JP5693975B2 - 一体形造影剤インゼクタを備えた画像化カテーテル - Google Patents

Description

本発明は、画像化カテーテル、特に一体形造影剤インゼクタを備えた画像化カテーテルに関する。

〔関連出願の説明〕
本願は、２００８年３月１３日に出願された米国特許出願第１２／０４８，１３４号の優先権主張出願であり、この米国特許出願を参照により引用し、その記載内容全体を本明細書の一部とする。

血管内超音波法（ＩＶＵＳ）は、血管系内の超音波画像を得るための確立されたツールである。ＩＶＵＳは、カテーテル利用型変換器を用いて太い血管の管腔及び血管壁の画像を得る方法である。ＩＶＵＳは、冠動脈内に存在するアテローム硬化プラークのサイズ、構造及び組成に対する見通しを得るための確立されたインターベンション心臓病学的ツールである。

超音波造影画像化は、体内の器官、血管又は組織の検出及び画像化を促進するために造影剤を用いている。造影剤は、エコー源性マイクロバブル（微小泡）又は周りの媒体（組織及び血液）の超音波散乱特性とは異なる超音波散乱特性を有する他の物質で構成されるのが良く、それにより、造影剤の入っている器官、血管又は組織の視認性が高められる。超音波造影剤として用いられるのに適した音波反射特性を持つ物体としては、固体粒子及び空気又はガス入りマイクロバブルが挙げられる。造影剤は、典型的には、微小循環系の血管を自由に流れることができるがこれらの中に位置したままになることができるサイズの粒子で構成される。調査中の器官、血管又は組織の視認性を高めることにより、造影剤は、臨床医が疾患又は外傷の存在及び広がりを確認するのを助けることができる。造影画像化により、通常は周りの組織とは識別できない微小構造体の視認及び区別が可能になる。

造影剤マイクロバブルは、薬剤又は他の治療薬を患者の体内に投与するためにも使用できる。薬剤投与用途では、マイクロバブルは、不活性ガスに代えて、薬剤又は治療薬を封入している。マイクロバブルは、静脈内に投与されるのが良く、これらマイクロバブルは、血管系を通って移動する。薬剤は、超音波エネルギー源がマイクロバブルを破裂させて薬剤を放出させるまで、封入されると共に不活性状態のままであり、従って、生物学的には役立たない。

造影剤は、主として、非侵襲的又は心臓内超音波画像化法で用いられる。これら方法では、例えば点滴静注（静脈内滴注法）又は注射器により造影剤を血流中に注入する。注入された造影剤は、体内の関心のある領域だけでなく、血管系全体を通って流れる。その結果、関心のある領域を画像化するのに必要な量よりも多量の造影剤を患者の体内に注入しなければならない。これら方法と関連した別の問題は、造影剤の注入を画像化に同期させることが困難なことにある。これは、ひとつには、注入された造影剤が関心のある領域に達するのに要する時間を推定することが困難なことにあり、かかる時間は、２分という長い時間になる場合がある。加うるに、これら方法は、造影剤の注入及び画像化のために２つの別々の器械を用いている。

現在、造影剤は、点滴静注又は注射器若しくは案内カテーテルにより手作業での注入によって投与されている。かかる方法は、一様な濃度を保証するに足るほど正確に血管内の造影剤の量を制御することができない。その結果、造影剤のフレーム間輝度は、血管について互いに異なる超音波画像が取られるとばらつきを生じる場合があり、それにより、超音波画像の解釈が困難になる。

本明細書において、造影剤の注入を画像化カテーテルに一体化するシステム及び方法が開示される。

一実施形態では、画像化カテーテルは、カテーテルシース及びイメージャ、例えば超音波変換器を有し、イメージャは、シースに取り付けられても良く、シース内に摺動可能に納められても良い。画像化カテーテルは、造影剤を患者の体内に注入する１つ又は２つ以上の出口ポートを備えた造影剤ルーメンを更に有する。造影剤ルーメンは、カテーテルシースに沿って延び、この造影剤ルーメンは、カテーテルシースの外部に位置しても良く、これに組み込まれても良い。好ましくは、造影剤ルーメンの出口ポートは、カテーテルシースに沿ってイメージャから比較的短い既知の距離、例えば２０ｃｍ以下のところに位置決めされる。カテーテルは、互いに異なる種類の造影剤を注入するための多数の造影剤ルーメンを有するのが良い。

一体形造影剤インゼクタを備えた画像化カテーテルは、有利には、造影剤を画像化されるべき領域の近くに局所的に注入することにより患者の体内に注入されることが必要な造影剤の量を減少させる。画像化カテーテルは又、造影剤の注入と画像化の容易な同期を可能にする。これは、造影剤ルーメンの出口ポートがイメージャから短い既知の距離のところに配置されているからであり、それにより、注入された造影剤がイメージャにより画像化されている領域に到達するのに要する時間を推定することが容易になる。加うるに、画像化カテーテルは、造影剤を血管内に直接注入することにより特定の血管内の造影剤の量に対して正確な制御を可能にする。

一実施形態では、造影剤の注入を画像化に自動的に同期させるために同期コントローラが設けられる。同期コントローラは、造影剤を造影剤ルーメン内に圧送するポンプ、例えば電気ポンプを制御することにより注入流量を制御する。一実施形態では、同期コントローラは、一貫した画像輝度を得るために画像化中、造影剤を一定の流量で注入する。

別の実施形態では、管理された薬剤投与量を特定の治療部位に投与するために薬剤入りマイクロバブルが超音波画像化と組み合わせた状態で用いられる。この実施形態では、薬剤入りマイクロバブルは、治療部位に送達され、これら薬剤入りマイクロバブルは、高レベル超音波エネルギーを受けてマイクロバブルが破裂し、薬剤が治療部位中に放出される。破裂したマイクロバブルの量及びかくして治療部位中に放出された薬剤の量は、マイクロバブルの破裂の前後に取られた画像を吟味することによって求められる。マイクロバブルを破裂させ、放出される薬剤の量を求めるこのサイクルは、所望の薬剤流量が治療部位に送達されるまで繰り返されるのが良い。

本発明の他のシステム、方法、特徴及び利点は、以下の図の説明及び詳細な説明を吟味すると当業者には明らかになろう。かかる追加のシステム、方法、特徴及び利点は全て、本明細書の開示内容に含まれ、本発明の範囲内に含まれ、そして添付の特許請求の範囲によって保護されるものである。

本発明の上述の利点及び目的並びに他の利点及び目的をどのように達成するかをより良好に理解するため、添付の図面に示されている本発明の特定の実施形態を参照して上記において概要説明した本発明の具体的な説明を行う。注目されるべきこととして、図に記載された構成要素は、必ずしも縮尺通りではなく、これとは異なり、本発明の原理を説明するうえで強調がなされている。しかしながら、図面において、互いに異なる図全体に関し同一の参照符号は、対応の部分を示している。しかしながら、同一の部分が常に同一の参照符号で示されているとは限らない。さらに、全ての説明は、相対サイズ、相対形状及び他の詳細な属性が文字通り又は正確ではなく、概略的に示されている場合のある技術的思想を提供するものである。

本発明の一実施形態としての一体形造影剤インゼクタを備えた画像化カテーテルを示す図である。 本発明の実施形態に従って、一体形造影剤インゼクタを備えた画像化カテーテル及び造影剤注入と画像化を互いに同期させる同期コントローラを示す図である。 本発明の実施形態に従って一体形造影剤インゼクタ及び摺動可能な画像化コアを備えた画像化カテーテルを示す図である。 本発明の実施形態に従って一体形造影剤インゼクタ及びインフレート可能／デフレート可能バルーンを備えた画像化カテーテルを示す図である。 本発明の実施形態に従ってカテーテルシース内に組み込まれた造影剤ルーメンを有する画像化カテーテルを示す図である。 本発明の実施形態に従ってカテーテルシース内に組み込まれた造影剤ルーメンを有する画像化カテーテルを示す図である。 本発明の実施形態に従ってカテーテルシース内に組み込まれた造影剤ルーメンを有する画像化カテーテルを示す図である。 本発明の実施形態に従って一体形造影剤インゼクタを備えたカテーテルを用いて薬剤入りマイクロバブルを治療部位に送達する一例を示す図である。 本発明の実施形態に従って薬剤入りマイクロバブルを治療部位に送達する方法の流れ図である。

図１は、本発明の実施形態としての一体形造影剤インゼクタを備えた画像化カテーテル１０５を示している。カテーテル１０５は、細長いカテーテルシース１１０及びカテーテルシース１１０に沿って延びる造影剤ルーメン１１５を有している。好ましい実施形態では、カテーテルシース１１０及び造影剤ルーメン１１５は、血管内における造影剤により促進される画像化のために患者の血管、例えば冠動脈内に挿入されるようになっている。カテーテルは、画像化のために体内の他の通路、例えば食道又は尿道内に挿入されるようになっていてもよい。カテーテルシース１１０及び造影剤ルーメン１１５は、種々のポリマー材料、例えばポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリエチレン、ＰＥＥＫ、ＰＥＢＡＸ等で構成できる。造影剤ルーメン１１５は、その遠位端部のところに位置していて、造影剤を血管内に注入する出口ポート１２０を有している。

カテーテル１０５は、超音波イメージャ１２５を更に有している。超音波イメージャ１２５は、１つ又は２つ以上の超音波変換器、例えば圧電変換器又は容量型微細加工変換器（ＣＭＵＴ）で構成されるのが良い。超音波イメージャ１２５は、カテーテルシース１１０に取り付けられるのが良い。変形例として、超音波イメージャ１２５は、カテーテルシース１１０の内部ルーメン内に摺動可能に納められる画像化コアの一部であっても良い。イメージャ１２５は、側方監視及び／又は前方監視型のものであるのが良い。側方監視及び／又は前方監視型イメージャを有する血管内カテーテルの例は、例えば、２００５年４月１２日に出願された米国特許出願第１１／１０４，８６５号明細書（発明の名称：Intravascular Imaging System With Forward Looking Element）に見受けられ、この米国特許出願を参照により引用し、その明細書の記載内容全体を本明細書の一部とする。

図３は、カテーテルシース１１０の内部ルーメン１８２内に摺動可能に納められた例示の画像化コア１７５の断面図である。画像化コア１７５は、駆動ケーブル１８０及び駆動ケーブル１８０の遠位端部に取り付けられた超音波イメージャ１２５を有している。この実施形態では、カテーテルシース１１０は、超音波画像がシース１１０を通ることを可能にする音響的に透明な材料で構成されるのが良い。駆動ケーブル１８０を用いると、超音波イメージャ１２５をカテーテルシース１１０内で回転させて血管の断面画像を機械的に走査することができる。駆動ケーブル１８０は又、超音波イメージャ１２５をカテーテルシース内で摺動させるのに使用できる。例えば、超音波イメージャ１２５をカテーテルシース１１０内で引き戻すと、血管の長さに沿って画像化を行うことができる。矢印１９０は、引き戻し方向を示している。

図１に戻ってこれを参照すると、カテーテル１０５は、ハブ１４０によりカテーテルシース１１０の内部ルーメン１８２に流体結合されたフラッシュポート１３５を更に有している。フラッシュポート１３５は、例えば超音波イメージャ１２５とカテーテルシース１１０との間の音響結合を促進するために生理的食塩水をカテーテルシース１１０の内部ルーメン１８２内に注入するよう使用できる。カテーテル１０５は、造影剤ルーメン１１５に流体結合されていて、造影剤ルーメン１１５を経て造影剤を血管内に注入する造影剤注入ポート１３０を更に有している。造影剤ポート１３０は、生理的食塩水をカテーテル内にフラッシュするために一般的に用いられるのと同一形式のポートを用いることができる。造影剤を注射器により手動で、電気ポンプにより電気的に、加圧ブラダにより又は他の手段によって造影剤ポート１３０内に注入することができる。出口ポート１２０から血管内への造影剤の注入流量は、造影剤ポート１３０内への造影剤の注入流量を制御することにより正確に制御できる。造影剤ルーメン１１５の出口ポート１２０は、イメージャ１２５から近位側に位置した状態で示されているが、出口ポート１２０は、イメージャ１２５から遠位側に配置されていても良い。

好ましい実施形態としての画像化カテーテル１０５は、点滴静注又は注射器により造影剤を関心のある領域から遠ざかって配置されている注入箇所のところで患者の体内に注入する先行技術の方法と比べて幾つかの利点をもたらす。これら先行技術の方法では、患者の循環系は、注入された造影剤を関心のある領域に運ぶだけでなく、血管系全体にわたって注入造影剤を分布させる。その結果、関心のある領域を局所的に画像化するのに必要な量よりも多量の造影剤を患者の体内に注入しなければならない。画像化カテーテル１０５は、造影剤をカテーテル１０５の出口ポート１２０から関心のある領域の近くに局所的に注入することにより患者の体内に注入される必要のある造影剤の量を減少させる。例えば、カテーテル１０５により、造影剤を関心のある領域と同一の血管構造、例えば動脈内に注入することができる。

画像化カテーテル１０５は又、造影剤の注入と画像化の同期を容易にすることができる。これは、カテーテルルーメン１１５の出口ポート１２０がイメージャ１２５から短い既知の距離、例えば２０ｃｍ以下のところで造影剤を注入するからであり、それにより、造影剤がイメージャ１２５により画像化されている関心のある領域に達するのに要する時間を推定することが非常に容易になる。関心のある領域の存在場所を突き止めるために非造影画像化法を用いることによりイメージャ１２５を関心のある領域に位置合わせすることができる。次に、例えば関心のある領域内の微細構造体を画像化するために造影画像化法を実施するのが良い。摺動可能な画像化コア１７５に関し、シース１１０に沿う出口ポート１２０の既知の位置を用い、そしてカテーテルシース１１０内における画像化コア１７５の相対位置をモニタして出口ポート１２０との距離を求めることができる。

画像化カテーテル１０５は又、造影剤を血管内に直接注入することにより血管内における造影剤の量に対する正確な制御を可能にする。点滴静注又は注射器により造影剤を注入する先行技術の方法では、特定の血管内における造影剤の量を制御することは困難である。というのは、注入された造影剤は又、血管系全体にわたり他の血管に流れるからである。造影剤の量を制御して得られる利点は、或る特定の量の血液が引き続き下流側の組織に流れ（Ｘ線造影剤の注入又は生理的食塩水のフラッシュとは異なり）、それにより、虚血に起因した下流側の組織の損傷を最小限に抑えるようにするよう血流中の造影剤の量を制御することができるということにある。

画像化カテーテル１０５は、血管内における易損性プラーク、血管の直径、血管と関連した脈管の脈管等の造影剤による画像化の促進のために使用できる。画像化カテーテル１０５は又、血液を周りの組織に供給する微小血管内への血管からの造影剤の灌流を画像化することにより周りの組織の造影剤による画像化の促進のためにも使用できる。画像化カテーテル１０５は又、例えば組織キャラクタリゼーションのために標的造影剤を血管内に注入して或る特定の種類の組織を画像化するためにも使用できる。これを行うため、標的造影剤は、関心のある組織のレセプタに引き付けられるリガンドを含む場合がある。画像化カテーテル１０５は又、薬剤又は他の治療薬を含む造影剤を注入するためにも使用できる。例えば、造影剤は、十分に高い超音波エネルギーを受けた場合に破裂して薬剤を放出する薬剤含有マイクロバブル（微小泡）を含むのが良い。以下において、薬剤入りマイクロバブルを用いて薬剤を患者の体内に投与する方法について更に説明する。画像化カテーテル１０５は又、心臓の心筋層及び体内の他の構造体を画像化するためにも使用できる。

画像化カテーテル１０５は又、血管内における血液の流量を測定するために使用できる。これは、出口ポート１２０からイメージャ１２５への造影剤の通過時間を測定し、この通過時間を出口ポート１２０と造影剤ルーメン１１５との間の既知の距離で除算することにより実施できる。次に、図３を参照して、例示の実施形態としての血液流量の測定方法について説明する。この実施形態では、造影剤のボーラス（図示せず）をイメージャ１２５の上流側で出口ポート１２０から血管内に放出する。矢印１８５は、血液の流れ方向を示しており、この血液の流れは、出口ポート１２０からの造影剤のボーラスをイメージャ１２５まで運ぶ。次に、イメージャ１２５を作動させて、ボーラスがイメージャ１２５の超音波場を通ることにより生じる信号強度の増大を検出し、従って、出口ポート１２０からイメージャ１２５までのボーラスの通過時間を求める。血管を通る血液の流量を求めることにより、血管の健常性を評価する手段が得られる。流量の測定箇所に応じて、これは、心拍出量、部分フローリザーブ（flow reserve）、冠動脈フローリザーブ又は他の流れに関連した生理的目的を評価するために使用できる。造影剤を用いて血液流量を測定するやり方の細部は、２００５年１月１４日に出願された国際出願の国際公開第２００５／０７０２９９号パンフレット（発明の名称：Methods and Apparatus for Medical Imaging）に見受けられ、この国際公開を参照により引用し、その明細書の記載内容全体を本明細書の一部とする。

他の特性を計算し又は観察するために造影画像化を利用することができる。例えば、血液流量を計算するには、造影剤のパルスを血流中に注入し、超音波画像化を用いて所与の期間内においてマイクロバブルの体積を測定して血液流量を計算するのが良い。造影画像化を用いると、血管壁中の微小血管密度を計算することができ、血液速度を計算することができ、そして狭窄部の近くの血液速度、狭窄部の内部の血液速度及び狭窄部の遠位側の血液速度を測定することにより狭窄具合（血管の細くなり具合）を計算することができる。また、造影画像化を用いると、造影剤密度の検出により管腔境界部を確かめることができる。

図４は、例示の実施形態としてのインフレート可能／デフレート可能バルーン１９５を有する画像化カテーテル１０５を示している。この実施形態では、バルーン１９５は、出口ポート１２０とイメージャ１２５との間に配置され、このバルーンは、カテーテルシース１１０内のインフレーションルーメン（図示せず）を経てインフレーション流体をバルーン１９５内に注入することによりインフレートされる。一実施形態では、バルーン１９５は、関心のある領域中の造影剤の高い濃度を生じさせるために使用される。これは、バルーン１９５を図４に示されているように血管１７０内でインフレートさせ、そして造影剤を出口ポート１２０から血管内に注入することにより行われる。インフレート状態のバルーン１９５は、血液の流れを一時的に遮断し、それにより造影剤の高い濃度がバルーン１９５の背後に生じるようにする。次に、バルーン１９５をデフレートさせて造影剤の高い濃度を解除し、造影剤は、血液の流れによって、イメージャ１２５の画像化場内の関心のある領域まで運ばれる。また、バルーン１９５は、ステントを血管内に配備し、血管内のプラークを溶解させ又は他の目的を果たすために使用できる。

図１は、１つの造影剤ルーメン１１５を備えた画像化カテーテル１０５を示しているが、画像化カテーテル１０５は、多数の造影剤ルーメンを有しても良い。例えば、画像化カテーテル１０５は、互いに異なる種類の造影剤を血管内に注入するために多数の造影剤ルーメンを有するのが良い。例えば、１つの造影剤ルーメンは、薬剤の入っていないマイクロバブルを血管内に注入して血管を画像化すると共に治療のための領域、例えばアテローム硬化病変部を識別するために使用できる。この場合、別の造影剤ルーメンは、薬剤入りマイクロバブルを血管内に注入して薬剤を治療領域に投与するために使用できる。これら実施形態では、カテーテル装置は、各造影剤ルーメンについてそれぞれ１つずつの複数の造影剤注入ポート１３０を有するのが良い。

さらに、造影剤ルーメン１１５は、カテーテルシースの外部に位置しても良く又はカテーテルシース内に組み込まれていても良い。図５ａ〜図５ｃは、画像化カテーテル２０５の例示の実施形態を示しており、この場合、造影剤ルーメン２２２は、カテーテルシース２１５内に組み込まれている。この例示の実施形態では、造影剤ルーメン２２２は、図５ｂ及び図５ｃに示されているように画像化コア１７５を受け入れる作業ルーメン２２７を包囲している。この例示の実施形態では、カテーテル２０５は、カテーテルシース２１５の周囲に沿って配置された造影剤ルーメン２２２のための複数の出口ポート２２０を有している。出口ポート２２０の環状配置により、カテーテルシース２１５の周囲に沿う造影剤の一様な注入が可能になる。好ましくは、造影剤ルーメン２２２は、カテーテルシース２１５の出口ポート２２０を越えて延びることはない。出口ポートの種々の数及び／又は配置状態は、所望の注入パターンに応じて採用可能である。例えば、出口ポートは、カテーテル周囲回りに螺旋に沿って配置されても良い。

図２は、例示の実施形態としての造影剤の注入を画像化に同期させる画像化カテーテル装置１０７を示している。カテーテル装置１０７は、カテーテル１０５の超音波イメージャ１２５を伝達パルスにより駆動し、イメージャ１２５からのエコー信号を処理して超音波画像にするための超音波システム１５０を有している。イメージャ１２５は、カテーテル１０５の端部に固定されても良く、或いは、カテーテルシース１１０内に納められた画像化コア１７５の端部に取り付けられても良い。イメージャ１２５は、１つの変換器又は変換器アレイを有するのが良い。画像化コア実施形態に関し、超音波システムは、画像化コア１７５をカテーテルシース１１０内で回転させたり長手方向に並進させたりするモータ駆動ユニット（ＭＤＵ）を有するのが良い。カテーテル装置１０７は、造影剤リザーバ１５５及び造影剤ポート１３０に流体結合されたポンプ１５６を更に有する。ポンプ１５６は、造影剤を電気信号に基づいてリザーバ１５５から送り出す電気ポンプから成るのが良い。カテーテル装置１０７は、造影剤の注入を画像化に同期させるよう超音波システム１５０及びポンプ１５６を電気的に制御する同期コントローラ１６０を更に有している。同期コントローラ１６０は、同期を行うための命令を実行するプロセッサを有するのが良く、かかる同期コントローラを超音波システム１５０に組み込むのが良い。例示の実施形態では、同期コントローラ１６０は、ポンプ１５６がリザーバ１５５から造影剤を送り出す流量及びかくして造影剤の注入流量を制御する。同期コントローラ１６０は又、イメージャ１２５からの画像の収集を制御することができる。画像化コア実施形態に関し、コントローラ１６０は又、画像化コア１７５の回転速度及び／又はカテーテルシース１１０内における画像化コア１７５の引き戻し速度を制御することができる。

次に、引き戻し手順中に造影剤の注入を画像化に同期させる方法について説明する。この実施形態では、同期コントローラ１６０は、イメージャ１２５を作動させ、イメージャ１２５を超音波システム１５０のＭＤＵにより例えば一定の速度で引き戻す。イメージャ１２５が引き戻されていると、イメージャ１２５は、血管の断面画像を例えば等間隔で収集することができる。引き戻し手順は、引き戻しの速度及び画像化されている血管の長さに応じて数分間続く場合がある。引き戻し手順中、同期コントローラ１６０は、造影剤を血管内に一様な流量で注入するようポンプ１５６を制御するのが良い。引き戻し中における造影剤の一様な注入により、血液中における造影剤の濃度が一層一様になる。この結果、引き戻しの長さ全体に沿って一様な造影画像化が行われる。この実施形態では、出口ポート１２０は、カテーテルの近位端部よりに十分遠くに配置されても良く、その結果、出口ポート１２０は、引き戻し全体を通じてイメージャ１２５の近くに位置したままである。

一実施形態では、同期コントローラ１６０は、造影剤を所与の期間にわたり血管内に注入し、その後、引き戻しを開始して周りの組織が造影剤を吸収することができるようにすると共に周りの組織中の造影剤の濃度が安定状態に達することができるようにする。かかる期間は、周りの組織に関する吸収時間の所定の推定値又は測定値に基づくのが良い。代表的には、微小血管内における血液の流量は、血管内の場合よりも典型的には１０〜２０倍遅い。かかる期間は又、初期造影剤注入中にイメージャ１２５により収集された画像を分析することによりリアルタイムで決定できる。この例では、周りの組織中への造影剤の吸収は、造影剤の存在により超音波画像中に明るく見える周りの組織の領域に基づいて決定できる。この分析は、超音波システム１５０に組み込まれている画像プロセッサからの超音波画像を受け取ることができる同期コントローラ１６０によって実施されるのが良い。

カテーテル装置２０５は、造影剤が点滴静注又は注射器若しくは案内カテーテルによる手動注入によって患者の体内に注入される先行技術の方法と比べて有利である。これら先行技術の方法では、一様な濃度を保証するに足るほど正確に血管内の造影剤の量を制御することが困難である。その結果、造影剤のフレーム間輝度は、血管について互いに異なる超音波画像が取られるとばらつきを生じる場合があり、それにより、超音波画像の解釈が困難になる。カテーテル装置２０５は、引き戻し手順全体にわたり血液中の造影剤の一様な濃度を提供することによってこの問題を解決する。

例示の実施形態では、同期コントローラ１６０は、イメージャ１２５からの画像の収集を患者の心拍周期（心臓周期）に同期させるよう電気心電図（ＥＫＧ）モニタ１６３に結合されている。各心拍周期中、血管は、心臓のポンプ作用により拡張したり収縮したりする。結果的に生じる血管の画像の心拍運動を減少させるには、画像を心拍周期中の同一位相で収集するのが良い。これを行うため、ＥＫＧモニタ１６３は、所望の位相が各心拍周期中で生じる時期を指示する信号を同期コントローラ１６０に送るのが良く、そして同期コントローラ１６０は、信号により所望の位相が生じたことが分かると、画像収集及び／又は造影剤注入をトリガするのが良い。

同期コントローラ１６０は又、超音波画像中の造影剤の輝度に基づいて注入流量を制御することができる。例えば、同期コントローラ１６０は、超音波画像プロセッサからの画像輝度をモニタすることができる。画像輝度が低くなると、コントローラ１６０は、造影剤の注入流量を増大させるのが良く、画像輝度が高くなると、コントローラ１６０は、注入流量を減少させるのが良い。かくして、造影剤の注入流量を画像フィードバックに基づいて調節して超音波画像中に一様な輝度を維持することができる。

また、造影剤注入を特定の血圧に同期させることができる。この実施形態では、例えば圧力ワイヤを用いて圧力を測定することができる。また、造影剤注入を特定の血液流量に同期させることができる。

造影剤を注入パルスの状態で、例えば方形波（即ち、所与の期間にわたり一様な注入）、傾斜したパルス又は他の形状のパルスの状態で注入することができる。注入パルスに関し、画像収集を注入の始めに（又は一定の遅延後に）又は注入の終わりに（一定の遅延後に）トリガするのが良い。また、例えば、非一様な注入パルスに関し、画像の収集を注入パルスのピークで（又は一定の遅延後に）トリガすることもできる。複雑なパルス形状に関し、画像化を任意の注入時点で又は一定の遅延後に後でトリガしても良い。

次に図６を参照して薬剤入りマイクロバブルを用いて制御された投与量の薬剤又は他の治療薬を治療部位に局所的に送達する方法について説明する。図６は、治療部位３０５のところに位置決めされた血管内のカテーテルの一例を示している。治療部位３０５は、例えば、破裂して治療されないままで放置された場合には凝血塊を生じさせる場合のあるアテローム硬化病変部であるのが良い。この実施形態では、薬剤入りマイクロバブルは、これらが十分に高い超音波エネルギー及び／又は或る特定の周波数範囲内の超音波エネルギーを受けると、破裂して薬剤を放出するようになっている。マイクロバブルを破裂するには十分ではない低レベル超音波エネルギーを用いて治療部位内の薬剤入りマイクロバブルを画像化することができる。かかる薬剤入りマイクロバブルは、或る特定の種類の組織を標的とする標的マイクロバブルであるのが良い。

先ず最初に血管を画像化し、結果的に得られた画像を分析して治療されるべき領域を突き止めることによって薬剤の投与前に治療部位３０５を識別するのが良い。例えば薬剤の入っていないマイクロバブル又は非造影剤を用いて血管を画像化することができる。治療部位を識別した後、図７に示されている流れ図に記載された方法を用いて制御された投与量の薬剤又は治療薬を治療部位３０５に投与するのが良い。

次に図７の流れ図を参照すると、ステップ７０５において、カテーテルを用いて治療部位３０５を含む血管を画像化する。これは、イメージャ１２５を引き戻し、血管に沿う互いに異なる位置で断面画像を収集することにより実施できる。次に、超音波コンソールは、画像を集めて血管の立体（３次元）画像を作ることができる。

ステップ７１０において、薬剤又は治療薬の入ったマイクロバブルを治療部位３０５の近くで血管内に注入する。好ましくは、薬剤入りマイクロバブルを治療部位３０５の上流側に放出する。薬剤入りマイクロバブルは、治療部位３０５中に灌流し、それにより治療部位３０５のエコー中心性（echocentricity）が増大する。

ステップ７１５において、マイクロバブルが治療部位３０５中に灌流しているときにカテーテルを用いて治療部位３０５を画像化する。治療部位３０５中へのマイクロバブルの灌流により、治療部位３０５の画像輝度が高くなる。かかる画像輝度を用いると、治療部位３０５中の未放出薬剤の濃度を推定することができる。これは、画像輝度が治療部位３０５中のマイクロバブルの濃度の関数だからである。画像輝度が高ければ高いほど、マイクロバブルの濃度がそれだけ一層高く、それ故に、マイクロバブルに入っている薬剤の量がそれだけ一層多い。好ましくは、マイクロバブルを破裂させるには不十分な低レベル超音波エネルギーを用いて治療部位３０５を画像化する。治療部位３０５の画像輝度をモニタして薬剤の入っているマイクロバブルの所望の濃度に達した時期を求める。

ステップ７２０において、所望の濃度に達すると、イメージャ１２５を、治療部位３０５内のマイクロバブルを破裂させるのに十分なエネルギーレベルまで付勢し、それによりマイクロバブルに入っている薬剤を治療部位３０５中に放出する。イメージャ１２５を付勢してマイクロバブルを治療部位３０５の長さ全体に沿って破裂させながらイメージャ１２５を引き戻すのが良い。

ステップ７２５において、イメージャ１２５を付勢した後に治療部位３０５を画像化して付勢後におけるマイクロバブルの濃度を求める。追加のマイクロバブルがマイクロバブルの破裂時点と付勢後画像の収集時点との間で治療部位３０５内に灌流することができるので、例えば治療部位３０５中へのマイクロバブルの灌流流量に基づいて付勢後マイクロバブル濃度を調節してこれを考慮に入れるのが良い。

ステップ７３０において、マイクロバブルの破裂により治療部位３０５中に放出された薬剤投与量を推定する。これは、付勢後マイクロバブル濃度を付勢前マイクロバブル濃度から差し引いて治療部位３０５中に放出された薬剤濃度を求め、そして治療部位３０５の容積を用いて薬剤投与量を求めることによって実施できる。治療部位３０５の立体超音波画像に基づいて治療部位３０５の容積を推定することができる。

ステップ７３５において、放出された薬剤の投与量を記録し、そして治療部位３０５に投与されるべき所望の全投与量と比較する。所望の全投与量に達していない場合、ステップ７０５〜７３５を繰り返し実施し、ついには所望量の薬剤が治療部位３０５に投与されるようにするのが良い。

したがって、薬剤投与法により、外科医は、制御された薬剤投与量を体内の特定の治療部位３０５により正確に投与することができる。さらに、薬剤投与方法により、治療部位３０５の外部に位置する体の他の領域に送り出される薬剤の量が減少する。これは、薬剤入りマイクロバブルが治療部位３０５の近くで局所的に注入され、治療部位３０５内で制御可能に破壊されて薬剤が治療部位３０５中に放出されるからである。治療部位３０５への薬剤の標的投与は、例えば、薬剤が周りの健常な組織に対して有害である場合に重要である。

薬剤投与法は、造影剤マイクロバブルの濃度を造影剤の投与前後における反射超音波エネルギーの比較により分析的に求めることができるという原理に基づいている。マイクロバブルの濃度を知ることにより、マイクロバブルの個数及びかくしてマイクロバブル内に入っている薬剤又は治療薬の量の推定値を算出することができる。薬剤又は治療薬は、マイクロバブルが破壊されるまで不活性なので、制御された超音波を短いパルスで利用すると、マイクロバブルを小刻みに破裂させることができ、そしてマイクロバブルの破裂の前後における画像化を用いて治療部位中に放出された薬剤の量を求めることができる。このサイクルは、適正な投与量の薬剤又は治療薬が投与されるまで続けられるのが良い。

一体形インゼクタを備えた画像化カテーテル又は別個の注入装置を用いて薬剤入りマイクロバブルを患者の体内に注入することができる。例えば、別個の案内カテーテルを用いて又は外部手段、例えば点滴静注又は注射器によってマイクロバブルを注入することができる。また、同一の変換器又は種々の変換器を用いてマイクロバブルを画像化したり破壊したりすることができる。さらに、薬剤入りマイクロバブルは、周波数発生非線形応答を示すマイクロバブルから成っていても良い。これにより、例えば基本周波数（即ち、伝送信号の周波数）の超音波を濾波するフィルタを用いてマイクロバブルから反射された超音波を周りの組織から反射された超音波から隔離することができる。例えば、マイクロバブルは、ハーモニックマイクロバブル、サブハーモニックマイクロバブル等から成っていても良い。

上記説明において、本発明の特定の実施形態を参照して本発明を説明した。しかしながら、本発明の広い精神及び範囲から逸脱することなく、かかる実施形態の種々の改造例及び変更例を想到できることは明らかであろう。例えば、好ましい実施形態では超音波画像化を用いたが、本発明は、造影剤を用いる他形式の画像化に利用できる。別の例として、読者は、本明細書において説明したプロセス作用の特定の順序及び組み合わせは、例示に過ぎず、別の又は追加のプロセス作用或いはプロセス作用の別の組み合わせ又は順序を用いて本発明を実施できることを理解すべきである。別の例として、一実施形態の各特徴を別の実施形態に示されている他の特徴と組み合わせたりこれにマッチさせたりすることができる。加うるに且つ自明なこととして、特徴を所望に応じて追加し又は除くことができる。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲及びこれらの均等範囲に基づく場合を除き、制限されるものではない。

Claims (14)

1. 細長いカテーテルシースであって、閉鎖された遠位端と、超音波画像が前記カテーテルシースを通ることを可能にする音響的に透明な材料とを有するカテーテルシースと、
   前記カテーテルシースの中に納められ、超音波を放出し且つ反射超音波を受け取ることにより超音波画像を取得する超音波イメージャと、
   近位端部及び遠位端部を備え、前記カテーテルシースに沿ってその外部に延びるとともに、遠位端部に出口ポートを有する造影剤ルーメンと、
   前記造影剤ルーメンの前記近位端部に流体結合されたポンプと、
   前記造影剤ルーメンの前記出口ポートと前記超音波イメージャとの間に位置するインフレート可能バルーンであって、血液の流れを遮断するように血管内でインフレート可能であり、前記インフレート可能バルーンのデフレートと前記高い濃度の造影剤の解放の後に、前記造影剤ルーメンから解放された高い濃度の造影剤がつくり出されるのを許すように構成された、インフレート可能バルーンと、
   前記超音波イメージャに結合されていて、前記超音波イメージャを駆動し、前記イメージャからの信号を受け取る超音波システムと、
   前記ポンプ及び前記超音波システムに結合されていて、前記出口ポートからの造影剤の注入を前記イメージャによる画像の取得に同期させるコントローラであって、画像輝度データ、血圧、または血液流量に基づいて、前記ポンプを用いて前記造影剤の注入流量を調整するよう構成されたコントローラと、を有する、造影画像化システム。
2. 前記イメージャは、超音波変換器で構成される、請求項１記載のシステム。
3. 前記出口ポートは、前記変換器から２０センチメートル以下のところに配置されている、請求項２記載のシステム。
4. 前記カテーテルシース内に摺動可能に納められた画像化コアを更に有し、前記イメージャは、前記画像化コアの遠位端部に取り付けられている、請求項１記載のシステム。
5. 前記ポンプは、電気ポンプで構成される、請求項１記載のシステム。
6. 前記造影剤ルーメンは、遠位端部に複数の出口ポートを有する、請求項１記載のシステム。
7. 前記第１の造影剤ルーメンとは別個の第２の造影剤ルーメンを更に有する、請求項１記載のシステム。
8. 前記コントローラは、画像輝度データに基づき前記ポンプを用いて造影剤の注入流量を調節するよう構成されている、請求項１記載のシステム。
9. 前記カテーテルシースは、動脈内に挿入されるように構成されている、請求項１記載のシステム。
10. 細長いカテーテルシースであって、閉鎖された遠位端と、超音波画像が前記カテーテルシースと通ることを可能にする音響的に透明な材料とを有するカテーテルシースと、
    前記カテーテルシースの中に納められたイメージャと、
    近位端部及び遠位端部を備え、前記カテーテルシースに沿ってその外部に延びるとともに、遠位端部に出口ポートを有する造影剤ルーメンと、
    前記造影剤ルーメンの前記近位端部に流体結合されていて、造影剤を前記造影剤ルーメン内に注入する注入ポートと、
    前記造影剤ルーメンの前記出口ポートと前記イメージャとの間に位置するインフレート可能バルーンであって、血液の流れを遮断するように血管内でインフレート可能であり、前記インフレート可能バルーンのデフレートと前記高い濃度の造影剤の解放の後に、前記造影剤ルーメンから解放された高い濃度の造影剤がつくり出されるのを許すように構成された、インフレート可能バルーンと、
    を有する、造影画像化システム。
11. 前記イメージャは、超音波変換器で構成される、請求項１０記載のシステム。
12. 前記造影剤ルーメンは、遠位端部に複数の出口ポートを有する、請求項１０記載のシステム。
13. 前記第１の造影剤ルーメンとは別個の第２の造影剤ルーメンを更に有する、請求項１０記載のシステム。
14. 前記カテーテルシースは、動脈内に挿入されるように構成されている、請求項１０記載のシステム。

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