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JP5607021B2 - １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素の阻害薬としてのアダマンチル誘導体 - Google Patents

１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素の阻害薬としてのアダマンチル誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素の阻害薬である化合物に関する。本発明はさらに、非インシュリン依存性２型糖尿病、インシュリン耐性、肥満、脂質障害、メタボリック症候群ならびに過剰の糖質コルチコイド作用が介在する他の疾患および状態の治療における１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素の阻害薬の使用に関するものである。
インシュリンは、グルコースおよび脂質代謝を調節するホルモンである。インシュリンの作用が障害されると（すなわち、インシュリン耐性）、インシュリン誘発のグルコースの取り込み、酸化および貯蔵が低下し、脂肪組織からの脂肪酸放出（すなわち、脂肪分解）のインシュリン依存性抑制が低下し、肝臓でのグルコース産生および分泌のインシュリン介在抑制が低下する。インシュリン耐性は非常に多くの場合、罹患率および死亡率の上昇および早期での罹患および死亡に至る疾患で起こる。
糖尿病は、空腹状態またはブドウ糖負荷試験中のグルコース投与後における血漿グルコースレベルの上昇（高血糖）を特徴とする。この疾患はいくつかの基礎因子によって生じ得るものであるが、それは１型糖尿病および２型糖尿病という２つのカテゴリーに分類される。インシュリン依存性糖尿病（「ＩＤＤＭ」）とも称される１型糖尿病は、インシュリンの産生および分泌の低下によって生じる。非インシュリン依存性糖尿病またはＮＩＤＤＭとも称される２型糖尿病では、インシュリン耐性は、高血糖の進行における重要な病因である。代表的には、２型糖尿病患者でのインシュリンレベルは上昇するが（すなわち、高インシュリン血症）、この補償的上昇は、インシュリン耐性を克服するには不十分である。１型糖尿病と２型糖尿病の両方における持続的または未制御の高血糖は、アテローム性動脈硬化、冠状動脈性心疾患、末梢血管障害、卒中、腎症、神経障害および網膜症などの大血管および／または微小血管合併症の発生率上昇に関連している。
インシュリン耐性は、重度の高血糖がない場合であっても、メタボリック症候群の一つの構成要素である。最近、メタボリック症候群の診断基準が確立された。患者がメタボリック症候群であると見なすには、１３０／８５ｍｍＨｇを超える高い血圧、１１０ｍｇ／ｄｌを超える空腹時血糖、ウェスト周囲約１０２ｃｍ（４０インチ；男性）または約８９ｃｍ（３５インチ；女性）を超える腹部肥満および１５０ｍｇ／ｄＬを超えるトリグリセリド上昇または４０ｍｇ／ｄＬ（男性）もしくは５０ｍｇ／ｄＬ（女性）以下の低ＨＤＬコレステロールによって定義される血中脂質変化という５つの基準のうちの３つを満足しなければならない。現在、米国のみで５０００万人の成人がこれらの基準を満たしていると推算される。明白な糖尿病を発症しているか否かを問わず、その群では、上記で挙げた２型糖尿病の大血管および微小血管合併症の発症リスクが高い。
２型糖尿病に利用可能な治療には限界があることが認められている。食事および運動が２型糖尿病患者においてかなり有益な効果を有し得るが、患者遵守が低い。遵守の良好な患者であっても、グルコースおよび脂質代謝をさらに改善するには、他の形の治療法が必要である場合がある。
一つの治療戦略は、インシュリンレベルを上げてインシュリン耐性を克服するというものである。これは恐らく、インシュリンの直接注射または膵臓ベータ細胞での内因性インシュリン分泌の刺激によって達成される。スルホニル尿素類（例：トルブタミドおよびグリピザイド）またはメグリチナイドは、インシュリン分泌を刺激する（すなわち、インシュリン分泌促進薬）ことによりインシュリン耐性組織を刺激する上で十分高い循環インシュリン濃度上昇をもたらす薬剤の例である。しかしながら、インシュリンおよびインシュリン分泌促進薬は、危険なほど低いグルコース濃度（すなわち、低血糖）に至る可能性がある。さらに、インシュリン分泌促進薬は、時間経過とともに治療効力を失う場合が非常に多い。
メトホルミンおよびフェンホルミンという２種類のビグアニドは、糖尿病患者におけるインシュリン感受性およびグルコースを改善することができる。しかしながら、作用機序については不明である。両方の化合物が、乳酸アシドーシスおよび消化管の副作用（例：吐き気または下痢）を生じる可能性がある。α−グルコシダーゼ阻害薬（例：アカルボース）は、食事後の腸からの炭水化物吸収を遅延させる可能性があり、それが特に食後期間において血糖レベルを低下させる場合がある。ビグアニド類と同様に、これらの化合物も、消化管の副作用を起こし得る。
グリタゾン類（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン類）は、２型糖尿病治療で用いられる比較的新しい種類の化合物である。これらの薬剤は、複数の組織でインシュリン耐性を低下させ得ることから、血糖を低下させる。低血糖のリスクも回避することができる。グリタゾン類は、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（「ＰＰＡＲ」）γサブタイプの活性を変える。ＰＰＡＲは現在、これら化合物の有用な効果を得るための主要な作用機序における主たる治療標的であると考えられている。タンパク質の他のＰＰＡＲファミリーの他の調節剤が現在、２型糖尿病および／または異常脂質血症の治療に向けて開発中である。市販されているグリタゾン類には、体重増および末梢浮腫などの副作用がある。
糖尿病患者における血糖レベルを正常化する別の治療が必要とされている。他の治療戦略が検討されている。例えば、インシュリン分泌を増加させるグルカゴン様ペプチド１（「ＧＬＰ−１」）類縁体およびジペプチジルペプチダーゼＩＶ（「ＤＰＰ−ＩＶ」）の阻害薬に関して研究が行われている。他の例には、肝臓のグルコース産生および分泌に関与する主要酵素の阻害薬（例：フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害薬）およびインシュリンシグナリングに関与する酵素（例：タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂまたは「ＰＴＰ−１Ｂ」）の直接調節などがある。
糖尿病の治療または予防処置の別の方法には、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ１）の阻害薬を用いるものなどがある。そのような方法は、セクルらの報告（J.R. Seckl et al., Endocrinology, 142: 1371-1376, 2001）およびそこに引用の参考文献に記載されている。糖質コルチコイドは、グルコースおよび脂質代謝の強力な調節剤であるステロイドホルモンである。過剰の糖質コルチコイド作用によって、インシュリン耐性、２型糖尿病、異常脂質血症、腹部肥満増加および高血圧に至る可能性がある。糖質コルチコイドは、血液中を活性型（すなわち、ヒトではコルチゾール）および不活性型（すなわち、ヒトではコルチゾン）で循環する。肝臓および脂肪組織で高度に発現される１１β−ＨＳＤ１は、コルチゾンをコルチゾールに変換して、局所コルチゾール濃度上昇を生じる。１１β−ＨＳＤ１の阻害は、糖質コルチコイド作用の組織特異的増幅を防止もしくは低下させことから、血圧ならびにグルコース代謝および脂質代謝に対して有用な効果をもたらす。
従って、１１β−ＨＳＤ１の阻害は、非インシュリン依存性２型糖尿病、インシュリン耐性、肥満、脂質障害、メタボリック症候群ならびに過剰な糖質コルチコイド作用が介在する他の疾患および状態を患う患者に対して有効である。
本明細書で引用される特許、特許出願および参考文献はいずれも、参照によってその全体が本明細書に組み込まれるものとする。
本発明の１態様は、下記式（Ｉ）の化合物に関するものである。
Figure 0005607021
式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４はそれぞれ個別に、水素、アルケニル、アルキル、アルキル−ＮＨ−アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環スルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＮＲ５−［Ｃ（Ｒ６Ｒ７）］ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）］ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−ＯＲ１２、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６Ｒ１７）、−Ｃ（Ｒ１８Ｒ１９）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｒ２１Ｒ２２）−Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−Ｎ（Ｈ）２、−Ｃ（Ｒ１８ａＲ１９ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２５Ｒ２６）および−Ｃ（Ｒ１８ａＲ１９ａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２５Ｒ２６）からなる群から選択され；
Ｒ１８ａおよびＲ１９ａは、それぞれ独立に水素およびアルキルからなる群から選択され；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０または１であり；
Ｄは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される基であり；
Ｅは、アルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキルからなる群から選択される基であるか、Ｒ４とＥがそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており；
Ｒ１は、水素およびアルキルからなる群から選択される基であり；
Ｒ２は、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択される基であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に水素、アルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキルからなる群から選択されるか、Ｒ３とＲ４がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており；
Ｒ５は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群から選択される基であり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に水素およびアルキルからなる群から選択されるか、Ｒ６とＲ７がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており；
Ｒ８は、水素、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ、複素環オキシアルキルおよび−Ｎ（Ｒ２７Ｒ２８）からなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立に水素およびアルキルからなる群から選択されるか、Ｒ９とＲ１０がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており；
Ｒ１１は、ヒドロキシおよび−Ｎ（Ｒ２９Ｒ３０）からなる群から選択され；
Ｒ１２は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキルおよび複素環スルホニルからなる群から選択され；
Ｒ１５は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環オキシ、複素環スルホニル、ヒドロキシおよび−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０１Ｒ２０２）からなる群から選択されるか、Ｒ１６とＲ１７がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており；
Ｒ２０１およびＲ２０２は、独立に水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立に水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環カルボニルおよび複素環スルホニルからなる群から選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環カルボニル、複素環オキシ、複素環スルホニルおよびヒドロキシからなる群から選択されるか、Ｒ２３とＲ２４がそれらが結合している原子と一体となってヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており；
Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環オキシ、複素環スルホニルおよびヒドロキシからなる群から選択されるか、Ｒ２５とＲ２６がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており；
Ｒ２７およびＲ２８は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ、複素環オキシアルキル、複素環スルホニルおよびヒドロキシからなる群から選択されるか、Ｒ２７とＲ２８がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており；
Ｒ２９およびＲ３０は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ、複素環オキシアルキル、複素環スルホニルおよびヒドロキシからなる群から選択されるか、Ｒ２９とＲ３０がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており；
ただし、Ｒ１が水素である場合、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの少なくとも一つが水素以外である。
本発明の別の態様は、過剰の糖質コルチコイド作用が介在する非インシュリン依存性２型糖尿病、インシュリン耐性、肥満、脂質障害、メタボリック症候群ならびに他の疾患および状態などの１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素が介在する障害の治療における式（Ｉ）の化合物の使用であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する使用を包含する。
さらに別の態様によれば、本発明は、製薬上好適な担体と組み合わせて治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関するものである。
本明細書で引用される特許、特許出願および参考文献はいずれも、参照によってその全体が本明細書に組み込まれるものとする。
本発明の１態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
Ａ１、Ｒ３、Ｒ４、ＤおよびＥが、課題を解決するための手段で記載の通りである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ａ１、ＤおよびＥが、課題を解決するための手段で記載の通りである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｄが−Ｏ−であり；
Ａ１およびＥが、課題を解決するための手段で記載の通りである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｄが−Ｏ−であり；
Ｅが、課題を解決するための手段で記載の通りであり；
Ａ１が、アルケニル、アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１２、カルボキシアルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｒ１８Ｒ１９）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６Ｒ１７）、−Ｃ（Ｒ１８ａＲ１９ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−Ｎ（Ｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２５Ｒ２６）、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｒ１８ａＲ１９ａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２５Ｒ２６）および−Ｃ（Ｒ２１Ｒ２２）−Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）からなる群から選択され；Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ１８ａ、Ｒ１９ａ、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、課題を解決するための手段で記載の通りである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｄが−Ｏ−であり；
Ａ１が、アルケニル、アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１２、カルボキシアルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｒ１８Ｒ１９）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６Ｒ１７）、−Ｃ（Ｒ１８ａＲ１９ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−Ｎ（Ｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２５Ｒ２６）、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｒ１８ａＲ１９ａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２５Ｒ２６）および−Ｃ（Ｒ２１Ｒ２２）−Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）からなる群から選択され；Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ１８ａ、Ｒ１９ａ、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６が課題を解決する手段で記載の通りであり；
Ｅが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４がアルキルであり；
Ａ１、ＤおよびＥが、課題を解決するための手段で記載の通りである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４がアルキルであり；
Ｄが−Ｏ−であり；
Ａ１およびＥが、課題を解決するための手段で記載の通りである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４がアルキルであり；
Ｄが−Ｏ−であり；
Ｅが、課題を解決するための手段で記載の通りであり；
Ａ１が、アルケニル、アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１２、カルボキシアルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｒ１８Ｒ１９）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６Ｒ１７）、−Ｃ（Ｒ１８ａＲ１９ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−Ｎ（Ｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２５Ｒ２６）、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｒ１８ａＲ１９ａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２５Ｒ２６）および−Ｃ（Ｒ２１Ｒ２２）−Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）からなる群から選択され；Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ１８ａ、Ｒ１９ａ、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６が、課題を解決するための手段で記載の通りである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４がアルキルであり；
Ｄが−Ｏ−であり；
Ａ１が、アルケニル、アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１２、カルボキシアルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｒ１８Ｒ１９）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６Ｒ１７）、−Ｃ（Ｒ１８ａＲ１９ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−Ｎ（Ｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２５Ｒ２６）、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｒ１８ａＲ１９ａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２５Ｒ２６）および−Ｃ（Ｒ２１Ｒ２２）−Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）からなる群から選択され；Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ１８ａ、Ｒ１９ａ、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６が課題を解決する手段で記載の通りであり；
Ｅが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
Ｒ３およびＲ４がアルキルであり；
Ａ１、ＤおよびＥが、課題を解決するための手段で記載の通りである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
Ｒ３およびＲ４がアルキルであり；
Ｄが−Ｏ−であり；
Ａ１およびＥが、課題を解決するための手段で記載の通りである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
Ｒ３およびＲ４がアルキルであり；
Ｄが−Ｏ−であり；
Ｅが、課題を解決するための手段で記載の通りであり；
Ａ１が、アルケニル、アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１２、カルボキシアルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｒ１８Ｒ１９）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６Ｒ１７）、−Ｃ（Ｒ１８ａＲ１９ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−Ｎ（Ｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２５Ｒ２６）、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｒ１８ａＲ１９ａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２５Ｒ２６）および−Ｃ（Ｒ２１Ｒ２２）−Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）からなる群から選択され；Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ１８ａ、Ｒ１９ａ、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６が、課題を解決するための手段で記載の通りである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
Ｒ３およびＲ４がアルキルであり；
Ｄが−Ｏ−であり；
Ａ１が、アルケニル、アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１２、カルボキシアルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｒ１８Ｒ１９）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６Ｒ１７）、−Ｃ（Ｒ１８ａＲ１９ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−Ｎ（Ｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２５Ｒ２６）、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｒ１８ａＲ１９ａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２５Ｒ２６）および−Ｃ（Ｒ２１Ｒ２２）−Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）からなる群から選択され；Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ１８ａ、Ｒ１９ａ、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６が課題を解決する手段で記載の通りであり；
Ｅが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
Ｒ３とＲ４がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており；
Ａ１、ＤおよびＥが、課題を解決するための手段で記載の通りである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
Ｒ３とＲ４がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキル環を形成しており；
Ａ１、ＤおよびＥが、課題を解決するための手段で記載の通りである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
Ｒ３とＲ４がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキル環を形成しており；
Ｄが−Ｏ−であり；
Ａ１およびＥが、課題を解決するための手段で記載の通りである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
Ｒ３とＲ４がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキル環を形成しており；
Ｄが−Ｏ−であり；
Ｅが、課題を解決するための手段で記載の通りであり；
Ａ１が、アルケニル、アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１２、カルボキシアルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｒ１８Ｒ１９）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６Ｒ１７）、−Ｃ（Ｒ１８ａＲ１９ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−Ｎ（Ｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２５Ｒ２６）、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｒ１８ａＲ１９ａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２５Ｒ２６）および−Ｃ（Ｒ２１Ｒ２２）−Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）からなる群から選択され；Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ１８ａ、Ｒ１９ａ、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６が、課題を解決するための手段で記載の通りである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
Ｒ３とＲ４がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキル環を形成しており；
Ｄが−Ｏ−であり；
Ａ１が、アルケニル、アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１２、カルボキシアルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｒ１８Ｒ１９）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６Ｒ１７）、−Ｃ（Ｒ１８ａＲ１９ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−Ｎ（Ｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２５Ｒ２６）、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｒ１８ａＲ１９ａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２５Ｒ２６）および−Ｃ（Ｒ２１Ｒ２２）−Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）からなる群から選択され；Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ１８ａ、Ｒ１９ａ、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６が課題を解決する手段で記載の通りであり；
Ｅが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
Ｒ３とＲ４がそれらが結合している原子と一体となってシクロプロピル環を形成しており；
Ｄが−Ｏ−であり；
Ａ１が、アルケニル、アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１２、カルボキシアルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｒ１８Ｒ１９）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６Ｒ１７）、−Ｃ（Ｒ１８ａＲ１９ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−Ｎ（Ｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２５Ｒ２６）、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｒ１８ａＲ１９ａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２５Ｒ２６）および−Ｃ（Ｒ２１Ｒ２２）−Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）からなる群から選択され；Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ１８ａ、Ｒ１９ａ、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６が課題を解決する手段で記載の通りであり；
Ｅが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
Ｒ３とＲ４がそれらが結合している原子と一体となってシクロブチル環を形成しており；
Ｄが−Ｏ−であり；
Ａ１が、アルケニル、アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１２、カルボキシアルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｒ１８Ｒ１９）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６Ｒ１７）、−Ｃ（Ｒ１８ａＲ１９ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−Ｎ（Ｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２５Ｒ２６）、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｒ１８ａＲ１９ａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２５Ｒ２６）および−Ｃ（Ｒ２１Ｒ２２）−Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）からなる群から選択され；Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ１８ａ、Ｒ１９ａ、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６が課題を解決する手段で記載の通りであり；
Ｅが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
Ｒ３とＲ４がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており；
Ａ１、ＤおよびＥが、課題を解決するための手段で記載の通りである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
Ｒ３とＲ４がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており；
Ｄが−Ｏ−であり；
Ａ１およびＥが、課題を解決するための手段で記載の通りである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
Ｒ３とＲ４がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており；
Ｅが、課題を解決するための手段で記載の通りであり；
Ｄが−Ｏ−であり；
Ａ１が、アルケニル、アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１２、カルボキシアルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｒ１８Ｒ１９）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６Ｒ１７）、−Ｃ（Ｒ１８ａＲ１９ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−Ｎ（Ｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２５Ｒ２６）、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｒ１８ａＲ１９ａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２５Ｒ２６）および−Ｃ（Ｒ２１Ｒ２２）−Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）からなる群から選択され；Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ１８ａ、Ｒ１９ａ、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６が、課題を解決するための手段で記載の通りである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
Ｒ３とＲ４がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており；
Ｄが−Ｏ−であり；
Ａ１が、アルケニル、アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１２、カルボキシアルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｒ１８Ｒ１９）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６Ｒ１７）、−Ｃ（Ｒ１８ａＲ１９ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−Ｎ（Ｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２５Ｒ２６）、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｒ１８ａＲ１９ａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２５Ｒ２６）および−Ｃ（Ｒ２１Ｒ２２）−Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）からなる群から選択され；Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ１８ａ、Ｒ１９ａ、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６が課題を解決する手段で記載の通りであり；
Ｅが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
Ｒ４とＥがそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており；
Ａ１およびＤが、課題を解決するための手段で記載の通りである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
Ｒ４とよびＥがそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており；
Ｄが−Ｏ−であり；
Ａ１が課題を解決する手段に記載の通りである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
Ｒ４とＥがそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており；
Ｄが−Ｏ−であり；
Ａ１が、アルケニル、アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１２、カルボキシアルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｒ１８Ｒ１９）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６Ｒ１７）、−Ｃ（Ｒ１８ａＲ１９ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−Ｎ（Ｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２５Ｒ２６）、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｒ１８ａＲ１９ａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２５Ｒ２６）および−Ｃ（Ｒ２１Ｒ２２）−Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）からなる群から選択され；Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ１８ａ、Ｒ１９ａ、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６が、課題を解決するための手段で記載の通りである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ１が、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよび複素環スルホニルからなる群から選択され；
Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
Ｄが−Ｏ−であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＥが、課題を解決するための手段で記載の通りである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ１が−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２５Ｒ２６）であり；Ｒ２５およびＲ２６が課題を解決する手段で記載の通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
Ｄが−Ｏ−であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＥが、課題を解決するための手段で記載の通りである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ１が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６Ｒ１７）であり；Ｒ１６が水素およびアルキルからなる群から選択され、Ｒ１７がアリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｄが−Ｏ−であり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＥが、課題を解決するための手段で記載の通りである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
Ｄが、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２からなる群から選択され；
Ａ１が、アルケニル、アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１２、カルボキシアルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｒ１８Ｒ１９）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６Ｒ１７）、−Ｃ（Ｒ１８ａＲ１９ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−Ｎ（Ｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２５Ｒ２６）、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｒ１８ａＲ１９ａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２５Ｒ２６）および−Ｃ（Ｒ２１Ｒ２２）−Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）からなる群から選択され；Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ１８ａ、Ｒ１９ａ、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６が課題を解決する手段で記載の通りであり；
Ｅが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立に水素、アルキルおよびアリールアルキルからなる群から選択されるか、Ｒ３とＲ４がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキル環を形成している式（Ｉ）の化合物に関するものである。
本発明の別の態様は、
Ｅ−４−［（２−メチル−２−フェノキシプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−［（２−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝プロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［（２−メチルシクロヘキシル）オキシ］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛｛２−メチル−２−［（３−メチルシクロヘキシル）オキシ］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［２−（シクロヘプチルオキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［２−（シクロヘキシルメトキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛｛２−メチル−２−［（４−メチルシクロヘキシル）オキシ］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−［（２−フェノキシプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−メチル−２−（２−メチルフェノキシ）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［２−メチル−２−（４−メチルフェノキシ）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［２−（２−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［２−（２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−（４−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−（３−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−２−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｅ−｛［２−メチル−２−（４−メチルフェノキシ）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−（３−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−（３−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
４−（｛［（（Ｅ）−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−１−アダマンチル）カルボニル］アミノ｝メチル）安息香酸；
Ｅ−４−｛［２−（２，３−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛［（Ｅ）−５−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］アミノ｝−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ）フェニルカーバメート；
Ｅ−Ｎ−［４−（アミノカルボニル）ベンジル］−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−Ｎ−［４−（アミノカルボニル）メチル］−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
３−（｛［（（Ｅ）−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−１−アダマンチル）カルボニル］アミノ｝メチル）安息香酸；
Ｅ−４−（｛２−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−（２−シアノフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
（（Ｅ）−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−１−アダマンチル）酢酸；
Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−アダマンチル］−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２−アダマンチル］プロパンアミド；
Ｎ−｛（Ｅ）−５−［（アミノスルホニル）メチル］−２−アダマンチル｝−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（Ｅ）−５−［（Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−アダマンチル｝−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｅ−Ｎ−［４−（アミノスルホニル）ベンジル］−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−Ｎ−（４−｛［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−（｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−（｛２−［（４−メトキシフェニル）チオ］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミドアミド；
Ｅ−４−（｛２−［（４−メトキシフェニル）スルフィニル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−（｛２−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−（｛２−［４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェノキシ］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［２−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−［（２−｛４−クロロ−２−［（ジエチルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−２−メチルプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェノキシ］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］−２−メチルプロパンアミド；
２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アダマンチル］プロパンアミド；
２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−５−（メチルチオ）−２−アダマンチル］プロパンアミド；
２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−５−（メチルスルホニル）−２−アダマンチル］プロパンアミド；
２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−５−（メチルスルフィニル）−２−アダマンチル］プロパンアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｅ−４−（｛［１−（４−クロロフェノキシ）シクロブチル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
４−［（｛［（（Ｅ）−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−１−アダマンチル）メチル］スルホニル｝アミノ）メチル］安息香酸；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−アダマンチル］−２−メチルプロパンアミド；
（２Ｅ）−３−（（Ｅ）−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−１−アダマンチル）アクリル酸；
（Ｅ）−４−［（２−メチル−２−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−イソオキサゾール−５−イル−２−アダマンチル］−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−｛（Ｅ）−５−［（２−モルホリン−４−イルエトキシ）メチル］−２−アダマンチル｝プロパンアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−（２−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−メチル−２−（２−メチルフェノキシ）プロパンアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−メチル−２−（４−メチルフェノキシ）プロパンアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−メチル−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパンアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−メチル−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］プロパンアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｅ−４−｛［２−（２−クロロフェノキシ）−２−メチル−３−フェニルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］−２−メチルプロパンアミド；
Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［（５−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）オキシ］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−メチル−２−（ピリジン−２−イルオキシ）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−｛（Ｅ）−５−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−アダマンチル｝プロパンアミド；
３−（（Ｅ）−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−１−アダマンチル）プロパン酸；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−｛（Ｅ）−５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−アダマンチル｝−２−メチルプロパンアミド；
Ｅ−４−［（２−｛［５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチルプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−アダマンチル］プロパンアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−（３−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−メチル−２−（３−メチルフェノキシ）プロパンアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−（２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−（３−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−（４−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−（４−シアノフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｅ−４−｛［２−メチル−２−（２−メチルフェノキシ）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−メチル−２−（３−メチルフェノキシ）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−［（２−メチル−２−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル］オキシ｝プロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［（２−メチルシクロヘキシル）オキシ］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−（シクロヘプチルオキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−（シクロヘキシルメトキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［（３−メチルシクロヘキシル）オキシ］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−（２−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
４−｛［（｛（Ｅ）−４−［（２−メチル−２−フェノキシプロパノイル）アミノ］−１−アダマンチル｝カルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸；
Ｅ−４−（｛２−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［２−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［２−（４−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［２−メチル−２−（１−ナフチルオキシ）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［２−（２，３−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［２−（２，５−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［２−（２，４−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［２−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［２−メチル−２−（２−ナフチルオキシ）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［（７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［２−（１，１′−ビフェニル−３−イルオキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［２−（２−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−Ｎ−［４−（アミノカルボニル）ベンジル］−４−［（２−メチル−２−フェノキシプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−Ｎ−（１，３−チアゾール−５−イルメチル）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−（４−アミノフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛｛２−メチル−２−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェノキシ］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］−２−メチルプロパンアミド；
２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−シアノ−２−アダマンチル］−２−メチルプロパンアミド；
Ｅ−４−［（２−メチル−２−｛４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］フェノキシ｝プロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−（２，５−ジブロモ−４−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−（２−ブロモ−４−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（Ｅ）−５−｛［（４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］メチル｝−２−アダマンチル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｅ−４−｛［２−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
エチル４−（２−｛［（Ｅ）−５−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］アミノ｝−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ）フェニルカーバメート；
Ｅ−４−［（２−メチル−２−｛４−［（プロピルスルホニル）アミノ］フェノキシ｝プロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−［（２−｛４−［（３，３−ジメチルブタノイル）アミノ］フェノキシ｝−２−メチルプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−メチル−２−（フェニルスルフィニル）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［２−メチル−２−（フェニルスルホニル）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｎ−［（Ｅ）−５−シアノ−２−アダマンチル］−２−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２−メチルプロパンアミド；
２−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アダマンチル］プロパンアミド；および
Ｅ−４−（｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
の群から選択される化合物に関するものである。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型酵素の阻害方法を開示する。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型酵素を阻害することによって哺乳動物での障害を治療する方法を開示する。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型酵素を阻害することによって哺乳動物での非インシュリン依存性２型糖尿病を治療する方法を開示する。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型酵素を阻害することによって哺乳動物でのインシュリン耐性を治療する方法を開示する。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型酵素を阻害することによって哺乳動物での肥満を治療する方法を開示する。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型酵素を阻害することによって哺乳動物での脂質障害を治療する方法を開示する。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型酵素を阻害することによって哺乳動物でのメタボリック症候群を治療する方法を開示する。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型酵素を阻害することによって哺乳動物での過剰糖質コルチコイド作用が介在する疾患および状態を治療する方法を開示する。
本発明の別の実施形態は、製薬上好適な担体と組み合わせて治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を開示する。
用語の定義
本明細書で用いられる「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子を有し、水素２個の脱離によって形成される炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ有する直鎖または分枝の炭化水素を指す。アルケニルの代表例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明のアルケニルは、未置換であるかカルボキシ、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い。
本明細書で用いられる「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合している本明細書で定義のアルキル基を指す。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどがあるが、それらに限定されるものではない。
本明細書中で用いられる「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシアルキルの代表例には、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いられる「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシカルボニルの代表例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素を指す。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアルキル基を指す。アルキルカルボニルの代表例には、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアルキル基を指す。アルキルスルホニルの代表例には、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルキル−ＮＨ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキル基を指す。
本明細書で使用される「アルキル−ＮＨ−アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキル−ＮＨ基を指す。
本明細書で定義の「アリール」という用語は、フェニル基または二環式もしくは三環式縮合環系を意味する。二環式縮合環系の例としては、親分子部分に懸垂し、本明細書で定義のシクロアルキル基、フェニル基、本明細書で定義のヘテロアリール基または本明細書で定義の複素環に縮合したフェニル基がある。三環式縮合環系の例には、本明細書で定義のアリール二環式縮合環系であって、本明細書で定義のシクロアルキル基、フェニル基、本明細書で定義のヘテロアリール基または本明細書で定義の複素環に縮合したものがある。アリールの代表例には、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニルおよびテトラヒドロナフチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明のアリール基は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環、複素環カルボニル、複素環オキシ、複素環スルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＲｆＲｇＮ−、ＲｆＲｇＮアルキル、ＲｆＲｇＮカルボニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）およびＲｆＲｇＮスルホニルから選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていても良く；ＲｆおよびＲｇは独立に、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され；ＲｆおよびＲｇによって表されるシクロアルキル、シクロアルキルアルキルのシクロアルキルは、それぞれ独立に未置換であるかハロゲン、アルキルおよびハロアルキルからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されている。置換基であるアリール、アリールアルコキシのアリール、アリールカルボニルのアリール、アリールオキシのアリール、アリールスルホニルのアリール、置換基であるヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルのヘテロアリール、置換基である複素環、複素環カルボニルの複素環、複素環オキシの複素環、複素環スルホニルの複素環は、独立にアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＲｆＲｇＮ−、ＲｆＲｇＮアルキル、ＲｆＲｇＮカルボニルおよびＲｆＲｇＮスルホニルからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていても良く、ＲｆおよびＲｇは本明細書に記載の通りである。
本明細書で使用される「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール基を指す。アリールアルキルの代表例には、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよび２−ナフト−２−イルエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アリールカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール基を指す。アリールカルボニルの代表例には、ベンゾイルおよびナフトイルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アリール−ＮＨ−」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール基を指す。
本明細書で使用される「アリール−ＮＨ−アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール−ＮＨ−基を指す。
本明細書で使用される「アリールアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール基を指す。
本明細書で使用される「アリールオキシ」という用語は、本明細書で定義のオキシ部分を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール基を指す。アリールオキシの代表例には、フェノキシ、ナフチルオキシ、３−ブロモフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−メチルフェノキシおよび３，５−ジメトキシフェノキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アリールオキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリールオキシ基を指す。
本明細書で使用される「アリールオキシカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリールオキシ基を指す。
本明細書で使用される「アリールスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール基を指す。アリールスルホニルの代表例には、フェニルスルホニル、４−ブロモフェニルスルホニルおよびナフチルスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ基を指す。
「カルボキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のカルボキシ基を指す。
本明細書で使用される「カルボキシシクロアルキル」という用語は、本明細書で定義のシクロアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のカルボキシ基を指す。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、単環式、二環式，または三環式環系を指す。単環式環系の例としては、３〜８個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基がある。単環式環系の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがある。二環式縮合環系の例としては、親分子部分に懸垂し本明細書で定義のシクロアルキル基、フェニル基、本明細書で定義のヘテロアリール基または本明細書で定義の複素環に縮合したシクロアルキル基がある。三環式縮合環系の例としては、本明細書で定義され、本明細書で定義のシクロアルキル基、フェニル基、本明細書で定義のヘテロアリール基または本明細書で定義の複素環に縮合したシクロアルキル二環式縮合環系がある。二環式環系の例には、単環式環のうちの２個の隣接しない炭素原子が１〜３個の別の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている架橋単環式環系もある。二環式環系の代表例には、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナンおよびビシクロ［４．２．１］ノナンなどがあるが、これらに限定されるものではない。三環式環系の例には、二環式環の２個の隣接しない炭素原子が結合または１〜３個の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている二環式環系もある。三環式環系の代表例には、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナンおよびトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明のシクロアルキル基は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＲｆＲｇＮ−、ＲｆＲｇＮアルキル、ＲｆＲｇＮカルボニルおよびＲｆＲｇＮスルホニルから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていても良く；ＲｆおよびＲｇは独立に、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され；ＲｆおよびＲｇによって表されるシクロアルキル、シクロアルキルアルキルのシクロアルキルは、それぞれ独立に未置換であるか独立にハロゲン、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されている。置換基アリール、アリールアルキルのアリール、アリールカルボニルのアリール、アリールオキシのアリール、アリールスルホニルのアリール、置換基ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルのヘテロアリール、置換基複素環、複素環アルキルの複素環、複素環カルボニルの複素環、複素環オキシの複素環、複素環スルホニルの複素環は、独立にアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＲｆＲｇＮ−、ＲｆＲｇＮアルキル、ＲｆＲｇＮカルボニルおよびＲｆＲｇＮスルホニルからなる群から選択される０、１、２または３個の置換基で置換されていても良く、ＲｆおよびＲｇは本明細書に記載の通りである。
本明細書で使用される「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のシクロアルキル基を指す。シクロアルキルアルキルの代表例には、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよび４−シクロヘプチルブチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「シクロアルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のシクロアルキル基を指す。シクロアルキルカルボニルの代表例には、シクロプロピルカルボニル、２−シクロブチルカルボニルおよびシクロヘキシルカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「シクロアルキルオキシ」という用語は、本明細書で定義のオキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のシクロアルキル基を指す。
本明細書で使用される「シクロアルキルスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のシクロアルキル基を指す。シクロアルキルスルホニルの代表例には、シクロヘキシルスルホニルおよびシクロブチルスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを指す。
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した少なくとも１個の本明細書で定義のハロゲンを指す。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「ハロアルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のハロアルキル基を指す。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、芳香族単環式環または芳香族二環式環系を指す。芳香族単環式環は、独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員環である。５員芳香族単環式環は２個の二重結合を有し、６員芳香族単環式環は３個の二重結合を有する。二環式ヘテロアリール基の例としては、親分子部分に懸垂し、本明細書で定義の単環式シクロアルキル基、本明細書で定義の単環式アリール基、本明細書で定義の単環式ヘテロアリール基または本明細書で定義の単環式複素環に縮合した単環式ヘテロアリール環がある。ヘテロアリールの代表例には、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、キノリニル、キノリジニル、キノキザリニル、キナゾリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のヘテロアリールを指す。
本発明のヘテロアリールは、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＲｆＲｇＮ−、ＲｆＲｇＮアルキル、ＲｆＲｇＮカルボニルおよびＲｆＲｇＮスルホニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されていても良く；ＲｆおよびＲｇは、独立に水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され；ＲｆおよびＲｇによって表されるシクロアルキル、シクロアルキルアルキルのシクロアルキルは、それぞれ独立に未置換であるか独立にハロゲン、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されている。置換基アリール、アリールアルキルのアリール、アリールカルボニルのアリール、アリールオキシのアリール、アリールスルホニルのアリール、置換基ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール、置換基複素環、複素環アルキルの複素環、複素環カルボニルの複素環、複素環オキシの複素環は、独立にアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＲｆＲｇＮ−、ＲｆＲｇＮアルキル、ＲｆＲｇＮカルボニルおよびＲｆＲｇＮスルホニルからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていても良く、ＲｆおよびＲｇは上記で記載の通りである。
本明細書で使用される「複素環」という用語は、非芳香族単環式環または非芳香族二環式環を指す。非芳香族単環式環は、独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３、４、５、６、７または８員環である。単環式環系の代表例には、アゼチジニル、アジリジニル、ジアゼピニル、ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロチエニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）およびチオピラニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式複素環の例としては、親分子部分に懸垂し、本明細書で定義の単環式シクロアルキル基、単環式アリール基、本明細書で定義の単環式ヘテロアリール基または本明細書で定義の単環式複素環に縮合した単環式複素環がある。二環式環系の例には、単環式環の２個の隣接しない原子が炭素、窒素および酸素からなる群から選択される１〜３個の別の原子の架橋によって連結されている架橋単環式環系もある。二環式環系の代表例には、例えばベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シンノリニル、１，５−ジアゾカニル、３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノン−９−イル、３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール、インドリニル、イソインドリニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン、テトラヒドロイソキノリニルおよびテトラヒドロキノリニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の複素環は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＲｆＲｇＮ−、ＲｆＲｇＮアルキル、ＲｆＲｇＮカルボニルおよびＲｆＲｇＮスルホニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されていても良く；ＲｆおよびＲｇは、独立に水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され；ＲｆおよびＲｇによって表されるシクロアルキル、シクロアルキルアルキルのシクロアルキルは、それぞれ独立に未置換であるか独立にハロゲン、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されている。置換基アリール、アリールアルキルのアリール、アリールカルボニルのアリール、アリールオキシのアリール、アリールスルホニルのアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール、置換基複素環、複素環アルキルの複素環、複素環カルボニルの複素環、複素環オキシの複素環は、独立にアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＲｆＲｇＮ−、ＲｆＲｇＮアルキル、ＲｆＲｇＮカルボニルおよびＲｆＲｇＮスルホニルからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていても良く、ＲｆおよびＲｇは本明細書で定義の通りである。
本明細書で使用される「複素環アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環を指す。複素環アルキルの代表例には、ピリジン−３−イルメチルおよび２−ピリミジン−２−イルプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「複素環アルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環を指す。
本明細書で使用される「複素環オキシ」という用語は、本明細書で定義のオキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環を指す。
本明細書で使用される「複素環オキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環オキシを指す。
本明細書で使用される「複素環−ＮＨ−」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環を指す。
本明細書で使用される「複素環−ＮＨ−アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環−ＮＨ−を指す。
本明細書で使用される「複素環カルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環を指す。複素環カルボニルの代表例には、１−ピペリジニルカルボニル、４−モルホリニルカルボニル、ピリジン−３−イルカルボニルおよびキノリン−３−イルカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「複素環スルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環を指す。の代表例複素環スルホニルには、１−ピペリジニルスルホニル、４−モルホリニルスルホニル、ピリジン−３−イルスルホニルおよびキノリン−３−イルスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を指す。
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のヒドロキシ基を指す。ヒドロキシアルキルの代表例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を指す。
本明細書で使用される「オキシ」という用語は、−Ｏ−基を指す。
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２−基を指す。
塩
本発明の化合物は、治療上好適な塩として存在することができる。「治療上好適な塩」という用語は、水または油に溶解性または分散性であって、不適当な毒性、刺激およびアレルギー応答を生じることなく障害の治療に好適であり、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途において有効である当該化合物の塩または両性イオンを指す。その塩は、化合物の最終の単離および精製時に、または化合物のアミノ基を好適な酸と反応させることで別個に製造することができる。例えば、化合物をメタノールおよび水など（これらに限定されるものではない）の好適な溶媒に溶かし、少なくとも１当量の塩酸などの酸で処理することができる。得られた塩は、沈殿させ、濾過によって単離し、真空乾燥させることができる。あるいは、溶媒および過剰の酸を減圧下に除去して、塩を得ることができる。代表的な塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、イセチオン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などがある。化合物のアミノ基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ラウリル、ミリスチル、ステアリルなどのアルキルクロライド、ブロマイドおよびヨージドで４級化することもできる。
塩基性付加塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製時に、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムもしくはアルミニウムなどの金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩または有機１級、２級もしくは３級アミンなどの好適な塩基とカルボキシル基の反応によって製造することができる。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどから誘導される４級アミン塩が、本発明の範囲内にあると考えられる。
プロドラッグ
本発明の化合物は、治療上好適なプロドラッグとしても存在し得る。「治療上好適なプロドラッグ」という用語は、不適当な毒性、刺激およびアレルギー応答を生じることなく患者の組織と接触した使用に好適であり、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途において有効であるプロドラッグまたは両性イオンを指す。「プロドラッグ」という用語は、例えば血液中での加水分解によってイン・ビボで急速に式（Ｉ〜ＩＸｃ）の親化合物に変換される化合物を指す。「プロドラッグ」という用語は、「治療上好適なエステル」として知られる置換基（それに限定されるものではない）を含む化合物を指す。「治療上好適なエステル」という用語は、利用可能な炭素原子上で親分子に懸垂しているアルコキシカルボニル基を指す。より具体的には、「治療上好適なエステル」は、１以上の利用可能な本明細書で定義のアリール、シクロアルキルおよび／または複素環基上で親分子部分に懸垂しているアルコキシカルボニル基を指す。治療上好適なエステルを含む化合物は１例であり、プロドラッグと見なされる化合物の範囲を制限するものではない。プロドラッグエステル基の例には、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチル、ならびに当業界で公知のそのような基などがある。プロドラッグエステル基の他の例は、ヒグチらの著作（T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series）およびエドワーズの編著（Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987）（これらのいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体
本発明の化合物では、不斉中心が存在していても良い。その化合物の個々の立体異性体は、キラル原料からの合成またはラセミ混合物の製造とジアステレオマー混合物への変換そしてそれに続く分離もしくは再結晶、クロマトグラフィー技術、またはキラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離によって製造される。特定の立体化学の原料は、市販されているか、本明細書で下記に説明する方法によって製造し、当業界で公知の技術によって分割する。
本発明の化合物では、幾何異性体が存在する可能性がある。本発明は、炭素−炭素二重結合、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基周囲の置換基の配置から生じる各種幾何異性体およびそれらの混合物を想到するものである。炭素−炭素二重結合周囲の置換基は、Ｚ配置またはＥ配置であると称され、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはシス配置またはトランス配置であると称される。さらに本発明は、アダマンタン環系周囲の置換基配置から生じる各種の異性体およびそれらの混合物を想到するものである。アダマンタン環系内の１個の環周囲の２個の置換基は、ＺまたはＥの相対配置と称される。例えば、ジョーンズらの報告（C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 63: 2758-2760, 1998）を参照する。
本発明の化合物および方法については、本発明の化合物を製造することができる手段を説明する下記の合成図式および実験との関連で理解が進むであろう。
本発明の化合物は、各種手順および合成経路によって製造することができる。代表的な手順および合成経路を図式１〜１８に示してあるが、これらに限定されるものではない。
図式および実施例の説明で使用されている略称は、Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル；ＣｂｚＣｌ：ベンジルオキシカルボニルクロライド；ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ：塩化メチレン；ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン；ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＤＡＳＴ：（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミンのヒューニッヒ塩基；ＤＭＰＵ：１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン；ＥＤＣＩ：（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＨ：エタノール；ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；ｉＰｒＯＨ：イソプロピルアルコール；ＫＯＴＭＳ：カリウムトリメチルシラノレート；ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム；ＭｅＯＨ：メタノール；ＮＭＯ：Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキサイド；ＮａＯＡｃ：酢酸ナトリウム；ＯＸＯＮＥ：ペルオキソ一硫酸カリウム；ｔＢｕＯＫ：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；ＴＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴｏｓＭＩＣ：ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド；ＴＰＡＰ：過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム；ＴＦＡＡ：無水トリフルオロ酢酸；トシル：パラ−トルエンスルホニル、メシル：メタンスルホニルおよびトリフレート：トリフルオロメタンスルホニルである。
Figure 0005607021
Ｘ＝ＯＨである一般式（２）の酸を、ＥＤＣＩおよびＨＯＢｔなどの試薬とともに一般式（１）の置換アダマンタミンにカップリングさせて、一般式（３）のアミドを得ることができる。Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＤおよびＥが式Ｉで定義の通りである一般式（３）の置換アダマンタンは、図式１での方法に従って製造することができる。購入されるか当業者には公知の方法を用いて製造される一般式（１）の置換アダマンタミンを、一般式（４）のアシル化剤（Ｘは、塩素、臭素またはフッ素であり；Ｙは、Ｂｒなどの脱離基（または保護もしくはマスクされた脱離基）である）で処理して、一般式（５）のアミドを得ることができる。一般式（５）の置換アミドを、一般式（６）の求核剤（Ｊは酸素もしくは硫黄である）および水素化ナトリウムなどの塩基で処理することができる。Ｊが硫黄である場合、その反応の次にＯＸＯＮＥなどの試薬で酸化を行って、ＤがＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２となることができる一般式（３）のアミドを得ることができる。一部の例では、式（１）のアミンにおけるＡ１、Ａ２、Ａ３および／またはＡ４は、メチルエステルとして保護されたカルボン酸などの保護基でさらに置換された基として存在することができる。保護官能基を含む例が、合成図式および前記基の反応性のために必要とされる場合があり、後段でそれを脱離させて、所望の化合物を得ることができると考えられる。そのような保護基は、当業者に公知である方法を用いて、またはグリーンらの著作（T. W. Greene, P. G. M. Wuts ″Protective Groups in Organic Synthesis″ 3rd ed. 1999, Wiley & Sons, Inc.）に記載の方法に従って脱離させることができる。
Figure 0005607021
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１およびＲ２が式Ｉで定義の通りである一般式（８）置換アダマンタンアミンは、図式２での方法に従って製造することができる。一般式（７）の置換アダマンタンケトンは、購入することができるか、当業者には公知の方法を用いて製造される。一般式（７）のケトンを、アンモニアまたは１級アミン（Ｒ２ＮＨ２）で処理し、次に水素化ホウ素ナトリウムまたはメタノールなどの溶媒中でのＨ２／Ｐｄ／Ｃなどの試薬での還元を行って、一般式（８）のアミンを得ることができる。一部の例では、式（７）のケトンにおけるＡ１、Ａ２、Ａ３および／またはＡ４は、メチルエステルとして保護されたカルボン酸などの保護基で置換された官能基であることができる。これらの保護基は、一般式（８）アミンにおいて、または後に一般式（７）のケトンもしくは一般式（８）のアミンから製造される化合物において、当業者には公知の方法を用いて脱離させることができる。
Figure 0005607021
Ａ２、Ａ３およびＡ４が式Ｉで定義の通りである一般式（１０）の置換アダマンタンは、図式３での方法に従って製造することができる。一般式（９）の置換アダマンタンは、購入することができるか、当業者には公知の方法を用いて製造することができる。一般式（９）のアダマンタンを、発煙硫酸およびギ酸で処理し、次にアルコールＧＯＨ（Ｇは、アルキル、シクロアルキル、水素、アリールまたは酸保護基である）で処理して、一般式（１０）アダマンタンを得ることができる。一部の例では、式（１０）におけるＧは、メチルなどの保護基であることができる。これらの保護基は、一般式（１０）のアダマンタンから、または（１０）から後に製造される化合物で、当業者には公知の方法を用いて脱離させることができる。
Figure 0005607021
Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｄ、Ｅ、Ｒ１６およびＲ１７が式Ｉで定義の通りである一般式（１４）の置換アダマンタンは、図式４での方法に従って製造することができる。一般式（１１）のアダマンチル酸は、本明細書に記載の方法に従って、または当業者には公知の方法を用いて製造することができる。一般式（１１）の酸を、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）などの試薬を用いて一般式（１２）（Ｒ１６およびＲ１７は式Ｉで定義の通りである）のアミンとカップリングさせて、一般式（１３）のアミドを得ることができる。一部の例では、式（１３）のアミンにおけるＡ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１６およびＲ１７は、例えばエステルとして保護されたカルボキシなどの保護基で置換された官能基を有することができる。これらの保護基を、当業者には公知の方法を用いて脱離させて、一般式（１４）のアミドを得ることができる。
Figure 0005607021
Ｒ３、Ｒ４、ＤおよびＥが式（Ｉ）で定義の通りである一般式（１７）の酸は、図式５に示した方法に従って製造することができる。
購入されるかを当業者には公知の方法用いて製造されるＤが−Ｏ−または−Ｓ−である一般式（１５）のフェノールおよびチオールを、アセトンなどの溶媒中にて水酸化ナトリウムなどの塩基存在下に１，１，１−トリクロロ−２−メチル−プロパン−２−オール（１６）などの試薬で処理することで、一般式（１７）の酸を得ることができる。
ＰがＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール（置換もしくは未置換）またはアリールアルキル（置換もしくは未置換）など（それらに限定されるものではない）の酸保護基である一般式（１８）のエステルについて、ＤＭＰＵなどの溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基存在下に、式Ｅ−Ｘ１（Ｘ１は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｅは式（Ｉ）で定義の通りである）のハライドとの芳香族置換または関連反応を行って、式（１９）の化合物を得ることができる。酸保護基Ｐを脱離させることで、式（１７）の酸が得られる。酸保護基の開裂は、ＰがＣ１〜Ｃ６アルキルである場合には酸性もしくは塩基性加水分解によって、またはＰがベンジルである場合は水素化分解によって行うことができる。
あるいは、一般式（１８）のエステルを、配位子を有するパラジウムなどの金属触媒使用下に、式Ｅ−Ｘ１（Ｘ１は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｅはアリールまたはヘテロアリールである）のハライドとカップリングさせて、式（１９）の化合物を得ることができる。
式（１９）の化合物は、炭酸カリウムなど（それらに限定されるものではない）の塩基存在下に、一般式（２０）のブロモエステルを式（１５）の化合物（Ｄは−Ｏ−もしくは−Ｓ−であり、Ｅは式（Ｉ）で定義の通りである）と反応させて一般式（１９）のエステルを得ることで取得することもできる。
Figure 0005607021
一般式（２１）の置換アダマンタンアミド（ＲｆおよびＲｇは独立に水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され；ＲｆおよびＲｇによって表されるシクロアルキル、シクロアルキルアルキルのシクロアルキルは、それぞれ独立に未置換であるか独立にアルキル、ハロゲンおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；Ｚは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは複素環アルキルであり；Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１８、Ｒ２、ＤおよびＥは式（Ｉ）で定義の通りである）は、図式６に示した方法に従って製造することができる。
一般式（２０）のアダマンタン酸を、ＴＢＴＵなど（それらに限定されるものではない）のカップリング剤およびジイソプロピルエチルアミンなど（それに限定されるものではない）の塩基の存在下に、式ＲｆＲｇＮＨのアミンとカップリングささせることができる。その反応をＤＭＦなど（それらに限定されるものではない）の溶媒中、約室温〜約５０℃の温度で行って、一般式（２１）のアミドを得る。
Figure 0005607021
Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＤおよびＥが式Ｉで定義の通りである一般式（２５）、（２６）および（２７）の置換アダマンタンは、図式７に示した方法に従って製造することができる。Ｐが水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール（置換もしくは未置換）またはアリールアルキル（置換もしくは未置換）など（それらに限定されるものではない）の酸保護基である一般式（２２）のアダマンタンを、（ａ）ＴＨＦなどの溶媒中にて水素化リチウムアルミニウムなど（それらに限定されるものではない）の還元剤で処理し、（ｂ）ジクロロエタンなどの溶媒中にてＮＭＯの存在下に、段階（ａ）からの生成物をＴＰＡＰなど（それらに限定されるものではない）の酸化剤で処理することで、式（２３）のアルデヒドに変換することができる。
一般式（２３）のアダマンタンアルデヒドを、ＤＭＥおよびエタノールなどの溶媒混合物中にてＴｏｓＭＩＣおよびｔ−ＢｕＯＫなどの塩基で処理して、一般式（２４）のニトリルを得ることができる。一般式（２４）のニトリルを、エチレングリコールなどの溶媒中にて水酸化カリウムで加水分解して一般式（２５）の酸を得ることができる。メタノールおよびＤＭＳＯなどの溶媒混合物中にて過酸化水素および水酸化ナトリウムで処理すると、一般式（２４）のニトリルを式（２６）のアミドに変換することができる。
式（２７）のテトラゾールは、水およびイソプロパノールなどの溶媒中、アジ化ナトリウムおよび臭化亜鉛などの試薬で処理した場合に、一般式（２４）のアダマンタンから製造することができる。
Figure 0005607021
Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＤおよびＥが式（Ｉ）で定義の通りである一般式（３０）の置換アダマンタンは、図式８に示した方法に従って製造することができる。
一般式（２８）の置換アダマンタンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中にてイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下にＴＢＴＵなどの試薬で脱水して、一般式（２９）のニトリルを得ることができる。一般式（２９）のニトリルを、トルエンなどの溶媒中にてトリメチル塩化スズおよびアジ化ナトリウムなどの試薬で処理して、一般式（３０）のテトラゾールを得ることができる。
あるいは、Ｐが水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである一般式（３１）のアダマンタンアミンを、（ａ）塩化メチレンなどの溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下にＣｂｚＣｌなどの試薬で処理し；（ｂ）得られた生成物をＴＨＦなどの溶媒中、ＫＯＴＭＳなどの試薬で処理し；（ｃ）段階（ｂ）からの酸を、ＤＭＦなどの溶媒中、ＥＤＣＩおよびＨＯＢｔなどの試薬およびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下にアンモニアまたは水酸化アンモニウムで処理することで、Ｐが−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５などの保護基である一般式（３２）のアダマンタンアミドを得ることができる。一般式（３２）のアミドを、（ａ）トリエチルアミンなどの塩基の存在下に、塩化メチレンなどの溶媒中、無水トリフルオロ酢酸などの試薬で処理し；（ｂ）段階（ａ）からの中間体を水素雰囲気下にＰｄ（ＯＨ）２／炭素などの触媒で処理することで、式（３３）のアミンを得ることができる。一般式（３３）のアミンを、ＤＭＦなどの溶媒中、ＨＡＴＵなどの試薬およびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に、一般式（１７）の酸にカップリングさせて、一般式（２９）の化合物を得ることができる。
Figure 0005607021
Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＤおよびＥが式Ｉで定義の通りである一般式（３４）の置換アダマンタンは、ＤＭＳＯなどの溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下に、式（２９）の化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することで製造することができる。
Figure 0005607021
Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＤおよびＥが式Ｉで定義の通りであり、Ｒ１０１がアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環である一般式（３７）および（３８）の置換アダマンタンは、図式１０に示した方法に従って製造することができる。
一般式（３５）の置換アダマンタンを、（ａ）トリフルオロ酢酸などの溶媒中にて無水トリフルオロ酢酸で処理し；（ｂ）段階（ａ）の生成物を、トリフルオロ酢酸などの溶媒中にて約２０時間にわたり、高温で、代表的には約１２０℃で式Ｒ１０１ＳＨのチオールで処理することで、一般式（３６）のチオエーテルを得ることができる。一般式（３６）のチオエーテルを、塩化メチレンなど（それらに限定されるものではない）の溶媒中、３−クロロ過安息香酸など（それらに限定されるものではない）の酸化剤で酸化することで、一般式（３７）のスルホキシドおよび／または一般式（３８）のスルホンを得ることができる。
Figure 0005607021
Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２５、Ｒ２６、ＤおよびＥが式（Ｉ）で定義の通りである一般式（４２）の置換アダマンタンは、図式１１に示した方法に従って製造することができる。Ｐが水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール（置換もしくは未置換）またはアリールアルキル（置換もしくは未置換）など（それらに限定されるものではない）の酸保護基である一般式（２２）の置換アダマンタンを、ＴＨＦなどの溶媒中、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムなど（それらに限定されるものではない）の還元剤で処理することで、式（３９）のアルコールに変換することができる。ピリジンなどの塩基の存在下に、塩化メチレンなどの溶媒中、一般式（３９）のアルコールを無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させることで、中間体トリフレートが得られ、それは単離することができる。ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にてトリフレートをチオ酢酸カリウムで処理することで、一般式（４０）のアダマンタンを得る。酢酸などの溶媒中、過酸化水素など（それらに限定されるものではない）の酸化剤および酢酸ナトリウムなどの塩基で処理すると、一般式（４０）のアダマンタンチオアセテートから一般式（４１）のスルホン酸が得られる。
一般式（４１）のスルホン酸を、Ｒ２５およびＲ２６が式Ｉで定義の通りである式Ｒ２５Ｒ２６ＮＨのアミンとカップリングさせて、式（４２）の化合物を得ることができる。そのような変換には多くの反応条件が、当業者には知られている。そのようなカップリングの一つは、トリホスゲンの存在下に塩化メチレンなどの溶媒中にて触媒量のジメチルホルムアミドとともにトリエチルアミンなどの塩基を用いて、次に式Ｒ２５Ｒ２６ＮＨのアミンを加えるものである。
Ｒ２５が水素以外の式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｒ２６が水素であるか、Ｒ２５およびＲ２６が水素以外の式（Ｉ）で定義の通りである式（４２）の化合物は、Ｒ２５およびＲ２６が水素である式（４２）の化合物のモノアルキル化またはジアルキル化から製造することもできる。
モノアルキル化は、式Ｒ２５Ｘ１のアルキル化試薬（Ｒ２５は、メチル、ベンジルおよびアリルであり、Ｘ１はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフレートまたはトシレートなど（それらに限定されるものではない）の脱離基である）で促進することができる。その反応は通常、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸セシウムなど）など（それらに限定されるものではない）の塩基の存在下に、ＤＭＦなど（それらに限定されるものではない）の溶媒中で行って、Ｒ２５がメチル、ベンジルおよびアリルであり、Ｒ２６が水素である式（４２）の化合物を得る。上記の反応条件を用いたＲ２６Ｘ１（Ｒ２６はメチル、ベンジルおよびアリルであり、Ｘ１は上記で定義の通りである）によるさらなるアルキル化によって、Ｒ２５およびＲ２６が独立にメチル、ベンジルおよびアリルからなる群から選択される式（４２）の化合物を得る。その反応は、段階的に行うか、モノアルキル化の生成物を単離せずにイン・サイツで行うことができる。
あるいは、Ｒ２５およびＲ２６が同一であり、水素以外の式（Ｉ）で定義の通りである式（４２）の化合物を、Ｒ２５およびＲ２６が水素である式（４２）の化合物および約２当量のアルキル化剤の反応から製造することができる。
Figure 0005607021
Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１６、Ｒ１７、ＤおよびＥが式（Ｉ）で定義の通りである一般式（４６）の置換アダマンタンは、図式１２に示した方法に従って製造することができる。一般式（４３）の置換アダマンタンを、ギ酸および発煙硫酸でカルボニル化し、式Ｒ１５ＯＨの溶液に投入して、Ｒ１５が式（Ｉ）で定義の通りである一般式（４４）のアダマンタンを得ることができる。グリーンらの著作（T. W. Greene, P. G. M. Wuts ″Protective Groups in Organic Synthesis″ 3rd ed. 1999, Wiley & Sons, Inc.）に挙げられている方法を用いて、Ｒ１５が水素以外である一般式（４４）のアダマンタンを、Ｒ１５が水素である式（４４）のアダマンタンに変換することができる。得られた酸を、塩化メチレンなどの溶媒中、ＥＤＣＩおよびＨＯＢｔなど（それらに限定されるものではない）のカップリング試薬の存在下に、一般式Ｒ１６Ｒ１７ＮＨのアミンとカップリングさせて、式（４５）のアミドを得ることができる。一般式（４５）のアダマンタンを、トルエンなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、Ｄが−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｅが式（Ｉ）で定義の通りである一般式（１５）のアルコールまたはチオールで処理することで、一般式（４６）のアダマンタンを得ることができる。
Ｄが−Ｓ−である一般式（４６）のアダマンタンを、メタノールなどの溶媒中、ＯＸＯＮＥなど（それらに限定されるものではない）の酸化剤と反応させることで、Ｄが−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である式（４６）の化合物に変換することができる。
Figure 0005607021
Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ２５およびＲ２６が式Ｉで定義の通りである一般式（５４）の置換アダマンタンは、図式１３に示した方法に従って製造することができる。
一般式（４７）の置換アダマンタンを、水などの溶媒中にて臭化水素酸などの試薬で臭素化して、一般式（４８）のブロマイドを得ることができる。ベンゼンなどの溶媒中にてエチレングリコールおよび触媒量のｐ−トルエンスルホン酸などの酸で処理した場合に、一般式（４８）のアダマンタンから、一般式（４９）のアダマンタンが得られる。一般式（４９）のブロマイドを、（ａ）テトラヒドロフランなどの溶媒中にてリーケ亜鉛で処理し；（ｂ）次にテトラヒドロフランなどの溶媒中にて試薬（５０）（ハンらの報告（Han, Z.; Krishnamurthy, D.; Grover, P.; Fang, Q. K.; Senanayake, C. H. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7880-7881）に記載の方法に従って製造）で処理することで、一般式（５１）のアダマンタンを得ることができる。一般式（５１）のアダマンタンを、アンモニアおよびテトラヒドロフランなどの溶媒混合物中にて式ＬｉＮＨＲ２５Ｒ２６リチウムアミド（アンモニアとリチウムまたは式Ｒ２５Ｒ２６ＮＨ（Ｒ２５およびＲ２６は水素以外である）のアミンとｔ−ブチルリチウムを反応させることでイン・サイツで製造）で処理することができる。得られたスルファンアミドを、テトラヒドロフランなどの溶媒中にてＮＭＯなどの触媒酸化剤ともに四酸化オスミウムなどの試薬で酸化することで、一般式（５２）のスルホンアミドを得ることができる。一般式（５２）のアダマンタンを、水およびテトラヒドロフランなどの溶媒中にて塩酸などの試薬で脱ケタール化することで、式（５３）のケトンを得ることができる。式（５３）のケトンを、式Ｒ２５Ｒ２６ＮＨのアミンで処理し、次に水素化ホウ素ナトリウムまたはメタノールなどの溶媒中の水素／Ｐｄ／Ｃなど（それらに限定されるものではない）の還元試薬で還元することで、一般式（５４）のアミンを得ることができる。
Figure 0005607021
Ｒ１０２が水素、アルキルまたはアリールであり、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２３、Ｒ２４、ＤおよびＥが式（Ｉ）で定義の通りである一般式（５５）、（５６）および（５７）の置換アダマンタンは、図式１４に示した方法に従って製造することができる。
一般式（２３）置換アダマンタンを、水などの溶媒中にてアンモニアおよびグリオキサールなどの試薬で処理して、一般式（５５）のイミダゾールを得ることができる。ジメトキシエタンなどの溶媒中での、トリエチルホスホノアセテートなど（それに限定されるものではない）のウィティッヒ試薬および水素化ナトリウムなどの塩基と式（２３）の化合物の反応によって、Ｒ１０２がアルキルまたはアリールである一般式（５６）のエステルが得られる。一般式（５６）のエステルを、テトラヒドロフランおよび水などの溶媒混合物中にて水酸化リチウムで開裂させて、Ｒ１０２が水素である一般式（５６）の酸を得ることができる。
一般式（２３）のアダマンタンを、ジクロロエタンなどの溶媒中、酢酸などの酸存在下に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムなどの試薬を用いて一般式Ｒ２３Ｒ２４ＮＨのアミンで還元的にアミノ化することで、一般式（５７）のアミンを得ることができる。
Figure 0005607021
Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＤおよびＥが式Ｉで定義の通りであり、Ｑが水素、アルキルまたはシクロアルキルである一般式（６０）の置換アダマンタンは、図式１５に示した方法に従って製造することができる。一般式（２３）の置換アダマンタンを、ＴＨＦなどの溶媒中、アセチレンマグネシウムクロライドなどの試薬で処理して、一般式（５８）のアルコールを得ることができる。一般式（５８）のアダマンタンアルコールを、塩化メチレンなどの溶媒中、デス−マーチンペルヨージナンなどの試薬で酸化することで、一般式（５９）のアルキノンを得ることができる。一般式（５９）のアルキノンを、イソプロパノールなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下にヒドロキシルアミン塩酸塩などの試薬と反応させることで、一般式（６０）の複素環を得ることができる。
Figure 0005607021
Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２０、ＤおよびＥが式（Ｉ）で定義の通りである一般式（６１）の置換アダマンタンは、図式１６に示した方法に従って製造することができる。
一般式（３９）のアダマンタンを、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下に、式Ｒ２０Ｘ１（Ｘ１はブロマイド、ヨージド、トシレートもしくはトリフレートなどのハライドその他の脱離基である）の試薬でアルキル化して、一般式（６１）のエーテルを得ることができる。
Figure 0005607021
Ｅがアリールまたはヘテロアリールであり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＤが式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｒ１０３およびＲ１０４がアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは複素環アルキルであるか、Ｒ１０３とＲ１０４がそれらが結合している原子と一体となって複素環またはヘテロアリールを形成している一般式（６３）の置換アダマンタンは、図式１７に示した方法に従って製造することができる。
Ｘ１がハライドまたはトリフレートである一般式（６２）の置換アダマンタンを、マイクロ波加熱下にＤＭＳＯなどの溶媒中、ヨウ化銅およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシンなどの組み合わせ試薬を用いて式ＮＨＲ１０３Ｒ１０４のアミンとカップリングさせて、一般式（６３）のアダマンタンを得ることができる。
Figure 0005607021
ｍが１または２であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＤが式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｅがアリールまたはヘテロアリールであり、Ｘ２がハロゲンである一般式（６５）の置換アダマンタンは、図式１８に示した方法に従って製造することができる。
一般式（６４）のアダマンタンを、塩化メチレンなどの溶媒中、ＨＢｒなどの酸の存在下にＮ−ブロモコハク酸イミドなどの試薬でハロゲン化することで、一般式（６５）のアリールハライドを得ることができる。
本明細書に記載の図式は説明を目的としたものであり、一連の合成経路の適切な扱い、反応条件と適合しない化学官能基の保護および脱保護などの通常の実験が本発明の範囲に含まれることは明らかである。カルボン酸およびアミンの保護および脱保護は当業者には公知であり、グリーンらの著作（″Protective Groups in Organic Synthesis″, T.W. Greene, P.G.M. Wuts, 3rd edition, 1999, Wiley & Sons, Inc.）に文献が記載されている。
下記の実施例を参照することで、本発明の化合物および方法についての理解が深まるが、それら実施例は説明を目的としたものであって、本発明の範囲を限定するものではない。さらに、本明細書におけるいずれの引例も、参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物は、ＡＣＤ／ケムスケッチ（ChemSketch）バージョン５．０１（アドバンスト・ケミストリー・デベロップメント社（Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada）が開発）によって命名したか、ＡＣＤ命名法に一致する名称を与えた。アダマンタン環系異性体は、一般的な慣習に従って命名した。アダマンタン環系内の単一の環周囲の２個の置換基は、ＺまたはＥの相対立体配置であると称した（例えば、ジョーンズらの報告（C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 63: 2758-2760, 1998）を参照）。
（実施例１）
Ｅ−４−（２−メチル−２−フェノキシ−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
（実施例１Ａ）
Ｅ−およびＺ−５−ヒドロキシ−２−アダマンタミン
５−ヒドロキシ−２−アダマンタノン（１０ｇ、６０．１６１ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブス（５ｇ）のメタノール性アンモニア（７Ｎ、１００ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（９．１ｇ、２４０．６４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨを減圧下に除去した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に取り、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３の酸性とし、層を分離した。水層を２Ｎ ＮａＯＨ溶液で処理してｐＨ＝１２とし、４：１ ＴＨＦ：ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（９．８４ｇ、９７．９％）。
（実施例１Ｂ）
Ｅ−２−ブロモ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−２−メチル−プロピオンアミド
Ｅ−およびＺ−５−ヒドロキシ−２−アダマンタミン（０．８６８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５．０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、２−ブロモイソブチリルブロマイド（０．７２ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、ＤＣＭを減圧下に除去した。残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を暗ベージュ固体として得た（１．１７ｇ、７１％）。異性体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％から３５％アセトン／ヘキサン）によって分離して、Ｅ−２−ブロモ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−２−メチル−プロピオンアミド０．７８ｇおよびＺ−２−ブロモ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−２−メチル−プロピオンアミド０．３９ｇを得た。
（実施例１Ｃ）
Ｅ−４−（２−ブロモ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
加熱して６０℃とした３０％発煙硫酸溶液（７．５ｍＬ）を高撹拌しながら、Ｅ−２−ブロモ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−２−メチル−プロピオンアミド（０．７８ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の９９％ギ酸（２．５ｍＬ）溶液を、１０分間かけて激しいガス発生を伴いながら滴下した（W. J. le Noble, S. Srivastava, C. K. Cheung, J. Org. Chem. 48: 1099-1101, 1983）。添加完了後、追加の９９％ギ酸（２．５ｍＬ）を、再度１０分間かけてゆっくり加えた。混合物を６０℃でさらに６０分間撹拌し、冷却して０℃とした氷水（３０．０ｍＬ）を高撹拌したものにゆっくり注いだ。混合物をゆっくり昇温させて２３℃とし、濾過し、水で洗浄して中性ｐＨとした（１００ｍＬ）。沈殿を真空乾燥機で乾燥させ、ＭｅＯＨに取り、０℃にて塩化チオニル（０．２ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＭｅＯＨを減圧下に留去して標題化合物をオフホワイト固体として得た。
（実施例１Ｄ）
Ｅ−４−（２−メチル−２−フェノキシ−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−１−カルボン酸
段階Ａ
フェノール（２０．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％、１０．８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。Ｅ−４−（２−ブロモ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（７１．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で４８時間振盪した。その後、反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物の粗メチルエステルを得て、それを逆相ＨＰＬＣで精製した。
段階Ｂ
段階Ａから得られた標題化合物のメチルエステルを、室温で終夜にて、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液、ＴＨＦおよびエタノール（２：１：１、２ｍＬ）で加水分解した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、それぞれ水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して標題化合物を得た。
（実施例１Ｅ）
Ｅ−４−（２−メチル−２−フェノキシ−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
Ｅ−４−（２−メチル−２−フェノキシ−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−１−カルボン酸（２３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を、ＨＯＢｔ（９．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１４．７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。過剰の（３０％）アンモニア水溶液（２ｍＬ）を加え、反応液をさらに２０時間撹拌した。層を分離し、水層を塩化メチレンでさらに２回抽出した（２ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を水（２ｍＬで３回）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して粗標題化合物を得て、それを逆相ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ７．２６〜７．３１（ｍ、２Ｈ）７．２５（ｄ、Ｊ＝７．４９Ｈｚ、１Ｈ）７．０２（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１Ｈ）６．９５（ｓ、１Ｈ）６．９１（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、２Ｈ）６．６８（ｓ、１Ｈ）３．７９〜３．８８（ｍ、１Ｈ）１．９１（ｓ、２Ｈ）１．７６〜１．８７（ｍ、５Ｈ）１．７１（ｓ、２Ｈ）１．６５（ｄ、Ｊ＝１２．７９Ｈｚ、２Ｈ）１．４５（ｓ、６Ｈ）１．３８（ｄ、Ｊ＝１２．７９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２）
Ｅ−４−［２−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−プロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
フェノールに代えて４−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールを用いて、実施例１Ｄおよび１Ｅで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ７．７３（ｄ、Ｊ＝８．１１Ｈｚ、２Ｈ）７．６２（ｄ、Ｊ＝８．１１Ｈｚ、２Ｈ）７．０７（ｄ、Ｊ＝７．４９Ｈｚ、１Ｈ）６．９５（ｓ、１Ｈ）６．６８（ｓ、１Ｈ）４．６０（ｓ、２Ｈ）３．７８（ｄ、Ｊ＝７．４９Ｈｚ、１Ｈ）１．８８（ｓ、２Ｈ）１．７６〜１．８５（ｍ、５Ｈ）１．７２（ｓ、２Ｈ）１．５９（ｄ、Ｊ＝１３．１０Ｈｚ、２Ｈ）１．３９〜１．４４（ｍ、８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３）
Ｅ−４−［２−メチル−２−（２−メチル−シクロヘキシルオキシ）−プロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸
Ｅ−４−（２−ブロモ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（７１．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−メチルシクロヘキサノール（０．０３３ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロマイド（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）および５０％水溶液ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）中の２相懸濁液を室温で２０時間撹拌した。その後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、３Ｎ ＨＣｌで中和し、層を分離した。有機層を水で洗浄し（２ｍＬで３回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物の粗メチルエステルを得て、それを逆相ＨＰＬＣで精製し、室温で２０時間にわたり２Ｎ ＮａＯＨ水溶液、ＴＨＦおよびエタノール（２：１：１、２ｍＬ）によって加水分解した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、それぞれ水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１１．７７〜１２．４９（ｍ、１Ｈ）７．２７（ｄ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、１Ｈ）３．７６（ｄ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ、１Ｈ）３．１９〜３．２８（ｍ、１Ｈ）０．９８〜１．９６（ｍ、２８Ｈ）０．８５〜０．９６（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４）
Ｅ−４−［２−メチル−２−（３−メチル−シクロヘキシルオキシ）−プロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸
２−メチルシクロヘキサノールに代えて３−メチルシクロヘキサノールを用いて、実施例３で説明されている手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１１．７０〜１２．３８（ｍ、１Ｈ）７．１６（ｄ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ、１Ｈ）３．７６（ｓ、１Ｈ）３．４１〜３．５３（ｍ、１Ｈ）１．３３〜１．９６（ｍ、１８Ｈ）１．０５〜１．３１（ｍ、８Ｈ）０．６６〜０．９９（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５）
Ｅ−４−（２−シクロヘプチルオキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−１−カルボン酸
２−メチルシクロヘキサノールに代えてシクロヘプタノールを用いて、実施例３で説明されている手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１１．８５〜１２．３５（ｍ、１Ｈ）７．２１（ｄ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）３．７０〜３．８８（ｍ、２Ｈ）１．３７〜１．９６（ｍ、２５Ｈ）１．２７（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６）
Ｅ−４−（２−（シクロヘキシルメトキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−１−カルボン酸
２−メチルシクロヘキサノールに代えてシクロヘキシルメタノールを用いて、実施例３で説明されている手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１１．７０〜１２．５０（ｍ、１Ｈ）７．０６（ｄ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ５１Ｈ）３．７６（ｄ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、１Ｈ）３．１９（ｄ、Ｊ＝６．１４Ｈｚ、２Ｈ）１．４１〜１．９５（ｍ、１９Ｈ）１．２６（ｓ、６Ｈ）０．９０〜１．２５（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７）
Ｅ−４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸
（実施例７Ａ）
Ｅ−４−アミノ−アダマンタン−１−カルボン酸
５％Ｐｄ／Ｃ １．０ｇ（１０重量％）に、４−オキソ−アダマンタン−１−カルボン酸（１０．０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）と次に７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を加える。反応混合物をＨ２雰囲気下にて２３℃で１６〜２４時間撹拌する。水（２００ｍＬ）を加え、触媒を濾過によって除去する。触媒をメタノールで洗浄し、溶媒の留出が止まるまで濾液溶液を浴温度３５℃で減圧下に濃縮しする。スラリー約１５０ｍＬが残る。アセトニトリル（３００ｍＬ）をスラリーに加え、２３℃で３時間撹拌する。スラリーを濾過し、アセトニトリル（１００ｍＬ）で１回洗浄する。湿ケーキをＮ２下に５０℃および２０ｍｍＨｇで乾燥させて、Ｅ−４−アミノ−アダマンタン−１−カルボン酸を得る（８．６５ｇ、８６％、Ｄ２Ｏ中での１Ｈ−ＮＭＲによるＥ：Ｚ比１３．１：１．０）。
（実施例７Ｂ）
Ｅ−４−アミノ−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
メタノール（８５ｍＬ）を冷却して０℃とし；塩化アセチル（１５．５ｍＬ）を滴下し；次に、溶液を昇温させて２３℃として１５〜２０分経過させた。Ｅ−４−アミノ−アダマンタン−１−カルボン酸（８．５３ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を加熱して４５℃として１６時間経過させた。反応溶液を冷却して２３℃とし、アセトニトリル（８５ｍＬ）を加えた。反応溶液を減圧下に濃縮して約１／４容量とした。反応溶液をさらにアセトニトリルで追い出し蒸留した（８５ｍＬで２回）。得られた懸濁液を冷却して２３℃とし、濾過した。濾液を２回循環させて湿ケーキを洗浄した。生成物を５０℃、２０ｍｍＨｇで１６時間乾燥させて、Ｅ−４−アミノ−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステルを白色結晶固体として得た（１０．０２ｇ、９３％）。
（実施例７Ｃ）
Ｅ−４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸
Ｅ−４−アダマンタミン−１−カルボン酸メチルエステル（４９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９７ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオニルクロライド（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で２０時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物の粗メチルエステルを得て、それを逆相ＨＰＬＣで精製し、室温で２０時間にわたり２Ｎ ＮａＯＨ水溶液、ＴＨＦおよびエタノール（２：１：１、２ｍＬ）で加水分解した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインでそれぞれ洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１１．９４〜１２．２５（ｍ、１Ｈ）７．３０〜７．３６（ｍ、３Ｈ）６．８７〜６．９４（ｍ、２Ｈ）３．８０〜３．８７（ｍ、１Ｈ）１．９３（ｓ、２Ｈ）１．８５（ｄ、Ｊ＝２．４４Ｈｚ、３Ｈ）１．８０（ｄ、Ｊ＝２．７５Ｈｚ、２Ｈ）１．７５（ｓ、２Ｈ）１．６８（ｄ、Ｊ＝１２．８２Ｈｚ、２Ｈ）１．４６（ｓ、６Ｈ）１．３８（ｄ、Ｊ＝１２．８２Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例８）
Ｅ−４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
実施例１Ｅで説明されている手順に従って、Ｅ−４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸（実施例７Ｃ）から標題化合物を製造した。．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ７．２５〜７．３６（ｍ、３Ｈ）６．９４〜６．９９（ｍ、１Ｈ）６．８９〜６．９４（ｍ、２Ｈ）６．６９（ｓ、１Ｈ）３．８３（ｄ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）１．９１（ｓ、２Ｈ）１．７５〜１．８７（ｍ、５Ｈ）１．６３〜１．７３（ｍ、４Ｈ）１．４６（ｓ、６Ｈ）１．３２〜１．４２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９）
Ｅ−４−［２−メチル−２−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−プロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
２−メチルシクロヘキサノールに代えて４−メチルシクロヘキサノールを用いて、実施例３および１Ｅで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ７．１４（ｄ、１Ｈ）６．９８（ｓ、１Ｈ）６．７０（ｓ、１Ｈ）３．７２〜３．８２（ｍ、１Ｈ）３．３９〜３．５０（ｍ、１Ｈ）１．１９〜１．９６（ｍ、２６Ｈ）０．９１〜１．０５（ｍ、２Ｈ）０．８１〜０．８９（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１０）
Ｅ−４−［（２−フェノキシプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド
２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオニルクロライドに代えて２−フェノキシ−プロピオニルクロライドを用いて、実施例７Ｃおよび１Ｅで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ７．７４（ｄ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ、１Ｈ）７．２６（ｔ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、２Ｈ）６．８３〜６．９９（ｍ、４Ｈ）６．６８（ｓ、１Ｈ）４．８６（ｑ、Ｊ＝６．５５Ｈｚ、１Ｈ）３．７８（ｄ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、１Ｈ）１．６９〜１．９２（ｍ、１１Ｈ）１．４３（ｄ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、３Ｈ）１．３７（ｄ、Ｊ＝１２．８９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１）
Ｅ−４−｛［２−メチル−２−（２−メチルフェノキシ）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸
フェノールに代えて２−メチルフェノールを用いて、実施例１Ｄで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１１．５８〜１２．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）７．２８（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）７．１９（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）７．０５〜７．１３（ｍ、１Ｈ）６．９１（ｔ、Ｊ＝６．８７Ｈｚ、１Ｈ）６．８２（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）３．７９〜３．８８（ｍ、１Ｈ）２．２２（ｓ、３Ｈ）１．９５（ｓ、２Ｈ）１．８６（ｄ、Ｊ＝２．７５Ｈｚ、３Ｈ）１．８２（ｓ、２Ｈ）１．７６（ｓ、２Ｈ）１．６８（ｄ、Ｊ＝１３．１２Ｈｚ、２Ｈ）１．４６（ｓ、６Ｈ）１．４３（ｄ、Ｊ＝１３．７３Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１２）
Ｅ−４−｛［２−メチル−２−（４−メチルフェノキシ）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸
フェノールに代えて４−メチルフェノールを用いて、実施例１Ｄで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１１．７５〜１２．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）７．３０（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）７．０８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）６．８１（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、２Ｈ）３．８０〜３．８６（ｍ、１Ｈ）２．２３（ｓ、３Ｈ）１．９４（ｓ、２Ｈ）１．８６（ｄ、Ｊ＝２．４４Ｈｚ、３Ｈ）１．８２（ｓ、２Ｈ）１．７６（ｓ、２Ｈ）１．６９（ｄ、Ｊ＝１２．８２Ｈｚ、２Ｈ）１．３８〜１．４５（ｍ、８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１３）
Ｅ−４−｛［２−（２−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸
フェノールに代えて２−クロロフェノールを用いて、実施例１Ｄで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１１．５０〜１２．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）７．６３（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）７．５７（ｄｄ、Ｊ＝７．９３、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．３６（ｔ、１Ｈ）７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．２４、１．２２Ｈｚ、１Ｈ）７．１６（ｔ、１Ｈ）３．８８〜３．９８（ｍ、１Ｈ）２．０４（ｓ、２Ｈ）１．９４（ｄ、Ｊ＝２．４４Ｈｚ、５Ｈ）１．８２〜１．８８（ｍ、４Ｈ）１．５２〜１．５９（ｍ、８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１４）
Ｅ−４−｛［２−（２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド
フェノールに代えて２−メトキシフェノールを用いて、実施例１Ｄおよび１Ｅで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ７．９１（ｄ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）７．０５〜７．１１（ｍ、３Ｈ）７．００（ｓ、１Ｈ）６．８６〜６．９３（ｍ、１Ｈ）６．７１（ｓ、１Ｈ）３．８１〜３．８８（ｍ、１Ｈ）３．７９（ｓ、３Ｈ）１．９６（ｓ、２Ｈ）１．７６〜１．９２（ｍ、９Ｈ）１．５４（ｄ、Ｊ＝１３．２０Ｈｚ、２Ｈ）１．３６（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１５）
Ｅ−４−｛［２−（４−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド
フェノールに代えて４−メトキシフェノールを用いて、実施例１Ｄおよび１Ｅで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ７．３０（ｄ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ、１Ｈ）６．９３〜７．０１（ｍ、１Ｈ）６．８２〜６．９２（ｍ、４Ｈ）６．７０（ｓ、１Ｈ）３．８５（ｄ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、１Ｈ）３．７１（ｓ、３Ｈ）１．９２〜１．９７（ｍ、２Ｈ）１．７７〜１．８９（ｍ、５Ｈ）１．７４（ｓ、３Ｈ）１．７１（ｓ、１Ｈ）１．４４（ｄ、Ｊ＝１２．５８Ｈｚ、２Ｈ）１．３７（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１６）
Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
フェノールに代えて３−トリフルオロメチルフェノールを用いて、実施例１Ｄおよび１Ｅで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ７．５３（ｔ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、１Ｈ）７．３７（ｄｄ、Ｊ＝１２．１２、７．２１Ｈｚ、２Ｈ）７．１９（ｄｄ、１Ｈ）７．１４（ｓ、１Ｈ）６．９５（ｓ、１Ｈ）６．６８（ｓ、１Ｈ）３．８１（ｓ、１Ｈ）１．９０（ｓ、２Ｈ）１．８０（ｄ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、４Ｈ）１．７６（ｓ、１Ｈ）１．７０（ｓ、２Ｈ）１．６１（ｄ、２Ｈ）１．５２（ｓ、６Ｈ）１．３２（ｄ、Ｊ＝１３．５０Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１７）
Ｅ−４−｛［２−（３−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド
フェノールに代えて３−メトキシフェノールを用いて、実施例１Ｄおよび１Ｅで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ７．２６（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）７．１７（ｔ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）６．９８（ｓ、１Ｈ）６．７１（ｓ、１Ｈ）６．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．３９、１．９８Ｈｚ、１Ｈ）６．４３〜６．４８（ｍ、２Ｈ）３．８２（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、１Ｈ）３．７０（ｓ、３Ｈ）１．９１（ｓ、２Ｈ）１．７６〜１．８６（ｍ、５Ｈ）１．７１（ｓ、２Ｈ）１．６６（ｄ、Ｊ＝１２．８２Ｈｚ、２Ｈ）１．４６（ｓ、６Ｈ）１．３６（ｄ、Ｊ＝１２．５１Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１８）
Ｎ−アダマンタン−２−イル−２−（４−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオンアミド
Ｅ−４−アダマンタミン−１−カルボン酸メチルエステルに代えて４−アダマンタミン塩酸塩を用いて、実施例７Ｃで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ７．３０〜７．３５（ｍ、２Ｈ）７．２５（ｄ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ、１Ｈ）６．８９〜６．９４（ｍ、２Ｈ）３．８３〜３．９１（ｍ、１Ｈ）１．８２（ｄ、Ｊ＝１０．７４Ｈｚ、２Ｈ）１．７７（ｓ、５Ｈ）１．６４〜１．７３（ｍ、５Ｈ）１．４２〜１．４９（ｍ、８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１９）
Ｅ−２−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−２−メチル−プロピオンアミド
Ｅ−４−アダマンタミン−１−カルボン酸メチルエステルに代えてＥ−４−アミノアダマンタン−１−オールを用いて、実施例７Ｃで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ７．３０〜７．３５（ｍ、２Ｈ）７．２２（ｄ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、１Ｈ）６．８８〜６．９４（ｍ、２Ｈ）４．２１〜４．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）３．７５〜３．８０（ｍ、１Ｈ）１．９６（ｓ、２Ｈ）１．９１（ｓ、１Ｈ）１．６４〜１．７１（ｍ、２Ｈ）１．５３〜１．６２（ｍ、６Ｈ）１．４５（ｓ、６Ｈ）１．２７（ｄ、Ｊ＝１２．５８Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２０）
Ｅ−｛［２−メチル−２−（４−メチルフェノキシ）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド
実施例１２の生成物（２４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を、ＨＯＢｔ（９．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１４．７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。過剰の（３０％）アンモニア水溶液（２ｍＬ）を加え、反応液をさらに２０時間撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を水（２ｍＬで３回）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して粗化合物を得て、それを流量４０ｍＬ／分での８分間（実施時間１０分）かけて１０％から１００％アセトニトリル：０．１％ＴＦＡ水溶液とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．２８（ｄ、Ｊ〜７．３６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．１２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８〜６．９９（ｂｓ、１Ｈ）、６．８０〜６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．７１〜６．７３（ｂｓ、１Ｈ）、３．８１〜３．８６（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．９１〜１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．７７〜１．８７（ｍ、５Ｈ）、１．７１〜１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６５〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、６Ｈ）、１．３７〜１．４２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２１）
Ｅ−４−｛［２−（３−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例２１Ａ）
フェノールに代えて３−クロロフェノールを用いて、実施例１Ｄで説明されている手順に従って実施例２１Ａを製造した。
（実施例２１Ｂ）
Ｅ−４−｛［２−（３−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド
実施例１Ｄの生成物に代えて実施例２１Ａの生成物を用いて、実施例１Ｅに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３５（ｄ、Ｊ＝６．９３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝８．１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝７．８３、１．９１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７〜６．９８（ｂｓ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．２２、２．２９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０〜６．７２（ｂｓ、１Ｈ）、１．９０〜１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．７０〜１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、６Ｈ）、３．８０〜３．８４（ｍ、１Ｈ）、１．７６〜１．８５（ｍ、５Ｈ）、１．６０〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．３３〜１．３７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２２）
Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例２２Ａ）
フェノールに代えて４−トリフルオロメトキシフェノールを用いて、実施例１Ｄで説明されている手順に従って実施例２２Ａを製造した。
（実施例２２Ｂ）
Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
実施例１Ｄの生成物に代えて実施例２２Ａの生成物を用いて、実施例１Ｅに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．４１（ｔ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝６．９４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．１５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．８２〜６．８４（ｂｓ、１Ｈ）、６．６７〜６．６９（ｂｓ、１Ｈ）、３．７９〜３．８４（ｍ、１Ｈ）、１．８７〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．７５〜１．８６（ｍ、５Ｈ）、１．６９〜１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．６３〜１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、６Ｈ）、１．２９〜１．３７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２３）
Ｅ−４−｛［２−（３−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸
フェノールに代えて３−ブロモ−フェノールを用いて、実施例１Ｄで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．０５〜１２．１０（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝２．０６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０９、２．３６、１．１８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０〜３．８４（ｍ、１Ｈ）、１．９３〜１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．８４〜１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．７７〜１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．７４〜１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６５〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、６Ｈ）、１．３６〜１．４０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２４）
４−（｛［（（Ｅ）−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−１−アダマンチル）カルボニル］アミノ｝メチル）安息香酸
実施例７Ｃの生成物（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２４６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）と次に４−アミノメチル−安息香酸メチルエステル塩酸塩（１２３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、水およびブラインそれぞれで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して標題化合物の粗メチルエステルを得て、それを流量７０ｍＬ／分での１２分間（実施時間１５分）かけて１０％から１００％アセトニトリル：０．１％ＴＦＡ水溶液とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（４０ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、濃縮した。標題化合物のメチルエステルを、実施例１Ｄ段階Ｂに記載の方法に従って加水分解した。粗酸生成物を、流量７０ｍＬ／分での１２分間（実施時間１５分）かけて１０％から１００％アセトニトリル：０．１％ＴＦＡ水溶液とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（４０ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．７７〜１２．８２（ｂｓ、１Ｈ）、８．０８（ｔ、Ｊ＝５．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．９９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９〜７．３６（ｍ、５Ｈ）、６．９１〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝５．８６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４〜３．８９（ｍ、１Ｈ）、１．９３〜１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．８２〜１．９１（ｍ、５Ｈ）、１．７７〜１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．６７〜１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、６Ｈ）、１．３２〜１．４５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２５）
Ｅ−４−｛［２−（２，３−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸
（実施例２５Ａ）
２−（２，３−ジメチルフェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
２，３−ジメチルフェノール（１３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリクロロ−２−メチル−２−プロパノール水和物（４９２ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）溶液を氷冷しながら、それに粉末水酸化ナトリウム（３９３ｍｇ、９．８３ｍｍｏｌ）を１時間間隔にて３回に分けて等量ずつ加えた。各添加後、反応混合物を室温に戻した。最後の水酸化ナトリウム添加前に、アセトン（２ｍＬ）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を水で希釈し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ１の酸性とし、ジエチルエーテルで抽出した（５ｍＬで３回）。有機層を合わせ、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して粗取得物を得て、それを流量７０ｍＬ／分での１２分間（実施時間１５分）かけて１０％から１００％アセトニトリル：０．１％ＴＦＡ水溶液とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（４０ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（１５８ｍｇ、７６％）。
（実施例２５Ｂ）
Ｅ−４−｛［２−（２，３−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸
実施例２５Ａの生成物（２０．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）と次に実施例７Ｂの生成物（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、流量４０ｍＬ／分での８分間（実施時間１０分）かけて１０％から１００％アセトニトリル：０．１％ＴＦＡ水溶液とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例１Ｄ段階Ｂに記載の方法に従って加水分解して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．０３〜１２．１４（ｂｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．３０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝７．７９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝７．４４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４〜３．８８（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．９５〜１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８３〜１．８８（ｍ、５Ｈ）、１．７６〜１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６９〜１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．４１〜１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛［（Ｅ）−５−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］アミノ｝−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ）フェニルカーバメート
（実施例２６Ａ）
２，３−ジメチルフェノールに代えて（４−ヒドロキシ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例２５Ａで説明されている手順に従って実施例２６Ａを製造した。
（実施例２６Ｂ）
実施例２５Ａの生成物に代えて実施例２６Ａの生成物を用いて、実施例２５Ｂに記載の手順を用いて実施例２６Ｂを製造した。
（実施例２６Ｃ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛［（Ｅ）−５−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］アミノ｝−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ）フェニルカーバメート
実施例１Ｄの生成物に代えて実施例２６Ｂの生成物を用いて、実施例１Ｅに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．１８〜９．２０（ｂｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．５０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．３７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６〜６．９８（ｂｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、２Ｈ）、６．６８〜６．７０（ｂｓ、１Ｈ）、３．８１〜３．８７（ｍ、１Ｈ）、１．９２〜１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８０〜１．８９（ｍ、５Ｈ）、１．６８〜１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．３９〜１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２７）
Ｅ−Ｎ−［４−（アミノカルボニル）ベンジル］−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド
実施例１Ｄの生成物に代えて実施例２４の生成物を用いて、実施例１Ｅで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０３〜８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．８６〜７．８８（ｂｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．０９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２６〜７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２４〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．９１〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３〜３．８９（ｍ、１Ｈ）、１．８２〜１．９６（ｍ、７Ｈ）、１．７７〜１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．６６〜１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、６Ｈ）、１．３７〜１．４２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２８）
Ｅ−Ｎ−［４−（アミノカルボニル）メチル］−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例２８Ａ）
４−アミノメチル−安息香酸メチルエステル塩酸塩に代えてグリシンメチルエステル塩酸塩を用いて、実施例２４で説明されている手順に従って実施例２８Ａを製造した。
（実施例２８Ｂ）
Ｅ−Ｎ−［４−（アミノカルボニル）メチル］−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド
実施例１Ｄの生成物に代えて実施例２８Ａの生成物を用いて、実施例１Ｅに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．４９〜７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．２１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８〜７．１１（ｂｓ、１Ｈ）、６．９３〜６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．９１〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、３．８２〜３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｄ、Ｊ＝５．６８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．８０〜１．９０（ｍ、５Ｈ）、１．７４〜１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６５〜１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、６Ｈ）、１．３６〜１．４１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２９）
３−（｛［（（Ｅ）−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−１−アダマンチル）カルボニル］アミノ｝メチル）安息香酸
４−アミノメチル−安息香酸メチルエステル塩酸塩に代えて３−アミノメチル−安息香酸メチルエステル塩酸塩を用いて、実施例２４で説明されている手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．８１〜１２．９１（ｍ、１Ｈ）、８．０６〜８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．７７〜７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．４０〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３１〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．３０〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、６．９１〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝５．８９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３〜３．８８（ｍ、１Ｈ）、１．９３〜１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．８２〜１．９０（ｍ、５Ｈ）、１．７７〜１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．６７〜１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、６Ｈ）、１．３７〜１．４２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３０）
Ｅ−４−（｛２−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例３０Ａ）
２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸
段階Ａ
２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（２．６ｍＬ、２２．７０ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（３．３２ｇ、１８．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６ｍＬ）およびＤＭＰＵ（１３ｍＬ）溶液を撹拌および冷却（０℃）しながら、それにＮａＨ（１ｇ、オイル中６０％品、２４．５９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加後、得られた混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて反応停止し、Ｅｔ２Ｏを用いて混合物を分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。濃縮後、残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルで精製し、濃縮して透明油状物を得た。
段階Ｂ
段階Ａの生成物（１．５６ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、ＫＯＴＭＳ（１．１ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を１回で加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応液にＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を加えて、混合物を分配した。相を分離し、１０％ＮａＨＳＯ４溶液を用いて水相を酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。
（実施例３０Ｂ）
Ｅ−４−（｛２−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
段階Ａ
実施例３０Ａ段階Ｂの生成物（１．４０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）、実施例７Ｂの生成物（１．４５ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．８２ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２．４６ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を１回で加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌してから、それをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＳＯ４水溶液、１Ｍ ＮａＯＨで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒留去した。残留物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルで精製し、濃縮して油状物を得た。
段階Ｂ
段階Ａの生成物（２．２７ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＫＯＴＭＳ（１．４２ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で終夜撹拌してから、それをＥｔ２Ｏおよび水で希釈した。相を分離し、水相をＮａＨＳＯ４溶液で酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒留去して白色固体を得た。
段階Ｃ
段階Ｂの生成物（２．１７ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．１７ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１．４０ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌してから、ＮＨ３溶液を加えた（１２ｍＬ、２Ｍ ｉＰｒＯＨ溶液）。混合物を２５℃で２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＳＯ４溶液、１Ｍ ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒留去した。残留物を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲルで精製して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．１１（ｄ、Ｊ＝２．５２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．７４、２．６０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．７４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９〜３．９２（ｍ、１Ｈ）、１．９１〜１．９９（ｍ、６Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）、１．６６（ｓ、６Ｈ）、１．４１〜１．６２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３１）
Ｅ−４−｛［２−（２−シアノフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例３１Ａ）
２，３−ジメチルフェノールに代えて２−ヒドロキシ−ベンゾニトリルを用いて、実施例２５Ａで説明されている手順に従って実施例３１Ａを製造した。
（実施例３１Ｂ）
実施例２５Ａの生成物に代えて実施例３１Ａの生成物を用いて、実施例２５Ｂに記載の手順を用いて実施例３１Ｂを製造した。
（実施例３１Ｃ）
Ｅ−４−｛［２−（２−シアノフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド
実施例１Ｄの生成物に代えて実施例３１Ｂの生成物を用いて、実施例１Ｅに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．７８（ｄｄ、Ｊ＝７．６８、１．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５４、７．４８、１．６８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝６．９４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔｄ、Ｊ＝７．５８、０．８７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８〜６．９９（ｂｓ、１Ｈ）、６．７１〜６．７２（ｂｓ、１Ｈ）、３．８３〜３．８７（ｍ、１Ｈ）、１．９４〜１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．７５〜１．８８（ｍ、７Ｈ）、１．７１〜１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｓ、６Ｈ）、１．３５〜１．３９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３２）
Ｅ−４−｛［２−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例３２Ａ）
２，３−ジメチルフェノールに代えて４−ベンジルオキシ−フェノールを用いて、実施例２５Ａで説明されている手順に従って実施例３２Ａを製造した。
（実施例３２Ｂ）
実施例２５Ａの生成物に代えて実施例３２Ａの生成物を用いて、実施例２５Ｂで説明されている手順に従って実施例３２Ｂを製造した。
（実施例３２Ｃ）
実施例１Ｄの生成物に代えて実施例３２Ｂの生成物を用いて、実施例１Ｅで説明されている手順に従って実施例３２Ｃを製造した。
（実施例３２Ｄ）
Ｅ−４−｛［２−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド
実施例３２Ｃの生成物（６２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）下に室温で２０時間にわたり、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６３ｍｇ）およびメタノール（２ｍＬ）を用いて脱ベンジル化した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを流量４０ｍＬ／分での８分間（実施時間１０分）かけて１０％から１００％アセトニトリル：０．１％ＴＦＡ水溶液とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．１２（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．４９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６〜６．９９（ｂｓ、１Ｈ）、６．７７〜６．７９（ｍ、２Ｈ）、６．６９〜６．７１（ｂｓ、１Ｈ）、６．６３〜６．６９（ｍ、２Ｈ）、３．８１〜３．８７（ｍ、１Ｈ）、１．９３〜１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．７８〜１．８９（ｍ、５Ｈ）、１．６９〜１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．４２〜１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３３）
（（Ｅ）−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−１−アダマンチル）酢酸
（実施例３３Ａ）
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−アダマンチル］−２−メチルプロパンアミド
実施例７Ｃのメチルエステル（８７０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液を冷却し（−３０℃）、それに１Ｎ ＬＡＨ／ＴＨＦ溶液（３．２２ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）をＮ２気流下にゆっくり加えた。反応混合物を−３０℃〜０℃で３時間撹拌した。それを反水で注意深く応停止し、１Ｎ ＨＣｌで酸性とし、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、３０％酢酸エチル／７０％ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、標題化合物を得た（６９０ｍｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．３２〜９．３９（ｍ、１Ｈ）、７．１７〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、６．８１〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、３．９９〜４．１２（ｍ、１Ｈ）、１．４４〜２．１５（ｍ、２１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３３Ｂ）
Ｅ−４−［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボアルデヒド
実施例３３Ａの生成物（９９０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（８．０ｍＬ）溶液にＮＭＯ（４６１ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、ＴＰＡＰ（４６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブスを、Ｎ２気流下に室温で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。それをセライトで濾過し、ＤＣＭで３回洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、３０％酢酸エチル／７０％ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（７４０ｍｇ、７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２０〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．９５〜７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．８２〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、４．００〜４．１０（ｍ、１Ｈ）、１．４８〜２．１３（ｍ、１９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３３Ｃ）
Ｅ−｛４−［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アセトニトリル
実施例３３Ｂの生成物（３７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５．０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（０．１５ｍＬ）溶液を冷却（０℃）し、それにＮ２気流下にＴｏｓＭＩＣ（２５４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（２８１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、加熱して３５〜４０℃として３０分間経過させた。それを、放冷して室温とした後にＡｌ２Ｏ３層で濾過し、ＤＭＥで洗浄した（３回）。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、３０％酢酸エチル／７０％ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２００ｍｇ、５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１９〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、６．９１〜７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．８１〜６．９０（ｍ、２Ｈ）、３．９６〜４．０５（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｓ、２Ｈ）、１．９４〜２．０８（ｍ、３Ｈ）、１．４７〜１．７５（ｍ、１５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３３Ｄ）
（（Ｅ）−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−１−アダマンチル）酢酸
実施例３３Ｃの生成物（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（０．５ｍＬ）溶液に、２５％ＫＯＨ溶液（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を加熱して１５０℃として終夜経過させ、濃縮した。残留物を、流量４０ｍＬ／分での８分間（実施時間１０分）かけて１０％から１００％アセトニトリル：０．１％ＴＦＡ水溶液とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（１９ｍｇ、４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１９〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．９６〜７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．８２〜６．９０（ｍ、２Ｈ）、３．９８〜４．０７（ｍ、１Ｈ）、２．１１〜２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．８８〜２．０３（ｍ、３Ｈ）、１．４７〜１．８５（ｍ、１６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３４）
Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−アダマンチル］−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド
実施例３３Ｃの生成物（２２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）／ＤＭＳＯ（０．００５ｍＬ）溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２（０．０１１ｍＬ）および０．２Ｍ ＮａＯＨ（０．００６ｍＬ）を加えた。反応混合物を加熱して５０℃として終夜経過させ、濃縮した。残留物を、流量４０ｍＬ／分での８分間（実施時間１０分）かけて１０％から１００％アセトニトリル：０．１％ＴＦＡ水溶液とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（１３ｍｇ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２１〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．９４〜７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．８４〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、５．６２〜５．７２（ｍ、１Ｈ）、５．３５〜５．４３（ｍ、１Ｈ）、３．９７〜４．０６（ｍ、１Ｈ）、１．８９〜２．０５（ｍ、５Ｈ）、１．４８〜１．８０（ｍ、１８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３５）
２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２−アダマンチル］プロパンアミド
実施例３３Ｃの生成物（６５ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の水（０．２ｍＬ）／イソプロパノール（０．１ｍＬ）溶液に、ＮａＮ３（２２ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）およびＺｎＢｒ２（１９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を封管中にて２日間にわたって１５０℃で加熱し、濃縮した。残留物を、流量４０ｍＬ／分での８分間（実施時間１０分）かけて１０％から１００％アセトニトリル：０．１％ＴＦＡ水溶液とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（４３ｍｇ、４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ７．３４〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．２３〜７．３１（ｍ、２Ｈ）、６．８９〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、３．８４〜３．９２（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｓ、２Ｈ）、１．８６〜２．０２（ｍ、３Ｈ）、１．４３〜１．７４（ｍ、１６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３６）
Ｎ−｛（Ｅ）−５−［（アミノスルホニル）メチル］−２−アダマンチル｝−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド
（実施例３６Ａ）
Ｎ−｛（Ｅ）−５−［（チオアセチル）メチル］−２−アダマンチル｝−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド
実施例３３Ａの生成物（０．７１ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）およびピリジン（０．４６ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）溶液を０℃とし、それに無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．３５ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下に０℃で３０分間撹拌した。粗生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗取得物をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶かし、チオ酢酸カリウム（０．４３ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して７０℃として終夜経過させた。粗反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３回）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、溶媒勾配（ヘキサンから６０：４０ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．７４ｇ、９０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２３（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．８９〜１．９７（ｍ、３Ｈ）１．４５〜１．６８（ｍ、１０Ｈ）、１．５０（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３６Ｂ）
Ｎ−｛（Ｅ）−５−［（スルホン酸）メチル］−２−アダマンチル｝−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド
実施例３６Ａの生成物（０．７４ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（０．１３９２ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に、３０％過酸化水素の水溶液（１．６ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で終夜撹拌し、ジメチルスルフィド（１．９ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌することで、過剰の過酸化物を分解した。反応溶液を減圧下に濃縮して、粗生成物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２２（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、２Ｈ）、１．５１〜２．１７（ｍ、１３Ｈ）１．４６（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３６Ｃ）
Ｎ−｛（Ｅ）−５−［（アミノスルホニル）メチル］−２−アダマンチル｝−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド
実施例３６Ｂの生成物（５５．８ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２ｍＬ）およびＤＭＦ（１滴）溶液に、トリホスゲン（２７．４ｍｇ、０．０９２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１８ｍＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌し、アンモニア（０．５Ｍ ジオキサン溶液、２．５ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、水によって反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ＹＭＣガードパック（Guardpak）カラムでアセトニトリル：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを用いる逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（２０ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、２Ｈ）、１．８７〜２．０４（ｍ、８Ｈ）、１．５４〜１．６６（ｍ、５Ｈ）、１．５０（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３７）
Ｎ−｛（Ｅ）−５−［（Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−アダマンチル｝−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド
（実施例３７Ａ）
（５−カルバモイル−アダマンタン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル
段階Ａ
実施例７Ｂの生成物（５．０５ｇ、２０．６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７．９ｍＬ、４５．３２ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を撹拌および冷却（０℃）しながら、それにＣｂｚＣｌ（３．４８ｍＬ、２４．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、溶液を昇温させて室温とし、さらに２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えて反応停止し、相を分離した。有機相をＮａＨＳＯ４溶液、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルで精製し、濃縮した。
段階Ｂ
段階Ａの生成物（６．４９ｇ、１８．９１ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（９０ｍＬ）に溶かし、ＫＯＴＭＳ（４．８５ｇ、３７．８２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を終夜撹拌してから、水（１００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、相を分離した。水相を固体ＮａＨＳＯ４を用いて酸性として、ｐＨ１とした。水相をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。
段階Ｃ
段階Ｂの生成物（１８．９１ｍｍｏｌ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶かし、ＤＩＰＥＡ（１０ｍＬ、５６．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５．１ｇ、３７．８２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（５．４ｇ、２８．３６ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。得られた混合物を１時間撹拌してから、ＮＨ３（３０ｍＬ、２Ｍ ｉＰｒＯＨ溶液、５６．７ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１時間撹拌後、溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ４溶液、１Ｍ ＮａＯＨ、水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。残留物を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲルで精製して、標題化合物を固体として得た。
（実施例３７Ｂ）
Ｅ−４−アミノ−アダマンタン−１−カルボニトリル
段階Ａ
実施例３７Ａ段階Ｃの生成物（、１８．９１ｍｍｏｌ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１０．５ｍＬ、７５．６４ｍｍｏｌ）に溶かした。ＴＦＡＡ（７．９ｍＬ、５６．７３ｍｍｏｌ）を０℃で溶液に滴下した。添加後、溶液を昇温させて室温とし、３時間撹拌してから、ＭｅＯＨを加えて反応停止した。溶液をＮａＨＳＯ４溶液、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルで精製し、濃縮して油状物を得た。
段階Ｂ
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．９ｇ）を段階Ａの生成物（３．２２ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を、原料が消費されるまでＨ２（風船）下に室温で撹拌した。混合物をセライト層で濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。
（実施例３７Ｃ）
２−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−アダマンタン−２−イル］−２−メチル−プロピオンアミド
段階Ａ
２−（４−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸（０．３ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）および実施例３７Ｂ段階Ｂの生成物（０．２７ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７３ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（７ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＨＡＴＵ（０．６４ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応液を５時間撹拌してから、それをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＳＯ４溶液、１Ｍ ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒留去した。残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルで精製し、濃縮して白色固体を得た。
段階Ｂ
段階Ａの生成物（８７ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）に、ＮＨ３ＯＨＣｌ（８７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）および脱水ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を８０℃で８時間加熱した。溶媒を留去し、残留物を溶離液としてＣＨ３ＣＮ／水１％ＴＦＡを用いるＨＰＬＣで精製して、標題化合物を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ７．４９〜７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．２６〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、６．９２〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、３．９７〜４．０３（ｍ、１Ｈ）、２．１０〜２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．９８〜２．０８（ｍ、５Ｈ）、１．９２〜１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．７６〜１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．５７〜１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３８）
Ｅ−Ｎ−［４−（アミノスルホニル）ベンジル］−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド
４−アミノメチル−安息香酸メチルエステル塩酸塩に代えて４−アミノメチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩を用いて、実施例２４で説明されている手順に従って標題化合物を製造した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１０〜８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）３７．３７（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１〜７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．２９〜７．２９（ｂｓ、２Ｈ）、６．９１〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４〜３．８８（ｍ、１Ｈ）、１．９３〜１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８２〜１．９２（ｍ、５Ｈ）、１．７６〜１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６７〜１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、６Ｈ）、１．３７〜１．４１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３９）
Ｅ−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ）−Ｎ−（４−｛［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）アダマンタン−１−カルボキサミド
実施例２４の生成物（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびメチルスルホンアミド（７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、減圧下に濃縮し、残留物を流量４０ｍＬ／分での８分間（実施時間１０分）かけて１０％から１００％アセトニトリル：０．１％ＴＦＡ水溶液とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．０１〜１２．０５（ｂｓ、１Ｈ）、８．１１（ｔ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．１９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０〜７．３７（ｍ、５Ｈ）、６．９１〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝５．８９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３〜３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、１．８２〜１．９６（ｍ、７Ｈ）、１．７７〜１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．６７〜１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、６Ｈ）、１．３７〜１．４２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４０）
Ｅ−４−（｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸
（実施例４０Ａ）
２，３−ジメチルフェノールに代えて４−クロロ−ベンゼンチオールを用いて、実施例２５Ａで説明されている手順に従って実施例４０Ａを製造した。
（実施例４０Ｂ）
Ｅ−４−（｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸
実施例２５Ａの生成物に代えて実施例４０Ａの生成物を用いて、実施例２５Ｂで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．４２〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３６〜７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．１１〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、３．７２〜３．７８（ｍ、１Ｈ）、１．９１〜１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．７９〜１．９２（ｍ、６Ｈ）、１．７５〜１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４１）
Ｅ−４−（｛２−［（４−メトキシフェニル）チオ］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミドアミド
（実施例４１Ａ）
Ｅ−４−（２−ブロモ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−１−カルボン酸
加熱して６０℃とした３０％発煙硫酸溶液（７．５ｍＬ）を高撹拌しながら、実施例１Ｂの生成物（０．７８ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の９９％ギ酸（２．５ｍＬ）溶液を、１０分間かけて激しいガス発生を伴いながら滴下した（W. J. le Noble, S. Srivastava, C. K. Cheung, J. Org. Chem. 48: 1099-1101, 1983）。添加完了後、追加の９９％ギ酸（２．５ｍＬ）を、再度１０分間かけてゆっくり加えた。混合物を６０℃でさらに６０分間撹拌し、冷却して０℃とした氷水（３０．０ｍＬ）を高撹拌したものにゆっくり注いだ。混合物をゆっくり昇温させて２３℃とし、濾過し、水で洗浄して中性ｐＨとした（１００ｍＬ）。沈殿を真空乾燥機で終夜乾燥させて、標題化合物を得た。
（実施例４１Ｂ）
Ｅ−４−（２−ブロモ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
実施例４１Ａの生成物（２５０ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を、ＨＯＢｔ（１０９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１５４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。過剰の（３０％）アンモニア水溶液（２０ｍＬ）を加え、反応液をさらに２０時間撹拌した。層を分離し、水層を塩化メチレンでさらに２回抽出した（４０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を水（２０ｍＬで３回）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して粗標題化合物を得て、それを順相カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４１Ｃ）
Ｅ−４−［２−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
４−メトキシ−ベンゼンチオール（４４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％、１５．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。実施例４１Ｂの生成物（１０６．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を溶液に加え、得られた混合物を１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを流量４０ｍＬ／分での８分間（実施時間１０分）かけて１０％から１００％アセトニトリル：０．１％ＴＦＡ水溶液とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３３〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．１８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９〜７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．９３〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．７２〜６．７４（ｓ、１Ｈ）、３．７５〜３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、１．７９〜１．９５（ｍ、９Ｈ）、１．７５〜１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．４４〜１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４２）
Ｅ−４−（｛２−［（４−メトキシフェニル）スルフィニル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
実施例４１Ｃの生成物（５３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を、ＯＸＯＮＥ（８０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で７時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して粗標題化合物を得て、それを次に流量４０ｍＬ／分での８分間（実施時間１０分）かけて０％から７０％アセトニトリル：０．１％ＴＦＡ水溶液とする勾配を用いるＹＭＣガードパックカラムでの逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．４９〜７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝６．９３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９〜７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．９６〜６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．６８〜６．７１（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７５〜３．８１（ｍ、１Ｈ）、１．８９〜１．９２（ｍ、３Ｈ）、１．７３〜１．８６（ｍ、８Ｈ）、１．４２〜１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４３）
Ｅ−４−（｛２−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
実施例４１Ｃの生成物（５３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液をＯＸＯＮＥ（８０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して粗標題化合物を得て、それを次に流量４０ｍＬ／分での８分間（実施時間１０分）かけて１０％から１００％アセトニトリル：０．１％ＴＦＡ水溶液とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．７２（ｄ、Ｊ＝８．６５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７〜７．２０（ｍ、３Ｈ）、６．９７〜６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．７０〜６．７２（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．７７〜３．８３（ｍ、１Ｈ）、１．９４〜１．９７（ｍ、３Ｈ）、１．８２〜１．８９（ｍ、６Ｈ）、１．７６〜１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．４９〜１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４４）
Ｅ−４−（｛２−［４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェノキシ］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例４４Ａ）
２−ヒドロキシ−５−クロロベンゼンスルホニルクロライド
氷浴で冷却しながら、クロロスルホン酸（１０．３ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）に４−クロロフェノール（４ｇ、３１．２５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた溶液を２５℃で２０時間撹拌した。これを氷および水に滴下して、乳濁液を得た。これをＣＨＣｌ３で抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。ヘプタンを加え、溶媒留去し、シクロヘキサンと溶媒置換した。得られた混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物を油状物として得た（２．１６ｇ）。
（実施例４４Ｂ）
２−ヒドロキシ−５−クロロベンゼンスルホニルピロリジン
実施例４４Ａの生成物（２．１６ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（８ｍＬ）溶液に、氷冷しながらピロリジン（４．０５ｇ、５７．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をトルエンに溶かし、ＨＣｌおよび水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた油状物をヘキサンから結晶化させ、クロマトグラフィー精製して（ＣＨ２Ｃｌ２）、標題化合物を得た（１．９２ｇ）。融点：１０１〜１０２℃。
（実施例４４Ｃ）
２−［４−クロロ−２−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
実施例４４Ｂの生成物（１．０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリクロロ−２−メチル−２−プロパノール水和物（１．８３２ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）をアセトン（８．５ｍＬ）に溶かした。冷却しながら、粉末ＮａＯＨ（０．４７ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。第２のバッチの粉末ＮａＯＨ（０．４７ｇ）を加え、さらに１．５時間撹拌した。最後のバッチの粉末ＮａＯＨ（０．４７ｇ）を、アセトン（２．５ｍＬ）とともに加えた。得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌した。アセトンを加え、溶液を濾過した。得られた溶液を濃縮した。水（３ｍＬ）を加え、濃ＨＣｌを加えて混合物を酸性とし、それをトルエンで抽出し、脱水し、濃縮した。について、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。ＣＨ２Ｃｌ２で溶離することで、回収原料３８０ｍｇを得た。５％ＭｅＯＨ／酢酸エチルに変えて、標題化合物を得た（３５７ｍｇ、収率２７％）。
（実施例４４Ｄ）
Ｅ−４−（｛２−［４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェノキシ］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
実施例７Ｂの生成物（７５ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、実施例４４Ｃの生成物（１１６ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１０８ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）に懸濁させた。ジイソプロピルエチルアミン（１３５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２５℃で１５時間撹拌した。トルエンを加え、濃縮した。追加のトルエンを加え、希Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２Ｏ、次にＫＨＣＯ３で洗浄した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をエーテルおよびヘプタンから結晶化させて、標題化合物を得た（１３３ｍｇ）。融点：１５２〜１５４℃。
（実施例４４Ｅ）
Ｅ−４−｛２−［４−クロロ−２−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−アダマンタン−１−カルボン酸
実施例４４Ｄの生成物（１２５ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．７５ｍＬ）溶液を、ＮａＯＨ（１００ｍｇ）の水（０．５ｍＬ）溶液で処理した。全てが溶解するまで混合物を加熱し、６０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＨＣｌで酸性とし、ＣＨＣｌ３で抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をエーテルから結晶化させて、標題化合物を得た（９２ｍｇ、収率７７％）。融点：２２６〜２２８℃。
（実施例４４Ｆ）
Ｅ−４−（｛２−［４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェノキシ］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
実施例４４Ｅの生成物（７６ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（５２ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．３ｍＬ）に溶かした。２５℃で２５分後、１０％アンモニアのＴＨＦ溶液を加えた。固体が生成し、混合物を２５℃で３時間撹拌した。トルエンを加え、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＣＨＣｌ３に溶かし、希Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＯおよびＫＨＣＯ３で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をエーテルから結晶化して、標題化合物を得た（６４ｍｇ、融点：２４９〜２５２℃）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝２、９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８〜３．４６（ｍ、４Ｈ）、１．８１〜２．０３、（ｍ、９Ｈ）、１．８６〜１．９４（ｍ、４Ｈ）、１．７６（ｓ、６Ｈ）、１．６３（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２４、５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４５）
Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例４５Ａ）
実施例４４Ｂの生成物に代えて４−（メタンスルホニル）−フェノールを用いて、実施例４４Ｃで説明されている手順に従って実施例４５Ａを製造した。
（実施例４５Ｂ）
実施例４４Ｃの生成物に代えて実施例４５Ａの生成物を用いて、実施例４４Ｄで説明されている手順に従って実施例４５Ｂを製造した。
（実施例４５Ｃ）
実施例４４Ｄの生成物に代えて実施例４５Ｂの生成物を用いて、実施例４４Ｅで説明されている手順に従って実施例４５Ｃを製造した。
（実施例４５Ｄ）
Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
実施例４４Ｅの生成物に代えて実施例４５Ｃの生成物を用いて、実施例４４Ｆで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。生成物は、融点：２１７〜２１９℃を有していた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、１．８６〜２．１０（ｍ、９Ｈ）、１．６２（ｓ、６Ｈ）、１．５２（ｓ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４６）
Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［２−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例４６Ａ）
２−メチル−２−（２−メチルスルファニル−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
２−メチルスルファニル−フェノール（２．００ｇ、１４．２９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸、エチルエステル（２８ｇ、１４２．８ｍｍｏｌ）および粉末Ｋ２ＣＯ３（４．９３ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を混合し（溶媒なし）、１０５℃で８時間撹拌した。冷却後、水およびＣＨＣｌ３を加えた。ＣＨＣｌ３を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。キシレンを加え、減圧下に濃縮して（４回）、ブロモエステルを除去した。得られた油状物を、ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液としてシリカでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た（２．３０ｇ、収率６３％）。
（実施例４６Ｂ）
２−メチル−２−（２−メタンスルホニル−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
実施例４６Ａの生成物（１．００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、撹拌および水浴での冷却を行いながら、３−クロロ過安息香酸（７０％品３．００ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を２５℃で２０時間撹拌した。クロロホルムを加え、混合物をＫＨＣＯ３、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、再度ＫＨＣＯ３で洗浄した。溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ヘプタンを加え、濃縮して油状物を得て、それは固化した（１．２２ｇ、理論量＝１．１４２ｇ）。
（実施例４６Ｃ）
２−メチル−２−（２−メタンスルホニル−フェノキシ）プロピオン酸
実施例４６Ｂの生成物（１．２２ｇ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶かし、５０％ＮａＯＨ（１．７５ｇ、２１．２７ｍｍｏｌ）および水（６ｍＬ）で処理した。全てが溶解するまで混合物を加熱し、２５℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、水（６ｍＬ）を加え、溶液をＨＣｌで酸性とした。混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をエーテルおよびヘプタン（１：４）から結晶化させて、標題化合物を得た（０．９５３ｇ）。融点：１１４〜１１６℃。
（実施例４６Ｄ）
実施例４４Ｃの生成物に代えて実施例４６Ｃの生成物を用いて、実施例４４Ｄで説明されている手順に従って実施例４６Ｄを製造した。
（実施例４６Ｅ）
実施例４４Ｄの生成物に代えて実施例４６Ｄの生成物を用いて、実施例４４Ｅで説明されている手順に従って実施例４６Ｅを製造した。
（実施例４６Ｆ）
Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［２−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
実施例４４Ｅの生成物に代えて実施例４６Ｅの生成物を用いて、実施例４４Ｆで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９９（ｄｄ、Ｊ＝７、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．１０〜７．１６（ｍ、２Ｈ）、５．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、１．８０〜１．９６（ｍ、９Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４７）
Ｅ−４−［（２−｛４−クロロ−２−［（ジエチルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−２−メチルプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例４７Ａ）
ピロリジンに代えてジエチルアミンを用いて、実施例４４Ｂで説明されている手順に従って実施例４７Ａを製造した。
（実施例４７Ｂ）
実施例４４Ｂの生成物に代えて実施例４７Ａの生成物を用いて、実施例４４Ｃで説明されている手順に従って実施例４７Ｂを製造した。
（実施例４７Ｃ）
実施例４４Ｃの生成物に代えて実施例４７Ｂの生成物を用いて、実施例４４Ｄで説明されている手順に従って実施例４７Ｃを製造した。
（実施例４７Ｄ）
実施例４４Ｄの生成物に代えて実施例４７Ｃの生成物を用いて、実施例４４Ｅで説明されている手順に従って実施例４７Ｄを製造した。
（実施例４７Ｅ）
Ｅ−４−［（２−｛４−クロロ−２−［（ジエチルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−２−メチルプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド
実施例４４Ｅの生成物に代えて実施例４７Ｄの生成物を用いて、実施例４４Ｆで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。その化合物は、融点：１５９〜１６１℃を有していた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝２、９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．３８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、４Ｈ）、１．８１〜１．９８、（ｍ、９Ｈ）、１．７５（ｓ、６Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２６、５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４８）
Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェノキシ］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例４８Ａ）
１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン
ピロリジン（５．１５ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それに４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（３．００ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をトルエンに溶かし、Ｈ３ＰＯ４水溶液と次にＫＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をエーテルおよびヘプタンから結晶化させて、標題化合物を得た（３．２１ｇ、融点：８８〜８９℃）。
（実施例４８Ｂ）
１−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン
実施例４８Ａの生成物（３．２１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とし、ＢＢｒ３（８．３１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた暗赤色溶液を２５℃で４分間撹拌し、冷却して−７８℃とした。メタノール（１００ｍＬ）をゆっくり加えた。溶液を減圧下に濃縮した。粗取得物にトルエンを加え、再度濃縮した。追加のトルエンを加えた後、溶液を水で洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物をエーテルに溶かし、ＮａＯＨ（１．０ｇ）の水（８ｍＬ）溶液で抽出した。水層を除去し、１５分撹拌し、濃ＨＣｌで酸性とした。この混合物をトルエンで抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮し、残留物をエーテルおよびヘプタン（２：１）から結晶化させて、標題化合物を得た（１．０６３ｇ、融点：１２２〜１２５℃）．
（実施例４８Ｃ）
実施例４４Ｂの生成物に代えて実施例４８Ｂの生成物を用いて、実施例４４Ｃで説明されている手順に従って実施例４８Ｃを製造した。
（実施例４８Ｄ）
実施例４４Ｃの生成物に代えて実施例４８Ｃの生成物を用いて、実施例４４Ｄで説明されている手順に従って実施例４８Ｄを製造した。
（実施例４８Ｅ）
実施例４４Ｄの生成物に代えて実施例４８Ｄの生成物を用いて、実施例４４Ｅで説明されている手順に従って実施例４８Ｅを製造した。
（実施例４８Ｆ）
Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェノキシ］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
実施例４４Ｅの生成物に代えて実施例４８Ｅの生成物を用いて、実施例４４Ｆで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。その化合物は、融点：２０６〜２０９℃を有していた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０６７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０〜３．２６（ｍ、４Ｈ）、１．８６〜２．０６（ｍ、９Ｈ）、１．７７〜１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．６１（ｓ、６Ｈ）、１．５１（ｓ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４９）
２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］−２−メチルプロパンアミド
（実施例４９Ａ）
２−（４−フルオロ−２−クロロフェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例４４Ｃに記載の方法に従って、４−フルオロ−２−クロロフェノール（６．００ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を、１，１，１−トリクロロ−２−メチル−２−プロパノール水和物（１２０ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物を得た（６．０７５ｇ、収率６４％、融点：６３〜６５℃）。
（実施例４９Ｂ）
２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］−２−メチルプロパンアミド
実施例１Ａの生成物（１７５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロ−２−クロロフェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸（２３２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（３５３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶かした。ジイソプロピルエチルアミン（２５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をトルエンに溶かし、Ｈ３ＰＯ４水溶液と次にＫＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をエーテルおよびヘプタンから結晶化させて、標題化合物を得た（２６２ｍｇ、融点：１７７〜１７９℃）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝２、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２〜２．２１（ｍ、３Ｈ）、１．９１（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０〜１．８４（ｍ、６Ｈ）、１．４３〜１．６５（ｍ、３Ｈ）、１．５３（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８２、３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５０）
２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アダマンチル］プロパンアミド
（実施例５０Ａ）
実施例４４Ｃの生成物に代えて実施例４９Ａの生成物を用いて、実施例４４Ｄで説明されている手順に従って実施例５０Ａを製造した。
（実施例５０Ｂ）
実施例４４Ｄの生成物に代えて実施例５０Ａの生成物を用いて、実施例４４Ｅで説明されている手順に従って実施例５０Ｂを製造した。
（実施例５０Ｃ）
Ｅ−４−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボニトリル
段階Ａ
Ｅ−４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
実施例４４Ｅの生成物に代えて実施例５０Ｂの生成物を用いて、実施例４４Ｆで説明されている手順に従ってＥ−４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸アミドを製造した。
段階Ｂ
段階Ａの生成物（２０７ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．５ｍＬ）およびピリジン（１００ｍｇ）溶液を、無水トリフルオロ酢酸（１６７ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃で５時間撹拌し、トルエンを加えた後に減圧下に濃縮した。追加のトルエンを加え、溶液を希Ｈ３ＰＯ４、水およびＫＨＣＯ３水溶液でそれぞれ洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水した後、溶液を濾過し、減圧下に濃縮し、残留物をエーテルおよびヘプタンから結晶化させて、標題化合物を得た（１１５ｍｇ、融点：１５９〜１６０℃）。
（実施例５０Ｄ）
２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アダマンチル］プロパンアミド
実施例５０Ｃ段階Ｂの生成物（５０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、トリメチルスズクロライド（３１ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（１０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）のトルエン（０．３ｍＬ）溶液を撹拌し、密閉バイアル中１２０℃で６４時間加熱した。混合物を冷却し、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加えた。２５℃で９０分間撹拌後、溶液を減圧下に濃縮した。水およびＨＣｌを加え、混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、エーテルで処理して、標題化合物を得た（３３ｍｇ、融点：２５６〜２５７℃）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．５２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５〜７．２３（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ１Ｈ）、１．９８〜２．１２（ｍ、９Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３４、４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５１）
２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−５−（メチルチオ）−２−アダマンチル］プロパンアミド
実施例４９Ｂの生成物（１５０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）のＣＦ３ＣＯＯＨ（７５０ｍｇ）溶液を、無水トリフルオロ酢酸（３７５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）で５分間処理した。次に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（１．６８ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）およびＮａＳＣＨ３（５４９ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を７ｍＬ封管に加えた。この混合物を１２０℃で２０時間加熱した。冷却後、トルエンを加え、混合物を減圧下に濃縮した。追加のトルエンを加え、これをＫ２ＣＯ３溶液とともに振盪した。トルエン層を分離し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、４％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た（１３２ｍｇ、融点：１００〜１０１℃）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．５０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝２、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝５、８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２〜２．１５（ｍ、９Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５４（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１２、４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５２）
２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−５−（メチルスルホニル）−２−アダマンチル］プロパンアミド
実施例５１の生成物（１００ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、３−クロロ過安息香酸（１８０ｍｇ、７０％、１．０５ｍｍｏｌ）で処理した。２５℃で１７時間撹拌した後、反応混合物にＣＨＣｌ３を加え、その溶液をＫＨＣＯ３、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびＫＨＣＯ３で抽出した。脱水（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮後、残留物をヘプタンおよびエーテルから結晶化させて、標題化合物を得た（８９ｍｇ、融点：１７２〜１７３℃）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．５５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝２、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝５、８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．０７〜２．２５（ｍ、９Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５４（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４４、４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５３）
２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−５−（メチルスルフィニル）−２−アダマンチル］プロパンアミド
実施例５１の生成物（７１ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の酢酸（７５ｍＬ）溶液を調製した。過ホウ素酸ナトリウム（ＮａＢＯ３−Ｈ２Ｏ、１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。トルエンを加えた。混合物を濃縮し、追加のトルエンを加えた。これをＫ２ＣＯ３で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をエーテルから結晶化させて、標題化合物を得た（４４ｍｇ、融点：１３４〜１３５℃）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．５８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝２、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝５、８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．１７〜２．３０（ｍ、３Ｈ）、２．０１（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２〜２．０５（ｍ、６Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５４（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２８、４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５４）
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド
（実施例５４Ａ）
１−ブロモアダマン−４−オン
５−ヒドロキシ−２−アダマンタノン（５．００ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を４８％臭化水素酸（５０ｍＬ）と混合し、１００℃で４８時間加熱した（H. W. Geluk, J. L. M. A. Schlatmann, Tetrahedron 24: 5369-5377, 1968）。反応液を水で希釈し、エーテルで２回抽出した。合わせた抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、傾斜法で除去し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を順相ＨＰＬＣ（シリカゲル、５％から１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物を得た（４．１９ｇ、６１％）。
（実施例５４Ｂ）
１−ブロモアダマンタン−４−オンエチレンケタール
実施例５４Ａの生成物（４．１９ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（２．０５ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ）をベンゼン（１００ｍＬ）に溶かし、ディーン−スターク装置を取り付けて１６時間加熱還流した（M. Xie, W. J. le Noble, J. Org. Chem. 54: 3836-3839, 1989）。反応液を冷却し、２Ｎ炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に留去して標題化合物を得た。
（実施例５４Ｃ）
（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノール−Ｎ−４−トルエンスルホンアミド
室温で２０分間撹拌させておいた炭酸ナトリウム（６．８９ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液に、（１Ｒ，２Ｓ）−アミノインダゾール（５．００ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（７５ｍＬ）を加えた。この混合物を２０分間撹拌後、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（６．２０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の１：１ＴＨＦ／酢酸エチル（１２ｍＬ）溶液を、２０分の期間をかけて滴下漏斗を用いて滴下した（Z. Han, D. Krishnamurthy, P. Grover, Q. K. Fang, C. H. Senanayake, J. Am. Chem. Soc. 124: 7880-7881, 2002）。反応液を室温で１６時間撹拌した。撹拌を停止し、層を分離した。有機相を水、１Ｎ塩酸およびブラインで洗浄した。有機溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に留去して標題化合物を得た。
（実施例５４Ｄ）
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（４−トルエンスルホニル）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−１−オキサ−２−チア−３−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−２−オキサイドおよび
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（４−トルエンスルホニル）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−１−オキサ−２−チア−３−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−２−オキサイド
実施例５４Ｃの生成物（１０．２ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に−４５℃で、塩化チオニル（３．６７ｍＬ、５０．３ｍｍｏｌ）を１回でゆっくり加えた。この溶液に、滴下漏斗を用いてイミダゾール（６．８４ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を４０分間かけて滴下した（Z. Han, D. Krishnamurthy, P. Grover, Q. K. Fang, C. H. Senanayake, J. Am. Chem. Soc. 124: 7880-7881, 2002）。反応液を−４５℃で２時間撹拌し、−４５℃にて飽和重炭酸ナトリウムで反応停止した。混合物を酢酸エチルで希釈し、撹拌しながら昇温させて室温とした。層を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄した。有機溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に留去して標題化合物を得た。
（実施例５４Ｅ）
（Ｓ）−（４−アダマンタノンエチレンケタール）−１−スルフィン酸−（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−トルエンスルホニルアミノ）−インダン−２−イルエステルおよび（Ｒ）−（４−アダマンタノンエチレンケタール）−１−スルフィン酸−（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−トルエンスルホニルアミノ）−インダン−２−イルエステル
脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に実施例５４Ｂの生成物（７．８２ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を含む窒素下の脱気溶液に、０．７６Ｍリーケ亜鉛のＴＨＦ溶液（５７ｍＬ、４３．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した。追加の０．７６Ｍリーケ亜鉛のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに２０時間撹拌した。この臭化亜鉛を含む反応混合物を、カニューレを用いて、脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例５４Ｄの生成物（６．６６ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の窒素下の−４５℃溶液に滴下した。反応液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を順相ＨＰＬＣ（シリカゲル、３０％から４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物を得た。
（実施例５４Ｆ）
１−（（Ｓ）−アミノスルフィニル）アダマンタン−４−オンエチレンケタールおよび１−（（Ｒ）−アミノスルフィニル）アダマンタン−４−オンエチレンケタール
−５０℃浴に入れたガラス製撹拌バー、温度計、ガス導入管およびアンモニア液化管（−７８℃）を取り付けた三頸フラスコにアルゴン下にて、乾燥液体アンモニア（４０ｍＬ）を入れた。無水硝酸鉄の結晶数個（５ｍｇ）をそのアンモニアに加え、次に内部温度を約−４５℃に維持しながら制御下に、リチウムワイヤ（６５０ｍｇ、９３．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。全てのリチウムを加え、青色溶液が灰色懸濁液となった時点で、混合物を−４５℃でさらに２時間撹拌した。混合物を冷却して−７８℃とし、実施例５４Ｅの生成物（７．００ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、３０分間の期間をかけて滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌、飽和塩化アンモニウムで反応停止した。反応混合物を昇温させて室温とし、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を順相ＨＰＬＣ（シリカゲル、５％メタノール／酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た（１．１９ｇ、３６％）。
（実施例５４Ｇ）
１−アミノスルホニルアダマンタン−４−オンエチレンケタール
実施例５４Ｆの生成物（１．１９ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を室温で、２．５重量％四酸化オスミウム（０．３５ｍＬ）の２−プロパノールおよび４−メチルモルホリンＮ−オキサイド（０．５５ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）溶液で処理した。反応液を室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、標題化合物を得た。
（実施例５４Ｈ）
１−アミノスルホニルアダマンタン−４−オン
実施例５４Ｇの生成物（１．２６ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液室温で、１Ｎ塩酸（１４ｍＬ）で処理した。反応液を６０℃で１６時間加熱した。飽和重炭酸ナトリウムで反応停止し、生成物を２０％メタノール／クロロホルム（２回）および４０％ＴＨＦ／ＤＣＭ（２回）で抽出した。抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に留去して標題化合物を得た（０．８８０ｇ、８２％）。
（実施例５４Ｉ）
Ｅ−４−アミノ−アダマンタン−１−スルホン酸アミド
４−オキソ−アダマンタン−１−カルボン酸に代えて実施例５４Ｈの生成物を用いて、実施例７Ａで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。
（実施例５４Ｊ）
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンタン−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド
実施例５４Ｉの生成物（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（９３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２０９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中にて室温で１０分間混合した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム、１Ｎリン酸およびブラインで洗浄した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２０％から３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．４３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）７．３３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）６．９１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）６．５８（ｓ、２Ｈ）３．７９（ｍ、１Ｈ）２．０４（ｂｓ、２Ｈ）２．００〜１．８０（ｍ、７Ｈ）１．７１（ｍ、２Ｈ）１．４６（ｓ、６Ｈ）１．３５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５５）
Ｅ−４−（｛［１−（４−クロロフェノキシ）シクロブチル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例５５Ａ）
エチル１−（４−クロロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸
ｐ−クロロフェノール（６２１ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、１−ブロモシクロブタンカルボン酸エチル（１．０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３３ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４．５ｍＬ）中混合物を撹拌し、窒素雰囲気下に加熱して約５５〜６０℃として約１８時間経過させた。溶媒を高真空下に除去し、残留物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に取り、水およびブライン（各１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、移動相としてヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３２０ｍｇ（２６％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ２７２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（実施例５５Ｂ）
１−（４−クロロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸
実施例５５Ａの生成物（３２０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）に、氷酢酸（１０ｍＬ）と次に５％塩酸水溶液（２．５ｍＬ）を加え、混合物を約１８時間加熱還流した。混合物を冷却し、溶媒留去して乾固させた。残留物をトルエンに取り、２回溶媒留去して乾固させて、標題化合物２５０ｍｇ（８７％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ２４４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（実施例５５Ｃ）
Ｅ−４−（｛［１−（４−クロロフェノキシ）シクロブチル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例５５Ｂの生成物（２０７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、実施例７Ｂの生成物（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（５２３ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５７ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１ｍＬ）中混合物を、室温で窒素雰囲気下に約１８時間撹拌した。溶媒を高真空下に留去し、残留物を移動相としてヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２４０ｍｇ（７０％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５５Ｄ）
Ｅ−４−（｛［１−（４−クロロフェノキシ）シクロブチル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸
実施例５５Ｃの生成物（２４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）溶液に、２Ｎ塩酸水溶液（８ｍＬ）を加え、混合物を加熱して約６０℃として約１８時間経過させた。混合物を冷却し、減圧下に濃縮して水相を得た。沈殿を濾過し、高真空下に乾燥させて、標題化合物２００ｍｇ（８６％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５５Ｅ）
Ｅ−４−（｛［１−（４−クロロフェノキシ）シクロブチル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
実施例５５Ｄの生成物（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（３８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２１７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１７ｍＬ）溶液を室温で窒素雰囲気下に約１時間撹拌した。０．５Ｍアンモニア／ジオキサン溶液（９．９ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を約２時間続けた。水酸化アンモニウム（８．５ｍＬ）を反応混合物に加え、攪拌を約２時間続けた。混合物を塩化メチレン（５５ｍＬ）で希釈し、層を分離し、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、移動相として塩化メチレン／メタノール（１５：１）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１１３ｍｇ（５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３３〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．０８〜７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｂｓ、１Ｈ）、６．７４〜６．７０（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｂｓ、１Ｈ）、３．７６〜３．７４（ｍ、１Ｈ）、２．６８〜２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．３３〜２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．８９〜１．６４（ｍ、ＨＨ）、１．３７〜１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．２２〜１．１９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５６）
４−［（｛［（（Ｅ）−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−１−アダマンチル）メチル］スルホニル｝アミノ）メチル］安息香酸
段階Ａ
実施例３６Ｂの生成物（３９５ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８．９ｍＬ）およびＤＭＦ（１滴）溶液に、トリホスゲン（１９４ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２５ｍＬ、０．８９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、その溶液の半量を、４−（アミノメチル）−安息香酸メチル塩酸塩（６７．６ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に滴下した。室温で終夜撹拌後、水によって反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。
段階Ｂ
段階Ａの生成物をＴＨＦ、水およびエタノールの混合液に溶かし、過剰のＮａＯＨで処理した。室温で終夜撹拌後、反応液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、ＹＭＣガードパックカラムでアセトニトリル：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを用いる逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（２５ｍｇ、１０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｓ、２Ｈ）、１．５０〜２．１７（ｍ、１１Ｈ）、１．５０（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５７）
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−アダマンチル］−２−メチルプロパンアミド
実施例３３Ｂの生成物（０．１ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）およびグリオキサール（０．１１ｇ、４０重量％水溶液、０．８ｍｍｏｌ）をアンモニア溶液（６ｍＬ、７Ｎ）に溶かした。反応容器を密閉し、室温で１日間撹拌した。揮発分を留去し、残留物をＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ水溶液を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．４８〜１．５９（ｓ、６Ｈ）１．６０〜１．７３（ｍ、２Ｈ）１．７７〜１．９４（ｍ、２Ｈ）２．０２〜２．１２（ｍ、３Ｈ）２．１２〜２．２７（ｍ、６Ｈ）４．０１〜４．１２（ｍ、１Ｈ）６．８８〜７．０２（ｍ、２Ｈ）７．２１〜７．３５（ｍ、２Ｈ）７．４４〜７．４９（ｍ、２Ｈ）７．４９〜７．６０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５８）
（２Ｅ）−３−（（Ｅ）−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−１−アダマンチル）アクリル酸
（実施例５８Ａ）
（２Ｅ）−３−（（Ｅ）−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−１−アダマンチル）アクリル酸エチルエステル
トリエチルホスホノアセテート（０．２２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１．０ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それにＮａＨ（オイル中６０％品、４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＮ２気流下に加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、実施例３３Ｂの生成物（３７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（０．２ｍＬ）溶液を０℃でゆっくり加えた。それを昇温させて室温とし、５時間撹拌した。それを水で反応停止し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、３０％酢酸エチル／７０％ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３５０ｍｇ（７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２０〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．９４〜７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．８４〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、１Ｈ）、４．１９（ｑ、２Ｈ）、３．９８〜４．０８（ｍ、１Ｈ）、１．９１〜２．０８（ｍ、３Ｈ）、１．４６〜１．８３（ｍ、１６Ｈ）、１．２９（ｔ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５８Ｂ）
（２Ｅ）−３−（（Ｅ）−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−１−アダマンチル）アクリル酸
実施例５８Ａの生成物（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（０．１ｍＬ／０．０５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で終夜撹拌した。それを１Ｎ ＨＣｌで酸性とし、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、３０％酢酸エチル／７０％ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３５ｍｇ（８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２０〜７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．９６〜７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．８２〜６．９５（ｍ、３Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ）、４．００〜４．０９（ｍ、１Ｈ）、１．９３〜２．０８（ｍ、３Ｈ）、１．４７〜１．８５（ｍ、１６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５９）
（Ｅ）−４−［（２−メチル−２−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド
ＣｕＩ（１０．５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１１．３ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７６ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）、ピラゾール（２２ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）および実施例３０Ｂ段階Ｃの生成物（８０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かし、得られた混合物をパーソナル・ケミストリー（Personal Chemistry）のエムリー・オプティマイザー（Emry Optimizer）マイクロ波装置中にて１６０℃で２０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、シリカ層で濾過し、溶媒留去後に残留物を、ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ水溶液を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．４０〜１．６４（ｍ、４Ｈ）１．６６〜１．７６（ｍ、７Ｈ）１．７７〜１．８７（ｍ、３Ｈ）１．９０〜２．０４（ｍ、７Ｈ）３．９３（ｓ、１Ｈ）６．５３（ｄｄ、Ｊ＝２．５４、１．８６Ｈｚ、１Ｈ）７．０１（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）７．７２（ｄ、Ｊ＝２．０３Ｈｚ、１Ｈ）８．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．９９、２．８８Ｈｚ、１Ｈ）８．１５（ｄ、Ｊ＝３．０５Ｈｚ、１Ｈ）８．４５（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）８．４５（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６０）
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−イソオキサゾール−５−イル−２−アダマンチル］−２−メチルプロパンアミド
（実施例６０Ａ）
２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−５−プロパノイル−アダマンタン−２−イル］−プロピオンアミド
段階Ａ
実施例３３Ｂの生成物（０．５１４ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ溶液を撹拌および冷却（−７８℃）しながら、それにアセチレンマグネシウムクロライド（８．２２ｍＬ、０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、４．１１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を徐々に昇温させて室温としてから、それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止した。混合物をＥｔ２Ｏと水で分配した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒留去して、粗アルコールを油状物として得た。
段階Ｂ
段階Ａの生成物（０．６５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を１回で加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌してから、それを飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液で反応停止した。混合物を１時間撹拌してから、相を分離した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を留去した。残留物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルで精製して、標題化合物を黄色固体として得た。
（実施例６０Ｂ）
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−イソオキサゾール−５−イル−２−アダマンチル］−２−メチルプロパンアミド
実施例６０Ａ段階Ｂの生成物（０．１１ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０．２３ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．３８ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３時間加熱した（８０℃）。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト層で濾過し、溶媒留去後に残留物をＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ水溶液を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．５３（ｓ、６Ｈ）１．６５（ｄ、２Ｈ）１．９１〜２．０４（ｍ、４Ｈ）２．１１（ｓ、６Ｈ）４．０６（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）６．１２（ｄ、Ｊ＝２．０３Ｈｚ、１Ｈ）６．９６（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）７．２９（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、２Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、１Ｈ）８．２５（ｄ、Ｊ＝２．０３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６１）
２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−｛（Ｅ）−５−［（２−モルホリン−４−イルエトキシ）メチル］−２−アダマンチル｝プロパンアミド
実施例３３Ａの生成物（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および４−（２−クロロ−エチル）−モルホリン塩酸塩（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（６０％品、２０．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で２４時間撹拌した。次に、反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して粗標題化合物を得て、それをＹＭＣガードパックカラムでアセトニトリル：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを用いる逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ７．４１（ｓ、１Ｈ）７．２６〜７．３０（ｍ、２Ｈ）６．９３〜６．９６（ｍ、２Ｈ）３．９２（ｓ、１Ｈ）３．６６〜３．７２（ｍ、４Ｈ）３．５６（ｔ、Ｊ＝５．４９Ｈｚ、２Ｈ）３．０３（ｓ、２Ｈ）２．５９（ｔ、Ｊ＝５．４９Ｈｚ、２Ｈ）２．５２〜２．５７（ｍ、４Ｈ）１．９６（ｄ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ、２Ｈ）１．８６（ｓ、１Ｈ）１．７２（ｓ、１Ｈ）１．６９（ｓ、１Ｈ）１．６７（ｓ、４Ｈ）１．５７（ｄ、Ｊ＝３．３６Ｈｚ、２Ｈ）１．５３（ｓ、２Ｈ）１．５１（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６２）
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−（２−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド
（実施例６２Ａ）
２−（２−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
実施例４４Ｂの生成物に代えて２−クロロフェノールを用いて、実施例４４Ｃで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。
（実施例６２Ｂ）
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−（２−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド
２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸に代えて実施例６２Ａの生成物を用いて、実施例５４Ｊで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８および２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝８および２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、２．３０〜２．１０（ｍ、８Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６３）
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−メチル−２−（２−メチルフェノキシ）プロパンアミド
（実施例６３Ａ）
２−メチル−２−（２−メチルフェノキシ）プロピオン酸
実施例４４Ｂの生成物に代えて２−メチルフェノールを用いて、実施例４４Ｃで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。
（実施例６３Ｂ）
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−メチル−２−（２−メチルフェノキシ）プロパンアミド
２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸に代えて実施例６３Ａの生成物を用いて、実施例５４Ｊで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１９（ｄｄ、Ｊ＝８および２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝８および２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．３０〜２．０５（ｍ、８Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６４）
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−メチル−２−（４−メチルフェノキシ）プロパンアミド
（実施例６４Ａ）
２−メチル−２−（４−メチルフェノキシ）プロピオン酸
実施例４４Ｂの生成物に代えて４−メチルフェノールを用いて、実施例４４Ｃで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。
（実施例６４Ｂ）
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−メチル−２−（４−メチルフェノキシ）プロパンアミド
２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸に代えて実施例６４Ａの生成物を用いて、実施例５４Ｊで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．３０〜２．００（ｍ、８Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６５）
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−メチル−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパンアミド
（実施例６５Ａ）
２−メチル−２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピオン酸
実施例４４Ｂの生成物に代えて２−トリフルオロメチルフェノールを用いて、実施例４４Ｃで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。
（実施例６５Ｂ）
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−メチル−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパンアミド
２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸に代えて実施例６５Ａの生成物を用いて、実施例５４Ｊで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６１（ｄｄ、Ｊ＝８＆２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、２．３０〜２．０５（ｍ、８Ｈ）、１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．６４（ｓ、６Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６６）
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−メチル−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］プロパンアミド
（実施例６６Ａ）
２−メチル−２−（２−トリフルオロメトキシフェノキシ）プロピオン酸
実施例４４Ｂの生成物に代えて２−トリフルオロメトキシルフェノールを用いて、実施例４４Ｃで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。
（実施例６６Ｂ）
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−メチル−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］プロパンアミド
２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸に代えて実施例６６Ａの生成物を用いて、実施例５４Ｊで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８および２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、２．３０〜２．０５（ｍ、８Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６７）
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド
２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸に代えて実施例４９Ａの生成物を用いて、実施例５４Ｊで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．５４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、２．３５〜２．０５（ｍ、８Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．５４（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
生物データ
阻害定数の測定
被験化合物がヒト１１β−ＨＳＤ−１酵素活性をイン・ビトロで阻害する能力を、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）で評価した。トリチウム化コルチゾン基質、ＮＡＤＰＨ補因子および被力価測定化合物を、切断ヒト１１β−ＨＳＤ−１酵素（２４−２８７ＡＡ）とともに室温でインキュベートして、コルチゾールへの変換を行わせた。非特異的１１β−ＨＳＤ阻害薬である１８β−グリシルレチン酸を加えることで反応停止した。抗コルチゾールモノクローナル抗体および抗マウス抗体をコーティングしたＳＰＡビーズの混合物によって、トリチウム化コルチゾールを捕捉した。反応プレートを室温で振盪し、ＳＰＡビーズに結合した放射能をβ−シンチレーションカウンタで測定した。９６ウェルマイクロタイタープレートにて総容量２２０μＬで、１１−βＨＳＤ−１アッセイを行った。アッセイを開始するため、１７．５ｎＭ ３Ｈ−コルチゾン、１５７．５ｎＭコルチゾンおよび１８１ｍＭ ＮＡＤＰＨを含むマスター混合物１８８μＬをウェルに加えた。反応を順方向に推進するため、１ｍＭ Ｇ−６−Ｐも加えた。固体化合物をＤＭＳＯに溶かして１０ｍＭ原液を作り、その後３％ＤＭＳＯのＴｒｉｓ／ＥＤＴＡ緩衝液溶液（ｐＨ７．４）で順次１０倍希釈した。被力価測定化合物２２μＬを３連で基質に加えた。１１β−ＨＳＤ−１酵素を過剰発現する０．１ｍｇ／ｍＬの大腸菌溶解物１０μＬを加えることで、反応を開始した。プレートを室温で３０分間振盪およびインキュベートした後、１ｍＭグリシルレチン酸１０μＬを加えることで反応を停止した。１μＭモノクローナル抗コルチゾール抗体１０μＬおよび抗マウス抗体をコーティングしたＳＰＡビーズ１００μＬを加えることで、産生物であるトリチウム化コルチゾールを捕捉した。３０分間振盪後、プレートを液体シンチレーションカウンターＴｏｐカウント（Topcount）で読み取った。バックグラウンドおよび最大シグナルに基づいて、阻害パーセントを計算した。化合物も酵素もない基質を含むウェルをバックグラウンドとして用い、化合物を含まず基質および酵素を含んだウェルを最大シグナルと見なした。最大シグナルとの比較で各化合物の阻害パーセント計算し、ＩＣ５０曲線を得た。このアッセイを１１β−ＨＳＤ−２にも用い、トリチウム化コルチゾールおよびＮＡＤ＋をそれぞれ基質および補因子として用いた。
本発明の化合物は、上記の１１−βＨＳＤ−１アッセイで活性であり、表１に示したように、ヒト１１−β−ＨＳＤ−２よりもヒト１１−β−ＨＳＤ−１に対して選択性を示す。
Figure 0005607021
表１のデータから、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥが、上記のヒト１１β−ＨＳＤ−１酵素ＳＰＡアッセイで活性であり、被験化合物が１１β−ＨＳＤ−２と比較して１１β−ＨＳＤ−１に対する選択性を示すことが明らかである。本発明の１１β−ＨＳＤ−１阻害薬は、６００ｎＭ未満、好ましくは５０ｎＭ未満の阻害定数ＩＣ５０を有する。それらの化合物は好ましくは選択的であり、１１β−ＨＳＤ−２と比べて１０００ｎＭ強、好ましくは１００００ｎＭ強大きい阻害定数ＩＣ５０を有する。概して、化合物の１１β−ＨＳＤ−２／１１β−ＨＳＤ−１のＩＣ５０比は、少なくとも１０以上、好ましくは１００以上である。
代謝安定性
インキュベーション条件
代謝安定性スクリーニング：４８ウェルプレートで、各基質（１０μＭ）を、５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中にてミクロゾームタンパク質（０．１〜０．５ｍｇ／ｍＬ）とインキュベートした。１ｍＭ ＮＡＤＰＨを加えることで酵素反応を開始し、フォーマ・サイエンティフィック（Forma Scientific）インキュベータ（Marietta, OH, USA）にて緩やかに振盪しながら３７℃でインキュベートした。３０分間インキュベートした後、０．５μＭの内部標準（ＩＳ）を含むＡＣＮ／ＭｅＯＨ（１：１、体積比）８００μＬを加えることで反応停止した。サンプルを、キャプティバ９６ウェルフィルトレーション（Captiva 96-Well Filtration；Varian, Lake Forest, CA, USA）を用いて濾過し、ＬＣ／ＭＳ（質量分析）によって分析した。肝臓ミクロゾームインキュベーションを２連で行った。
ＬＣ／ＭＳ分析
インキュベーション混合物中に残っている親分子をＬＣ／ＭＳによって測定した。ＬＣ／ＭＳ系は、アギレント（Agilent）１１００シリーズ（Agilent Technologies, Waldbronn, Germany）およびＡＰＩ２０００（MDS SCIEX, Ontario, Canada）からなるものであった。ルナ（Luna）Ｃ８（２）（５０×２．０ｍｍ、粒径３μｍ、Phenomenex, Torrance, CA, USA）を用いて、各化合物を室温で定量した。移動相は、（Ａ）：１０ｍＭ ＮＨ４ＡＣ（ｐＨ３．３）および（Ｂ）：１００％ＡＣＮからなるものとし、流量０．２ｍＬ／分で送った。溶離は、３分間かけての０％から１００％Ｂの直線勾配、次に１００％Ｂで４分間保持、そして１分以内に１００％Ａに戻すという形で行った。カラムを７分間平衡化してから、次の注入を行った。
各インキュベーション時間でのピーク面積比（ＩＳより上の各基質）を、対照サンプル（０分間インキュベーション）の比（ＩＳより上の各基質）のパーセントとして表した。インキュベーション混合物中に残留する親化合物を、０分インキュベーション時の値のパーセントとして表した。（代謝％＝１００％代謝−残留親化合物％）の式を用いて代謝パーセントを計算し、表２に代謝パーセントとして記録している。
Figure 0005607021
化合物Ａ、ＢおよびＥは置換アダマンタンを含むが、化合物ＥＥのアダマンタン環は未置換である。表２におけるミクロゾーム代謝安定性データは、本発明の置換アダマンタン化合物が未置換アダマンタン化合物と比較して代謝安定性の向上を示す可能性があり、それによって未置換アダマンタンと比較して長いイン・ビボ半減期および薬物動態上の利点が得られることを示している。
生化学的機序
糖質コルチコイドは、広範囲の組織および臓器における複数の生理プロセスを調節する上で重要な役割を果たすステロイドホルモンである。例えば、糖質コルチコイドは、グルコースおよび脂質代謝の強力な調節剤である。過剰の糖質コルチコイド作用によって、インシュリン耐性、２型糖尿病、異常脂質血症、内臓肥満および高血圧が生じる可能性がある。ヒトにおいては、コルチゾールが主要な活性型糖質コルチコイドであり、コルチゾンが主要な非活性型糖質コルチコイドであり、齧歯類ではコルチコステロンおよびデヒドロコルチコステロンが主要な活性および非活性型である。以前には、糖質コルチコイド作用の主要な決定因子は、循環ホルモン濃度および標的組織での糖質コルチコイド受容体の密度であると考えられていた。最近の１０年間で、組織糖質コルチコイドレベルが１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素（１１β−ＨＳＤ）によって制御され得ることが発見された。異なる基質アフィニティおよび補因子を有する１１β−ＨＳＤアイソザイムが２種類ある。１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素（１１β−ＨＳＤ−１）は、補因子としてＮＡＤＰＨ／ＮＡＤＰ＋（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）を好むコルチゾンに関してミクロモルの範囲のＫｍを有する低アフィニティ酵素である。１１β−ＨＳＤ−１は広く発現され、肝臓、脳、肺、脂肪組織および血管平滑筋細胞で特に高い発現レベルが認められる。イン・ビトロの研究で、１１β−ＨＳＤ−１がレダクターゼおよびデヒドロゲナーゼの両方として作用し得ることが示されている。しかしながら多くの研究で、イン・ビボおよび無傷細胞では、それが主としてレダクターゼであることが明らかになっている。それは非活性な１１−ケト糖質コルチコイド（すなわち、コルチゾンまたはデヒドロコルチコステロン）を活性な１１−ヒドロキシ糖質コルチコイド（すなわち、コルチゾールまたはコルチコステロン）に変換することから、組織特異的に糖質コルチコイド作用を増幅する。
１１β−ＨＳＤ−１との相同性が２０％しかない１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ２型酵素（１１β−ＨＳＤ−２）は、コルチゾールに対するＫｍがナノモルの範囲であるＮＡＤ＋依存性の高アフィニティデヒドロゲナーゼである。１１β−ＨＳＤ−２は、主として腎臓、結腸および胎盤などの鉱質コルチコイド標的組織で認められる。糖質コルチコイド作用には、鉱質コルチコイド受容体および糖質コルチコイド受容体などの受容体への糖質コルチコイドの結合が介在している。受容体への結合により、主要な鉱質コルチコイドであるアルドステロンは、身体における水分および塩類のバランスを制御する。しかしながら、鉱質コルチコイド受容体は、コルチゾールおよびアルドステロンの両方に対して高いアフィニティを有する。１１β−ＨＳＤ−２は、コルチゾールを不活性なコルチゾンに変換することから、非選択的鉱質コルチコイド受容体が高レベルのコルチゾールに曝露されないようにする。１１β−ＨＳＤ−２をコードする遺伝子における突然変異により、低カリウム血症および重度の高血圧を生じる先天性症候群であるアパレント鉱質コルチコイド過剰症候群（ＡＭＥ）が生じる。ＡＭＥ患者では、１１β−ＨＳＤ−２活性低下のために鉱質コルチコイド標的組織でのコルチゾールレベルが高い。ＡＭＥ症状は、１１β−ＨＳＤ−２阻害薬であるグリシルレチン酸投与によっても誘発し得る。胎盤での１１β−ＨＳＤ−２の活性は、恐らくは高血圧、耐糖能異常および成長遅延を生じ得る母体糖質コルチコイドに対する過剰曝露から胎児を保護する上で重要である。１１β−ＨＳＤ−２阻害によって生じる可能性がある副作用のため、本発明では選択的１１β−ＨＳＤ−１阻害薬について説明する。
糖質コルチコイドレベルおよび／または活性は、ＩＩ型糖尿病、肥満、異常脂質血症、インシュリン耐性および高血圧などの多くの障害に寄与し得る。本発明の化合物を投与することで、標的組織におけるコルチゾールおよび他の１１β−ヒドロキシステロイドのレベルが低下することで、主要な標的組織での糖質コルチコイド活性の効果が低下する。本発明は、本明細書に記載されている疾患および状態の治療、管理、改善、予防、発症遅延または発症リスク低下に用いることができると考えられる。
糖質コルチコイドはグルコースおよび脂質代謝の強力な調節剤であることから、糖質コルチコイド作用は、インシュリン耐性、２型糖尿病、異常脂質血症、内臓肥満および高血圧に寄与またはそれを生じる可能性がある。例えばコルチゾールは、肝臓でのインシュリン効果に拮抗して、インシュリン感受性低下および糖新生増加を生じる。従って、すでに耐糖能障害がある患者は、異常に高レベルのコルチゾール存在下で２型糖尿病を発症する可能性が相対的に高い。以前の研究（B. R. Walker et al., J. of Clin. Endocrinology and Met., 80: 3155-3159, 1995）で、非選択的１１β−ＨＳＤ−１阻害薬であるカルベノキソロンを投与することで、ヒトにおいてインシュリン感受性が改善されることが示されている。従って、治療上有効量の１１β−ＨＳＤ−１阻害薬を投与することで、２型糖尿病の治療、管理、改善、発症遅延または発症防止を行うことができる。
糖質コルチコイドのイン・ビボでの投与が、ラットにおいてインシュリン分泌を低下させることが明らかになっている（B. Billaudel et al., Horm. Metab. Res. 11 : 555-560, 1979）。１１β−ＨＳＤ−１によるデヒドロコルチコステロンのコルチコステロンへの変換によって、摘出マウス膵臓β細胞からのインシュリン分泌を阻害すること（B. Davani et al., J. Biol. Chem., 275: 34841-34844, 2000）、そして摘出膵島を１１β−ＨＳＤ−１阻害薬とともにインキュベーションすることで、グルコース刺激インシュリン分泌が改善することも報告されている（H Orstater et al., Diabetes Metab. Res. Rev.. 21: 359-366, 2005）。従って、治療上有効量の１１β−ＨＳＤ−１阻害薬を投与することによって、膵臓におけるグルコース刺激インシュリン分泌が改善されることで、２型糖尿病の治療、管理、改善、発症遅延または発症予防を行うことができる。
腹部肥満は、耐糖能異常（C. T. Montaque et al., Diabetes, 49: 883-888, 2000）、高インシュリン血症、高トリグリセリド血症および高血圧、高ＶＬＤＬおよび低ＨＤＬなどのメタボリック症候群の他の因子（症候群Ｘとも称される）と深く関連している。メタボリック症候群の病因における１１β−ＨＳＤ−１の役割を裏付ける動物データが多くある（Masuzaki, et ah. Science. 294: 2166-2170, 2001；Paterson, J.M., et al; Proc Natl. Acad. Sd. USA. 101: 7088-93, 2004；Montague and O′Rahilly. Diabetes. 49: 883-888, 2000）。従って、治療上有効量の１１β−ＨＳＤ−１阻害薬を投与することで、肥満の治療、管理、改善、発症遅延または発症予防を行うことができる。１１β−ＨＳＤ−１阻害薬による長期治療は、食事制限、運動と組み合わせて、または他の薬理的アプローチと組み合わせてもしくはそれらと順次に１１β−ＨＳＤ−１阻害薬を用いた場合に、肥満の発症遅延または恐らくはそれの完全な予防においても有用となり得る。
インシュリン耐性の低減および／または血清グルコースの正常濃度での維持および／または肥満軽減によって、本発明の化合物は、メタボリック症候群または症候群Ｘ、肥満、反応性低血糖および糖尿病性異常脂質血症などの２型糖尿病およびインシュリン耐性を伴う状態の治療および予防においても有用である。
１１β−ＨＳＤ−１は、血管平滑筋などの複数の組織に存在し、そこでは局所糖質コルチコイドレベルが、インシュリン耐性を高めることで、一酸化窒素産生の低下およびカテコールアミン類とアンギオテンシンＩＩの両方の血管収縮効果の強化を生じると考えられている（M. Pirpiris et al., Hypertension, 19:567-574, 1992, C. Kornel et al., Steroids, 58: 580-587, 1993, B. R. Walker and B. C. Williams, Clin. Sci. 82:597-605, 1992；Hodge, G. et al Exp. Physiol 87: 1-8, 2002）。鉱質コルチコイド受容体が存在する組織でコルチゾールのレベルが高いと、クッシング病患者で認められるように高血圧を生じる可能性がある（D. N. Orth, N. Engl. J. Med. 332:791-803, 1995；M. Boscaro, et al., Lancet, 357: 783-791, 2001；X. Bertagna, et al, Cushing′s Disease. In: Melmed S., Ed. The Pituitary. 2nd ed. Maiden, MA: Blackwell; 592-612, 2002参照）。肝臓および脂肪において１１β−ＨＳＤ−１を過剰発現するトランスジェニックマウスも高血圧であり、レニンアンギオテンシン系の糖質コルチコイド活性化によって生じると考えられている表現型である（Paterson, J.M. et al, PNAS. 101: 7088-93, 2004; Masuzaki, H. et al, J. Clin. Invest. 112: 83-90, 2003）。従って、治療上有効な用量の１１β−ＨＳＤ−１阻害薬を投与することで、高血圧の治療、管理、改善、発症遅延または発症予防を行うことができる。
クッシング症候群は、副腎からのコルチゾールの内因性および過剰産生によって引き起こされる持続的かつ高い糖質コルチコイドレベルを特徴とする生命を危うくする代謝障害である。代表的なクッシング様の特徴には、特には中心性肥満、糖尿病および／またはインシュリン耐性、満月様顔貌、野牛肩、皮膚菲薄化、異常脂質血症、骨粗鬆症、認知能力低下、認知症、高血圧、睡眠不足およびアテローム性動脈硬化などがある（Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. Edited by Kenneth Becker, Lippincott Williams and Wilkins Pulishers, Philadelphia, 2001; pg 723-8）。同じ特徴が、抗炎症治療法の一環としてのプレドニゾンまたはデクサメタゾンなどの高用量の外因性糖質コルチコイドの外因性投与からも生じ得る。内因性クッシング病は代表的には、下垂体過形成、ＡＣＴＨの何らかの他の異所性源または副腎癌もしくは結節性過形成から生じる。治療上有効な用量の１１β−ＨＳＤ−１阻害薬を投与することで、局所糖質コルチコイド濃度を低下させることができることから、クッシング病および／または糖質コルチコイド投与から生じる同様の症状の治療、管理、改善、発症遅延または発症予防を行うことができる。
１１β−ＨＳＤ−１は、哺乳動物の脳で発現され、発表データにより、糖質コルチコイドが特に高齢者において神経の変性および機能障害を引き起こし得ることが示されている（de Quervain et al; Hum MoI Genet. 13: 47-52, 2004；Belanoff et al. J. Psychiatr Res. 35: 127-35, 2001）。齧歯類およびヒトでの証拠では、血漿糖質コルチコイドレベルの長期上昇によって認知機能が障害され、それは加齢とともに重大になることが示唆される（Issa, A.M. et al. J. Neurosci. 10: 3247-54, 1990；Lupien, SJ et al. Nat. Neurosci. 1: 69-73, 1998；Yau, J.L.W. et al Proc Natl Acad Sci USA. 98: 4716-4712, 2001）。テッカパット（Thekkapat）らは最近、１１β−ＨＳＤ−１ ｍＲＮＡがヒトの海馬、前頭葉および小脳で発現され、高齢の糖尿病患者に非選択的ＨＳＤ１／２阻害薬であるカルベノキソロンを投与することで言葉の流暢さおよび記憶が改善したことを示している（Proc Natl Acad Sci USA. 101: 6743-9, 2004）。糖質コルチコイドの別のＣＮＳ効果には、これらステロイド系薬剤で患者を治療する場合に医師の主要な懸念である糖質コルチコイド誘発急性精神病などがある（Wolkowitz et al., Ann NY Acad Sci. 1032: 191-4, 2004）。マウスでの糖質コルチコイド受容体の条件付き突然変異誘発試験でも、脳における糖質コルチコイドシグナル伝達の低下によって不安が低減されることを示す遺伝的証拠が提供されている（Tranche, F. et al. (1999) Nature Genetics 23: 99-103）。従って、強力な選択的１１β−ＨＳＤ−１阻害薬によって、認識衰退、認知症、ステロイド誘発急性精神病、抑鬱および／または不安の治療、管理、改善、発症遅延または発症予防が行われるものと予想されている。
クッシング病患者では、過剰コルチゾールレベルが高血圧、異常脂質血症、インシュリン耐性および肥満、メタボリック症候群に特徴的状態の進行に寄与する（Orth, D.N. et al N. Engl. J. Med. 332:791-803, 1995；Boscaro, M. et al., Lancet, 357: 783-791, 2001, Bertagna, X. et al, Cushing′s Disease. In: Melmed S., Ed. The Pituitary. 2nd ed. Maiden, MA: Blackwell; 592-612, 2002）。高血圧および異常脂質血症も、アテローム性動脈硬化の進行に関連している。１１β−ＨＳＤ−１ノックアウトマウスは、高脂肪飼料の異常脂質血症効果に対して抵抗性であり、野生型対照と比べて脂質プロファイルが改善されており（Morton N.M. et al, JBC, 276: 41293-41300, 2001）、脂肪において１１β−ＨＳＤ−１を過剰発現するマウスは循環遊離脂肪酸およびトリグリセリドの高値などのメタボリック症候群に特徴的な異常脂質血症表現型を示す（Masuzaki, H., et al Science. 294: 2166-2170, 2001）。選択的１１β−ＨＳＤ−１阻害薬の投与によって、高脂肪飼料でのマウスにおいて血漿トリグリセリドおよび遊離脂肪酸の高値が低下し、コレステロールエステルの大動脈含有量が有意に低下し、マウスでのアテローム性動脈硬化プラークの進行が低下することも明らかになっている（Hermanowski-Vosatka, A. et al. J. Exp. Med. 202: 517-27, 2005）。従って、治療上有効量の１１β−ＨＳＤ−１阻害薬の投与により、異常脂質血症および／またはアテローム性動脈硬化の治療、管理、改善、発症遅延または発症予防が行われるものと予想される。
糖質コルチコイドは、皮膚菲薄化および創傷治癒の障害などの多様な皮膚関連の副作用を引き起こすことが知られている（Anstead, G. Adv Wound Care. 11 : 277- 85, 1998；Beer, et al; Vitam Horm. 59: 217-39, 2000）。１１β−ＨＳＤ−１はヒト皮膚線維芽細胞で発現され、非選択的ＨＳＤ１／２阻害薬であるグリシルレチン酸による局所治療によって、皮膚血管収縮剤アッセイで局所投与されるヒドロコルチゾンの効力が高められることが明らかになっている（Hammami, MM, and Siiteri, PK. J. Clin. Endocrinol. Metab. 73: 326-34, 1991）。ＢＶＴ．２７３３などの選択的１１β−ＨＳＤ−１阻害薬の創傷治癒に対する有利な効果も報告されている（ＷＯ２００４／１１３１０）。高レベルの糖質コルチコイドは、治癒している組織への血流および新血管形成を阻害する。血管新生のイン・ビトロおよびイン・ビボのモデルで、糖質コルチコイド受容体ＲＵ−４８６による全身拮抗作用によって、皮下海綿体ならびに冠動脈結紮後のマウス心筋での血管新生が促進されることが明らかになっている（Walker, et al, PNAS, 102: 12165-70, 2005）。１１β−ＨＳＤ−１ノックアウトマウスでも、海綿体、創傷および梗塞を起こした心筋内でイン・ビトロおよびイン・ビボでの血管新生促進が示された。従って、強力で選択的な１１β−ＨＳＤ−１阻害薬によって、皮膚菲薄化の治療、管理、改善、発症遅延もしくは発症予防および／または創傷治癒および／または血管新生の促進が行われるものと予想される。
コルチゾールは重要かつ良く知られた抗炎症剤であるが（J. Baxer, Pharmac. Ther., 2:605-659, 1976）、大量に存在すると、有害効果も有する。結核、乾癬およびストレス全般などのある種の疾患状態では、実際に細胞に基づく応答が患者にとってより有用となり得る場合に、高糖質コルチコイド活性は免疫応答を体液応答に変える。１１β−ＨＳＤ−１活性の阻害は、糖質コルチコイドレベルを低下させることで、免疫応答を細胞に基づく応答に変えることができる（D. Mason, Immunology Today, 12: 57-60, 1991, G. A. W. Rook, Baillier′s Clin. Endocrinol. Metab. 13: 576-581, 1999）。従って、１１β−ＨＳＤ−１特異的阻害薬の投与によって、結核、乾癬、ストレスならびに高糖質コルチコイド活性が免疫応答を体液応答に変える疾患もしくは状態の治療、管理、改善、発症遅延または発症予防を行うことができると考えられる。
局所および全身糖質コルチコイド療法に関連する比較的重大な副作用の一つが緑内障であり、それによって眼内圧に重大な上昇が生じて、失明に至る可能性がある（Armaly et al.; Arch Ophthalmol. 78: 193-7, 1967；Stokes et al; Invest Ophthalmol Vis Sci. 44: 5163-7, 2003）。眼球において房水の大半を産生する細胞が、非色素上皮細胞（ＮＰＥ）である。これらの細胞は、１１β−ＨＳＤ−１を発現することが示されており、房水におけるコルチゾール／コルチゾン比上昇の所見が１１β−ＨＳＤ−１発現と一致する（Rauz et al., Invest Ophthalmol Vis Sci. 42: 2037-2042, 2001）。さらに、緑内障であるが外因性ステロイドを服用していない患者では、その房水中でコルチゾンに対するコルチゾールのレベルが高いことが明らかになっている（Rauz et al. QJM. 96: 481-490, 2003）。非選択的ＨＳＤ１／２阻害薬であるカルベノキソロンで患者を４または７日間治療することで、眼内圧および眼球内での局所コルチゾール生成が有意に低下した（Rauz et al.; QJM. 96: 481-490, 2003）。従って、強力な選択的１１β−ＨＳＤ−１阻害薬が、緑内障の治療、管理、改善、発症遅延または発症予防を行うものと予想される。
糖質コルチコイド（ＧＣ）は、哺乳動物において骨吸収を増加させ、骨形成を低下させることが知られている（Turner et al. Calcif Tissue Int. 54: 311-5, 1995；Lane, NE et al. Med Pediatr Oncol. 41: 212-6, 2003）。１１β−ＨＳＤ−１ ｍＲＮＡ発現およびレダクターゼ活性が、ヒト骨のホモジネートにおけるヒト骨芽細胞の一次培養物で示されている（Bland et al, J. Endocrinol. 161: 455-464, 1999；Cooper et al; Bone, 23: 119-125, 2000）。整形外科手術から得られた外科的外植片において、骨芽細胞の一次培養物での１１β−ＨＳＤ−１発現が、若年ドナーと高齢ドナーの間で約３倍増加していることが認められた（Cooper et al; J. Bone Miner Res. 17: 979-986, 2002）。プレドニゾンおよびデクサメタゾンなどの糖質コルチコイドも、関節炎、炎症性腸疾患および喘息などの各種炎症状態を治療するのに一般的に用いられる。これらのステロイド系薬剤は、ヒト骨芽細胞における１１β−ＨＳＤ−１ ｍＲＮＡの発現および活性を増加させることが認められている（Cooper et al; J. Bone Miner Res. 17: 979-986, 2002）。これらの研究からは、１１β−ＨＳＤ−１が過剰な糖質コルチコイドレベルまたは活性の結果として骨関連の有害事象の進行において重要な役割を果たし得ることが示唆される。非選択的ＨＳＤ１／２阻害薬であるカルベノキソロンを経口投与した健常ヒト志願者から採取した骨サンプルは、骨吸収のマーカーにおいて有意な減少を示した（Cooper et ah; Bone. 27: 375-81, 2000）。従って、強力で選択的な１１β−ＨＳＤ−１阻害薬が、糖質コルチコイド誘発の状態または年齢依存的骨粗鬆症の治療、管理、改善、発症遅延または発症予防を行うものと予想される。
下記の疾患、障害および状態を、本発明の化合物投与によって治療、管理、予防または遅延させることができる。すなわち（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インシュリン耐性、（４）脂質障害、（５）高脂血症、（６）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）、アテローム性動脈硬化およびそれの続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）高血圧およびインシュリン耐性が構成要素である他の障害および（２１）局所糖質コルチコイドレベル低下が有効であり得る他の疾患、障害および状態である。
本発明の化合物の治療組成物は、１以上の治療上好適な賦形剤で製剤された有効量のその化合物を含む。本明細書で使用される「治療上好適な賦形剤」という用語は、製薬上好適な固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、封入材、製剤補助剤などを指す。治療上好適な賦形剤の例には、糖類、セルロースおよびそれの誘導体、オイル類、グリコール類、溶液、緩衝剤、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、芳香剤などがあるが、これらに限定されるものではない。そのような治療組成物は、非経口投与、大槽内投与、経口投与、直腸投与、腹腔内投与することができるか、当業界で公知の他の製剤によって投与することができる。
経口投与用の液体製剤には、乳濁液、微細乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがあるが、これらに限定されるものではない。液体製剤は、希釈剤、可溶化剤、乳化剤、不活性希釈剤、湿展剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤などを含むこともできる。
注射製剤には、無菌で注射用の水溶液、油系溶液、懸濁液、乳濁液などがあるが、これらに限定されるものではない。そのような製剤は、非経口的に好適な希釈剤、分散剤、湿展剤、懸濁剤など（これらに限定されるものではない）を含むように製剤することもできる。そのような注射製剤は、細菌保持フィルターによる濾過によって滅菌することができる。そのような製剤は、注射用媒体または当業界で公知の他の方法で溶解または分散する滅菌剤とともに製剤することもできる。
本発明の化合物の吸収は、水溶解度の小さい結晶材料または非晶質材料の懸濁液を用いて遅延させることができる。化合物の吸収速度は、溶解速度および結晶化度によって決まる。非経口投与化合物の遅延吸収は、オイル中に化合物を溶解または懸濁させることで行うこともできる。注射用デポー製剤も、生体分解性ポリマー中でそれをマイクロカプセル化することによって製造可能である。薬剤放出速度は、化合物／ポリマーの比率ならびに使用するポリマーの性質を調節することによっても制御可能である。デポー注射製剤は、身体組織と適合性のリポソームまたは微細乳濁液中で化合物を封入することによって製造することもできる。
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、ゲル、丸薬、粉剤、粒剤などがあるが、これらに限定されるものではない。薬剤化合物は通常、担体、充填剤、増量剤、崩壊剤、溶解遅延剤、湿展剤、吸収剤、潤滑剤などの少なくとも一つの治療上好適な賦形剤と組み合わせる。カプセル、錠剤および丸薬は、緩衝剤を含むこともできる。直腸投与用の坐剤は、常温では固体であるが直腸では流体である好適な非刺激性賦形剤と化合物を混和することによって製造することができる。
本発明の薬剤化合物は、１以上の賦形剤とともにマイクロカプセル化することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および粒剤は、腸溶性で放出もしくは速度制御性のポリマー材料および非ポリマー材料などのコーティングおよびシェル剤を用いて製造することもできる。例えば、当該化合物を、１以上の不活性希釈剤と混合することができる。打錠ではさらに、潤滑剤および他の加工助剤を用いることができる。同様に、カプセルは、腸管での化合物の放出を遅延させる乳白剤を含むことができる。
経皮貼付剤は、本発明の化合物の身体への送達制御提供というさらなる利点を有する。そのような製剤は、化合物を好適な媒体中に溶解または分配することで製造される。吸収促進剤を用いて、皮膚を通過しての化合物のフラックスを増加させることもできる。吸収速度は、速度制御膜を用いることで制御することができる。化合物は、ポリマー基材またはゲル中に組み込むこともできる。
所定の製剤に関して、本発明の障害は、好適な投与法に従って治療上有効量の本発明の化合物を患者に投与することにより、患者において治療、予防処置または発症遅延させることができる。すなわち、治療上有効量の式Ｉ〜ＩＸのいずれかの化合物を患者に投与して、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素によって調節される障害を治療および／または予防処置する。所定の患者群における具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の具体的な障害、その障害の重度；化合物の活性、具体的な組成物または製剤、年齢、体重、全身の健康状態、性別、患者の食事、投与時刻、投与経路、排泄速度、治療期間、併用薬剤、同時療法および当業界で公知の他の要素など（これらに限定されるものではない）の各種因子によって決まり得る。
本発明はまた、式Ｉ〜ＩＸのいずれかの化合物のイン・ビボでの生体変換によって生成される治療上好適な代謝物も含む。本明細書で使用される「治療上好適な代謝物」という用語は、式Ｉ〜ＩＸの化合物のイン・ビボ生体変換によって生成される医薬活性化合物を指す。例えば、医薬活性代謝物には、式Ｉ〜ＩＸのいずれかの化合物のアダマンタンヒドロキシル化またはポリヒドロキシル化によって得られる化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。生体変換についての議論は、グッドマンらの著作（Goodman and Gilman′s, The Pharmacological Basis of Therapeutics, seventh edition, MacMillan Publishing Company, New York, NY, (1985)）に記載されている。
１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素の作用を効果的に阻害する上で必要な本発明の医薬化合物の総１日用量（単一または複数）は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であることができる。投与法には通常、単一用量または複数用量で１日当たり約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物を投与する段階がある。
以上の詳細な説明および添付の実施例は説明のみを目的としたものであり、専ら添付の特許請求の範囲およびそれの均等物によって定義される本発明の範囲を限定するものではないことは明らかである。開示の態様に対する各種の変更および修正は、当業者には明らかであろう。化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤および／または本発明の使用方法に関係するものなど（それらに限定されるものではない）のそのような変更および修正は、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて実施可能である。

Claims (1)

  1. ４−（｛［（（Ｅ）−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−１−アダマンチル）カルボニル］アミノ｝メチル）安息香酸；
    Ｅ−Ｎ−［４−（アミノカルボニル）ベンジル］−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−Ｎ−［４−（アミノカルボニル）メチル］−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
    ３−（｛［（（Ｅ）−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−１−アダマンチル）カルボニル］アミノ｝メチル）安息香酸；
    Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−アダマンチル］−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
    ２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２−アダマンチル］プロパンアミド；
    Ｎ−｛（Ｅ）−５−［（アミノスルホニル）メチル］−２−アダマンチル｝−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
    Ｎ−｛（Ｅ）−５−［（Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−アダマンチル｝−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
    Ｅ−Ｎ−［４−（アミノスルホニル）ベンジル］−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−Ｎ−（４−｛［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−４−（｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
    Ｅ−４−（｛２−［（４−メトキシフェニル）チオ］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミドアミド；
    Ｅ−４−（｛２−［（４−メトキシフェニル）スルフィニル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−４−（｛２−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−４−（｛２−［４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェノキシ］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［２−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−４−［（２−｛４−クロロ−２−［（ジエチルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−２−メチルプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェノキシ］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    ２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アダマンチル］プロパンアミド；
    ２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−５−（メチルチオ）−２−アダマンチル］プロパンアミド；
    ２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−５−（メチルスルホニル）−２−アダマンチル］プロパンアミド；
    ２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−５−（メチルスルフィニル）−２−アダマンチル］プロパンアミド；
    Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
    Ｅ−４−（｛［１−（４−クロロフェノキシ）シクロブチル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    ４−［（｛［（（Ｅ）−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−１−アダマンチル）メチル］スルホニル｝アミノ）メチル］安息香酸；
    ２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−アダマンチル］−２−メチルプロパンアミド；
    （２Ｅ）−３−（（Ｅ）−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−１−アダマンチル）アクリル酸；
    ２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−｛（Ｅ）−５−［（２−モルホリン−４−イルエトキシ）メチル］−２−アダマンチル｝プロパンアミド；
    Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−（２−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
    Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−メチル−２−（２−メチルフェノキシ）プロパンアミド；
    Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−メチル−２−（４−メチルフェノキシ）プロパンアミド；
    Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−メチル−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパンアミド；
    Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−メチル−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］プロパンアミド；
    Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
    Ｅ−４−｛［２−（２−クロロフェノキシ）−２−メチル−３−フェニルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
    ２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−｛（Ｅ）−５−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−アダマンチル｝プロパンアミド；
    ２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−｛（Ｅ）−５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−アダマンチル｝−２−メチルプロパンアミド；
    Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−（３−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
    Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−メチル−２−（３−メチルフェノキシ）プロパンアミド；
    Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−（２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
    Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−（３−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
    Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−（４−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
    Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−（４−シアノフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
    ４−｛［（｛（Ｅ）−４−［（２−メチル−２−フェノキシプロパノイル）アミノ］−１−アダマンチル｝カルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸；
    Ｅ−４−｛［２−メチル−２−（１−ナフチルオキシ）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
    Ｅ−４−｛［２−メチル−２−（２−ナフチルオキシ）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
    Ｅ−４−｛［２−（１，１′−ビフェニル−３−イルオキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
    Ｅ−Ｎ−［４−（アミノカルボニル）ベンジル］−４−［（２−メチル−２−フェノキシプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−Ｎ−（１，３−チアゾール−５−イルメチル）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−４−［（２−メチル−２−｛４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］フェノキシ｝プロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    ２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（Ｅ）−５−｛［（４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］メチル｝−２−アダマンチル）−２−メチルプロパンアミド；
    Ｅ−４−［（２−メチル−２−｛４−［（プロピルスルホニル）アミノ］フェノキシ｝プロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−４−｛［２−メチル−２−（フェニルスルフィニル）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
    Ｅ−４−｛［２−メチル−２−（フェニルスルホニル）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
    Ｎ−［（Ｅ）−５−シアノ−２−アダマンチル］−２−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２−メチルプロパンアミド；
    ２−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アダマンチル］プロパンアミド；および
    Ｅ−４−（｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
    からなる群から選択される化合物。
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