JP5685181B2 - Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有するシクロヘキサン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、ＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する、新規シクロヘキサン誘導体に関する。
ニューロペプチドＹ（以下、ＮＰＹとする）は３６個のアミノ酸残基からなるペプチドで、１９８２年に豚の脳から分離された。ＮＰＹはヒトおよび動物の中枢神経系および末梢組織に広く分布している。
これまでの報告において、ＮＰＹは中枢神経系においては摂食促進作用、抗痙攣作用、学習促進作用、抗不安作用、抗ストレス作用等を有していることが判明しており、さらにうつ病、アルツハイマー型痴呆、パーキンソン病等の中枢神経系疾患に深く関与している可能性もある。また、末梢組織においては、ＮＰＹは血管等の平滑筋や心筋の収縮を引き起こすため、循環器系障害にも関与していると考えられる。さらには肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患にも関与していることが知られている（非特許文献１）。従って、ＮＰＹ受容体拮抗剤は上記のようなＮＰＹ受容体が関与する種々の疾患に対する予防または治療薬となる可能性がある。
ＮＰＹ受容体には、現在までにＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６のサブタイプが発見されている（非特許文献２）。Ｙ５受容体は少なくとも摂食機能に関与しており、その拮抗剤は抗肥満薬になることが示唆されている（非特許文献３）。
国際公開第２００１／２３７９号（特許文献１）には３環の縮合ヘテロ環構造を有する化合物が、特開２００３−１３７８７２号公報（特許文献２）には置換２−シクロヘキシル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール誘導体が、国際公開第９７／２０８２３号（特許文献３）にはメチレンカルボニル基を介してアリールと連結したシクロヘキサン誘導体が、国際公開第２００４／８９９１９号（特許文献４）には置換ジヒドロベンゾオキサゾリルまたは置換ジヒドロオキサゾロピリジルを有するシクロヘキサンカルボキサミド誘導体が、国際公開第２００３／０１０１７５号（特許文献１５）および Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2002), 12(8), 1171-1175（非特許文献５）にはヒドロキシで置換されたシクロヘキサンカルボキサミド誘導体が、国際公開第２００６／１４４８２号（特許文献５）には、イミノメチレン基を介してシクロヘキサンと連結したピリミジン誘導体が、国際公開第０１／３７８２６号（特許文献６）および国際公開第２００６／００１３１８号（特許文献７）にはスルホンアミド化合物が、国際公開第２００７／１２５９５２号（特許文献８）および国際公開第２００９／０５４４３４号（特許文献１３）にはアミン誘導体が、国際公開第２００８／０２６５６３号（特許文献９）にはヒドラジンアミド誘導体が、国際公開第２００８／０２６５６４号（特許文献１０）にはウレア誘導体が、国際公開第２００９／１３１０９６号（特許文献１４）には単環または２環の芳香族ヘテロ環を有する化合物が、ＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する旨記載されている。これらの化合物は、本発明の化合物とは構造が異なる。
また、本発明の化合物と類似する構造を有する化合物が、国際公開第２００３／０２８６４１号（特許文献１１）、特開２００４−３１５５１１号公報（特許文献１２）、国際公開第２００４／０７２０２５号（特許文献１６）、国際公開第２００９／１５３７２０号（特許文献１７）、国際公開第２００９／１０６５３１号（特許文献１８）、国際公開第２００６／００４０４０号（特許文献１９）、国際公開第２００５／０８０３９９号（特許文献２０）、国際公開第２００５／０６３７３４号（特許文献２１）、特開２００５−１２００８０号公報（特許文献２２）、国際公開第２００３／０８２８４７号（特許文献２３）、国際公開第９８／２２４３２号（特許文献２４）、特開平６−２７１７６２号公報（特許文献２５）、特開平６−２２０２６９号公報（特許文献２６）等に記載されているが、ＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用については記載されておらず、本発明を示唆するものではない。
Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１５，１５３（１９９４）
Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１８，３７２（１９９７）
Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌ．１８，４４５（１９９７）
Journal of Medicinal Chemistry (1999), 42(5), 910-919
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2002), 12(8), 1171-1175
本発明の目的は、優れたＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する新規化合物を提供することにある。
本発明は、以下を提供するものである。
［１］
式（Ｉ）：
［式中、
Ａは置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｘ及びＹは、以下のいずれかの組み合わせ：
（Ｘ，Ｙ）＝（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ1），Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ2））
（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ1），イミダゾール−１，３−ジイル）
（Ｎ（Ｒ1），Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ2））
（Ｏ，Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ2））
（Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）、Ｎ（Ｒ2））または
（単結合，Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ2））であり、
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は各々独立して水素または置換若しくは非置換のアルキルである）
Ｂは芳香族炭素環、単環ヘテロサイクルまたは２環の縮合ヘテロサイクルであり、
Ｒ5は置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ6は各々独立して、以下からなる群：
ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、
置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル；
ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ；
メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルチオ；
カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル；
ホルミル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル；
スルフィノ、スルホ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアリールスルフィニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換されていてもよいスルファモイル；および
置換若しくは非置換のアミノ
から選択される基であり、
ｍは０または１であり
ｎは０〜５の整数である］
である化合物（但し、Ａが置換ジヒドロベンゾオキサゾリルまたは置換ジヒドロオキサゾロピリジルである化合物を除く。）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２］
Ｘ及びＹの組み合わせが（Ｘ，Ｙ）＝（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ1），Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ2））または（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ1），イミダゾール−１，３−ジイル）である、上記［１］記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［３］
Ｘ及びＹの組み合わせが（Ｘ，Ｙ）＝（Ｎ（Ｒ1），Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ2））または（Ｏ，Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ2））である、上記［１］記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［４］
Ｘ及びＹの組み合わせが（Ｘ，Ｙ）＝（Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）、Ｎ（Ｒ2））である、上記［１］記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［５］
Ｘ及びＹの組み合わせが（Ｘ，Ｙ）＝（単結合，Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ2））である、上記［１］記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［６］
Ａが置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のオキサゾリル、置換若しくは非置換のイソオキサゾリル、置換若しくは非置換のトリアゾリル、置換若しくは非置換のオキサチアゾリジル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピラジル、置換若しくは非置換のナフチリジル、置換若しくは非置換のキノリル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、置換若しくは非置換のジヒドロベンゾイソチアゾリルまたは置換若しくは非置換のベンゾオキサチアゾリルである、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［７］
Ｂがベンゼン、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラジン、インダゾールまたはジヒドロベンゾオキサゾールである、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［８］
ｍが１である、上記［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［９］
Ｒ5が置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のピリジルまたは置換若しくは非置換のモルホリノである、請求項８記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１０］
ｎが１であり、ｍが０である、上記［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１１］
Ｒ6がハロゲン、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシまたは置換若しくは非置換のアリールオキシである、上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１２］
上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物；および
［１３］
上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とするＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗剤
［１４］
式（Ｉ）：
［式中、
Ａは置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
式：
で示される基は、
であり、
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は各々独立して水素または置換若しくは非置換のアルキルである）
Ｂは芳香族炭素環、単環ヘテロサイクルまたは２環の縮合ヘテロサイクルであり、
Ｒ5は置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ6は各々独立して、以下からなる群：
ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、
置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル；
ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ；
メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルチオ；
カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル；
ホルミル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル；
スルフィノ、スルホ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアリールスルフィニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換若しくは非置換のスルファモイル；および
置換若しくは非置換のアミノ
から選択される基であり、
ｍは０または１であり
ｎは０〜５の整数である］
である化合物（但し、Ａがピペリジノ、置換イミダゾリル、置換ジヒドロベンゾオキサゾリルまたは置換ジヒドロオキサゾロピリジルである化合物を除く。）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
［１５］
式：
で示される基が
である、上記［１４］記載のＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
［１６］
式：
で示される基が
である、上記［１４］記載のＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
［１７］
式：
で示される基が
である、上記［１４］記載のＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
［１８］
式：
で示される基が
である、上記［１４］記載のＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
［１９］
Ａが置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のオキサゾリル、置換若しくは非置換のイソオキサゾリル、置換若しくは非置換のトリアゾリル、置換若しくは非置換のオキサチアゾリジル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピラジル、置換若しくは非置換のナフチリジル、置換若しくは非置換のキノリル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、置換若しくは非置換のジヒドロベンゾイソチアゾリルまたは置換若しくは非置換のベンゾオキサチアゾリルである、請求項［１４］〜［１８］のいずれかに記載のＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
［２０］
Ｂがベンゼン、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラジン、インダゾールまたはジヒドロベンゾオキサゾールである、上記［１４］〜［１９］のいずれかに記載のＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
［２１］
ｍが１である、上記［１４］〜［２０］のいずれかに記載のＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
［２２］
Ｒ5が置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のピリジルまたは置換若しくは非置換のモルホリノである、上記［２１］記載のＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
［２３］
ｎが１であり、ｍが０である、上記［１４］〜［２０］のいずれかに記載のＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
［２４］
Ｒ6がハロゲン、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシまたは置換若しくは非置換のアリールオキシである、上記［１４］〜［２３］のいずれかに記載のＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
［２５］
肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満症における体重管理に用いられる医薬組成物である、上記［１］〜［２４］のいずれかに記載のＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
［２６］
式（ＩＩ）：
［式中、
Ａは置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のオキサゾリル、置換若しくは非置換のイソオキサゾリル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のナフチリジルまたは置換若しくは非置換のキノリルであり、
Ｒ1およびＲ2は各々独立して水素または置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｂはベンゼン、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、インダゾールまたはジヒドロベンゾオキサゾールであり（但し、Ａが置換若しくは非置換のフェニルの場合、Ｂはベンゼンでない。）、
Ｒ5は置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ6は各々独立して以下からなる群：
ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、
置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル；
ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ；
メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルチオ；
カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル；
ホルミル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル；
スルフィノ、スルホ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアリールスルフィニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換されていてもよいスルファモイル；および
置換若しくは非置換のアミノ
から選択される基であり、
ｍは０または１であり、
ｎは０〜５の整数である］
である化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
［２７］
式（ＩＩＩ）：
［式中、
Ａは置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ1は水素または置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｂは芳香族炭素環、単環ヘテロサイクルまたは２環の縮合ヘテロサイクルであり、
Ｒ5は置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ6は各々独立して、以下からなる群：
ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、
置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル；
ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ；
メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルチオ；
カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル；
ホルミル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル；
スルフィノ、スルホ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアリールスルフィニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換若しくは非置換のスルファモイル；および
置換若しくは非置換のアミノ
から選択される基であり、
ｍは０または１であり、
ｎは０〜５の整数である］
である化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
［２８］
式（ＩＶ）：
［式中、
Ａは置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ2は水素または置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｂは芳香族炭素環、単環ヘテロサイクルまたは２環の縮合ヘテロサイクルであり、
Ｒ5は置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ6は各々独立して、以下からなる群：
ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、
置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル；
ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ；
メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルチオ；
カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル；
ホルミル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル；
スルフィノ、スルホ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアリールスルフィニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換若しくは非置換のスルファモイル；および
置換若しくは非置換のアミノ
から選択される基であり、
ｍは０または１であり、
ｎは０〜５の整数である］
である化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
［２９］
上記［２６］〜［２８］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
［３０］
ＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗剤を製造するための、上記［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
［３１］
肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満症における体重管理に用いられる医薬組成物を製造するための、上記［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
［３２］
摂食抑制薬を製造するための、上記［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
［３３］
ＮＰＹ Ｙ５受容体が関与する疾患の予防または治療方法において使用するための、上記［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
［３４］
肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満症における体重管理において使用するための、上記［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
［３５］
上記［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与する工程を含む、ＮＰＹ Ｙ５受容体が関与する疾患の予防または治療方法。
［３６］
上記［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与する工程を含む、肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満症における体重管理方法。
［１］
式（Ｉ）：
Ａは置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｘ及びＹは、以下のいずれかの組み合わせ：
（Ｘ，Ｙ）＝（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ1），Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ2））
（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ1），イミダゾール−１，３−ジイル）
（Ｎ（Ｒ1），Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ2））
（Ｏ，Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ2））
（Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）、Ｎ（Ｒ2））または
（単結合，Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ2））であり、
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は各々独立して水素または置換若しくは非置換のアルキルである）
Ｂは芳香族炭素環、単環ヘテロサイクルまたは２環の縮合ヘテロサイクルであり、
Ｒ5は置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ6は各々独立して、以下からなる群：
ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、
置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル；
ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ；
メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルチオ；
カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル；
ホルミル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル；
スルフィノ、スルホ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアリールスルフィニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換されていてもよいスルファモイル；および
置換若しくは非置換のアミノ
から選択される基であり、
ｍは０または１であり
ｎは０〜５の整数である］
である化合物（但し、Ａが置換ジヒドロベンゾオキサゾリルまたは置換ジヒドロオキサゾロピリジルである化合物を除く。）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２］
Ｘ及びＹの組み合わせが（Ｘ，Ｙ）＝（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ1），Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ2））または（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ1），イミダゾール−１，３−ジイル）である、上記［１］記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［３］
Ｘ及びＹの組み合わせが（Ｘ，Ｙ）＝（Ｎ（Ｒ1），Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ2））または（Ｏ，Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ2））である、上記［１］記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［４］
Ｘ及びＹの組み合わせが（Ｘ，Ｙ）＝（Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）、Ｎ（Ｒ2））である、上記［１］記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［５］
Ｘ及びＹの組み合わせが（Ｘ，Ｙ）＝（単結合，Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ2））である、上記［１］記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［６］
Ａが置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のオキサゾリル、置換若しくは非置換のイソオキサゾリル、置換若しくは非置換のトリアゾリル、置換若しくは非置換のオキサチアゾリジル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピラジル、置換若しくは非置換のナフチリジル、置換若しくは非置換のキノリル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、置換若しくは非置換のジヒドロベンゾイソチアゾリルまたは置換若しくは非置換のベンゾオキサチアゾリルである、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［７］
Ｂがベンゼン、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラジン、インダゾールまたはジヒドロベンゾオキサゾールである、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［８］
ｍが１である、上記［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［９］
Ｒ5が置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のピリジルまたは置換若しくは非置換のモルホリノである、請求項８記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１０］
ｎが１であり、ｍが０である、上記［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１１］
Ｒ6がハロゲン、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシまたは置換若しくは非置換のアリールオキシである、上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１２］
上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物；および
［１３］
上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とするＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗剤
［１４］
式（Ｉ）：
Ａは置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
式：
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は各々独立して水素または置換若しくは非置換のアルキルである）
Ｂは芳香族炭素環、単環ヘテロサイクルまたは２環の縮合ヘテロサイクルであり、
Ｒ5は置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ6は各々独立して、以下からなる群：
ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、
置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル；
ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ；
メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルチオ；
カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル；
ホルミル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル；
スルフィノ、スルホ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアリールスルフィニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換若しくは非置換のスルファモイル；および
置換若しくは非置換のアミノ
から選択される基であり、
ｍは０または１であり
ｎは０〜５の整数である］
である化合物（但し、Ａがピペリジノ、置換イミダゾリル、置換ジヒドロベンゾオキサゾリルまたは置換ジヒドロオキサゾロピリジルである化合物を除く。）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
［１５］
式：
［１６］
式：
［１７］
式：
［１８］
式：
［１９］
Ａが置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のオキサゾリル、置換若しくは非置換のイソオキサゾリル、置換若しくは非置換のトリアゾリル、置換若しくは非置換のオキサチアゾリジル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピラジル、置換若しくは非置換のナフチリジル、置換若しくは非置換のキノリル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、置換若しくは非置換のジヒドロベンゾイソチアゾリルまたは置換若しくは非置換のベンゾオキサチアゾリルである、請求項［１４］〜［１８］のいずれかに記載のＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
［２０］
Ｂがベンゼン、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラジン、インダゾールまたはジヒドロベンゾオキサゾールである、上記［１４］〜［１９］のいずれかに記載のＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
［２１］
ｍが１である、上記［１４］〜［２０］のいずれかに記載のＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
［２２］
Ｒ5が置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のピリジルまたは置換若しくは非置換のモルホリノである、上記［２１］記載のＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
［２３］
ｎが１であり、ｍが０である、上記［１４］〜［２０］のいずれかに記載のＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
［２４］
Ｒ6がハロゲン、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシまたは置換若しくは非置換のアリールオキシである、上記［１４］〜［２３］のいずれかに記載のＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
［２５］
肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満症における体重管理に用いられる医薬組成物である、上記［１］〜［２４］のいずれかに記載のＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
［２６］
式（ＩＩ）：
Ａは置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のオキサゾリル、置換若しくは非置換のイソオキサゾリル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のナフチリジルまたは置換若しくは非置換のキノリルであり、
Ｒ1およびＲ2は各々独立して水素または置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｂはベンゼン、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、インダゾールまたはジヒドロベンゾオキサゾールであり（但し、Ａが置換若しくは非置換のフェニルの場合、Ｂはベンゼンでない。）、
Ｒ5は置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ6は各々独立して以下からなる群：
ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、
置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル；
ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ；
メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルチオ；
カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル；
ホルミル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル；
スルフィノ、スルホ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアリールスルフィニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換されていてもよいスルファモイル；および
置換若しくは非置換のアミノ
から選択される基であり、
ｍは０または１であり、
ｎは０〜５の整数である］
である化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
［２７］
式（ＩＩＩ）：
Ａは置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ1は水素または置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｂは芳香族炭素環、単環ヘテロサイクルまたは２環の縮合ヘテロサイクルであり、
Ｒ5は置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ6は各々独立して、以下からなる群：
ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、
置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル；
ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ；
メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルチオ；
カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル；
ホルミル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル；
スルフィノ、スルホ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアリールスルフィニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換若しくは非置換のスルファモイル；および
置換若しくは非置換のアミノ
から選択される基であり、
ｍは０または１であり、
ｎは０〜５の整数である］
である化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
［２８］
式（ＩＶ）：
Ａは置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ2は水素または置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｂは芳香族炭素環、単環ヘテロサイクルまたは２環の縮合ヘテロサイクルであり、
Ｒ5は置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ6は各々独立して、以下からなる群：
ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、
置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル；
ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ；
メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルチオ；
カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル；
ホルミル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル；
スルフィノ、スルホ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアリールスルフィニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換若しくは非置換のスルファモイル；および
置換若しくは非置換のアミノ
から選択される基であり、
ｍは０または１であり、
ｎは０〜５の整数である］
である化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
［２９］
上記［２６］〜［２８］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
［３０］
ＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗剤を製造するための、上記［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
［３１］
肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満症における体重管理に用いられる医薬組成物を製造するための、上記［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
［３２］
摂食抑制薬を製造するための、上記［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
［３３］
ＮＰＹ Ｙ５受容体が関与する疾患の予防または治療方法において使用するための、上記［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
［３４］
肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満症における体重管理において使用するための、上記［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
［３５］
上記［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与する工程を含む、ＮＰＹ Ｙ５受容体が関与する疾患の予防または治療方法。
［３６］
上記［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与する工程を含む、肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満症における体重管理方法。
式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＮＰＹ Ｙ５受容体に対して拮抗作用を有する。さらに、本発明化合物は、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
ａ）高い脳移行性等の良好な薬物動態を示す。
ｂ）高いＹ５受容体選択性を有している。
ｃ）代謝安定性が高い。
ｄ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４等)に対する阻害が弱い。
ｅ）薬物代謝酵素の誘導を起こしにくい。
ｆ）貧血誘発作用等の毒性が低い。
ｇ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｈ）水溶性が高い。
ａ）高い脳移行性等の良好な薬物動態を示す。
ｂ）高いＹ５受容体選択性を有している。
ｃ）代謝安定性が高い。
ｄ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４等)に対する阻害が弱い。
ｅ）薬物代謝酵素の誘導を起こしにくい。
ｆ）貧血誘発作用等の毒性が低い。
ｇ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｈ）水溶性が高い。
本発明化合物は、ＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を示し、医薬品、特にＮＰＹ Ｙ５の関与する疾患、例えば、摂食障害、肥満症、神経性食欲昴進症、性的障害、生殖障害、うつ病、てんかん発作、高血圧、脳溢血、うっ血心不全または睡眠障害等の治療または予防のための医薬として非常に有用である。また、本発明化合物は、有効な摂食抑制作用を示すことから、肥満症における体重管理、体重減量、体重減量後の体重維持のために非常に有用である。さらに、肥満がリスクファクターとなる疾患、例えば糖尿病、高血圧、脂質異常症、動脈硬化、急性冠症候群等の治療または予防のための医薬として非常に有用である。
本明細書中において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましい。
単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキル」とは、直鎖または分岐状のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル等が挙げられる。
「アルケニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニル等が挙げられる。
「アルキニル」とは上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環」とは、単環または多環の芳香族炭素環であり、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環およびインデン環等を包含する。特にベンゼン環、ナフタレン環が好ましい。
「アリール」とは、上記芳香族炭素環から水素を１つ除いた基であり、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリルおよびインデニル等を包含する。
「ヘテロサイクリル」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有するヘテロ環基を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアゾリジル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等の５〜６員のヘテロアリール；インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ナフチリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサチアゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル等の２環の縮合ヘテロ環式基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等の３環の縮合ヘテロ環式基；ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル等の非芳香族ヘテロ環式基を包含する。
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜８、好ましくは５または６の環状のアルキルを包含する。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等が挙げられる。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
「アルコキシ」とは、酸素原子に上記「アルキル」が置換した基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシなどが挙げられる。特に、炭素数１〜４の直鎖又は分枝状のアルコキシが好ましく、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシが好ましい。
「単環ヘテロサイクル」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する５員または６員の単環のヘテロ環を包含する。具体的には、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピラン、チオピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、トリアジン等の芳香族ヘテロ環；ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピラジン、ジオキサン、オキサチオラン、チアン、ピロリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、イソオキサゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロピラン、チオモルホリン等の非芳香族ヘテロ環があげられる。
「単環ヘテロサイクル」の置換基としては、上記のアルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリールまたはヘテロ環等が挙げられ、１以上の任意の位置が置換されていてもよい。
「２環の縮合ヘテロサイクル」とは、上記単環ヘテロ環に、単環の炭素環（例えば、上記の芳香族炭素環、シクロアルキルから誘導される環、シクロアルケニルから誘導される環等）または上記の単環ヘテロ環が縮合した環を包含する。例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、インドリン、イソインドール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾール、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンゾピラン、ベンゾイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフリン、イソベンゾフリン、ベンゾチエン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、キナゾール、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロベンゾチエン、ピロロピリジン、ジヒドロベンゾオキサゾール等が挙げられる。
「アルキルチオ」、「アルキルカルボニル」、「アルキルスルホニル」、「アルコキシアルキル」、および「アルキルスルフィニル」におけるアルキル部分は上記「アルキル」と同様である。
「アルケニルオキシ」、「アルケニルチオ」、「アルケニルカルボニル」、「アルケニルスルホニル」および「アルケニルスルフィニル」におけるアルケニル部分は上記「アルケニル」と同様である。
「アルケニルオキシカルボニル」におけるアルケニルオキシ部分は上記「アルケニルオキシ」と同様である。
「アリールオキシ」、「アリールチオ」、「アリールカルボニル」、「アリールスルホニル」および「アリールスルフィニル」におけるアリール部分は上記「アリール」と同様である。
「アリールオキシカルボニル」におけるアリールオキシ部分は上記「アリールオキシ」と同様である。
「ヘテロサイクリルオキシ」、「ヘテロサイクリルチオ」、「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」、「ヘテロサイクリルカルボニル」、「ヘテロサイクリルスルホニル」および「ヘテロサイクリルスルフィニル」におけるヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」と同様である。
「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルチオ」、「シクロアルキルカルボニル」、「シクロアルキルスルホニル」および「シクロアルキルスルフィニル」におけるシクロアルキル部分は上記「シクロアルキル」と同様である。
「シクロアルキルオキシカルボニル」におけるシクロアルキルオキシ部分は上記「シクロアルキルオキシ」と同様である。
「シクロアルケニルオキシ」、「シクロアルケニルチオ」、「シクロアルケニルカルボニル」、「シクロアルケニルスルホニル」および「シクロアルケニルスルフィニル」におけるシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」と同様である。
「シクロアルケニルオキシカルボニル」におけるシクロアルケニルオキシ部分は、上記「シクロアルケニルオキシ」と同様である。
「アルコキシカルボニル」および「アルコキシアルキル」におけるアルコキシ部分は、上記「アルコキシ」と同様である。
「置換若しくは非置換のアルキル」、「置換若しくは非置換のアルケニル」、「置換若しくは非置換のアルキニル」、「置換若しくは非置換のアルコキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシ」、「置換若しくは非置換のシクロアルキル」、「置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニル」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアリール」、「置換若しくは非置換のアリールオキシ」、「置換若しくは非置換のヘテロサイクリル」、「置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキルチオ」、「置換若しくは非置換のアルケニルチオ」、「置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ」、「置換若しくは非置換のアリールチオ」、「置換若しくは非置換のヘテロサイクリルチオ」、「置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアリールカルボニル」、「置換若しくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル」、「置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアリールスルホニル」、「置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル」、「置換若しくは非置換のシクロアルキルスルフィニル」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル」、「置換若しくは非置換のアリールスルフィニル」および「置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル」における置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル（例：ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＣｌ3）、アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル）、アルケニル（例：ビニル）、アルキニル（例：エチニル）、シクロアルキル（例：シクロプロピル）、シクロアルケニル（例：シクロプロペニル）、アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、ハロゲン化アルコキシ（例：OCF3）、アルケニルオキシ（例：ビニルオキシ、アリルオキシ）、アルコキシアルキル（例：メトキシメチル、メトキシエチル）、アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミノ（例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アシルアミノ（例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アラルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、カルバモリルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノ）、アジド、アリール（例：フェニル）、アラルキル（例：ベンジル）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例：メチルチオ）、アルキルスルホニル（例：メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル（例：アルキルカルバモイル（例：メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル）、アルキルスルホニルカルバモイル）、スルファモイル、アシル（例：ホルミル、アセチル）、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホニル、スルフィニル、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アルキレン、アルキレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−等）、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロサイクリルジイル、ヘテロアリーレン、ヘテロサイクリルカルボニル、アリールオキシ（例：フェノキシ）、ハロアリールオキシ（例：ハロフェノキシ）、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、アリールチオ等が挙げられる。
「置換若しくは非置換のアミノ」、「置換若しくは非置換のカルバモイル」および「置換若しくは非置換のスルファモイル」における置換基としては、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、スルファモイル、アルキルスルホニル、カルバモイル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、アシル、ヒドロキシ、スルフィニル等が挙げられる。
本発明に係る化合物には、各々の化合物の生成可能であり、製薬上許容される塩を包含する。「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸等の無機酸の塩；パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸またはクエン酸等の有機酸の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウムまたはトリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属の塩；およびカルシウムまたはマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。
本発明に係る化合物は、式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物を包含する。好ましくは水和物であり、本発明に係る化合物１分子が任意の数の水分子と配位していてもよい。
また、本発明に係る化合物はそのプロドラッグを包含する。プロドラッグとは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明に係る化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明に係る化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５に記載されている。
例えば、式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシを有する場合は、その化合物のカルボキシと適当なアルコールとを反応させることによって得られるエステル誘導体、または式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシと適当なアミンとを反応させることによって得られるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。
例えば、式（Ｉ）で示される化合物がヒドロキシを有する場合は、その化合物のヒドロキシと、適当なアシルハライドまたは適当な酸無水物とを反応させることにより得られるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。
例えば、式（Ｉ）で示される化合物がアミノを有する場合は、その化合物のアミノと適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させることにより得られるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。
式（Ｉ）で示される化合物が不斉炭素原子を有する場合には、そのラセミ体、両対掌体および全ての立体異性体（幾何異性体、エピマー、鏡像異性体等）を含む。また、式（Ｉ）で示される化合物が二重結合を有する場合にＥ体およびＺ体が存在し得るときはそのいずれをも含む。
さらに、式（Ｉ）の化合物の一つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体で置換され得る。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物のすべての放射性標識体を包含する。式（Ｉ）の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および／または診断ツールとして有用である。本発明の式（Ｉ）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）の特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃの存在下、塩基の存在または非存在下で、式（Ｉ）の化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol.1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987)を参照することができる。１４Ｃ標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
式（Ｉ）で示される化合物のうち、特に好ましいものは以下の化合物である。
式（Ｉ）において
（Ａ１）Ａが置換若しくは非置換のフェニルである（以下、ＡがＡ１であるとする）。
（Ａ２）Ａが置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のオキサゾリル、置換若しくは非置換のイソオキサゾリル、置換若しくは非置換のトリアゾリル、置換若しくは非置換のオキサチアゾリジル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピラジル、置換若しくは非置換のナフチリジル、置換若しくは非置換のキノリル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、置換若しくは非置換のジヒドロベンゾイソチアゾリルまたは置換若しくは非置換のベンゾオキサチアゾリルである（以下、ＡがＡ２であるとする）。
（Ｂ１）Ｂがベンゼンである（以下、ＢがＢ１であるとする）。
（Ｂ２）Ｂが、ピラゾール、イミダゾール、ピリジンまたはピラジンである（以下、ＢがＢ２であるとする）。
（Ｂ３）Ｂが、インダゾールまたはジヒドロベンゾオキサゾールである（以下、ＢがＢ３であるとする）。
式（Ｉ）において
（Ａ１）Ａが置換若しくは非置換のフェニルである（以下、ＡがＡ１であるとする）。
（Ａ２）Ａが置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のオキサゾリル、置換若しくは非置換のイソオキサゾリル、置換若しくは非置換のトリアゾリル、置換若しくは非置換のオキサチアゾリジル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピラジル、置換若しくは非置換のナフチリジル、置換若しくは非置換のキノリル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、置換若しくは非置換のジヒドロベンゾイソチアゾリルまたは置換若しくは非置換のベンゾオキサチアゾリルである（以下、ＡがＡ２であるとする）。
（Ｂ１）Ｂがベンゼンである（以下、ＢがＢ１であるとする）。
（Ｂ２）Ｂが、ピラゾール、イミダゾール、ピリジンまたはピラジンである（以下、ＢがＢ２であるとする）。
（Ｂ３）Ｂが、インダゾールまたはジヒドロベンゾオキサゾールである（以下、ＢがＢ３であるとする）。
（Ｍ１）ｍが０である（以下、ｍがＭ１であるとする）。
（Ｍ２）ｍが１である（以下、ｍがＭ２であるとする）。
（Ｎ１）ｎが０である（以下、ｎがＮ１であるとする）。
（Ｎ２）ｎが１である（以下、ｎがＮ２であるとする）。
（Ｍ２）ｍが１である（以下、ｍがＭ２であるとする）。
（Ｎ１）ｎが０である（以下、ｎがＮ１であるとする）。
（Ｎ２）ｎが１である（以下、ｎがＮ２であるとする）。
（Ｒ５ａ）Ｒ5が置換若しくは非置換のフェニル（以下、Ｒ5がＲ５ａであるとする）。
（Ｒ５ｂ）Ｒ5が、置換若しくは非置換のピリジルまたは置換若しくは非置換のモルホリノである（以下、Ｒ5がＲ５ｂであるとする）。
（Ｒ６ａ）Ｒ6がハロゲン、オキソ、置換若しくは非置換のアルキルである（以下、Ｒ6がＲ６ａであるとする）。
（Ｒ６ｂ）Ｒ6が置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシである（以下、Ｒ6がＲ６ｂであるとする）。
（Ｒ５ｂ）Ｒ5が、置換若しくは非置換のピリジルまたは置換若しくは非置換のモルホリノである（以下、Ｒ5がＲ５ｂであるとする）。
（Ｒ６ａ）Ｒ6がハロゲン、オキソ、置換若しくは非置換のアルキルである（以下、Ｒ6がＲ６ａであるとする）。
（Ｒ６ｂ）Ｒ6が置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシである（以下、Ｒ6がＲ６ｂであるとする）。
（Ｘ１Ｙ１）ＸがＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ1）であり、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ2）である（以下、Ｘ１Ｙ１であるとする）。
（Ｘ１Ｙ２）ＸがＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ1）であり、Ｙはイミダゾール−１，３−ジイルである（以下、Ｘ１Ｙ２であるとする）。
（Ｘ２Ｙ１）ＸがＮ（Ｒ1）であり、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ2）である（以下、Ｘ２Ｙ１であるとする）。
（Ｘ３Ｙ１）ＸがＯであり、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ2）である（以下、Ｘ３Ｙ１であるとする）。
（Ｘ４Ｙ３）ＸがＣ（Ｒ3）（Ｒ4）であり、ＹはＮ（Ｒ2）である（以下、Ｘ４Ｙ３であるとする）。
（Ｘ５Ｙ１）Ｘが単結合であり、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ2）である（以下、Ｘ５Ｙ１であるとする）。
（Ｘ１Ｙ２）ＸがＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ1）であり、Ｙはイミダゾール−１，３−ジイルである（以下、Ｘ１Ｙ２であるとする）。
（Ｘ２Ｙ１）ＸがＮ（Ｒ1）であり、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ2）である（以下、Ｘ２Ｙ１であるとする）。
（Ｘ３Ｙ１）ＸがＯであり、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ2）である（以下、Ｘ３Ｙ１であるとする）。
（Ｘ４Ｙ３）ＸがＣ（Ｒ3）（Ｒ4）であり、ＹはＮ（Ｒ2）である（以下、Ｘ４Ｙ３であるとする）。
（Ｘ５Ｙ１）Ｘが単結合であり、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ2）である（以下、Ｘ５Ｙ１であるとする）。
（Ｚ）Ａ、Ｂ、ｍ、ｎ、Ｒ5、Ｒ6、ＸおよびＹの組み合せ（A, B, m, n, R5, R6, XY)が下記のものである化合物：
(A1, B1, M1, N1, R5a, R6a, X1Y1)、(A1, B1, M1, N1, R5a, R6a, X1Y2)、(A1, B1, M1, N1, R5a, R6a, X2Y1)、(A1, B1, M1, N1, R5a, R6a, X3Y1)、(A1, B1, M1, N1, R5a, R6a, X4Y3)、(A1, B1, M1, N1, R5a, R6a, X5Y1)、(A1, B1, M1, N1, R5a, R6b, X1Y1)、(A1, B1, M1, N1, R5a, R6b, X1Y2)、(A1, B1, M1, N1, R5a, R6b, X2Y1)、(A1, B1, M1, N1, R5a, R6b, X3Y1)、(A1, B1, M1, N1, R5a, R6b, X4Y3)、(A1, B1, M1, N1, R5a, R6b, X5Y1)、(A1, B1, M1, N1, R5b, R6a, X1Y1)、(A1, B1, M1, N1, R5b, R6a, X1Y2)、(A1, B1, M1, N1, R5b, R6a, X2Y1)、(A1, B1, M1, N1, R5b, R6a, X3Y1)、(A1, B1, M1, N1, R5b, R6a, X4Y3)、(A1, B1, M1, N1, R5b, R6a, X5Y1)、(A1, B1, M1, N1, R5b, R6b, X1Y1)、(A1, B1, M1, N1, R5b, R6b, X1Y2)、(A1, B1, M1, N1, R5b, R6b, X2Y1)、(A1, B1, M1, N1, R5b, R6b, X3Y1)、(A1, B1, M1, N1, R5b, R6b, X4Y3)、(A1, B1, M1, N1, R5b, R6b, X5Y1)、(A1, B1, M1, N2, R5a, R6a, X1Y1)、(A1, B1, M1, N2, R5a, R6a, X1Y2)、(A1, B1, M1, N2, R5a, R6a, X2Y1)、(A1, B1, M1, N2, R5a, R6a, X3Y1)、(A1, B1, M1, N2, R5a, R6a, X4Y3)、(A1, B1, M1, N2, R5a, R6a, X5Y1)、(A1, B1, M1, N2, R5a, R6b, X1Y1)、(A1, B1, M1, N2, R5a, R6b, X1Y2)、(A1, B1, M1, N2, R5a, R6b, X2Y1)、(A1, B1, M1, N2, R5a, R6b, X3Y1)、(A1, B1, M1, N2, R5a, R6b, X4Y3)、(A1, B1, M1, N2, R5a, R6b, X5Y1)、(A1, B1, M1, N2, R5b, R6a, X1Y1)、(A1, B1, M1, N2, R5b, R6a, X1Y2)、(A1, B1, M1, N2, R5b, R6a, X2Y1)、(A1, B1, M1, N2, R5b, R6a, X3Y1)、(A1, B1, M1, N2, R5b, R6a, X4Y3)、(A1, B1, M1, N2, R5b, R6a, X5Y1)、(A1, B1, M1, N2, R5b, R6b, X1Y1)、(A1, B1, M1, N2, R5b, R6b, X1Y2)、(A1, B1, M1, N2, R5b, R6b, X2Y1)、(A1, B1, M1, N2, R5b, R6b, X3Y1)、(A1, B1, M1, N2, R5b, R6b, X4Y3)、(A1, B1, M1, N2, R5b, R6b, X5Y1)、(A1, B1, M2, N1, R5a, R6a, X1Y1)、(A1, B1, M2, N1, R5a, R6a, X1Y2)、(A1, B1, M2, N1, R5a, R6a, X2Y1)、(A1, B1, M2, N1, R5a, R6a, X3Y1)、(A1, B1, M2, N1, R5a, R6a, X4Y3)、(A1, B1, M2, N1, R5a, R6a, X5Y1)、(A1, B1, M2, N1, R5a, R6b, X1Y1)、(A1, B1, M2, N1, R5a, R6b, X1Y2)、(A1, B1, M2, N1, R5a, R6b, X2Y1)、(A1, B1, M2, N1, R5a, R6b, X3Y1)、(A1, B1, M2, N1, R5a, R6b, X4Y3)、(A1, B1, M2, N1, R5a, R6b, X5Y1)、(A1, B1, M2, N1, R5b, R6a, X1Y1)、(A1, B1, M2, N1, R5b, R6a, X1Y2)、(A1, B1, M2, N1, R5b, R6a, X2Y1)、(A1, B1, M2, N1, R5b, R6a, X3Y1)、(A1, B1, M2, N1, R5b, R6a, X4Y3)、(A1, B1, M2, N1, R5b, R6a, X5Y1)、(A1, B1, M2, N1, R5b, R6b, X1Y1)、(A1, B1, M2, N1, R5b, R6b, X1Y2)、(A1, B1, M2, N1, R5b, R6b, X2Y1)、(A1, B1, M2, N1, R5b, R6b, X3Y1)、(A1, B1, M2, N1, R5b, R6b, X4Y3)、(A1, B1, M2, N1, R5b, R6b, X5Y1)、(A1, B1, M2, N2, R5a, R6a, X1Y1)、(A1, B1, M2, N2, R5a, R6a, X1Y2)、(A1, B1, M2, N2, R5a, R6a, X2Y1)、(A1, B1, M2, N2, R5a, R6a, X3Y1)、(A1, B1, M2, N2, R5a, R6a, X4Y3)、(A1, B1, M2, N2, R5a, R6a, X5Y1)、(A1, B1, M2, N2, R5a, R6b, X1Y1)、(A1, B1, M2, N2, R5a, R6b, X1Y2)、
(A1, B1, M1, N1, R5a, R6a, X1Y1)、(A1, B1, M1, N1, R5a, R6a, X1Y2)、(A1, B1, M1, N1, R5a, R6a, X2Y1)、(A1, B1, M1, N1, R5a, R6a, X3Y1)、(A1, B1, M1, N1, R5a, R6a, X4Y3)、(A1, B1, M1, N1, R5a, R6a, X5Y1)、(A1, B1, M1, N1, R5a, R6b, X1Y1)、(A1, B1, M1, N1, R5a, R6b, X1Y2)、(A1, B1, M1, N1, R5a, R6b, X2Y1)、(A1, B1, M1, N1, R5a, R6b, X3Y1)、(A1, B1, M1, N1, R5a, R6b, X4Y3)、(A1, B1, M1, N1, R5a, R6b, X5Y1)、(A1, B1, M1, N1, R5b, R6a, X1Y1)、(A1, B1, M1, N1, R5b, R6a, X1Y2)、(A1, B1, M1, N1, R5b, R6a, X2Y1)、(A1, B1, M1, N1, R5b, R6a, X3Y1)、(A1, B1, M1, N1, R5b, R6a, X4Y3)、(A1, B1, M1, N1, R5b, R6a, X5Y1)、(A1, B1, M1, N1, R5b, R6b, X1Y1)、(A1, B1, M1, N1, R5b, R6b, X1Y2)、(A1, B1, M1, N1, R5b, R6b, X2Y1)、(A1, B1, M1, N1, R5b, R6b, X3Y1)、(A1, B1, M1, N1, R5b, R6b, X4Y3)、(A1, B1, M1, N1, R5b, R6b, X5Y1)、(A1, B1, M1, N2, R5a, R6a, X1Y1)、(A1, B1, M1, N2, R5a, R6a, X1Y2)、(A1, B1, M1, N2, R5a, R6a, X2Y1)、(A1, B1, M1, N2, R5a, R6a, X3Y1)、(A1, B1, M1, N2, R5a, R6a, X4Y3)、(A1, B1, M1, N2, R5a, R6a, X5Y1)、(A1, B1, M1, N2, R5a, R6b, X1Y1)、(A1, B1, M1, N2, R5a, R6b, X1Y2)、(A1, B1, M1, N2, R5a, R6b, X2Y1)、(A1, B1, M1, N2, R5a, R6b, X3Y1)、(A1, B1, M1, N2, R5a, R6b, X4Y3)、(A1, B1, M1, N2, R5a, R6b, X5Y1)、(A1, B1, M1, N2, R5b, R6a, X1Y1)、(A1, B1, M1, N2, R5b, R6a, X1Y2)、(A1, B1, M1, N2, R5b, R6a, X2Y1)、(A1, B1, M1, N2, R5b, R6a, X3Y1)、(A1, B1, M1, N2, R5b, R6a, X4Y3)、(A1, B1, M1, N2, R5b, R6a, X5Y1)、(A1, B1, M1, N2, R5b, R6b, X1Y1)、(A1, B1, M1, N2, R5b, R6b, X1Y2)、(A1, B1, M1, N2, R5b, R6b, X2Y1)、(A1, B1, M1, N2, R5b, R6b, X3Y1)、(A1, B1, M1, N2, R5b, R6b, X4Y3)、(A1, B1, M1, N2, R5b, R6b, X5Y1)、(A1, B1, M2, N1, R5a, R6a, X1Y1)、(A1, B1, M2, N1, R5a, R6a, X1Y2)、(A1, B1, M2, N1, R5a, R6a, X2Y1)、(A1, B1, M2, N1, R5a, R6a, X3Y1)、(A1, B1, M2, N1, R5a, R6a, X4Y3)、(A1, B1, M2, N1, R5a, R6a, X5Y1)、(A1, B1, M2, N1, R5a, R6b, X1Y1)、(A1, B1, M2, N1, R5a, R6b, X1Y2)、(A1, B1, M2, N1, R5a, R6b, X2Y1)、(A1, B1, M2, N1, R5a, R6b, X3Y1)、(A1, B1, M2, N1, R5a, R6b, X4Y3)、(A1, B1, M2, N1, R5a, R6b, X5Y1)、(A1, B1, M2, N1, R5b, R6a, X1Y1)、(A1, B1, M2, N1, R5b, R6a, X1Y2)、(A1, B1, M2, N1, R5b, R6a, X2Y1)、(A1, B1, M2, N1, R5b, R6a, X3Y1)、(A1, B1, M2, N1, R5b, R6a, X4Y3)、(A1, B1, M2, N1, R5b, R6a, X5Y1)、(A1, B1, M2, N1, R5b, R6b, X1Y1)、(A1, B1, M2, N1, R5b, R6b, X1Y2)、(A1, B1, M2, N1, R5b, R6b, X2Y1)、(A1, B1, M2, N1, R5b, R6b, X3Y1)、(A1, B1, M2, N1, R5b, R6b, X4Y3)、(A1, B1, M2, N1, R5b, R6b, X5Y1)、(A1, B1, M2, N2, R5a, R6a, X1Y1)、(A1, B1, M2, N2, R5a, R6a, X1Y2)、(A1, B1, M2, N2, R5a, R6a, X2Y1)、(A1, B1, M2, N2, R5a, R6a, X3Y1)、(A1, B1, M2, N2, R5a, R6a, X4Y3)、(A1, B1, M2, N2, R5a, R6a, X5Y1)、(A1, B1, M2, N2, R5a, R6b, X1Y1)、(A1, B1, M2, N2, R5a, R6b, X1Y2)、
(A1, B1, M2, N2, R5a, R6b, X2Y1)、(A1, B1, M2, N2, R5a, R6b, X3Y1)、(A1, B1, M2, N2, R5a, R6b, X4Y3)、(A1, B1, M2, N2, R5a, R6b, X5Y1)、(A1, B1, M2, N2, R5b, R6a, X1Y1)、(A1, B1, M2, N2, R5b, R6a, X1Y2)、(A1, B1, M2, N2, R5b, R6a, X2Y1)、(A1, B1, M2, N2, R5b, R6a, X3Y1)、(A1, B1, M2, N2, R5b, R6a, X4Y3)、(A1, B1, M2, N2, R5b, R6a, X5Y1)、(A1, B1, M2, N2, R5b, R6b, X1Y1)、(A1, B1, M2, N2, R5b, R6b, X1Y2)、(A1, B1, M2, N2, R5b, R6b, X2Y1)、(A1, B1, M2, N2, R5b, R6b, X3Y1)、(A1, B1, M2, N2, R5b, R6b, X4Y3)、(A1, B1, M2, N2, R5b, R6b, X5Y1)、(A1, B2, M1, N1, R5a, R6a, X1Y1)、(A1, B2, M1, N1, R5a, R6a, X1Y2)、(A1, B2, M1, N1, R5a, R6a, X2Y1)、(A1, B2, M1, N1, R5a, R6a, X3Y1)、(A1, B2, M1, N1, R5a, R6a, X4Y3)、(A1, B2, M1, N1, R5a, R6a, X5Y1)、(A1, B2, M1, N1, R5a, R6b, X1Y1)、(A1, B2, M1, N1, R5a, R6b, X1Y2)、(A1, B2, M1, N1, R5a, R6b, X2Y1)、(A1, B2, M1, N1, R5a, R6b, X3Y1)、(A1, B2, M1, N1, R5a, R6b, X4Y3)、(A1, B2, M1, N1, R5a, R6b, X5Y1)、(A1, B2, M1, N1, R5b, R6a, X1Y1)、(A1, B2, M1, N1, R5b, R6a, X1Y2)、(A1, B2, M1, N1, R5b, R6a, X2Y1)、(A1, B2, M1, N1, R5b, R6a, X3Y1)、(A1, B2, M1, N1, R5b, R6a, X4Y3)、(A1, B2, M1, N1, R5b, R6a, X5Y1)、(A1, B2, M1, N1, R5b, R6b, X1Y1)、(A1, B2, M1, N1, R5b, R6b, X1Y2)、(A1, B2, M1, N1, R5b, R6b, X2Y1)、(A1, B2, M1, N1, R5b, R6b, X3Y1)、(A1, B2, M1, N1, R5b, R6b, X4Y3)、(A1, B2, M1, N1, R5b, R6b, X5Y1)、(A1, B2, M1, N2, R5a, R6a, X1Y1)、(A1, B2, M1, N2, R5a, R6a, X1Y2)、(A1, B2, M1, N2, R5a, R6a, X2Y1)、(A1, B2, M1, N2, R5a, R6a, X3Y1)、(A1, B2, M1, N2, R5a, R6a, X4Y3)、(A1, B2, M1, N2, R5a, R6a, X5Y1)、(A1, B2, M1, N2, R5a, R6b, X1Y1)、(A1, B2, M1, N2, R5a, R6b, X1Y2)、(A1, B2, M1, N2, R5a, R6b, X2Y1)、(A1, B2, M1, N2, R5a, R6b, X3Y1)、(A1, B2, M1, N2, R5a, R6b, X4Y3)、(A1, B2, M1, N2, R5a, R6b, X5Y1)、(A1, B2, M1, N2, R5b, R6a, X1Y1)、(A1, B2, M1, N2, R5b, R6a, X1Y2)、(A1, B2, M1, N2, R5b, R6a, X2Y1)、(A1, B2, M1, N2, R5b, R6a, X3Y1)、(A1, B2, M1, N2, R5b, R6a, X4Y3)、(A1, B2, M1, N2, R5b, R6a, X5Y1)、(A1, B2, M1, N2, R5b, R6b, X1Y1)、(A1, B2, M1, N2, R5b, R6b, X1Y2)、(A1, B2, M1, N2, R5b, R6b, X2Y1)、(A1, B2, M1, N2, R5b, R6b, X3Y1)、(A1, B2, M1, N2, R5b, R6b, X4Y3)、(A1, B2, M1, N2, R5b, R6b, X5Y1)、(A1, B2, M2, N1, R5a, R6a, X1Y1)、(A1, B2, M2, N1, R5a, R6a, X1Y2)、(A1, B2, M2, N1, R5a, R6a, X2Y1)、(A1, B2, M2, N1, R5a, R6a, X3Y1)、(A1, B2, M2, N1, R5a, R6a, X4Y3)、(A1, B2, M2, N1, R5a, R6a, X5Y1)、(A1, B2, M2, N1, R5a, R6b, X1Y1)、(A1, B2, M2, N1, R5a, R6b, X1Y2)、(A1, B2, M2, N1, R5a, R6b, X2Y1)、(A1, B2, M2, N1, R5a, R6b, X3Y1)、(A1, B2, M2, N1, R5a, R6b, X4Y3)、(A1, B2, M2, N1, R5a, R6b, X5Y1)、(A1, B2, M2, N1, R5b, R6a, X1Y1)、(A1, B2, M2, N1, R5b, R6a, X1Y2)、(A1, B2, M2, N1, R5b, R6a, X2Y1)、(A1, B2, M2, N1, R5b, R6a, X3Y1)、(A1, B2, M2, N1, R5b, R6a, X4Y3)、(A1, B2, M2, N1, R5b, R6a, X5Y1)、(A1, B2, M2, N1, R5b, R6b, X1Y1)、(A1, B2, M2, N1, R5b, R6b, X1Y2)、(A1, B2, M2, N1, R5b, R6b, X2Y1)、(A1, B2, M2, N1, R5b, R6b, X3Y1)、(A1, B2, M2, N1, R5b, R6b, X4Y3)、(A1, B2, M2, N1, R5b, R6b, X5Y1)、(A1, B2, M2, N2, R5a, R6a, X1Y1)、(A1, B2, M2, N2, R5a, R6a, X1Y2)、(A1, B2, M2, N2, R5a, R6a, X2Y1)、(A1, B2, M2, N2, R5a, R6a, X3Y1)、(A1, B2, M2, N2, R5a, R6a, X4Y3)、(A1, B2, M2, N2, R5a, R6a, X5Y1)、(A1, B2, M2, N2, R5a, R6b, X1Y1)、(A1, B2, M2, N2, R5a, R6b, X1Y2)、(A1, B2, M2, N2, R5a, R6b, X2Y1)、(A1, B2, M2, N2, R5a, R6b, X3Y1)、(A1, B2, M2, N2, R5a, R6b, X4Y3)、(A1, B2, M2, N2, R5a, R6b, X5Y1)、(A1, B2, M2, N2, R5b, R6a, X1Y1)、
(A1, B2, M2, N2, R5b, R6a, X1Y2)、(A1, B2, M2, N2, R5b, R6a, X2Y1)、(A1, B2, M2, N2, R5b, R6a, X3Y1)、(A1, B2, M2, N2, R5b, R6a, X4Y3)、(A1, B2, M2, N2, R5b, R6a, X5Y1)、(A1, B2, M2, N2, R5b, R6b, X1Y1)、(A1, B2, M2, N2, R5b, R6b, X1Y2)、(A1, B2, M2, N2, R5b, R6b, X2Y1)、(A1, B2, M2, N2, R5b, R6b, X3Y1)、(A1, B2, M2, N2, R5b, R6b, X4Y3)、(A1, B2, M2, N2, R5b, R6b, X5Y1)、(A1, B3, M1, N1, R5a, R6a, X1Y1)、(A1, B3, M1, N1, R5a, R6a, X1Y2)、(A1, B3, M1, N1, R5a, R6a, X2Y1)、(A1, B3, M1, N1, R5a, R6a, X3Y1)、(A1, B3, M1, N1, R5a, R6a, X4Y3)、(A1, B3, M1, N1, R5a, R6a, X5Y1)、(A1, B3, M1, N1, R5a, R6b, X1Y1)、(A1, B3, M1, N1, R5a, R6b, X1Y2)、(A1, B3, M1, N1, R5a, R6b, X2Y1)、(A1, B3, M1, N1, R5a, R6b, X3Y1)、(A1, B3, M1, N1, R5a, R6b, X4Y3)、(A1, B3, M1, N1, R5a, R6b, X5Y1)、(A1, B3, M1, N1, R5b, R6a, X1Y1)、(A1, B3, M1, N1, R5b, R6a, X1Y2)、(A1, B3, M1, N1, R5b, R6a, X2Y1)、(A1, B3, M1, N1, R5b, R6a, X3Y1)、(A1, B3, M1, N1, R5b, R6a, X4Y3)、(A1, B3, M1, N1, R5b, R6a, X5Y1)、(A1, B3, M1, N1, R5b, R6b, X1Y1)、(A1, B3, M1, N1, R5b, R6b, X1Y2)、(A1, B3, M1, N1, R5b, R6b, X2Y1)、(A1, B3, M1, N1, R5b, R6b, X3Y1)、(A1, B3, M1, N1, R5b, R6b, X4Y3)、(A1, B3, M1, N1, R5b, R6b, X5Y1)、(A1, B3, M1, N2, R5a, R6a, X1Y1)、(A1, B3, M1, N2, R5a, R6a, X1Y2)、(A1, B3, M1, N2, R5a, R6a, X2Y1)、(A1, B3, M1, N2, R5a, R6a, X3Y1)、(A1, B3, M1, N2, R5a, R6a, X4Y3)、(A1, B3, M1, N2, R5a, R6a, X5Y1)、(A1, B3, M1, N2, R5a, R6b, X1Y1)、(A1, B3, M1, N2, R5a, R6b, X1Y2)、(A1, B3, M1, N2, R5a, R6b, X2Y1)、(A1, B3, M1, N2, R5a, R6b, X3Y1)、(A1, B3, M1, N2, R5a, R6b, X4Y3)、(A1, B3, M1, N2, R5a, R6b, X5Y1)、(A1, B3, M1, N2, R5b, R6a, X1Y1)、(A1, B3, M1, N2, R5b, R6a, X1Y2)、(A1, B3, M1, N2, R5b, R6a, X2Y1)、(A1, B3, M1, N2, R5b, R6a, X3Y1)、(A1, B3, M1, N2, R5b, R6a, X4Y3)、(A1, B3, M1, N2, R5b, R6a, X5Y1)、(A1, B3, M1, N2, R5b, R6b, X1Y1)、(A1, B3, M1, N2, R5b, R6b, X1Y2)、(A1, B3, M1, N2, R5b, R6b, X2Y1)、(A1, B3, M1, N2, R5b, R6b, X3Y1)、(A1, B3, M1, N2, R5b, R6b, X4Y3)、(A1, B3, M1, N2, R5b, R6b, X5Y1)、(A1, B3, M2, N1, R5a, R6a, X1Y1)、(A1, B3, M2, N1, R5a, R6a, X1Y2)、(A1, B3, M2, N1, R5a, R6a, X2Y1)、(A1, B3, M2, N1, R5a, R6a, X3Y1)、(A1, B3, M2, N1, R5a, R6a, X4Y3)、(A1, B3, M2, N1, R5a, R6a, X5Y1)、(A1, B3, M2, N1, R5a, R6b, X1Y1)、(A1, B3, M2, N1, R5a, R6b, X1Y2)、(A1, B3, M2, N1, R5a, R6b, X2Y1)、(A1, B3, M2, N1, R5a, R6b, X3Y1)、(A1, B3, M2, N1, R5a, R6b, X4Y3)、(A1, B3, M2, N1, R5a, R6b, X5Y1)、(A1, B3, M2, N1, R5b, R6a, X1Y1)、(A1, B3, M2, N1, R5b, R6a, X1Y2)、(A1, B3, M2, N1, R5b, R6a, X2Y1)、(A1, B3, M2, N1, R5b, R6a, X3Y1)、(A1, B3, M2, N1, R5b, R6a, X4Y3)、(A1, B3, M2, N1, R5b, R6a, X5Y1)、(A1, B3, M2, N1, R5b, R6b, X1Y1)、(A1, B3, M2, N1, R5b, R6b, X1Y2)、(A1, B3, M2, N1, R5b, R6b, X2Y1)、(A1, B3, M2, N1, R5b, R6b, X3Y1)、(A1, B3, M2, N1, R5b, R6b, X4Y3)、(A1, B3, M2, N1, R5b, R6b, X5Y1)、(A1, B3, M2, N2, R5a, R6a, X1Y1)、(A1, B3, M2, N2, R5a, R6a, X1Y2)、(A1, B3, M2, N2, R5a, R6a, X2Y1)、(A1, B3, M2, N2, R5a, R6a, X3Y1)、(A1, B3, M2, N2, R5a, R6a, X4Y3)、(A1, B3, M2, N2, R5a, R6a, X5Y1)、(A1, B3, M2, N2, R5a, R6b, X1Y1)、(A1, B3, M2, N2, R5a, R6b, X1Y2)、(A1, B3, M2, N2, R5a, R6b, X2Y1)、(A1, B3, M2, N2, R5a, R6b, X3Y1)、(A1, B3, M2, N2, R5a, R6b, X4Y3)、(A1, B3, M2, N2, R5a, R6b, X5Y1)、(A1, B3, M2, N2, R5b, R6a, X1Y1)、(A1, B3, M2, N2, R5b, R6a, X1Y2)、(A1, B3, M2, N2, R5b, R6a, X2Y1)、(A1, B3, M2, N2, R5b, R6a, X3Y1)、(A1, B3, M2, N2, R5b, R6a, X4Y3)、(A1, B3, M2, N2, R5b, R6a, X5Y1)、(A1, B3, M2, N2, R5b, R6b, X1Y1)、(A1, B3, M2, N2, R5b, R6b, X1Y2)、(A1, B3, M2, N2, R5b, R6b, X2Y1)、(A1, B3, M2, N2, R5b, R6b, X3Y1)、(A1, B3, M2, N2, R5b, R6b, X4Y3)、(A1, B3, M2, N2, R5b, R6b, X5Y1)、(A2, B1, M1, N1, R5a, R6a, X1Y1)、
(A2, B1, M1, N1, R5a, R6a, X1Y2)、(A2, B1, M1, N1, R5a, R6a, X2Y1)、(A2, B1, M1, N1, R5a, R6a, X3Y1)、(A2, B1, M1, N1, R5a, R6a, X4Y3)、(A2, B1, M1, N1, R5a, R6a, X5Y1)、(A2, B1, M1, N1, R5a, R6b, X1Y1)、(A2, B1, M1, N1, R5a, R6b, X1Y2)、(A2, B1, M1, N1, R5a, R6b, X2Y1)、(A2, B1, M1, N1, R5a, R6b, X3Y1)、(A2, B1, M1, N1, R5a, R6b, X4Y3)、(A2, B1, M1, N1, R5a, R6b, X5Y1)、(A2, B1, M1, N1, R5b, R6a, X1Y1)、(A2, B1, M1, N1, R5b, R6a, X1Y2)、(A2, B1, M1, N1, R5b, R6a, X2Y1)、(A2, B1, M1, N1, R5b, R6a, X3Y1)、(A2, B1, M1, N1, R5b, R6a, X4Y3)、(A2, B1, M1, N1, R5b, R6a, X5Y1)、(A2, B1, M1, N1, R5b, R6b, X1Y1)、(A2, B1, M1, N1, R5b, R6b, X1Y2)、(A2, B1, M1, N1, R5b, R6b, X2Y1)、(A2, B1, M1, N1, R5b, R6b, X3Y1)、(A2, B1, M1, N1, R5b, R6b, X4Y3)、(A2, B1, M1, N1, R5b, R6b, X5Y1)、(A2, B1, M1, N2, R5a, R6a, X1Y1)、(A2, B1, M1, N2, R5a, R6a, X1Y2)、(A2, B1, M1, N2, R5a, R6a, X2Y1)、(A2, B1, M1, N2, R5a, R6a, X3Y1)、(A2, B1, M1, N2, R5a, R6a, X4Y3)、(A2, B1, M1, N2, R5a, R6a, X5Y1)、(A2, B1, M1, N2, R5a, R6b, X1Y1)、(A2, B1, M1, N2, R5a, R6b, X1Y2)、(A2, B1, M1, N2, R5a, R6b, X2Y1)、(A2, B1, M1, N2, R5a, R6b, X3Y1)、(A2, B1, M1, N2, R5a, R6b, X4Y3)、(A2, B1, M1, N2, R5a, R6b, X5Y1)、(A2, B1, M1, N2, R5b, R6a, X1Y1)、(A2, B1, M1, N2, R5b, R6a, X1Y2)、(A2, B1, M1, N2, R5b, R6a, X2Y1)、(A2, B1, M1, N2, R5b, R6a, X3Y1)、(A2, B1, M1, N2, R5b, R6a, X4Y3)、(A2, B1, M1, N2, R5b, R6a, X5Y1)、(A2, B1, M1, N2, R5b, R6b, X1Y1)、(A2, B1, M1, N2, R5b, R6b, X1Y2)、(A2, B1, M1, N2, R5b, R6b, X2Y1)、(A2, B1, M1, N2, R5b, R6b, X3Y1)、(A2, B1, M1, N2, R5b, R6b, X4Y3)、(A2, B1, M1, N2, R5b, R6b, X5Y1)、(A2, B1, M2, N1, R5a, R6a, X1Y1)、(A2, B1, M2, N1, R5a, R6a, X1Y2)、(A2, B1, M2, N1, R5a, R6a, X2Y1)、(A2, B1, M2, N1, R5a, R6a, X3Y1)、(A2, B1, M2, N1, R5a, R6a, X4Y3)、(A2, B1, M2, N1, R5a, R6a, X5Y1)、(A2, B1, M2, N1, R5a, R6b, X1Y1)、(A2, B1, M2, N1, R5a, R6b, X1Y2)、(A2, B1, M2, N1, R5a, R6b, X2Y1)、(A2, B1, M2, N1, R5a, R6b, X3Y1)、(A2, B1, M2, N1, R5a, R6b, X4Y3)、(A2, B1, M2, N1, R5a, R6b, X5Y1)、(A2, B1, M2, N1, R5b, R6a, X1Y1)、(A2, B1, M2, N1, R5b, R6a, X1Y2)、(A2, B1, M2, N1, R5b, R6a, X2Y1)、(A2, B1, M2, N1, R5b, R6a, X3Y1)、(A2, B1, M2, N1, R5b, R6a, X4Y3)、(A2, B1, M2, N1, R5b, R6a, X5Y1)、(A2, B1, M2, N1, R5b, R6b, X1Y1)、(A2, B1, M2, N1, R5b, R6b, X1Y2)、(A2, B1, M2, N1, R5b, R6b, X2Y1)、(A2, B1, M2, N1, R5b, R6b, X3Y1)、(A2, B1, M2, N1, R5b, R6b, X4Y3)、(A2, B1, M2, N1, R5b, R6b, X5Y1)、(A2, B1, M2, N2, R5a, R6a, X1Y1)、(A2, B1, M2, N2, R5a, R6a, X1Y2)、(A2, B1, M2, N2, R5a, R6a, X2Y1)、(A2, B1, M2, N2, R5a, R6a, X3Y1)、(A2, B1, M2, N2, R5a, R6a, X4Y3)、(A2, B1, M2, N2, R5a, R6a, X5Y1)、(A2, B1, M2, N2, R5a, R6b, X1Y1)、(A2, B1, M2, N2, R5a, R6b, X1Y2)、(A2, B1, M2, N2, R5a, R6b, X2Y1)、(A2, B1, M2, N2, R5a, R6b, X3Y1)、(A2, B1, M2, N2, R5a, R6b, X4Y3)、(A2, B1, M2, N2, R5a, R6b, X5Y1)、(A2, B1, M2, N2, R5b, R6a, X1Y1)、(A2, B1, M2, N2, R5b, R6a, X1Y2)、(A2, B1, M2, N2, R5b, R6a, X2Y1)、(A2, B1, M2, N2, R5b, R6a, X3Y1)、(A2, B1, M2, N2, R5b, R6a, X4Y3)、(A2, B1, M2, N2, R5b, R6a, X5Y1)、(A2, B1, M2, N2, R5b, R6b, X1Y1)、(A2, B1, M2, N2, R5b, R6b, X1Y2)、(A2, B1, M2, N2, R5b, R6b, X2Y1)、(A2, B1, M2, N2, R5b, R6b, X3Y1)、(A2, B1, M2, N2, R5b, R6b, X4Y3)、(A2, B1, M2, N2, R5b, R6b, X5Y1)、(A2, B2, M1, N1, R5a, R6a, X1Y1)、(A2, B2, M1, N1, R5a, R6a, X1Y2)、(A2, B2, M1, N1, R5a, R6a, X2Y1)、(A2, B2, M1, N1, R5a, R6a, X3Y1)、(A2, B2, M1, N1, R5a, R6a, X4Y3)、(A2, B2, M1, N1, R5a, R6a, X5Y1)、
(A2, B2, M1, N1, R5a, R6b, X1Y1)、(A2, B2, M1, N1, R5a, R6b, X1Y2)、(A2, B2, M1, N1, R5a, R6b, X2Y1)、(A2, B2, M1, N1, R5a, R6b, X3Y1)、(A2, B2, M1, N1, R5a, R6b, X4Y3)、(A2, B2, M1, N1, R5a, R6b, X5Y1)、(A2, B2, M1, N1, R5b, R6a, X1Y1)、(A2, B2, M1, N1, R5b, R6a, X1Y2)、(A2, B2, M1, N1, R5b, R6a, X2Y1)、(A2, B2, M1, N1, R5b, R6a, X3Y1)、(A2, B2, M1, N1, R5b, R6a, X4Y3)、(A2, B2, M1, N1, R5b, R6a, X5Y1)、(A2, B2, M1, N1, R5b, R6b, X1Y1)、(A2, B2, M1, N1, R5b, R6b, X1Y2)、(A2, B2, M1, N1, R5b, R6b, X2Y1)、(A2, B2, M1, N1, R5b, R6b, X3Y1)、(A2, B2, M1, N1, R5b, R6b, X4Y3)、(A2, B2, M1, N1, R5b, R6b, X5Y1)、(A2, B2, M1, N2, R5a, R6a, X1Y1)、(A2, B2, M1, N2, R5a, R6a, X1Y2)、(A2, B2, M1, N2, R5a, R6a, X2Y1)、(A2, B2, M1, N2, R5a, R6a, X3Y1)、(A2, B2, M1, N2, R5a, R6a, X4Y3)、(A2, B2, M1, N2, R5a, R6a, X5Y1)、(A2, B2, M1, N2, R5a, R6b, X1Y1)、(A2, B2, M1, N2, R5a, R6b, X1Y2)、(A2, B2, M1, N2, R5a, R6b, X2Y1)、(A2, B2, M1, N2, R5a, R6b, X3Y1)、(A2, B2, M1, N2, R5a, R6b, X4Y3)、(A2, B2, M1, N2, R5a, R6b, X5Y1)、(A2, B2, M1, N2, R5b, R6a, X1Y1)、(A2, B2, M1, N2, R5b, R6a, X1Y2)、(A2, B2, M1, N2, R5b, R6a, X2Y1)、(A2, B2, M1, N2, R5b, R6a, X3Y1)、(A2, B2, M1, N2, R5b, R6a, X4Y3)、(A2, B2, M1, N2, R5b, R6a, X5Y1)、(A2, B2, M1, N2, R5b, R6b, X1Y1)、(A2, B2, M1, N2, R5b, R6b, X1Y2)、(A2, B2, M1, N2, R5b, R6b, X2Y1)、(A2, B2, M1, N2, R5b, R6b, X3Y1)、(A2, B2, M1, N2, R5b, R6b, X4Y3)、(A2, B2, M1, N2, R5b, R6b, X5Y1)、(A2, B2, M2, N1, R5a, R6a, X1Y1)、(A2, B2, M2, N1, R5a, R6a, X1Y2)、(A2, B2, M2, N1, R5a, R6a, X2Y1)、(A2, B2, M2, N1, R5a, R6a, X3Y1)、(A2, B2, M2, N1, R5a, R6a, X4Y3)、(A2, B2, M2, N1, R5a, R6a, X5Y1)、(A2, B2, M2, N1, R5a, R6b, X1Y1)、(A2, B2, M2, N1, R5a, R6b, X1Y2)、(A2, B2, M2, N1, R5a, R6b, X2Y1)、(A2, B2, M2, N1, R5a, R6b, X3Y1)、(A2, B2, M2, N1, R5a, R6b, X4Y3)、(A2, B2, M2, N1, R5a, R6b, X5Y1)、(A2, B2, M2, N1, R5b, R6a, X1Y1)、(A2, B2, M2, N1, R5b, R6a, X1Y2)、(A2, B2, M2, N1, R5b, R6a, X2Y1)、(A2, B2, M2, N1, R5b, R6a, X3Y1)、(A2, B2, M2, N1, R5b, R6a, X4Y3)、(A2, B2, M2, N1, R5b, R6a, X5Y1)、(A2, B2, M2, N1, R5b, R6b, X1Y1)、(A2, B2, M2, N1, R5b, R6b, X1Y2)、(A2, B2, M2, N1, R5b, R6b, X2Y1)、(A2, B2, M2, N1, R5b, R6b, X3Y1)、(A2, B2, M2, N1, R5b, R6b, X4Y3)、(A2, B2, M2, N1, R5b, R6b, X5Y1)、(A2, B2, M2, N2, R5a, R6a, X1Y1)、(A2, B2, M2, N2, R5a, R6a, X1Y2)、(A2, B2, M2, N2, R5a, R6a, X2Y1)、(A2, B2, M2, N2, R5a, R6a, X3Y1)、(A2, B2, M2, N2, R5a, R6a, X4Y3)、(A2, B2, M2, N2, R5a, R6a, X5Y1)、(A2, B2, M2, N2, R5a, R6b, X1Y1)、(A2, B2, M2, N2, R5a, R6b, X1Y2)、(A2, B2, M2, N2, R5a, R6b, X2Y1)、(A2, B2, M2, N2, R5a, R6b, X3Y1)、(A2, B2, M2, N2, R5a, R6b, X4Y3)、(A2, B2, M2, N2, R5a, R6b, X5Y1)、(A2, B2, M2, N2, R5b, R6a, X1Y1)、(A2, B2, M2, N2, R5b, R6a, X1Y2)、(A2, B2, M2, N2, R5b, R6a, X2Y1)、(A2, B2, M2, N2, R5b, R6a, X3Y1)、(A2, B2, M2, N2, R5b, R6a, X4Y3)、(A2, B2, M2, N2, R5b, R6a, X5Y1)、(A2, B2, M2, N2, R5b, R6b, X1Y1)、(A2, B2, M2, N2, R5b, R6b, X1Y2)、(A2, B2, M2, N2, R5b, R6b, X2Y1)、(A2, B2, M2, N2, R5b, R6b, X3Y1)、(A2, B2, M2, N2, R5b, R6b, X4Y3)、(A2, B2, M2, N2, R5b, R6b, X5Y1)、(A2, B3, M1, N1, R5a, R6a, X1Y1)、(A2, B3, M1, N1, R5a, R6a, X1Y2)、(A2, B3, M1, N1, R5a, R6a, X2Y1)、(A2, B3, M1, N1, R5a, R6a, X3Y1)、
(A2, B3, M1, N1, R5a, R6a, X4Y3)、(A2, B3, M1, N1, R5a, R6a, X5Y1)、(A2, B3, M1, N1, R5a, R6b, X1Y1)、(A2, B3, M1, N1, R5a, R6b, X1Y2)、(A2, B3, M1, N1, R5a, R6b, X2Y1)、(A2, B3, M1, N1, R5a, R6b, X3Y1)、(A2, B3, M1, N1, R5a, R6b, X4Y3)、(A2, B3, M1, N1, R5a, R6b, X5Y1)、(A2, B3, M1, N1, R5b, R6a, X1Y1)、(A2, B3, M1, N1, R5b, R6a, X1Y2)、(A2, B3, M1, N1, R5b, R6a, X2Y1)、(A2, B3, M1, N1, R5b, R6a, X3Y1)、(A2, B3, M1, N1, R5b, R6a, X4Y3)、(A2, B3, M1, N1, R5b, R6a, X5Y1)、(A2, B3, M1, N1, R5b, R6b, X1Y1)、(A2, B3, M1, N1, R5b, R6b, X1Y2)、(A2, B3, M1, N1, R5b, R6b, X2Y1)、(A2, B3, M1, N1, R5b, R6b, X3Y1)、(A2, B3, M1, N1, R5b, R6b, X4Y3)、(A2, B3, M1, N1, R5b, R6b, X5Y1)、(A2, B3, M1, N2, R5a, R6a, X1Y1)、(A2, B3, M1, N2, R5a, R6a, X1Y2)、(A2, B3, M1, N2, R5a, R6a, X2Y1)、(A2, B3, M1, N2, R5a, R6a, X3Y1)、(A2, B3, M1, N2, R5a, R6a, X4Y3)、(A2, B3, M1, N2, R5a, R6a, X5Y1)、(A2, B3, M1, N2, R5a, R6b, X1Y1)、(A2, B3, M1, N2, R5a, R6b, X1Y2)、(A2, B3, M1, N2, R5a, R6b, X2Y1)、(A2, B3, M1, N2, R5a, R6b, X3Y1)、(A2, B3, M1, N2, R5a, R6b, X4Y3)、(A2, B3, M1, N2, R5a, R6b, X5Y1)、(A2, B3, M1, N2, R5b, R6a, X1Y1)、(A2, B3, M1, N2, R5b, R6a, X1Y2)、(A2, B3, M1, N2, R5b, R6a, X2Y1)、(A2, B3, M1, N2, R5b, R6a, X3Y1)、(A2, B3, M1, N2, R5b, R6a, X4Y3)、(A2, B3, M1, N2, R5b, R6a, X5Y1)、(A2, B3, M1, N2, R5b, R6b, X1Y1)、(A2, B3, M1, N2, R5b, R6b, X1Y2)、(A2, B3, M1, N2, R5b, R6b, X2Y1)、(A2, B3, M1, N2, R5b, R6b, X3Y1)、(A2, B3, M1, N2, R5b, R6b, X4Y3)、(A2, B3, M1, N2, R5b, R6b, X5Y1)、(A2, B3, M2, N1, R5a, R6a, X1Y1)、(A2, B3, M2, N1, R5a, R6a, X1Y2)、(A2, B3, M2, N1, R5a, R6a, X2Y1)、(A2, B3, M2, N1, R5a, R6a, X3Y1)、(A2, B3, M2, N1, R5a, R6a, X4Y3)、(A2, B3, M2, N1, R5a, R6a, X5Y1)、(A2, B3, M2, N1, R5a, R6b, X1Y1)、(A2, B3, M2, N1, R5a, R6b, X1Y2)、(A2, B3, M2, N1, R5a, R6b, X2Y1)、(A2, B3, M2, N1, R5a, R6b, X3Y1)、(A2, B3, M2, N1, R5a, R6b, X4Y3)、(A2, B3, M2, N1, R5a, R6b, X5Y1)、(A2, B3, M2, N1, R5b, R6a, X1Y1)、(A2, B3, M2, N1, R5b, R6a, X1Y2)、(A2, B3, M2, N1, R5b, R6a, X2Y1)、(A2, B3, M2, N1, R5b, R6a, X3Y1)、(A2, B3, M2, N1, R5b, R6a, X4Y3)、(A2, B3, M2, N1, R5b, R6a, X5Y1)、(A2, B3, M2, N1, R5b, R6b, X1Y1)、(A2, B3, M2, N1, R5b, R6b, X1Y2)、(A2, B3, M2, N1, R5b, R6b, X2Y1)、(A2, B3, M2, N1, R5b, R6b, X3Y1)、(A2, B3, M2, N1, R5b, R6b, X4Y3)、(A2, B3, M2, N1, R5b, R6b, X5Y1)、(A2, B3, M2, N2, R5a, R6a, X1Y1)、(A2, B3, M2, N2, R5a, R6a, X1Y2)、(A2, B3, M2, N2, R5a, R6a, X2Y1)、(A2, B3, M2, N2, R5a, R6a, X3Y1)、(A2, B3, M2, N2, R5a, R6a, X4Y3)、(A2, B3, M2, N2, R5a, R6a, X5Y1)、(A2, B3, M2, N2, R5a, R6b, X1Y1)、(A2, B3, M2, N2, R5a, R6b, X1Y2)、(A2, B3, M2, N2, R5a, R6b, X2Y1)、(A2, B3, M2, N2, R5a, R6b, X3Y1)、(A2, B3, M2, N2, R5a, R6b, X4Y3)、(A2, B3, M2, N2, R5a, R6b, X5Y1)、(A2, B3, M2, N2, R5b, R6a, X1Y1)、(A2, B3, M2, N2, R5b, R6a, X1Y2)、(A2, B3, M2, N2, R5b, R6a, X2Y1)、(A2, B3, M2, N2, R5b, R6a, X3Y1)、(A2, B3, M2, N2, R5b, R6a, X4Y3)、(A2, B3, M2, N2, R5b, R6a, X5Y1)、(A2, B3, M2, N2, R5b, R6b, X1Y1)、(A2, B3, M2, N2, R5b, R6b, X1Y2)、(A2, B3, M2, N2, R5b, R6b, X2Y1)、(A2, B3, M2, N2, R5b, R6b, X3Y1)、(A2, B3, M2, N2, R5b, R6b, X4Y3)または(A2, B3, M2, N2, R5b, R6b, X5Y1)。
Ａのさらに具体的な例としては、例えば、以下からなる群から選択される基が挙げられる。
（なお、結合手は、Ｘに結合する。）
Ｂのさらに具体的な例としては、例えば、以下からなる群から選択される基が挙げられる。
（なお、結合手は、Ｙに結合し、各環は、ｍ個のＲ５、ｎ個のＲ６で置換されていてもよい。）
Ｒ5のさらに具体的な例としては、例えば、以下からなる群から選択される基が挙げられる。
（なお、結合手は、Ｂに結合する。）
Ｒ6のさらに具体的な例としては、例えば、以下からなる群から選択される基が挙げられる。
（なお、結合手は、Ｂに結合する。）
式（Ｉ）で示される化合物は、
式（Ｉ−１）：
（式中、各記号は、式（Ｉ）と同意義。）
で示される化合物、または
式（Ｉ−２）：
（式中、各記号は、式（Ｉ）と同意義。）
で示される化合物を意味する。特に好ましくは、
式（Ｉ−１）：
（式中、各記号は、式（Ｉ）と同意義。）
で示される化合物である。
式（Ｉ−１）：
で示される化合物、または
式（Ｉ−２）：
で示される化合物を意味する。特に好ましくは、
式（Ｉ−１）：
で示される化合物である。
式（Ｉ）で示される本発明化合物は、例えば次の方法で合成することができる。必要であれば、適当な段階で化合物のアミノ基またはイミノ基を常法により、例えば、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル基）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）等の当分野で慣用の保護基を用いて保護しておいてもよい。
方法１
［Ｙ＝アミド］
（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｐｒｏは保護基であり、その他の記号は前記と同意義である）
［Ｙ＝アミド］
工程Ａ
化合物１と目的化合物に対応する置換基Ｇを有するハライドとを、適当な溶媒中、０℃〜５０℃で数分〜数時間反応させれば、化合物２が得られる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。
化合物１と目的化合物に対応する置換基Ｇを有するハライドとを、適当な溶媒中、０℃〜５０℃で数分〜数時間反応させれば、化合物２が得られる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。
工程Ｂ
化合物２と目的化合物に対応する置換基Ｚを有するアミノ化合物とを、適当な溶媒中、０℃〜５０℃で数分〜数時間反応させれば、化合物３が得られる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等が使用可能であり、必要であれば塩化チオニル、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化エステル等の活性化剤を用いてもよい。
化合物２と目的化合物に対応する置換基Ｚを有するアミノ化合物とを、適当な溶媒中、０℃〜５０℃で数分〜数時間反応させれば、化合物３が得られる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等が使用可能であり、必要であれば塩化チオニル、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化エステル等の活性化剤を用いてもよい。
工程Ｃ
化合物１と目的化合物に対応する置換基Ｚを有するアミノ化合物とを適当な溶媒中、０℃〜５０℃で数分〜数時間反応させれば、化合物４が得られる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等が使用可能であり、必要であれば塩化チオニル、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化エステル等の活性化剤を用いてもよい。
化合物１と目的化合物に対応する置換基Ｚを有するアミノ化合物とを適当な溶媒中、０℃〜５０℃で数分〜数時間反応させれば、化合物４が得られる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等が使用可能であり、必要であれば塩化チオニル、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化エステル等の活性化剤を用いてもよい。
工程Ｄ
化合物４と目的化合物に対応する置換基Ｇを有するハライドとを適当な溶媒中、０℃〜５０℃で数分〜数時間反応させれば、化合物３が得られる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。
化合物４と目的化合物に対応する置換基Ｇを有するハライドとを適当な溶媒中、０℃〜５０℃で数分〜数時間反応させれば、化合物３が得られる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。
工程Ｅ
化合物６を常法により脱保護反応に付すことによっても、化合物４が得られる。
化合物６を常法により脱保護反応に付すことによっても、化合物４が得られる。
工程Ｆ
化合物４の置換基−Ｗ−Ｈを常法によりアミノ官能基に変換することで、化合物７が得られる。例えば置換基−Ｗ−Ｈが水酸基の場合、メシレート体を経由した後、アミノ化合物との置換反応に付すことで、化合物７が得られる。
化合物４の置換基−Ｗ−Ｈを常法によりアミノ官能基に変換することで、化合物７が得られる。例えば置換基−Ｗ−Ｈが水酸基の場合、メシレート体を経由した後、アミノ化合物との置換反応に付すことで、化合物７が得られる。
方法２
［Ｂ＝イミダゾール］
（式中、ＧおよびＷはそれぞれ目的化合物に対応する置換基であり、その他の記号は前記と同意義である）
［Ｂ＝イミダゾール］
工程Ｇ
化合物２と目的化合物に対応する置換基Ｒ５およびＲ６を有するアミノ化合物８とを適当な溶媒中、０℃〜５０℃で数分〜数時間反応させれば、化合物９が得られる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等が使用可能であり、必要であれば塩化チオニル、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化エステル等の活性化剤を用いてもよい。
化合物２と目的化合物に対応する置換基Ｒ５およびＲ６を有するアミノ化合物８とを適当な溶媒中、０℃〜５０℃で数分〜数時間反応させれば、化合物９が得られる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等が使用可能であり、必要であれば塩化チオニル、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化エステル等の活性化剤を用いてもよい。
工程Ｈ
化合物９を適当な溶媒中、酢酸アンモニウムと室温〜１５０℃で数分〜数時間反応させれば、化合物１０が得られる。反応溶媒としては、酢酸、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１、２−ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、酢酸である。
化合物９を適当な溶媒中、酢酸アンモニウムと室温〜１５０℃で数分〜数時間反応させれば、化合物１０が得られる。反応溶媒としては、酢酸、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１、２−ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、酢酸である。
方法３
［Ｙ＝アミン］
（式中の記号は前記と同意義である）
［Ｙ＝アミン］
工程Ｉ
化合物１１と目的化合物に対応する置換基Ｚを有するハライドとを、適当な溶媒中、０℃〜５０℃で数分〜数時間反応させれば、化合物１２が得られる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。
化合物１１と目的化合物に対応する置換基Ｚを有するハライドとを、適当な溶媒中、０℃〜５０℃で数分〜数時間反応させれば、化合物１２が得られる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。
工程Ｊ
化合物１２を適当な溶媒中、０℃〜１００℃で数分〜数十時間、還元剤で処理すれば、化合物１３が得られる。還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン等を用いることができ、溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、プロパノールおよびそれらの混合溶媒等が使用可能である。必要であれば酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化エステル等の中間体を経由してもよい。
化合物１２を適当な溶媒中、０℃〜１００℃で数分〜数十時間、還元剤で処理すれば、化合物１３が得られる。還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン等を用いることができ、溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、プロパノールおよびそれらの混合溶媒等が使用可能である。必要であれば酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化エステル等の中間体を経由してもよい。
工程Ｋ
化合物１３を適当な溶媒中、０℃〜１００℃で数分〜数十時間メシルクロライドで処理すれば、化合物１４が得られる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセトニトリル、およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。
化合物１３を適当な溶媒中、０℃〜１００℃で数分〜数十時間メシルクロライドで処理すれば、化合物１４が得られる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセトニトリル、およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。
工程Ｌ
化合物１４のメシル基を常法によりアミノ官能基に変換することにより、化合物１５が得られる。
化合物１４のメシル基を常法によりアミノ官能基に変換することにより、化合物１５が得られる。
式（Ｉ）で示される化合物は、上記の工程を参考にして、また、有機合成化学の知識を活用して、当業者であれば製造することができる。
本発明化合物を医薬組成物として投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。本発明化合物は経口吸収性が高いため、経口剤として好適に使用できる。
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。
具体的には、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムもしくは結晶セルロ−ス等、結合剤としてはメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン等、崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末もしくはラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウムもしくはマクロゴ−ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴ−ルもしくはメチルセルロ−ス等を用いることができる。また、液剤もしくは乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良く、経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
本発明化合物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
本発明の医薬組成物は、他の抗肥満薬（肥満症や肥満症における体重管理等に用いることができる薬剤）と組み合わせて用いることもできる。また、本発明の医薬組成物の投与療法は、食事療法、薬物療法、運動等と組み合わせて用いることもできる。
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
実施例中で用いる略号は以下の意味を表す。
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
実施例１ 化合物Ｉａ−３７の合成
第１工程
２−アミノ−５−ブロモピリジン１（522 mg, 3.00 mmol）、フェニルボロン酸（732 mg, 6.00 mmol）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（6 ml, 12.0 mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム錯体（104 mg, 90.0 μmol）をイソプロピルアルコール６ｍｌに懸濁させ封緘後、マイクロウェーブ反応装置を用いて、１０分、１５０度で攪拌した。反応液を水へあけ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することによりアミン化合物２（512.4 mg, 収率99%）を得た。
第１工程
第２工程
カルボン酸３（5.66 g, 50.1 mmol）を塩化メチレン５７ｍｌに懸濁させ、オキザリルクロライド（5.4 ml, 60.1 mmol）を加えた後、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを注意深く４滴加え、室温で１時間攪拌した。
別の反応容器にシス−４−アミノ−１−シクロヘキシルカルボン酸（8.6 g, 60.1 mmol）を１,４−ジオキサン５７ｍｌに懸濁させ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（60 ml, 120.2 mmol）、続いて上で得られた塩化メチレン溶液をそれぞれ０℃で滴下し、室温で一晩攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸へあけ酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルに加熱懸濁させた後、室温で放冷、濾取することでカルボン酸４（8.49 g, 収率71%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.53-1.72 (m, 6H), 1.97-2.03 (m, 2H), 2.52-2.53 (m, 1H), 3.82-3.90 (m, 1H), 6.90 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.58 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 9.07 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 12.17 (s, 1H).
別の反応容器にシス−４−アミノ−１−シクロヘキシルカルボン酸（8.6 g, 60.1 mmol）を１,４−ジオキサン５７ｍｌに懸濁させ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（60 ml, 120.2 mmol）、続いて上で得られた塩化メチレン溶液をそれぞれ０℃で滴下し、室温で一晩攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸へあけ酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルに加熱懸濁させた後、室温で放冷、濾取することでカルボン酸４（8.49 g, 収率71%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.53-1.72 (m, 6H), 1.97-2.03 (m, 2H), 2.52-2.53 (m, 1H), 3.82-3.90 (m, 1H), 6.90 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.58 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 9.07 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 12.17 (s, 1H).
第３工程
第２工程で得られたカルボン酸４（200 mg, 0.84 mmol）を塩化メチレン２ｍｌに懸濁させ、オキザリルクロライド（90 μl, 1.01 mmol）を加えた後、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを注意深く２滴加え、室温で１時間攪拌した。
別の反応容器に第１工程で得られたアミン化合物２（131 mg, 0.76 mmol）をテトラヒドロフラン２ｍｌに懸濁させ、上で得られた塩化メチレン溶液、続いてトリエチルアミン（425 μl, 3.05 mmol）をそれぞれ０℃で滴下し、室温で一晩攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製を行った。溶媒を減圧下留去して得られた残渣に酢酸エチル、ヘキサンを加え、析出した結晶を濾取することにより目的の化合物Ｉａ−３７（125.3 mg, 収率42%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.63-2.05 (m, 8H), 2.69-2.77 (m, 1H), 3.98-4.07 (m, 1H), 6.93 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.48-7.57 (m, 3H), 8.11-8.14 (m, 2H), 8.55-8.58 (m, 1H), 9.02-9.09 (m, 2H), 9.43-9.44 (m, 1H), 10.79 (s, 1H).
別の反応容器に第１工程で得られたアミン化合物２（131 mg, 0.76 mmol）をテトラヒドロフラン２ｍｌに懸濁させ、上で得られた塩化メチレン溶液、続いてトリエチルアミン（425 μl, 3.05 mmol）をそれぞれ０℃で滴下し、室温で一晩攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製を行った。溶媒を減圧下留去して得られた残渣に酢酸エチル、ヘキサンを加え、析出した結晶を濾取することにより目的の化合物Ｉａ−３７（125.3 mg, 収率42%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.63-2.05 (m, 8H), 2.69-2.77 (m, 1H), 3.98-4.07 (m, 1H), 6.93 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.48-7.57 (m, 3H), 8.11-8.14 (m, 2H), 8.55-8.58 (m, 1H), 9.02-9.09 (m, 2H), 9.43-9.44 (m, 1H), 10.79 (s, 1H).
実施例２ 化合物Ｉｃ−３の合成
第１工程
シス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸６（6.14 g, 42.6 mmol）のＮ,Ｎ’−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に、室温で４−ジフルオロメトキシアニリン７（5.12 g, 35.5 mmol）、ＨＯＢｔ（691 mg, 5.11 mmol）、ＥＤＣ塩酸塩（9.77 g, 51.1 mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて洗浄、次いで硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより目的のアミド化合物８（7.10 g, 収率70%）を無色固体として得た。
第１工程
第２工程
第１工程で得られた化合物８（228 mg, 0.800 mmol）のジメトキシエタン（2 mL）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（60%, 106 mg, 2.64 mmol）を加え、同温度で１時間攪拌した後、２−フルオロベンゾニトリル（130 μL, 1.20 mmol）を加え、８０℃で２．５時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、飽和食塩水にあけ、酢酸エチルで抽出し、次いで硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル（12 g）を用いるカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝60:40→50:50）にて精製することにより目的の化合物Ｉｃ−３（246 mg, 収率80 %）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.42-1.53 (m, 2H), 1.57-1.69 (m, 2H), 1.93-1.99 (m, 2H), 2.17-2.25 (m, 2H), 2.34-2.44 (m, 1H), 5.00-5.08 (m, 1H), 7.12 (t, 1H, J = 74.4 Hz), 7.12-7.14 (m, 3H), 7.29 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.44 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 10.04 (s, 1H).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.42-1.53 (m, 2H), 1.57-1.69 (m, 2H), 1.93-1.99 (m, 2H), 2.17-2.25 (m, 2H), 2.34-2.44 (m, 1H), 5.00-5.08 (m, 1H), 7.12 (t, 1H, J = 74.4 Hz), 7.12-7.14 (m, 3H), 7.29 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.44 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 10.04 (s, 1H).
実施例３ 化合物Ｉｄ−１の合成
アジド１０（国際公開ＷＯ２００７／１２５９５２の記載に基づき合成）（300 mg, 1.00 mmol）のキシレン（3 mL）溶液に、室温でフェニルアセチレン（549μL、5.00mmol）を加えた後、１２０℃で一晩攪拌した。反応液から溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝80:20→50:50）により精製を行った。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に酢酸エチル、ヘキサンを加え、析出した結晶を濾取することにより目的のトリアゾール化合物Ｉｄ−１（86 mg, 収率21%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92-1.14(m, 4H), 1.42-1.53 (m, 2H), 1.73 (bs, 1H), 1.85-1.93 (m, 2H), 3.65 (bs, 1H), 4.32 (d, 2H, J = 7.14 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 9.06 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 7.42 Hz), 7.51-7.61 (m, 6H), 7.89 (s, 1H), 8.23 (s, 1H).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92-1.14(m, 4H), 1.42-1.53 (m, 2H), 1.73 (bs, 1H), 1.85-1.93 (m, 2H), 3.65 (bs, 1H), 4.32 (d, 2H, J = 7.14 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 9.06 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 7.42 Hz), 7.51-7.61 (m, 6H), 7.89 (s, 1H), 8.23 (s, 1H).
上記の手順と同様にして、以下の化合物を合成した。以下に構造式および物理恒数を示す。
化合物Ｉａ−１
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.62-1.72 (m, 4H), 1.76-1.90 (m, 4H), 2.58-2.62 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 3.94-3.99 (m, 1H), 6.82 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.30-7.43 (m, 3H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 1H), 7.94-7.97 (m, 1H), 8.01-8.06 (m, 2H), 8.54-8.56 (m, 1H), 10.64 (s, 1H).
化合物Ｉａ−２
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.62-1.76 (m, 4H), 1.84-1.96 (m, 4H), 2.58-2.64 (m, 1H), 4.03-4.10 (m, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.30-7.50 (m, 4H), 7.75-7.80 (m, 1H), 7.97-8.03 (m, 1H), 8.09-8.12 (m, 1H), 8.17-8.25 (m, 2H), 10.69 (s, 1H).
化合物Ｉａ−３
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.50-2.02 (m, 8H), 2.48-2.58 (m, 1H), 4.01-4.07 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.37-7.39 (m, 5H), 8.11 (s, 1H), 8.52-8.69 (m, 3H), 10.64 (s, 1H).
化合物Ｉａ−４
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.65-1.75 (m, 4H), 1.81-1.98 (m, 4H), 2.58-2.63 (m, 1H), 3.99-4.08 (m, 1H), 6.87-6.91 (m, 1H), 7.32-7.50 (m, 3H), 7.70-7.80 (m, 2H), 7.98-8.14 (m, 3H), 8.22-8.30 (m, 1H), 10.68 (s, 1H).
化合物Ｉａ−５
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.78-1.93 (m, 8H), 2.56-2.59 (m, 1H), 4.04-4.07 (m, 1H), 7.21-7.54 (m, 7H), 7.66 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.91 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 8.02-8.11 (m, 2H), 8.26 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 9.97 (s, 1H).
化合物Ｉａ−６
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.47 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.73-1.88 (m, 8H), 3.30-3.35 (m, 1H), 4.03-4.06 (m, 1H), 4.46-4.48 (m, 1H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.76-7.79 (m, 2H), 8.04-8.09 (m, 2H), 8.25 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 9.95 (s, 1H).
化合物Ｉａ−７
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.65-1.80 (m, 4H), 1.81-1.97 (m, 4H), 2.58-2.66 (m, 1H), 4.07-4.15 (m, 1H), 6.89-6.92 (m, 1H), 7.34-7.51 (m, 3H), 7.65-7.72 (m, 1H), 8.05-8.17 (m, 3H), 8.37 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.74 (s, 1H), 10.71 (s, 1H).
化合物Ｉａ−８
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.60-1.72 (m, 4H), 1.72-1.89 (m, 4H), 2.51-2.59 (m, 1H), 4.00-4.10 (m, 1H), 6.81-6.84 (m, 1H), 7.27-7.42 (m, 3H), 7.67-7.74 (m, 2H), 7.97-8.05 (m, 2H), 8.39 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.61 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 10.62 (s, 1H).
化合物Ｉａ−９
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.66-1.76 (m, 4H), 1.82-1.96 (m, 4H), 2.54-2.62 (m, 1H), 4.04-4.08 (m, 1H), 6.81-6.84 (m, 1H), 7.28-7.43 (m, 3H), 7.67-7.73 (m, 1H), 8.02-8.05 (m, 2H), 8.24 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.65 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.74 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.78 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 9.45 (s, 1H) 10.62 (s, 1H).
化合物Ｉａ−１０
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.67-2.06 (m, 8H), 2.60-2.68 (m, 1H), 4.07-4.14 (m, 1H), 6.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.34-7.45 (m, 3H), 7.69-7.78 (m, 2H), 7.84-7.89 (m, 1H), 8.07-8.20 (m, 4H), 8.56-8.59 (m, 2H), 10.70 (s, 1H).
化合物Ｉａ−１１
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.58-1.68 (m, 4H), 1.79-2.01 (m, 4H), 2.52-2.60 (m, 1H), 3.95-3.97 (m, 1H), 6.82-6.84 (m, 1H), 7.30-7.44 (m, 3H), 7.69-7.75 (m, 3H), 8.02-8.07 (m, 1H), 8.52 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.68 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 10.58 (s, 1H).
化合物Ｉａ−１２
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.58-1.68 (m, 4H), 1.78-2.00 (m, 4H), 2.52-2.60 (m, 1H), 3.94-3.96 (m, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.29-7.44 (m, 3H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.02-8.07 (m, 1H), 8.51 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.60 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 10.58 (s, 1H).
化合物Ｉａ−１３
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.64-2.01 (m, 8H), 2.57-2.63 (m, 1H), 3.99-4.04 (m, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.34-7.56 (m, 6H), 7.74-7.89 (m, 3H), 8.10-8.22 (m, 2H), 10.62 (s, 1H).
化合物Ｉａ−１４
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.65-1.68 (m, 4H), 1.90-2.04 (m, 4H), 2.51-2.60 (m, 1H), 3.98-4.01 (m, 1H), 7.21-7.55 (m, 9H), 7.66 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.86-7.91 (m, 3H), 8.22 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 9.92 (s, 1H).
化合物Ｉａ−１５
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.47 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.64-1.67 (m, 4H), 1.88-2.01 (m, 4H), 3.32-3.33 (m, 1H), 3.98-4.01 (m, 1H), 4.46-4.48 (m, 1H), 7.31-7.53 (m, 5H), 7.83-7.87 (m, 3H), 8.22 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 9.91 (s, 1H).
化合物Ｉａ−１６
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.63-1.93 (m, 8H), 2.52-2.54 (m, 1H), 3.99-4.07 (m, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.25-7.59 (m, 7H), 7.73-7.79 (m, 1H), 8.10-8.12 (m, 1H), 8.28-8.30 (m, 1H), 10.62 (s, 1H).
化合物Ｉａ−１７
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.61-2.07 (m, 8H), 2.56-2.64 (m, 1H), 3.99-4.07 (m, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.36-7.80 (m, 8H), 8.11-8.13 (m, 1H), 8.32-8.34 (m, 1H), 10.64 (s, 1H).
化合物Ｉａ−１８
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.61-2.06 (m, 8H), 2.56-2.64 (m, 1H), 3.95-4.04 (m, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.27-7.51 (m, 5H), 7.74-7.98 (m, 3H), 8.11-8.13 (m, 1H), 8.24-8.27 (m, 1H), 10.64 (s, 1H).
化合物Ｉａ−１９
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.59-1.97 (m, 8H), 2.53-2.58 (m, 1H), 4.01-4.07 (m, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.28-7.56 (m, 6H), 7.74-7.79 (m, 1H), 8.10-8.11 (m, 1H), 8.46-8.49 (m, 1H), 10.63 (s, 1H).
化合物Ｉａ−２０
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.59-2.07 (m, 8H), 2.57-2.64 (m, 1H), 3.94-4.00 (m, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.37-7.79 (m, 6H), 7.93-8.00 (m, 1H), 8.11-8.12 (m, 1H), 8.32-8.34 (m, 1H), 10.64 (s, 1H).
化合物Ｉａ−２１
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.57-1.96 (m, 8H), 2.49-2.56 (m, 1H), 4.00-4.07 (m, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.36-7.52 (m, 7H), 7.73-7.79 (m, 1H), 8.09-8.12 (m, 1H), 8.46-8.48 (m, 1H), 10.60 (s, 1H).
化合物Ｉａ−２２
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.59-2.06 (m, 8H), 2.53-2.64 (m, 1H), 3.94-4.02 (m, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.37-7.94 (m, 8H), 8.10-8.13 (m, 1H), 8.36-8.38 (m, 1H), 10.64 (s, 1H).
化合物Ｉａ−２３
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.59-2.06 (m, 8H), 2.53-2.64 (m, 1H), 3.94-4.03 (m, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.37-7.92 (m, 8H), 8.11-8.13 (m, 1H), 8.30-8.33 (m, 1H), 10.63 (s, 1H).
化合物Ｉａ−２４
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.62-2.03 (m, 8H), 2.54-2.61 (m, 1H), 4.02-4.09 (m, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.37-7.79 (m, 7H), 7.91-8.94 (m, 1H), 8.10-8.12 (m, 1H), 8.66-8.68 (m, 1H), 10.63 (s, 1H).
化合物Ｉａ−２５
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.64-1.91 (m, 8H), 2.57-2.63 (m, 1H), 4.05-4.10 (m, 1H), 6.90 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.35-7.52 (m, 3H), 7.75-8.13 (m, 3H), 8.36-8.37 (m, 1H), 9.22-9.23 (m, 1H), 10.69 (s, 1H).
化合物Ｉａ−２６
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.60-1.94 (m, 8H), 2.56-2.61 (m, 1H), 3.97-4.07 (m, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.34-7.52 (m, 3H), 7.74-7.80 (m, 2H), 8.11-8.12 (m, 1H), 8.53-8.54 (m, 1H), 8.66-8.67 (m, 1H), 10.65 (s, 1H).
化合物Ｉａ−２７
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.61-2.02 (m, 8H), 2.53-2.62 (m, 1H), 3.96-4.04 (m, 1H), 6.88-6.93 (m, 2H), 7.37-7.49 (m, 3H), 7.74-7.80 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.52-8.55 (m, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.63 (s, 1H).
化合物Ｉａ−２８
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.62-2.03 (m, 8H), 2.54-2.58 (m, 1H), 3.96-4.04 (m, 1H), 6.92 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.21-7.68 (m, 7H), 7.89 (s, 1H), 8.53-8.55 (m, 1H), 9.07-9.08 (m, 1H), 9.93 (s, 1H).
化合物Ｉａ−２９
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.64-2.05 (m, 8H), 2.54-2.60 (m, 1H), 3.96-4.07 (m, 1H), 6.93 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.37-7.46 (m, 2H), 7.72-7.76 (m, 2H), 7.91-7.92 (m, 2H), 8.42-8.70 (m, 3H), 9.08-9.09 (m, 1H), 9.95 (s, 1H).
化合物Ｉａ−３０
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.63-2.04 (m, 8H), 2.53-2.59 (m, 1H), 3.97-4.07 (m, 1H), 6.93 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.28-7.77 (m, 8H), 8.54-8.57 (m, 1H), 9.08-9.09 (m, 1H), 9.95 (s, 1H).
化合物Ｉａ−３１
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.61-2.02 (m, 8H), 2.65-2.72 (m, 1H), 3.97-4.06 (m, 1H), 6.93 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.33-7.65 (m, 4H), 8.00-8.03 (m, 1H), 8.22-8.25 (m, 1H), 8.53-8.56 (m, 2H), 9.08-9.09 (m, 1H), 10.52 (s, 1H).
化合物Ｉａ−３２
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.47 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.61-1.99 (m, 8H), 2.48-2.53 (m, 1H), 4.00-4.04 (m, 1H), 4.47 (qq, 1H, J = 6.9 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 2.4H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.78-7.79 (m, 1H), 8.52-8.54 (m, 1H), 9.08-9.09 (m, 1H), 9.90 (s, 1H).
化合物Ｉａ−３３
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.63-2.00 (m, 8H), 2.52-2.54 (m, 1H), 3.95-4.03 (m, 1H), 4.56 (qq, 1H, J = 6.9 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.43-7.55 (m, 2H), 8.52-8.55 (m, 1H), 9.07-9.08 (m, 1H), 10.07 (s, 1H).
化合物Ｉａ−３４
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.49 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.62-2.05 (m, 8H), 2.52-2.54 (m, 1H), 3.97-4.05 (m, 1H), 4.95 (qq, 1H, J = 6.9 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.46-7.65 (m, 2H), 8.01-8.13 (m, 2H), 8.53-8.55 (m, 1H), 9.08-9.09 (m, 1H), 9.80 (s, 1H).
化合物Ｉａ−３５
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.63-2.04 (m, 8H), 2.53-2.59 (m, 1H), 3.96-4.06 (m, 1H), 6.93 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.32-7.76 (m, 9H), 8.54-8.56 (m, 1H), 9.08-9.09 (m, 1H), 9.91 (s, 1H).
化合物Ｉａ−３６
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.64-2.05 (m, 8H), 2.55-2.63 (m, 1H), 3.96-4.06 (m, 1H), 6.93 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.39-7.52 (m, 3H), 7.94-8.21 (m, 4H), 8.55-8.57 (m, 1H), 8.87-8.88 (m, 1H), 9.08-9.09 (m, 1H), 10.13 (s, 1H).
化合物Ｉａ−３８
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.62-2.01 (m, 8H), 2.48-2.53 (m, 1H), 3.96-4.04 (m, 1H), 6.92-7.14 (m, 6H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.64-7.67 (m, 2H), 8.52-8.55 (m, 1H), 9.08-9.09 (m, 1H), 9.83 (s, 1H).
化合物Ｉａ−３９
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.62-2.02 (m, 8H), 2.47-2.54 (m, 1H), 3.98-4.05 (m, 1H), 6.93 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.52-8.54 (m, 1H), 9.08-9.09 (m, 1H), 9.72 (s, 1H).
化合物Ｉａ−４０
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.61-2.26 (m, 8H), 2.87-2.96 (m, 1H), 3.92-4.06 (m, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7.54-7.77 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 8.45-8.88 (m, 1H), 9.03-9.04 (m, 1H), 11.94 (s, 1H).
化合物Ｉａ−４１
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.66-1.85 (m, 6H), 2.16-2.24 (m, 2H), 2.89-2.97 (m, 1H), 3.95-4.04 (m, 1H), 6.90 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.59-7.60 (m, 1H), 7.81 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.47-8.50 (m, 1H), 9.05-9.06 (m, 1H), 11.85 (s, 1H).
化合物Ｉａ−４２
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.66-1.85 (m, 6H), 2.14-2.25 (m, 2H), 2.90-2.97 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 1H), 6.91 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.19-7.39 (m, 2H), 7.67-7.84 (m, 3H), 8.48-8.50 (m, 1H), 9.05-9.06 (m, 1H), 11.90 (s, 1H).
化合物Ｉａ−４３
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.69-1.89 (m, 6H), 2.16-2.28 (m, 2H), 2.92-3.00 (m, 1H), 3.98-4.10 (m, 1H), 6.92 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.51-7.76 (m, 3H), 8.07-8.11 (m, 2H), 8.49-8.51 (m, 1H), 9.06-9.07 (m, 1H), 11.98 (s, 1H).
化合物Ｉａ−４４
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.59-2.07 (m, 8H), 2.58-2.65 (m, 1H), 3.91-4.02 (m, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.13-7.14 (m, 1H), 7.34-7.51 (m, 3H), 7.74-7.79 (m, 1H), 8.10-8.13 (m, 1H), 8.70-8.74 (m, 2H), 10.64 (s, 1H).
化合物Ｉａ−４５
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41-2.17 (m, 8H), 2.68 (br, 1H x 2/3), 2.77 (br, 1H x 1/3), 2.89 (s, 3H x 1/3), 2.91 (s, 3H x 2/3), 3.58-3.69 (m, 1H x 2/3), 4.39-4.49 (m, 1H x 1/3), 6.82-6.90 (m, 2H), 7.37-7.52 (m, 3H), 7.74-7.80 (m, 1H), 8.11-8.12 (m, 1H), 9.08-9.11 (m, 1H), 10.65-10.69 (m, 1H).
化合物Ｉａ−４６
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.59-2.03 (m, 8H), 2.56-2.62 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 3.90-3,97 (m, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.34-7.52 (m, 3H), 7.73-7.79 (m, 1H), 8.04-8.12 (m, 2H), 9.00 (s, 1H), 10.65 (s, 1H).
化合物Ｉａ−４７
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.61-1.95 (m, 8H), 2.55-2.62 (m, 1H), 3.97-4.06 (m, 1H), 7.21-7.90 (m, 9H), 8.54 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.95 (s, 1H).
化合物Ｉｂ−１
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.53-1.67 (m, 4H), 1.72-1.94 (m, 4H), 2.48-2.51 (m, 1H), 6.00-6.04 (m, 1H), 6.39-6.47 (m, 1H), 6.79-6.88 (m, 1H), 7.28-7.50 (m, 5H), 7.67-7.77 (m, 1H), 8.01-8.09 (m, 1H), 10.60 (s, 1H).
化合物Ｉｂ−２
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.56-1.68 (m, 4H), 1.77-1.93 (m, 4H), 2.39-2.48 (m, 1H), 3.86-4.02 (m, 1H), 6.04 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.92-6.95 (m, 1H), 7.09-7.12 (m, 1H), 7.13 (t, 1H, J = 74.4 Hz), 7.41-7.49 (m, 1H), 7.65 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 9.90 (s, 1H).
化合物Ｉｂ−３
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.13-1.28 (m, 2H), 1.46-1.62 (m, 2H), 1.80-2.06 (m, 4H), 2.35-2.50 (m, 1H), 3.49-3.58 (m, 1H), 6.00-6.07 (m, 1H), 6.28-6.32 (m, 1H), 6.77-6.89 (m, 2H), 7.29-7.51 (m, 4H), 7.68-7.77 (m, 1H), 8.05-8.12 (m, 1H), 10.65 (s, 1H).
化合物Ｉｂ−４
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44 (d, 6H, J = 6.8 Hz), 1.56-1.68 (m, 4H), 1.77-1.92 (m, 4H), 2.38-2.46 (m, 1H), 3.85-3.92 (m, 1H), 4.40-4.49 (m, 1H), 6.02 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.41-7.49 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 9.92 (s, 1H).
化合物Ｉｂ−５
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.14 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 1.56-1.65 (m, 4H), 1.77-1.90 (m, 4H), 2.17 (t, 2H, J = 11.2 Hz), 2.35-2.42 (m, 1H), 3.48 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 3.63-3.72 (m, 2H), 3.84-3.91 (m, 1H), 6.03 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 6.90-6.94 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 3H), 9.58 (s, 1H).
化合物Ｉｂ−６
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.61-1.71 (m, 4H), 1.76-1.98 (m, 4H), 2.51-2.62 (m, 1H), 4.03-4.16 (m, 1H), 6.82-6.85 (m, 1H), 6.96 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.30-7.48 (m, 3H), 7.70-7.88 (m, 2H), 8.07-8.09 (m, 1H), 8.45-8.69 (m, 2H), 10.67 (s, 1H).
化合物Ｉｂ−７
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.47 (d, 6H, J = 6.8 Hz), 1.61-1.69 (m, 4H), 1.78-1.92 (m, 4H), 2.40-2.48 (m, 1H), 4.02-4.14 (m, 1H), 4.41-4.48 (m, 1H), 6.67 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.26-7.36 (m, 2H), 7.58 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.77 (brs, 1H), 8.36-8.38 (m, 1H), 9.93 (s, 1H).
化合物Ｉｃ−１
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.34-1.48 (m, 2H), 1.55-1.67 (m, 2H), 1.88-1.96 (m, 2H), 2.13-2.19 (m, 2H), 2.34-2.44 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 4.92-5.01 (m, 1H), 6.53 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.11 (t, 1H, J = 74.4 Hz), 7.12-7.15 (m, 2H), 7.55 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 9.97 (s, 1H).
化合物Ｉｃ−２
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.39-1.54 (m, 2H), 1.57-1.69 (m, 2H), 1.91-1.99 (m, 2H), 2.16-2.24 (m, 2H), 2.34-2.43 (m, 1H), 4.91-5.00 (m, 1H), 7.12 (t, 1H, J = 74.4 Hz), 7.11-7.16 (m, 3H), 7.45 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.92-7.98 (m, 1H), 9.97 (s, 1H).
化合物Ｉｃ−４
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.61-1.73 (m, 4H), 1.76-1.90 (m, 2H), 1.97-2.08 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 7.11 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.12 (t, 1H, J = 74.4 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 9.93 (s, 1H).
化合物Ｉｃ−５
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.14 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 1.59-1.72 (m, 4H), 1.75-1.89 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.18 (dd, 2H, J = 11.2, 11.2 Hz), 2.41 (m, 1H), 3.48 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 3.63-3.72 (m, 2H), 5.24 (s, 1H), 6.87 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.96 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 9.60 (s, 1H).
化合物Ｉｃ−６
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.14 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 1.62-1.72 (m, 4H), 1.79-1.91 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.18 (dd, 2H, J = 11.2, 11.2 Hz), 2.42 (m, 1H), 3.48 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 3.63-3.72 (m, 2H), 5.31 (s, 1H), 6.87 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.13 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.42 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 9.65 (s, 1H).
化合物Ｉｃ−７
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.59-1.71 (m, 4H), 1.73-1.88 (m, 2H), 1.94-2.05 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 3.03-3.12 (m, 4H), 3.69-3.73 (m, 4H), 5.24 (s, 1H), 6.46 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 6.93-7.03 (m, 3H), 7.06 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 9.88 (s, 1H).
化合物Ｉｃ−８
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.62-1.75 (m, 4H), 1.80-1.92 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 7.07 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.13 (t, 1H, J = 74.4 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.64 (m, 1H), 7.65 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 9.92 (s, 1H).
化合物Ｉｃ−９
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.65-1.78 (m, 4H), 1.79-1.93 (m, 2H), 1.99-2.09 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 7.12 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.13 (t, 1H, J = 74.4 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.61 (s, 1H), 7.65 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 9.93 (s, 1H).
化合物Ｉｃ−１０
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.14 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 1.67 (bs, 3H), 1.79-1.92 (m, 2H), 2.00-2.04 (m, 2H), 2.17 (t, 2H, J = 16.5 Hz), 2.41 (t, 1H, J = 11.1 Hz), 3.49 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 3.66-3.70 (m, 1H), 6.87 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.07 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.64 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 9.59 (s, 1H).
化合物Ｉｃ−１１
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.13 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 1.67 (brs, 3H), 1.77-1.85 (m, 2H), 2.02 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 2.17 (t, 2H, J = 10.8 Hz), 2.37 (t, 1H, J = 10.8 Hz), 3.48 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 3.66-3.70 (m, 2H), 4.81 (brs, 1H), 6.87 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.69 (dd, 1H, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 9.59 (s, 1H).
化合物Ｉｃ−１２
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.14 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 1.69 (brs, 3H), 1.85-1.86 (m, 2H), 1.99-2.04 (m, 2H), 2.18 (t, 2H, J = 11.1 Hz), 2.42 (t, 1H, J = 9.9 Hz), 3.49 (d, 2H, J = 10.5 Hz), 3.66-3.71 (m, 2H), 5.03 (brs, 1H), 6.87 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.42-7.47 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 9.06 (s, 1H).
化合物Ｉｃ−１３
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (d, 6H, J = 7.0 Hz), 1.62-1.75 (m, 2H), 1.88-2.00 (m, 2H), 2.01-2.09 (m, 2H), 2.13-2.24 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 6.98-7.05 (m, 3H), 7.27 (dd, 1H, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.55 (brs, 1H), 7.67 (d, 1H, J = 2.0 Hz).
化合物Ｉｃ−１４
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.64-1.76 (m, 4H), 1.77-1.92 (m, 2H), 1.97-2.08 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 5.03 (m ,1H), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.60 (brs, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.99 (m, 1H), 9.94 (s, 1H).
化合物Ｉｃ−１５
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.14 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 1.32-1.48 (m, 2H), 1.51-1.66 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 2H), 2.11-2.22 (m, 3H), 2.35-2.41 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 3.45-3.51 (m, 2H), 3.61-3.77 (m, 2H), 4.91-5.00 (m, 2H), 6.51-6.56 (m, 1H), 6.76-6.82 (m, 1H), 6.84-6.92 (m, 2H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.52-7.60 (m, 1H), 9.65 (s, 1H).
化合物Ｉｃ−１６
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44 (d, 6H, J = 6.7 Hz), 1.61-1.72 (m, 4H), 1.74-1.91 (m, 2H), 1.96-2.06 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 5.24 (m ,1H), 6.97 (dd, 1H, J = 0.5, 1.8 Hz), 7.07 (dd, 1H, J = 1.8, 5.5 Hz), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.75 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 8.13 (dd, 1H, J = 0.5, 5.5 Hz), 9.96 (s, 1H).
化合物Ｉｃ−１７
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.57-1.72 (m, 4H), 1.74-1.91 (m, 2H), 1.94-2.06 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.07 (dd, 1H, J = 1.8, 5.5 Hz), 7.29-7.50 (m, 3H), 7.69-7.76 (m, 1H), 8.08 (t, 1H, J = 2.6 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 10.66 (s, 1H).
化合物Ｉｃ−１８
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.58-1.70 (m, 4H), 1.75-1.88 (m, 2H), 1.96-2.05 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.98-3.05 (m, 4H), 3.70-3.74 (m, 4H), 5.24 (s, 1H), 6.87 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.97 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 9.66 (s, 1H).
化合物Ｉｃ−１９
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, 6H, J = 8.0 Hz), 1.63-1.75 (m, 4H), 1.75-1.91 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 7.11 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.12 (t, 1H, J = 74.4 Hz), 7.63 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 9.95 (s, 1H).
化合物Ｉｄ−２
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.51-1.67 (m, 2H), 1.94-2.17 (m, 6H), 2.47 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 6.90 (s, 0.3H), 7.10-7.18 (m, 2.6H), 7.40 (s, 0.3H), 7.52-7.68 (m, 7H), 7.87 (s, 1H), 10.01 (s, 1H).
化合物Ｉｄ−３
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.13-1.26 (m, 4H), 1.68-1.78 (m, 1H), 1.84-1.92 (m, 2H), 1.97-2.03 (m, 2H), 3.38 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 3.69-3.80 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 6.54 (d, 1H, J = 8.8Hz), 6.96-7.03 (m, 2H), 7.21 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.58 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.27 (s, 1H).
化合物Ｉｄ−４
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.14-1.32 (m, 4H), 1.76-1.94 (m, 3H), 1.95-2.08 (m, 2H), 3.64-3.84 (m, 3H), 6.54 (d, 1H, J = 8.7Hz), 7.06-7.16 (m, 1H), 7.20-7.34(m, 3H), 7.38 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.59(dd, 1H, J = 9.0, 2.4Hz), 8.27 (s, 1H).
化合物Ｉｄ−５
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93-0.96 (m, 6H), 1.51-2.03 (m, 8H), 2.36-2.44 (m, 1H), 3.24-3.34 (m, 2H), 3.78-3.83 (m, 1H), 4.44-4.53 (m, 2H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34-7.51 (m, 3H), 7.73-7.79 (m, 1H), 8.10-8.11 (m, 1H), 10.70 (s, 1H).
化合物Ｉｄ−６
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-0.98 (m, 6H), 1.58-2.09 (m, 8H), 2.61-2.68 (m, 1H), 3.31-3.37 (m, 2H), 3.69-3.74 (m, 1H), 4.47-4.49 (m, 2H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34-7.52 (m, 3H), 7.73-7.79 (m, 1H), 8.10-8.12 (m, 1H), 10.63 (s, 1H).
化合物Ｉｄ−７
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.70-2.46 (m, 8H), 2.76-2.79 (m, 1H), 4.05-4.14 (m, 1H), 6.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99-7.49 (m, 7H), 7.72-7.78 (m, 1H), 8.09-8.11 (m, 1H), 10.69 (s, 1H).
化合物Ｉｄ−８
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.72-2.41 (m, 8H), 2.76-2.81 (m, 1H), 4.12-4.20 (m, 1H), 6.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05-7.49 (m, 7H), 7.72-7.78 (m, 1H), 8.11-8.12 (m, 1H), 10.69 (s, 1H).
化合物Ｉｄ−９
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.80-2.45 (m, 8H), 3.34-3.36 (m, 1H), 4.45-4.55 (m, 1H), 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20-7.52 (m, 5H), 7.67-7.81 (m, 3H), 8.13-8.15 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 10.75 (s, 1H).
試験例１−１ ＮＰＹ Ｙ５受容体に対する親和性
マウスＮＰＹ Ｙ５受容体をコードするcDNA配列（Biochim. Biophys. Acta 1328:83-89, 1997参照）ヒトＮＰＹ Ｙ５受容体をコードするcDNA配列（WO96／16542号参照）を、発現ベクター pME18S（Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 466-472）にクローニングした。得られた発現ベクターを、Lipofectamine試薬（商標、Gibco BRL社）を用い、使用説明書にしたがって宿主細胞ＣＨＯにトランスフェクションし、ＮＰＹ Ｙ５受容体安定発現細胞を得た。
ＮＰＹ Ｙ５受容体を発現させたＣＨＯ細胞から調製した膜標品を、本発明に係る化合物および３０，０００ｃｐｍの［125Ｉ］ペプタイドＹＹ（終濃度６０pＭ：アマーシャム社製）とともに、アッセイ緩衝液（０．１％牛血清アルブミンを含む２０ｍＭ HEPES-Hanks緩衝液、pH 7.4）中で、２５℃、２時間インキュベーションした後、１％ポリエチレンイミン処理したグラスフィルターＧＦ／Ｃにて濾過した。５０ｍＭ Tris-HCl緩衝液（ｐＨ７．４）にて洗浄後、ガンマカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は、２００ｎＭペプタイドＹＹ存在下で測定し、特異的ペプタイドＹＹ結合に対する被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ50値）を求めた［Inui, A. et al. Endocrinology 131, 2090-2096 (1992) 参照］。結果を表１に示す。
本発明に係る化合物は、ＮＰＹ Ｙ５受容体に対するペプタイドＹＹ（ＮＰＹと同属物質）の結合を阻害した。即ち、本化合物はＮＰＹ Ｙ５受容体に対して親和性を示した。
マウスＮＰＹ Ｙ５受容体をコードするcDNA配列（Biochim. Biophys. Acta 1328:83-89, 1997参照）ヒトＮＰＹ Ｙ５受容体をコードするcDNA配列（WO96／16542号参照）を、発現ベクター pME18S（Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 466-472）にクローニングした。得られた発現ベクターを、Lipofectamine試薬（商標、Gibco BRL社）を用い、使用説明書にしたがって宿主細胞ＣＨＯにトランスフェクションし、ＮＰＹ Ｙ５受容体安定発現細胞を得た。
ＮＰＹ Ｙ５受容体を発現させたＣＨＯ細胞から調製した膜標品を、本発明に係る化合物および３０，０００ｃｐｍの［125Ｉ］ペプタイドＹＹ（終濃度６０pＭ：アマーシャム社製）とともに、アッセイ緩衝液（０．１％牛血清アルブミンを含む２０ｍＭ HEPES-Hanks緩衝液、pH 7.4）中で、２５℃、２時間インキュベーションした後、１％ポリエチレンイミン処理したグラスフィルターＧＦ／Ｃにて濾過した。５０ｍＭ Tris-HCl緩衝液（ｐＨ７．４）にて洗浄後、ガンマカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は、２００ｎＭペプタイドＹＹ存在下で測定し、特異的ペプタイドＹＹ結合に対する被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ50値）を求めた［Inui, A. et al. Endocrinology 131, 2090-2096 (1992) 参照］。結果を表１に示す。
本発明に係る化合物は、ＮＰＹ Ｙ５受容体に対するペプタイドＹＹ（ＮＰＹと同属物質）の結合を阻害した。即ち、本化合物はＮＰＹ Ｙ５受容体に対して親和性を示した。
試験例１−２ ＮＰＹ Ｙ５受容体に対する親和性
ヒトＮＰＹ Ｙ５受容体をコードするcDNA配列（WO96／16542号参照）を、発現ベクター pME18S（Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 466-472）にクローニングした。得られた発現ベクターを、Lipofectamine試薬（商標、Gibco BRL社）を用い、使用説明書にしたがって宿主細胞ＣＨＯにトランスフェクションし、ＮＰＹ Ｙ５受容体安定発現細胞を得た。
ＮＰＹ Ｙ５受容体を発現させたＣＨＯ細胞から調製した膜標品を、本発明に係る化合物および３０，０００ｃｐｍの［125Ｉ］ペプタイドＹＹ（終濃度６０pＭ：アマーシャム社製）とともに、アッセイ緩衝液（０．１％牛血清アルブミンを含む２０ｍＭ HEPES-Hanks緩衝液、pH 7.4）中で、２５℃、２時間インキュベーションした後、１％ポリエチレンイミン処理したグラスフィルターＧＦ／Ｃにて濾過した。５０ｍＭ Tris-HCl緩衝液（ｐＨ７．４）にて洗浄後、ガンマカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は、２００ｎＭペプタイドＹＹ存在下で測定し、特異的ペプタイドＹＹ結合に対する被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ50値）を求めた［Inui, A. et al. Endocrinology 131, 2090-2096 (1992) 参照］。
本発明に係る化合物は、ＮＰＹ Ｙ５受容体に対するペプタイドＹＹ（ＮＰＹと同属物質）の結合を阻害した。即ち、本化合物はＮＰＹ Ｙ５受容体に対して親和性を示した（データ示さず）。
ヒトＮＰＹ Ｙ５受容体をコードするcDNA配列（WO96／16542号参照）を、発現ベクター pME18S（Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 466-472）にクローニングした。得られた発現ベクターを、Lipofectamine試薬（商標、Gibco BRL社）を用い、使用説明書にしたがって宿主細胞ＣＨＯにトランスフェクションし、ＮＰＹ Ｙ５受容体安定発現細胞を得た。
ＮＰＹ Ｙ５受容体を発現させたＣＨＯ細胞から調製した膜標品を、本発明に係る化合物および３０，０００ｃｐｍの［125Ｉ］ペプタイドＹＹ（終濃度６０pＭ：アマーシャム社製）とともに、アッセイ緩衝液（０．１％牛血清アルブミンを含む２０ｍＭ HEPES-Hanks緩衝液、pH 7.4）中で、２５℃、２時間インキュベーションした後、１％ポリエチレンイミン処理したグラスフィルターＧＦ／Ｃにて濾過した。５０ｍＭ Tris-HCl緩衝液（ｐＨ７．４）にて洗浄後、ガンマカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は、２００ｎＭペプタイドＹＹ存在下で測定し、特異的ペプタイドＹＹ結合に対する被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ50値）を求めた［Inui, A. et al. Endocrinology 131, 2090-2096 (1992) 参照］。
本発明に係る化合物は、ＮＰＹ Ｙ５受容体に対するペプタイドＹＹ（ＮＰＹと同属物質）の結合を阻害した。即ち、本化合物はＮＰＹ Ｙ５受容体に対して親和性を示した（データ示さず）。
試験例２ 脳移行性とＰ−ｇｐを介した薬物間相互作用
本発明化合物の脳移行性（脳／血漿分配係数；Ｋｐ）について、マウス（Jcl;C57BL/6Jマウス、雄性、７週齢）を用いて、静脈内投与（0.5 mg/2 mL/kg）後の血漿および脳内濃度を評価した（データ示さず）。その結果、本発明化合物は高い脳移行性を示した。
Ｐ−ｇｐを介した薬物間相互作用を in vivo で検討するため、Ｐ−ｇｐ阻害剤であるシクロスポリンＡ ２０mg/kg共存下での脳Ｋｐ値（ＫｐCSA）を測定し、コントロール群（ＫｐCont）と比較した（データ示さず）。その結果、本発明化合物について、Ｐ−ｇｐを介した薬物間相互作用は認められなかった。
本発明化合物の脳移行性（脳／血漿分配係数；Ｋｐ）について、マウス（Jcl;C57BL/6Jマウス、雄性、７週齢）を用いて、静脈内投与（0.5 mg/2 mL/kg）後の血漿および脳内濃度を評価した（データ示さず）。その結果、本発明化合物は高い脳移行性を示した。
Ｐ−ｇｐを介した薬物間相互作用を in vivo で検討するため、Ｐ−ｇｐ阻害剤であるシクロスポリンＡ ２０mg/kg共存下での脳Ｋｐ値（ＫｐCSA）を測定し、コントロール群（ＫｐCont）と比較した（データ示さず）。その結果、本発明化合物について、Ｐ−ｇｐを介した薬物間相互作用は認められなかった。
試験例３ ＮＰＹ Ｙ５受容体選択性
Ｙ１発現細胞（human neuroblastoma, SK-N-MC)膜標品およびＹ２発現細胞(human neuroblastoma, SMS-KAN)膜標品を使用して試験例１−２と同様の方法で試験を行い、本発明化合物のＮＰＹ Ｙ１受容体およびＮＰＹ Ｙ２受容体に対する親和性を測定した（データ示さず）。その結果、本発明化合物はＮＰＹ Ｙ５受容体に選択的であることが確認された。
Ｙ１発現細胞（human neuroblastoma, SK-N-MC)膜標品およびＹ２発現細胞(human neuroblastoma, SMS-KAN)膜標品を使用して試験例１−２と同様の方法で試験を行い、本発明化合物のＮＰＹ Ｙ１受容体およびＮＰＹ Ｙ２受容体に対する親和性を測定した（データ示さず）。その結果、本発明化合物はＮＰＹ Ｙ５受容体に選択的であることが確認された。
製剤例１ 錠剤
本発明化合物 １５ｍｇ
デンプン １５ｍｇ
乳糖 １５ｍｇ
結晶性セルロース １９ｍｇ
ポリビニルアルコール ３ｍｇ
蒸留水 ３０ｍｌ
ステアリン酸カルシウム ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
本発明化合物 １５ｍｇ
デンプン １５ｍｇ
乳糖 １５ｍｇ
結晶性セルロース １９ｍｇ
ポリビニルアルコール ３ｍｇ
蒸留水 ３０ｍｌ
ステアリン酸カルシウム ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
製剤例２ カプセル剤
本発明化合物 １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ
乳糖 ８０ｍｇ
上記成分を均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
本発明化合物 １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ
乳糖 ８０ｍｇ
上記成分を均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
製剤例３ 顆粒剤
本発明化合物 ３０ｇ
乳糖 ２６５ｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｇ
上記成分を均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
本発明化合物 ３０ｇ
乳糖 ２６５ｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｇ
上記成分を均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
以上の試験例から明らかなように、本発明化合物はＮＰＹ Ｙ５受容体に対する拮抗作用を示すので、例えば肥満症等のＮＰＹ Ｙ５受容体が関与する疾患のための医薬として有用である。
Claims (11)
- 式（Ｉ）：
Ａは置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
式：
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は各々独立して水素または置換若しくは非置換のアルキルである）
Ｂは芳香族炭素環、単環ヘテロサイクルまたは２環の縮合ヘテロサイクルであり、
Ｒ5は置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ6は各々独立して、以下からなる群：
ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル；
ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ；
メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルチオ；
カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル；
ホルミル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル；
スルフィノ、スルホ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアリールスルフィニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換若しくは非置換のスルファモイル；および
置換若しくは非置換のアミノ
から選択される基であり、
ｍは０または１であり、
ｎは０〜５の整数である］
である化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＮＰＹ Ｙ５受容体が関与する疾患の予防または治療方法において使用するための医薬組成物。 - Ａが置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のオキサゾリル、置換若しくは非置換のイソオキサゾリル、置換若しくは非置換のトリアゾリル、置換若しくは非置換のオキサチアゾリジル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピラジル、置換若しくは非置換のナフチリジル、置換若しくは非置換のキノリル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、置換若しくは非置換のジヒドロベンゾイソチアゾリルまたは置換若しくは非置換のベンゾオキサチアゾリルである、請求項１に記載の医薬組成物。
- Ｂがベンゼン、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラジン、インダゾールまたはジヒドロベンゾオキサゾールである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
- ｍが１である、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
- Ｒ5が置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のピリジルまたは置換若しくは非置換のモルホリノである、請求項４記載の医薬組成物。
- ｎが１であり、ｍが０である、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
- Ｒ6がハロゲン、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシまたは置換若しくは非置換のアリールオキシである、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
- 肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満症における体重管理に用いられる医薬組成物である、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
- 式（ＩＩ）：
Ａは置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のオキサゾリル、置換若しくは非置換のイソオキサゾリル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のナフチリジルまたは置換若しくは非置換のキノリルであり、
Ｒ1およびＲ2は各々独立して水素または置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｂはベンゼン、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、インダゾールまたはジヒドロベンゾオキサゾールであり（但し、Ａが置換若しくは非置換のフェニルの場合、Ｂはベンゼンでない。）、
Ｒ5は置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ6は各々独立して以下からなる群：
ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル；
ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ；
メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルチオ；
カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル；
ホルミル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル；
スルフィノ、スルホ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアリールスルフィニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換されていてもよいスルファモイル；および
置換若しくは非置換のアミノ
から選択される基であり、
ｍは０または１であり、
ｎは０〜５の整数である］
である化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 - 式（ＩＩＩ）：
Ａは置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ1は水素または置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｂは芳香族炭素環、単環ヘテロサイクルまたは２環の縮合ヘテロサイクルであり、
Ｒ5は置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ6は各々独立して、以下からなる群：
ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、
置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル；
ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ；
メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルチオ；
カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル；
ホルミル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル；
スルフィノ、スルホ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアリールスルフィニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換若しくは非置換のスルファモイル；および
置換若しくは非置換のアミノ
から選択される基であり、
ｍは０または１であり、
ｎは０〜５の整数である］
である化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 - 請求項９または１０に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
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