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JP5760085B2 - 縮合複素環化合物 - Google Patents

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Description

本発明は縮合複素環化合物に関する。
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、２１遺伝子によりコードされる酵素のスーパーファミリーであり、構造的及び機能的特性により１１の異なるファミリーに細分される。これらの酵素は、ユビキタス細胞内セカンドメッセンジャーである環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）及び環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）を代謝的に不活性化する。ＰＤＥは、３’−エステル結合の加水分解を選択的に触媒し、不活性な５’−一リン酸を形成する。基質特異性に基づいて、ＰＤＥファミリーは、さらに３つのグループに分類される：ｉ）ｃＡＭＰ−ＰＤＥ（ＰＤＥ４、ＰＤＥ７、ＰＤＥ８）、ｉｉ）ｃＧＭＰ−ＰＤＥ（ＰＤＥ５、ＰＤＥ６及びＰＤＥ９）、及びｉｉｉ）二重基質（ｄｕａｌ−ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）ＰＤＥ（ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ１０及びＰＤＥ１１）。
ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰは、炎症促進性メディエータの産生及び作用、イオンチャネル機能、筋弛緩、学習及び記憶形成、分化、アポトーシス、脂質生成、グリコーゲン分解並びに糖新生のようなあらゆる生理学的プロセスの制御に実質的に関わっている。特に、神経細胞においては、これらのセカンドメッセンジャーが、神経細胞の分化及び生存とともに神経伝達の制御に重要な役割を果たしている(Nat. Rev. Drug Discov. 2006, vol. 5: 660-670)。ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰによるこれらのプロセスの制御には、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）及びプロテインキナーゼ（ＰＫＧ）の活性化を伴い、次いで転写因子、イオンチャネル及び受容体を含めた多様な生理的プロセスを制御している様々な基質をリン酸化する。細胞内ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰ濃度は、細胞外からのシグナリングに応答したアデニル酸シクラーゼ及びグアニル酸シクラーゼによる制御とＰＤＥによるそれらの分解により、時間的、空間的及び機能的に区分されていると考えられる(Circ. Res. 2007, vol. 100(7): 950-966)。ＰＤＥは細胞内で環状ヌクレオチドであるｃＡＭＰ及びｃＧＭＰを分解する唯一の手段であることから、ＰＤＥは環状ヌクレオチドを介したシグナル伝達に重要な役割を果たしている。そのため、ＰＤＥは様々な治療薬の有望なターゲットとなり得る。
ホスホジエステラーゼ１０Ａ（ＰＤＥ１０Ａ）は１９９９年に３つの独立したグループより発見された(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, vol. 96: 8991-8996, J. Biol. Chem. 1999, vol. 274: 18438-18445, Gene 1999, vol. 234: 109-117)。発現解析によりＰＤＥ１０Ａは、全ての公知のＰＤＥファミリーの中で最も限局した発現分布を有することが示された。ＰＤＥ１０Ａ ｍＲＮＡは、脳及び精巣においてのみ高い発現を示す(Eur. J. Biochem. 1999, vol. 266: 1118-1127, J. Biol. Chem. 1999, vol. 274: 18438-18445)。脳においては、ＰＤＥ１０ＡのｍＲＮＡ及びタンパク質は、線条体の中型有棘神経細胞（medium spiny neuron、ＭＳＮ）で非常に高い発現を示す(Eur. J. Biochem. 1999, vol. 266: 1118-1127, Brain Res. 2003, vol. 985: 113-126)。ＭＳＮは２つのグループに分類されている。主にＤ１ドーパミン受容体を発現し、直接（線条体−黒質）路を形成しているＭＳＮ、及び主にＤ２ドーパミン受容体を発現し、間接（線条体−淡蒼球）路を形成しているＭＳＮである。直接路の機能は、計画及び実行に関わっており、一方、間接路は行動学的活性化に対するブレーキとして作用する。ＰＤＥ１０Ａは両方のＭＳＮにおいて発現していることから、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤は、これらの両方の経路を活性化し得ると考えられる。既存の薬物であるＤ２又はＤ２／５−ＨＴ２Ａアンタゴニストの抗精神病作用は、主に線条体における間接路の活性化に由来する。ＰＤＥ１０Ａ阻害剤はこの経路を活性化できることから、このことはＰＤＥ１０Ａ阻害剤が抗精神病薬として期待できることを示唆する。Ｄ２アンタゴニストによる脳内の過剰なＤ２受容体拮抗作用は、錐体外路系及び高プロラクチン血症の副作用を引き起こす。しかし、ＰＤＥ１０Ａの発現は脳内のこれら線条体経路に限定されていることから、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤による副作用は、既存のＤ２アンタゴニストに比べて弱いと予測される。高プロラクチン血症について、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤は脳下垂体でのＤ２受容体拮抗作用がないことから、プロラクチン増加を起こさないと考えられる。さらに、直接路におけるＰＤＥ１０Ａの存在により、ＰＤＥ１０Ａ阻害が既存のＤ２アンタゴニストよりも幾つかの点で有利である可能性が高い。直接路は所望の運動を促進すると考えられ、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤によるこの経路の活性化は、過剰なＤ２受容体拮抗作用により誘発される錐体外路症状に拮抗し得る。また、この経路の活性化は線条体−視床回路の出力を亢進し、手続き計画(procedural strategies)の実行を促進し得ると考えられる。さらにまた、ドーパミン及び／又はその他の神経伝達物質の受容体の遮断を介さずに、セカンドメッセンジャーレベルを増加させることから、既存の抗精神病薬に比べて有害な副作用（例えば、高プロラクチン血症及び体重増加）が少ないという治療上の利点も有する可能性がある。この脳における特異的な分布及び機能は、ＰＤＥ１０Ａが神経学的及び精神医学的疾患、特に統合失調症のような精神疾患の治療に対する重要な新規ターゲットであることを示す。
特許文献１には、ＰＤＥ１０Ａ阻害薬として以下の一般式：
の化合物、ならびに以下の化合物
が開示されている。
特許文献２には、ＰＤＥ１０Ａ阻害薬として以下の一般式：
の化合物、ならびに以下の化合物：
が開示されている。
特許文献３には、ＰＤＥ１０Ａ阻害薬として以下の一般式：
の化合物、ならびに以下の化合物：
が開示されている。
特許文献４には、ＰＤＥ１０Ａ阻害薬として以下の一般式：
（式中、Ｚは、
である。）
の化合物が開示されている。
特許文献５には、ＰＤＥ１０Ａ阻害薬として以下の一般式：
の化合物が開示されている。
特許文献６には、ＰＤＥ１０Ａ阻害薬として以下の一般式：
の化合物、ならびに以下の化合物：
が開示されている。
特許文献７には、以下の一般式：
の化合物、ならびに以下の化合物
が開示されている。
特許文献８には、以下の化合物：
が開示されている。
特許文献９には、以下の化合物：
が開示されている。
特許文献１０には、以下の化合物：
が開示されている。
特許文献１１には、ＰＤＥ１０Ａ阻害薬として以下の一般式：
の化合物が開示されている。
国際公開第２００８／００４１１７号 国際公開第２０１０／００５７１２１号 国際公開第２０１０／０５７１２６号 国際公開第２００６／０７２８２８号 国際公開第２００８／００１１８２号 国際公開第２０１０／０６３６１０号 国際公開第２００６／０４４８２１号 特開２０１０−１１１６２４号公報 国際公開第２０１０／０５１７８１号 米国特許出願公開第２００８／００４５５６１号明細書 国際公開第２０１０／０９０７３７号
Nat. Rev. Drug Disc. 2006, vol. 5: 660-670 Circ. Res. 2007, vol. 100(7): 950-966 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, vol. 96: 8991-8996, J. Biol. Chem. 1999, vol. 274: 18438-18445, Gene 1999, vol. 234: 109-117 Eur. J. Biochem. 1999, vol. 266: 1118-1127 J. Biol. Chem. 1999, vol.274: 18438-18445 Eur. J. Biochem. 1999, vol. 266: 1118-1127 Brain Res. 2003, vol. 985: 113-126
しかし、新規なホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１０Ａ阻害剤の開発が、更に求められている。
本発明者らは、式(1)で示される化合物またはその塩（本明細書中、化合物(1)と称する）が、ＰＤＥ１０Ａ阻害作用を有することを見出し、さらなる研究により、本発明を完成するに至った。
本明細書中、化合物(1)またはそのプロドラッグを、本発明の化合物と称する。
すなわち、本発明は、以下の項目の特徴等を提供する。
[1] 式(1')：
［式中、
環Ａ'は、置換されていてもよいピリジン環、置換されていてもよいピリダジン環、ピリミジン環、またはピラジン環を示し、
Ｒ１'は、
(1)
（式中、
Ｒ１ａ'は、置換されていてもよいフェニル基、または置換されていてもよい５〜１０員複素環基を示し、
Ｌ'は、結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、置換されていてもよいメチレン基、または−ＮＲａ'−（式中、Ｒａ' は水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）を示し、
環Ｂ１'は、さらに置換されていてもよい６〜１０員芳香族炭化水素環、またはさらに置換されていてもよい５〜１０員芳香族複素環を示すか、あるいは代わりに、Ｌ'およびＲ１ａ'が一体となって置換されていてもよい２または３環性縮合複素環基を形成していてもよい。）、または
(2)
（式中、
Ｒ１ｂ'は、置換されていてもよいフェニル基、または置換されていてもよい５〜１０員複素環基を示し、
環Ｂ２'は、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいピリジン環、置換されていてもよいピリミジン環、置換されていてもよいピラジン環、または置換されていてもよいピリダジン環を示し、
環Ｄ'は、さらに置換されていてもよい５または６員環を示す。）を示し、
Ｒ２'は、水素原子、または置換基を示し、
Ｘ'は、＝Ｎ−または＝ＣＲｂ'−（式中、Ｒｂ'は、水素原子、または置換基を示す。）を示し、
Ｘ'が＝ＣＲｂ'−の場合、- - - - -は、Ｒｂ'およびＲ２'が、それぞれ隣接する炭素原子および窒素原子と共に、置換されていてもよい５〜７員環を形成してもよい。
ただし、以下の化合物を除外する：
(1) 5-エトキシ-3-[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
(2) 5-エトキシ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
(3) 式：
（式中、
Ｒｘ１は、アミノスルホニル基、ヒドロキシ基、メチル基、モルホリノスルホニル基、(1-ピペラジニル)スルホニル基、1-ピペラジニル基、4-アセチルピペラジン-1-イル基、モルホリノ基、およびモルホリノカルボニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を示し、
Ｒｘ２は、エチル基またはプロピル基を示し、
Ｒｘ３は、水素原子または塩素原子を示す。）
で表される化合物、および
(4) 式：
（式中、
Ｒｙ１は、水素原子、メチル基、tert-ブトキシカルボニル基、2-クロロエチル基、2-ヨードエチル基、2-モルホリノエチル基、または2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル基を示し、
Ｒｙ２は、水素原子または塩素原子を示し、
Ｒｙ３は、水素原子またはフッ素原子を示す。）
で表される化合物。］
で表される化合物またはその塩。
[2] 式(1)：
［式中、
環Ａは、置換されていてもよいピリジン環を示し、
Ｒ１は、
(1)
（式中、
Ｒ１ａは、置換されていてもよいフェニル基、または置換されていてもよい５〜１０員複素環基を示し、
Ｌは、結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、置換されていてもよいメチレン基、または−ＮＲａ−（式中、Ｒａは水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）を示し、
環Ｂ１は、さらに置換されていてもよい６〜１０員芳香族炭化水素環、またはさらに置換されていてもよい５〜１０員芳香族複素環を示すか、あるいは代わりに、ＬおよびＲ１ａが一体となって置換されていてもよい２または３環性縮合複素環基を形成してもよい。）、または
(2)
（式中、
Ｒ１ｂは、置換されていてもよいフェニル基、または置換されていてもよい５〜１０員複素環基を示し、
環Ｂ２は、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいピリジン環、置換されていてもよいピリミジン環、置換されていてもよいピラジン環、または置換されていてもよいピリダジン環を示し、
環Ｄは、さらに置換されていてもよい５または６員環を示す。）を示し、
Ｒ２は、水素原子、または置換基を示し、
Ｘは、＝Ｎ−または＝ＣＲｂ− （式中、Ｒｂ は、水素原子、または置換基を示す。）を示し、
Ｘが＝ＣＲｂ−の場合、- - - - -は、ＲｂおよびＲ２が、それぞれ隣接する炭素原子および窒素原子と共に、置換されていてもよい５〜７員環を形成してもよい。
ただし、以下の化合物を除外する：
(1) 5-エトキシ-3-[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
(2) 5-エトキシ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
(3) 式：
（式中、
Ｒｘ１は、アミノスルホニル基、ヒドロキシ基、メチル基、モルホリノスルホニル基、(1-ピペラジニル)スルホニル基、1-ピペラジニル基、4-アセチルピペラジン-1-イル基、モルホリノ基、およびモルホリノカルボニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を示し、
Ｒｘ２は、エチル基またはプロピル基を示し、
Ｒｘ３は、水素原子または塩素原子を示す。）
で表される化合物、および
(4) 式：
（式中、
Ｒｙ１は、水素原子、メチル基、tert-ブトキシカルボニル基、2-クロロエチル基、2-ヨードエチル基、2-モルホリノエチル基、または2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル基を示し、
Ｒｙ２は、水素原子または塩素原子を示し、
Ｒｙ３は、水素原子またはフッ素原子を示す。）
で表される化合物。］
で表される化合物またはその塩。
[3] 環Ａが、(i) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(ii) 置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、(iii) ハロゲン原子および(iv) シアノ基からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいピリジン環である、上記[2]に記載の化合物またはその塩。
[4] 環Ａが、ハロゲン原子で置換されていてもよいピリジン環である、上記[2]に記載の化合物またはその塩。
[5] Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６ アルキル基である、上記[2]に記載の化合物またはその塩。
[6] Ｒ１が、
［式中、
Ｒ１ａが、
(1) (a) 2-(トリメチルシリル)エトキシ基、(b) ヒドロキシ基、(c) Ｃ１−６ アルコキシ基および(d) ハロゲン原子からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６ アルキル基；
(2) ハロゲン原子；および
(3) シアノ基
からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５〜１０員複素環基であり、
Ｂ１が、ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環、ピリジン環、オキソ基で置換されていてもよいジヒドロピリジン環、またはピラゾール環であり、
Ｌが、結合、−Ｏ−、−ＣＯ−または−ＮＨ−であるか；あるいは代わりに、ＬおよびＲ１ａが一体となって
を形成してもよい。］
で示される、上記[2]に記載の化合物またはその塩。
[7] Ｌが−Ｏ−である、上記[2]または[6]の化合物またはその塩。
[8] 1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、またはその塩。
[9] 6-フルオロ-1-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、またはその塩。
[10] 1-エチル-6-フルオロ-3-(4-{[3-(2-メトキシエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、またはその塩。
[11] 上記[1]または[2]に記載の化合物またはその塩を含む医薬。
[12] ホスホジエステラーゼ１０Ａ阻害剤である、上記[11]に記載の医薬。
[13] 統合失調症の予防または治療のための、上記[11]に記載の医薬。
[14] 有効量の上記[1]または[2]に記載の化合物またはその塩を哺乳動物に投与することを含む統合失調症の予防または治療方法。
[15] 統合失調症の予防または治療のための医薬の製造における、上記[1]または[2]に記載の化合物またはその塩の使用。
[16] 統合失調症の予防または治療において使用するための、上記[1]または[2]に記載の化合物またはその塩。
本発明の化合物は、ＰＤＥ１０Ａ阻害活性を有し、統合失調症などの予防薬または治療薬として有用である。
マウスにおける化合物によるＭＫ−８０１誘発運動量亢進の阻害を示すグラフである
（発明の詳細な説明）
本発明を以下に詳細に説明する。
本明細書中、化学構造式中の水素原子は、化学分野の慣例に従い、表記を省略する場合がある。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化されていてもよい」または「ハロゲノ」とは、置換基として１個以上（例、１〜３個）のハロゲン原子を有していてもよいことを意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、「炭素数５〜７の炭化水素環」としては、例えば、Ｃ５−７シクロアルカン（例、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン）、Ｃ５−７シクロアルケン（例、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン）、Ｃ５−７シクロアルカジエン（例、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン）およびベンゼン環が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「５〜７員複素環」としては、例えば、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜７員複素環が挙げられ、具体的には、
（１）ピロリジン環、ピロリン環、ジヒドロフラン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェン環、イミダゾリジン環、イミダゾリン環、オキサゾリジン環、イソオキサゾリン環、ピペリジン環、ジヒドロピラン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロチオピラン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、ジヒドロオキサジン環、テトラヒドロオキサジン環、ジヒドロピリミジン環、テトラヒドロピリミジン環、ジヒドロピリジン環、テトラヒドロピリジン環、アゼパン環、オキセパン環、チエパン環、オキサゼパン環、およびチアゼパン環等の、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜７員非芳香族複素環；および
（２）フラン環、チオフェン環、ピロール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、イミダゾール環、ピラゾール環、１，２，３−オキサジアゾール環、１，２，４−オキサジアゾール環、１，３，４−オキサジアゾール環、フラザン環、１，２，３−チアジアゾール環、１，２，４−チアジアゾール環、１，３，４−チアジアゾール環、１，２，３−トリアゾール環、１，２，４−トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、およびトリアジン環等の、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜７員芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキル（基）」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルキル（基）」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（基）」とは、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（基）を意味し、その例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよび２，２−ジフルオロエチルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「アルケニル（基）」としては、例えば、Ｃ２−６アルケニル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ２−６アルケニル（基）」としては、例えば、ビニル、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−１−イル、イソプロペニル、２−ブテン−１−イル、４−ペンテン−１−イルおよび５−へキセン−１−イルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキニル（基）」としては、例えば、Ｃ２−６アルキニル基が挙げられる。「Ｃ２−６アルキニル（基）」としては、例えば、エチニル、１−プロピン−１−イル、２−プロピン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、および５−へキシン−１−イルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ２−６アルキニル（基）」としては、例えば、シクロプロピルエチニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキル（基）」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリール（基）」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、および２−アンスリルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７−１６アラルキル（基）」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、２−ビフェニリルメチル、３−ビフェニリルメチル、および４−ビフェニリルメチルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリール−Ｃ２−６アルケニル（基）」としては、例えば、スチリルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環基」（および置換基中の複素環部分）は、（飽和、または不飽和の）非芳香族複素環基、または芳香族複素環基（すなわち、ヘテロアリール基）である。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環基」は、単環、２環、または３環性であってよい。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環基」は、例えば、環構成原子として、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし５個含有する３〜１４員の複素環基等であり、非芳香族複素環基でも、芳香族複素環基であってもよい。
本明細書中、特に断りのない限り、「非芳香族複素環基」（および置換基中の非芳香族複素環部分）は、飽和、または不飽和であってよく、例えば、３〜１４員非芳香族複素環基が挙げられ、その具体例としては、テトラヒドロフリル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル（例、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、アジリジニル（例、１−アジリジニル、２−アジリジニル）、アゼチジニル（例、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル）、アゼパニル（例、１−アゼパニル、２−アゼパニル、３−アゼパニル、４−アゼパニル）、アゾカニル（例、１−アゾカニル、２−アゾカニル、３−アゾカニル、４−アゾカニル）、ピペラジニル（例、１，４−ピペラジン−１−イル、１，４−ピペラジン−２−イル）、ジアゼピニル（例、１，４−ジアゼピン−１−イル、１，４−ジアゼピン−２−イル、１，４−ジアゼピン−５−イル、１，４−ジアゼピン−６−イル）、ジアゾカニル（例、１，４−ジアゾカン−１−イル、１，４−ジアゾカン−２−イル、１，４−ジアゾカン−５−イル、１，４−ジアゾカン−６−イル、１，５−ジアゾカン−１−イル、１，５−ジアゾカン−２−イル、１，５−ジアゾカン−３−イル）、テトラヒドロピラニル（例、テトラヒドロピラン−４−イル）、モルホリニル（例、４−モルホリニル）、チオモルホリニル（例、４−チオモルホリニル）、２−オキサゾリジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジル（例、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル、およびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）、２，３−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−２−イル）、２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル）、１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾリル（例、１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル）、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−４ｂ，９，１０−トリアザベンズ［ａ］アズレン（例、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−４ｂ，９，１０−トリアザベンズ［ａ］アズレン−９−イル）、ピリンジニル（例、５Ｈ−１−ピリンジン−７−イル）、シクロペンタ［ｂ］ピロリル（例、シクロペンタ［ｂ］ピロール−６−イル）等の、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし５個含有する３〜１４員非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「芳香族複素環基」（および置換基中の芳香族複素環部分）としては、例えば、５または６員の単環性芳香族複素環基、および５〜１０員の芳香族縮合複素環基が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「５または６員の単環性芳香族複素環基」としては、例えば、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、トリアゾリル（例、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）、チアジアゾリル（例、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル）、テトラゾリル、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、およびピラジニル等の、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし５個含有する５または６員の単環性芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「５〜１０員の芳香族縮合複素環基」としては、例えば、イソインドリル（例、１−イソインドリル、２−イソインドリル、３−イソインドリル、４−イソインドリル、５−イソインドリル、６−イソインドリル、７−イソインドリル）、インドリル（例、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（例、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル、４−ベンゾ［ｂ］フラニル、５−ベンゾ［ｂ］フラニル、６−ベンゾ［ｂ］フラニル、７−ベンゾ［ｂ］フラニル）、ベンゾ［ｃ］フラニル（例、１−ベンゾ［ｃ］フラニル、４−ベンゾ［ｃ］フラニル、５−ベンゾ［ｃ］フラニル）、ベンゾ［ｂ］チエニル（例、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾ［ｃ］チエニル（例、１−ベンゾ［ｃ］チエニル、４−ベンゾ［ｃ］チエニル、５−ベンゾ［ｃ］チエニル）、インダゾリル（例、１−インダゾリル、２−インダゾリル、３−インダゾリル、４−インダゾリル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、７−インダゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、１−ベンズイミダゾリル、２−ベンズイミダゾリル、４−ベンズイミダゾリル、５−ベンズイミダゾリル）、１，２−ベンゾイソオキサゾリル（例、１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル、１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル、１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル、１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル、１，２−ベンゾイソオキサゾール−７−イル）、ベンゾオキサゾリル（例、２−ベンゾオキサゾリル、４−ベンゾオキサゾリル、５−ベンゾオキサゾリル、６−ベンゾオキサゾリル、７−ベンゾオキサゾリル）、１，２−ベンゾイソチアゾリル（例、１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル、１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イル、１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル、１，２−ベンゾイソチアゾール−６−イル、１，２−ベンゾイソチアゾール−７−イル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、７−ベンゾチアゾリル）、イソキノリル（例、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル）、キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル）、シンノリニル（例、３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、フタラジニル（例、１−フタラジニル、４−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル、７−フタラジニル、８−フタラジニル）、キナゾリニル（例、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノキサリニル（例、２−キノキサリニル、３−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル、７−キノキサリニル、８−キノキサリニル）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル（例、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）、ピラゾロ［４，５−ｂ］ピリジル（例、ピラゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル、ピラゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、ピラゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、ピラゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、ピラゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル（例、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル、およびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル（例、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル、およびイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−８−イル）、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル（例、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル、およびイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−８−イル）、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジル（例、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）、フロ［３，２−ｂ］ピリジル（例、フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）、チエノ［３，２−ｂ］ピリジル（例、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル（例、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）、ピロロ［３，２−ｂ］ピロリル（例、ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−３−イル）等の、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし５個含有する５〜１０員の芳香族縮合複素環基が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「アルコキシ（基）」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルコキシ（基）」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキルオキシ（基）」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、およびシクロヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリールオキシ（基）」としては、例えば、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、および２−ナフチルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７−１６アラルキルオキシ（基）」としては、例えば、ベンジルオキシ、およびフェネチルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキル−カルボニルオキシ（基）」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（基）」としては、例えば、アセトキシ、およびプロピオニルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「アルコキシ−カルボニルオキシ（基）」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（基）」としては、例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、およびブトキシカルボニルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−アルキル−カルバモイルオキシ（基）」としては、例えば、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（基）」としては、例えば、メチルカルバモイルオキシ、およびエチルカルバモイルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ジ−アルキル−カルバモイルオキシ（基）」としては、例えば、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（基）」としては、例えば、ジメチルカルバモイルオキシ、およびジエチルカルバモイルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（基）」としては、例えば、ベンゾイルオキシ、１−ナフチルカルボニルオキシおよび２−ナフチルカルボニルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ（基）」としては、例えば、フェニルカルバモイルオキシ、１−ナフチルカルバモイルオキシおよび２−ナフチルカルバモイルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−オキシ（基）」の複素環部分としては、例えば、前記した「複素環基」と同様のものが挙げられる。「複素環−オキシ（基）」として、具体的には、例えば、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１４員複素環−オキシ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「芳香族複素環−オキシ（基）」の芳香族複素環部分としては、例えば、前記した「複素環基」の例としての「芳香族複素環基」と同様のものが挙げられる。「芳香族複素環−オキシ（基）」として、具体的には、例えば、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員芳香族複素環−オキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ（基）」としては、例えば、メチルスルホニルオキシ、およびエチルスルホニルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲノＣ１−６アルキルスルホニルオキシ（基）」としては、例えば、ハロゲノメチルスルホニルオキシ、およびハロゲノエチルスルホニルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキルスルファニル（基）」としては、例えば、Ｃ１−６アルキルスルファニル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルキルスルファニル（基）」としては、例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ブチルスルファニル、ｓｅｃ-ブチルスルファニル、およびｔｅｒｔ-ブチルスルファニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキルスルファニル（基）」としては、例えば、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル、シクロペンチルスルファニル、およびシクロヘキシルスルファニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリールスルファニル（基）」としては、例えば、フェニルスルファニル、１−ナフチルスルファニル、および２−ナフチルスルファニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７−１６アラルキルスルファニル（基）」としては、例えば、ベンジルスルファニル、およびフェネチルスルファニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−スルファニル（基）」の複素環部分としては、例えば、前記した「複素環基」と同様のものが挙げられる。「複素環−スルファニル（基）」として、具体的には、例えば、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１４員複素環−スルファニル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキル−カルボニル（基）」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル（基）」としては、例えば、アセチル、プロピオニル、およびピバロイルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル（基）」としては、例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、およびシクロヘキシルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル（基）」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、および２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル（基）」としては、例えば、フェニルアセチル、および３−フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−カルボニル（基）」の複素環部分としては、例えば、前記の「複素環基」と同様のものが挙げられる。具体的には、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１４員複素環−カルボニル（基）」が挙げられ、より具体的には、例えば、ピコリノイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、２−テノイル、３−テノイル、２−フロイル、３−フロイル、４−モルホリニルカルボニル、４−チオモルホリニルカルボニル、アジリジン−１−イルカルボニル、アジリジン−２−イルカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、アゼチジン−２−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−２−イルカルボニル、ピロリジン−３−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−２−イルカルボニル、ピペリジン−３−イルカルボニル、アゼパン−１−イルカルボニル、アゼパン−２−イルカルボニル、アゼパン−３−イルカルボニル、アゼパン−４−イルカルボニル、アゾカン−１−イルカルボニル、アゾカン−２−イルカルボニル、アゾカン−３−イルカルボニル、アゾカン−４−イルカルボニル、１，４−ピペラジン−１−イルカルボニル、１，４−ピペラジン−２−イルカルボニル、１，４−ジアゼパン−１−イルカルボニル、１，４−ジアゼパン−２−イルカルボニル、１，４−ジアゼパン−５−イルカルボニル、１，４−ジアゼパン−６−イルカルボニル、１，４−ジアゾカン−１−イルカルボニル、１，４−ジアゾカン−２−イルカルボニル、１，４−ジアゾカン−５−イルカルボニル、１，４−ジアゾカン−６−イルカルボニル、１，５−ジアゾカン−１−イルカルボニル、１，５−ジアゾカン−２−イルカルボニル、および１，５−ジアゾカン−３−イルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「エステル化されていてもよいカルボキシ（基）」としては、例えば、カルボキシ、置換されていてもよいアルコキシ−カルボニル、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、置換されていてもよいシリルオキシ−カルボニル（例、ＴＭＳ−Ｏ−ＣＯ−、ＴＥＳ−Ｏ−ＣＯ−、ＴＢＳ−Ｏ−ＣＯ−、ＴＩＰＳ−Ｏ−ＣＯ−、ＴＢＤＰＳ−Ｏ−ＣＯ−）などが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「アルコキシ−カルボニル（基）」としては、例えば、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（基）」が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（基）」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、およびｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（基）」としては、例えば、フェノキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、および２−ナフチルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル（基）」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、およびフェネチルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキルスルホニル（基）」としては、例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルキルスルホニル（基）」としては、例えば、メチルスルホニル、およびエチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル（基）」としては、例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、およびシクロヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリールスルホニル（基）」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、および２−ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−スルホニル（基）」の複素環部分としては、例えば、前記した「複素環基」と同様のものが挙げられる。「複素環−スルホニル（基）」として、具体的には、例えば、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１４員複素環−スルホニル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキルスルフィニル（基）」としては、例えば、Ｃ１−６アルキルスルフィニル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルキルスルフィニル（基）」としては、例えば、メチルスルフィニル、およびエチルスルフィニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキルスルフィニル（基）」としては、例えば、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、およびシクロヘキシルスルフィニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリールスルフィニル（基）」としては、例えば、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、および２−ナフチルスルフィニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−スルフィニル（基）」の複素環部分としては、例えば、前記した「複素環基」と同様のものが挙げられる。「複素環−スルフィニル（基）」として、具体的には、例えば、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１４員複素環−スルフィニル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「置換されていてもよいカルバモイル（基）」としては、例えば、カルバモイル（基）、置換されていてもよいモノ−またはジ−アルキル−カルバモイル（基）、モノ−またはジ−アリール−カルバモイル（基）、およびモノ−またはジ−複素環−カルバモイル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−またはジ−アルキル−カルバモイル（基）」としては、例えば、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（基）」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、およびエチルメチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−またはジ−アリール−カルバモイル（基）」としては、例えば、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（基）」としては、例えば、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、および２−ナフチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−またはジ−複素環−カルバモイル（基）」としては、例えば、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有するモノ−またはジ−５〜７員複素環−カルバモイル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有するモノ−またはジ−５〜７員複素環−カルバモイル（基）」としては、例えば、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、および３−チエニルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「置換されていてもよいアミノ（基）」としては、例えば、アミノ（基）、置換されていてもよいモノ−またはジ−アルキルアミノ（基）、置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ３−７シクロアルキルアミノ（基）、置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（基）、置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ（基）、置換されていてもよい複素環−アミノ（基）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノ（基）、ホルミルアミノ（基）、置換されていてもよいアルキル−カルボニルアミノ（基）、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−カルボニルアミノ（基）、置換されていてもよい複素環−カルボニルアミノ（基）、置換されていてもよいアルコキシ−カルボニルアミノ（基）、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ−カルボニルアミノ（基）、置換されていてもよい複素環−オキシカルボニルアミノ（基）、置換されていてもよいカルバモイルアミノ（基）、置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ（基）、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルホニルアミノ（基）、置換されていてもよい複素環−スルホニルアミノ（基）、および置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−またはジ−アルキルアミノ（基）」としては、例えば、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（基）」としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、およびジエチルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキル−カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、およびピバロイルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−アミノ（基）」の複素環部分としては、例えば、前記した「複素環基」と同様のものが用いられ、「複素環−アミノ（基）」としては、例えば、２−ピリジル−アミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−カルボニルアミノ（基）」の「複素環−カルボニル」としては、例えば、前記した「複素環−カルボニル」と同様のものが用いられ、「複素環−カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、２−ピリジル−カルボニルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−オキシカルボニルアミノ（基）」の複素環部分としては、例えば、前記した「複素環基」と同様のものが用いられ、「複素環−オキシカルボニルアミノ（基）」としては、例えば、２−ピリジル−オキシカルボニルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−スルホニルアミノ（基）」の複素環部分としては、例えば、前記した「複素環基」と同様のものが用いられ、「複素環−スルホニルアミノ（基）」としては、例えば、２−ピリジル−スルホニルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「アルコキシ−カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、およびブトキシカルボニルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキルスルホニルアミノ（基）」としては、例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、例えば、「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（基）」としては、例えば、メチルスルホニルアミノ、およびエチルスルホニルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−またはジ−Ｃ３−７シクロアルキルアミノ（基）」としては、例えば、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノ、およびシクロヘキシルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、およびシクロヘキシルカルボニルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキルオキシ−カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、シクロプロポキシカルボニルアミノ、シクロペンチルオキシカルボニルアミノ、およびシクロヘキシルオキシカルボニルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキルスルホニルアミノ（基）」としては、例えば、シクロプロピルスルホニルアミノ、シクロペンチルスルホニルアミノ、およびシクロヘキシルスルホニルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（基）」としては、例えば、フェニルアミノ、およびジフェニルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ（基）」としては、例えば、ベンジルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、ベンゾイルアミノ、１−ナフトイルアミノ、および２−ナフトイルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（基）」としては、例えば、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、および１−ナフチルスルホニルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「置換されていてもよいカルバモイルアミノ（基）」としては、例えば、カルバモイルアミノ（基）、置換されていてもよいモノ−またはジ−アルキル−カルバモイルアミノ（基）、モノ−またはジ−アリール−カルバモイルアミノ（基）、およびモノ−またはジ−複素環−カルバモイルアミノ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−またはジ−アルキル−カルバモイルアミノ（基）」としては、例えば、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルアミノ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルアミノ（基）」としては、例えば、メチルカルバモイルアミノ、エチルカルバモイルアミノ、プロピルカルバモイルアミノ、ジメチルカルバモイルアミノ、ジエチルカルバモイルアミノ、およびエチルメチルカルバモイルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−またはジ−アリール−カルバモイルアミノ（基）」としては、例えば、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルアミノ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルアミノ（基）」としては、例えば、フェニルカルバモイルアミノ、１−ナフチルカルバモイルアミノ、および２−ナフチルカルバモイルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−またはジ−複素環−カルバモイルアミノ（基）」としては、例えば、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有するモノ−またはジ−５〜７員複素環−カルバモイルアミノ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有するモノ−またはジ−５〜７員複素環−カルバモイルアミノ（基）」としては、例えば、２−ピリジルカルバモイルアミノ、３−ピリジルカルバモイルアミノ、４−ピリジルカルバモイルアミノ、２−チエニルカルバモイルアミノ、および３−チエニルカルバモイルアミノが挙げられる。
[置換基Ａ群］
本明細書中、置換基Ａ群は、
（１）ハロゲン原子；
（２）ニトロ基；
（３）シアノ基；
（４）エステル化されていてもよいカルボキシ基
［例、
カルボキシ基、
置換されていてもよいアルコキシ−カルボニル基、
置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル基、
置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基、
置換されていてもよいシリルオキシ−カルボニル基など］；
（５）置換されていてもよいアルキル基；
（６）置換されていてもよいアルケニル基；
（７）置換されていてもよいアルキニル基；
（８）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−Ｃ２−６アルキニル基；
（９）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基；
（１０）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（１１）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基；
（１２）置換されていてもよいＣ６−１４アリール−Ｃ２−６アルケニル基；
（１３）置換されていてもよい複素環基；
（１４）ヒドロキシ基；
（１５）置換されていてもよいアルコキシ基；
（１６）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ基；
（１７）置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基；
（１８）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基；
（１９）置換されていてもよいアルキル−カルボニルオキシ基；
（２０）置換されていてもよいアルコキシ−カルボニルオキシ基；
（２１）置換されていてもよいモノ−アルキル−カルバモイルオキシ基；
（２２）置換されていてもよいジ−アルキル−カルバモイルオキシ基；
（２３）置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルオキシ基；
（２４）置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基；
（２５）置換されていてもよい複素環−オキシ基（例、置換されていてもよい芳香族複素環−オキシ基）；
（２６）置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、置換されていてもよいハロゲノＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基）、
（２７）メルカプト基；
（２８）置換されていてもよいアルキルスルファニル基；
（２９）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルファニル基；
（３０）置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルファニル基；
（３１）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルスルファニル基；
（３２）置換されていてもよい複素環−スルファニル基；
（３３）ホルミル基；
（３４）置換されていてもよいアルキル−カルボニル基；
（３５）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−カルボニル基；
（３６）置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基；
（３７）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル−カルボニル基；
（３８）置換されていてもよい複素環−カルボニル基；
（３９）置換されていてもよいアルキルスルホニル基；
（４０）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルホニル基；
（４１）置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基；
（４２）置換されていてもよい複素環−スルホニル基；
（４３）置換されていてもよいアルキルスルフィニル基；
（４４）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルフィニル基；
（４５）置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルフィニル基；
（４６）置換されていてもよい複素環−スルフィニル基；
（４７）スルホ基；
（４８）スルファモイル基；
（４９）スルフィナモイル基；
（５０）スルフェナモイル基；
（５１）チオカルバモイル基；
（５２）置換されていてもよいカルバモイル基
〔例、カルバモイル基、
置換されていてもよいモノ−またはジ−アルキル−カルバモイル基、
置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、
置換されていてもよいモノ−またはジ−複素環−カルバモイル基など〕；
（５３）置換されていてもよいアミノ基
［例、
アミノ、
置換されていてもよいモノ−またはジ−アルキルアミノ基、
置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ３−７シクロアルキルアミノ基、
置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基、
置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基、
置換されていてもよい複素環−アミノ基、
置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノ基、
ホルミルアミノ基、
置換されていてもよいアルキル−カルボニルアミノ基（例、モノ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）−アミノ基）、
置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−カルボニルアミノ基、
置換されていてもよい複素環−カルボニルアミノ基、
置換されていてもよいアルコキシ−カルボニルアミノ基、
置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ−カルボニルアミノ基、
置換されていてもよい複素環−オキシカルボニルアミノ基、
置換されていてもよいカルバモイルアミノ基
〔例、カルバモイルアミノ基、
置換されていてもよいモノ−またはジ−アルキル−カルバモイルアミノ基、
置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルアミノ基、
置換されていてもよいモノ−またはジ−複素環−カルバモイルアミノ基など〕、
置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ基、
置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルホニルアミノ基、
置換されていてもよい複素環−スルホニルアミノ基、
置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基］；および
（５４）オキソ
からなる。
置換基Ａ群中の、
「置換されていてもよいアルコキシ−カルボニル基」、
「置換されていてもよいアルキル基」、
「置換されていてもよいアルケニル基」、
「置換されていてもよいアルキニル基」、
「置換されていてもよいアルコキシ基」、
「置換されていてもよいアルキル−カルボニルオキシ基」、
「置換されていてもよいアルコキシ−カルボニルオキシ基」、
「置換されていてもよいモノ−アルキル−カルバモイルオキシ基」、
「置換されていてもよいジ−アルキル−カルバモイルオキシ基」、
「置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基」、
「置換されていてもよいハロゲノＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基」、
「置換されていてもよいアルキルスルファニル基」、
「置換されていてもよいアルキル−カルボニル基」、
「置換されていてもよいアルキルスルホニル基」、
「置換されていてもよいアルキルスルフィニル基」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−アルキル−カルバモイル基」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−アルキルアミノ基」、
「置換されていてもよいアルキル−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）−アミノ基」、
「置換されていてもよいアルコキシ−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ基」、および
「置換されていてもよいシリルオキシ−カルボニル基」の各置換基としては、例えば、下記の置換基Ｂ群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、１個〜置換可能な最大数、より好ましくは１〜３個、更に好ましく１個である。
また、置換基Ａ群中の、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル基」、
「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基」、
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−Ｃ２−６アルキニル基」、
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」、
「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリール−Ｃ２−６アルケニル基」、
「置換されていてもよい複素環基」、
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ基」、
「置換されていてもよいＣ6-14アリールオキシ基」、
「置換されていてもよいＣ7-16アラルキルオキシ基」、
「置換されていてもよいＣ6-14アリール−カルボニルオキシ基」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基」、
「置換されていてもよい複素環−オキシ基」、
「置換されていてもよい芳香族複素環−オキシ基」、
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルファニル基」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルファニル基」、
「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルスルファニル基」、
「置換されていてもよい複素環−スルファニル基」、
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−カルボニル基」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基」、
「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル−カルボニル基」、
「置換されていてもよい複素環−カルボニル基」、
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルホニル基」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基」、
「置換されていてもよい複素環−スルホニル基」、
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルフィニル基」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルフィニル基」、
「置換されていてもよい複素環−スルフィニル基」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−複素環−カルバモイル基」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ３−８シクロアルキルアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環−アミノ基」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環−オキシカルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−複素環−カルバモイルアミノ基」、
「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルスルホニルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環−スルホニルアミノ基」、および
「置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基」の各置換基としては、それぞれ、例えば、下記の置換基Ｂ群、および下記の置換基Ｂ’群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、１個〜置換可能な最大数、より好ましくは１〜３個、更に好ましく１個である。
[置換基Ｂ群］
本明細書中、置換基群Ｂ群は、
(a)ハロゲン原子；
(b)ヒドロキシ基；
(c)ニトロ基；
(d)シアノ基；
(e)置換されていてもよいＣ６−１４アリール基〔例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、およびモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどからなる群から選択される１個以上（例えば、１〜５個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基〕；
(f)置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基〔例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、およびモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどからなる群から選択される１個以上（例えば、１〜５個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基〕；
(g)置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基〔例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、およびモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどからなる群から選択される１個以上（例えば、１〜５個）の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基〕；
(h)置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員複素環基〔例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、およびモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどからなる群から選択される１個以上（例えば、１〜５個）の置換基で置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員複素環基（例えば、フリル、ピリジル、チエニル、ピロリジノ、１−ピペリジニル、４−ピペリジル、ピペラジニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル、アゾナン−１−イル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２−イル）〕；
(i)置換されていてもよいアミノ基〔例えば、それぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１６アラルキル、複素環基、および複素環−アルキルからなる群から選ばれる１、または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基（当該「それぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１６アラルキル、複素環基、および複素環−アルキル」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（但し、アルキル、およびアルケニルの置換基ではない）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、およびモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどが挙げられる。当該置換基の数は１個以上（例えば、１〜５個）である。なお、「複素環基」、および「複素環−アルキル」の「複素環−」は前記の「複素環基」と同様のものが挙げられる。）〕；
(j)Ｃ３−７シクロアルキル；
(k)置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基〔例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、およびモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）などからなる群から選択される１個以上（例えば、１〜５個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基〕；
(l)ホルミル基；
(m)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）；
(n)Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル基；
(o)Ｃ６−１４アリール−カルボニル基；
(p)Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基；
(q)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；
(r)Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基；
(s)Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基；
(t)Ｃ１−６アルキルスルファニル基；
(u)Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；
(v)Ｃ１−６アルキルスルホニル基；
(w)カルバモイル基；
(x)チオカルバモイル基；
(y)モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）；
(z)ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）；
(aa)モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイルなど）；
(bb)窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有するモノ−またはジ−５〜７員複素環−カルバモイル基（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイルなど）；および
(cc)オキソ
からなる。
[置換基Ｂ’群］
本明細書中、置換基Ｂ’群は、
(a)置換されていてもよいＣ１−６アルキル基〔例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、およびモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどからなる群から選択される１個以上（例えば、１〜５個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基〕；
(b)置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基〔例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、およびモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどからなる群から選択される１個以上（例えば、１〜５個）の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基〕；および
(c)置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基〔例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、およびモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどからなる群から選択される１個以上（例えば、１〜５個）の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基〕；
からなる。
以下に式(1)および式(1’)中の記号を説明する。
式(1)中、環Ａは、置換されていてもよいピリジン環を表す。
式(1’)中、環Ａ’は、置換されていてもよいピリジン環、置換されていてもよいピリダジン環、ピリミジン環、またはピラジン環を表す。
環Ａおよび環Ａ’で表される「置換されていてもよいピリジン環」、並びに環Ａ’で表される「置換されていてもよいピリダジン環」の置換基としては、例えば、前記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。
当該置換基の数は、好ましくは、０個（すなわち無置換）、または１〜５個である。
環Ａで表される「置換されていてもよいピリジン環」の「ピリジン環」４位の位置に水素原子を有する（無置換の）化合物、すなわち、下記式：
（式中、各記号は前記と同じである）で表される化合物が好ましい。
環Ａは、好ましくは、(i) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(ii) 置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、(iii) ハロゲン原子、および(iv) シアノ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいピリジン環であり、
より好ましくは、(i) Ｃ１−６アルキル基、(ii) Ｃ１−６アルコキシ基、(iii) ハロゲン原子、および(iv) シアノ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいピリジン環であり、
特に好ましくは、１〜４個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいピリジン環である。
環Ａ’は、好ましくは、(i) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(ii) 置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、(iii) ハロゲン原子、および(iv) シアノ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいピリジン環、（無置換の）ピリミジン環、または（無置換の）ピラジン環であり、
より好ましくは、(i) Ｃ１−６アルキル基、(ii) Ｃ１−６アルコキシ基、(iii) ハロゲン原子、および(iv) シアノ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいピリジン環、（無置換の）ピリミジン環、または（無置換の）ピラジン環であり、
特に好ましくは、１〜４個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいピリジン環、（無置換の）ピリミジン環、または（無置換の）ピラジン環である。
環Ａおよび環Ａ’のピリジン環の置換基としての「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」および「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」の置換基としては、例えば、前記の置換基Ｂ群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、好ましくは、０個（すなわち無置換）、または１〜５個である。
式(1)中、Ｒ１は、
(1)
（式中、Ｒ１ａは、置換されていてもよいフェニル基、または置換されていてもよい５〜１０員複素環基を表し、
Ｌは、結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、置換されていてもよいメチレン基、または−ＮＲａ−（式中、Ｒａは、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表す）を表し、
環Ｂ１は、さらに置換されていてもよい６〜１０員芳香族炭化水素環、またはさらに置換されていてもよい５〜１０員芳香族複素環を表すか、
あるいは、ＬおよびＲ１ａは一体となって、置換されていてもよい２または３環性縮合複素環基を形成してもよい。）、または、
(2)
（式中、Ｒ１ｂは、置換されていてもよいフェニル基、または置換されていてもよい５〜１０員複素環基を表し、
環Ｂ２は、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいピリジン環、置換されていてもよいピリミジン環、置換されていてもよいピラジン環、または置換されていてもよいピリダジン環を表し、
環Ｄは、さらに置換されていてもよい５または６員環を表す。）
を表す。
式(1’)中、Ｒ１’は、
(1)
（式中、Ｒ１ａ’は、置換されていてもよいフェニル基、または置換されていてもよい５〜１０員複素環基を表し、
Ｌ’は、結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、置換されていてもよいメチレン基、または−ＮＲａ’−（Ｒａ’は、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表す。）を表し、
環Ｂ１’は、さらに置換されていてもよい６〜１０員芳香族炭化水素環、またはさらに置換されていてもよい５〜１０員芳香族複素環を表すか、あるいは、Ｌ’およびＲ１ａ’は一体となって置換されていてもよい２または３環性縮合複素環基を形成してもよい。）、または
(2)
（式中、Ｒ１ｂ’は、置換されていてもよいフェニル基、または置換されていてもよい５〜１０員複素環基を表し、
環Ｂ２’は、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいピリジン環、置換されていてもよいピリミジン環、置換されていてもよいピラジン環、または置換されていてもよいピリダジン環を表し、
環Ｄ’は、さらに置換されていてもよい５または６員環を表す。）
を表す。
Ｒ１ａまたはＲ１ａ’で表される「置換されていてもよいフェニル基」の置換基としては、例えば、前記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、好ましくは、０個（すなわち無置換）、または１〜５個である。
Ｒ１ａまたはＲ１ａ’で表される「置換されていてもよい５〜１０員複素環基」の「５〜１０員複素環基」としては、例えば、前記した「窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１４員複素環基」のうち、５〜１０員の複素環基が挙げられる。
なかでも、好ましくは、５または６員単環性複素環基、２環性縮合複素環基（好ましくは、９または１０員の２環性縮合複素環基）などである。
当該「５または６員単環性複素環基」としては、例えば、前記した「窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１４員複素環基」のうち、５または６員の複素環基（例えば、前記「複素環基」として例示した「５または６員単環性芳香族複素環基」）等が挙げられる。
前記「５または６員の複素環基」としては、具体的に好ましくは、ピリジルであり、特に好ましくは、２−ピリジルである。
前記「２環性縮合複素環基」としては、前記した「窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１４員複素環基」のうち２環性の複素環基（例えば、前記「複素環基」として例示した「５〜１０員の芳香族縮合複素環基」）等が挙げられる。
前記「２環性縮合複素環基」としては、具体的に好ましくは、
下記の基：
であり、なかでも、より好ましくは、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンズイミダゾリル、アザベンゾイミダゾール−２−イル（例、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルなど）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ピラゾロ［４，５−ｂ］ピリジルなどである。
Ｒ１ａまたはＲ１ａ’で表される「置換されていてもよい５〜１０員複素環基」の置換基としては、前記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、好ましくは、０個（すなわち無置換）、または１〜５個である。
ＬまたはＬ’で表される「置換されていてもよいメチレン基」の置換基としては、例えば、前記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。
当該置換基の数は、好ましくは、０個（すなわち無置換）、１個、または２個である。
Ｌで表される−ＮＲａ−およびＬ’で表される−ＮＲａ’−において、ＲａおよびＲａ’は、それぞれ、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表す。
ＲａおよびＲａ’で表される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の置換基としては、例えば、前記の置換基Ｂ群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、好ましくは、０個（すなわち無置換）、または１〜５個である。
ＲａおよびＲａ’は、好ましくは、それぞれ、水素原子などである。
Ｌは、好ましくは、結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、または−ＮＨ−などであり、より好ましくは、−Ｏ−である。
ＬおよびＲ１ａ、またはＬ’およびＲ１ａ’は一体となって、置換されていてもよい２または３環性縮合複素環基を形成してもよい。
「ＬおよびＲ１ａが一体となって置換されていてもよい２または３環性縮合複素環基を形成してもよい」または「Ｌ’およびＲ１ａ’が一体となって置換されていてもよい２または３環性縮合複素環基を形成してもよい」とは、式(1)または(1’)中の、
式：
で表される部分が、
（式中、ＲｙおよびＲｙ’は、それぞれ、置換されていてもよい２または３環性縮合複素環基を表し、Ｂ１およびＢ１’は前記と同意義を表す。）
であることを意味する。
言い換えれば、Ｒ１またはＲ１’の「フェニル基」または「５〜１０員複素環基」の環構成原子上の置換基と、ＬまたはＬ’の主鎖構成原子上の置換基とが、当該環構成原子および当該主鎖構成原子とともに、それぞれ環を形成する。本明細書中、この形態を式：
のように表す場合がある。
ＬおよびＲ１ａ、またはＬ’およびＲ１ａ’が一体となって形成してもよい「置換されていてもよい２または３環性縮合複素環基」の「２または３環性縮合複素環基」としては、例えば、前記した「窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１４員複素環基」のうち、２または３環性の複素環基が挙げられる。
当該「２または３環性縮合複素環基」は、好ましくは、例えば、下記の基：
（式中、
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｙ’は、＝ＣＨ−または＝Ｎ−を表す。）
などである。
ＬおよびＲ１ａ、またはＬ’およびＲ１ａ’が一体となって形成してもよい「置換されていてもよい２または３環性縮合複素環基」の置換基としては、例えば、前記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。
当該置換基の数は、好ましくは、０個（すなわち無置換）、または１〜３個である。
環Ｂ１および環Ｂ１’は、それぞれ、置換されていてもよい６〜１０員芳香族炭化水素環、または置換されていてもよい５〜１０員芳香族複素環を表す。
環Ｂ１または環Ｂ１’で表される「置換されていてもよい６〜１０員芳香族炭化水素環」の「６〜１０員芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン環、およびナフタレン環が挙げられる。
環Ｂ１または環Ｂ１’で表される「置換されていてもよい６〜１０員芳香族炭化水素環」の置換基としては、例えば、前記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。
当該置換基の数は、好ましくは、０個（すなわち無置換）、または１〜３個である。
環Ｂ１または環Ｂ１’で表される「置換されていてもよい５〜１０員芳香族複素環」としては、例えば、(1)５または６員複素環、（２）５または６員複素環と縮合したベンゼン環である９または１０員芳香族複素環、および（３）５または６員複素環と縮合した５または６員複素環である２環性縮合複素環基が挙げられる。
当該「５または６員複素環」としては、例えば、前記した「５〜７員複素環」のうち、５または６員のものが挙げられる。
環Ｂ１または環Ｂ１’で表される「置換されていてもよい５〜１０員芳香族複素環」の置換基としては、例えば、前記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。
当該置換基の数は、好ましくは、０個（すなわち無置換）、または１〜３個である。
環Ｂ１および環Ｂ１’は、それぞれ、特に好ましくはベンゼン環、ピリジン環、ジヒドロピリジン環、ピラゾール環などである。
式(1)または(1’)中、
で表される部分は、特に好ましくは
などである。
Ｒ１ｂおよびＲ１ｂ’は、それぞれ、置換されていてもよいフェニル基、または置換されていてもよい５〜１０員複素環基を表す。
Ｒ１ｂまたはＲ１ｂ’で表される「置換されていてもよいフェニル基」の置換基としては、例えば、前記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、好ましくは、０個（すなわち無置換）、または１〜５個である。
Ｒ１ｂまたはＲ１ｂ’で表される「置換されていてもよい５〜１０員複素環基」の「５〜１０員複素環基」としては、例えば、前記した「窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１４員複素環基」のうち、５〜１０員の複素環基が挙げられる。
なかでも、好ましくは、５または６員単環性複素環基、２環性縮合複素環基（好ましくは、９または１０員の２環性縮合複素環基）などである。
当該「５または６員単環性複素環基」としては、例えば、前記した「窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１４員複素環基」のうち、５または６員の複素環基（例えば、前記「複素環基」について例示した「５または６員単環性芳香族複素環基」）等が挙げられる。
前記「２環性縮合複素環基」としては、前記した「窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１４員複素環基」のうち２環性の複素環基（例えば、前記「複素環基」について例示した「５〜１０員の芳香族縮合複素環基」）等が挙げられる。
Ｒ１ｂまたはＲ１ｂ’で表される「置換されていてもよい５〜１０員複素環基」の置換基としては、例えば、前記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、好ましくは、０個（すなわち無置換）、または１〜５個である。
Ｒ１ｂおよびＲ１ｂ’の好ましい態様は、上記Ｒ１ａおよびＲ１ａ’と同様である。
環Ｂ２および環Ｂ２’は、それぞれ、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいピリジン環、置換されていてもよいピリミジン環、置換されていてもよいピラジン環、または置換されていてもよいピリダジン環を表す。
環Ｂ２または環Ｂ２’で表される「置換されていてもよいベンゼン環」、「置換されていてもよいピリジン環」、「置換されていてもよいピリミジン環」、「置換されていてもよいピラジン環」、および「置換されていてもよいピリダジン環」の置換基としては、例えば、前記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、好ましくは、０個（すなわち無置換）、または１〜５個である。
環Ｄおよび環Ｄ’は、それぞれ、さらに置換されていてもよい５または６員環を表す。
環Ｄまたは環Ｄ’で表される「さらに置換されていてもよい５または６員環」の「５または６員環」としては、例えば、炭素数５または６の炭化水素環、および５または６員複素環が挙げられる。
当該「炭素数５または６の炭化水素環」としては、前記した「炭素数５〜７の炭化水素環」のうち炭素数５または６のものが挙げられる。
当該「５または６員複素環」としては、前記した「５〜７員複素環」のうち５または６員のものが挙げられる。
環Ｄまたは環Ｄ’で表される「さらに置換されていてもよい５または６員環」のさらなる置換基（すなわち、Ｒ１ｂ以外の置換基）としては、前記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、好ましくは、０個（すなわち無置換）、または１〜５個である。
式(1)中の部分構造
として好ましくは、
(式中、
Ｒｘ１およびＲｘ２は、同一または異なって、それぞれ、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒｘ３、Ｒｘ３およびＲｘ５は、それぞれ、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
環構成原子は更に置換基を有していてもよい。)
などである。
Ｒｘ１またはＲｘ２で表される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「置換基」としては、例えば、前記の置換基Ｂ群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、好ましくは、０個（すなわち無置換）、または１〜５個である。
Ｒｘ３、Ｒｘ３またはＲｘ５で表される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「置換基」としては、前記の置換基Ｂ群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、好ましくは、０個（すなわち無置換）、または１〜５個である。
前記環構成原子が更に有していてもよい置換基としては、前記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、好ましくは、０個（すなわち無置換）、または１〜５個である。
Ｒ１は、好ましくは、式：
（式中、
Ｒ１ａが、
(1)(a)２−（トリメチルシリル）エトキシ基、(b)ヒドロキシ基、(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および(d)ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(3)シアノ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５〜１０員複素環基であり、
環Ｂ１が、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいベンゼン環、ピリジン環、オキソ基で置換されていてもよいジヒドロピリジン環、またはピラゾール環であり、
Ｌが、結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、または−ＮＨ−（好ましくは、−Ｏ−）であるか、あるいは
ＬおよびＲ１ａが一体となって、
を形成する。）
で表される基、または式：
（式中、
Ｒ１ｂが、５〜１０員複素環基（例、ベンズイミダゾリル基）であり、
環Ｂ２が、ベンゼン環であり、
環Ｄが、５または６員環（例、ピロリジン環）である。）
で表される基などである。
別の態様として、Ｒ１は、好ましくは、式：
（式中、
Ｒ１ａが、
(1)(a)２−（トリメチルシリル）エトキシ基、(b)ヒドロキシ基、(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および(d)ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(3)シアノ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５〜１０員複素環基であり、
環Ｂ１が、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいベンゼン環、ピリジン環、オキソ基で置換されていてもよいジヒドロピリジン環、またはピラゾール環であり、
Ｌが、結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、または−ＮＨ−（好ましくは、−Ｏ−）
であるか、あるいは
ＬおよびＲ１ａが一体となって、
を形成する。）
で表される基である。
Ｒ１’は、好ましくは、式：
（式中、
Ｒ１ａ’が、
(1)(a)２−（トリメチルシリル）エトキシ基、(b)ヒドロキシ基、(c)Ｃ１−６アルコキシ基および(d)ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(3)シアノ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５〜１０員複素環基であり、
環Ｂ１’が、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいベンゼン環、ピリジン環、オキソで置換されていてもよいジヒドロピリジン環、またはピラゾール環であり、
Ｌ’は、結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、または−ＮＨ−（好ましくは、−Ｏ−）
であるか、あるいは
Ｌ’およびＲ１ａ’が一体となって、
を形成する。）
で表される基、または式：
（式中、
Ｒ１ｂ’が、５〜１０員複素環基（例、ベンズイミダゾリル基）であり、
環Ｂ２’が、ベンゼン環であり、
環Ｄ’が、５または６員環（例、ピロリジン環）である。）
で表される基などである。
式(1)および式(1’)中、Ｒ２およびＲ２’は水素原子、または置換基を表す。
Ｒ２またはＲ２’で表される置換基としては、例えば、前記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。なかでも、好ましくは、置換されていてもよいアルキル基、または置換されていてもよいシクロアルキル基などであり、より好ましくは１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基（例、シクロブチル基）などである。
Ｒ２およびＲ２’は、好ましくは、それぞれ、水素原子、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、２，２−ジフルオロエチル）、またはＣ３−７シクロアルキル基（例、シクロブチル）などである。
別の態様として、Ｒ２およびＲ２’は、好ましくは、それぞれ、置換されていてもよいアルキル基であり、より好ましくは、それぞれ、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。
式(1)中、Ｘは、＝Ｎ−または＝ＣＲｂ−（Ｒｂは、水素原子または置換基を表す。）を表す。
式(1’)中、Ｘ’は、＝Ｎ−または＝ＣＲｂ’−（Ｒｂ’は、水素原子または置換基を表す。）を表す。
ＲｂまたはＲｂ’で表される置換基としては、例えば、前記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。
Ｘは、好ましくは、＝Ｎ−または＝ＣＨ−などである。
Ｘ’は、好ましくは、＝Ｎ−または＝ＣＨ−などである。
式(1)中、- - - - -（すなわち、ＸとＲ２とを結ぶ点線）は、Ｘが＝ＣＲｂ−である場合において、ＲｂおよびＲ２が、それぞれ隣接する炭素原子および窒素原子と共に、置換されていてもよい５〜７員環を形成してもよいことを意味する。
式(1’)中、- - - - -（すなわち、Ｘ’とＲ２’とを結ぶ点線）は、Ｘ’が＝ＣＲｂ’−である場合において、Ｒｂ’およびＲ２’が、それぞれ隣接する炭素原子および窒素原子と共に、置換されていてもよい５〜７員環を形成してもよいことを意味する。
すなわち、
式(1)中の部分構造式
は、
(1)
（式中の記号は上記と同義を表す。ただし、ＲｂおよびＲ２は環を形成しない。）、または、
(2)
（式中、環Ｅは、置換されていてもよい５〜７員環を表し、他の記号は上記と同義を表す。）
である。
同様に、
式(1’)中の部分構造式
は、
(1)
（式中の記号は上記と同義を表す。ただし、Ｒｂ’およびＲ２’は環を形成しない。）、または、
(2)
（式中、環Ｅ’は、置換されていてもよい５〜７員環を表し、他の記号は上記と同義を表す。）
である。
環Ｅ、すなわち、ＲｂおよびＲ２が、それぞれ隣接する炭素原子および窒素原子と共に形成した「置換されていてもよい５〜７員環」の「５〜７員環」としては、例えば、５〜７員含窒素複素環が挙げられる。
環Ｅ’、すなわち、Ｒｂ’およびＲ２’が、それぞれ隣接する炭素原子および窒素原子と共に形成した「置換されていてもよい５〜７員環」の「５〜７員環」としては、例えば、５〜７員含窒素複素環が挙げられる。
当該「５〜７員含窒素複素環」としては、前記「５〜７員複素環」のうち環構成原子として少なくとも１個の窒素原子を含むものが挙げられる。
当該「５〜７員含窒素複素環」としては、ピロリジン環、ピロリン環、イミダゾリジン環、イミダゾリン環、オキサゾリジン環、イソオキサゾリン環、ピペリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、ジヒドロオキサジン環、テトラヒドロオキサジン環、ジヒドロピリミジン環、テトラヒドロピリミジン環、ジヒドロピリジン環、テトラヒドロピリジン環、アゼパン環、オキサゼパン環、チアゼパン環、ピロール環等が挙げられ、ピロリジン環またはピペリジン環が好ましい。
環Ｅまたは環Ｅ’で表される「置換されていてもよい５〜７員環」の置換基としては、前記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、好ましくは、０個（すなわち無置換）、または１〜５個である。
本明細書中で説明される置換基、部分、および環などの好ましい例は、より好ましくは、組み合わせて用いられる。
化合物(1)として好ましくは、例えば、次の化合物（１−Ａ）である。
［化合物（１−Ａ）］
前記化合物(1)であって、
環Ａが、１〜４個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいピリジン環であり、
Ｒ１が、式：
（式中、
Ｒ１ａが、
(1)(a)２−（トリメチルシリル）エトキシ基、(b)ヒドロキシ基、(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および(d)ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(3)シアノ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５〜１０員複素環基であり、
Ｌが、結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、または−ＮＨ−であり、
環Ｂ１が、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいベンゼン環、ピリジン環、オキソ基で置換されていてもよいジヒドロピリジン環、またはピラゾール環であるか、あるいは
ＬおよびＲ１ａが一体となって、
を形成する。）
で表される基、または式：
（式中、
Ｒ１ｂが、５〜１０員複素環基（好ましくは、ベンズイミダゾリル）であり、
環Ｂ２が、ベンゼン環であり、
環Ｄが、５または６員環（好ましくは、ピロリジン環である。）
で表される基であり、
Ｒ２が、水素原子、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、２，２−ジフルオロエチル）、またはＣ３−７シクロアルキル基（例、シクロブチル）であり、かつ
Ｘが、＝Ｎ−または＝ＣＨ−であるか、または
Ｘが＝ＣＲｂ−である場合において、ＲｂおよびＲ２は、それぞれ、隣接する炭素原子および窒素原子と共に、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する、
化合物。
化合物(1’)として好ましくは、例えば、次の化合物（１’−Ａ）である。
［化合物（１’−Ａ）］
前記化合物(1’)であって、
環Ａ’が、１〜４個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいピリジン環、（無置換の）ピリミジン環、または（無置換の）ピラジン環であり、
Ｒ１’が、式：
（式中、
Ｒ１ａ’が、
(1)(a)２−（トリメチルシリル）エトキシ基、(b)ヒドロキシ基、(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および(d)ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(3)シアノ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５〜１０員複素環基であり、
Ｌ’が、結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、または−ＮＨ−であり、
環Ｂ１’が、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいベンゼン環、ピリジン環、オキソ基で置換されていてもよいジヒドロピリジン環、またはピラゾール環であるか、あるいは
Ｌ’およびＲ１ａ’が一体となって、
を形成する。）
で表される基、または式：
（式中、
Ｒ１ｂ’が、５〜１０員複素環基（好ましくは、ベンズイミダゾリル）であり、
環Ｂ２’が、ベンゼン環であり、
環Ｄ’が、５または６員環（好ましくは、ピロリジン環）である。）
で表される基であり、
Ｒ２’が、水素原子、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、２，２−ジフルオロエチル）、またはＣ３−７シクロアルキル基（例、シクロブチル）であり、かつ
Ｘ’が、＝Ｎ−または＝ＣＨ−であるか、または
Ｘ’が＝ＣＲｂ’−である場合において、Ｒｂ’およびＲ２’は、それぞれが隣接する炭素原子および窒素原子と共に、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する
化合物。
化合物(1’)の別の好ましい態様としては、例えば、次の化合物（１’−Ｂ）である。
［化合物（１’−Ｂ）］
前記化合物(1’)であって、
環Ａ’が、
(a)置換基Ｂ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−５アルキル基、
(b)置換基Ｂ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−５アルコキシ基、
(c)ハロゲン原子、および
(d)シアノ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリジン環であり、
Ｒ１’が、式：
（式中、
Ｒ１ａ’が、下記式
（式中、Ｒ３ｃが、置換基Ｂ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−５アルキル基である。）
で表される基であり、
Ｌ’が、−Ｏ−であり、
環Ｂ１’が、
である。）
で表される基、または式：
（式中、
Ｒ１ｂ’が、Ｒ１ａ’と同義である。）
で表される基であり、
Ｒ２’が、置換基Ｂ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−５アルキル基であり、かつ
Ｘ’が、＝Ｎ−を示す、
化合物。
化合物(1)および(1')が塩である場合、このような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性、または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；およびアルミニウム塩が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）などの無機塩、アンモニウム塩が好ましい。一方、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が好ましい。
化合物(1)および(1')が、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体および回転異性体などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。さらに、化合物(1)および(1')に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物(1)または(1')に包含される。
化合物(1)および(1')は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物(1)または(1')に包含される。
式(1)または(1')の化合物は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物(1)および(1')は、溶媒和物（例えば、水和物など）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物(1)または(1')に包含される。
同位元素（例、２Ｈ，３Ｈ，１1Ｃ，１４Ｃ，１8Ｆ，３５Ｓ，１２５Ｉなど）で標識された化合物も、化合物(1)または(1')に包含される。
同位元素で標識または置換された化合物(1)または(1')は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography,PET) において使用するトレーサー（PETトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
［製造方法］
以下、本発明の化合物の製造法について以下に述べる。
化合物(1)および(1’)は、自体公知の方法、例えば、以下に詳述する反応式1から反応式3、反応式6から反応式8、反応式11、反応式12および反応式14で示される製造法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
以下の各製造法において、化合物(1)および(1’)の製造に用いられる各原料化合物は、塩を形成していてもよく、このような塩としては、例えば、化合物(1)および(1’)の塩と同様のものが挙げられる。
また、化合物(1)および(1’)の製造に用いられる各原料化合物は、反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、それ自体が公知の手段、例えば、抽出、濃縮、中和、ろ過、蒸留、再結晶、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。上記再結晶に用いられる溶媒としては、例えば、水、アルコール類、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、エステル類、スルホキシド類、有機酸類等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いることもできるし、二種以上の溶媒を適当な割合、例えば、１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。また、式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもでき、自体公知の方法、またはそれに準じた方法にて製造したものを用いることもできる。
化合物(1)および(1’)が、変換可能な官能基（例、カルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボニル基、メルカプト基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基、スルホ基、ハロゲン原子等）を有する場合、これらの官能基を自体公知の方法またはそれに準ずる方法によって変換することにより、種々の化合物を製造することができる。
カルボキシル基の場合、例えば、エステル化、還元、アミド化、保護されていてもよいアミノ基への変換反応等の反応により変換可能である。
アミノ基の場合、例えば、アシル化、スルホニル化、ニトロソ化、アルキル化、アリール化、イミド化等の反応により変換可能である。
ヒドロキシ基の場合、例えば、エステル化、カルバモイル化、スルホニル化、アルキル化、アリール化、酸化、ハロゲン化等の反応により変換可能である。
カルボニル基の場合、例えば、還元、酸化、イミノ化（オキシム化、ヒドラゾン化を含む）、（チオ）ケタール化、アルキリデン化、チオカルボニル化等の反応により変換可能である。
メルカプト基の場合、例えば、アルキル化、酸化等の反応により変換可能である。
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基、またはＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基の場合、例えば、還元、加水分解等の反応により変換可能である。
スルホ基の場合、例えば、スルホンアミド化、還元等の反応により変換可能である。
ハロゲン原子の場合、例えば、各種求核置換反応、各種カップリング反応等により変換可能である。
前記の各反応において、化合物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体またはその他の塩に変換することもできる。
これらの官能基の変換は、自体公知の方法、例えば、Wiley-VCH社1999年刊「Comprehensive Organic Transformations」（Richard C. Larock著）に記載の方法等に準じて行えばよい。
また、化合物(1)および(1’)の製造法の各反応および原料化合物合成の各反応において、原料化合物が、置換基としてアミノ基、カルボキシル基、またはヒドロキシ基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて当該保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、エチルカルボニル等）、フェニルカルボニル基、Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）等）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、フェニルオキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル等）、Ｃ７−１０アラルキル−オキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）等）、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル等）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（SEM）基、トリチル基、フタロイル基および／またはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基等が用いられる。これらの置換基としては、フェニル基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニル等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アリル基、ベンジル基、フェニル基、トリチル基および／またはトリアルキルシリル基等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカルボニル等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル等）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、エチルカルボニル等）、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル等）、テトラヒドロピラニル基、フラニル基および／またはシリル基等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル等）、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル等）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。
これらの保護基の導入または除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis,3rdEd.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。
化合物(1)または(1’)がコンフィギュレーショナルアイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、公知の手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物(1)または(1’)が光学活性体である場合には、ラセミ体を通常の光学分割手段により（＋）体および（−）体に分離することができる。
化合物(1)または化合物(1’)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体または互変異性体を有する場合には、これらも化合物(1)または化合物(1’)として包含されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。
例えば、光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
１）分別再結晶法：ラセミ体と光学活性な化合物（例、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン等）の塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
２）キラルカラム法：ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＬＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）または、ＣＨＩＲＡＬシリーズ（ダイセル社製）等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液等）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等）を単独または混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する。
３）ジアステレオマー法：ラセミ体の混合物を光学活性な試薬との化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物(1)または化合物（１’）が分子内にヒドロキシ基または１級、２級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物(1) または化合物（１’）がカルボキシル基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解または塩基加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
本発明の化合物の製造法で挙げられる溶媒、酸および塩基を以下に説明する。
「溶媒」としては、例えば、「アルコール類」、「エーテル類」、「炭化水素類」、「アミド類」、「ハロゲン化炭化水素類」、「ニトリル類」、「ケトン類」、「エステル類」、「スルホキシド類」等が挙げられる。
「アルコール類」としては、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、tert-ブチルアルコール等が挙げられる。
「エーテル類」としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等が挙げられる。
「炭化水素類」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等が挙げられる。
「アミド類」としては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等が挙げられる。
「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼン等が挙げられる。
「ニトリル類」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。
「ケトン類」としては、例えば、アセトン、エチルメチルケトン等が挙げられる。
「エステル類」としては、例えば、酢酸エチル等が挙げられる。
「スルホキシド類」としては、例えば、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
「酸」としては、例えば、「有機酸類」、「鉱酸類」、「ルイス酸類」等を用いることができる。
「有機酸類」としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等が挙げられる。
「鉱酸類」としては、例えば、塩酸、硫酸等が挙げられる。
「ルイス酸類」としては、例えば、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等が挙げられる。
「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第3級アミン類」、「アルカリ金属水素化物類」、「アルカリ金属類」、「金属アミド類」、「アルキル金属類」、「アリール金属類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。
「無機塩基類」としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等が挙げられる。
「塩基性塩類」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム等が挙げられる。
「芳香族アミン類」としては、例えば、ピリジン、ルチジン等が挙げられる。
「第3級アミン類」としては、例えば、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルピロリジン、N-メチルモルホリン、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン等が挙げられる。
「アルカリ金属水素化物類」としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が挙げられる。
「アルカリ金属類」としては、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム等が挙げられる。
「金属アミド類」としては、例えば、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
「アルキル金属類」としては、例えば、ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム等が挙げられる。
「アリール金属類」としては、例えば、フェニルリチウム等が挙げられる。
「金属アルコキシド類」としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド等が挙げられる。
以下、化合物(1)および化合物（１’）の製造法について説明する。
化合物(1)中、Ｒ１が
〔式中、Ｌ１は置換されていてもよい窒素原子、酸素原子、硫黄原子を、その他の記号は前記と同意義を表す。〕
である化合物（１ａ）は、例えば、以下の反応式１で示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔式中、ＲAは置換されていてもよい炭化水素基を、ＲBおよびＲCはそれぞれ独立して水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を表し、２つのＲB、２つのＲCが連結して、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン環を形成していてもよく、ＱａとＱｂはそれぞれ脱離基を、その他の記号は前記と同意義を表す。〕
ＱａまたはＱｂで表される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基（例、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ）、メタンスルホニル基等が挙げられ、好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基である。
化合物（２）と（３）は、市販品として容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（６）は、例えば、以下の反応式４および５で示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
化合物（４）は、化合物（２）を化合物（３）と反応させることにより製造することができる。
化合物（３）は、化合物（２）１モルに対して、通常約０．１〜１０モル、好ましくは０．２〜５モルの量で用いられる。
本反応は、通常、塩基の存在下で行われる。塩基としては、例えば、無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第３級アミン類、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類、アルキル金属類、アリール金属類、金属アルコキシド類等が挙げられる。これらの塩基は、化合物（２）１モルに対して、通常約１〜１０モル、好ましくは１〜３モルの量で用いられる。
本反応は、無溶媒、または反応に不活性な溶媒を用いて行うことができる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常０．５〜１２時間、好ましくは１〜５時間である。
反応温度は、通常−２０〜３００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
化合物（５）は、化合物（４）をビス（ピナコラト）ジボロンまたはボロン酸エステルと反応させることにより製造することができる。
ビス（ピナコラト）ジボロンまたはボロン酸エステルは、化合物（４）１モルに対して、通常約１〜１０モル、好ましくは１〜５モルの量で用いられる。
ビス（ピナコラト）ジボロンを用いる場合、本反応は、通常パラジウム触媒と塩基の存在下で行われる。パラジウム触媒としては、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。これらのパラジウム触媒は、化合物（４）１モルに対して、通常０．００１〜１モル、好ましくは０．０１〜０．１モルの量で用いられる。塩基としては、例えば、無機塩基類、塩基性塩類、金属アルコキシド類等が挙げられる。これらの塩基は、化合物（４）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは２〜５モルの量で用いられる。
本反応は、所望により、ホスフィン配位子を加えて行うことができる。ホスフィン配位子としては、例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、トリフェニルホスフィン等が挙げられる。これらのホスフィン配位子は、パラジウム触媒１モルに対して、通常２モルの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、エステル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常０．５〜７２時間、好ましくは１〜２４時間である。
反応温度は、通常０〜２００℃、好ましくは２０〜１００℃である。
ボロン酸エステルを用いる場合、本反応は、通常アルキル金属類やアリール金属類の存在下で行われる。これらのアルキル金属類やアリール金属類は、化合物（４）１モルに対して、通常約１〜１０モル、好ましくは１〜５モルの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、炭化水素類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜４時間である。
反応温度は、通常−１００〜１００℃、好ましくは−８０〜４０℃である。
化合物（７）は、化合物（２）をビス（ピナコラト）ジボロンまたはボロン酸エステルと反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（４）とビス（ピナコラト）ジボロンまたはボロン酸エステルとの反応と同様にして行われる。
化合物（８）は、化合物（６）をビス（ピナコラト）ジボロンまたはボロン酸エステルと反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（４）とビス（ピナコラト）ジボロンまたはボロン酸エステルとの反応と同様にして行われる。
化合物（９）は、化合物（７）を化合物（６）と反応させることにより製造することができる。
本反応は、後記で説明する化合物（５）と化合物（６）との反応と同様にして行われる。
また、化合物（９）は、化合物（８）を化合物（２）と反応させることにより製造することもできる。
本反応は、後記で説明する化合物（５）と化合物（６）との反応と同様にして行われる。
化合物（１ａ）は、化合物（５）を化合物（６）と反応させることにより製造することができる。
化合物（６）は、化合物（５）１モルに対して、通常約０．１〜１０モル、好ましくは０．２〜５モルの量で用いられる。
本反応は、通常、パラジウム触媒と塩基の存在下で行われる。パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。これらのパラジウム触媒は、化合物（５）１モルに対して、通常０．００１〜１モル、好ましくは０．０１〜０．１モルの量で用いられる。塩基としては、例えば、無機塩基類、塩基性塩類、金属アルコキシド類等が挙げられる。これらの塩基は、化合物（５）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは２〜５モルの量で用いられる。
本反応は、所望により、ホスフィン配位子を加えて行うことができる。ホスフィン配位子としては、例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、トリフェニルホスフィン等が挙げられる。これらのホスフィン配位子は、パラジウム触媒１モルに対して、通常２モルの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、エステル類、スルホキシド類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常０．５〜７２時間、好ましくは１〜２４時間である。
反応温度は、通常−２０〜３００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
また、化合物（１ａ）は、化合物（９）を化合物（３）と反応させることにより製造することもできる。
本反応は、化合物（２）と化合物（３）との反応と同様にして行われる。
また、化合物（１ａ）は、化合物（８）を化合物（４）と反応させることにより製造することもできる。
本反応は、化合物（５）と化合物（６）との反応と同様にして行われる。
化合物(1)のＬおよびＲ１ａが一体となって、置換されていてもよい２または３環性縮合複素環基を形成する場合、すなわち「Ｒ１ａ−Ｌ1−」で表される基が「置換されていてもよい２または３環性縮合複素環基」である場合、化合物(1)は、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って、上記反応式１の化合物（４）、化合物（５）または化合物（１ａ）の「Ｒ１ａ−Ｌ1−」で表される基の部分に、「置換されていてもよい２または３環性縮合複素環基」を形成させることにより製造することができる。
化合物(1)中、Ｒ１が
〔式中の記号は前記と同意義を表す。〕
である化合物（１ｂ）は、例えば、以下の反応式２で示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔式中、Ｙａはハロゲン原子を、その他の記号は前記と同意義を表す。〕
化合物（１０）、（１２）および（１３）は、市販品として容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（１１）は、化合物（１０）またはその反応性誘導体とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩とを縮合させることにより製造することができる。
化合物（１０）の反応性誘導体としては、例えば、酸ハロゲン化物（例、酸塩化物、酸臭化物）、酸アミド（例、ピラゾール、イミダゾール、ベンゾトリアゾール等との酸アミド）、酸無水物（例、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のＣ１−６脂肪族カルボン酸との酸無水物）、酸アジド、活性エステル（例、ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドとのエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドとのエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、１−ヒドロキシ−１Ｈ−２−ピリドンとのエステル）、活性チオエステル（例、２−ピリジルチオエステル、２−ベンゾチアゾリルチオエステル）等が挙げられる。
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩は、化合物（１０）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜３モルの量で用いられる。
化合物（１０）の反応性誘導体として酸ハロゲン化物を用いる場合は、発生するハロゲン化水素を反応系内から除去する目的で、脱酸剤の存在下で反応を行うことができる。脱酸剤としては、例えば、塩基性塩類、芳香族アミン類、第３級アミン類等が好ましい。これらの脱酸剤は、化合物（１０）１モルに対して、通常１〜５０モル、好ましくは１〜５モルの量で用いられる。
また、化合物（１１）は、化合物（１０）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩とを適当な縮合剤の存在下で直接反応させることによって製造することもできる。
縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、３−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−エチルカルボジイミドまたはその塩酸塩等のＮ，Ｎ’−ジ置換カルボジイミド類；Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等のアゾライド類；２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレン等の脱水剤；ヨウ化２−クロロメチルピリジニウム、ヨウ化２−フルオロ−１−メチルピリジニウム等の２−ハロゲノピリジニウム塩；シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル等のリン酸エステル類；等が用いられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応は化合物（１０）の反応性誘導体を経て進行すると考えられる。これらの縮合剤の使用量は、化合物（１０）１モルに対して、通常１〜２０モル、好ましくは１〜５モルの量で用いられる。
縮合剤として前記Ｎ，Ｎ’−ジ置換カルボジイミド類を用いる場合、必要に応じて適当な縮合促進剤（例、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド）を用いることにより反応効率を向上させることができる。また、縮合剤として前記リン酸エステル類を用いる場合、通常芳香族アミン類、第３級アミン類等を添加することにより反応効率を向上させることができる。これらの縮合促進剤、芳香族アミン類、第３級アミン類等の使用量は、化合物（１０）１モルに対して、通常０．１〜１０モル、好ましくは０．３〜３モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、エステル類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常０．５〜７２時間、好ましくは０．５〜２４時間である。
反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは０〜６０℃である。
化合物（１４）は、化合物（１１）を化合物（１２）または化合物（１３）と反応させることにより製造することができる。
化合物（１２）または化合物（１３）は、化合物（１１）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モルの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、炭化水素類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜６時間である。
反応温度は、通常−１００〜１００℃、好ましくは−８０〜４０℃である。
化合物（１５）は、化合物（１１）を化合物（６）と反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（５）と化合物（６）との反応と同様にして行われる。
化合物（１ｂ）は、化合物（１４）を化合物（６）と反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（５）と化合物（６）との反応と同様にして行われる。
また、化合物（１ｂ）は、化合物（１５）を化合物（１２）または化合物（１３）と反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（１１）と化合物（１２）または化合物（１３）との反応と同様にして行われる。
化合物(1)中、Ｒ１が
〔式中の記号は前記と同意義を表す。〕
である化合物（１ｃ）は、例えば、以下の反応式３で示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔式中、ＲDは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を表し、２つのＲｄは、隣接する酸素原子と共に４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン環を形成していてもよく、Ｑｃは脱離基を、ＱｄおよびＱｅはそれぞれ独立して脱離基、水素原子または含金属基（ＱｄおよびＱｅの一方が水素原子または含金属基の場合、他方は脱離基を表す）を表し、その他の記号は前記と同意義を表す。〕
Ｑｃ、ＱｄまたはＱｅ表される脱離基としては、前記Ｑａとして例示したものが挙げられる。
含金属基としては、リチウム、含ホウ素基（例、Ｂ（ＯＨ）２、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル等）、含マグネシウム基（例、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ等）、含亜鉛基（例、ＺｎＣｌ、ＺｎＢｒ、ＺｎＩ等）、含スズ基（例、Ｓｎ（ｎ−Ｂｕ）３等）等が挙げられる。
化合物（１６）と（１７）は、市販品として容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（１８）は、化合物（１６）と化合物（１７）とを反応させることにより製造することができる。
脱離基を有する化合物を他の化合物と反応させる場合、脱離基を有する化合物は、当該「他の化合物」１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜３モルの量で用いられる。
本反応は、通常パラジウム触媒と塩基の存在下で行われる。パラジウム触媒としては、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。これらのパラジウム触媒は、化合物（１６）または化合物（１７）１モルに対して、通常０．００１〜１モル、好ましくは０．０１〜０．１モルの量で用いられる。塩基としては、例えば、無機塩基類、塩基性塩類、金属アルコキシド類等が挙げられる。これらの塩基は、化合物（１６）または化合物（１７）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは２〜５モルの量で用いられる。
本反応は、所望によりホスフィン配位子を加えて行うことができる。ホスフィン配位子としては、例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、トリフェニルホスフィン等が挙げられる。これらのホスフィン配位子は、パラジウム触媒１モルに対して、通常２モルの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、エステル類、スルホキシド類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常０．５〜７２時間、好ましくは１〜２４時間である。
反応温度は、通常０〜２００℃、好ましくは２０〜１００℃である。
ＱｄとＱｅの一方が水素原子で他方が脱離基の場合、本反応はパラジウム触媒非存在下でも行うことができる。この場合において、脱離基を有する化合物は、他方の化合物１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜３モルの量で用いられる。
本反応は、所望により、塩基の存在下で行われる。塩基としては、例えば、無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第３級アミン類、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類、アルキル金属類、アリール金属類、金属アルコキシド類等が挙げられる。これらの塩基は、化合物（１６）または化合物（１７）１モルに対して、通常約１〜２０モル、好ましくは１〜５モルの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うことができる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、エステル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常０．１〜７２時間、好ましくは０．５〜２４時間である。
反応温度は、通常０〜３００℃、好ましくは２０〜２００℃である。
化合物（１９）は、化合物（１８）をビス（ピナコラト）ジボロンまたはボロン酸エステルと反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（４）とビス（ピナコラト）ジボロンまたはボロン酸エステルとの反応と同様にして行われる。
化合物（２０）は、化合物（１６）をビス（ピナコラト）ジボロンまたはボロン酸エステルと反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（４）とビス（ピナコラト）ジボロンまたはボロン酸エステルとの反応と同様にして行われる。
化合物（２１）は、化合物（２０）を化合物（６）と反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（５）と化合物（６）との反応と同様にして行われる。
また、化合物（２１）は、化合物（８）を化合物（１６）と反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（５）と化合物（６）との反応と同様にして行われる。
化合物（１ｃ）は、化合物（１９）を化合物（６）と反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（５）と化合物（６）との反応と同様にして行われる。
また、化合物（１ｃ）は、化合物（２１）を化合物（１７）と反応させることにより製造することもできる。
本反応は、化合物（１６）と化合物（１７）との反応と同様にして行われる。
また、化合物（１ｃ）は、化合物（８）を化合物（１８）と反応させることにより製造することもできる。
本反応は、化合物（５）と化合物（６）との反応と同様にして行われる。
化合物（６）中、Ｘが＝Ｎ−または＝ＣＲｂ−（Ｒｂは、水素原子または置換基を表す。ただし、ＲｂおよびＲ２は環を形成しない。）である化合物（６ａ）と（６ｂ）は、例えば、以下の反応式４で示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔式中、Ｑｆは脱離基を、その他の記号は前記と同意義を表す。〕
Ｑｆで表される脱離基としては、前記Ｑａとして例示したものが挙げられる。
化合物（２２）および（２３）は、市販品として容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（２４）は、化合物（２２）を化合物（２３）と反応させることにより製造することができる。
本反応は、通常塩基の存在下で行われる。塩基としては、例えば、無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第３級アミン類、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類、アルキル金属類、アリール金属類、金属アルコキシド類等が挙げられる。これらの塩基は、化合物（２２）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜３モルの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、エステル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常０．１〜７２時間、好ましくは１〜２４時間である。
反応温度は、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。
化合物（６ａ）は、化合物（２２）をＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）と反応させることにより製造することができる。
Ｎ−ブロモスクシンイミドは、化合物（２２）１モルに対して、通常約１〜５モル、好ましくは１〜２モルの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常０．１〜２４時間、好ましくは０．１〜４時間である。
反応温度は、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。
化合物（６ｂ）は、化合物（２４）をＮ−ブロモスクシンイミドと反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（２２）とＮ−ブロモスクシンイミドとの反応と同様にして行われる。
また、化合物（６ｂ）は、化合物（６ａ）を化合物（２３）と反応させることにより製造することもできる。
本反応は、化合物（２２）と化合物（２３）との反応と同様にして行われる。
化合物（６）中、
が
〔式中、Ｒｂ１およびＲ２ａはそれぞれ独立して置換されていてもよい炭素原子を、その他の記号は前記と同意義を表す。〕
である化合物（６ｃ）は、例えば、以下の反応式５で示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔式中、ＱｇとＱｈは脱離基を、その他の記号は前記と同意義を表す。〕
ＱｇとＱｈで表される脱離基としては、前記Ｑａとして例示したものが挙げられる。
化合物（２５）と（２６）は、市販品として容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（２７）は、化合物（２５）を化合物（２６）と反応させることにより製造することができる。
化合物（２６）は、化合物（２５）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜３モルの量で用いられる。
本反応は、通常、パラジウム触媒の存在下で行われる。パラジウム触媒としては、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。これらのパラジウム触媒は、化合物（２５）１モルに対して、通常０．００１〜１モル、好ましくは０．０１〜０．１モルの量で用いられる。
本反応は、所望により、ホスフィン配位子や銅触媒を加えて行うことができる。ホスフィン配位子としては、例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、トリフェニルホスフィン等が挙げられる。これらのホスフィン配位子は、パラジウム触媒１モルに対して、通常２モルの量で用いられる。銅触媒としては、例えば、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）等が挙げられる。これらの銅触媒は、化合物（２５）１モルに対して、通常０．００１〜１モル、好ましくは０．０１〜０．１モルの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、エステル類、スルホキシド類、第３級アミン類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１〜９６時間、好ましくは２〜４８時間である。
反応温度は、通常０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
化合物（２８）は、化合物（２７）に塩基を作用させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば、無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第３級アミン類、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類、アルキル金属類、アリール金属類、金属アルコキシド類等が挙げられる。これらの塩基は、化合物（２７）１モルに対して、通常約１〜１０モル、好ましくは１〜３モルの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、エステル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常０．１〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。
反応温度は、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。
化合物（６ｃ）は、化合物（２８）をＮ−ブロモスクシンイミドと反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（２２）とＮ−ブロモスクシンイミドとの反応と同様にして行われる。
化合物（１’）中、Ｒ１’が
〔式中、Ｌ１’は置換されていてもよい窒素原子、酸素原子、硫黄原子を、その他の記号は前記と同意義を表す。〕
である化合物（１ａ’）は、例えば、以下の反応式６で示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔式中、ＲB’およびＲC’はそれぞれ独立して水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を表し、２つのＲB’または２つのＲC’が連結して、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン環を形成していてもよく、Ｑａ’とＱｂ’はそれぞれ脱離基を、その他の記号は前記と同意義を表す。〕
Ｑａ’またはＱｂ’で表される脱離基としては、前記ＱａまたはＱｂとして例示したものが挙げられる。
化合物（２’）と（３’）は、市販品として容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（６’）は、例えば、以下の反応式９、１０および１５で示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
化合物（４’）は、化合物（２’）を化合物（３’）と反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（２）と化合物（３）との反応と同様にして行われる。
化合物（５’）は、化合物（４’）をビス（ピナコラト）ジボロンまたはボロン酸エステルと反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（４）とビス（ピナコラト）ジボロンまたはボロン酸エステルとの反応と同様にして行われる。
化合物（７’）は、化合物（２’）をビス（ピナコラト）ジボロンまたはボロン酸エステルと反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（４）とビス（ピナコラト）ジボロンまたはボロン酸エステルとの反応と同様にして行われる。
化合物（８’）は、化合物（６’）をビス（ピナコラト）ジボロンまたはボロン酸エステルと反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（４）とビス（ピナコラト）ジボロンまたはボロン酸エステルとの反応と同様にして行われる。
化合物（９’）は、化合物（７’）を化合物（６’）と反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（５）と化合物（６）との反応と同様にして行われる。
また、化合物（９’）は、化合物（８’）を化合物（２’）と反応させることにより製造することもできる。
本反応は、化合物（５）と化合物（６）との反応と同様にして行われる。
化合物（１ａ’）は、化合物（５’）を化合物（６’）と反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（５）と化合物（６）との反応と同様にして行われる。
また、化合物（１ａ’）は、化合物（９’）を化合物（３’）と反応させることにより製造することもできる。
本反応は、化合物（２）と化合物（３）との反応と同様にして行われる。
また、化合物（１ａ’）は、化合物（８’）を化合物（４’）と反応させることにより製造することもできる。
本反応は、化合物（５）と化合物（６）との反応と同様にして行われる。
化合物（１’）のＬ’およびＲ１ａ’が一体となって、置換されていてもよい２または３環性縮合複素環基を形成する場合、すなわち「Ｒ１ａ’−Ｌ’−」で表される基が「置換されていてもよい２または３環性縮合複素環基」である場合、化合物（１’）は、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って、上記反応式６の化合物（４’）、化合物（５’）または化合物（１ａ’）の「Ｒ１ａ’−Ｌ１’−」で表される基の部分に、「置換されていてもよい２または３環性縮合複素環基」を形成させることにより製造することができる。
化合物（１’）中、Ｒ１’が
〔式中の記号は前記と同意義を表す。〕
である化合物（１ｂ’）は、例えば、以下の反応式７で示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔式中の記号は前記と同意義を表す。〕
化合物（１０’）、（１２’）および（１３’）は、市販品として容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（１１’）は、化合物（１０’）またはその反応性誘導体とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩とを縮合させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（１０）またはその反応性誘導体とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩との反応と同様にして行われる。
化合物（１４’）は、化合物（１１’）を化合物（１２’）または化合物（１３’）と反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（１１）と化合物（１２）または化合物（１３）との反応と同様にして行われる。
化合物（１５’）は、化合物（１１’）を化合物（６’）と反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（５）と化合物（６）との反応と同様にして行われる。
化合物（１ｂ’）は、化合物（１４’）を化合物（６’）と反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（５）と化合物（６）との反応と同様にして行われる。
また、化合物（１ｂ’）は、化合物（１５’）を化合物（１２’）または化合物（１３’）と反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（１１）と化合物（１２）または化合物（１３）との反応と同様にして行われる。
化合物（１’）中、Ｒ１’が
〔式中の記号は前記と同意義を表す。〕
である化合物（１ｃ’）は、例えば、以下の反応式８で示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔式中、ＲD’は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を表し、２つのＲD’は、隣接する酸素原子と共に４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン環を形成していてもよく、Ｑｃ’は脱離基を、Ｑｄ’およびＱｅ’はそれぞれ独立して脱離基、水素原子または含金属基（Ｑｄ’およびＱｅ’の一方が水素原子または含金属基の場合、他方は脱離基を表す）を表し、その他の記号は前記と同意義を表す。〕
Ｑｃ’、Ｑｄ’またはＱｅ’表される脱離基としては、前記Ｑａとして例示したものが挙げられる。
化合物（１６’）と（１７’）は、市販品として容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（１８’）は、化合物（１６’）と化合物（１７’）とを反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（１６）と化合物（１７）との反応と同様にして行われる。
化合物（１９’）は、化合物（１８’）をビス（ピナコラト）ジボロンまたはボロン酸エステルと反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（４）とビス（ピナコラト）ジボロンまたはボロン酸エステルとの反応と同様にして行われる。
化合物（２０’）は、化合物（１６’）をビス（ピナコラト）ジボロンまたはボロン酸エステルと反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（４）とビス（ピナコラト）ジボロンまたはボロン酸エステルとの反応と同様にして行われる。
化合物（２１’）は、化合物（２０’）を化合物（６’）と反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（５）と化合物（６）との反応と同様にして行われる。
また、化合物（２１’）は、化合物（８’）を化合物（１６’）と反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（５）と化合物（６）との反応と同様にして行われる。
化合物（１ｃ’）は、化合物（１９’）を化合物（６’）と反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（５）と化合物（６）との反応と同様にして行われる。
また、化合物（１ｃ’）は、化合物（２１’）を化合物（１７’）と反応させることにより製造することもできる。
本反応は、化合物（１６）と化合物（１７）との反応と同様にして行われる。
また、化合物（１ｃ’）は、化合物（８’）を化合物（１８’）と反応させることにより製造することもできる。
本反応は、化合物（５）と化合物（６）との反応と同様にして行われる。
化合物（６’）中、Ｘ’が＝Ｎ−または＝ＣＲｂ’−（Ｒｂ’は、水素原子または置換基を表す。ただし、Ｒｂ’およびＲ２’は環を形成しない。）である化合物（６ａ’）と（６ｂ’）は、例えば、以下の反応式９で示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔式中、Ｑｆ’は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を表す。〕
Ｑｆ’で表される脱離基としては、前記Ｑａとして例示したものが挙げられる。
化合物（２２’）および（２３’）は、市販品として容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（２４’）は、化合物（２２’）を化合物（２３’）と反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（２２）と化合物（２３）との反応と同様にして行われる。
化合物（６ａ’）は、化合物（２２’）をＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）と反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（２２）とＮ−ブロモスクシンイミドとの反応と同様にして行われる。
化合物（６ｂ’）は、化合物（２４’）をＮ−ブロモスクシンイミドと反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（２２）とＮ−ブロモスクシンイミドとの反応と同様にして行われる。
また、化合物（６ｂ’）は、化合物（６ａ’）を化合物（２３’）と反応させることにより製造することもできる。
本反応は、化合物（２２）と化合物（２３）との反応と同様にして行われる。
化合物（６’）中、
が
〔式中、Ｒｂ１’およびＲ２ａ’はそれぞれ独立して置換されていてもよい炭素原子を、その他の記号は前記と同意義を表す。〕
である化合物（６ｃ’）は、例えば、以下の反応式１０で示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔式中、Ｑｇ’とＱｈ’はそれぞれ脱離基を、その他の記号は前記と同意義を表す。〕
Ｑｇ’またはＱｈ’で表される脱離基としては、前記Ｑａとして例示したものが挙げられる。
化合物（２５’）と（２６’）は、市販品として容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（２７’）は、化合物（２５’）を化合物（２６’）と反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（２５）と化合物（２６）との反応と同様にして行われる。
化合物（２８’）は、化合物（２７’）に塩基を作用させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（２７）と塩基との反応と同様にして行われる。
化合物（６ｃ’）は、化合物（２８’）をＮ−ブロモスクシンイミドと反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（２２）とＮ−ブロモスクシンイミドとの反応と同様にして行われる。
化合物（１’）中、Ｘ’がＮである化合物（１ｄ’）は、例えば、以下の反応式１１で示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔式中、Ｑｉ’およびＱｊ’はそれぞれ脱離基を、Ｑｋ’は保護基を表し、その他の記号は前記と同意義を表す。〕
Ｑｉ’またはＱｊ’で表される脱離基としては、前記Ｑａとして例示したものが挙げられる。Ｑｋ’で表される保護基としては、前記の保護基として例示したものが挙げられる。
化合物（２９）、（３１）および（３３）は、市販品として容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（３０）は、化合物（２９）またはその反応性誘導体とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩とを縮合させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（１０）またはその反応性誘導体とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩との反応と同様にして行われる。
化合物（３２）は、化合物（３０）を化合物（３１）と反応させることにより製造することができる。
化合物（３１）は、化合物（３０）１モルに対して、通常１〜１５モル、好ましくは１〜５モルの量で用いられる。
本反応は、通常、塩基の存在下で行われる。塩基としては、例えば、金属アミド類、アルキル金属類等が挙げられる。これらの塩基は、化合物（３０）１モルに対して、通常１〜１５モル、好ましくは１〜５モルの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、炭化水素類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常０．１〜２４時間、好ましくは１〜５時間である。
反応温度は、通常−１００〜１００℃、好ましくは−１００〜３０℃である。
化合物（３４）は、化合物（３２）を化合物（３３）と反応させることにより製造することができる。
化合物（３３）は、化合物（３２）１モルに対して、通常１〜１５モル、好ましくは１〜５モルの量で用いられる。
本反応は、所望により、溶媒を用いて行うことができる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類、芳香族アミン類、第3級アミン類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１〜７２時間、好ましくは１〜２４時間である。
反応温度は、通常０〜２５０℃、好ましくは５０〜２５０℃である。
化合物（３５）は、化合物（３４）を脱保護反応に付すことにより製造することができる。
本反応は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。
化合物（１ｄ’）は、化合物（３５）を化合物（３’）と反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（２）と化合物（３）との反応と同様にして行われる。
化合物（１’）中、Ｒ１’が
〔式中の記号は前記と同意義を表す。〕
である化合物（１ｅ’）は、例えば、以下の反応式１２で示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔式中、Ｒｅはそれぞれ独立して水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を表し、２つのＲｅが連結して、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン環を形成していてもよく、その他の記号は前記と同意義を表す。〕
化合物（３６）は、市販品として容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（１ｅ’）は、化合物（６’）を化合物（３６）と反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（５）と化合物（６）との反応と同様にして行われる。
化合物（９’）中、
が
〔式中、Ｒｂ２’およびＲ２ｃ’それぞれ独立して置換されていてもよい炭素原子を、その他の記号は前記と同意義を表す。〕
である化合物（９ａ’）は、例えば、以下の反応式１３で示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔式中、Ｑｌ’は保護基を、Ｑｍ’とＱｎ’は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を表す。〕
Ｑｌ’で表される保護基としては、前記の保護基として例示したものが挙げられる。
Ｑｍ’またはＱｎ’で表される脱離基としては、前記Ｑａとして例示したものが挙げられる。
化合物（３７）は、市販品として容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（３９）は、化合物（３７）を化合物（３８）と反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（２２）と化合物（２３）との反応と同様にして行われる。
化合物（４０）は、化合物（３９）をトリブチルスズと反応させることにより製造することができる。
トリブチルスズは、化合物（３９）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜３モルの量で用いられる。
本反応は、通常、ラジカル開始剤の存在下で行われる。ラジカル開始剤としては、例えば、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）、１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）、過酸化ベンゾイル等が挙げられる。これらのラジカル開始剤は、化合物（３９）１モルに対して、通常０．０１〜０．５モル、好ましくは０．０５〜０．２５モルの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１〜９６時間、好ましくは２〜２４時間である。
反応温度は、通常２０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃である。
化合物（９ａ’）は、化合物（４０）を脱保護反応に付すことにより製造することができる。
本反応は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。
化合物(1)中、Ｒ１が
〔式中の記号は前記と同意義を表す。〕
である化合物（１ｊ’）は、例えば、以下の反応式１４で示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔式中、Ｑｏ’は保護基を、その他の記号は前記と同意義を表す。〕
Ｑｏ’で表される保護基としては、前記の保護基として例示したものが挙げられる
化合物（１４ａ’）は、例えば、反応式７で示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
化合物（４１）は、化合物（１４ａ’）をホスホノ酢酸トリエチルと反応させることにより製造することができる。
ホスホノ酢酸トリエチルは、化合物（１４ａ’）１モルに対して、通常１〜５モル、好ましくは１〜２モルの量で用いられる。
本反応は、通常、塩基の存在下で行われる。塩基としては、例えば、塩基性塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、アルカリ金属水素化物類、金属アルコキシド類等が挙げられる。これらの塩基は、化合物（１４ａ’）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜３モルの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常０．１〜９６時間、好ましくは０．５〜２４時間である。
反応温度は、通常−１００〜２００℃、好ましくは−５０〜１００℃である。
化合物（１ｆ’）は、化合物（４１）を化合物（６’）と反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（５）と化合物（６）との反応と同様にして行われる。
化合物（１ｇ’）は、化合物（１ｆ’）を還元剤と反応させることにより製造することができる。
還元剤としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等が挙げられる。これらの還元剤は、化合物（１ｆ’）１モルに対して、通常０．５〜１０モル、好ましくは１〜５モルの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜４時間である。
反応温度は、通常−１００〜２００℃、好ましくは−５０〜１００℃である。
化合物（１ｈ’）は、化合物（１ｇ’）を臭素化剤と反応させることにより製造することができる。
臭素化剤としては、例えば、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、四臭化炭素等が挙げられる。これらの臭素化剤は、化合物（１ｆ’）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モルの量で用いられる。
本反応は、通常、トリフェニルホスフィンの存在下で行われる。トリフェニルホスフィンは、化合物（１ｆ’）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モルの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜４時間である。
反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは０〜４０℃である。
化合物（１ｉ’）は、化合物（１ｈ’）を脱保護反応に付すことにより製造することができる。
本反応は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective基s inまたはganic Synthesis, 3rd ed.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。
化合物（１ｊ’）は、化合物（１ｉ’）を塩基と反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば、無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、アルカリ金属水素化物類、金属アルコキシド類等が挙げられる。これらの塩基は、化合物（１ｉ’）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜３モルの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常０．１〜９６時間、好ましくは０．５〜２４時間である。
反応温度は、通常０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。
化合物（６’）中、
が
〔式中の記号は前記と同意義を表す。〕
である化合物（６ｄ’）は、例えば、以下の反応式１５で示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔式中、Ｒｆは置換されていてもよい炭化水素基を、その他の記号は前記と同意義を表す。〕
化合物（４３）は、化合物（４２）を化合物（２３’）と反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（２２）と化合物（２３）との反応と同様にして行われる。
化合物（４４）は、化合物（４３）を還元することにより製造することができる。
還元剤としては、例えば、水素源、金属、亜ジチオン酸ナトリウム等が挙げられる。水素源としては、例えば、水素、ヒドラジン、ギ酸、ギ酸アンモニウム、１，４−シクロヘキサジエン等が挙げられる。金属としては、例えば、鉄、亜鉛等が挙げられる。
還元剤として水素源を用いる場合、本反応は、通常、触媒の存在下で行われる。触媒としては、例えば、酸化白金、パラジウム、または活性炭、硫酸バリウム、炭酸カルシウム等に担持されたパラジウム、ルテニウム、ロジウム、イリジウム、ラネーニッケル等が挙げられる。これらの触媒は、化合物（４３）１グラムに対して、通常０．０１〜１グラム、好ましくは０．１〜０．５グラムの量で用いられる。
水素源として水素を用いる場合、その使用圧力は、通常１〜１０気圧、好ましくは１〜３気圧である。水素源としてヒドラジン、ギ酸、ギ酸アンモニウムを用いる場合、これらの水素源は、化合物（４３）１グラムに対して、通常１〜５００グラム、好ましくは５〜１００グラムの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ニトリル類、エステル類、有機酸類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃である。
反応時間は、通常０．５〜１００時間、好ましくは１〜２４時間である。
還元剤として金属を用いる場合、これらの金属は、化合物（４３）１モルに対して、通常１〜１００モル、好ましくは１〜２０モルの量で用いられる。
本反応は、通常、酸の存在下で行われる。酸としては、例えば、有機酸類、鉱酸類等が挙げられる。これらの酸は、化合物（４３）１グラムに対して、通常１〜１００グラム、好ましくは５〜３０グラムの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃である。
反応時間は、通常３０分〜１００時間、好ましくは１〜２４時間である。
還元剤として亜ジチオン酸ナトリウムを用いる場合、化合物（４３）１モルに対して、通常１〜１００モル、好ましくは１０〜３０モルの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃である。
反応時間は、通常３０分〜１００時間、好ましくは１〜２４時間である。
化合物（４５）は、化合物（４４）をホルムアミジン酢酸塩と反応させることにより製造することができる。
ホルムアミジン酢酸塩は、化合物（４４）１モルに対して、通常１〜２０モル、好ましくは１〜５モルの量で用いられる。
本反応は、通常、塩基の存在下で行われる。塩基としては、例えば、塩基性塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、アルカリ金属水素化物類、金属アルコキシド類等が挙げられる。これらの塩基は、化合物（４４）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モルの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常０．５〜２４時間、好ましくは１〜５時間である。
反応温度は、通常０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃である。
化合物（４６）は、化合物（４５）を塩素化剤と反応させることにより製造することができる。
塩素化剤としては、例えば、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン等が挙げられる。これらの塩素化剤は、化合物（４５）１モルに対して、通常１〜１００モル、好ましくは１〜２０モルの量で用いられる。
本反応は、所望により、溶媒を用いて行うことができる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。
反応温度は、通常０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃である。
化合物（４７）は、化合物（４６）を接触水素添加反応に付すことにより製造することができる。
本反応は、水素源を用いた化合物（４３）の還元反応と同様にして行われる。
化合物（６ｄ’）は、化合物（４７）をＮ−ブロモスクシンイミドと反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（２２）とＮ−ブロモスクシンイミドとの反応と同様にして行われる。
化合物(1)または(1')と同様に、化合物(1)または(1')のプロドラッグを用いることができる。化合物(1)または(1')のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物(1)または(1')に変換する化合物をいう。すなわち酵素的に酸化、還元および加水分解を起こして化合物(1)または(1')に変化する化合物、または、胃酸により加水分解を起こして化合物(1)または(1')に変化する化合物をいう。
化合物(1)または(1')のプロドラッグとしては、化合物(1)または(1')のアミノ基がアシル化、アルキル化、またはリン酸化された化合物（例えば、化合物(1)または(1')のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物）；化合物(1)または(1')のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例えば、化合物(1)または(1')のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物(1)または(1')のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例えば、化合物(1)または(1')のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、またはメチルアミド化された化合物）；が挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって化合物(1)または(1')から製造することができる。また、化合物(1)または(1')のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物(1)または(1')に変化するものであってもよい。
本発明の化合物は、優れたＰＤＥ１０Ａ阻害活性を有し、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット等、特にヒト）に対し、以下の疾患および症状に有用である。
精神病性障害（例、短期精神病性障害、共有精神病性障害）；
アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚薬、肥満症、吸入薬、オピオイド、またはフェンシクリジンによって誘発される精神病；
妄想性障害；
不安障害；
運動障害；
気分障害；
大うつ病性障害；
妄想性障害または統合失調症を含む精神病性障害との混合型の大うつ病性障害；
軽度、中程度または重度のタイプの大うつ病エピソード；
躁病または混合性気分エピソード(manic or mixed mood episode)；
軽躁病気分エピソード(hypomanic mood episode)；
非定型の特徴を伴ううつ病エピソード；
メランコリー型の特徴を伴ううつ病エピソード；
緊張病性の特徴を伴ううつ病エピソード；
産後発症した気分エピソード；
脳卒中後うつ病；
気分変調障害；
軽症うつ病性障害；
自閉症；
薬物依存症；
神経変性障害；
脳外傷に関連する神経変性；
脳卒中に関連する神経変性；
脳梗塞に関連する神経変性；
低血糖によって誘発される神経変性
てんかん性発作に関連する神経変性；
神経性中毒に関連する神経変性；
多系統萎縮症；
アルツハイマー病；
認知症；
多発梗塞性認知症；
アルコール性認知症または他の薬物関連認知症；
頭蓋内腫瘍または脳外傷に関連する認知症；
ハンチントン病またはパーキンソン病に関連する認知症；
ＡＩＤＳ関連認知症；
前頭側頭型認知症；
せん妄；
健忘障害；
心的外傷後ストレス障害；
精神発達遅滞；
学習障害（例、読書障害、数学障害、または書字表出障害）；
注意欠陥／多動性障害；
加齢関連認知機能低下；
月経前不快気分障害；
統合失調症の精神病後うつ病性障害；
双極性Ｉ型障害、双極性II型障害を含む双極性障害；
気分循環性障害；
パーキンソン病；
ハンチントン病；
妄想；
統合失調症（例、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、未分化型統合失調症、残遺型統合失調症）；
統合失調症様障害；
妄想型またはうつ型の統合失調感情障害；
妄想型の人格障害；
統合失調型の人格障害；
肥満症；
メタボリックシンドローム；
インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）；
耐糖能障害。
なかでも、本発明の化合物は、統合失調症の予防または治療に有用である。
本発明の化合物は、代謝安定性に優れるので、上記疾患に対して低用量でかつ優れた治療効果が期待できる。
本発明の化合物は、低毒性を示し、そのまま、または医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法）に従って製造される剤形、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、直接的な病巣への投与）に、安全に投与することができる。
本発明の化合物は、経口的または非経口的（例、局所ルート、直腸ルートおよび静脈ルート）に投与することができる。
ここで、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材としての慣用の有機または無機担体物質が用いられる。担体は、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤；並びに、液状製剤における溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤として添加する。必要に応じ、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、乳糖、ショ糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクおよびコロイドシリカが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、ショ糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油および綿実油が挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウムが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよびモノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、およびブドウ糖が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩およびクエン酸塩の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸およびソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩およびアスコルビン酸塩が挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、上記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテームおよびステビアが挙げられる。
本発明の医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の特定製造法について詳述する。
なお、本発明の医薬組成物中の本発明の化合物の含量は、剤形、本発明の化合物の投与量等により異なる。例えば、含量は、組成物全量に対して、概ね、０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜９５重量％の範囲内である。
本発明の化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によって異なる。例えば、統合失調症の患者（成人、体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、通常１回量として約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内であり、この量を１日１回〜数回（例、３回）投与するのが望ましい。
化合物は、単独の活性薬剤として、または精神病、特に、統合失調症および双極性障害、強迫性障害、大うつ病、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知機能障害および／または記憶喪失の治療に使用される他の薬剤、例えば、ニコチン性α7アゴニスト、ニコチン性α7部分アゴニスト、ニコチン性α7陽性アロステリックモジュレーター、ＰＤＥ２阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、他のＰＤＥ阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー、ムスカリン性ｍ１およびｍ２モジュレーター、アデノシン受容体モジュレーター、アンパカイン、グリシントランスポーター１阻害剤、NMDA-Rモジュレーター、mGluRモジュレーター、ドーパミンモジュレーター、セロトニンモジュレーター、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン・ドーパミン再取り込み阻害剤、三重再取り込み阻害剤、カンナビノイドモジュレーター、およびコリンエステラーゼ阻害剤（例、ドネペジル、リバスチグミン、およびガランタミン）などの他の医薬と組み合わせて投与することができる。このような組み合わせにおいては、各活性成分は、それらの通常の投与量範囲またはそれらの通常の投与量範囲より低い投与量のいずれかに従って投与することができ、同時または逐次のいずれかで投与することができる。
本発明の化合物との併用に適した薬物としては、他の適切な統合失調症薬、ハロペリドール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ジプラシドン、パリペリドン、およびクエチアピンのフマル酸塩が挙げられるが、これに限定されない；双極性障害薬、例えば、リチウム、オランザピン、アリピプラゾール、およびバルプロ酸が挙げられるが、これに限定されない；パーキンソン病薬、例えば、レボドパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、パラミペキソール、トルカポン、プロシクリジン、トリヘキシフェニジル、およびベンズトロピンが挙げられるが、これに限定されない；大うつ病の治療に使用される薬剤、例えば、アミトリプチリン、プロトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、ブプロピオン、エスシタロプラム、ミルタザピン、ベンラファキシン、デュロキセチンが挙げられるが、これに限定されない；アルツハイマー病の治療に使用される薬剤、例えば、ガランタミン、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、メマンチン、ネオトロピン、セレギリン、エストロゲンおよびヨードキノールが挙げられるが、これに限定されない；認知症の治療に使用される薬剤、例えば、チオリダジン、ハロペリドール、リスペリドン、タクリン、ドネペジル、およびリバスチグミンが挙げられるが、これに限定されない；てんかんの治療に使用される薬剤、例えば、フェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、バルプロ酸、エトスクシミド、ガバペンチン、フェノバルビタール、ソルフェトンおよびフェルバトールが挙げられるが、これに限定されない；多発性硬化症の治療に使用される薬剤、例えば、トルテロジン、オキシブチニン、オキシコドン、インターフェロン・ベータ-1b、インターフェロン・ベータ-1a、アザチオプリン、メトトレキサートおよびグラチラマーが挙げられるが、これに限定されない；ハンチントン病の治療に使用される薬剤、例えば、アミトリプチリン、プロトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロルプロマジン、チオリダジン、スルピリド、クエチアピン、クロザピンおよびリスペリドンが挙げられるが、これに限定されない；糖尿病の治療に使用される薬剤、例えば、PPARリガンド（例、ロシグリタゾン、トログリタゾンおよびピオグリタゾンのようなアゴニスト、アンタゴニスト）、インスリン分泌促進剤（例、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、トルブタミド、およびグリピジドのようなスルホニルウレア剤、および非スルホニル分泌促進剤）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール、およびボグリボース）、インスリン抵抗性改善剤（例えば、PPAR-γアゴニスト（例、グリタゾン類、ビグアナイド類）PTP-1B阻害剤、DPP-IV阻害剤、および11ベータ-HSD阻害剤）、肝グルコース放出低下化合物（例えば、グルカゴンアンタゴニストおよびメトホルミン（例、グルコファージおよびグルコファージXR））、インスリンおよびインスリン誘導体（長時間作用型インスリンおよび短時間作用型インスリンの両方およびその製剤）が挙げられるが、これに限定されない；抗肥満薬、例えば、β-3アゴニスト、CB-1アゴニスト、ニューロペプチドY5阻害剤、毛様体神経栄養因子および誘導体（例、アクソカイン)、食欲抑制剤（例、シブトラミン）、およびリパーゼ阻害剤（例、オルリスタット）が挙げられるが、これに限定されない；が挙げられる。
本発明の化合物と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物、併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが用いられる。以下、これらの投与形態をまとめて、本発明の併用剤と略記する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、併用薬物と本発明の化合物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物の投与の後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物の投与後、併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、および投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後、１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の化合物を投与する方法が挙げられる。しかし、本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
併用薬物は、副作用が問題とならなければ、どのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、投与量、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なる。例えば、統合失調症の患者（成人、体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、通常１回量として約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜数回（例、３回）投与するのが望ましい。
本発明の化合物が併用薬物と組み合せて使用される場合には、各薬剤の投与量は、それらの剤の反対効果を考慮して安全な範囲内で低減できる。
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物、または（および）上記併用薬物を公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとすることができる。これらは、経口的、または非経口的に（例、局所ルート、直腸ルート、静脈ルートなど）安全に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いることができる薬理学的に許容される担体としては、上記した本発明の医薬組成物に使用されるものと同様のものを使用することができる。
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患などにより適宜選択することができる。
上記併用薬物は、２種またはそれ以上の薬物を組み合わせる場合、適切な割合で組み合せて用いてもよい。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物と併用薬物の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明の化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１〜１００重量部用いることができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違する。それは、通常製剤全体に対して約０．０１〜９９．９重量％の範囲であり、好ましくは約０．１〜５０重量％の範囲であり、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度の範囲である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違する。それは、通常製剤全体に対して約０．０１〜９９．９重量％の範囲であり、好ましくは約０．１〜約５０重量％の範囲であり、さらに好ましくは約０．５〜約２０重量％の範囲である。
本発明の併用剤における担体などの添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違する。それは、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％の範囲であり、好ましくは約１０〜約９０重量％の範囲である。
本発明の化合物、および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合、同様の含有量でよい。
上記したように投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また上記範囲を超える投与量が必要な場合もある。
本発明は、以下の参考例、実施例、製剤例および試験例によって詳しく説明されるが、これらは単なる例であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例および実施例中の「室温」は通常約10℃〜約35℃を示す。%は、収率についてはmol/mol%を、クロマトグラフィーで用いられる溶媒については体積%を、その他については重量%を示す。プロトンNMRスペクトルで、OHやNHプロトン等ブロードバンドで確認できないものについてはデータに記載していない。シリカゲルクロマトグラフィーにおいては、メルク社製 Kiesselgel 60 を用い、塩基性シリカゲルクロマトグラフィーには、富士シリシア化学社製 Chromatorex NH を使用した。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
1H-NMR: プロトン核磁気共鳴
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド
s: シングレット
d: ダブレット
dd: ダブレット オブ ダブレッツ
dt: ダブレット オブ トリプレッツ
t: トリプレット
tt: トリプレット オブ トリプレッツ
td: トリプレット オブ ダブレッツ
q: カルテット
septet: セプテット
m: マルチプレット
br: ブロード
J: カップリング定数
Hz: ヘルツ
LC-MS:液体クロマトグラフィー/質量分析
API: 大気圧イオン化法
ESI: エレクトロスプレーイオン化法
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
Rt: 保持時間
dec.： 分解
AcOEt： 酢酸エチル
AIBN： 2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル)
CDI： 1,1'-カルボニルジイミダゾール
CH3CN： アセトニトリル
DBU： 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン
DIBAL： 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA： N-エチルジイソプロピルアミン
DME： 1,2-ジメトキシエタン
DMF： N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO： ジメチルスルホキシド
DMTMM： 塩化4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムn水和物
DPPA： ジフェニルホスホリルアジド
dppb： 1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン
dppf： 1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
Et3N： トリエチルアミン
EtOH： エタノール
HATU： ヘキサフルオロリン酸2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム
HMPA： ヘキサメチルリン酸トリアミド
HOBt： 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
IPE： ジイソプロピルエーテル
LiHMDS： リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
KOAc： 酢酸カリウム
KOtBu： カリウム tert-ブトキシド
mCPBA： m-クロロ過安息香酸
MeOH： メタノール
MOMCl： クロロメチルメチルエーテル
NaH： 水素化ナトリウム
NBS： N-ブロモスクシンイミド
NMP： N-メチルピロリドン
Pd-C： パラジウム炭素
Pd2(dba)3： トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(dppf)2Cl2： [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd(OAc)2： 酢酸パラジウム(II)
Pd(PPh3)4： テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
POCl3： 塩化ホスホリル
Selectfluor： 1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン ビス(テトラフルオロボレート)
SEMCl： クロロメチル2-(トリメチルシリル)エチルエーテル
TBAF： フッ化テトラブチルアンモニウム
TEA： トリエチルアミン
TFA： トリフルオロ酢酸
THF： テトラヒドロフラン
TMSCl： 塩化トリメチルシリル
WSC： 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩
Xantphos： 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
Xphos： 2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル
EGTA： エチレングリコール四酢酸
BSA： ウシ血清アルブミン
全ての試薬および溶媒は市販の品質のものであり、さらに精製することなく使用した。カラムクロマトグラフィーは、メルク社シリカゲル60 (230-400メッシュ)を用いて行った。化合物および／または中間体は、ギルソン社ハイスループット精製システムを使用する分取高速液体クロマトグライフィー(分取HPLC)により精製した。
カラムは逆相YMC CombiPrep Pro C18、S-5 μm、19 x 50 mm、またはL-カラム2，S-5 μm，20×150 mmであった。
質量分析は、液体クロマトグラフィー／質量分析(LCMS)法に従って行った。この方法は、ウォーターズ社LC-MSシステム(LCMS装置として、Agilent HP1100 HPLCおよびMicromass ZMD質量分析計、クロマトグラフィーカラムとして、CAPCELL PAK C18、UG120、S-3 μm、1.5 x 35 mm、溶媒系として、0.04% TFAを含有するアセトニトリル／水の5-95%グラジエントを3.60分間(流速0.5 mL/min 分子量範囲 200-800；コーン電圧20 V；カラム温度40℃)を使用した。全ての質量はプロトン化親イオンの質量として記録した。
実施例 1
N-[4-(1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)フェニル]-1,3-ベンゾキサゾール-2-アミン塩酸塩
A) 3-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
3-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン (450 mg) のDMF (5 mL)中の混合物を、NaH (60%油性, 100 mg)で処理し、得られた混合物を室温で5分間撹拌した。混合物を 0 ℃に冷却し、MeI (324 mg)で処理し、次に1 時間かけて室温に昇温し、その後、反応を水 (100 mL)で希釈し、AcOEt (3 × 50 mL)で抽出した。合わせた有機層を、水 (50 mL)、5% LiCl 水溶液 (50 mL)次いで食塩水 (50 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタンからAcOEt)で精製し、標題化合物 (408 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.82 (3H, s), 7.19 (1H, dd, J = 8.4, 4.8 Hz), 7.33 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz).
B) 1-メチル-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
3-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン (200 mg)、(4-ニトロフェニル)ボロン酸 (175 mg)、Pd(PPh3)4 (95 mg) およびNa2CO3 (201 mg) のDME (4 mL) および水 (2 mL)の混合物を、100 ℃で19 時間加熱した。その後、反応を室温まで冷却し、AcOEt (100 mL) で希釈し、水 (100 mL) および食塩水(100 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタンから1:1 AcOEt/ヘプタン)で精製し、標題化合物 (89 mg)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.92 (3H, s), 7.30 (1H, dd, J = 8.5, 4.5 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 8.0, 1.0 Hz), 8.27-8.29 (2H, m), 8.49 (1H, s), 8.54 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.56-8.59 (2H, m).
C) 4-(1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)アニリン
1-メチル-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン (85 mg) および10% Pd-C (50%含水, 100 mg) のMeOH (4 mL) およびAcOEt (4 mL)中の混合物を、H2 雰囲気 (バルーン) 下で 4 時間撹拌した。その後、反応をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、標題化合物 (74 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 224.
D) N-[4-(1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)フェニル]-1,3-ベンゾキサゾール-2-アミン塩酸塩
4-(1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)アニリン (70 mg) および2-クロロベンゾ[d]オキサゾール(57 mg) の1-メチルピロリジノン (2 mL)中の混合物を、120 ℃で30 分間撹拌した。その後、反応を室温に冷却し、AcOEt (50 mL) で希釈し、飽和NaHCO3水溶液 (50 mL)、水 (2 × 50 mL) 次いで食塩水 (50 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2 から 1:19 MeOH/CH2Cl2) で精製し、1,4-ジオキサン (2 mL) に溶解し、4 M HCl / 1,4-ジオキサン (0.500 mL, 2.00 mmol) で処理し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を沸騰CH3CN で粉末化し、標題化合物 (60 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 341.
実施例 2
1-エチル-3-{4-[(1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
A) 3-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
3-ブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (2.22 g)、EtI (1.08 mL)、およびK2CO3 (2.32 g) のDMF (15 mL)懸濁液を終夜室温で撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出液を水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt) で精製し、ヘキサン/AcOEtで結晶化させて、標題化合物 (1.90 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 227.0.
B) 4-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェノール
3-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (904 mg)、(4-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(690 mg)、Pd(PPh3)4 (139 mg)、Na2CO3 (1.48 g)、DME (17.5 mL)、およびH2O (3.5 mL)の混合物を終夜Ar 雰囲気下で還流した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt) で精製し、ヘキサン/AcOEtで結晶化させて、標題化合物 (353 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 240.2.
C) 1-エチル-3-{4-[(1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
NaH (60%油性, 59 mg) を、4-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェノール (335 mg) のDMF (3.5 mL)溶液に室温で少しずつ加えた。30 分間撹拌後、2-クロロ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール (416 mg) を加え、混合物をマイクロウェーブ照射下2 時間150 ℃で加熱した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)で精製し、ヘキサン/AcOEtで結晶化させて、標題化合物 (530 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 486.6.
実施例 3
3-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルオキシ)フェニル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
1-エチル-3-{4-[(1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(510 mg)、6 M 塩酸 (5 mL)およびEtOH (5 mL) の混合物を2 時間還流した。反応混合物を1 M NaOH 水溶液に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン/AcOEt (1/1)で洗浄し、MeOHで再結晶し、標題化合物 (294 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 356.1.
実施例 4
1-エチル-3-{4-[(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
3-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルオキシ)フェニル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (150 mg)、MeI (0.039 mL)およびK2CO3(117 mg) のDMF (1.5 mL)懸濁液を終夜40 ℃で撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン/AcOEtで結晶化させて、標題化合物 (128 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 370.2.
実施例 5
(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)[4-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェニル]メタノン
A) N-メトキシ-N-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸 (10.05 g)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (4.35 g)、WSC (9.32 g)、HOBt (6.57 g)およびTEA (6.21 mL) のDMF (80 mL)懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出液を水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt) で精製し、ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (7.60 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 292.2.
B) [4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル](1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メタノン
1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(6.06 g) のTHF (50 mL) 溶液にLiHMDS (1 M THF溶液, 30 mL) を0 ℃で滴下した。1 時間撹拌後、N-メトキシ-N-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド (7.10 g) のTHF (50 mL)溶液を滴下し、混合物を0 ℃で1 時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt) で精製し、ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (6.20 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ -0.11 (9H, s), 0.84-0.91 (2H, m), 1.37 (12H, s), 3.55-3.62 (2H, m), 6.03 (2H, s), 7.37-7.43 (1H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.65-7.70 (1H, m), 7.91-7.98 (3H, m), 8.22-8.26 (2H, m).
C) (1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)[4-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェニル]メタノン
[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル](1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メタノン (478 mg)、3-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (225 mg)、Pd(PPh3)4 (57.8 mg)、Na2CO3(212 g)、DME (5 mL)およびH2O (1 mL) の混合物を、終夜 Ar 雰囲気下で還流した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)で精製し、粗製の[4-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェニル](1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メタノンを黄色油状物として得た。
得られた[4-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェニル](1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メタノン、EtOH (5 mL)および6 M 塩酸 (5 mL) の混合物を、2 時間還流した。反応混合物を水に注ぎ、1 M NaOH 水溶液で塩基性化し、AcOEtで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をTHFで再結晶し、標題化合物 (285 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 368.2.
実施例 6
[4-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェニル](1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メタノン
1H-ベンゾイミダゾール-2-イル[4-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェニル]メタノン (147 mg)、MeI (0.037 mL)およびK2CO3(111 mg) のDMF (1.5 mL)懸濁液を40 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)で精製し、ヘキサン/AcOEtで結晶化させて、標題化合物 (139 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 382.2.
実施例 7
3-[1-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
A) 2-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾール
5-ブロモインドリン (1 g) および2-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(0.770 g) のDMA/DMF (5 mL, 3/2) 中の混合物を150 ℃で12 時間撹拌した。水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.1 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 314.0.
B) 3-[1-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
2-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾール(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (162 mg)、Pd(dppf)2Cl2(46.6 mg) およびKOAc (187 mg) の1,4-ジオキサン (3 mL) 中の混合物をAr 雰囲気下90 ℃で12 時間撹拌し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、活性炭被覆シリカゲルパッドに通し、減圧下で濃縮した。残渣をDME (4 mL)に溶解し、3-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(145 mg)、Pd(PPh3)4 (37.0 mg)、Na2CO3 (136 mg) および水(1 mL) を加えた。混合物を150 ℃で1 時間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、AcOEt/IPEで結晶化させて、標題化合物 (73 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 381.2.
実施例 8
1-エチル-3-[4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルオキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン塩酸塩
A) 2-(4-ブロモフェノキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
エチル 2-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキシレート (2.00 g) を p-ブロモフェノール (1.617 g) およびNaH (0.427 g) のDMF (10 mL) 溶液に100 ℃で加えた。混合物を乾燥雰囲気 (CaCl2チューブ)下100 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を MeOHで希釈し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (530 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.88-7.03 (1H, m), 7.08-7.20 (2H, m), 7.23-7.39 (1H, m), 7.41-7.71 (4H, m), 8.42-8.56 (1H, m).
MS (API+): [M+H]+ 289.0.
B) 2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン
2-(4-ブロモフェノキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン (370 mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (487 mg)、Pd(dppf)2Cl2ジクロロメタン付加体 (52.6 mg) およびKOAc (377 mg) のTHF (10 mL)-DMSO (0.500 mL)中の混合物を80 ℃で Ar下 3 時間撹拌した。混合物を室温で水に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (280 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (12H, s), 6.88-7.01 (1H, m), 7.07-7.19 (2H, m), 7.22-7.33 (1H, m), 7.41-7.56 (1H, m), 7.63 (3H, s), 8.41-8.56 (1H, m).
MS (API+): [M+H]+ 337.1.
C) 1-エチル-3-[4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルオキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン塩酸塩
2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン (232 mg)、3-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (130 mg)、Pd(PPh3)4 (33.2 mg)、2 M Na2CO3 水溶液 (0.288 mL) およびTHF (4 mL) の混合物を150 ℃で 1 時間加熱した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、続いて、2 M HCl/AcOEt で再結晶し、標題化合物 (170 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.55 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.15-7.29 (1H, m), 7.36-7.94 (6H, m), 8.22-8.35 (1H, m), 8.46-8.75 (4H, m).
MS (API+): [M+H]+ 356.2.
実施例 9
1-エチル-3-[4-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルオキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン塩酸塩
1-エチル-3-[4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルオキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (100 mg) および10% Pd-C (29.9 mg) のAcOEt (2 mL) 中の混合物をバルーン圧下室温で5 時間水素化した。触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)精製し、続いて2 M HCl/AcOEtで再結晶し、標題化合物 (37 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.55 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.88-2.07 (4H, m), 2.82 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.89 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.31 (1H, s), 7.14-7.34 (3H, m), 7.67-7.84 (1H, m), 8.36-8.49 (2H, m), 8.58-8.69 (1H, m).
MS (API+): [M+H]+ 360.2.
実施例 10
3-[6-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
A) 2-[(5-ブロモピリジン-2-イル)オキシ]-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾールおよび5-ブロモ-1-(1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン
5-ブロモピリジン-2-オール (500 mg) のDMF (10 mL) 中の撹拌混合物にNaH (60%油性, 115 mg)を室温で加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで2-クロロ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ベンゾ[d]イミダゾール (813 mg) を加えた。混合物を200 ℃で1 時間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/MeOH)で精製し、AcOEt/ヘキサンで結晶化させて、2-(5-ブロモピリジン-2-イルオキシ)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール (336 mg) および5-ブロモ-1-(1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン (170 mg) を得た。
2-[(5-ブロモピリジン-2-イル)オキシ]-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ベンゾ[d]イミダゾール：
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.11 (9H, s), 0.78-0.87 (2H, m), 3.50-3.62 (2H, m), 5.55 (2H, s), 7.15-7.33 (2H, m), 7.41-7.53 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.19-8.31 (1H, m), 8.45 (1H, d, J = 2.3 Hz).
5-ブロモ-1-(1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン：
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -0.09 (9H, s), 0.69-0.86 (2H, m), 3.35-3.48 (2H, m), 5.47 (2H, brs), 6.60 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.28-7.47 (2H, m), 7.68-7.91 (3H, m), 8.21 (1H, d, J = 2.6 Hz).
B) 3-[6-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
2-[(5-ブロモピリジン-2-イル)オキシ]-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール(336 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (203 mg)、Pd(dppf)2Cl2(58.5 mg) およびKOAc (235 mg) の1,4-ジオキサン (5 mL) 中の混合物をAr 雰囲気下90 ℃で12 時間撹拌し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、活性炭被覆シリカゲルパッドに通し、減圧下で濃縮した。残渣をDME (4 mL)に溶解し、3-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(181 mg)、Pd(PPh3)4 (92.0 mg)、Cs2CO3 (521 mg) および水(1 mL) を加えた。混合物を120 ℃で40 分間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をAcOEt/EtOH (5 mL, 3/2)に溶解し、4 M HCl/AcOEt (1.5 mL) を加えた。混合物を70℃で4 時間撹拌し、濃縮し、NaHCO3 水溶液で処理し、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、AcOEt/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (16 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 357.4
実施例 11
1-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-5-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン
5-ブロモ-1-(1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン (170 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (103 mg)、Pd(dppf)2Cl2(29.6 mg) およびKOAc (79 mg) の1,4-ジオキサン (3 ml) 中の混合物をAr 雰囲気下90 ℃で12 時間撹拌し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、活性炭被覆シリカゲルパッドに通し、減圧下で濃縮した。残渣をDME (3 mL)に溶解し、3-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(90 mg)、Pd(PPh3)4 (46.0 mg)、Cs2CO3 (261 mg) および水(1 mL) を加えた。混合物を120 ℃で 40 分間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をTHF (2 mL)に溶解し 1 M TBAF/THF (1.0 mL) を加えた。混合物を4 時間還流しながら撹拌し、次に100 ℃で1 時間マイクロウェーブ照射した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、AcOEt/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (40 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 357.4
実施例 12
5-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-5-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン (20 mg)、MeI (11.95 mg) およびCs2CO3(36.6 mg) のDMF (1 mL) 中の混合物を室温で12 時間撹拌し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、ヘキサン/AcOEtで結晶化させて、標題化合物 (12 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 371.3.
実施例 13
10-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルオキシ)フェニル]-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[2,3-b]インドリジン
A) 2-(6-クロロヘキサ-1-イニル)ピリジン-3-アミン
2-クロロピリジン-3-アミン(2571 mg)、K2CO3 (8292 mg)、Pd(OAc)2 (180 mg)、dppb (682 mg) およびCH3CN (25 mL) の混合物をAr 雰囲気下室温で30 分間撹拌した。6-クロロヘキサ-1-イン (2565 mg) を混合物に加え、混合物をAr 雰囲気下 80 ℃で 24 時間撹拌した。混合物をろ過し、不溶性物質をCH3CNで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (600 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 209.3.
B) 6,7,8,9-テトラヒドロピリド[2,3-b]インドリジン
2-(6-クロロヘキサ-1-イニル)ピリジン-3-アミン (300 mg) のCH3CN (3 ml)溶液を0 ℃でKOtBu (387 mg)のTHF (3.5 mL)溶液に加えた。混合物を0 ℃で 30 分間撹拌した。混合物を0 ℃で水でクエンチし、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (170 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 173.0.
C) 10-ブロモ-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[2,3-b]インドリジン
6,7,8,9-テトラヒドロピリド[2,3-b]インドリジン (170 mg) のDMF (3 mL)溶液にNBS (193 mg)を0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で 30 分間撹拌した。混合物 に0 ℃で飽和NaHCO3 水溶液を加え、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (217 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 250.9.
D) 2-(4-ブロモフェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
2-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール (5.6 g)、4-ブロモフェノール(24.69 g) およびTEA(19.89 mL)の混合物を120 ℃で15 時間撹拌した。混合物に8 M NaOH 水溶液を加え、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。沈殿物をろ取し、標題化合物の第一ロット(5.77 g)を得た。ろ液を濃縮し、沈殿物をろ取し、標題化合物の第二ロット(0.92 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 289.0.
E) 2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (8.81 g)、KOAc (6.81 g) および2-(4-ブロモフェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(6.69 g) のTHF (180 mL) およびDMSO (9 mL)中の混合物にPd(dppf)2Cl2 ジクロロメタン錯体 (0.945 g, 1.16 mmol)を加えた。混合物をAr 雰囲気下80 ℃で15 時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(THF/ヘキサン)で精製し、ヘキサン/THFで再結晶し、標題化合物 (1.32 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 337.1.
F) 10-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルオキシ)フェニル]-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[2,3-b]インドリジン
2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]-1H-ベンゾ[d]イミダゾール (320 mg)、10-ブロモ-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[2,3-b]インドリジン (217 mg) およびK2CO3(119 mg) のDME (4 mL) および水 (1 mL) 中の懸濁液にPd(PPh3)4 (100 mg)を加えた。混合物をマイクロウェーブ照射下150 ℃で40 分間加熱した。混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (43.4 mg)を得た。
mp 264 ℃(dec.)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.74-1.96 (2H, m), 2.02-2.19 (2H, m), 3.16 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.16 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.05-7.19 (3H, m), 7.30-7.49 (4H, m), 7.81-7.98 (3H, m), 8.38 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 12.34 (1H, s).
MS (API+): [M+H]+381.2.
Anal. Calcd for C24H20N4O・0.1H2O: C, 75.41; H, 5.44; N, 14.66. Found: C, 75.29; H, 5.41; N, 14.43.
実施例 14
1-エチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
A) 3-メチル-2-(メチルスルファニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-チオール(13 g)のアセトン(200 mL)溶液に室温でMeI(5.8 ml)およびK2CO3(35 g)を加えた。10時間撹拌後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物(3.0 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 180.2.
B) 3-メチル-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
3-メチル-2-(メチルスルファニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(3.0 g)のAcOEt(50 mL)溶液にmCPBA (7.7 g)を0 ℃で加えた。一日撹拌後、溶液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt)で精製し、標題化合物(3.1 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 212.0.
C) 2-(4-ブロモフェノキシ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
3-メチル-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (2.0 g)、4-ブロモフェノール (4.9 g) およびTEA (4.0 ml)の混合物を120 ℃で 3 時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出液を1 M NaOH 水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥しろ過し、減圧下で濃縮した。残留結晶をAcOEtで再結晶し、標題化合物 (1.7 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3H, s), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.43-7.50 (2H, m), 7.65-7.72 (2H, m), 7.79 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz).
D) 3-メチル-2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (3.8 g)、KOAc (2.9 g)、2-(4-ブロモフェノキシ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (3.0 g) およびPd(dppf)2Cl2ジクロロメタン錯体 (0.41 g) のTHF (30 mL) およびDMSO (1.5 mL)中の混合物をAr 雰囲気下80 ℃で4 時間撹拌した。混合物をAcOEtで希釈し、AcOEtでコンディショニングしたシリカゲルでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、AcOEt/ヘキサンで再結晶し、標題化合物(1.3 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 352.1.
E) 1-エチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
3-メチル-2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(217 mg)、3-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(140 mg)、Pd(PPh3)4 (21 mg) およびNa2CO3 (230 mg) のDME (5 mL) および水 (1 mL) 中の混合物をAr 雰囲気下で終夜還流した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、AcOEt/ヘキサンで再結晶し、標題化合物 (103 mg)を得た。
mp 176-177 ℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.78 (3H, s), 4.56 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.7, 4.5 Hz), 7.58-7.65 (2H, m), 7.80 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 5.1, 1.3 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 8.7, 1.1 Hz), 8.57-8.63 (2H, m), 8.66 (1H, dd, J = 4.3, 1.3 Hz).
MS (API+): [M+H]+ 371.3.
Anal. Calcd for C21H18N6O: C, 68.09; H, 4.90; N, 22.69. Found: C, 67.83; H, 4.92; N, 22.39.
実施例 15
3,3'-ベンゼン-1,4-ジイルビス(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン)
1,4-フェニレンジボロン酸 (37.0 mg)、3-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (101 mg)、Pd(PPh3)4 (25.8 mg) およびCs2CO3 (0.280 g) のDME/水 (3/1, 4 mL) 中の混合物をマイクロウェーブ照射 (120 ℃, 40 分)し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。AcOEt/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (6.00 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 369.2.
実施例 16
3-[1-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
2-クロロ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ベンゾ[d]イミダゾール (300 mg)、4-ブロモ-1H-ピラゾール(779 mg)およびTEA (739 μL)の混合物を120 ℃で24 時間撹拌し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。溶出物を1,4-ジオキサン(3 mL)に溶解し、次いで4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (110 mg)、Pd(dppf)2Cl2 (31.6 mg) およびKOAc (85 mg) を加えた。混合物をAr 雰囲気下90 ℃で12 時間撹拌し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、活性炭被覆セライトパッドに通し、減圧下で濃縮した。残渣をDME (4 mL)に溶解し、次いで3-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (0.097 g)、Pd(PPh3)4(0.050 g)、Cs2CO3 (0.280 g) および水 (1 mL) を加えた。混合物をマイクロウェーブ照射し (120 ℃, 40 分)、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。
溶出物をTHF (2 mL)に溶解し、次いで1 M TBAF/THF (2 mL)を加えた。混合物を4 時間還流しながら撹拌し、次いで100 ℃で1 時間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。AcOEt/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物(14.0 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 330.4.
実施例 17
1-エチル-3-[1-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
3-[1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (8 mg)、MeI (2.278 μL) およびCs2CO3 (15.83 mg)のDMF (2 mL)中の混合物を室温で 3 時間撹拌し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。AcOEt/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (4.80 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 344.2.
実施例 18
1-(1-メチルエチル)-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
A) 3-ブロモ-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
3-ブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (200 mg)のDMF (10 mL)溶液に2-ヨードプロパン (0.20 mL) およびK2CO3 (168 mg)を室温で加えた。終夜撹拌後、反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出液を水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物(147 mg)を得た。
MS (ESI+): found: 240.1, 242.0.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.61 (6H, d, J = 6.8 Hz), 4.81 (1H, spt, J = 6.7 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.7, 4.5 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8.5, 1.3 Hz), 8.63 (1H, dd, J = 4.3, 1.3 Hz).
B) 1-(1-メチルエチル)-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
3-メチル-2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(215 mg)、3-ブロモ-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(147 mg)、Pd(PPh3)4 (21 mg) およびNa2CO3 (227 mg)のDME (5 mL) および水 (1 mL)中の混合物をAr 雰囲気下で終夜還流した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、AcOEt/ヘキサンで再結晶し、標題化合物(225 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 385.4.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.66 (6H, d, J = 6.9 Hz), 3.85 (3H, s), 4.87 (1H, dt, J = 13.3, 6.7 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.7, 5.1 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.5, 4.3 Hz), 7.48-7.55 (2H, m), 7.80 (2H, ddd, J = 7.3, 5.5, 1.5 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 5.1, 1.3 Hz), 8.61-8.69 (3H, m).
mp 163-164 ℃.
Anal. Calcd for C22H20N6O: C, 68.73; H, 5.24; N, 21.86. Found: C, 68.78; H, 5.28; N, 21.84.
実施例 19
1-シクロブチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
A) 3-ブロモ-1-シクロブチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
3-ブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(200 mg)のDMF (10 mL)溶液にシクロブチルブロミド (0.19 mL) およびCs2CO3(395 mg)を室温で加えた。終夜60 ℃で撹拌後、反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出液を水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物(181 mg)を得た。
MS (ESI+): found: 252.1, 254.1.
B) 1-シクロブチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
3-メチル-2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(252 mg)、3-ブロモ-1-シクロブチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(181 mg)、Pd(PPh3)4 (25 mg) およびNa2CO3 (266 mg)のDME (5 mL) および水 (1 mL)中の混合物をAr 雰囲気下で終夜還流した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、AcOEt/ヘキサンで再結晶し、標題化合物(282 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 397.4.
実施例 20
1-エチル-3-[4-(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
A) 2-(メチルスルファニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-チオール(5.0 g)のアセトン(75 mL)溶液にMeI (2.3 mL)およびK2CO3(18 g)を室温で加えた。一日撹拌後、混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.2 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.71 (3H, s), 7.14 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.82 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 3.4 Hz), 13.05 (1H, brs).
B) 2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
2-(メチルスルファニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(1.7 g)のAcOEt (100 mL)溶液にmCPBA (4.6 g)を0 ℃で加えた。4 時間撹拌後、混合物を減圧下で濃縮した。残留固体をAcOEtで洗浄し標題化合物(1.8 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 197.9.
C) 2-(メチルスルホニル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
2-(メチルスルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (1.8 g) およびSEMCl (1.9 mL)のDMF (30 mL)溶液にNaH (60%油性, 0.43 g)を0 ℃で加えた。0 ℃で 1 時間撹拌した後、混合物を水とAcOEtとで分液した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥しろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (0.45 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 328.1.
D) 2-(4-ブロモフェノキシ)-3-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
2-(メチルスルホニル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(315 mg)、4-ブロモフェノール(166 mg)およびTEA (268 μL)の混合物を120 ℃で3 時間撹拌した。混合物にTEA (268 μL)を加え、混合物を120 ℃で3 時間撹拌した。混合物を水とAcOEtとで分液した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥しろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (212 mg)を得た。
MS (API+): found 420.1, 422.0.
E) 2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]-3-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
2-(4-ブロモフェノキシ)-3-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(212 mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (192 mg)、Pd(dppf)2Cl2・CH2Cl (38 mg) およびKOAc (148 mg)のTHF (5 mL)-DMSO (0.25 mL)中の混合物をAr 雰囲気下80 ℃で終夜撹拌した。混合物をAcOEtで希釈し、AcOEtでコンディショニングしたシリカゲルパッドに通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (100 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 468.2.
F) 1-エチル-3-[4-(3-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]-3-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (100 mg)、3-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(140 mg)、Pd(PPh3)4(7 mg)、Na2CO3 (79 mg)、DME (5 mL)および水(1 mL)の混合物をAr 雰囲気下で終夜還流した。混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製しAcOEt/ヘキサンで再結晶し、標題化合物 (90 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 487.1.
G) 1-エチル-3-[4-(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
1-エチル-3-[4-(3-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(90 mg)、1 M TBAF/THF (0.74 mL) およびTHF (2 mL)の混合物を100 ℃で3 時間マイクロウェーブ照射下で加熱した。混合物を80 ℃で終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥しろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物(18 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 357.2.
実施例 21
1-エチル-3-[4-(ピリジン-2-イルオキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
A) 2-(4-ブロモフェノキシ)ピリジン
4-ブロモフェノール (200 mg) のDMF (3 mL) 撹拌溶液にNaH (60%油性, 46.2 mg)を室温で加えた。混合物を30 分間撹拌し、2-クロロピリジン (131 mg) を加えた。混合物を230 ℃で 1 時間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。生成物をAcOEt/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物(76 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 249.8.
B) 1-エチル-3-[4-(ピリジン-2-イルオキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
2-(4-ブロモフェノキシ)ピリジン(76 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (81 mg)、Pd(dppf)2Cl2 (22.24 mg) およびK2CO3 (59.6 mg)の1,4-ジオキサン(3 mL)中の混合物をAr 雰囲気下90 ℃で12 時間撹拌し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、活性炭被覆セライトパッドに通し、減圧下で濃縮した。残渣をDME (4 mL)に溶解し、3-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(67.8 mg)、Pd(PPh3)4 (34.7 mg)、Cs2CO3 (195 mg) および水(1 mL) を加えた。混合物を120 ℃で40 分間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。生成物をAcOEt/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物(30.0 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 317.0.
実施例 22
3-{4-[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
標題化合物を実施例 21と同様な方法により得た。
MS (API+): [M+H]+ 351.1.
実施例 23
6-[4-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェノキシ]ピリジン-3-カルボニトリル
標題化合物を実施例 21と同様な方法により得た。
MS (API+): [M+H]+ 342.1.
実施例 24
3-[4-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ベンゾイミダゾール
A) エチル 3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-3-(1-[{2-(トリメチルシリル)エトキシ}メチル]-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アクリレート
[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル](1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メタノン (1.0 g) をトリエチルホスホノアセテート (0.498 mL)およびNaH (60%油性, 0.109 g)のTHF (10 mL)溶液に0 ℃で加えた。混合物を乾燥雰囲気下室温で1時間撹拌した。混合物を室温で水に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)で精製し、標題化合物(1.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ -0.09 (9H, s), 0.72-0.82 (2H, m), 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.35 (12H, s), 3.19-3.30 (2H, m), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.09 (2H, s), 6.77 (1H, s), 7.28-7.41 (4H, m), 7.42-7.49 (1H, m), 7.77-7.87 (3H, m).
B) エチル 3-{4-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェニル}-3-(1-[{2-(トリメチルシリル)エトキシ}メチル]-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アクリレート
3-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(300 mg)、エチル 3-{4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル}-3-(1-[{2-(トリメチルシリル)エトキシ}メチル]-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アクリレート(1456 mg)、Pd(PPh3)4(77 mg)、2 M Na2CO3 水溶液 (1.991 mL) およびTHF (4 mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下150℃で30 分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)で精製し、標題化合物 (670 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 568.4.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ -0.19 (9H, s), 0.66-0.80 (2H, m), 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.23-3.36 (2H, m), 4.04 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.34 (2H, s), 6.87 (1H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.42-7.96 (7H, m), 8.47-8.61 (2H, m).
C) エチル 3-[4-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェニル]-3-(1-[{2-(トリメチルシリル)エトキシ}メチル]-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロパノエート
エチル 3-[4-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェニル]-3-(1-[{2-(トリメチルシリル)エトキシ}メチル]-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アクリレート (100 mg) および10% Pd-C (18.74 mg)のEtOH (10 mL)中の混合物をバルーン圧下室温で終夜水素化した。触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、標題化合物(91 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 570.4.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -0.23 (9H, s), 0.58-0.72 (2H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.96-3.14 (1H, m), 3.19-3.32 (2H, m), 3.41-3.60 (1H, m), 4.00 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.51 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.87-5.05 (1H, m), 5.39-5.55 (1H, m), 5.53-5.73 (1H, m), 7.14-7.30 (2H, m), 7.38-7.52 (3H, m), 7.53-7.62 (1H, m), 7.64-7.74 (1H, m), 8.15-8.29 (1H, m), 8.35-8.46 (2H, m), 8.55-8.66 (1H, m).
D) 3-[4-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェニル]-3-(1-[{2-(トリメチルシリル)エトキシ}メチル]-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロパン-1-オール
LiAlH4 (11.99 mg)をエチル3-[4-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェニル)-3-(1-[{2-(トリメチルシリル)エトキシ}メチル]-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロパノエート (90 mg) のTHF (10 mL)溶液に0 ℃で加えた。混合物を乾燥雰囲気下室温で1 時間撹拌した。混合物を室温で水に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)で精製し、標題化合物 (80 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 528.4.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ -0.10 (9H, s), 0.76-0.90 (2H, m), 1.51-1.58 (3H, m), 2.40-2.56 (1H, m), 2.57-2.73 (1H, m), 3.32-3.48 (2H, m), 3.62-3.88 (2H, m), 4.27-4.39 (1H, m), 4.39-4.55 (2H, m), 4.62-4.79 (1H, m), 5.22-5.37 (2H, m), 7.26-7.34 (3H, m), 7.36-7.43 (3H, m), 7.71-7.80 (1H, m), 7.79-7.87 (1H, m), 8.33-8.44 (2H, m), 8.59-8.66 (1H, m).
E) 3-[4-{3-ブロモ-1-(1-[{2-(トリメチルシリル)エトキシ}メチル]-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル}フェニル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
3-{4-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェニル}-3-(1-[{2-(トリメチルシリル)エトキシ}メチル]-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロパン-1-オール (80 mg) およびPPh3(43.7 mg)のDMF (2 mL)溶液にNBS (27.0 mg)を室温で加えた。混合物を乾燥雰囲気下室温で1 時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3 水溶液で0 ℃で中和し、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)で精製し、標題化合物 (75 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 591.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ -0.13(9H, s), 0.78-0.88 (2H, m), 1.50-1.60 (3H, m), 2.61-2.79 (1H, m), 2.98-3.16 (1H, m), 3.29-3.58 (3H, m), 3.58-3.76 (1H, m), 4.40-4.52 (2H, m), 4.71-4.81 (1H, m), 5.31-5.39 (2H, m), 7.27-7.34 (3H, m), 7.38-7.43 (1H, m), 7.43-7.51 (2H, m), 7.72-7.79 (1H, m), 7.81-7.88 (1H, m), 8.33-8.45 (2H, m), 8.60-8.67 (1H, m).
F) 3-{4-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェニル}-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール
3-[4-{3-ブロモ-1-(1-[{2-(トリメチルシリル)エトキシ}メチル]-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル}フェニル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (75 mg) および2 M HCl/AcOEt (0.063 mL)の混合物を乾燥雰囲気下60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。
残渣のDMF (2 mL)溶液にNaH (60%油性, 10.16 mg)を室温で加えた。混合物を乾燥雰囲気下室温で1 時間撹拌した。混合物を室温でMeOHに注ぎ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)で精製し、標題化合物 (8.0 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 380.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.56 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.70-2.86 (1H, m), 3.17-3.33 (1H, m), 4.10-4.23 (1H, m), 4.26-4.38 (1H, m), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.57-4.67 (1H, m), 7.22-7.34 (3H, m), 7.35-7.47 (3H, m), 7.71-7.82 (2H, m), 8.40-8.50 (2H, m), 8.58-8.67 (1H, m).
実施例 25
9-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルオキシ)フェニル]-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b]ピロリジン
A) 2-[4-(メトキシメトキシ)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
NaH (60%油性, 4.00 g)を4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール (11.00 g) のDMF (125 mL)溶液に0 ℃で少しずつ加えた。10 分間撹拌後、MOMCl (7.60 mL)を滴下し、混合物を1 時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出液を水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)で精製し、標題化合物 (8.86 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (12H, s), 3.47 (3H, s), 5.20 (2H, s), 7.00-7.04 (2H, m), 7.73-7.77 (2H, m).
B) 3-[4-(メトキシメトキシ)フェニル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
Xphos(0.695 g)、3-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(3.59 g)、2-[4-(メトキシメトキシ)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (4.81 g) およびCs2CO3 (11.86 g) のDME (50 mL)および水 (10 mL)中の懸濁液にPd2(dba)3(0.334 g)を加えた。混合物をAr雰囲気下で終夜還流した。混合物を水に加え、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (0.650 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 255.1.
C) 1-(3-ブロモプロピル)-3-[4-(メトキシメトキシ)フェニル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
3-[4-(メトキシメトキシ)フェニル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン (650 mg)の溶液にNaH (60%油性, 153 mg)を0 ℃で加えた。室温で1 時間撹拌後、混合物を1,3-ジブロモプロパン(0.778 mL)に滴下した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を水に加え、AcOEtで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (486 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 375.1.
D) 9-[4-(メトキシメトキシ)フェニル]-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b]ピロリジン
1-(3-ブロモプロピル)-3-[4-(メトキシメトキシ)フェニル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン (486 mg)、トリ-n-ブチルチンハライド (0.697 mL)およびAIBN (21.27 mg)のトルエン (25 mL)溶液を110 ℃で終夜加熱した。混合物にAIBN (21.27 mg)を加え、混合物を110 ℃で2 時間加熱した。混合物を水に加え、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物(88 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 295.1.
E) 4-(7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b]ピロリジン-9-イル)フェノール
9-[4-(メトキシメトキシ)フェニル]-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b]ピロリジン(200 mg)のTHF (4 mL)溶液に1 M 塩酸 (1 mL)を加えた。混合物を70 ℃で2 時間加熱した。混合物を1 M NaOH 水溶液で中和し、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。沈殿物を50% AcOEt/ヘキサンで洗浄し、ろ取し標題化合物 (154 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 251.0.
F) 9-[4-(1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルオキシ)フェニル]-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b]ピロリジン
4-(7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b]ピロリジン-9-イル)フェノール (154 mg)のDMF (2.5 mL)溶液に、NaH (60%油性, 34.5 mg)を加えた。混合物を100℃で5分間撹拌した。2-クロロ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ベンゾ[d]イミダゾール (174 mg)を混合物に加え、混合物をマイクロウェーブ照射下150 ℃で1.5 時間加熱した。混合物を飽和NaHCO3 水溶液とAcOEtとで分液した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥しろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (199 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 497.2.
G) 9-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルオキシ)フェニル]-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b]ピロリジン
9-[4-(1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルオキシ)フェニル]-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b]ピロリジン(199 mg)のEtOH (2 mL)溶液に6 M 塩酸 (2 mL)を加え、混合物を70 ℃で2 時間加熱した。混合物を飽和NaHCO3 水溶液で中和し、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をろ取し、AcOEtで洗浄し、標題化合物 (135 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 367.1.
実施例 26
9-{4-[(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)オキシ]フェニル}-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b]ピロリジン
9-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルオキシ)フェニル]-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b]ピロリジン (70 mg) およびK2CO3 (79 mg)のDMF (1 mL)中の混合物にMeI (0.024 mL)を加えた。混合物を40 ℃で終夜撹拌した。混合物を飽和NaHCO3 水溶液に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (38.1 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 381.2.
実施例 27
1-エチル-3-{4-[(5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
3-[4-(5-クロロピリジン-2-イルオキシ)フェニル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (58 mg)、メチルボロン酸 (59.4 mg)、Pd(dppf)2Cl2(18 mg) およびCs2CO3 (766 mg)のDME/H2O (4 mL, 3/1)中の混合物を140℃で1 時間マイクロウェーブ照射し、次いでPd(OAc)2 (3.7 mg)、Xphos (15.7 mg) およびCs2CO3 (107 mg) を加えた。混合物を140℃で1 時間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC (H2O/CH3CN (10 mM NH4HCO3含有))により精製した。AcOEt/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (11 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 331.1.
実施例 28
1-エチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン
A) 3-クロロ-N-メトキシ-N-メチルピラジン-2-カルボキサミド
3-クロロピラジン-2-カルボン酸(5.46 g)のTHF (100 mL)懸濁液にCDI (6.14 g)を室温で加え、混合物を室温で30分間撹拌し、50 ℃に加熱した。50 ℃で1 時間撹拌後、混合物を室温に冷却した。混合物にN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(5.04 g)およびDIPEA (9.02 mL)を室温で加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物(3.05 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 202.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.43 (3H, s), 3.58 (3H, s), 8.44 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.3 Hz).
B) [4-(ベンジルオキシ)フェニル](3-クロロピラジン-2-イル)メタノン
3-クロロ-N-メトキシ-N-メチルピラジン-2-カルボキサミド (2.05 g)のTHF (50 mL)溶液に、[4-(ベンジルオキシ)フェニル]マグネシウムブロミド/THF (12 mL)を0 ℃で滴下した。0 ℃で 2 時間撹拌した後、混合物を水でクエンチし、AcOEtで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (2.47 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 325.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.15 (2H, s), 7.04 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.30-7.46 (5H, m), 7.81 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.58 (1H, d, J = 2.6 Hz).
C) 3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン
[4-(ベンジルオキシ)フェニル](3-クロロピラジン-2-イル)メタノン (1.23 g)のEtOH (20 mL)溶液にヒドラジン水和物(0.37 mL)を室温で加え、混合物を2 時間還流した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をAcOEt/THF (1/1)と飽和NaHCO3 水溶液とで分液した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留結晶をTHF/AcOEtで再結晶し、標題化合物 (0.60 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 303.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.19 (2H, s), 7.20 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.30-7.56 (5H, m), 8.38 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.70 (1H, d, J = 2.3 Hz), 14.05 (1H, brs).
D) 3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン
3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン (0.58 g)、EtI (0.18 mL)およびK2CO3(0.39 g) のDMF (5 mL)懸濁液を室温で3 時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出液を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (0.61 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 331.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.59 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.60 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.14 (2H, s), 7.12 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.29-7.50 (5H, m), 8.40 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.3 Hz).
E) 4-(1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)フェノール
3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン(570 mg) および10% Pd-C (50%含水, 200 mg)のMeOH (8 mL) およびAcOEt (8 mL) 中の混合物を、バルーン圧下室温で2 時間水素化した。触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (240 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 241.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.53 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.25 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.70 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.74 (1H, s).
F) 1-エチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン
4-(1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)フェノール (100 mg) および3-メチル-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(88 mg)のDMF (3 mL)溶液にNaH (60%油性, 17 mg)を室温で加え、混合物をマイクロウェーブ照射下150 ℃で1.5 時間加熱した。混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥しろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、AcOEt/ヘキサンで再結晶し、標題化合物 (98 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 372.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.78 (3H, s), 4.60 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.66 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.53 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.71 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.78 (1H, d, J = 2.3 Hz).
mp 161-162 ℃.
Anal. Calcd for C20H17N7O: C, 64.68; H, 4.61; N, 26.40. Found: C, 64.52; H, 4.59; N, 26.39.
実施例 29
2-{2-[4-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェノキシ]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}エタノール
A) エチル (2-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセテート
2-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(10 g) およびNaH (60%油性, 3.15 g) のDMF (150 mL)溶液にエチルブロモアセテート (11.0 mL)を0 ℃で加えた。終夜室温で撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、AcOEtで抽出した。抽出液を水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。沈殿物をAcOEt/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (12 g)を得た。
MS (ESI+), found: 239.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.90 (2H, s), 7.17-7.25 (1H, m), 7.27-7.35 (2H, m), 7.67-7.75 (1H, m).
B) エチル [2-(4-ブロモフェノキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]アセテート
エチル2-(2-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)アセテート(11.0 g) およびp-ブロモフェノール (23.9 g)の混合物にTEA (19.2 mL)を室温で加えた。終夜120 ℃で撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、1 M NaOH 水溶液および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、AcOEt/ヘキサンで再結晶し、標題化合物 (11.0 g)を得た。
MS (ESI+), found: 375.2, 377.8.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.85 (2H, s), 7.08-7.34 (5H, m), 7.49-7.63 (3H, m).
C) エチル {2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}アセテート
エチル [2-(4-ブロモフェノキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]アセテート (1.3 g)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (1.3 g)、Pd(dppf)2Cl2 (38 mg) およびKOAc (1.02 g)のTHF (20 mL)-DMSO (1.0 mL)中の混合物をN2 雰囲気下で80 ℃で終夜撹拌した。混合物をAcOEtで希釈し、AcOEtでコンディショニングしたシリカゲルでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.06 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.29 (3H, m), 1.34 (12H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.86 (2H, s), 7.11-7.24 (3H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.53-7.62 (1H, m), 7.88 (2H, d, J = 8.3 Hz).
D) エチル {2-[4-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェノキシ]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}アセテート
エチル {2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}アセテート (540 mg)、3-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (289 mg)、Pd(PPh3)4 (44.3 mg)、Na2CO3(474 mg)のDME (10 mL) および水 (2 mL)中の混合物をAr雰囲気下で終夜還流した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (105 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 442.0.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.54-1.59 (3H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.49 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.90 (2H, s), 7.17-7.24 (3H, m), 7.31 (1H, dd, J = 8.5, 4.3 Hz), 7.50 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.57-7.63 (1H, m), 7.77 (1H, dd, J = 8.5, 1.3 Hz), 8.61 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.65 (1H, dd, J = 4.3, 1.3 Hz).
E) 2-{2-[4-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェノキシ]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}エタノール
LiAlH4 (24.8 mg) をエチル 2-{2-[4-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェノキシ]-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル}アセテート(144 mg)のTHF (3.5 mL)溶液に0 ℃で加えた。同じ温度で1時間撹拌後、Na2SO4・10H2Oを反応混合物に0 ℃で加え、30 分間撹拌した。Na2SO4 を該混合物に加え、その後、沈殿物をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。固体をAcOEt/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (81 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 400.1
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.80 (2H, q, J = 5.5 Hz), 4.27 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.55 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.01 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.08-7.23 (2H, m), 7.37-7.44 (1H, m), 7.44-7.53 (2H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 8.5, 1.3 Hz), 8.57 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.66 (1H, dd, J = 4.5, 1.1 Hz).
mp 183-184 ℃.
Anal. Calcd for C23H21N5O2: C, 69.16; H, 5.30; N, 17.53. Found: C, 69.04; H, 5.48; N, 17.13.
実施例 30
1-エチル-3-{5-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]ピリジン-2-イル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
A) 5-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
5-ヒドロキシピコリン酸 (5.00 g)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (3.86 g)、TEA (11.1 mL)、WSC (7.58 g) およびHOBt (5.34 g) のDMF (100 mL) 中の混合物を室温で24 時間撹拌した。混合物を5% NaHCO3水溶液に注ぎ、AcOEtで抽出した(10回)。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (4.13 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 183.1.
B) 5-(ベンジルオキシ)-N-メトキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
5-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチルピコリンアミド(7.51 g)、K2CO3 (6.27 g) およびベンジルブロミド (2.83 mL) のアセトン (70 mL)中の混合物を、50 ℃で14 時間撹拌し濃縮し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で標題化合物(4.87 g) に精製した。
MS (API+): [M+H]+ 273.4.
C) [5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル](3-フルオロピリジン-2-イル)メタノン
ジイソプロピルアミン (2.08 g) の THF (50 mL)溶液に1.6 M n-BuLi /ヘキサン (12.3 mL) を-5 ℃で加えた。混合物を15 分間撹拌した。混合物を-78 ℃に冷却し、3-フルオロピリジン (1.74 g) のTHF (10 mL)溶液を加えた。混合物を1 時間撹拌した。混合物に 5-(ベンジルオキシ)-N-メトキシ-N-メチルピコリンアミド (4.87 g) のTHF (5 mL)溶液を加えた。混合物を-78 ℃で 2 時間撹拌した。混合物を飽和 NH4Cl 水溶液で-78 ℃でクエンチし、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (2.87 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 309.4.
D) 3-[5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル]-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
[5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル](3-フルオロピリジン-2-イル)メタノン (2.85 g) およびヒドラジン一水和物 (1.348 mL) のEtOH (10 mL)中の混合物を50 ℃で終夜撹拌した。冷却後、不溶性物質をろ過し、EtOHで洗浄した。ろ液を濃縮し水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (0.232 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 303.1.
E) 3-[5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
K2CO3(212 mg, 1.53 mmol)、3-[5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル]-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (232 mg) のDMF (3 mL) 中の混合物にEtI (0.064 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液に加え、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (224 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 331.4.
F) 6-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-3-オール
3-[5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (224 mg) および10% Pd-C (50%含水, 78 mg) のMeOH (3 mL) およびAcOEt (3 mL) 中の混合物をバルーン圧下室温で終夜水素化した。固体をろ過し、MeOH (50 mL x 3)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。沈殿物をろ取し、25% AcOEt/ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (137 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 241.3.
G) 1-エチル-3-{5-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]ピリジン-2-イル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
3-メチル-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (90 mg) および6-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-3-オール (68 mg) のDMF (1 mL) 中の混合物にNaH (60%油性, 18.11 mg)を加え、混合物を100 ℃で 1 時間撹拌した。混合物をマイクロウェーブ照射下で180 ℃で30 分間加熱した。混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt /ヘキサン) で精製した。溶出液を濃縮し、残渣をEtOH/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (38.1 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 372.1.
実施例 31
1-(1-メチルエチル)-3-{6-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]ピリジン-3-イル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
A) 3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
3-ブロモ-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (100 mg)、6-メトキシピリジン-3-イルボロン酸(96 mg)、Pd(OAc)2 (9.35 mg)およびXphos(39.7 mg) のTHF (3 mL) 中の混合物にCs2CO3(271 mg) のH2O (1 mL)溶液を加えた。混合物を100 ℃で30分間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (100 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 269.3.
B) 5-[1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル]ピリジン-2-オール
3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(100 mg)、MeOH (10 mL) およびconc. HCl (3 mL) の混合物を24 時間還流しながら撹拌し、次いで濃縮した。残渣を飽和NaHCO3 水溶液で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をIPE中に懸濁させ、ろ取し、標題化合物 (76 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 255.4.
C) 1-(1-メチルエチル)-3-{6-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]ピリジン-3-イル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
5-[1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル]ピリジン-2-オール (76 mg) のDMF (4 mL) 中の撹拌混合物に、NaH (60%油性, 12.6 mg) を室温で加えた。混合物を室温で30 分間撹拌し、次いで3-メチル-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (76 mg) を加えた。混合物を180 ℃ で30 分間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。生成物をAcOEt/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (23.0 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 386.2.
実施例 32
1-エチル-3-{6-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]ピリジン-3-イル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
A) 1-エチル-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
3-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (120 mg)、6-メトキシピリジン-3-イルボロン酸(122 mg)、Pd(OAc)2 (11.92 mg) およびXphos (50.6 mg) のTHF (3 mL) 中の混合物にCs2CO3 (346 mg) のH2O (1 mL)溶液を加えた。混合物を100 ℃で 30 分間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (120 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 269.3.
B) 5-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-オール
1-エチル-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(120 mg)、MeOH (10 mL) およびconc. HCl (5 mL) の混合物を24 時間還流しながら撹拌し、次いで濃縮した。残渣を飽和NaHCO3 水溶液で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を IPEで懸濁させ、ろ取し標題化合物 (90 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 241.3.
C) 1-エチル-3-{6-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]ピリジン-3-イル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
5-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-オール (80 mg) のDMF (4 mL)撹拌溶液にNaH (60%油性, 13.98 mg) を室温で加えた。混合物を室温で30 分間撹拌し、次いで3-メチル-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(73.9 mg) を加えた。混合物を180 ℃で30 分間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。生成物をAcOEt/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (51.0 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 372.4.
実施例 33
1-(1-メチルエチル)-3-{5-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]ピリジン-2-イル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
A) 3-[5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
3-[5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル]-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (237 mg)、K2CO3 (217 mg) のDMF (3 mL)中の混合物に2-ヨードプロパン (0.102 mL)を加え、室温で72 時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3 水溶液に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (219 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 345.1.
B) 6-[1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル]ピリジン-3-オール
3-[5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (219 mg) および10% Pd-C (50%含水, 73.1 mg) のMeOH (3 mL) およびAcOEt (3 mL) 中の混合物をバルーン圧下室温で終夜水素化した。固体をろ過し、MeOH (10 mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し標題化合物 (140 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 255.2.
C) 1-(1-メチルエチル)-3-{5-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]ピリジン-2-イル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
3-メチル-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (174 mg) および6-[1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル]ピリジン-3-オール (140 mg) のDMF (1.5 mL) 中の混合物にNaH (60%油性, 35.2 mg)を加え、混合物を100 ℃で 1 時間撹拌した。混合物をマイクロウェーブ照射下180 ℃で 30 分間加熱した。混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。溶出液を濃縮し、残渣を分取HPLC (C18, 溶出液: H2O/CH3CN (10 mM NH4HCO3))により精製した。溶出液を濃縮し標題化合物 (68.1 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 386.3.
実施例 34
1-エチル-3-(4-{[3-(2-メトキシエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
A) 3-(2-メトキシエチル)-2-(メチルスルファニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
2-(メチルチオ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (400 mg) および1-ブロモ-2-メトキシエタン (370 mg) のDMF (7 mL) 中の混合物を80 ℃で 3 時間撹拌し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (200 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 224.2.
B) 3-(2-メトキシエチル)-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
3-(2-メトキシエチル)-2-(メチルスルファニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(200 mg) のAcOEt (5 mL) 撹拌溶液にmCPBA (423 mg) を室温で加えた。混合物を室温で 3 時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (200 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 256.0.
C) 2-(4-ブロモフェノキシ)-3-(2-メトキシエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
4-ブロモフェノール (149 mg) のDMF (4 mL) 撹拌溶液にNaH (60%油性, 36.0 mg) を室温で加えた。混合物を室温で 30 分間撹拌した。混合物に3-(2-メトキシエチル)-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(200 mg)を加えた。混合物を180 ℃で30 分間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (243 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 348.2
D) 1-エチル-3-(4-{[3-(2-メトキシエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
2-(4-ブロモフェノキシ)-3-(2-メトキシエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(120 mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (88 mg)、Pd(dppf)2Cl2ジクロロメタン付加体 (28.4 mg) およびKOAc (50.7 mg) のTHF/DMSO (20/1, 3.15 mL) 中の混合物をAr 雰囲気下90 ℃で12 時間撹拌し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、活性炭被覆セライトパッドに通し、減圧下で濃縮した。
残渣、3-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (77 mg)、Pd(PPh3)4(39.3 mg) のTHF (3 mL) 中の混合物にCs2CO3(166 mg) のH2O (1 mL)溶液を加えた。混合物を100 ℃で 30 分間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。AcOEt/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (44.0 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 415.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.75-3.89 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.44 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.56 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.12-7.31 (1H, m), 7.44-7.66 (3H, m), 7.73-7.88 (1H, m), 8.19-8.37 (2H, m), 8.52-8.74 (3H, m).
実施例 35
3-(4-{[3-(2-メトキシエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
2-(4-ブロモフェノキシ)-3-(2-メトキシエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(120 mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (88 mg)、Pd(dppf)2Cl2ジクロロメタン付加体 (28.4 mg) およびKOAc (50.7 mg) のTHF/ DMSO (20/1, 3.15 mL) 中の混合物をAr 雰囲気下90 ℃で12 時間撹拌し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、活性炭被覆セライトパッドに通し、減圧下で濃縮した。
残渣3-ブロモ-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (82 mg)、Pd(PPh3)4(39.3 mg) のTHF (3 mL) 中の混合物にCs2CO3(166 mg) のH2O (1 mL) 溶液を加えた。混合物を100 ℃で 30 分間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。AcOEt/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (48.0 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 429.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.83 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.44 (2H, t, J = 5.5 Hz), 5.11 (1H, spt, J = 6.8 Hz), 7.14-7.28 (1H, m), 7.42-7.53 (1H, m), 7.52-7.65 (2H, m), 7.76-7.87 (1H, m), 8.16-8.25 (1H, m), 8.30 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.49-8.72 (3H, m).
実施例 36
1-{2-[4-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェノキシ]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}-2-メチルプロパン-2-オール
A) 2-(4-ブロモフェノキシ)-1H-ベンゾイミダゾール
2-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール (10 g)、4-ブロモフェノール(56.7 g) およびTEA (45.5 mL) の混合物を150 ℃で終夜撹拌した。混合物を室温で水を用いてクエンチし、AcOEtで抽出した。抽出液を1 M NaOH 水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。沈殿物を AcOEt/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (11.9 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 291.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.10 (2H, dd, J = 5.9, 3.2 Hz), 7.29-7.45 (4H, m), 7.65 (2H, d, J = 8.7 Hz).
B) 1-[2-(4-ブロモフェノキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]プロパン-2-オン
2-(4-ブロモフェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール (5.72 g) のDMF (60 mL)溶液にNaH (60%油性, 950 mg) を0 ℃で加えた。5 分間撹拌した後、クロロアセトン (2.36 mL) を0 ℃で混合物に加えた。混合物を室温で 5 時間撹拌した。混合物をAcOEtで希釈し、水で洗浄した。有機層を Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン) で精製し、THF/Et2Oで再結晶し、標題化合物 (3.47 g) を得た。
MS (API+), found: 345.2, 347.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.27 (3H, s), 4.88 (2H, s), 7.03-7.12 (1H, m), 7.15-7.31 (4H, m), 7.48-7.66 (3H, m).
C) 1-{2-[4-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェノキシ]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}-2-メチルプロパン-2-オール
1-[2-(4-ブロモフェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル]プロパン-2-オン (155 mg) のTHF (3 mL) 溶液を、メチルマグネシウムブロミド (3 M ジエチルエーテル溶液, 0.539 mL) および塩化セリウム(III) (133 mg) (80 ℃で減圧下にて1 時間乾燥したもの) のTHF (2 mL) 溶液に-78 ℃で加えた。混合物を0 ℃で水でクエンチしろ過し、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、シリカパッドでろ過した。ろ液、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (174 mg)、Pd(dppf)2Cl2ジクロロメタン付加体 (4.89 mg) およびKOAc (134 mg) のTHF (5 mL)-DMSO (0.25 mL) 中の混合物をN2 雰囲気下80 ℃で終夜撹拌した。混合物をAcOEtで希釈し、AcOEtでコンディショニングしたシリカゲルでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。
残渣、3-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (104 mg)、Pd(PPh3)4 (16.0 mg)、Na2CO3(171 mg)、DME (4 mL)および水 (0.8 mL) の混合物をN2 雰囲気下6 時間還流した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン) で精製し、AcOEt/ヘキサンで再結晶し、標題化合物 (120 mg) を得た。固体を AcOEt/ヘキサンで結晶化させた。
MS (API+): [M+H]+ 428.3.
mp 152-153 ℃.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.31 (6H, s), 4.11 (2H, s), 4.55 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.78 (1H, s), 7.05-7.20 (2H, m), 7.35-7.43 (1H, m), 7.49 (1H, dd, J = 8.7, 4.2 Hz), 7.56 (3H, d, J = 9.1 Hz), 8.27 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.57 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.66 (1H, d, J = 3.0 Hz).
実施例 37
1-エチル-6-フルオロ-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
A) 3,5-ジフルオロ-N-メトキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
3,5-ジフルオロピコリン酸 (3.5 g) のTHF (70 mL)懸濁液にCDI (3.92 g) を室温で加えた。混合物を室温で30 分間および50 ℃で1 時間撹拌した。室温に冷却後、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (3.22 g) およびDIPEA (5.76 mL) を加えた。混合物を室温で12 時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)で精製し、標題化合物 (2.5 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.31 (3H, s), 3.52 (3H, s), 8.03-8.17 (1H, m), 8.58 (1H, d, J = 2.3 Hz).
B) [4-(ベンジルオキシ)フェニル](3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メタノン
3,5-ジフルオロ-N-メトキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド (2.5 g) のTHF (50 mL) 撹拌溶液に[4-(ベンジルオキシ)フェニル](ブロモ)マグネシウム (1 M THF溶液, 12.3 mL) を-78 ℃で加えた。混合物を-78 ℃で 3 時間撹拌し、飽和 NH4Cl 水溶液で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。生成物をAcOEt/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (2.3 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.24 (2H, s), 7.10-7.25 (2H, m), 7.27-7.54 (5H, m), 7.76-7.92 (2H, m), 8.10-8.26 (1H, m), 8.64 (1H, d, J = 2.3 Hz).
C) 4-(1-エチル-6-フルオロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェノール
[4-(ベンジルオキシ)フェニル](3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メタノン (400 mg)、エチルヒドラジン(369 mg) および2-プロパノール(5 mL) の混合物を室温で 30 分間および90 ℃で12 時間撹拌し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOH (40 mL) に溶解し、10% Pd-C (50%含水, 400 mg) を加えた。混合物をH2 雰囲気下室温で 1 時間撹拌し、ろ過し、濃縮した。残渣をAcOEt/IPEに懸濁させ、ろ取し、標題化合物 (220 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 258.1.
D) 1-エチル-6-フルオロ-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
4-(1-エチル-6-フルオロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェノール (200 mg) のDMF (4 mL) 撹拌溶液にNaH (60%油性, 31.1 mg) を室温で加えた。混合物を室温で 30 分間撹拌し、次いで3-メチル-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(164 mg) を加えた。混合物を180 ℃で30 分間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。生成物をEtOH/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (165 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 389.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.77 (3H, s), 4.52 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.14-7.25 (1H, m), 7.62 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.75-7.84 (1H, m), 8.18-8.25 (1H, m), 8.26-8.33 (1H, m), 8.48-8.58 (2H, m), 8.67 (1H, s).
実施例 38
1-エチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン
A) メチル 1-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
メチル 4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート (5.0 g)、EtI (2.8 mL) およびK2CO3 (8.1 g) のアセトン(50 mL) 中の混合物を50 ℃で4 時間撹拌した。室温で終夜撹拌した後、混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物(2.2 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.03 (3H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.03 (1H, s).
B) メチル 4-アミノ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
メチル 1-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート (2.2 g) および10% Pd-C (0.60 g) のMeOH (30 mL) 中の混合物をバルーン圧下室温で終夜水素化した。触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮し標題化合物 (1.8 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 170.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.92 (3H, s), 4.09 (2H, brs), 4.45 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.09 (1H, s).
C) 1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オール
メチル 4-アミノ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート (1.75 g)、ホルムアミジンアセテート (1.615 g)、n-ブタノール(20 mL) およびDIPEA (20 mL) の混合物を120 ℃で 3 時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留結晶をAcOEt/ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (1.47 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 165.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.57 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.86 (1H, s), 7.97 (1H, s), 12.04 (1H, brs).
D) 7-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン
1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オール (2.91 g) およびPOCl3(30 mL) の混合物を100 ℃で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3 水溶液で中和し、AcOEtで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (2.14 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.57 (3H, t, J = 7.4 Hz), 4.81 (2H, q, J = 7.4 Hz), 8.29 (1H, s), 8.81 (1H, s).
E) 1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン
7-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン (105 mg)、TEA (0.088 mL) および10% Pd-C (30 mg) のAcOEt (5 mL) 中の混合物をバルーン圧下室温で2 時間水素化した。触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮し標題化合物 (80 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 149.0.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.60 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.55 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.26 (1H, s), 9.12 (1H, s), 9.15 (1H, s).
F) 3-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン
1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン (300 mg) のDMF (6 mL) 溶液にNBS (721 mg) を室温で加え、混合物を80 ℃で終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥しろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (310 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.62 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.54 (2H, q, J = 7.3 Hz), 9.14 (1H, s), 9.17 (1H, s).
G) 1-エチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン
3-メチル-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(309 mg)、3-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン(200 mg)、Pd(PPh3)4 (61 mg)、Na2CO3 (327 mg)、DME (4 mL)および水 (0.8 mL) の混合物をAr 雰囲気下で終夜還流した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留結晶をAcOEtで洗浄し、AcOEt/ヘキサンで再結晶し、標題化合物 (71.0 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 372.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.54 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.78 (3H, s), 4.67 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 4.9, 1.1 Hz), 8.54 (2H, d, J = 8.7 Hz), 9.17 (1H, s), 9.60 (1H, s).
mp 218-220 ℃.
Anal. Calcd for C20H17N7O: C, 64.68; H, 4.61; N, 26.40. Found: C, 64.58; H, 4.70; N, 26.12.
実施例 39
1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
A) 3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
3-フルオロピコリン酸 (17.7 g)のTHF (300 mL)懸濁液にCDI (22.4 g)を室温で加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、50℃に加熱した。50 ℃で1 時間撹拌した後、混合物を室温に冷却した。混合物にN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (18.4 g)およびDIPEA (32.9 mL)を室温で加え、混合物を室温で12 時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt)で精製し、標題化合物(21.8 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.40 (3H, s), 3.59 (3H, s), 7.34-7.44 (1H, m), 7.44-7.56 (1H, m), 8.42-8.50 (1H, m).
B) [4-(ベンジルオキシ)フェニル](3-フルオロピリジン-2-イル)メタノン
3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド (4.8 g)のTHF (100 mL)溶液に[4-(ベンジルオキシ)フェニル]マグネシウムブロミド(1 M THF溶液, 27.4 mL)を0 ℃で滴下した。0 ℃で2時間撹拌後、混合物を室温に昇温し、室温で終夜撹拌した。混合物を水でクエンチし、AcOEtで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物(3.0 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 308.3.
C) 3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
[4-(ベンジルオキシ)フェニル](3-フルオロピリジン-2-イル)メタノン (3.0 g) およびヒドラジン水和物 (5.0 mL)のEtOH (90 mL)の混合物を4 日間還流した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水とAcOEtとで分液した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (0.83 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 302.3.
D) 4-[1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル]フェノール
3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (300 mg) およびCs2CO3 (649 mg) のDMF (4 mL) 中の撹拌混合物に2,2-ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート (234 mg) を0 ℃で加えた。混合物を室温で12 時間撹拌し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOH (8 mL)に溶解し、10% Pd-C (200 mg) を加えた。混合物をH2 雰囲気下室温で30 分間撹拌し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)で精製し、標題化合物 (142 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 276.1.
E) 1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
4-[1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル]フェノール (142 mg) のDMF (4 mL) 撹拌溶液に NaH (60%油性, 20.63 mg) を室温で加えた。混合物を室温で 30 分間撹拌し、3-メチル-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(109 mg) を加えた。混合物を180 ℃で 30 分間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。生成物をAcOEt/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (90 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 407.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.78 (3H, s), 5.08 (2H, td, J = 15.4, 3.4 Hz), 6.29-6.77 (1H, m), 7.21 (1H, dd, J = 7.7, 5.1 Hz), 7.53-7.59 (1H, m), 7.60-7.67 (2H, m), 7.80 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.20-8.24 (1H, m), 8.31 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.56-8.63 (2H, m), 8.69-8.73 (1H, m).
実施例 40
6-フルオロ-1-(1-メチルエチル)-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
A) 3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-6-フルオロ-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
[4-(ベンジルオキシ)フェニル](3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メタノン (100 mg) およびヒドラジン水和物 (77 mg) の2-プロパノール(5 mL) 中の混合物を室温で 30 分間および90 ℃で12 時間撹拌し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をDMF (5 mL)で溶解し、次いでCs2CO3 (150 mg, 0.46 mmol) および2-ブロモプロパン (50.5 mg) を連続的に加えた。混合物を12 時間撹拌し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (70.0 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 362.2.
B) 4-[6-フルオロ-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル]フェノール
3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-6-フルオロ-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (130 mg) および10% Pd-C (100 mg) のEtOH (20 mL) 中の混合物をH2 雰囲気下室温で 1 時間撹拌し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)で精製し、標題化合物 (76 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 272.0.
C) 6-フルオロ-1-(1-メチルエチル)-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
4-[6-フルオロ-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル]フェノール (76 mg) のDMF (4 mL) 撹拌溶液にNaH (60%油性, 11.2 mg) を室温で加えた。混合物を室温で 30 分間撹拌し、次いで3-メチル-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (59.2 mg) を加えた。混合物を180 ℃で 30 分間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。生成物をAcOEt/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (60.0 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 403.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.57 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.77 (3H, s), 5.05 (1H, spt, J = 6.8 Hz), 7.15-7.26 (1H, m), 7.57-7.65 (2H, m), 7.77-7.83 (1H, m), 8.18-8.25 (1H, m), 8.28-8.36 (1H, m), 8.50-8.57 (2H, m), 8.67 (1H, s).
実施例 41
3-(4-{[3-(2,2-ジフルオロエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
A) 3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(メチルスルファニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
2-(メチルスルファニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (600 mg) および2,2-ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート (816 mg) のDMF (7 mL) 中の混合物を80 ℃で 3 時間撹拌し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物(400 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 230.2.
B) 3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(メチルスルファニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(400 mg) のAcOEt (5 mL) 撹拌溶液にmCPBA (825 mg) を室温で加えた。混合物を室温で 3 時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (360 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.63 (3H, s), 5.08 (2H, td, J = 14.6, 3.6 Hz), 6.29-6.76 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 8.1, 4.7 Hz), 8.33-8.43 (1H, m), 8.59-8.75 (1H, m).
C) 2-(4-ブロモフェノキシ)-3-(2,2-ジフルオロエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
4-ブロモフェノール (238 mg) のDMF (4 mL) 撹拌溶液にNaH (60%油性, 55.1 mg) を室温で加えた。混合物を室温で 30 分間撹拌し、次いで3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(360 mg) を加えた。混合物を180 ℃で 30 分間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (387 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.69 (2H, td, J = 15.5, 3.2 Hz), 6.31-6.78 (1H, m), 7.21-7.30 (1H, m), 7.41-7.50 (2H, m), 7.66-7.73 (2H, m), 7.81-7.89 (1H, m), 8.19-8.27 (1H, m).
D) 3-(4-{[3-(2,2-ジフルオロエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
2-(4-ブロモフェノキシ)-3-(2,2-ジフルオロエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(180 mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (129 mg)、Pd(dppf)2Cl2ジクロロメタン付加体 (41.8 mg) およびK2CO3(74.8 mg) のTHF/DMSO (20/1, 3.15 mL) 中の混合物をAr 雰囲気下100 ℃で12 時間撹拌し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、活性炭被覆セライトパッドに通し、減圧下で濃縮した。
残渣、3-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (115 mg)およびPd(PPh3)4 (58.9 mg) のTHF (3 mL) 中の混合物にCs2CO3 (249 mg) のH2O (1 mL) 溶液を加えた。混合物を100 ℃で 30 分間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。AcOEt/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (65.0 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 421.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.56 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.74 (2H, td, J = 15.6, 3.2 Hz), 6.35-6.81 (1H, m), 7.20-7.29 (1H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.57-7.65 (2H, m), 7.79-7.91 (1H, m), 8.21-8.34 (2H, m), 8.57-8.71 (3H, m).
実施例 42
3-(4-{[3-(2,2-ジフルオロエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
2-(4-ブロモフェノキシ)-3-(2,2-ジフルオロエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(180 mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (129 mg)、Pd(dppf)2Cl2ジクロロメタン付加体 (41.8 mg) およびK2CO3(74.8 mg) のTHF/DMSO (20/1, 3.15 mL) 中の混合物をAr 雰囲気下100 ℃で12 時間撹拌し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、活性炭被覆セライトパッドに通し、減圧下で濃縮した。
残渣、3-ブロモ-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (122 mg)、Pd(PPh3)4 (58.9 mg) のTHF (3 mL) 中の混合物にCs2CO3 (249 mg) のH2O (1 mL)溶液を加えた。混合物を100 ℃で 30 分間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。AcOEt/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (43.0 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 435.4.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (6H, d, J = 6.4 Hz), 4.74 (2H, td, J = 15.6, 3.2 Hz), 5.11 (1H, spt), 6.34-6.81 (1H, m), 7.26 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.44-7.51 (1H, m), 7.57-7.64 (2H, m), 7.81-7.89 (1H, m), 8.20-8.27 (1H, m), 8.27-8.34 (1H, m), 8.56-8.70 (3H, m).
実施例 43
2-メチル-1-(2-{4-[1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル]フェノキシ}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパン-2-オール
2-メチル-1-{2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}プロパン-2-オール (237 mg)、3-ブロモ-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (139 mg)、Cs2CO3 (378 mg)、Pd(PPh3)4(20.1 mg)、DME (5 mL)および水 (1 mL) の混合物をマイクロウェーブ照射下140 ℃で30 分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、AcOEt/ヘキサンで再結晶し、標題化合物 (175 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 442.4.
実施例 44
1-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
A) 4-(1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェノール
3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (300 mg) およびCs2CO3 (649 mg) のDMF (4 mL) 中の撹拌混合物に MeI (0.093 mL) を0 ℃で加えた。混合物を室温で12 時間撹拌し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOH (20 mL)に溶解し、10% Pd-C (50%含水, 200 mg) を加えた。混合物をH2 雰囲気下1 時間撹拌し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (160 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 226.3.
B) 1-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
4-(1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェノール (76 mg) のDMF (4 mL) 撹拌溶液にNaH (60%油性, 13.5 mg) を室温で加えた。混合物を室温で 30 分間撹拌し、次いで3-メチル-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (71.3 mg) を加えた。混合物を180 ℃で30 分間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。生成物をAcOEt/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (40.0 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 357.4.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.77 (3H, s), 4.17 (3H, s), 7.21 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.45-7.55 (1H, m), 7.58-7.65 (2H, m), 7.76-7.86 (1H, m), 8.17-8.27 (2H, m), 8.54-8.64 (2H, m), 8.65-8.70 (1H, m).
実施例 45
6-フルオロ-1-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
A) 4-(6-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェノール
[4-(ベンジルオキシ)フェニル](3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メタノン (300 mg)、メチルヒドラジン(212 mg) および2-プロパノール(5 mL) の混合物を室温で 30 分間続いて 90 ℃で12 時間撹拌し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOH (20 mL)に溶解し、10% Pd-C (50%含水, 98 mg) を加えた。混合物をH2 雰囲気下1 時間撹拌しろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (125 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 244.1.
B) 6-フルオロ-1-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
4-(6-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェノール (120 mg) のDMF (4 mL) 撹拌溶液にNaH (60%油性, 11.84 mg) を室温で加えた。混合物を室温で 30 分間撹拌し、次いで3-メチル-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(104 mg) を加えた。混合物を180 ℃で30 分間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。生成物をEtOH/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (80 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 375.4.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.77 (3H, s), 4.13 (3H, s), 7.21 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.73-7.86 (1H, m), 8.16-8.32 (2H, m), 8.49-8.58 (2H, m), 8.68 (1H, d, J = 2.6 Hz).
実施例 46
1-エチル-3-{3-フルオロ-4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
A) 2-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
3-メチル-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (700 mg)、4-ブロモ-2-フルオロフェノール(0.399 mL) およびNaH (60%油性, 159 mg) の懸濁液をマイクロウェーブ照射下180 ℃ 30 分間加熱した。混合物を水で室温でクエンチし、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (691 mg)を得た。
MS (ESI+), found: 322.3, 324.2.
B) 2-[2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
2-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(685 mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (810 mg)、Pd(dppf)2Cl2(22.7 mg) およびKOAc (626 mg) のTHF (10 mL)-DMSO (0.5 mL) 中の混合物をN2 雰囲気下80 ℃で 5 時間撹拌した。混合物をAcOEtで希釈し、AcOEtでコンディショニングしたシリカゲルでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)精製し、標題化合物 (781 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 370.1.
C) 1-エチル-3-{3-フルオロ-4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
2-[2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (350 mg)、3-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(214 mg)、Pd(PPh3)4 (32.9 mg、Cs2CO3 (618 mg)、DME (5 mL)および水 (1 mL) の混合物を140 ℃で 30 分間マイクロウェーブ照射下撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、AcOEt/ヘキサンで再結晶し、標題化合物 (264 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 389.2.
実施例 47
3-{3-フルオロ-4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
標題化合物を実施例 46と同様な方法により得た。
MS (API+): [M+H]+ 403.1.
実施例 48
1-エチル-6-フルオロ-3-(4-{[3-(2-メトキシエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
4-(1-エチル-6-フルオロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェノール (57.6 mg) のDMF (4 mL) 撹拌溶液にNaH (60%油性, 5.38 mg) を室温で加えた。混合物を室温で 30 分間撹拌し、次いで3-(2-メトキシエチル)-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (52 mg) を加えた。混合物を180 ℃で 30 分間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。生成物をEtOH/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (38.0 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 433.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.28 (3H, s), 3.82 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.39-4.57 (4H, m), 7.21 (1H, dd, J = 8.0, 4.9 Hz), 7.55-7.62 (2H, m), 7.76-7.83 (1H, m), 8.19-8.24 (1H, m), 8.30 (1H, dd, J = 9.5, 2.7 Hz), 8.51-8.57 (2H, m), 8.65-8.69 (1H, m).
実施例 49
1-(2,2-ジフルオロエチル)-6-フルオロ-3-(4-{[3-(2-メトキシエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
A) 3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-6-フルオロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
[4-(ベンジルオキシ)フェニル](3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メタノン (41 mg)、ヒドラジン水和物 (31.5 mg) および2-プロパノール (10 mL) の混合物を90 ℃で12 時間撹拌し、飽和NaHCO3 水溶液で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (32.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.18 (2H, s), 7.17 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.28-7.56 (5H, m), 7.86-8.00 (1H, m), 8.34-8.42 (2H, m), 8.60 (1H, s), 13.39 (1H, brs).
B) 4-[1-(2,2-ジフルオロエチル)-6-フルオロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル]フェノール
3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-6-フルオロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(100 mg) およびCs2CO3 (204 mg) のDMF (4 mL) 中の撹拌混合物に2,2-ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート (73.8 mg) を0 ℃で加えた。混合物を室温で12 時間撹拌し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOH (8 mL)に溶解し、10% Pd-C (50%含水, 100 mg) を加えた。混合物をH2 雰囲気下室温で 1 時間撹拌し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (47.0 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 294.2.
C) 1-(2,2-ジフルオロエチル)-6-フルオロ-3-(4-{[3-(2-メトキシエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
4-[1-(2,2-ジフルオロエチル)-6-フルオロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル]フェノール (47 mg) のDMF (4 mL) 撹拌溶液にNaH (60%油性, 4.23 mg) を室温で加えた。混合物を室温で 30 分間撹拌し、次いで3-(2-メトキシエチル)-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(52 mg) を加えた。混合物を180 ℃で 30 分間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで濃縮した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。生成物をEtOH/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (32.0 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 469.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.28 (3H, s), 3.82 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.44 (2H, t, J = 5.5 Hz), 5.05 (2H, td, J = 15.3, 3.4 Hz), 6.32-6.74 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.0, 4.9 Hz), 7.58-7.65 (2H, m), 7.77-7.84 (1H, m), 8.22 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.28-8.35 (1H, m), 8.51-8.57 (2H, m), 8.72-8.75 (1H, m).
実施例 50
6-フルオロ-3-(4-{[3-(2-メトキシエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
4-(6-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェノール (37 mg) のDMF (4 mL) 撹拌溶液にNaH (60%油性, 4.02 mg) を室温で加えた。混合物を室温で 30 分間撹拌し、次いで3-(2-メトキシエチル)-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (52 mg) を加えた。混合物を180 ℃で 30 分間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。生成物をEtOH/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (28.0 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 419.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.28 (3H, s), 3.82 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.13 (3H, s), 4.44 (2H, t, J = 5.5 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.0, 4.9 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.78-7.84 (1H, m), 8.19-8.28 (2H, m), 8.50-8.58 (2H, m), 8.66-8.70 (1H, m).
実施例 51
1-(2,2-ジフルオロエチル)-6-フルオロ-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
4-[1-(2,2-ジフルオロエチル)-6-フルオロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル]フェノール (114 mg) のDMF (4 mL) 撹拌溶液にNaH (60%油性, 10.2 mg) を室温で加えた。混合物を室温で 30 分間撹拌し、次いで3-メチル-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (82 mg) を加えた。混合物を180 ℃で 30 分間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。生成物をEtOH/ヘキサンで、標題化合物 (83 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 425.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.77 (3H, s), 5.05 (2H, td, J = 15.3, 3.4 Hz), 6.30-6.77 (1H, m), 7.21 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.59-7.68 (2H, m), 7.76-7.83 (1H, m), 8.20-8.25 (1H, m), 8.29-8.36 (1H, m), 8.50-8.58 (2H, m), 8.73 (1H, d, J = 1.5 Hz).
実施例 52
1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-{[3-(2-メトキシエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
4-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェノール (50 mg) のDMF (4 mL) 撹拌溶液にNaH (60%油性, 4.80 mg) を室温で加えた。混合物を室温で 30 分間撹拌し、次いで3-(2-メトキシエチル)-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (52 mg) を加えた。混合物を180 ℃で 30 分間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。生成物をAcOEt/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (24.0 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 451.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.29 (3H, s), 3.82 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.44 (2H, t, J = 5.5 Hz), 5.08 (2H, td, J = 15.5, 3.4 Hz), 6.32-6.75 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.52-7.65 (3H, m), 7.78-7.85 (1H, m), 8.18-8.24 (1H, m), 8.31 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.60 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.69-8.73 (1H, m).
実施例 53
1-(2-{4-[1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル]フェノキシ}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
標題化合物を実施例 43と同様な方法で得た。
MS (API+): [M+H]+ 464.2.
実施例化合物を表1〜9に示す。
試験例1
PDE酵素阻害
ヒトPDE10A酵素を、全長遺伝子を導入したSf9又はCOS-7細胞から作製した。ホモジナイズした細胞ペレットからクローン化酵素を抽出した。Sf9細胞からの抽出酵素は、His-tagアフィニティーカラムを用いて部分精製した。使用するまで、酵素を-70℃で保存した。PDE活性を、SPA (シンチレーション近接アッセイ; Scintillation Proximity Assay) (GEヘルスケア社)を使用して測定した。阻害活性を評価するために、10μLの連続希釈した化合物を、20 μLのPDE酵素と共に、アッセイバッファー(50 mM HEPES-NaOH, 8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EGTA, 0.1 % BSA (pH 7.4))中で室温で30分間インキュベートした。化合物は96ウェル ハーフエリアプレート(コーニング社)で二連測定し、アッセイ系のDMSOの最終濃度は1パーセントであった。10μLの基質 [3H] cGMP (25又は50 nM; それぞれ、GEヘルスケア社のSPAキットに同梱、又はパーキンエルマー社から購入した)を、最終アッセイ容量が40 μLとなるよう添加して反応を開始した。室温で60分間インキュベーションした後、硫酸亜鉛を含有するイットリウムSPAビーズを添加し(20μL, 6 mg/mL)、PDEの反応を停止させた。60分間静置した後、アッセイプレートをシンチレーションカウンター（パーキンエルマー社）で測定し、阻害率を計算した。阻害率は、DMSOを含む0% コントロールウェル及び酵素を含まない100% コントロールウェルに基づいて計算した。結果を表10に示す。
試験例2
ＭＫ−８０１誘発された自発運動量亢進の阻害
動物
雄性ICRマウスを日本クレア株式会社(日本)から購入した。飼育施設に到着後、動物を最低限1週間順化させた。動物は、温度と湿度をコントロールした実験室で12:12時間の明暗サイクル下で飼育し、食餌と水を自由摂取させた。この研究で使用した動物の管理と使用および実験プロトコルは、武田薬品工業株式会社（大阪、日本）の実験動物委員会により承認された。
薬物投与
化合物を0.5% (w/v) メチルセルロース（蒸留水中）に懸濁し、経口投与した。(+)-MK-801マレイン酸水素塩(シグマアルドリッチ、ミズーリ州セントルイス)を生理食塩水に溶解し、皮下投与(s.c.)した。全ての薬物を、マウスに対して20 mL/kg体重の容量で投薬した。
ＭＫ−８０１誘発された自発運動量亢進の阻害
げっ歯動物において精神刺激薬(例、アンフェタミン、コカイン、メタンフェタミン、MK-801およびフェンシクリジン)で誘発される運動量亢進の測定が精神病の動物モデルとして広く使われている(Schizophrenia Bulletin 2010, vol. 36: 1066-1072; Psychopharmacology 1999, vol. 145: 237-250)。マウスにおけるＭＫ−８０１誘発運動量亢進に対する拮抗作用について化合物を試験した。雄性ICRマウス(30〜43 g)を、赤外線センサーの付いた運動チャンバー(株式会社ブレインサイエンス・イデア、日本)に60分間以上順化させた。順化後、動物を各チャンバーから取り出し、動物を媒体または試験化合物のいずれかで処置(p.o.)し、すぐにチャンバーに戻した。60分後、動物を再びチャンバーから取り出し、生理食塩水またはMK-801(0.3 mg/kg, s.c.)のいずれかで処置し、直ぐに試験チャンバーに戻した。運動量カウントを1分間隔ごとに記録した。運動総量をMK-801処置後120分間測定した。データは平均値プラス平均値の標準誤差(n=10-12)として表す。統計分析をコントロール群およびMK-801＋媒体処置の比較のためのWelchのt-検定 (***P < 0.001で有意差あり)、並びに媒体処置群と比較するためのSteelの検定(#P < 0.05で有意差あり)を用いて行った。
結果を図１に示す。
図(図１)中の化合物は以下の実施例に対応する。
化合物A (実施例 36)
化合物B (実施例 37)
化合物C (実施例 39)
化合物D (実施例 45)
化合物E (実施例 48)
MK-801(0.3 mg/kg, s.c.)処置60分前に経口投与することにより、化合物はＭＫ−８０１誘発された自発運動量亢進の抑制を示す。
製剤例１
（１）実施例１の化合物 １０．０ｇ
（２）乳糖 ７０．０ｇ
（３）コーンスターチ ５０．０ｇ
（４）可溶性デンプン ７．０ｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ３．０ｇ
実施例１の化合物１０．０ｇとステアリン酸マグネシウム３．０ｇを可溶性デンプンの水溶液７０ｍｌ（可溶性デンプンとして７．０ｇ）中で顆粒化した後、乾燥し、得られた混合物を、乳糖７０．０ｇおよびコーンスターチ５０．０ｇと混合する（乳糖、コーンスターチ、可溶性デンプンおよびステアリン酸マグネシウムはいずれも第十四改正日本薬局方適合品）。混合物を圧縮して錠剤を得る。
本発明の化合物は、統合失調症などの予防または治療薬として有用である。
本出願は、米国で出願された仮出願６１／３７０，５６６および６１／４２７，２７１を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
本発明がその好ましい態様を参照して提示または記載される一方、本明細書中において、添付の請求の範囲で包含される発明の範囲を逸脱することなく、形態や詳細の様々な変更をなし得ることは当業者に理解されるであろう。本明細書中に示されまたは参照されたすべての特許、特許公報およびその他の刊行物は、参照によりその全体が取り込まれる。

Claims (11)

  1. 式（１’）：

    ［式中、
    環Ａ’は、
    (1) ハロゲン原子で置換されていてもよいピリジン環（ただし、当該ピリジン環の４位の位置は置換されていない）、または
    (2) ピリミジン環
    を示し、
    Ｒ １ ’は、式：

    （式中、
    Ｒ １ａ ’は、
    (1)(a) ２−（トリメチルシリル）エトキシ基、
    (b) ヒドロキシ基、
    (c) Ｃ １−６ アルコキシ基、および
    (d) ハロゲン原子
    から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ １−６ アルキル基、
    (2) ハロゲン原子、および
    (3) シアノ基
    から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５〜１０員複素環基（環構成原子として、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし５個含有するもの）を示し、
    Ｌ’は、結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、または−ＮＨ−を示し、
    環Ｂ １ ’は、
    (1) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環、
    (2) ピリジン環、
    (3) オキソ基で置換されていてもよいジヒドロピリジン環、または
    (4) ピラゾール環を示すか、或いは
    Ｌ’およびＲ １ａ ’が一体となって、

    を形成する。）
    で表される基、または式：

    （式中、
    Ｒ １ｂ ’は、５〜１０員複素環基（環構成原子として、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし５個含有するもの）を示し、
    環Ｂ ２ ’は、ベンゼン環を示し、
    環Ｄ’は、炭素数５または６の炭化水素環、または５または６員複素環（環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有するもの）を示す。）
    で表される基を示し、
    Ｒ ２ ’は、
    (1) 水素原子、
    (2) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ １−６ アルキル基、または
    (3) Ｃ ３−７ シクロアルキル基を示し、
    Ｘ’が、＝Ｎ−または＝ＣＨ−であるか、或いはＸ’が＝ＣＲ ｂ ’−であって、Ｒ ｂ ’およびＲ ２ ’が、それぞれが隣接する炭素原子および窒素原子と共に、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する。］
    で表される化合物またはその塩。
  2. 環Ａ’が、ハロゲン原子で置換されていてもよいピリジン環（ただし、当該ピリジン環の４位の位置は置換されていない）である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. Ｌ’が、−Ｏ−である、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
  4. 1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、またはその塩。
  5. 6-フルオロ-1-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、またはその塩。
  6. 1-エチル-6-フルオロ-3-(4-{[3-(2-メトキシエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、またはその塩。
  7. 請求項１に記載の化合物またはその塩を含む医薬。
  8. ホスホジエステラーゼ１０Ａ阻害剤である、請求項７に記載の医薬。
  9. 統合失調症の予防または治療のための、請求項７に記載の医薬。
  10. 統合失調症の予防または治療のための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物またはその塩の使用。
  11. 統合失調症の予防または治療において使用するための、請求項１に記載の化合物またはその塩。
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