−１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル２−（（Ｅ）−４−エトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）−５−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）ペンタノエート（Ｉ−９４）、
（Ｓ）−１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル５−（（Ｅ）−４−エトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）ペンタノエート（Ｉ−９５）、
（Ｓ）−１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル６−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）−２−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ヘキサノエート（Ｉ−９６）、
（Ｓ）−１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）−６−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ヘキサノエート（Ｉ−９７）、
（Ｓ）−１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル６−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）−２−（（Ｅ）−４−エトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ヘキサノエート（Ｉ−９８）、
（Ｓ）−１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル２−（（Ｅ）−４−エトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）−６−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）ヘキサノエート（Ｉ−９９）、
（Ｓ）−１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）−６−（（Ｅ）−４−エトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ヘキサノエート（Ｉ−１００）、
（Ｓ）−１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル６−（（Ｅ）−４−エトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）ヘキサノエート（Ｉ−１０１）、
（Ｅ）−４−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エン酸（Ｉ−１０２）、
２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチルメチルフマル酸塩（Ｉ−１０３）、
（Ｅ）−メチル４−（メチル（２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−メチルドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）エチル）アミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−１０４）、
（Ｒ，Ｅ）−メチル４−（２−（５−（１，２−ジチオラン−３−イル）ペンタンアミド）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−１０５）、
６−（５−（（Ｒ）−１，２−ジチオラン−３−イル）ペンタンアミド）−２−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ヘキサン酸（Ｉ−１０６）、
２−（５−（（Ｒ）−１，２−ジチオラン−３−イル）ペンタンアミド）−６−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ヘキサン酸（Ｉ−１０７）、
（Ｒ，Ｅ）−メチル４−（２−（２−（５−（１，２−ジチオラン−３−イル）ペンタンアミド）エチルアミノ）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−１０８）、
（Ｒ，Ｅ）−メチル４−（２−（（２−（５−（１，２−ジチオラン−３−イル）ペンタンアミド）エチル）（メチル）アミノ）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−１０９）、
Ｎ１、Ｎ４−ビス（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）フマルアミド（ＩＩ−１）、および
Ｎ１−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）−Ｎ４−（２−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミドエチル）フマルアミド（ＩＩ−２）。
脂肪酸フマル酸塩誘導体を使用するための方法
対象における炎症または炎症性疾患を阻害する、予防する、または治療するための方法もまた、本明細書に提供される。炎症は、炎症性疾患、または炎症が疾患に寄与する場合の疾患に関連し得る。炎症性疾患は、身体組織の炎症が存在する場所で生じる可能性がある。これらには、局所炎症性反応および全身性炎症が含まれる。かかる疾患の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：臓器移植拒絶反応；次の臓器：心臓、肺、肝臓、および腎臓の移植を含むが、これらに限定されない、臓器移植からもたらされる再酸素化傷害（Ｇｒｕｐｐ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．３１：２９７−３０３（１９９９）を参照されたい）；関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、および増加した骨吸収に関連する骨疾患を含む、関節の慢性炎症性疾患；回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、およびクローン病等の炎症性腸疾患；ぜんそく、成人性呼吸促迫症候群、慢性閉塞性気道疾患、および嚢胞性線維症等の炎症性肺疾患；角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、および眼内炎を含む、眼の炎症性疾患；歯肉炎および歯周炎を含む、歯肉の慢性炎症性疾患；慢性腎臓病（ＣＫＤ）；ＩｇＡ腎症；尿毒症合併症、糸球体腎炎、および腎症を含む、腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬、および湿疹を含む、皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ならびにウイルス性または自己免疫性脳炎を含む、中枢神経系の炎症性疾患。ＩＩ型糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ）等の代謝疾患；Ｉ型糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ）の予防；脂質異常症；高脂血症；緑内障、網膜症、黄斑浮腫、微量アルブミン尿症および進行性糖尿病性腎症等の腎症、多発性神経障害、糖尿病性神経障害、アテローム性冠動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、単神経障害、自律神経障害、関節の問題、ならびに感染症、皮膚の斑点、カンジダ感染症、または糖尿病性リポイド類壊死症等の皮膚または粘膜合併症を含むが、これらに限定されない糖尿病性合併症；免疫複合血管炎、全身性エリテマトーデス；心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症等の心臓の炎症性疾患；ならびに子癇前症を含む、有意な炎症性構成要素を有する種々の他の疾患；慢性肝不全、脳および脊髄外傷、ならびに癌。炎症性疾患はまた、グラム陽性またはグラム陰性ショック、出血性またはアナフィラキシーショック、または炎症誘発性サイトカインに反応して癌化学療法によって誘発されるショック、例えば、炎症誘発性サイトカインに関連するショックによって例示される、身体の全身性炎症であり得る。かかるショックは、例えば、癌に対する治療として投与される化学療法剤によって誘発される可能性がある。他の障害には、うつ病、肥満、アレルギー疾患、急性心血管事象、不整脈、突然死の予防、デュシェンヌ型筋ジストロフィー等の筋消耗疾患、皮膚筋炎、封入体筋炎、および多発性筋炎等の炎症性ミオパシー、ならびに癌悪液質が含まれる。また、外科手術および外傷からもたらされる炎症も、脂肪酸フマル酸塩誘導体で治療することができる。
本明細書に記載される化合物はまた、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、精上皮腫等の多様な癌、および膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、結腸、子宮内膜、食道、尿生殖路、頭部、喉頭、肝臓、肺、頸部、卵巣、膵臓、前立腺、精巣、脾臓、小腸、大腸、または胃の癌を治療する際にも有用である。
幾つかの実施形態では、対象は、有効量の脂肪酸フマル酸塩誘導体を投与される。
本発明の有効投薬量は、指示される効果のために使用されるとき、１日当たり約２０ｍｇ〜約５０００ｍｇの脂肪酸フマル酸塩誘導体に及ぶ。体内または体外使用のための組成物は、約２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、または５０００ｍｇの脂肪酸フマル酸塩誘導体を含有し得る。一実施形態では、組成物は、刻み目を付けられ得る錠剤の形態である。脂肪酸フマル酸塩誘導体の有効な血漿中レベルは、体重１ｋｇ当たり、１日当たり約０．００２ｍｇ〜約１００ｍｇに及び得る。脂肪酸フマル酸塩誘導体の適切な投薬量は、Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｌ．Ｓ．；Ｇｉｌｍａｎ，Ａ．Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，５ｔｈ ｅｄ．；ＭａｃＭｉｌｌａｎ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７５，ｐｐ．２０１−２２６に述べられるように決定され得る。
本発明はまた、代謝障害を治療または予防するために、または代謝障害を阻害するために、または１つを超えるこれらの活性に有用な、薬学的組成物を含む。本組成物は、内服に好適であり得、有効量の脂肪酸フマル酸塩誘導体および薬学的に許容される担体を含む。脂肪酸フマル酸塩誘導体は、それらが非常に低い末梢毒性を示すか、または末梢毒性を全く示さないという点で、とりわけ有用である。
脂肪酸フマル酸塩誘導体の投与は、治療剤のための任意の投与様式を介して遂行することができる。これらの様式には、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、膣内、頬側、経腸、または局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与様式等の、全身投与または局所（ｌｏｃａｌ）投与が含まれる。
意図される投与様式に応じて、組成物は、例えば、注射液、錠剤、坐薬、丸薬、持続放出カプセル、エリキシル、チンキ剤、乳剤、シロップ、粉末、液体、懸濁液等の固体、半固体、または液体剤形、時には単位剤形であり得、従来の薬務と一貫している。同様に、それらは、静脈内（ボーラスおよび注入の両方）、腹腔内、皮下、または筋肉内形態で投与され得、これらの全ては、薬学技術分野の専門家に周知の形態を使用する。
例証的な薬学的組成物は、ａ）希釈剤、例えば、精製水、硬化もしくは部分的に硬化の植物油もしくはそれらの混合物等のトリグリセリド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、ＥＰＡもしくはＤＨＡ等の魚油、またはそれらのエステルもしくはトリグリセリドもしくはそれらの混合物、オメガ３脂肪酸もしくはその誘導体、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース、および／またはグリシン；ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、および／またはポリエチレングリコール；また錠剤については、ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、グルコースもしくはベータラクトース等の天然糖類、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガカント、もしくはアルギン酸ナトリウム等の天然および合成ガム、ワックス、および／またはポリビニルピロリドン；所望される場合、ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸（ａｌｇｉｉｃ ａｃｉｄ）もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；ｅ）吸収剤、着色剤、香料剤、および甘味剤；ｆ）Ｔｗｅｅｎ ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、カプロイル９０９、ラブラファック（ｌａｂｒａｆａｃ）、ラブラフィル（ｌａｂｒａｆｉｌ）、ペセオール（ｐｅｃｅｏｌ）、トランスクトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、カプムル（ｃａｐｍｕｌ）ＭＣＭ、カプムル（ｃａｐｍｕｌ）ＰＧ−１２、カプテックス（ｃａｐｔｅｘ）３５５、ゲルシア（ｇｅｌｕｃｉｒｅ）、ビタミンＥ ＴＧＰＳ、または他の許容される乳化剤等の乳化剤または分散剤；ならびに／あるいはｇ）シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル‐シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００等の化合物の吸収を増強する薬剤等の、脂肪酸フマル酸塩誘導体および薬学的に許容される担体を含む、錠剤およびゼラチンカプセルである。
液体、特に注射用組成物は、例えば、溶解、分散等によって調製することができ、例えば、脂肪酸フマル酸塩誘導体は、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、グリセロール、エタノール等の薬学的に許容される溶媒中に溶解またはそれらと混合されて、それによって注射用等張液または懸濁液を形成する。アルブミン、カイロミクロン粒子、または血清タンパク質等のタンパク質を使用して、脂肪酸フマル酸塩誘導体を可溶化することができる。
脂肪酸フマル酸塩誘導体はまた、担体としてプロピレングリコール等のポリアルキレングリコールを用いて、脂肪乳剤または懸濁液から調製され得る坐薬として製剤化することもできる。
脂肪酸フマル酸塩誘導体はまた、小さい単ラメラ小胞、大きい単ラメラ小胞、および多重ラメラ小胞等のリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンを含有する多様なリン脂質から形成することができる。幾つかの実施形態では、脂質構成成分の薄膜は、米国特許第５，２６２，５６４号に記載されるように、薬物の水溶液で水和されて薬物をカプセル化する脂質層を形成する。
脂肪酸フマル酸塩誘導体はまた、脂肪酸フマル酸塩誘導体がそこに結合される個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用によって、送達することができる。脂肪酸フマル酸塩誘導体はまた、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合されてもよい。かかるポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが含まれ得る。更に、脂肪酸フマル酸塩誘導体は、薬物の制御放出を達成する際に有用な、生分解性のポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体に結合することができる。一実施形態では、脂肪酸フマル酸塩誘導体は、ポリマー、例えば、ポリカルボン酸ポリマー、またはポリアクリル酸塩に共有結合されない。
非経口注射液投与は、概して、皮下、筋肉内、または静脈内注射および注入に使用される。注射液は、液体溶液もしくは懸濁液、または注射前に液体中に溶解するのに好適な固体形態のいずれかとして、従来の形態で調製することができる。
組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、またはコーティング法に従って調製することができ、本薬学的組成物は、約０．１重量または容量％〜約８０重量または容量％、約５重量または容量％〜約６０重量または容量％、または約１重量または容量％〜約２０重量または容量％の脂肪酸フマル酸塩誘導体を含有し得る。
脂肪酸フマル酸塩誘導体を利用する投薬レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、重量、性別、および医学的病態；治療対象の病態の重症度；投与経路；患者の腎機能または肝機能；ならびに用いられる特定の脂肪酸フマル酸塩誘導体を含む、多様な因子に従って選択される。当業者である医師または獣医は、病態の進行を予防、それに対抗、またはそれを阻止するために要求される薬物の有効量を容易に決定および処方することができる。
脂肪酸フマル酸塩誘導体は、単回１日量で投与することができるか、または毎日２，３，４回の分割用量で１日総投薬量を投与することができる。更に、脂肪酸フマル酸塩誘導体は、好適な鼻腔内ビヒクルの局所使用を介して鼻腔内形態で、または当業者に周知の経皮吸収パッチを用いる経皮経路を介して、投与することができる。経皮送達系の形態で投与されるために、投薬投与は、投薬レジメン全体にわたって断続的であるよりはむしろ継続的であり得る。他の例証的局所調製物には、クリーム、軟膏、ローション、エアロゾルスプレー、およびゲルが含まれ、ここで脂肪酸フマル酸塩誘導体の濃度は、約０．１ｗ／ｗまたはｗ／ｖ％〜約１５ｗ／ｗまたはｗ／ｖ％に及ぶ。
脂肪酸フマル酸塩誘導体を作製するための方法
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、およびＩＩの脂肪酸フマル酸塩誘導体を作製するために有用な合成経路の例は、下記の実施例に述べられ、スキーム１〜１１に一般化される。
スキーム１
式Ｂのモノ−ＢＯＣ保護アミンは、商業的供給源から得るか、またはＫｒａｐｃｈｏ ｅｔ ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １９９０，２０，ｐ．２５５９−２５６４に概説される手順に従って調製することができる。市販の化合物Ａは、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣ等のカップリング試薬を用いてアミンＢで、または任意に第三アミン塩基および／もしくは触媒、例えば、ＤＭＡＰでアミド化することができ、続いてＣＨ２Ｃｌ２またはジオキサン等の溶媒中、ＴＦＡまたはＨＣｌ等の酸によるＢＯＣ基の脱保護を行って、結合された化合物Ｃを生成する。ＤＩＥＡ等のアミンの存在下でのＨＡＴＵ等のカップリング剤による化合物Ｃの活性化、続いて式Ｄの脂肪酸の添加により、式Ｅの化合物を得る。当業者であれば、このスキームおよび後続のスキームで、リポ酸が脂肪酸Ｄの代わりに置換され得ることを認識するであろう。
スキーム２
式Ｆのアシル化アミンは、Ａｎｄｒｕｓｚｋｉｅｗｉｃｚ ｅｔ ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２００８，３８，ｐ．９０５−９１３に概説される手順を用いて調製することができる。化合物Ａは、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣ等のカップリング試薬を用いてアミンＦで、または任意に第三アミン塩基および／もしくは触媒、例えば、ＤＭＡＰでアミド化することができ、続いてＣＨ２Ｃｌ２またはジオキサン等の溶媒中、ＴＦＡまたはＨＣｌ等の酸によるＢＯＣ基の脱保護を行って、結合された化合物Ｇを生成する。ＤＩＥＡ等のアミンの存在下でのＨＡＴＵ等のカップリング剤による化合物Ｇの活性化、続いて式Ｄの脂肪酸の添加により、式Ｈの化合物を得る。
スキーム３
化合物Ａは、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣ等のカップリング試薬を用いて対応するアミンＩ（ここでｉ＝０、１、２、または３）で、または任意に第三アミン塩基および／もしくは触媒、例えば、ＤＭＡＰでアミド化することができ、続いてＣＨ２Ｃｌ２またはジオキサン等の溶媒中、ＴＦＡまたはＨＣｌ等の酸によるＢＯＣ基の脱保護を行って、結合された化合物Ｊを生成する。ＤＩＥＡ等のアミンの存在下でのＨＡＴＵ等のカップリング剤による化合物Ｊの活性化、続いて式Ｄの脂肪酸の添加により、式Ｋの化合物を得る。ＮａＯＨまたはＬｉＯＨ等の塩基性条件下でのエステルの加水分解により、対応する酸を生成し、それをグリシジルと結合させて、式Ｌの化合物を得ることができる。
スキーム４
アミンＭは、Ｄａｈａｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，７２，ｐ．２２８９−２２９６に概説される手順に従って調製することができる。化合物Ａは、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣ等のカップリング試薬を用いてアミンＭと、または任意に第三アミン塩基および／もしくは触媒、例えば、ＤＭＡＰと結合させることができ、続いてＣＨ２Ｃｌ２またはジオキサン等の溶媒中、ＴＦＡまたはＨＣｌ等の酸によるＢＯＣ基の脱保護を行って、結合された化合物Ｎを生成する。ＤＩＥＡ等のアミンの存在下でのＨＡＴＵ等のカップリング剤による化合物Ｎの活性化、続いて式Ｄの脂肪酸の添加により、式Ｏの化合物を得る。
スキーム５
化合物Ａを、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣ等のカップリング試薬を用いて市販のアミンＰで、または任意に第三アミン塩基および／もしくは触媒、例えば、ＤＭＡＰでアミド化して、化合物Ｑを得ることができる。化合物Ｑ中のＢＯＣ基は、ＣＨ２Ｃｌ２またはジオキサン等の溶媒中、ＴＦＡまたはＨＣｌ等の酸により除去することができ、結果として生じるアミンを、ＤＩＥＡ等のアミンの存在下でＨＡＴＵ等のカップリング剤を用いて式Ｄの脂肪酸と結合させて、式Ｒの化合物を得ることができる。当業者にとって、式Ｑにおける硫黄基は、Ｈ２Ｏ２またはオキソン等の酸化剤を用いて対応するスルホキシドまたはスルホンに酸化させることができる。
スキーム６
アミンＴは、Ｄａｈａｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，７２，ｐ．２２８９−２２９６に概説される手順に従って、市販のジアミンから調製することができる。化合物Ａを、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣ等のカップリング試薬を用いてアミンＴで、または任意に第三アミン塩基および／もしくは触媒、例えば、ＤＭＡＰでアミド化して、化合物Ｕを得ることができる。化合物ＵのＢＯＣ基は、ＣＨ２Ｃｌ２またはジオキサン等の溶媒中、ＴＦＡまたはＨＣｌ等の酸により除去することができ、結果として生じるアミンを、ＤＩＥＡ等のアミンの存在下でＨＡＴＵを用いて式Ｄの脂肪酸と結合させて、式Ｖの化合物を得ることができる。当業者にとって、化合物Ｕ中のヒドロキシル基は、標準的なメシル化化学、続いてアジ化ナトリウムでの置換およびパラジウム炭素等の触媒上での水素化によって、更にアシル化またはアミノ基に変換することができる。アミンは、更にアシル化またはアルキル化することができ、続いてＢＯＣ基の除去を行う。結果として生じるアミンを式Ｄの脂肪酸と結合させて、式Ｗの化合物を得ることができる。
スキーム７
化合物Ａを、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣ等のカップリング試薬を用いて市販のアミンＸで、任意に第三アミン塩基および／もしくは触媒、例えば、ＤＭＡＰでアミド化して、化合物Ｙを得ることができる。化合物Ｙ中のＢＯＣ基は、ＣＨ２Ｃｌ２またはジオキサン等の溶媒中、ＴＦＡまたはＨＣｌ等の酸により除去することができる。結果として生じるアミンを、ＤＩＥＡ等のアミンの存在下でＨＡＴＵ等のカップリング剤を用いて式Ｄの脂肪酸と結合させて、式Ｚの化合物を得ることができる。
スキーム８
化合物Ａを、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣ等のカップリング試薬を用いて市販のシステインメチルエステルで、または任意に第三アミン塩基および／もしくは触媒、例えば、ＤＭＡＰでアミド化して、化合物ＡＡを得ることができる。市販のマレイミド誘導体ＢＢを、ＨＡＴＵまたはＥＤＣＩ等のカップリング剤を用いて式Ｄの脂肪酸と結合させて、式ＣＣの化合物を得ることができる。化合物ＡＡをアセトニトリル等の溶媒中、式ＣＣの化合物に結合させて、式ＤＤの化合物を得ることができる。
スキーム９
市販のアミノ酸エステルＥＥは、ＥＤＣＩまたはＨＡＴＵ等のカップリング剤を用いて式Ｄの脂肪酸と結合させることができ、続いてメチルエステルのアルカリ加水分解により、式ＦＦの化合物を得る。式ＦＦの化合物は、ＥＤＣＩまたはＨＡＴＵ等のカップリング剤を用いて、市販のＢＯＣ−アミノ酸誘導体ＧＧと結合させることができる。ＢＯＣ基をＴＦＡまたはＨＣｌ等の酸での処理によって除去して、式ＨＨの化合物を得ることができ、次いでそれを化合物Ａと結合させて、式ＩＩの化合物を得ることができる。
スキーム１０
化合物Ａを、ＥＤＣＩまたはＨＡＴＵのいずれかを用いて式ＪＪのアミンと結合させて、式ＫＫの化合物を得ることができる。ＢＯＣ基は、ＴＦＡまたはＨＣｌ等の酸での処理によって除去することができ、結果として生じるアミンを式Ｄの脂肪酸と結合させて、化合物ＬＬを得ることができる。メチルエステル基は、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨ等の塩基での処理によって加水分解することができ、結果として生じる酸を、アミンＪＪと結合させて、化合物ＭＭを得ることができる。ＢＯＣ基は、ＴＦＡまたはＨＣｌ等の酸での処理によって除去することができ、結果として生じるアミンを、ＥＤＣＩまたはＨＡＴＵのいずれかを用いて式Ｄの脂肪酸と結合させて、化合物ＮＮを得ることができる。
スキーム１１
化合物Ａを一般式ＤＡのＢＯＣ保護ジアミンと結合させて、ＢＯＣ保護アミド誘導体を得ることができる。ジオキサン中のＨＣＩでの処理後、結果として生じるアミンＯＯは、式ＰＰの化合物を得るために式Ｄの脂肪酸と結合させることができる。多様なＢＯＣ保護ジアミンが市販されている。ジアミンＤＡ１、ＤＡ２、ＤＡ３、およびＤＡ４

、ならびにそれらの誘導体は、対応する参考文献：ジアミンＤＡ１、Ｓｔｏｃｋｓ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１０，ｐ．７４５８；ジアミンＤＡ２、Ｆｒｉｔｃｈ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１０，ｐ．６３７５；ジアミンＤＡ３およびＤＡ４、Ｍｏｆｆａｔ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０，５３，ｐ．８６６３−８６７８）に概説される手順に従って調製することができ、前述の参考文献の開示は、その全体が本明細書に組み込まれる。多様な単保護ジアミンを調製するための詳細な手順もまた、次の参考文献：国際公開第２００４０９２１７２号、国際公開第２００４０９２１７１号、および国際公開第２００４０９２１７３号に見出すことができ、これらの開示は、それらの全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、次の実施例によって更に例証されるが、それらは、本開示を範囲または趣旨において、本明細書に記載される特定の手順に限定するものとして解釈されるべきでない。実施例は、ある種の実施形態を例証するために提供され、これらによる本開示の範囲への限定は、全く意図されていないことを理解されたい。本開示の趣旨および／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者にとって浮かび得る種々の他の実施形態、修正、およびそれらの等価物が用いられてもよいことを更に理解されたい。
実施例１
ＲＡＷ ２６４．７マクロファージにおけるＮＦκＢレベルに及ぼす、本発明の化合物の効果
３ｘ ＮＦｋＢ応答エレメント駆動型ルシフェラーゼレポーターを安定に発現するＲＡＷ ２６４．７細胞を、化合物適用の１８時間前に、無血清培地（Ｏｐｔｉｍｅｍ）の９６ウェルプレート中に播種した。本発明の化合物を、ＥｔＯＨ中の１００ｍＭ保存液を最初に作製することによって調製した。次いで保存液を、低ＬＰＳ ＦＢＳ（Ｇｅｍｉｎｉ ＢｅｎｃｈＭａｒｋ １００−１０６）中、１：１００に希釈し、激しく混合し、室温で３０分間インキュベートさせた。次いで１％ＥｔＯＨを補充したＦＢＳ中、１：２の段階希釈を行い、激しく混合し、再び室温で３０分間インキュベートさせた後、ＲＡＷ ２６４．７レポーター細胞（最終濃度：１０％ＦＢＳ、１００μＭ化合物最高希釈、０．１％ＥｔＯＨ）に添加して、ＬＰＳでの刺激前に２時間の前処理を行った。次いで細胞を、本発明の化合物の存在下で、２００ｎｇ／ｍＬ ＬＰＳまたはビヒクル対照で３時間刺激した。６つのビヒクルの一式は、アッセイの底を測定するためにＬＰＳで刺激しないまま残した。ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ生細胞染色色素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を細胞に添加すると同時に、ＬＰＳの送達を行った（１０％の最終ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ濃度）。ＬＰＳと共に３時間のインキュベーション期間後、細胞生存率を、蛍光（励起５５０ｎｍ、発光５９５ｎｍ）をＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｖｉｃｔｏｒ Ｖプレートリーダーで読み取ることによって測定した。次いで細胞培地を各ウェルから吸引した。次いでルシフェラーゼシグナルを、Ｂｒｉｔｅｌｉｔｅ Ｐｌｕｓ試薬（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）の添加によって展開した。ルシフェラーゼ活性をＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｖｉｃｔｏｒ Ｖプレートリーダーで測定した。ＮＦ−κＢ活性をビヒクル対照ウェル（ＬＰＳで刺激）のパーセントとして表した。化合物を、６つの用量点の滴定で、３系列で試験して、ＩＣ５０値を決定した。
表１は、このＮＦ−κＢルシフェラーゼレポーターアッセイにおける脂肪酸フマル酸塩共役体の幾つかについてのＩＣ５０値を要約する。この表において、ＭＭＦ＝モノメチルフマル酸塩である。（−）は、化合物が、２００μＭ以下で阻害活性を示さなかったことを示す。（＋）は、化合物が、５０Μｍ超〜２００μＭ以下で阻害活性を示したことを示す。（＋＋）は、化合物が、５０μＭ以下で阻害活性を示したことを示す。
実施例２
ＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αに及ぼす、脂肪酸フマル酸塩誘導体の効果
ＲＡＷ２６４．７マクロファージを、１００，０００細胞／ウェルの密度で、１０％ＦＢＳおよびペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐｅｎｎ／ｓｔｒｅｐ）を補充したＤＭＥＭの９６ウェルプレート中に播種した。１６時間後、培地を吸引し、９０μＬ／ウェルの無血清ＤＭＥＭに置き換えた。脂肪酸フマル酸塩共役体、ＤＨＡ、およびモノメチル−フマル酸塩（ＭＭＦ）を１００％ＥｔＯＨ中、１００ｍＭの濃度に仕込み、次いで１００％ＦＢＳ中、１：１００に希釈して、１ｍＭ化合物および１％ＥｔＯＨからなる保存液を得た。次いでこれらの保存液を、１％ＥｔＯＨを補充したＦＢＳ中、１：１０に希釈して、１００μＭの脂肪酸フマル酸塩共役体ならびに各々１００μＭのＤＨＡおよびＭＭＦを得た。次いで１０μＬをＲＡＷ２４６．７細胞に添加して、最終濃度１０μＭの脂肪酸フマル酸塩共役体または各々１０μＭのＤＨＡおよびＭＭＦと共に、ビヒクルのみの対照を得た。化合物を、２時間プレインキュベートさせた後、１００ｎｇ／ｍＬ ＬＰＳで刺激した（１０μＬの１μｇ／ｍＬ ＬＰＳを各ウェルに添加した）。３時間のＬＰＳ刺激に続いて、細胞を１ｘ ＰＢＳ中で１回洗浄し、吸引乾燥させ、液体窒素中で急速冷凍した。次いでＲＮＡを単離し、製造業者のプロトコルに従ってＣｅｌｌｓ ｔｏ ｃＤＮＡキット（Ａｍｂｉｏｎ）を用いてｃＤＮＡに変換した。次いでＩＬ−１βおよびＴＮＦ−α転写レベルを、Ｔａｑｍａｎプライマー／プローブアッセイセット（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて測定し、ｄｅｌｔａＣｔ法を用いてＧＡＰＤＨに対して正規化し、データをビヒクルのみの対照に対して表した。化合物Ｉ−１で処置されたマクロファージは、モノメチルフマル酸塩（ＭＭＦ）およびＤＨＡの組み合わせで処置された細胞よりも、ＩＬ−１βおよびＴＮＦ−α遺伝子発現のより大きい低減を示した（図１）。一元配置ＡＮＯＶＡ、＊＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．００５を用いて統計分析を行った。
実施例３
ＲＡＷ ２６４．７マクロファージにおけるＴＮＦα放出アッセイ
このアッセイの目的は、リポ多糖（ＬＰＳ）で刺激した培養マクロファージにおける、小分子の、ＴＮＦαの分泌を阻害する能力を測定することである。マクロファージのＬＰＳでの処置は、主にＴＬＲ４−ＮＦκＢシグナル伝達軸を通じて炎症性サイトカイン経路を活性化する。本発明の化合物は、ＮＦκＢの転写活性化を阻害し、故にＴＮＦαデキサメタゾンの生成および放出を減少させ、グルココルチコイド受容体の強力なアゴニストを、ＴＮＦα放出の阻害のための陽性対照として使用する。
１日目：ＲＡＷ ２６４．７マクロファージを９６ウェルの培養プレート中に播種する。培養培地を、７５ｍｍ２組織培養フラスコ（細胞は、約７０％のコンフルエンスであるべきである）中で増殖しているＲＡＷ ２６４．７細胞から除去し、１０ｍＬの加温した完全増殖培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋１Ｘペニシリン／ストレプトマイシン（ｐｅｎ／ｓｔｅｐ））を添加する。細胞を、滅菌したプレートスクレーパを用いて懸濁液中にこすり落とし、１０ｍＬセロロジカルピペットで上下にピペット操作することによって均質化する。細胞濃度を、臨床用血球計数器を用いて決定する。次いで細胞を、増殖培地中に１ｍＬ当たり１５０，０００細胞にまで希釈する。次いで希釈した細胞を滅菌試薬リザーバに移し、１００μＬの細胞懸濁液を、マルチチャンネル（１５，０００細胞／ウェル）を用いて９６ウェルの培養プレートの各ウェル中にピペット滴下する。次いでプレートを、通常の組織培養増殖条件下で（３７℃、加湿したＣＯ２チャンバ）、３７℃でインキュベートする。
２日目：試験化合物試料プレートを調製する。試験化合物を増殖培地中に調製する。化合物を、１００％ＤＭＳＯ中の１０００Ｘ原液から培地に送達する（例えば、試験化合物の１０μＭの最終濃度のために、２ｍＬの培地に対して２μＬの１０ｍＭ試験化合物を送達）。培地中、少なくとも１５０μＬの１Ｘ化合物を、９６ウェルの試料プレートに添加する。エッジ効果を回避するために、９６ウェルプレートの周囲ウェルは、使用しない。１２個の試料ウェルを、培地に加えて０．１％ＤＭＳＯを用いて調製する（これらの試料は、ビヒクル対照、ＬＰＳ刺激および無刺激としての機能を果たすことになり、１０μＭデキサメタゾンを陽性対照として使用する）。次いで培養プレートを増殖インキュベータに２時間戻す。後程、細胞を、２５μＬの５０ｎｇ／ｍＬ ＬＰＳを各ウェルに添加することによって刺激する（６つの無刺激ビヒクル対照ウェルを除く：１０ｎｇ／ｍＬ ＬＰＳの最終濃度。プレートを増殖インキュベータに３時間戻す。後程、１００μＬの培地上清を除去し、９６ウェルのｖ字底試料プレートに移す。培地上清プレートを、スイングバケット遠心分離機中、１，０００ｒｐｍで５分間遠心分離にかけ、上清中に残る可能性のあるいかなる細胞破片もペレット化する。８０μＬの上清を試料プレートから除去し、新鮮なｖ字底９６ウェルプレートに移す。細胞生存率を、Ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ−ｇｌｏキットを用いて測定する。細胞生存率を測定することによって、ＴＮＦα分泌に及ぼす所定の化合物の効果により、効果が、細胞傷害性に起因するのか、それとも炎症性シグナル伝達の真の阻害に起因するのかを決定することができる。１００μＬのＣｅｌｌｔｉｔｅｒ−ｇｌｏ試薬を細胞培養プレートの各ウェルに添加し、後程、プレートの発光シグナル（ＣＰＳ）を、Ｖｉｃｔｏｒ ５プレートリーダーを用いて測定する（０．３秒の読み取り、読み取り前に６０秒のプレート振とう）。所定の化合物の所定の濃度での細胞生存率は、次のように演算する：
細胞生存率＝ＣＰＳ試料／（平均ＣＰＳ無刺激対照）×１００
ＴＮＦαＥＬＩＳＡのために、１ウェル当たり２０μＬの培地上清を使用する。マウスＴＮＦαＥＬＩＳＡのために、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ製造業者のプロトコルに従う。色素源発達は、製造業者のプロトコルに記載されるように、典型的に２０〜３０分間行う。停止液の添加後、Ｖｉｃｔｏｒ ５プレートリーダーを用いてＯＤ ４５０ｎｍを測定する（０．１秒／ウェルスキャン）。対照のＴＮＦα分泌パーセントを決定する。次の式を使用して、対照のＴＮＦα分泌パーセントを決定する：
１００Ｘ（ＯＤ ４５０ｎｍ、試料Ｘ）−（平均ＯＤ ４５０ｎｍ、無刺激ビヒクル対照）（平均ＯＤ ４５０ｎｍ、ＬＰＳ刺激ビヒクル対照）−（平均ＯＤ ４５０ｎｍ、無刺激ビヒクル対照）
各試験化合物について、対照のＴＮＦα分泌パーセントは、次の４パラメータの用量反応曲線フィット方程式（ＸＬＦＩＴモデル番号２０５）を用いて、化合物濃度の関数としてプロットすることができる：
フィット＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））
インボリュート＝（Ｃ／（（（（Ｂ−Ａ）／（ｙ−Ａ））−１）＾（１／Ｄ）））
レス＝（ｙ−フィット）
実施例４
ＬＰＳ攻撃ＴＮＦαマウスモデルにおける、本発明の化合物の体内効果
化合物の体内ＴＮＦα分泌に及ぼす効果を測定するために、オスＳｗｉｓｓ Ｗｅｂｓｔｅｒマウス（ｎ＝１群当たり１０匹の動物）に、強制経口投与によって、または腹腔内注射によってのいずれかで、各試験化合物を投薬する（投薬容量は、１５ｍＬ／ｋｇ）。全ての化合物は、適切なビヒクル中に製剤化する（使用され得るビヒクルの例としては、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール等の溶媒、グリセロールモノオレエートおよび大豆油等の脂質、ならびにポリソルベート８０およびクレモフォールＥＬ等の界面活性剤の組み合わせが挙げられる）。化合物投薬の９０分後、動物を、腹腔内（ＩＰ）注射によって０．２ｍｇ／ｋｇ ＬＰＳ（リポ多糖）で処置する。ＬＰＳ攻撃の９０分後、マウスに麻酔をかけ、心臓穿刺によって血清分離管中（ナトリウムヘパリンにより）に採血する。採血した血液を室温で２時間凝固させ、次いで管を２，０００ｘｇで２０分間回転させる。血清を管から採取し（１匹の動物当たり１００〜１５０μＬ）、−７０℃で冷凍する。ＴＮＦα血清レベルを、市販のＴＮＦα ＥＬＩＳＡキットを用いて測定する（＊ｐ＜０．０５、両側ｔ検定を用いる）。代表的な例として、化合物Ｉ−１を、３００ｍｇ／ｋｇで（腹腔内、４２％Ｔｗｅｅｎ、１６％クレモフォール、３１％グリセロールモノオレエート（ｍｏｎｏｌｅａｔｅ）、１０％プロピレングリコール中、３００ｍｇ／ｇの化合物で製剤化、６ｍＬの水で希釈）によって投薬した。デキサメタゾン（０．５ｍｇ／ｋｇ経口で投薬、同様に製剤化）を、本実験において陽性対照として使用した。データを図２に要約する。統計分析を、一元配置ＡＮＯＶＡ、＊ｐ＜０．０５を用いて行った。
実施例５
ＲＡＷマクロファージにおける標的遺伝子Ｈｍｏｘ１に及ぼす、脂肪酸フマル酸塩誘導体の効果
ＲＡＷ２６４．７マクロファージを、１００，０００細胞／ウェルの密度で、１０％ＦＢＳおよびペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐｅｎｎ／ｓｔｒｅｐ）を補充したＤＭＥＭの９６ウェルプレート中に播種する。１６時間後、培地を吸引し、９０μＬ／ウェルの無血清ＤＭＥＭに置き換える。脂肪酸フマル酸塩共役体、ＤＨＡ、およびＥＰＡを１００％ＥｔＯＨ中、１００ｍＭの濃度に仕込み、次いで１００％ＦＢＳ中、１：１００に希釈して、１ｍＭ化合物および１％ＥｔＯＨからなる保存液を得た。脂肪酸フマル酸塩共役体２０ｘ保存液を、１％ＥｔＯＨを補充したＦＢＳ中、１：２に希釈して、５００μＭの１０ｘ保存液を得る一方で、等量のＤＨＡおよびＥＰＡ ２０ｘ保存液を混合して、各々５００μＭのＤＨＡおよびＥＰＡを含有する１０ｘ保存液を作製する。次いで１０ｘ保存液を、１％ＥｔＯＨを補充したＦＢＳ中、１：２に段階希釈し、１０μＬの各希釈液をＲＡＷ２４６．７細胞に添加して、５０、２５、１２．５、６．２５、３．１２、および１．６μＭの最終濃度を得る。化合物を、２時間プレインキュベートさせた後、１００ｎｇ／ｍＬ ＬＰＳで刺激する（１０μＬの１μｇ／ｍＬ ＬＰＳを各ウェルに添加した）。３時間のＬＰＳ刺激に続いて、細胞を１ｘ ＰＢＳ中で１回洗浄し、吸引乾燥させ、液体窒素中で急速冷凍する。次いでＲＮＡを単離し、製造業者のプロトコルに従ってＣｅｌｌｓ ｔｏ ｃＤＮＡキット（Ａｍｂｉｏｎ）を用いてｃＤＮＡに変換する。次いで転写レベルを、ＡＢＩ Ｔａｑｍａｎ プライマー／プローブアッセイキットを用いて測定し、ｄｅｌｔａＣｔ法を用いてＧＡＰＤＨに対して正規化し、データをビヒクルのみの対照に対して表す。下記に示す図３は、標的遺伝子Ｈｍｏｘ１に及ぼす、化合物Ｉ−１の陽性効果を要約する。図４は、標的遺伝子Ｈｍｏｘ１およびＩＬ−１βに及ぼす、リポ酸フマル酸塩誘導体Ｉ−１０５の陽性効果を要約する（ＩＬ−１β遺伝子発現を得るためのプロトコルは、実施例１に詳述した）。
実施例６
ストレプトゾトシン−糖尿病性ラットにおける、脂肪酸フマル酸塩共役体の効果
メスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（８週齢、１５０ｇの平均体重を有する）を、本研究のために使用する。糖尿病を、０．１ｍｏｌ／Ｌナトリウムクエン酸塩緩衝液、ｐＨ４．５中のストレプトゾトシン（ＳＴＺ）の単回尾静脈注射によって誘発させる。次いで糖尿病を、ＳＴＺ処置の２日および３日後に血糖値レベルを測定することによって確認する。糖尿病性動物を、１６ｎｍｏｌ／Ｌよりも高い血漿グルコースを有するものとして分類する。次いで糖尿病性動物をビヒクル対照群および処置群に分類する（各群は１２匹の動物を有する）。全ての動物を、各々１２時間の明暗周期で個々に収容し、動物に食物および水を自由に与える。体重を維持し、高血糖を制限するために、糖尿病性動物を３ＩＵのウルトラレンテインスリンで週３回、午後（およそ３〜４ｐｍ）に処置する。動物が体重を増すにつれて、血糖コントロールを維持するために、１５週目にインスリンの用量を１５ＩＵに増加させる。動物に、２８週間にわたってビヒクルまたは脂肪酸フマル酸塩共役体を投薬する（使用され得るビヒクルの例としては、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール等の溶媒、グリセロールモノオレエートおよび大豆油等の脂質、ならびにポリソルベート８０およびクレモフォールＥＬ等の界面活性剤の組み合わせが挙げられる）。腎疾患の進行を、尿アルブミンおよび血漿クレアチニン濃度の毎月の測定によって査定することができる。尿測定のために、ラットを代謝ラットケージに２４時間収容する。尿アルブミンは、Ｄｅｇｅｎｈａｒｄｔ ｅｔ ａｌ，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ２００２，６１，ｐ．９３９−９５０に概説されるプロトコルに従って競合ＥＬＩＳＡアッセイによって定量化することができる。血漿クレアチニン濃度は、Ｓｉｇｍａ（Ｓｉｇｍａカタログ番号５５５−Ａ）からの標準キットを用いて、Ｊａｆｆｅピクリン酸手順によって測定することができる。統計分析は、ウィンドウズＶ１．００用のＳｉｇｍａＳｔａｔを用いて行うことができる。Ｐ値は、ノンパラメトリックなＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｒａｎｋ Ｓｕｍ分析によって算出することができる。２８週目には、脂質異常症もまた、血漿トリグリセリドおよび総コレステロールを測定することによって査定することができる。これらの血漿脂質は、標準化された市販のキットを用いて、酵素的、比色定量、エンドポイントアッセイによって測定することができる。総コレステロールは、Ｓｉｇｍａキット（カタログ番号３５２）を用いて分析することができ、トリグリセリドは、Ｓｉｇｍａキット（カタログ番号３７、ＧＯＰ Ｇｒｉｎｄｅｒ）を用いて分析することができる。
実施例７
シスプラチン誘発性腎毒性マウスモデルにおける、脂肪酸フマル酸塩共役体の効果
この研究のために、体重およそ３０ｇの１０〜１２週齢のオスＣ５７ＢＬ／６マウスを使用する。通常の順化期間後、動物を標準的な食餌により維持し、水を自由に与える。次いでマウスにビヒクルまたはシスプラチンのいずれかの単回腹腔内注射を与える（２０ｍｇ／ｋｇ、生理食塩水中、１ｍｇ／ｍＬの濃度）。１処置群当たり１０匹の動物を使用する。薬物処置群について、シスプラチン注射の２４時間前から開始して、動物に脂肪酸フマル酸塩共役体を投与する（ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール等の溶媒、グリセロールモノオレエートおよび大豆油等の脂質、ならびにポリソルベート８０およびクレモフォールＥＬ等の界面活性剤の組み合わせ中に製剤化）。次いで投薬を７２時間にわたって継続する。この時点で、動物を屠殺し、血液および腎臓組織を収集する。血中尿素窒素（ＢＵＮ）およびクレアチニンを測定する。血清中のＴＮＦ−ａレベルは、酵素結合免疫吸着測定（ＥＬＩＳＡ）を用いて決定することができる。組織を、組織学およびＲＮＡ単離のために加工する。尿細管傷害は、「Ｇ．Ｒａｍｅｓｈ ａｎｄ Ｗ．Ｂ．Ｒｅｅｖｅｓ，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００４，６５，ｐ．４９０−４９８」に記載される半定量スケールを用いて、ＰＡＳ染色切片において査定することができる。
実施例８
多発性硬化症（ＭＳ）のための慢性実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）マウスモデル。
２０〜３０ｇの範囲の体重を有する８〜１２週齢であるＣ５７ＢＬ／６メスマウスを、ＥＡＥモデルのために使用する。ＥＡＥの誘発のために、０．５ ０．５ｍｇ／ｍＬの最終濃度でヒト型結核菌Ｈ３７ＲＡを含有する等量の完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）中に乳化したＰＢＳ中、５０μｇのＭＯＧ３５−５５免疫ペプチド（Ｈｏｏｋｅ ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｌａｗｒｅｎｃｅ，ＭＡから市販される）を用いて、マウスに脇腹および尾底部における皮下注射を受容させる。０日および２日目、百日咳毒素の２回の注射（１匹のマウス当たり２００ｎｇ、腹腔内）を与える。薬物治療は、免疫付与後３日目から開始して、研究の終了まで、指示されるビヒクル中で強制経口投与によって施す。各治療群は、８匹の動物からなり、陰性対照としてビヒクルのみ、または脂肪酸フマル酸塩誘導体である。動物を秤量し、研究の過程（２８日間）にわたって日々、疾患の臨床兆候についてスコア化する。疾患重症度は、０〜１０の範囲のスケールを用いて決定することができ、スコアは次の通りである：０＝正常、１＝緊張度の低下した尾、２＝引きずった尾、立ち直り機能障害、３＝立ち直り消失、４＝歩行失調、５＝軽度の不全対麻痺または対麻痺、８＝四肢不全麻痺、９＝瀕死、１０＝死亡。マウスは、通常、スコア７以上で屠殺する。
次の非限定的化合物の例は、脂肪酸フマル酸塩誘導体の更なる実施形態を例証する機能を果たす。実施例節に列挙されるいずれの実施形態も、脂肪酸フマル酸塩誘導体の実施形態であり、したがって、上述の方法および組成物における使用に好適であることを理解されたい。
実施例９
（Ｅ）−メチル４−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（化合物Ｉ−１）の調製
モノメチルフマル酸塩（１．７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と共に、塩化オキサリル（１．１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）中に取り込んだ。数滴のＤＭＦを添加した後、反応混合物を、全ての固体が溶解し、全てのガス放散が終止するまで室温で撹拌した（１時間）。この調製したばかりの酸塩化物の溶液を、２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチルカルバメート（２．１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．８ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を含有する溶液に０℃で滴加した。結果として生じた反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。次いでそれをブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、２．２ｇの（Ｅ）−メチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（収率６２％）を得た。（Ｅ）−メチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（２．２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中１０ｍＬの４Ｍ ＨＣｌ中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を室温で１時間放置させ、次いで５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、減圧下で濃縮して、（Ｅ）−メチル４−（２−アミノエチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエートのＨＣｌ塩を得た。
（Ｅ）−メチル４−（２−アミノエチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（８．１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ塩を、４０ｍＬのＣＨ３ＣＮと共に、（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（ＤＨＡ、２．６６ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（４．２ｍＬ）中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和の水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（９５％ＣＨ２Ｃｌ２、５％ＭｅＯＨ）による精製により、１．４ｇの（Ｅ）−メチル４−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエートを得た。Ｃ２９Ｈ４２Ｎ２Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）計算値：４８２．３１、実測値４８３（Ｍ＋１）。
実施例１０
（Ｅ）−４−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エン酸（化合物Ｉ−１０２）の調製
（Ｅ）−メチル４−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＴＨＦと共に、２ｍＬの５Ｎ ＮａＯＨ中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水層を３Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、１９０ｍｇの（Ｅ）−４−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エン酸（収率９７％）を得た。Ｃ２８Ｈ４０Ｎ２Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）計算値：４６８．３０、実測値４６９（Ｍ＋１）。
実施例１１
（Ｅ）−メチル４−（１−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（化合物Ｉ−２２）の調製
２−メチルプロパン−１，２−ジアミン（１．５２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、０℃まで冷却した。次いでクロロギ酸ベンジル（２．０ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間にわたって滴加した。結果として生じた反応混合物を室温まで加温し、４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、ＨＣｌ塩としてベンジル２−アミノ−２−メチルプロピルカルバメートを得た。
モノメチルフマル酸塩（４５５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＣＨ３ＣＮと共に、ベンジル２−アミノ−２−メチルプロピルカルバメート（３．５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ塩、ＤＩＥＡ（０．５０ｍＬ）、およびＥＤＣＩ（１．２ｇ）中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を室温で６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和の水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（９５％ＣＨ２Ｃｌ２、５％ＭｅＯＨ）による精製により、４００ｍｇの３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，１−ジメチル−エチルカルバモイル）−アクリル酸メチルエステル（収率３４％）を得た。
３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，１−ジメチル−エチルカルバモイル）−アクリル酸メチルエステル（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、氷酢酸中３ｍＬの３３％ＨＢｒ中に取り込み、室温で１時間放置させた。結果として生じた反応混合物を減圧下で濃縮して、３−（２−アミノ−１，１−ジメチル−エチルカルバモイル）−アクリル酸メチルエステルのＨＢｒ塩を得た。この物質を、５ｍＬのＣＨ３ＣＮと共に、（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（ＤＨＡ、３９３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４７ｍｍｏｌ、１．３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．６３ｍＬ）中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和の水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（９５％ＣＨ２Ｃｌ２、５％ＭｅＯＨ）による精製により、２００ｍｇの（Ｅ）−メチル４−（１−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（収率３３％）を得た。Ｃ３１Ｈ４６Ｎ２Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）計算値：５１０．３５、実測値５１１（Ｍ＋１）。
実施例１２
（Ｅ）−メチル４−（２−（２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）ジスルファニル）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（化合物Ｉ−５）の調製
シスタミン二塩酸塩（１．０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させた。トリエチルアミン（１．８５ｍＬ、３当量）を室温で添加し、続いて５ｍＬのＭｅＯＨ溶液としてＢｏｃ２Ｏ（０．９７ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の滴加を行い、結果として生じた反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いでそれを減圧下で濃縮し、結果として生じた残渣を２０ｍＬの１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４中に取り込んだ。水層を、１０ｍＬのペンタン／ＥｔＯＡｃの１：１溶液で洗浄し、１Ｍ ＮａＯＨでｐＨ９に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、５００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−アミノエチル）ジスルファニル）エチルカルバメート（収率４４％）を得た。
別個に、モノメチルフマル酸塩（２６３ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と共に、塩化オキサリル（１７０μＬ、２．０２ｍｍｏｌ）中に取り込んだ。数滴のＤＭＦを添加した後、反応混合物を、全ての固体が溶解し、全てのガス放散が終止するまで室温で撹拌した（１時間）。この調製したばかりの酸塩化物の溶液を、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−アミノエチル）ジスルファニル）エチルカルバメート（５００ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（４２０μＬ、３ｍｍｏｌ）を含有する溶液に０℃で滴加した。結果として生じた反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。次いでそれをブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、４５０ｍｇの（Ｅ）−メチル４−（２−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル）ジスルファニル）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエートを得た。この物質を、ＣＨ２Ｃｌ２溶液中、５ｍＬの２５％ＴＦＡ中に取り込み、室温で４時間放置させた。次いで反応混合物を減圧下で濃縮して、（Ｅ）−メチル４−（２−（２−（２−アミノエチル）ジスルファニル）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエートのＴＦＡ塩を得た。この物質を、１０ｍＬのＣＨ３ＣＮと共に、（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（ＤＨＡ、４０３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５１７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．６４０ｍＬ）中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでそれをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和の水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順次洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（９５％ＣＨ２Ｃｌ２、５％ＭｅＯＨ）による精製により、２００ｍｇの（Ｅ）−メチル４−（２−（２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）ジスルファニル）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエートを得た。Ｃ３１Ｈ４６Ｎ２Ｏ４Ｓ２についてのＭＳ（ＥＩ）計算値：５７４．２９、実測値：５７５（Ｍ＋１）。
実施例１３
（Ｅ）−メチル４−（２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエトキシ）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（化合物Ｉ−３）の調製
水酸化ナトリウム（４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を７０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させ、２−（２−アミノエトキシ）エタンアミン二塩酸塩（１．０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで１５ｍＬのＴＨＦ中、Ｂｏｃ２Ｏ（７４０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、室温で１５分間にわたって滴加した。結果として生じた反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣を２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に取り込み、室温で４時間激しく振とうした。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、８５０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノエトキシ）エチルカルバメート（収率７４％）を得た。
次いでｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノエトキシ）エチルカルバメート（１．０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＣＨ３ＣＮと共に、モノメチルフマル酸塩（６３７ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（１．７ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いでそれをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和の水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣をクロマトグラフィー（９：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、１．０ｇの（Ｅ）−メチル４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エトキシ）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（収率６４％）を得た。Ｃ１４Ｈ２４Ｎ２Ｏ６についてのＭＳ（ＥＩ）計算値：３１６．１６、実測値：３１７（Ｍ＋１）。
（Ｅ）−メチル４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エトキシ）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（１．０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中１０ｍＬの２５％ＴＦＡ中に取り込んだ。反応混合物を室温で２時間放置させ、次いで減圧下で濃縮して、ＴＦＡ塩として（Ｅ）−メチル４−（２−（２−アミノエトキシ）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエートを得た。次いでこの物質を、１０ｍＬのＣＨ３ＣＮと共に、（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（ＤＨＡ、１．０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１．６ｍＬ）中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和の水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順次洗浄した。
有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ、４０％ペンタン）による精製により、２２０ｍｇの（Ｅ）−メチル４−（２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエトキシ）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（収率１３％）を得た。Ｃ３１Ｈ４６Ｎ２Ｏ５についてのＭＳ（ＥＩ）計算値：５２６．３４、実測値：５２７（Ｍ＋１）。
実施例１４
（Ｅ）−メチル４−（４−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノイルピペラジン−１−イル）−４−オキソブテ−２−エノエート（化合物Ｉ−４０）の調製
モノメチルフマル酸塩（６５０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に取り込み、塩化オキサリル（４２０μＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。数滴のＤＭＦを添加した後、反応混合物を、全てのガス放散が終止するまで室温で撹拌した（１時間）。次いでこの調製したばかりの酸塩化物の溶液を、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中、Ｂｏｃ−ピペラジン（９３０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を含有する溶液に０℃で滴加した。結果として生じた反応混合物を室温で１時間撹拌し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、３１０ｍｇの（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（収率２１％）を得た。
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３１０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中５ｍＬの２５％ＴＦＡ中に取り込み、室温で２時間放置させた。反応混合物を減圧下で濃縮して、（Ｅ）−メチル４−オキソ−４−（ピペラジン−１−イル）ブテ−２−エノエートのＴＦＡ塩を得た。この物質を、１０ｍＬのＣＨ３ＣＮと共に、（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（ＤＨＡ、３７５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（５４０μＬ）中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いでそれをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和の水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順次洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、８０ｍｇの（Ｅ）−メチル４−（４−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノイルピペラジン−１−イル）−４−オキソブテ−２−エノエート（収率１５％）を得た。Ｃ３１Ｈ４４Ｎ２Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）計算値：５０８．３３、実測値：５０９（Ｍ＋１）。
実施例１５
２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチルメチルフマル酸塩（化合物Ｉ−１０３）の調製
（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（ＤＨＡ、１．２ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＣＨ３ＣＮと共に、エタノールアミン（２２０μＬ、３．６６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（９５０μＬ、５．４９ｍｍｏｌ）中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和の水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドを得た。この物質を、１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と共に、（Ｅ）−メチル４−クロロ−４−オキソブテ−２−エノエート（３．６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７６５μＬ、５．４９ｍｍｏｌ）中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いでそれをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ、４０％ペンタン）による精製により、３８０ｍｇの２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチルメチルフマル酸塩（収率２１％）を得た。Ｃ２９Ｈ４１ＮＯ５についてのＭＳ（ＥＩ）計算値：４８３．３、実測値：４８４（Ｍ＋１）。
実施例１６
（Ｅ）−メチル４−（（Ｒ）−３−（１−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）−２，５−ジオキソピロリジン−３−イルチオ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（化合物Ｉ−３９）の調製
１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ａｌｄｒｉｃｈ、２８０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ塩を、１０ｍＬのＣＨ３ＣＮと共に、（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（ＤＨＡ、３６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．５８ｍＬ）中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いでそれをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和の水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順次洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、３５０ｍｇの（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−（２−（２，５−ジオキソ−２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）エチル）ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド（収率７０％）を得た。
別個に、モノメチルフマル酸塩（１００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、４ｍＬのＣＨ３ＣＮと共に、Ｌ−システインメチルエステル塩酸塩（１３２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２４５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（８５μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）中に取り込んだ。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いでそれをＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和の水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗（Ｒ，Ｅ）−メチル４−（３−メルカプト−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエートを得た。次いでこの物質を、３ｍＬのＣＨ３ＣＮと共に、（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−（２−（２，５−ジオキソ−２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）エチル）ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド（１７３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）中に取り込み、室温で３０分間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、６０ｍｇの（Ｅ）−メチル４−（（Ｒ）−３−（１−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）−２，５−ジオキソピロリジン−３−イルチオ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（２２％）を得た。Ｃ３７Ｈ５１Ｎ３Ｏ８ＳについてのＭＳ（ＥＩ）計算値：６９７．３４、実測値：６９８（Ｍ＋１）。
実施例１７
（Ｅ）−メチル４−（２−（（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）（メチル）アミノ）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（化合物Ｉ−４）の調製
Ｎ１−（２−アミノエチル）−Ｎ１−メチルエタン−１，２−ジアミン（５．０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、０℃まで冷却した。次いでＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル炭酸塩（０．９３ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１５分間にわたって滴加した。結果として生じた反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで加温した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、１．１ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）エチルカルバメートを得た。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）エチルカルバメート（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＣＨ３ＣＮと共に、サリチル酸（３１０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４８５ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和の水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣をクロマトグラフィー（９５％ＣＨ２Ｃｌ２、５％ＭｅＯＨ）によって精製して、３８０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（２−ヒドロキシベンズアミド）エチル）（メチル）アミノ）エチルカルバメート（収率４９％）を得た。Ｃ１７Ｈ２７Ｎ３Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）計算値：３３７．２、実測値：３３８（Ｍ＋１）。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（２−ヒドロキシベンズアミド）エチル）（メチル）アミノ）エチルカルバメート（３８０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中５ｍＬの２５％ＴＦＡ中に取り込み、室温で３時間放置させた。反応混合物を減圧下で濃縮して、Ｎ−（２−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）エチル）−２−ヒドロキシベンズアミドのＴＦＡ塩を得た。この物質を、１０ｍＬのＣＨ３ＣＮと共に、（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（ＤＨＡ、３７０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４７２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．５９ｍＬ）中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでそれをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和の水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順次洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（９５％ＣＨ２Ｃｌ２、５％ＭｅＯＨ）による精製により、４２０ｍｇのＮ−（２−（（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）（メチル）アミノ）エチル）−２−ヒドロキシベンズアミドを得た。Ｃ３４Ｈ４９Ｎ３Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）計算値：５４７．３８、実測値：５４８（Ｍ＋１）。
実施例１８
（Ｅ）−メチル４−（２−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミドエチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（化合物Ｉ−２）の調製
（Ｅ）−メチル４−（２−アミノエチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（０．７３５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ塩を、４０ｍＬのＣＨ３ＣＮと共に、（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン酸（ＥＰＡ、２２２ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（３８０μＬ）中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、飽和の水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（９５％ＣＨ２Ｃｌ２、５％ＭｅＯＨ）による精製により、３００ｍｇの（Ｅ）−メチル４−（２−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミドエチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（収率８９％）を得た。Ｃ２７Ｈ４０Ｎ２Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）計算値：４５６．３、実測値：４５７（Ｍ＋１）。
実施例１９
（Ｅ）−エチル４−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（化合物Ｉ−６６）の調製
モノエチルフマル酸塩（市販されている）を、（Ｅ）−メチル４−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエートの調製において前に概説した、同じ反応条件に供した。所望の生成物、つまり（Ｅ）−エチル４−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエートを、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後に得た。Ｃ３０Ｈ４０Ｎ２Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）計算値：４９６．３３、実測値４９７（Ｍ＋１）。
実施例２０
（Ｅ）−メチル４−（メチル（２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−メチルドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）エチル）アミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（化合物Ｉ−１０４）の調製
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（メチルアミノ）エチル）カルバメートを次のように調製した：Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（４０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、０℃まで冷却した。次いでＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル炭酸塩（４．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１５分間にわたって滴加した。結果として生じた反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで加温した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（メチルアミノ）エチル）カルバメートを得た。このアミンを、（Ｅ）−メチル４−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエートの調製において前に概説した、同じ反応条件に供した。所望の生成物、つまり（Ｅ）−メチル４−（メチル（２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−メチルドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）エチル）アミノ）−４−オキソブテ−２−エノエートを、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後に得た。Ｃ３１Ｈ４６Ｎ２Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）計算値：５１０．３５、実測値５１１（Ｍ＋１）。
実施例２１
（Ｅ）−メチル４−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブテ−２−エノエート（化合物Ｉ−４１）の調製
（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン（１７３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、８ｍＬのＣＨ３ＣＮと共に、ＤＨＡ（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３２０ｍｇ）中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣を、ＥｔＯＡｃ中に取り込み、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オンを得た。この物質を、１０ｍＬのＣＨ３ＣＮと共に、モノメチルフマル酸塩（１９８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６３５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、ペンタン〜８０％ＥｔＯＡｃ、２０％ペンタン）による精製により、１８０ｍｇの（Ｅ）−メチル４−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブテ−２−エノエートを得た。Ｃ３３Ｈ４８Ｎ２Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）計算値：５３６．３６、実測値５３７（Ｍ＋１）。
実施例２２
（Ｒ，Ｅ）−メチル４−（２−（５−（１，２−ジチオラン−３−イル）ペンタンアミド）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（化合物Ｉ−１０５）の調製
（Ｅ）−メチル４−（２−アミノエチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（０．５１５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ塩を、１０ｍＬのＣＨ３ＣＮと共に、Ｒ−リポ酸（ＴＣＩ、１０６ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１５ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２７０μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（９５％ＣＨ２Ｃｌ２、５％ＭｅＯＨ）による精製により、１２０ｍｇの（Ｒ，Ｅ）−メチル４−（２−（５−（１，２−ジチオラン−３−イル）ペンタンアミド）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエートを得た。Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２Ｏ４ＳについてのＭＳ（ＥＩ）計算値：３６０．１２、実測値３６１（Ｍ＋１）。
実施例２３
（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）−６−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ヘキサン酸（Ｉ−７２）の調製
典型的な実行において、Ｃｂｚ−Ｌｙｓ（ＯｔＢｕ）ＮＨ２塩酸塩（１０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に取り込み、Ｎ−メチルモルホリン（６．１８ｍＬ、５６．３ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（５．６６ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で緩徐に添加した。次いで反応物を室温まで昇温させ、室温で一晩撹拌した。飽和の水性ＮａＨＣＯ３（３×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄した後、溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／９０％ペンタン）によって精製することによって、中間体４−ニトロフェニル誘導体（１１ｇ、８１％）を得た。この中間体４−ニトロフェニル誘導体（１０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、１５０ｍＬの無水ＴＨＦと共に、２−（トリメチルシリル）エタノール（４．３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中に取り込み、０℃まで冷却した。次いでｔ−ＢｕＯＫ（２．９ｇ、２６ｍｍｏｌ）を、アルゴンの被覆下で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とブライン（３００ｍＬ）との間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ペンタンの混合物を用いる勾配溶出）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（ベンジルオキシカルボニル）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ヘキサノエート（４ｇ、３７％）を得た。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（ベンジルオキシカルボニル）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ヘキサノエート（４ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのＭｅＯＨと共に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、４００ｍｇ）中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を窒素で徹底的にパージし、次いで１気圧のＨ２下で、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（９５％ＣＨ２Ｃｌ２、５％ＭｅＯＨ）によって精製することによって、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ヘキサノエート（２ｇ、６９％）を得た。
１０ｍＬアセトニトリル中の、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ヘキサノエート（８００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、モノメチルフマル酸塩（３６１ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．１ｍＬ、６．９３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（１．１４ｇ、３．００ｍｍｏｌ）をアルゴンの不活性大気下で、０℃で一度に添加した。結果として生じた反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ペンタン）による精製により、（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ヘキサノエート（９００ｍｇ、８５％）を得た。
このシリル化された物質（９００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中、１５ｍＬのフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの１Ｍ溶液中に取り込み、アルゴンの不活性大気下で、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−６−（４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ヘキサノエートを得た。この物質を、更なる精製を行わずに次のステップに使用した。
上記で調製した粗（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−６−（４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ヘキサノエートを、４０ｍＬアセトニトリルと共に、ＥＰＡ（６５４ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．６ｍＬ、９．８５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９７３ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣を、５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に取り込み、水、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ペンタン）による精製により、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）−６−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ヘキサノエート（２ステップで２００ｍｇ、１７％）を得た。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）−６−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ヘキサノエート（２００ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中３ｍＬの４Ｎ ＨＣｌ溶液中に取り込み、アルゴンの不活性大気下で、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、結果として生じた残渣を３０ｍＬのＥｔＯＡｃと３０ｍＬの水との間に分けた。有機層を更に、水層のｐＨがほぼ中性になるまでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。０．１％ＴＦＡで緩衝した水性アセトニトリルの混合物を用いた分取ＨＰＬＣによる精製により、（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）−６−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ヘキサン酸を得た。（９０ｍｇ、５０％）。Ｃ３１Ｈ４６Ｎ２Ｏ６についてのＭＳ（ＥＩ）計算値：５４２．３４、実測値５４３（Ｍ＋１）。
実施例２４
（Ｓ）−６−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）−２−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ヘキサン酸（Ｉ−７）の調製
典型的な実行において、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ヘキサノエート、（２ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのアセトニトリルと共に、ＨＡＴＵ（３．２９ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）、ＤＨＡ（２．２８ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２．９ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を、アルゴンの不活性大気下で、室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣を、１００ｍＬのＥｔＯＡｃ中に取り込み、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ペンタン）による精製により、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ヘキサノエート（２．８ｇ、８０％）を得た。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ヘキサノエート（２．８ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中、５０ｍＬのフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの１Ｍ溶液中に取り込み、アルゴンの不活性大気下で、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、結果として生じた粗生成物を、更なる精製を行わずに次のステップに使用した。
上記で調製した粗（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−６−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）ヘキサノエートを、４０ｍＬアセトニトリルと共に、モノメチルフマル酸塩（６１０ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．０ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２．４ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣を、１００ｍＬのＥｔＯＡｃ中に取り込み、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ペンタン）による精製により、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）−２−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ヘキサノエート（５００ｍｇ、３０％）を得た。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）−２−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ヘキサノエート（５００ｍｇ）を、ジオキサン中６ｍＬの４Ｎ ＨＣｌ溶液中に取り込み、アルゴンの不活性大気下で、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、結果として生じた残渣を３０ｍＬのＥｔＯＡｃと３０ｍＬの水との間に分配した。有機層を更に、水層のｐＨがほぼ中性になるまでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。０．１％ＴＦＡで緩衝した水性アセトニトリルの混合物を用いた分取ＨＰＬＣによる精製により、（Ｓ）−６−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）−２−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ヘキサン酸（１６０ｍｇ、３５％）を得た。Ｃ３３Ｈ４８Ｎ２Ｏ６についてのＭＳ（ＥＩ）計算値：５６８．３５、実測値５６９（Ｍ＋１）。
実施例２５
（Ｅ）−メチル４−（２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチルアミノ）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−２４）の調製
（２−アミノ−エチル）−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、Ａｎｄｒｕｓｚｋｉｅｗｉｃｚ ｅｔ ａｌ ｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２００８，３８，ｐ．９０５−９１３によって概説される、同じ反応順序（アクリロニトリルとの反応、続いてＢＯＣ基での二級アミンの保護、およびＨｏｆｆｍａｎｎ転位を用いた、１つ少ないメチレン単位を有する、ニトリル基のアミノ基への変換）を用いて、ベンジル２−アミノエチルカルバメートから調製した。（２−アミノ−エチル）−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と共に、４−メチルモルホリン（４４９ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）中に取り込み、０℃まで冷却した。次いでクロロギ酸４−ニトロフェニル（３２８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。結果として生じた反応混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。次いでそれを水で希釈した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（９５％ＣＨ２Ｃｌ２、５％ＭｅＯＨ）による精製により、中間体ニトロフェニルカルバメート（４８０ｍｇ、６４％）を得た。
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、中間体ニトロフェニルカルバメート（４８０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および２−（トリメチルシリル）エタノール（１３６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を含有する混合物に０℃で添加した。結果として生じた反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３：１ペンタン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、完全に保護されたトリアミン誘導体（１９０ｍｇ、４１％）を得た。この完全に保護されたトリアミン（１９０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）と共に、５％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）中に取り込み、結果として生じた混合物を、１気圧の水素下で、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、清澄な濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（９：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）による精製により、（２−アミノ−エチル）−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ、５８％）を得た。
（２−アミノ−エチル）−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのアセトニトリルと共に、モノメチルフマル酸塩（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣をＥｔＯＡｃに取り込み、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３：１ペンタン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、油（８０ｍｇ、７５％）として、所望のアミド誘導体を得た。この物質を、ジオキサン中３ｍＬの４Ｎ ＨＣｌ溶液中に取り込み、アルゴンの不活性大気下で、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、結果として生じた残渣を３０ｍＬのＥｔＯＡｃと３０ｍＬの水との間に分配した。有機層を更に、水層のｐＨがほぼ中性になるまでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。０．１％ＴＦＡで緩衝した水性アセトニトリルの混合物を用いた分取ＨＰＬＣによる精製により、（Ｅ）−メチル４−（２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチルアミノ）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエートを得た。Ｃ３１Ｈ４７Ｎ３Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）計算値：５２５．３６、実測値５２６（Ｍ＋１）。
等価物
当業者であれば、日常的な実験のみを用いて、本明細書に具体的に記載される具体的な実施形態に対する多数の等価物を認識するか、または確認することができるであろう。かかる等価物は、次の特許請求の範囲内に包含されることが意図される。

Claims (23)

  1. 式Ｉ：

    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、もしくは立体異性体であって、
    式中、
    各Ｗ１およびＷ２は独立して、ＯもしくはＮＲであるか、またはＷ１およびＷ２が一緒になって、任意にアルキル置換されたイミダゾリジン基もしくはピペラジン基を形成することができ、
    各ａ、ｂ、ｃ、およびｄは独立して、−Ｈ、−Ｄ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、もしくはベンジルであり、
    各ｎ、ｏ、ｐ、およびｑは独立して、０、１、または２であり、
    各Ｌは独立して、存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、

    であり、
    式中、前記Ｌの表現は、示されるような左から右の方向性に限定されず、むしろＬの左側または右側のいずれかが、前記式Ｉの化合物のＷ１側に結合されてもよく、
    各Ｒ４は独立して、Ｈであるか、またはＣ １ −Ｃ ６ アルキルであり、
    各Ｚは独立して、

    であり、
    ｔは１であり、
    各ｒは独立して、２、３、または７であり、
    各ｓは独立して、３、５、または６であり、
    各ｖは独立して、１、２、または６であり、
    各Ｒ１およびＲ２は独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ハロゲンであり、
    各Ｒ３は独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒは独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＯＨもしくはハロゲンで任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルである、
    化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、もしくは立体異性体。
  2. 前記化合物は、式ＩＡ：

    の化合物である、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記化合物は、式ＩＢ：

    の化合物である、請求項１に記載の化合物。
  4. 前記化合物は、式ＩＣ：

    の化合物である、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｗ １ およびＷ ２ がそれぞれＮＲである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. ｎ、ｏ、ｐ、およびｑのうちの２つがそれぞれ１である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  7. ｎ、ｏ、ｐ、およびｑのうちの２つがそれぞれ１であり、その他の２つがそれぞれ０である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  8. ｍが０である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  9. ｍが１である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｌが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ ４ ）−、

    から成る群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ ３ がＣＨ ３ である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｗ １ およびＷ ２ がそれぞれＮＲであり、ｍが０であり、ｎおよびｏがそれぞれ１であり、ｐおよびｑがそれぞれ０である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  13. 前記化合物は、
    （Ｅ）−メチル４−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−１）、
    （Ｅ）−メチル４−（２−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミドエチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−２）、
    （Ｅ）−メチル４−（２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエトキシ）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−３）、
    （Ｓ）−６−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）−２−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ヘキサン酸（Ｉ−７）、
    （Ｓ）−６−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）−２−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ヘキサン酸（Ｉ−７１）、
    （Ｓ）−２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）−６−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ヘキサン酸（Ｉ−１０）、
    （Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）−６−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ヘキサン酸（Ｉ−７２）、
    （Ｅ）−メチル４−（２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチルアミノ）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−２４）、
    （Ｅ）−メチル４−（２−（２−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミドエチルアミノ）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−７３）、
    （Ｅ）−メチル４−（２−（（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）（メチル）アミノ）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−４）、
    （Ｅ）−メチル４−（２−（（２−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミドエチル）（メチル）アミノ）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−７４）、
    （Ｓ）−５−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）−２−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ペンタン酸（Ｉ−８０）、
    （Ｓ）−２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）−５−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ペンタン酸（Ｉ−８１）、
    （Ｓ）−５−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）−２−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ペンタン酸（Ｉ−８４）、
    （Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）−５−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ペンタン酸（Ｉ−８５）、
    （Ｅ）−エチル４−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−６６）、
    （Ｅ）−エチル４−（２−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミドエチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−７５）、
    （Ｓ）−６−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）−２−（（Ｅ）−４−エトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ヘキサン酸（Ｉ−６９）、
    （Ｓ）−２−（（Ｅ）−４−エトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）−６−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）ヘキサン酸（Ｉ−７６）、
    （Ｓ）−２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）−６−（（Ｅ）−４−エトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ヘキサン酸（Ｉ−７０）、
    （Ｓ）−６−（（Ｅ）−４−エトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）ヘキサン酸（Ｉ−７７）、
    （Ｅ）−エチル４−（２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチルアミノ）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−６８）、
    （Ｅ）−エチル４−（２−（２−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミドエチルアミノ）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−７９）、
    （Ｅ）−エチル４−（２−（（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）（メチル）アミノ）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−６７）、
    （Ｅ）−エチル４−（２−（（２−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミドエチル）（メチル）アミノ）エチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−７８）、
    （Ｓ）−５−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）−２−（（Ｅ）−４−エトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ペンタン酸（Ｉ−８８）、
    （Ｓ）−２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）−５−（（Ｅ）−４−エトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）ペンタン酸（Ｉ−８９）、
    （Ｓ）−２−（（Ｅ）−４−エトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）−５−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）ペンタン酸（Ｉ−９２）、および
    （Ｓ）−５−（（Ｅ）−４−エトキシ−４−オキソブテ−２−エンアミド）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）ペンタン酸（Ｉ−９３）
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  14. 前記化合物が

    （Ｅ）−メチル４−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチルアミノ）−４−オキソブテ−２−エノエート（Ｉ−１）である、請求項１または２に記載の化合物。
  15. 請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
  16. 炎症または炎症性疾患を治療するための薬学的組成物であって、有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
  17. 前記炎症性疾患は、代謝障害に関連する、請求項１６に記載の薬学的組成物。
  18. 前記代謝障害は、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性心血管疾患、不整脈、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、高脂血症、脂質異常症、網膜症、神経障害、黄斑浮腫、糖尿病性腎症、ＩｇＡ腎症、慢性腎臓病（ＣＫＤ）、尿毒症合併症、糸球体腎炎、および腎症を含む、腎臓の炎症性疾患である、請求項１７に記載の薬学的組成物。
  19. 前記炎症性疾患は、嚢胞性線維症、ぜんそく、硬化性皮膚炎、乾癬、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、クローン病または湿疹である、請求項１６に記載の薬学的組成物。
  20. 神経変性疾患を治療するための薬学的組成物であって、有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
  21. 前記神経変性疾患は、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはアルツハイマー病である、請求項２０に記載の薬学的組成物。
  22. デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療における使用のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  23. デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療における使用のための、請求項１５に記載の薬学的組成物。
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