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JP5677397B2 - アゼラスチンを含む組成物およびその使用方法 - Google Patents

アゼラスチンを含む組成物およびその使用方法 Download PDF

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Description

発明の分野
本発明は、医薬、製剤、化学、および薬理学の分野にある。本発明は、一般的に、アゼラスチン、または塩酸アゼラスチンを含むその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む組成物に関する。特定の態様において、本発明は、鼻スプレーおよび/または眼溶液もしくは点眼薬、ならびに経口および肺送達のための投薬製剤としての使用のために製剤化された塩酸アゼラスチンを含む薬学的組成物を提供する。本発明はまた、種々のアレルギー状態および非アレルギー状態と関連する徴候を治療、軽減、または予防する際のこのような組成物の使用の方法に関する。
発明の背景
関連技術
アゼラスチンは、その抗アレルギー性、抗喘息性、および抗ヒスタミン特性のために使用されている、第2世代H1アンタゴニスト抗ヒスタミン剤である。アゼラスチンは、以下の構造式を有するフタラジノン誘導体である:
Figure 0005677397
アゼラスチンは種々の塩型で製造することができる。医薬において最も頻繁に使用される型は塩酸アゼラスチンであり、これは強い苦味を有する白色のほとんど無臭の結晶粉末として存在する。塩酸アゼラスチンの化学名は、(±)-1-(2H)-フタラジノン, 4-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-(ヘキサヒドロ-1-メチル-1H-アゼピン-4-イル), 一塩酸塩であり、その分子式はC22H24ClN3O・HClである。薬学的組成物中での使用のために適切である他の塩型には、アゼラスチンエンボネート(embonate)が含まれ、これは、アゼラスチンHClと比較して苦味が減少しており(米国特許第5,232,919号(特許文献1)を参照されたい、この開示は、参照により本明細書に組み入れられる)、しかし、これはまた、アゼラスチンHClよりも有効ではないかもしれない。
研究は、アゼラスチンおよびその生理学的に受け入れられる塩型が、対応する製剤が鼻粘膜および/または眼の結膜嚢に直接的に適用されるときに、有益な効果を示すことを示してきた(米国特許第5,164,194号(特許文献2)を参照されたい)。従って、徴候の除去および目に見える軽減は、アレルギー性鼻炎(季節性および/または非季節性)、血管運動神経性鼻炎、およびアレルギー性結膜炎において達成されてきた。
その有効性にも関わらず、塩酸アゼラスチンは強い苦味を有する。この苦味はあまりにも強烈なので、1×106の希釈においてさえ、不快であることが見い出された(米国特許第5,164,194号(特許文献2)を参照されたい)。この苦味は、塩酸アゼラスチンの鼻内送達においては問題であると考えられていなかった(同上を参照されたい)。しかし、引き続く臨床研究は、塩酸アゼラスチンの苦味が、確かに望ましくない要素であることを示した。なぜなら、医薬の一部は、通常、鼻内投与の後で咽頭に垂れてきて、患者による不快かつ望ましくない味の経験をもたらすからである。例えば、MedPointe Pharmaceuticals, Inc. (Somerset, NJ)は、アステリン(ASTELIN)(登録商標)製品のラベル挿入物の中で、臨床研究において、アステリン(登録商標)ブランドの鼻スプレー(0.10% w/v 塩酸アゼラスチンを含有)で治療した患者において、苦味の有害事象が、媒体プラセボと比較して統計学的により頻繁に起こった(19.7%対0.6%)ことを報告している。同様に、眼に投与された医薬、および涙腺によって分泌される誘導された涙液の組み合わせによって形成される液体は、鼻涙管を経由して鼻に流れ、最終的には咽頭に落ちる(Day,N.,「Ophthalmic Dosage Forms」Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Buffalo Grove, IL: Interpharm Press (2002)(非特許文献1)を参照されたい)。それゆえに、塩酸アゼラスチンを含む組成物の眼投与によって引き起こされるこのような後鼻漏もまた、患者による苦くかつ不快な味の経験を誘導し得る。Ukaiら(米国特許第6,576,677号(特許文献3))は、アゼラスチンを含む苦い医薬の味をマスキングするために、ポリビニルピロリドンおよび/またはコポリビドンの使用を開示している。
鼻内または眼への投与後に、より望ましい味を有し、および/または咽頭に垂れる能力を減少し、従って、患者の認容性および服薬遵守を改善する、特に鼻、眼、または肺への送達のための塩酸アゼラスチンの治療有効用量についての必要性が残っている。
米国特許第5,232,919号 米国特許第5,164,194号 米国特許第6,576,677号
Day,N.,「Ophthalmic Dosage Forms」Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Buffalo Grove, IL: Interpharm Press (2002)
発明の要旨
本発明は、アゼラスチンおよび/またはその1種または複数の薬学的に許容される塩もしくはエステル、特に塩酸アゼラスチンを含む組成物、特に安定な薬学的組成物を提供する。特定の態様において、この薬学的組成物は、1種または複数の薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤、特に、例えば、エアロゾルまたはスプレーアプローチを介する鼻内送達のために、または例えば、点眼薬を介する眼送達のために、または例えば、適切な装置を介する肺送達のために適切な型に組成物を製剤化する際に有用である1種または複数のこのようなキャリアまたは賦形剤を含む。
特定のさらなる態様において、本発明は、適切な濃度のアゼラスチン、またはアゼラスチンの治療有効用量を提供するためのその薬学的に許容される塩もしくはエステル(塩酸(HCl)アゼラスチンなど)、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、および1種もしくは複数の薬学的に許容されるキャリアもしくは賦形剤を含む(またはそれらから本質的になる)薬学的組成物を提供し、ここで、少なくとも1種の薬学的に許容されるキャリアもしくは賦形剤は、アゼラスチンまたはその塩もしくはエステルに付随する苦味をマスキングする味覚マスキング剤であり、その結果、患者へのこの薬学的組成物の投与の際に、患者によって経験される苦味が減少または除去され、従って、鼻、眼、口腔、または咽頭の粘膜に適用された場合に、この組成物の知覚受容性を増強する。このような好ましい態様において、味覚マスキング剤は、スクラロース、タウマチン(例えば、タリン(Talin)(登録商標))、スクロース、サッカリン(その塩型:ナトリウム、カルシウムなどを含む)、フルクトース、デキストロース、コーンシロップ、アスパルテーム、アセスルファム-K、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、グリシルリジン酸アンモニウム、タウマチン、ネオテーム、マンニトール、ユーカリ油、樟脳、および天然香料または人工香料または香料剤(例えば、メントール、ミント、バニラ、オレンジなど)、またはこれらの剤の2つ以上の組み合わせからなる群より選択される。特に好ましいこのような態様は、味覚マスキング剤が、適切な濃度、例えば、全体の組成物の約0.001%〜1%、好ましくは約0.01%〜約0.5%、より好ましくは約0.02%〜約0.2%、または最も好ましくは約0.05%〜約0.15%であるスクラロースであるような薬学的組成物を提供する。さらなるこのような態様は、1種または複数のさらなる香料、例えば、メントール、ミント、バニラ、オレンジなどをさらに含んでもよい。本発明の組成物は、鼻内、眼、経口、口腔、舌下などの投与を含むがこれらに限定されない任意の種々の経路を経由する投与のために製剤化することができる。
さらなる態様において、本発明は、この組成物の鼻内または眼への投与の際に、この組成物の咽頭への後鼻漏を減少または予防する1種または複数の薬剤をさらに含んでもよい、上記の鼻内用または眼用の薬学的組成物を提供する。特定のこのような組成物には、例えば、アゼラスチン含有組成物の粘度を増加させる1種または複数の粘性増加剤を含んでもよい。本発明のこの局面に従う使用のために適切な粘性増加剤には、ポリビニルピロリドン(PVP)(好ましくは、約10,000〜約360,000の分子量を有する、ならびにPVPの1つまたは複数の等級または分子量を含む混合物)、セルロース誘導体(ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはその塩、ヒプロメロースなどを含むがこれらに限定されない)、カラギーナン、グアーガム、アルギン酸、カルボマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、キサンタンガムなどが含まれるがこれらに限定されない。特定の好ましい態様において、ヒプロメロースは、本発明によって提供される鼻製剤または眼製剤において粘性増加剤として使用される。
本発明の特定の組成物は、1種または複数の溶媒、1種または複数の保存剤、1種または複数の安定剤、1種または複数の溶解性改善剤、1種または複数の等張剤、1種または複数の緩衝液または緩衝剤、1種または複数の合成、半合成、または天然の生物接着剤などを含む、1種または複数のさらなる成分または薬剤をさらに含んでもよい。
本発明はまた、アレルギー性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、アレルギー性結膜炎などを含む種々のアレルギー関連状態、および/または血管運動神経関連状態、またはそれらの徴候を治療または予防する方法を提供する。本発明のこの局面に従って、本発明の組成物は、鼻内、眼、経口、口腔、舌下、肺などを含む任意の適切な投与の様式を介して、患者に投与されてもよい。適切には、この組成物は、鼻粘膜に(すなわち、鼻内に、例えば、鼻スプレーもしくは滴下薬の形態で)、または眼の結膜嚢に(すなわち、眼に、例えば、点眼薬の形態で)直接的に投与される。
本発明はまた、重量で約0.05%〜約5.0%の濃度で、または用量あたり約0.5mg〜約10mgを提供するようなアゼラスチンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの治療有効用量、および1種または複数の薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤を含み(またはこれらから本質的になり)、少なくとも1種の薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤が味覚マスキング剤、例えば、スクラロースである経口投薬用薬学的組成物を提供する。特定のこのような態様において、アゼラスチンまたはその薬学的に許容される塩(例えば、アゼラスチンHCl)の量は、約0.05mg〜約10mgの範囲である。適切には、スクラロースの濃度は、重量で約0.05%〜約0.15%である。経口投薬用組成物の例示的な型には、液体溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、咀嚼錠剤、経口崩壊錠剤、発泡性組成物、および経口溶解/消耗フィルムが含まれるがこれらに限定されない。
本発明はまた、重量で約0.05%〜約5.0%の濃度のアゼラスチンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの治療有効用量、および1種または複数の薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤を含み(またはこれらから本質的になり)、薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤の少なくとも1種がスクラロースであり、1種または複数のさらなる活性薬剤をさらに含む薬学的組成物を提供する。このような組成物中における使用のための適切なさらなる活性薬剤には以下が含まれるがこれらに限定されない:抗ヒスタミン剤(セチリジン、フェキソフェナジン、オロパタジン、テルフェナジン、およびロラタジンなど)、ステロイド(フルオロメタロン、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、ベクロメタゾン、ブデソニド、リメクソロン(rimexolone)、ロテプレドノール(loteprednol)、ベロキシル(beloxil)、プレドニゾロン、ロテプレドノール、およびデキサメタゾンなど)、ロイコトリエンアンタゴニスト(モンテルカストなど)、充血除去剤(プソイドエフェドリン、フェニルエフェドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、オキシメタゾリン、プロピルヘキセドリン、キシロメタゾリン、エピネフリン、エフェドリン、デゾキシエフェドリン、ナファゾリン、およびテトラヒドロゾリンなど)、去痰薬(例えば、グアイフェネシン、クロモグリク酸ナトリウム、リン酸コデイン、および塩酸イソプロテレノールなど)、ならびに非ステロイド性抗炎症剤(イブプロフェン、ジクロフェナク、アセクロフェナク(aceclofenac)、ナプロキセン、エトドラク、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、スプロフェン、フェンブフェン、フルプロフェン(fluprofen)、トルメチンナトリウム、オキサプロジン、ゾメピラック、スリンダク、インドメタシン、ピロキシカム、メフェナム酸、ナブメトン、メクロフェナム酸ナトリウム、ジフルニサル、フルフェニサル(flufenisal)、ピロキシカム、ケトロラク、スドキシカム(sudoxicam)、およびイソキシカムなど)。適切には、このような組成物中のスクラロースの量は、重量で約0.05%〜約0.15%である。この薬学的組成物はまた、アゼラスチンおよび複数のさらなる活性薬剤、例えば、アゼラスチン、1種もしくは複数のステロイド、および1種もしくは複数の充血除去剤の組み合わせ;またはアゼラスチン、1種もしくは複数のステロイド、および1種もしくは複数のロイコトリエンアンタゴニストの組み合わせを含むことができる。このような組み合わせ組成物はまた、スクラロースおよび/または他のさらなるキャリアもしくは賦形剤をさらに含むことができる。
別の態様において、本発明は、経口送達のための持続放出薬学的組成物を提供し、この組成物は、治療有効用量のアゼラスチンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、および1種または複数の薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤を含み(またはこれらから本質的になり)、少なくとも1種の薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤はスクラロースであり、アゼラスチンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルは:1)1種または複数の持続放出成分でコートされ;2)カチオン交換体に結合され;3)1種または複数の浸透圧的に活性な物質と反応し、半透膜でコートされ、そして膜に穴が開いており;あるいは4)消化可能な脂肪、消化不可能な脂肪、ポリマー、および膨張剤からなる群より選択される1種または複数の物質に包埋されるか、またはそれに結合される。適切には、このような持続放出組成物中のアゼラスチンの量は重量で約0.05%〜約10.0%であり、このような持続放出組成物中のスクラロースの量は重量で約0.05%〜約0.15%である。特定のこのような態様において、アゼラスチンまたはその塩(例えば、アゼラスチンHCl)の量は約0.5mg〜約10mgである。
別の態様において、本発明は、眼投与のための液体薬学的組成物を提供し、この組成物は、アゼラスチンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの治療有効用量、および1種または複数の薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤を含み(またはこれらから本質的になり)、ここで、この薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤の少なくとも1種がスクラロースであり、そしてこの組成物は保存剤を含まないか、または実質的に含まず、単回単位用量容器中に提供される。適切には、このような液体単位用量薬学的組成物中のアゼラスチンの量は重量で約0.05%〜約0.15%であり、このような液体単位用量薬学的組成物中のスクラロースの量は重量で約0.05%〜約0.15%である。適切な単位用量容器には、高密度ポリエチレン容器、例えば、約1mLの体積容量を有する、ブロー-充填-密閉製造技術を使用して製剤された高密度ポリエチレン容器が含まれるがこれらに限定されない。
別の態様において、本発明は、単位用量または複数用量構成の鼻投与のための液体薬学的組成物を提供し、この組成物は、アゼラスチンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの治療有効用量、および1種または複数の薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤を含み(またはこれらから本質的になり)、ここで、この薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤の少なくとも1種がスクラロースであり、そしてこの組成物は保存剤を含まないか、または実質的に含まず、この組成物は単回単位用量容器または複数用量容器のいずれかかの中に提供される。適切には、このような液体単位用量または複数用量の薬学的組成物中のアゼラスチンの量は重量で約0.05%〜約0.15%であり、このような液体単位用量または複数用量の薬学的組成物中のスクラロースの量は重量で約0.05%〜約0.15%である。適切な単位用量容器または複数用量容器には、保存剤を含まない製剤を用いる使用のために具体的に設計されたスプレーポンプを取り付けた、約1ml〜10mLの容量を有する高密度ポリエチレンボトルが含まれるがこれに限定されない。
本発明はまた、吸入可能粉末薬学的組成物を提供し、この組成物は、アゼラスチンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの治療有効用量、および1種または複数の薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤を含み(またはこれらから本質的になり)、ここで、このアゼラスチンは微粉化粒子型であり、そしてこの薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤の少なくとも1種はスクラロース、例えば、スクラロースの微粉化粒子である。適切なこのような吸入可能粉末薬学的組成物は、約1μm〜約5μmの平均粒子サイズを有するアゼラスチンの微粉化粒子、および約1μm〜約20μmの平均粒子サイズを有するスクラロースの微粉化粒子を含む。本発明のこのような吸入可能粉末薬学的組成物は、例えば、乾燥粉末吸入器を使用する肺送達のために製剤化することができる。適切には、このような吸入可能粉末薬学的組成物中のアゼラスチンの量は、重量で約0.1%〜約20.0%であり、このような吸入可能粉末薬学的組成物中のスクラロースの量は、重量で約0.05%〜約20.0%である。
本発明はまた、吸入可能スプレー薬学的組成物を提供し、この組成物は、治療有効用量を提供するために適切な濃度のアゼラスチンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、および1種または複数の薬学的に許容されるキャリア、安定剤、または賦形剤を含み(またはこれらから本質的になり)、ここで、このアゼラスチンは溶液型であり、そしてこの薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤の少なくとも1種は溶液中に溶解されたスクラロースである。このような吸入可能スプレー薬学的組成物は、適切な装置とともに使用された場合、約1μm〜約5μmの平均粒子サイズを有する成分(活性成分および活性でない成分を含む)の微細なスプレーを提供する。本発明のこのような吸入可能スプレー薬学的組成物は、例えば、適切な装置または吸入器を使用する肺送達のために製剤化することができる。適切には、このような吸入可能スプレー薬学的組成物中のアゼラスチンの量は、重量で約0.1%〜約10.0%であり、このような吸入可能スプレー薬学的組成物中のスクラロースの量は、重量で約0.05%〜約0.15%である。
本発明はまた、動物におけるいびきを治療する方法を提供し、この方法は、アゼラスチンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの治療有効用量、および1種または複数の薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤を動物に投与する工程を含み、ここでこの薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤の少なくとも1種がスクラロースである。このような組成物中のアゼラスチンの量は、適切には重量で約0.05%〜約0.15%であり、このような組成物中のスクラロースの量は、適切には重量で約0.05%〜約0.15%である。
本発明はまた、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性血管運動神経性鼻炎、またはアレルギー性結膜炎に苦しんでいるか、またはその素因がある動物、例えば、ヒトにおけるアレルギー性鼻炎、非アレルギー性血管運動神経性鼻炎、またはアレルギー性結膜炎を治療または予防する方法を提供し、この方法は、この動物に、有効量のアゼラスチンおよび味覚マスキング量のスクラロースを含む薬学的組成物を投与し、それによって、アゼラスチンに付随する苦味を回避する工程を含む。
適切な態様において、本発明は、以下を含む(または以下から本質的になる)薬学的組成物を提供する。
約0.05%〜約0.15%(w/v)塩酸アゼラスチン;ならびにフルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、およびトリアムシノロンからなる群より選択される約0.01%〜約1.0%(w/v)ステロイド。
約0.05%〜約0.15%(w/v)塩酸アゼラスチン;フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、およびトリアムシノロンからなる群より選択される約0.01%〜約1.0%(w/v)ステロイド;ならびに約0.1%〜約0.15%(w/v)スクラロース。
約0.1%(w/v)塩酸アゼラスチン;フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、およびトリアムシノロンからなる群より選択される約0.01%〜約1.0%(w/v)ステロイド;ならびに約0.1%(w/v)スクラロース。
約0.1%(w/v)塩酸アゼラスチン;フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、およびトリアムシノロンからなる群より選択される約0.01%〜約1.0%(w/v)ステロイド;ならびに約0.15%(w/v)スクラロース。
約0.15%(w/v)塩酸アゼラスチン;フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、およびトリアムシノロンからなる群より選択される約0.01%〜約1.0%(w/v)ステロイド;ならびに約0.1%(w/v)スクラロース。
約0.15%(w/v)塩酸アゼラスチン;フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、およびトリアムシノロンからなる群より選択される約0.01%〜約1.0%(w/v)ステロイド;ならびに約0.15%(w/v)スクラロース。
約0.05%〜約0.15%(w/v)塩酸アゼラスチン;および約0.1%〜約5.0%(w/v)モンテルカスト。
約0.05%〜約0.15%(w/v)塩酸アゼラスチン;約0.1%〜約5.0%(w/v)モンテルカスト;および約0.1%〜約0.15%(w/v)スクラロース。
約0.1%(w/v)塩酸アゼラスチン;約0.1%〜約5.0%(w/v)モンテルカスト;および約0.1%(w/v)スクラロース。
約0.1%(w/v)塩酸アゼラスチン;約0.1%〜約5.0%(w/v)モンテルカスト;および約0.15%(w/v)スクラロース
約0.15%(w/v)塩酸アゼラスチン;約0.1%〜約5.0%(w/v)モンテルカスト;および
約0.1%(w/v)スクラロース
約0.15%(w/v)塩酸アゼラスチン;約0.1%〜約5.0%(w/v)モンテルカスト;および約0.15%(w/v)スクラロース。
約0.05%〜約0.15%(w/v)塩酸アゼラスチン;ならびにプソイドエフェドリンおよびフェニレフリンからなる群より選択される約0.1%〜約1.0%(w/v)充血除去剤。
約0.05%〜約0.15%(w/v)塩酸アゼラスチン;プソイドエフェドリンおよびフェニレフリンからなる群より選択される約0.1%〜約1.0%(w/v)充血除去剤;ならびに約0.1%〜約0.15%(w/v)スクラロース。
約0.1%(w/v)塩酸アゼラスチン;プソイドエフェドリンおよびフェニレフリンからなる群より選択される約0.1%〜約1.0%(w/v)充血除去剤;ならびに約0.1%(w/v)スクラロース。
約0.1%(w/v)塩酸アゼラスチン;プソイドエフェドリンおよびフェニレフリンからなる群より選択される約0.1%〜約1.0%(w/v)充血除去剤;ならびに約0.15%(w/v)スクラロース。
約0.15%(w/v)塩酸アゼラスチン;プソイドエフェドリンおよびフェニレフリンからなる群より選択される約0.1%〜約1.0%(w/v)充血除去剤;ならびに約0.1%(w/v)スクラロース。
約0.15%(w/v)塩酸アゼラスチン;プソイドエフェドリンおよびフェニレフリンからなる群より選択される約0.1%〜約1.0%(w/v)充血除去剤;ならびに約0.15%(w/v)スクラロース。
約0.05%〜約0.15%(w/v)塩酸アゼラスチン;ならびにイブプロフェン、ジクロフェナク、アセクロフェナク(aceclofenac)、およびナプロキセンからなる群より選択される約0.1%〜約10.0%(w/v)NSAID。
約0.05%〜約0.15%(w/v)塩酸アゼラスチン;イブプロフェン、ジクロフェナク、アセクロフェナク、およびナプロキセンからなる群より選択される約0.1%〜約10.0%(w/v)NSAID;ならびに約0.1%〜約0.15%(w/v)スクラロース。
約0.1%(w/v)塩酸アゼラスチン;イブプロフェン、ジクロフェナク、アセクロフェナク、およびナプロキセンからなる群より選択される約0.1%〜約10.0%(w/v)NSAID;ならびに約0.1%(w/v)スクラロース。
約0.1%(w/v)塩酸アゼラスチン;イブプロフェン、ジクロフェナク、アセクロフェナク、およびナプロキセンからなる群より選択される約0.1%〜約10.0%(w/v)NSAID;ならびに約0.15%(w/v)スクラロース。
約0.15%(w/v)塩酸アゼラスチン;イブプロフェン、ジクロフェナク、アセクロフェナク、およびナプロキセンからなる群より選択される約0.1%〜約10.0%(w/v)NSAID;ならびに約0.1%(w/v)スクラロース。
約0.15%(w/v)塩酸アゼラスチン;イブプロフェン、ジクロフェナク、アセクロフェナク、およびナプロキセンからなる群より選択される約0.1%〜約10.0%(w/v)NSAID;ならびに約0.15%(w/v)スクラロース。
約0.05%〜約0.15%(w/v)塩酸アゼラスチン;フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、およびトリアムシノロンからなる群より選択される約0.01%〜約1.0%(w/v)ステロイド;ならびにプソイドエフェドリンおよびフェニレフリンからなる群より選択される約0.1%〜約1.0%(w/v)充血除去剤。
約0.05%〜約0.15%(w/v)塩酸アゼラスチン;フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、およびトリアムシノロンからなる群より選択される約0.01%〜約1.0%(w/v)ステロイド;プソイドエフェドリンおよびフェニレフリンからなる群より選択される約0.1%〜約1.0%(w/v)充血除去剤;ならびに約0.1%〜約0.15%(w/v)スクラロース。
約0.1%(w/v)塩酸アゼラスチン;フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、およびトリアムシノロンからなる群より選択される約0.01%〜約1.0%(w/v)ステロイド;プソイドエフェドリンおよびフェニレフリンからなる群より選択される約0.1%〜約1.0%(w/v)充血除去剤;ならびに約0.1%(w/v)スクラロース。
約0.1%(w/v)塩酸アゼラスチン;フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、およびトリアムシノロンからなる群より選択される約0.01%〜約1.0%(w/v)ステロイド;プソイドエフェドリンおよびフェニレフリンからなる群より選択される約0.1%〜約1.0%(w/v)充血除去剤;ならびに約0.15%(w/v)スクラロース。
約0.15%(w/v)塩酸アゼラスチン;フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、およびトリアムシノロンからなる群より選択される約0.01%〜約1.0%(w/v)ステロイド;プソイドエフェドリンおよびフェニレフリンからなる群より選択される約0.1%〜約1.0%(w/v)充血除去剤;ならびに約0.1%(w/v)スクラロース。
約0.15%(w/v)塩酸アゼラスチン;フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、およびトリアムシノロンからなる群より選択される約0.01%〜約1.0%(w/v)ステロイド;プソイドエフェドリンおよびフェニレフリンからなる群より選択される約0.1%〜約1.0%(w/v)充血除去剤;ならびに約0.15%(w/v)スクラロース。
約0.05%〜約0.15%(w/v)塩酸アゼラスチン;フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、およびトリアムシノロンからなる群より選択される約0.01%〜約1.0%(w/v)ステロイド;ならびに約0.1%〜約5.0%(w/v)モンテルカスト。
約0.05%〜約0.15%(w/v)塩酸アゼラスチン;フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、およびトリアムシノロンからなる群より選択される約0.01%〜約1.0%(w/v)ステロイド;約0.1%〜約5.0%(w/v)モンテルカスト;ならびに約0.1%〜約0.15%(w/v)スクラロース。
約0.1%(w/v)塩酸アゼラスチン;フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、およびトリアムシノロンからなる群より選択される約0.01%〜約1.0%(w/v)ステロイド;約0.1%〜約5.0%(w/v)モンテルカスト;ならびに約0.1%(w/v)スクラロース。
約0.1%(w/v)塩酸アゼラスチン;フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、およびトリアムシノロンからなる群より選択される約0.01%〜約1.0%(w/v)ステロイド;約0.1%〜約5.0%(w/v)モンテルカスト;ならびに約0.15%(w/v)スクラロース。
約0.15%(w/v)塩酸アゼラスチン;フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、およびトリアムシノロンからなる群より選択される約0.01%〜約1.0%(w/v)ステロイド;約0.1%〜約5.0%(w/v)モンテルカスト;ならびに約0.1%(w/v)スクラロース。
約0.15%(w/v)塩酸アゼラスチン;フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、およびトリアムシノロンからなる群より選択される約0.1%〜約1.0%(w/v)ステロイド;約0.1%〜約5.0%(w/v)モンテルカスト;ならびに約0.15%(w/v)スクラロース。
約0.05%〜約0.15%(w/v)塩酸アゼラスチン;フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、およびトリアムシノロンからなる群より選択される約0.01%〜約1%(w/v)ステロイド;約0.001%〜約5.00%(w/v)の水溶性ポリマー;約0.01%〜約2%の懸濁剤;約0.01%〜約0.2%の湿潤剤;約0.01%〜約0.1%(w/v)エデト酸二ナトリウム;約0.001%〜約0.5%(w/v)の保存剤、例えば、塩化ベンザルコニウムおよび/もしくはフェネチルアルコール;約0.1%〜約0.15%スクラロース;組成物のpHを約4.5〜約7.4の範囲内に維持するために十分な量の薬学的に許容される緩衝剤;約220mosmol/kg〜約350msomol/kgの重量オスモル濃度を生じるために十分な量の等張剤;ならびにQS水。
約0.05%〜約0.15%(w/v)塩酸アゼラスチン;約0.1%〜約5%(w/v)モンテルカスト;約0.001%〜約5.00%(w/v)の水溶性ポリマー;約0.01%〜約0.1%(w/v)エデト酸二ナトリウム;約0.001%〜約0.5%(w/v)塩化ベンザルコニウム;約0.1%〜約0.15%スクラロース;組成物のpHを約4.5〜約7.4の範囲内に維持するために十分な量の薬学的に許容される緩衝剤;約220mosmol/kg〜約350msomol/kgの重量オスモル濃度を生じるために十分な量の等張剤;ならびにQS水。
約0.05%〜約0.15%(w/v)塩酸アゼラスチン;プソイドエフェドリンおよびフェニレフリンからなる群より選択される約0.1%〜約1%(w/v)充血除去剤;約0.001%〜約5.00%(w/v)の水溶性ポリマー;約0.01%〜約0.1%(w/v)エデト酸二ナトリウム;約0.001%〜約0.5%(w/v)塩化ベンザルコニウム;約0.1%〜約0.15%スクラロース;組成物のpHを約4.5〜約7.4の範囲内に維持するために十分な量の薬学的に許容される緩衝剤;約220mosmol/kg〜約350msomol/kgの重量オスモル濃度を生じるために十分な量の等張剤;ならびにQS水。
約0.05%〜約0.15%(w/v)塩酸アゼラスチン;イブプロフェン、ジクロフェナク、アセクロフェナク、およびナプロキセンからなる群より選択される約0.1%〜約10%(w/v)NSAID;約0.001%〜約5.00%(w/v)の水溶性ポリマー;約0.01%〜約0.1%(w/v)エデト酸二ナトリウム;約0.001%〜約0.5%(w/v)塩化ベンザルコニウム;約0.1%〜約0.15%スクラロース;組成物のpHを約4.5〜約7.4の範囲内に維持するために十分な量の薬学的に許容される緩衝剤;約220mosmol/kg〜約350msomol/kgの重量オスモル濃度を生じるために十分な量の等張剤;ならびにQS水。
約0.05%〜約0.15%(w/v)塩酸アゼラスチン;フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、およびトリアムシノロンからなる群より選択される約0.01%〜約1%(w/v)ステロイド;プソイドエフェドリンおよびフェニレフリンからなる群より選択される約0.1%〜約1%(w/v)充血除去剤;約0.001%〜約5.00%(w/v)の水溶性ポリマー;約0.01%〜約2%の懸濁剤;約0.01%〜約0.2%の湿潤剤;約0.01%〜約0.1%(w/v)エデト酸二ナトリウム;約0.001%〜約0.5%(w/v)の保存剤、例えば、塩化ベンザルコニウムおよび/もしくはフェニルエチルアルコール;約0.1%〜約0.15%スクラロース;組成物のpHを約4.5〜約7.4の範囲内に維持するために十分な量の薬学的に許容される緩衝剤;約220mosmol/kg〜約350msomol/kgの重量オスモル濃度を生じるために十分な量の等張剤;ならびにQS水。
約0.05%〜約0.15%(w/v)塩酸アゼラスチン;フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、およびトリアムシノロンからなる群より選択される約0.01%〜約1%(w/v)ステロイド;約0.1%〜約1%(w/v)モンテルカスト;約0.001%〜約5.00%(w/v)の水溶性ポリマー;約0.01%〜約2%の懸濁剤;約0.01%〜約0.2%の湿潤剤;約0.01%〜約0.1%(w/v)エデト酸二ナトリウム;約0.001%〜約0.5%(w/v)の保存剤、例えば、塩化ベンザルコニウムおよび/もしくはフェニルエチルアルコール;約0.1%〜約0.15%スクラロース;組成物のpHを約4.5〜約7.4の範囲内に維持するために十分な量の薬学的に許容される緩衝剤;約220mosmol/kg〜約350msomol/kgの重量オスモル濃度を生じるために十分な量の等張剤;ならびにQS水。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の薬学的組成物のいずれか1つの有効量を動物に投与する工程を含む、身体疾患に苦しんでいるか、またはその素因がある動物における身体疾患を治療または予防する方法を提供する。適切には、動物はヒトであり、身体疾患は、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性血管運動神経性鼻炎、およびアレルギー性結膜炎からなる群より選択される。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかである。開示される材料、方法、および実施例は例示目的のみのためであり、限定を意図するものではない。当業者は、本明細書に開示される方法および材料と類似のまたは等価な方法および材料が本発明を実施するために使用できることを認識している。
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって共通して理解される意味を有する。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。矛盾する場合には、定義を含む本明細書が優先する。
発明の詳細な説明
概要
本明細書で使用される場合、任意の数値を指すときに、「約」という用語は、言及された値の±10%である範囲内に入る値を意味する。例えば、「約50℃」は、両端を含む45℃から55℃までの温度の範囲を含み;同様に、「約100mM」は、両端を含む90mMから110mMまでの濃度の範囲を含む。
本明細書で使用される場合、冠詞「1つの(「a」「an」および「one」)」は、反対に定義されない限り、またはそれらが本明細書中に現れた文脈によって明らかにならない限り、それらが指す目的語の「少なくとも1つ」または「1つまたは複数」を意味する。
本発明は、アゼラスチンおよび/または1つもしくは複数のその薬学的に許容される塩もしくはエステル、特に塩酸アゼラスチンを含む組成物、特に、薬学的組成物を提供する。好ましいこのような本発明の組成物は、活性成分として塩酸アゼラスチンを含み、さらに、1種または複数のさらなる成分、例えば、1種または複数の溶媒、1種または複数の保存剤、1種または複数の安定剤、1種または複数の緩衝液または緩衝剤、1種または複数の生物接着剤、1種または複数の懸濁剤(例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒプロメロース、カルボポールなど)、1種または複数の界面活性剤または湿潤剤、および/あるいは1種または複数の等張剤を含んでもよい。アゼラスチン(またはその塩もしくはエステル、例えば、塩酸アゼラスチン)に付随する苦味を減少または除去するために、本発明の組成物は、1種または複数の安定な味覚マスキング剤、香料、または甘味料、またはこのような剤の組み合わせをさらに含む。鼻内投与または眼投与について本発明の組成物の後鼻漏を減少させるために、本発明の組成物は、さらに、1種または複数の安定な粘性増加剤、1種または複数の安定な生物接着剤、ならびに/あるいは粘性増加剤および生物接着剤の組み合わせを含んでもよい。他の態様において、薬学的組成物は、アゼラスチンに加えて、本明細書に記載されるもののような1種または複数のさらなる活性薬剤を含むことができ、これには以下が含まれるがこれらに限定されない:さらなる抗ヒスタミン剤(H1、H3、およびH4受容体アンタゴニストを含む)、ステロイド(例えば、セーフステロイド)、ロイコトリエンアンタゴニスト、プロスタグランジンD2受容体アンタゴニスト、充血除去剤、抗真菌剤、トリアムシノロンおよびトリアムシノロン誘導体、非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤(NSIDI)、抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、COX-2阻害剤、抗感染症剤、粘液溶解薬、抗コリン作用薬、肥満細胞安定剤、非抗生物質抗微生物剤、抗ウイルス剤、防腐剤、ニューロキニンアンタゴニスト、血小板活性化因子(PAF)、および5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤。
特定の態様において、この薬学的組成物は、1種または複数の薬学的なキャリアまたは賦形剤、特に、エアロゾルもしくはスプレーアプローチを介する鼻内送達のために、または点眼薬を介する眼送達のために適切な型に組成物を製剤化する際に有用である1種または複数のこのようなキャリアまたは賦形剤を含む。関連する態様において、本発明は、少なくとも1種のキャリアまたは賦形剤がスクラロースなどの味覚マスキング剤であるこのような薬学的組成物、および少なくとも1種のキャリアまたは賦形剤がヒプロメロースなどの粘性増加剤である他の組成物を提供する。特定の好ましい態様において、本発明によって提供されるこの薬学的組成物は、スクラロースなどの少なくとも1種の味覚マスキング剤、およびヒプロメロースなどの少なくとも1種の粘性増加剤を含む。本発明の組成物は、アレルギー性鼻炎(季節性および/または非季節性)、非アレルギー性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、アレルギー性結膜炎などのような種々の状態に関連する徴候を治療する際に特に有用である。
組成物および投与の様式
特定の態様において、本発明は、組成物、特に、治療的または薬理学的有効量のアゼラスチンまたはその治療的に許容される塩もしくはエステル、および1種または複数の薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤を含む(またはこれらから本質的になる)薬学的組成物を提供する。本発明の組成物における使用のために特に好ましいものは、塩酸アゼラスチンである(米国特許第3,813,384号、同第4,704,387号、および同第5,164,194号を参照されたい、これらの開示はそれらの全体が参照により本明細書に組み入れられる)。「薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤」は、任意の型の非毒性固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル化材料、または製剤補助剤を意味する。
本発明の組成物は、経口、鼻内、眼、口腔、舌下、肺などを含む任意の適切な投与の様式を経由して患者に投与することができる。特定の態様において、この組成物は、鼻粘膜に(すなわち、鼻内に、例えば、鼻スプレーもしくは滴下薬の形態で)、または眼の結膜嚢に(すなわち、眼に、例えば、点眼薬の形態で)直接的に投与される。代替的な態様において、この組成物は、口腔もしくは舌下腔に局所的に、または肺内に投与される。それらの投与の様式に関わらず、本発明によって提供される組成物は、活性成分として、重量に基づき純粋なアゼラスチン塩(遊離のアゼラスチン塩基として計算)の、約0.0001%〜約1.0%、より適切には、約0.005%〜約0.5%、または最も適切には約0.05%〜約0.15%(例えば、約0.05%、約0.06%、約0.07%、約0.08%、約0.09%、約0.10%、約0.11%、約0.12%、約0.13%、約0.14%、または約0.15%)を適切に含む。本発明の所定の組成物におけるアゼラスチンのパーセンテージは、固体剤形については組成物の重量のパーセンテージとして(すなわち、重量/重量)、または溶液もしくは液体剤形については組成物の体積のパーセンテージとして(すなわち、重量/体積)計算される。所定の本発明の組成物に含まれるアゼラスチンの所定の塩型(例えば、塩酸アゼラスチン)の量は、この組成物が上記に記述される純粋なアゼラスチンの量を含むように計算される。本発明の特定の組成物、例えば、鼻スプレー製剤において、より高濃度のアゼラスチン(またはその塩)で製剤化された溶液は、所定のアゼラスチン(またはその塩)の投薬量を提供するために、より少量で送達することができ、従って、アゼラスチン含有鼻スプレーが投与される人による不快な味覚をもたらす、咽頭への溶液の後鼻漏の可能性を最小化する。
特定の態様において、本発明の組成物は、固体剤形または液体剤形を含む、経口投与のための剤形に製剤化されてもよい。代替的な態様において、本発明の組成物は、鼻粘膜(すなわち、鼻内投与)、眼組織または結膜嚢(すなわち、眼投与)、頬粘膜(すなわち、口腔投与)、または舌の下の口腔粘膜(すなわち、舌下投与)を含む、粘膜への直接的投与のための剤形に製剤化されてもよい。
口腔投与のための固体剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、散剤、粒子、および顆粒剤が含まれる。このような固体剤形において、活性アゼラスチン化合物は、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤またはキャリア、例えば、以下と混合される:(a)充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、リン酸二カルシウム、および微結晶セルロース;(b)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、およびアカシア;(c)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、プレゼラチン化デンプン、およびデンプングリコール酸ナトリウム;(d)滑沢剤、例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物;ならびに/または(e)流動促進剤、例えば、タルク、二酸化ケイ素、およびデンプン。カプセル、錠剤、および丸薬の場合において、この剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。類似の型の固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコール、油などのような賦形剤を使用して、ソフトおよびハード充填カプセル中の充填剤として利用されてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングを伴って調製することができ、これは、それ自体の中に、味覚マスキング剤、ならびに腸溶コーティングおよび医薬製剤分野において周知である他のコーティングなどのシェルを提供してもよい。この固体剤形はまた、任意に、混濁剤、着色料、および/または香料を含んでもよく、ならびにまた、これらは、活性アゼラスチン成分のみを、またはアゼラスチン成分を優先的に、胃腸管の特定の部分に、任意に遅延様式で放出するように製剤化することができる(米国特許第5,271,946号を参照されたい、この開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる)。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。活性化合物はまた、適切な場合、上述の賦形剤の1種または複数を有する、マイクロカプセル型であり得る。
鼻、眼、または経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。活性なアゼラスチン化合物に加えて、この液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤および/または溶媒を含んでもよい。水は本発明の製剤のために最適な溶媒である;しかし、必要に応じて、他の生理学的に許容される溶媒との水の組み合わせもまた使用のために満足なものである。水の代わりに、または水に加えての使用のために適切な他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤には、2〜6個の炭素原子を含む飽和脂肪族一価または多価アルコール(エタノール、1,2-プロピレングリコール、ソルビトール、およびグリセリンが含まれるがこれらに限定されない)、ポリエチレングリコールなどのポリグリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステルのような界面活性剤/乳化剤、およびこれらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。油、特に、綿実油、ピーナッツ油、またはトウモロコシ油もまた、組成物に加えられてもよい。水溶液中でのさらなる溶媒の組み合わせは、好ましくは、全体の組成物の約15%(w/v)を超えるべきではない。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、本明細書中以下にさらに詳細に記載されるものを含む、湿潤剤、乳化剤、および懸濁剤(例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒプロメロース、カルボポールなど)、界面活性剤、甘味料、香料、および芳香剤などのアジュバントを含むことができる。懸濁液中で活性成分を提供する液体剤形は、活性なアゼラスチン化合物に加えて、1種または複数の懸濁剤、例えば、微結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ベントナイト、寒天、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボポール/カルボマー、ペクチン、アカシア、トラガカント、またはこれらの混合物を含んでもよい。
本発明の特定の液体組成物は、1種もしくは複数の保存剤および/または1種もしくは複数の安定剤をさらに含んでもよい。本発明の組成物中での使用のために適切である保存剤には、エデト酸およびそれらのアルカリ塩、例えば、EDTA二ナトリウム(「エデト酸二ナトリウム」または「エデト酸の二ナトリウム塩」とも呼ばれる)およびEDTAカルシウム(「エデト酸カルシウム」とも呼ばれる)、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、プロピレングリコール、ソルビン酸、および安息香酸誘導体が含まれるがこれらに限定されない。保存剤は、最終組成物中で約0.001%〜約0.5%(w/v)の濃度で使用されるべきである。約0.001%〜約0.5%、好ましくは約0.005%〜約0.1%(w/v)の濃度で使用される塩化ベンザルコニウムと、約0.005%〜約0.1%(w/v)の濃度で使用されるエデト酸(二ナトリウム塩として)の組み合わせは、本発明の組成物中で使用される好ましい保存剤/安定剤の組み合わせである。
本発明の特定の組成物は、活性成分として使用されるアゼラスチン化合物の溶解度を改善するために使用される1種または複数の溶解度増強剤をさらに含んでもよい。本発明の組成物中での使用のために適切である溶解度増強剤には、ポリビニルピロリドン(好ましくは、グレード25、30、60、または90)、ポロキサマー、ポリソルベート80、ソルビタンモノオレエート80、およびポリエチレングリコール(200〜600の分子量)が含まれるがこれらに限定されない。
本発明の特定の組成物は、特に、水が溶媒として使用されている組成物中で、この組成物を等張性にするために使用される1種または複数の剤をさらに含んでもよい。このような薬剤は、鼻または眼への適用のために製剤化された組成物中で特に有用である。なぜなら、これらは、鼻または眼の分泌物と同じ浸透圧まで、この製剤の浸透圧を調整するからである。本発明の組成物中でのこのような使用のために適切である剤には、塩化ナトリウム、ソルビトール、プロピレングリコール、デキストロース、スクロース、およびグリセリン、および当技術分野において公知である他の等張剤が含まれるがこれらに限定されない(例えば、Reich et al. , 「Chapter 18: Tonicity, Osmoticity, Osmolality and Osmolarity」: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, PA (2000)を参照されたい)。
液体型(鼻内、経口的、または眼に適用される製剤を含む)で投与される本発明の組成物は、生理学的な理由のため、約4.5〜約7.4のpHを有し、好ましくは約5.5〜7.1のpHを有することが所望される。従って、さらなる態様において、本発明の組成物は、組成物を所望のpH範囲に調整および/または維持するために使用される、1種または複数の緩衝剤またはその組み合わせをさらに含んでもよい。本発明の組成物中での使用のために適切なpH調整剤または緩衝剤には、クエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム(二塩基、七水和物型)、およびホウ酸もしくは等価な従来的な緩衝剤、またはこれらの組み合わせが含まれるがこれらに限定されない。本発明の組成物中で使用される緩衝液および緩衝剤、またはそれらの組み合わせの適切な量は、特に、本明細書に含まれる手引き、およびそれらの開示がそれらの全体において参照により本明細書に組み入れられる米国薬局方(the United States Pharmacopoeia)、Remington: The Science and Practice of Pharmacyなどのような標準的な処方に鑑みて、過度の実験を伴うことなく当業者によって容易に決定される。
上述のように、アゼラスチン塩、特に、塩酸アゼラスチンは、これらを含む化合物または組成物が鼻内、眼、または経口的に投与されるときに強い苦味を有する。従って、特定の態様において、本発明の液体製剤、特に、鼻内、眼、または経口的に投与されるものは、好ましくは、1種もしくは複数の味覚マスキング剤、1種もしくは複数の香料、および/または1種もしくは複数の甘味料、またはこのような剤の組み合わせをさらに含む。このような物質の非限定的な例には以下が含まれる:スクラロース(約0.001〜約1%)、スクロース(約0.5〜約10%)、サッカリン(塩型:ナトリウム、カルシウムなどを含む)(約0.01〜約2%)、フルクトース(約0.5〜約10%)、デキストロース(約0.5〜約10%)、コーンシロップ(約0.5〜約10%)、アスパルテーム(約0.01〜約2%)、アセスルファム-K(約0.01〜約2%)、キシリトール(約0.1〜約10%)、ソルビトール(約0.1〜約10%)、エリスリトール(約0.1〜約10%)、グリシルリジン酸アンモニウム(約0.01〜約4%)、タウマチン(タリン(Talin)(商標))(約0.01〜約2%)、ネオテーム(約0.01〜約2%)、マンニトール(約0.5〜約5%)、メントール(約0.01〜約0.5%)、ユーカリ油(約0.01〜約0.5%)、樟脳(約0.01〜約0.5%)、天然香料および/または人工香料、例えば、International Flavors and Fragrances, Inc. (New York, NY)からの人工カスタードクリームフレーバー#36184(約0.01〜約1.0%)など。McNeil Nutritionals LLP (Fort Washington, PA)によってSPLENDA(登録商標)として食品および飲料用途のために販売されている強力な甘味料であるスクラロースは、特に、全体の組成物の、約0.001%〜約1%の濃度、好ましくは約0.01%〜約0.5%の濃度、より好ましくは約0.02%〜約0.2%の濃度、および最も好ましくは約0.05%〜約0.15%(例えば、約0.05%、約0.06%、約0.07%、約0.08%、約0.09%、約0.10%、約0.11%、約0.12%、約0.13%、約0.14%、または約0.15%)の濃度で使用されたときに、本発明の組成物の甘味料および味覚マスキング剤としてとりわけ有効である。スクラロースは、特定の薬学的組成物の経口送達において、例えば、咽頭炎スプレー製品(米国特許第6,319,513号を参照されたい)、経口懸濁液(米国特許第5,658,919号および同第5,621,005号)、固体剤形(米国特許第6,149,941号を参照されたい)、迅速溶解剤形(米国特許第6,165,512号を参照されたい)、および粘膜送達(米国特許第6,552,024号を参照されたい)において、味覚修飾剤として有用であることが示されてきたが、本発明の組成物のような、鼻内または眼に適用される組成物において有用であることは本発明以前には示されていなかった。本発明のさらなるこのような組成物は、約0.01%〜約1%の濃度で、好ましくは約0.05%〜約0.1%の濃度で、1種または複数のさらなる味覚マスキング剤または香料、例えば、メントールなどの本明細書に記載されるものを含んでもよい。本発明の適切な組成物は、例えば、約0.1%〜0.15%アゼラスチンおよび約0.05%〜0.15%スクラロース、例えば、約0.1%アゼラスチンおよび約0.05〜0.15%スクラロース、または約0.125%〜0.15%アゼラスチンおよび約0.05%〜0.15%スクラロース、または約0.10%アゼラスチンおよび約0.15%スクラロース、または約0.15%アゼラスチンおよび約0.15%スクラロースを含む。
上述のように、アゼラスチン含有組成物、特に、塩酸アゼラスチンを含むものの鼻内または眼への適用は、しばしば、鼻内または眼への投与後の咽頭への組成物の後鼻漏によって複雑化される。このような後鼻漏は、患者による非常に苦くかつ不快な味覚の経験を誘導し得る。従って、後鼻漏から生じるこのような問題を回避し、減少し、または最小化するために、本発明の特定の組成物は、代替的にまたはさらに、1種または複数の水溶性粘性増加剤を含んでもよい。このような薬剤は、約2から約300センチポアズの間の最終溶液の粘度を典型的に生じるために、約0.01%〜約5.0%(w/v)の濃度で好ましく使用される。このような粘性増加剤の使用は、鼻内適用された組成物、例えば、本発明の組成物の粘膜線毛クリアランス時間を延長し、その鼻腔における保持を増加させ、および後鼻漏を減少する(米国特許第5,897,858号を参照されたい、この開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる)。本発明に従う使用のために適切である粘性増加剤には以下が含まれるがこれらに限定されない:ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはその塩を含むがこれらに限定されないセルロース誘導体、ヒプロメロース、カラギーナン、グアーガム、アルギン酸、カルボマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、およびキサンタンガム。特に好ましいものは、約0.001%〜約5.00%の濃度、好ましくは、約0.01%〜約1%の濃度、より好ましくは、約0.1%〜約0.5%の濃度、および最も好ましくは、約0.1%〜約0.3%の濃度のヒプロメロースである。
溶液型で提供される本発明の組成物は、保存され、無菌的に製造され、および/または例えば、細菌保持フィルターを通しての濾過によって滅菌されてもよい。
さらなる活性薬剤を含む組成物
本明細書に開示されるアゼラスチン(例えば、アゼラスチンHCl)および種々の賦形剤、味覚マスキング剤、粘性増加剤などに加えて、本発明の薬学的組成物は、1種または複数のさらなる活性薬剤、例えば、その開示がその全体において参照により本明細書に組み入れられる、米国特許出願第2005/0148562号の全体を通して開示されるものをさらに含む(またはそれから本質的になる)ことができる。例示的なさらなる活性薬剤には以下が含まれるがこれらに限定されない:さらなる抗ヒスタミン剤(H1、H3、およびH4受容体アンタゴニストを含む)、ステロイド(例えば、セーフステロイド)、ロイコトリエンアンタゴニスト、プロスタグランジンD2受容体アンタゴニスト、充血除去剤、抗真菌剤、トリアムシノロンおよびトリアムシノロン誘導体、非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤(NsIDI)、抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、COX-2阻害剤、抗感染症剤、粘液溶解薬、抗コリン作用薬、肥満細胞安定剤、非抗生物質抗微生物剤、抗ウイルス剤、防腐剤、ニューロキニンアンタゴニスト、血小板活性化因子(PAF)、および5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤。
本発明の組成物に含めるために適切である、アゼラスチンに加えての抗ヒスタミン剤(例えば、H1受容体アンタゴニスト)の例には以下が含まれるがこれらに限定されない:アクリバスチン(acrivastine)、シクリジン、カレバスチン(carebastine)、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン(efletirizine)、ケトチフェン、レボカバスチン、ミゾラスチン(mizolastine)、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン(noberastine)、メクリジン、ノラステミゾール(norastemizole)、オロパタジン、ピクマスト(picumast)、トリペレナミン、テメラスチン(temelastine)、トリメプラジン、トリプロリジン、ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン(descarboethoxyloratadine)、デスロラタジン(desloratadine)、ジメンヒドリナート、およびヒドロキシジン。
本発明の組成物に含めるために適切なH3受容体アンタゴニストの例には、チオペラミド、インプロミジン、ブリマミド(burimamide)、クロベンプロピット(clobenpropit)、インペンタミン(impentamine)、ミフェチジン(mifetidine)、クロザピン、S-ソプロミジン(sopromidine)、R-ソプロミジン、およびシプロキシファム(ciproxifam)が含まれるがこれらに限定されない。
本発明の組成物に含めるために適切なロイコトリエンアンタゴニスト(例えば、ロイコトリエンD4アンタゴニスト)の例には以下が含まれるがこれらに限定されない:硫酸アルブテロール、アミノフィリン、アモキシシリン、アンピシリン、アステミゾール、弱毒化結核菌、アジスロマイシン、バカンピシリン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、塩酸ビュープロピオン、セファクロール、セファドロキシル、セフィキシム、セフプロジル(cefprozil)、セフロキシム、アキセチル(axetil)、セファレキシン、塩酸シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロキサシリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エタンブトール、臭化水素酸フェノテロール、フルコナゾール、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、フマル酸フォルモテロール、ガチフロキサシン、インフルエンザウイルスワクチン、臭化イプラトロピウム、イソニアジド、塩酸イソプロテレノール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ケトチフェン、レボフロキサシン、ミノサイクリン、モンテルカスト(例えば、モンテルカストナトリウム)、モキシフロキサシン(moxifloxacin)、ネドクロミルナトリウム、ニコチン、ナイスタチン、オフロキサシン、オルシプレナリン、オセルタミビル、硫酸オセルタミビル、オクストリフィリン、ペニシリン、酢酸ピルブテロール、ピバンピシリン、肺炎球菌複合ワクチン、肺炎球菌ポリサッカリドワクチン、プレドニゾン、ピラジナミド、リファンピン、サルブタモール、キシナホ酸サルメテロール、クロモグリク酸ナトリウム(クロモリンナトリウム)、硫酸テルブタリン、テルフェナジン、テオフィリン、トリアムシノロンアセトニド、ザフィルルカスト、およびザナミビル。
本発明の組成物に含めるために適切な充血除去剤の例には、プソイドエフェドリン、フェニルエフェドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、オキシメタゾリン、プロピルヘキセドリン、キシロメタゾリン、エピネフリン、エフェドリン、デゾキシエフェドリン、ナファゾリン、ナファゾリン、およびテトラヒドロゾリンが含まれるがこれらに限定されない。
本発明の組成物に含めるために適切な去痰薬の例には、グアイフェネシン、リン酸コデイン、および塩酸イソプロテレノールが含まれるがこれらに限定されない。
本発明の組成物に含めるために適切な抗真菌剤の例には、アムホテリシン B、ナイスタチン、フルコナゾール、ケトコナゾール、テルビナフィン、イトラコナゾール、イミダゾール、トリアゾール、シクロピロクス、クロトリマゾール、およびミコナゾールが含まれるがこれらに限定されない。
本発明の組成物に含めるために適切なNSAIDの例には、イブプロフェン、アセクロフェナク、ジクロフェナク、ナプロキセン、エトドラク、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、スプロフェン、フェンブフェン、フルプロフェン、トルメチンナトリウム、オキサプロジン、ゾメピラック、スリンダク、インドメタシン、ピロキシカム、メフェナム酸、ナブメトン、メクロフェナム酸ナトリウム、ジフルニサル、フルフェニサル、ピロキシカム、ケトロラク、スドキシカム、およびイソキシカムが含まれるがこれらに限定されない。
「非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤」または「NsIDI」は、炎症誘発性サイトカイン産生もしくは分泌を減少し、イムノフィリンを結合し、または炎症誘発性反応のダウンレギュレーションを引き起こす、任意の非ステロイド性薬剤を意味する。本発明の組成物に含めるために適切なNsIDIには、カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、アスコマイシン、ピメクロリムス、ならびにカルシニューリンのホスファターゼ活性を阻害する他の薬剤(ペプチド、ペプチドフラグメント、化学修飾ペプチド、またはペプチド模倣物)が含まれるがこれらに限定されない。NsIDIはまた、ラパマイシン(シロリムス)およびエバロリムス(everolimus)を含み、これらは、FK506-結合タンパク質であるFKBP-12に結合し、抗原誘導性の白血球細胞の増殖およびサイトカイン分泌をブロックする。
本発明の組成物に含めるために適切なCOX-2阻害剤の例には、ロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、メロキシカム、およびニメスリド(nimesulide)が含まれるがこれらに限定されない。
本発明の組成物に含めるために適切なステロイドの例には、フルオロメタロン、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、ベクロメタゾン、ブデソニド、リメクソロン(remexolone)、ベロキシル(beloxil)、プレドニゾロン、ロテプレドノール(loteprednol)、デキサメタゾンならびに、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,223,493号および同第5,420,120号に記載されるそのアナログ(例えば、デキサメタゾン ベロキシル)が含まれるがこれらに限定されない。
本発明の組成物に含めるために適切な抗感染症剤の例には、ペニシリンおよび他のベータラクタム抗生物質、セファロスポリン、マクロライド、ケトライド、スルホンアミド、キノロン、アミノグリコシド、およびリネゾリドが含まれるがこれらに限定されない。
本発明の組成物に含めるために適切な非抗生物質抗微生物剤の例には、タウロリジン(taurolidine)が含まれるがこれに限定されない。
本発明の組成物に含めるために適切な肥満細胞安定剤の例には、クロモリンおよびネドクロミルナトリウムが含まれるがこれらに限定されない。
本発明の組成物に含めるために適切な粘液溶解薬の例には、アセチルシステインおよびドルナセアルファ(dornase alpha)が含まれるがこれらに限定されない。
本発明の組成物に含めるために適切な抗生物質剤の例には、セフロキシム、バンコマイシン、アモキシシリン、およびゲンタマイシンが含まれるがこれらに限定されない。
本発明の組成物に含めるために適切な防腐剤の例には、ヨウ素、酢酸クロルヘキシジン、次亜塩素酸ナトリウム、および水酸化カルシウムが含まれるがこれらに限定されない。
本発明の組成物に含めるために適切な抗コリン作用薬の例には、イプラトロピウム、アトロピン、およびスコポラミンが含まれるがこれらに限定されない。
本発明の組成物に含めるために適切なニューロキニンアンタゴニストの例には、オキシム、ヒドラゾン、ピペリジン、ピペラジン、アリールアルキルアミン、ヒドラゾン、ニトロアルカン、アミド、イソキサゾリン、キノリン、イソキノリン、アザノルボルナン、ナフチリジン、およびベンゾチアピン、例えば、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,798,359号;同第5,795,894号;同第5,789,422号;同第5,783,579号;同第5,719,156号;同第5,696,267号;同第5,691,362号;同第5,688,960号;同第5,654,316号に開示されるものが含まれるがこれらに限定されない。
本発明の組成物に含めるために適切な5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤の例には、ジレウトン、ドセベノン(docebenone)、ピリポスト(piripost)、およびテニダップ(tenidap)が含まれるがこれらに限定されない。
1種または複数のさらなる活性薬剤の濃度、絶対量、および相対量(すなわち、アゼラスチンまたはその塩、例えば、アゼラスチンHClの濃度または絶対量と比較した量)は、当業者に知られている。例えば、さらなる活性薬剤(例えば、1種または複数のステロイド、ロイコトリエンアンタゴニスト、抗ヒスタミン剤、充血除去剤、NSAIDなど)の量は、任意の量、例えば、約0.01%〜約99%(例えば、約0.01%、約0.1%、約1%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、または約90%)の量で存在し得る。
1つの態様において、薬学的組成物は、有効量の1種または複数のステロイドとともに、有効量のアゼラスチン(適切には、塩酸アゼラスチン)を含む(またはこれらから実質的になる)。例示的なステロイドには上記に議論したものが含まれる。特定の適切な態様において、この組成物は、1種または複数のさらなる成分、例えば、1種または複数の賦形剤、1種または複数の味覚マスキング剤、および/あるいは1種または複数の粘性増加剤をさらに含む。このような組成物は、約6.0〜8.0のpHを有する鼻内または眼の懸濁液または溶液として製剤化することができる。他の態様において、この組成物は、全体を通して開示されるもののような、経口製剤(例えば、錠剤もしくはカプセル)または局所的送達製剤として製剤化することができる。アゼラスチンの量は、当業者によって適切に変更および調整することができるが、これは、鼻内および眼の製剤中に、純粋なアゼラスチンの(遊離のアゼラスチン塩基として計算)、重量で約0.0001%〜約1.0%、より適切には約0.005%〜約0.5%、または最も適切には約0.05%〜約0.15%(例えば、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.10%、0.11%、0.12%、0.13%、0.14%、0.15%)の量で適切に含まれる。種々の製剤中に存在するステロイドの量は、当業者によって適切に変更および調整することができ、任意の量、例えば、約0.01%〜約99%(例えば、約0.01%、約0.1%、約1%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、または約90%)の量で存在し得る。適切には、ステロイドの量は、重量で約0.01%〜約1.5%、より適切には、重量で約0.01%〜約1.0%、またはさらにより適切には、重量で約0.05%〜約0.1%(例えば、重量で約0.01%、約0.02%、約0.03%、約0.04%、約0.05%、約0.06%、約0.07%、約0.08%、約0.09%、または約0.1%)である。本発明の製剤中での使用のための好ましいステロイドは、「セーフステロイド」である。本明細書で使用される場合、「セーフステロイド」という用語は、好酸球および好中球(neurotrophil)関連炎症を治療し、乳頭形成を減少し、および眼圧(IOP)の臨床的に有意な上昇を引き起こすことなく炎症を治療する際に有効であるステロイドを意味する。特に、鼻スプレーまたは点眼薬送達系を使用する送達のための本発明の種々の製剤において使用することができる例示的なセーフステロイドは、セーフステロイドの定義に合致する任意の糖質コルチコイドを含むがこれに限定されず、これには、フルオロメタロン、フルチカゾン(およびその結合体、例えば、プロピオン酸フルチカゾン)、リメクソロン、ロテプレドノール、デキサメタゾン ベロキシル、ならびにこれらの開示がそれらの全体において参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,223,493号および同第5,420,120号に記載されているそのアナログが含まれるがこれらに限定されない。さらなる「セーフステロイド」および本発明の組成物中に含めるためのこのような薬剤の適切な量を決定するための方法は、米国特許第6,649,602号に開示され、この開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。アゼラスチンおよびセーフステロイドを含む本発明の例示的な組成物は、約0.1%〜0.15%アゼラスチン、約0.01%〜約0.1%のセーフステロイド、および任意に約0.05%〜0.15%のスクラロースを含む。
別の態様において、この薬学的組成物は、有効量の1種または複数のステロイド、およびまた有効量の1種または複数の充血除去剤とともに、有効量のアゼラスチン(適切には、塩酸アゼラスチン)を含む(またはこれらから本質的になる)。適切なこのような態様において、この組成物は、1種または複数のさらなる成分、例えば、1種または複数の賦形剤、1種または複数の味覚マスキング剤、および/あるいは1種または複数の粘性増加剤をさらに含む。このような組成物は、約6.0〜8.0のpHを有する鼻内用または眼用の懸濁液または溶液として製剤化することができる。他の態様において、この組成物は、経口または局所的送達製剤、例えば、全体を通して開示されるものとして製剤化することができる。アゼラスチン、ステロイド、および充血除去剤の適切な量は当業者によって容易に決定することができる。適切には、使用されるステロイドおよびアゼラスチンの量は、本明細書に開示される範囲である。充血除去剤の量は、任意の量、例えば、約0.01%〜約99%(例えば、約0.01%、約0.1%、約1%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、または約90%)の量で存在し得る。適切には、充血除去剤の量は、重量で約0.05%〜約1.5%、またはより適切には、重量で約0.1%〜約1.0%の量である。さらに、この組成物はまた、約0.05%〜0.15%のスクラロースを含み得る。
さらなる態様において、本発明の薬学的組成物は、有効量の1種もしくは複数のさらなる抗アレルギー剤および/または1種もしくは複数の抗喘息剤とともに、有効量のアゼラスチン(適切には、塩酸アゼラスチン)を含む(またはこれらから本質的になる)。例示的な抗アレルギー剤および抗喘息剤には本明細書で議論されるものが含まれ、これには、H1受容体アンタゴニスト、H3受容体アンタゴニスト、およびロイコトリエンアンタゴニスト(例えば、ロイコトリエンD4アンタゴニスト)が含まれるがこれらに限定されない。適切なこのような態様において、この組成物は、1種または複数の成分、例えば、1種または複数の賦形剤、1種または複数の味覚マスキング剤、および/または1種または複数の粘性増加剤をさらに含む。このような組成物は、約6.0〜8.0のpHを有する、鼻内用または眼用の懸濁液または溶液として製剤化することができる。他の態様において、この組成物は、経口または肺送達のために、例えば、本明細書に記載されるもののために製剤化することができる。アゼラスチンの量は、当業者によって適切に変更および調整することができるが、これは、適切には、鼻内製剤または眼製剤中で、純粋なアゼラスチンの(遊離のアゼラスチン塩基として計算)重量で約0.0001%〜約1.0%、およびより適切には約0.005%〜約0.5%、または最も適切には約0.05%〜約0.15%(例えば、約0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.10%、0.11%、0.12%、0.13%、0.14%、0.15%)の量で含まれる。種々の製剤中に存在する1種または複数のさらなる抗アレルギー剤および/または抗喘息剤の量は、当業者によって適切に変更および調整することができ、任意の量、例えば、約0.01%〜約99%(例えば、約0.01%、約0.1%、約1%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、または約90%)の量で存在し得る。適切には、これらのさらなる化合物の量は、重量で約0.01%〜約10%の量、またはより適切には、重量で約0.1%〜約5.0%の量である。加えて、この組成物はまた、約0.05%〜0.15%のスクラロースを含み得る。
本発明の適切な組成物は、例えば、以下を含む(または以下から本質的になる)(アゼラスチンのパーセンテージはアゼラスチンHClまたは他の適切な塩の重量パーセントをいう)。
約0.05%アゼラスチンおよび約0.05%スクラロース。
約0.05%アゼラスチンおよび約0.1%スクラロース。
約0.05%アゼラスチンおよび約0.15%スクラロース。
約0.1%アゼラスチンおよび約0.05%スクラロース。
約0.1%アゼラスチンおよび約0.1%スクラロース。
約0.1%アゼラスチンおよび約0.15%スクラロース。
約0.125%アゼラスチンおよび約0.05%スクラロース。
約0.125%アゼラスチンおよび約0.1%スクラロース。
約0.125%アゼラスチンおよび約0.15%スクラロース。
約0.15%アゼラスチンおよび約0.05%スクラロース。
約0.15%アゼラスチンおよび約0.1%スクラロース。
約0.15%アゼラスチンおよび約0.15%スクラロース。
約0.05%アゼラスチンおよび約0.01%ステロイド。
約0.1%アゼラスチンおよび約0.01%ステロイド。
約0.125%アゼラスチンおよび約0.01%ステロイド。
約0.15%アゼラスチンおよび約0.01%ステロイド。
約0.05%アゼラスチンおよび約0.05%ステロイド。
約0.1%アゼラスチンおよび約0.05%ステロイド。
約0.125%アゼラスチンおよび約0.05%ステロイド。
約0.15%アゼラスチンおよび約0.05%ステロイド。
約0.05%アゼラスチンおよび約0.1%ステロイド。
約0.1%アゼラスチンおよび約0.1%ステロイド。
約0.125%アゼラスチンおよび約0.1%ステロイド。
約0.15%アゼラスチンおよび約0.1%ステロイド。
約0.05%アゼラスチン、約0.01%ステロイドおよび約0.05%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.01%ステロイドおよび約0.05%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.01%ステロイドおよび約0.05%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.01%ステロイドおよび約0.05%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.05%ステロイドおよび約0.05%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.05%ステロイドおよび約0.05%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.05%ステロイドおよび約0.05%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.05%ステロイドおよび約0.05%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.1%ステロイドおよび約0.05%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.1%ステロイドおよび約0.05%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.1%ステロイドおよび約0.05%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.1%ステロイドおよび約0.05%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.01%ステロイドおよび約0.1%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.01%ステロイドおよび約0.1%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.01%ステロイドおよび約0.1%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.01%ステロイドおよび約0.1%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.05%ステロイドおよび約0.1%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.05%ステロイドおよび約0.1%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.05%ステロイドおよび約0.1%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.05%ステロイドおよび約0.1%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.1%ステロイドおよび約0.1%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.1%ステロイドおよび約0.1%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.1%ステロイドおよび約0.1%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.1%ステロイドおよび約0.1%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.01%ステロイドおよび約0.15%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.01%ステロイドおよび約0.15%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.01%ステロイドおよび約0.15%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.01%ステロイドおよび約0.15%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.05%ステロイドおよび約0.15%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.05%ステロイドおよび約0.15%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.05%ステロイドおよび約0.15%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.05%ステロイドおよび約0.15%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.1%ステロイドおよび約0.15%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.1%ステロイドおよび約0.15%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.1%ステロイドおよび約0.15%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.1%ステロイドおよび約0.15%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、および約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロン。
約0.1%アゼラスチン、および約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロン。
約0.125%アゼラスチン、および約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロン。
約0.15%アゼラスチン、および約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロン。
約0.05%アゼラスチン、および約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロン。
約0.1%アゼラスチン、および約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロン。
約0.125%アゼラスチン、および約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロン。
約0.15%アゼラスチン、および約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロン。
約0.05%アゼラスチン、および約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロン。
約0.1%アゼラスチン、および約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロン。
約0.125%アゼラスチン、および約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロン。
約0.15%アゼラスチン、および約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロン。
約0.05%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロンおよび約0.05%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロンおよび約0.05%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロンおよび約0.05%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロンおよび約0.05%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロンおよび約0.1%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロンおよび約0.1%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロンおよび約0.1%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロンおよび約0.1%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロンおよび約0.15%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロンおよび約0.15%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロンおよび約0.15%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロンおよび約0.15%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロンおよび約0.05%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロンおよび約0.05%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロンおよび約0.05%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロンおよび約0.05%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロンおよび約0.1%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロンおよび約0.1%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロンおよび約0.1%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロンおよび約0.1%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロンおよび約0.15%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロンおよび約0.15%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロンおよび約0.15%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロンおよび約0.15%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロンおよび約0.05%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロンおよび約0.05%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロンおよび約0.05%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロンおよび約0.05%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロンおよび約0.1%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロンおよび約0.1%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロンおよび約0.1%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロンおよび約0.1%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロンおよび約0.15%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロンおよび約0.15%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロンおよび約0.15%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロンおよび約0.15%スクラロース。
約0.05%アゼラスチンおよび約0.1%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.1%アゼラスチンおよび約0.1%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.125%アゼラスチンおよび約0.1%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.15%アゼラスチンおよび約0.1%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.05%アゼラスチンおよび約0.5%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.1%アゼラスチンおよび約0.5%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.125%アゼラスチンおよび約0.5%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.15%アゼラスチンおよび約0.5%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.05%アゼラスチンおよび約5.0%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.1%アゼラスチンおよび約5.0%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.125%アゼラスチンおよび約5.0%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.15%アゼラスチンおよび約5.0%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.05%アゼラスチン、約0.1%ロイコトリエンアンタゴニストおよび約0.05%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.1%ロイコトリエンアンタゴニストおよび約0.05%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.1%ロイコトリエンアンタゴニストおよび約0.05%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.1%ロイコトリエンアンタゴニストおよび約0.05%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.1%ロイコトリエンアンタゴニストおよび約0.1%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.1%ロイコトリエンアンタゴニストおよび約0.1%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.1%ロイコトリエンアンタゴニストおよび約0.1%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.1%ロイコトリエンアンタゴニストおよび約0.1%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.1%ロイコトリエンアンタゴニストおよび約0.15%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.1%ロイコトリエンアンタゴニストおよび約0.15%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.1%ロイコトリエンアンタゴニストおよび約0.15%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.1%ロイコトリエンアンタゴニストおよび約0.15%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.5%ロイコトリエンアンタゴニストおよび約0.05%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.5%ロイコトリエンアンタゴニストおよび約0.05%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.5%ロイコトリエンアンタゴニストおよび約0.05%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.5%ロイコトリエンアンタゴニストおよび約0.05%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.5%ロイコトリエンアンタゴニストおよび約0.1%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.5%ロイコトリエンアンタゴニストおよび約0.1%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.5%ロイコトリエンアンタゴニストおよび約0.1%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.5%ロイコトリエンアンタゴニストおよび約0.1%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.5%ロイコトリエンアンタゴニストおよび約0.15%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.5%ロイコトリエンアンタゴニストおよび約0.15%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.5%ロイコトリエンアンタゴニストおよび約0.15%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.5%ロイコトリエンアンタゴニストおよび約0.15%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約5.0%ロイコトリエンアンタゴニストおよび約0.05%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約5.0%ロイコトリエンアンタゴニストおよび約0.05%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約5.0%ロイコトリエンアンタゴニストおよび約0.05%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約5.0%ロイコトリエンアンタゴニストおよび約0.05%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約5.0%ロイコトリエンアンタゴニストおよび約0.1%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約5.0%ロイコトリエンアンタゴニストおよび約0.1%スクラロース。
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約0.05%アゼラスチン、約5.0%ロイコトリエンアンタゴニストおよび約0.15%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約5.0%ロイコトリエンアンタゴニストおよび約0.15%スクラロース。
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約0.15%アゼラスチン、約5.0%ロイコトリエンアンタゴニストおよび約0.15%スクラロース。
約0.05%アゼラスチンおよび約0.1%モンテルカスト。
約0.1%アゼラスチンおよび約0.1%モンテルカスト。
約0.125%アゼラスチンおよび約0.1%モンテルカスト。
約0.15%アゼラスチンおよび約0.1%モンテルカスト。
約0.05%アゼラスチンおよび約0.5%モンテルカスト。
約0.1%アゼラスチンおよび約0.5%モンテルカスト。
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約0.15%アゼラスチンおよび約0.5%モンテルカスト。
約0.05%アゼラスチンおよび約5.0%モンテルカスト。
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約0.05%アゼラスチン、約0.5%モンテルカストおよび約0.1%スクラロース。
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約0.05%アゼラスチン、約5.0%モンテルカストおよび約0.1%スクラロース。
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約0.05%アゼラスチン、約5.0%モンテルカストおよび約0.15%スクラロース。
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約0.1%アゼラスチンおよび約0.5%充血除去剤。
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約0.15%アゼラスチンおよび約1.0%充血除去剤。
約0.05%アゼラスチン、約0.1%充血除去剤および約0.05%スクラロース。
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約0.05%アゼラスチン、約0.1%充血除去剤および約0.1%スクラロース。
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約0.05%アゼラスチン、約0.5%充血除去剤および約0.1%スクラロース。
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約0.05%アゼラスチン、約0.5%充血除去剤および約0.15%スクラロース。
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約0.05%アゼラスチン、約1.0%充血除去剤および約0.1%スクラロース。
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約0.05%アゼラスチンおよび約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン。
約0.1%アゼラスチンおよび約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン。
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約0.05%アゼラスチン、約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.1%スクラロース。
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約0.125%アゼラスチン、約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.15%スクラロース。
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約0.05%アゼラスチンおよび約0.5%NSAID。
約0.1%アゼラスチンおよび約0.5%NSAID。
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約0.05%アゼラスチン、および約0.1%イブプロフェン、ジクロフェナク、アセクロフェナクまたはナプロキセン。
約0.1%アゼラスチン、および約0.1%イブプロフェン、ジクロフェナク、アセクロフェナクまたはナプロキセン。
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約0.1%アゼラスチン、および約10.0%イブプロフェン、ジクロフェナク、アセクロフェナクまたはナプロキセン。
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約0.125%アゼラスチン、約0.1%イブプロフェン、ジクロフェナク、アセクロフェナクまたはナプロキセン、および0.05%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.1%イブプロフェン、ジクロフェナク、アセクロフェナクまたはナプロキセン、および0.05%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.1%イブプロフェン、ジクロフェナク、アセクロフェナクまたはナプロキセン、および0.1%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.1%イブプロフェン、ジクロフェナク、アセクロフェナクまたはナプロキセン、および0.1%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.1%イブプロフェン、ジクロフェナク、アセクロフェナクまたはナプロキセン、および0.1%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.1%イブプロフェン、ジクロフェナク、アセクロフェナクまたはナプロキセン、および0.1%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.1%イブプロフェン、ジクロフェナク、アセクロフェナクまたはナプロキセン、および0.15%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.1%イブプロフェン、ジクロフェナク、アセクロフェナクまたはナプロキセン、および0.15%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.1%イブプロフェン、ジクロフェナク、アセクロフェナクまたはナプロキセン、および0.15%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.1%イブプロフェン、ジクロフェナク、アセクロフェナクまたはナプロキセン、および0.15%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.5%イブプロフェン、ジクロフェナク、アセクロフェナクまたはナプロキセン、および0.05%スクラロース。
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約0.05%アゼラスチン、約0.01%ステロイド、および約0.1%充血除去剤。
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約0.05%アゼラスチン、約0.1%ステロイド、および約0.5%充血除去剤。
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約0.05%アゼラスチン、約0.1%ステロイド、約0.5%充血除去剤、および約0.1%スクラロース。
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約0.05%アゼラスチン、約0.01%ステロイド、約1.0%充血除去剤、および約0.1%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.01%ステロイド、約1.0%充血除去剤、および約0.1%スクラロース。
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約0.05%アゼラスチン、約0.01%ステロイド、約0.5%充血除去剤、および約0.15%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.01%ステロイド、約0.5%充血除去剤、および約0.15%スクラロース。
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約0.05%アゼラスチン、約0.05%ステロイド、約0.5%充血除去剤、および約0.15%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.05%ステロイド、約0.5%充血除去剤、および約0.15%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.05%ステロイド、約0.5%充血除去剤、および約0.15%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.05%ステロイド、約0.5%充血除去剤、および約0.15%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.1%ステロイド、約0.5%充血除去剤、および約0.15%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.1%ステロイド、約0.5%充血除去剤、および約0.15%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.1%ステロイド、約0.5%充血除去剤、および約0.15%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.1%ステロイド、約0.5%充血除去剤、および約0.15%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.01%ステロイド、約1.0%充血除去剤、および約0.15%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.01%ステロイド、約1.0%充血除去剤、および約0.15%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.01%ステロイド、約1.0%充血除去剤、および約0.15%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.01%ステロイド、約1.0%充血除去剤、および約0.15%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.05%ステロイド、約1.0%充血除去剤、および約0.15%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.05%ステロイド、約1.0%充血除去剤、および約0.15%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.05%ステロイド、約1.0%充血除去剤、および約0.15%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.05%ステロイド、約1.0%充血除去剤、および約0.15%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.1%ステロイド、約1.0%充血除去剤、および約0.15%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.1%ステロイド、約1.0%充血除去剤、および約0.15%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.1%ステロイド、約1.0%充血除去剤、および約0.15%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.1%ステロイド、約1.0%充血除去剤、および約0.15%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン。
約0.1%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン。
約0.125%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン。
約0.15%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン。
約0.05%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン。
約0.1%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン。
約0.125%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン。
約0.15%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン。
約0.05%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン。
約0.1%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン。
約0.125%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン。
約0.15%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン。
約0.05%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン。
約0.1%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン。
約0.125%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン。
約0.15%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン。
約0.05%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン。
約0.1%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン。
約0.125%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン。
約0.15%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン。
約0.05%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン。
約0.1%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン。
約0.125%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン。
約0.15%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン。
約0.05%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン。
約0.1%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン。
約0.125%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン。
約0.15%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン。
約0.05%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン。
約0.1%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン。
約0.125%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン。
約0.15%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン。
約0.05%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン。
約0.1%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン。
約0.125%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン。
約0.15%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニド、またはトリアムシノロン、および約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン。
約0.05%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.05%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.05%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.05%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.05%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.05%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.05%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.05%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.05%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.05%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.05%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.05%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.05%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.05%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.05%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.05%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.05%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.05%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.05%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.05%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.05%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.05%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.05%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.05%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.05%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.05%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.05%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.05%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.05%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.05%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.05%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.05%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.05%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.05%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.05%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.05%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.05%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.1%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.1%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.1%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.1%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.1%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.1%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.1%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.1%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.1%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.1%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.1%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.1%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.1%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.1%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリンまたはフェニレフリン、および約0.1%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.1%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.1%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.1%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリンまたはフェニレフリン、および約0.1%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.50%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.1%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.1%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.1%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリンまたはフェニレフリン、および約0.1%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.1%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.1%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.1%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.1%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.1%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.1%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.1%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.1%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.1%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.1%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.1%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.1%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.1%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.15%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.15%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.15%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.15%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.15%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.15%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.15%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.15%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.15%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.15%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.15%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.15%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.15%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.15%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.15%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.15%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.15%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.15%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.15%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.15%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.15%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.15%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.15%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.15%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.15%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.15%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.15%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.15%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.15%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.15%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.15%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.15%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.15%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.15%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.15%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約1.0%プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン、および約0.15%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.01%ステロイド、および約0.1%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.1%アゼラスチン、約0.01%ステロイド、および約0.1%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.125%アゼラスチン、約0.01%ステロイド、および約0.1%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.15%アゼラスチン、約0.01%ステロイド、および約0.1%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.05%アゼラスチン、約0.05%ステロイド、および約0.1%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.1%アゼラスチン、約0.05%ステロイド、および約0.1%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.125%アゼラスチン、約0.05%ステロイド、および約0.1%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.15%アゼラスチン、約0.05%ステロイド、および約0.1%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.05%アゼラスチン、約0.1%ステロイド、および約0.1%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.1%アゼラスチン、約0.1%ステロイド、および約0.1%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.125%アゼラスチン、約0.1%ステロイド、および約0.1%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.15%アゼラスチン、約0.1%ステロイド、および約0.1%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.05%アゼラスチン、約0.01%ステロイド、および約0.5%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.1%アゼラスチン、約0.01%ステロイド、および約0.5%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.125%アゼラスチン、約0.01%ステロイド、および約0.5%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.15%アゼラスチン、約0.01%ステロイド、および約0.5%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.05%アゼラスチン、約0.05%ステロイド、および約0.5%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.1%アゼラスチン、約0.05%ステロイド、および約0.5%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.125%アゼラスチン、約0.05%ステロイド、および約0.5%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.15%アゼラスチン、約0.05%ステロイド、および約0.5%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.05%アゼラスチン、約0.1%ステロイド、および約0.5%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.1%アゼラスチン、約0.1%ステロイド、および約0.5%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.125%アゼラスチン、約0.1%ステロイド、および約0.5%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.15%アゼラスチン、約0.1%ステロイド、および約0.5%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.05%アゼラスチン、約0.01%ステロイド、および約5.0%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.1%アゼラスチン、約0.01%ステロイド、および約5.0%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.125%アゼラスチン、約0.01%ステロイド、および約5.0%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.15%アゼラスチン、約0.01%ステロイド、および約5.0%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.05%アゼラスチン、約0.05%ステロイド、および約5.0%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.1%アゼラスチン、約0.05%ステロイド、および約5.0%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.125%アゼラスチン、約0.05%ステロイド、および約5.0%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.15%アゼラスチン、約0.05%ステロイド、および約5.0%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.05%アゼラスチン、約0.1%ステロイド、および約5.0%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.1%アゼラスチン、約0.1%ステロイド、および約5.0%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.125%アゼラスチン、約0.1%ステロイド、および約5.0%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.15%アゼラスチン、約0.1%ステロイド、および約5.0%ロイコトリエンアンタゴニスト。
約0.05%アゼラスチン、約0.01%ステロイド、約0.1%ロイコトリエンアンタゴニスト、および約0.05%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.01%ステロイド、約0.1%ロイコトリエンアンタゴニスト、および約0.05%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.01%ステロイド、約0.1%ロイコトリエンアンタゴニスト、および約0.05%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.01%ステロイド、約0.1%ロイコトリエンアンタゴニスト、および約0.05%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.05%ステロイド、約0.1%ロイコトリエンアンタゴニスト、および約0.05%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.05%ステロイド、約0.1%ロイコトリエンアンタゴニスト、および約0.05%スクラロース。
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約0.15%アゼラスチン、約0.05%ステロイド、約0.1%ロイコトリエンアンタゴニスト、および約0.05%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.1%ステロイド、約0.1%ロイコトリエンアンタゴニスト、および約0.05%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.1%ステロイド、約0.1%ロイコトリエンアンタゴニスト、および約0.05%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.1%ステロイド、約0.1%ロイコトリエンアンタゴニスト、および約0.05%スクラロース。
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約0.05%アゼラスチン、約0.01%ステロイド、約0.5%ロイコトリエンアンタゴニスト、および約0.05%スクラロース。
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約0.125%アゼラスチン、約0.01%ステロイド、約0.5%ロイコトリエンアンタゴニスト、および約0.05%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.01%ステロイド、約0.5%ロイコトリエンアンタゴニスト、および約0.05%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.05%ステロイド、約0.5%ロイコトリエンアンタゴニスト、および約0.05%スクラロース。
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約0.15%アゼラスチン、約0.1%ステロイド、約0.5%ロイコトリエンアンタゴニスト、および約0.05%スクラロース。
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約0.125%アゼラスチン、約0.01%ステロイド、約5.0%ロイコトリエンアンタゴニスト、および約0.05%スクラロース。
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約0.15%アゼラスチン、約0.01%ステロイド、約0.5%ロイコトリエンアンタゴニスト、および約0.1%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.05%ステロイド、約0.5%ロイコトリエンアンタゴニスト、および約0.1%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.05%ステロイド、約0.5%ロイコトリエンアンタゴニスト、および約0.1%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.05%ステロイド、約0.5%ロイコトリエンアンタゴニスト、および約0.1%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.05%ステロイド、約0.5%ロイコトリエンアンタゴニスト、および約0.1%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.1%ステロイド、約0.5%ロイコトリエンアンタゴニスト、および約0.1%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.1%ステロイド、約0.5%ロイコトリエンアンタゴニスト、および約0.1%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.1%ステロイド、約0.5%ロイコトリエンアンタゴニスト、および約0.1%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.1%ステロイド、約0.5%ロイコトリエンアンタゴニスト、および約0.1%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.01%ステロイド、約5.0%ロイコトリエンアンタゴニスト、および約0.1%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.01%ステロイド、約5.0%ロイコトリエンアンタゴニスト、および約0.1%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.01%ステロイド、約5.0%ロイコトリエンアンタゴニスト、および約0.1%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.01%ステロイド、約5.0%ロイコトリエンアンタゴニスト、および約0.1%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.05%ステロイド、約5.0%ロイコトリエンアンタゴニスト、および約0.1%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.05%ステロイド、約5.0%ロイコトリエンアンタゴニスト、および約0.1%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.05%ステロイド、約5.0%ロイコトリエンアンタゴニスト、および約0.1%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.05%ステロイド、約5.0%ロイコトリエンアンタゴニスト、および約0.1%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.1%ステロイド、約5.0%ロイコトリエンアンタゴニスト、および約0.1%スクラロース。
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約0.15%アゼラスチン、約0.1%ステロイド、約5.0%ロイコトリエンアンタゴニスト、および約0.15%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約0.1%モンテルカスト。
約0.1%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約0.1%モンテルカスト。
約0.125%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約0.1%モンテルカスト。
約0.15%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約0.1%モンテルカスト。
約0.05%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約0.1%モンテルカスト。
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約0.125%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約0.1%モンテルカスト。
約0.15%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約0.1%モンテルカスト。
約0.05%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約0.1%モンテルカスト。
約0.1%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約0.1%モンテルカスト。
約0.125%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約0.1%モンテルカスト。
約0.15%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約0.1%モンテルカスト。
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約0.15%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約0.5%モンテルカスト。
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約0.15%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約0.5%モンテルカスト。
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約0.125%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約0.5%モンテルカスト。
約0.15%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約0.5%モンテルカスト。
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約0.125%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約5.0%モンテルカスト。
約0.15%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約5.0%モンテルカスト。
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約0.125%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約5.0%モンテルカスト。
約0.15%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約5.0%モンテルカスト。
約0.05%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約5.0%モンテルカスト。
約0.1%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、および約5.0%モンテルカスト。
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約0.125%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%モンテルカスト、および約0.05%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%モンテルカスト、および約0.05%スクラロース。
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約0.05%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%モンテルカスト、および約0.05%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%モンテルカスト、および約0.05%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%モンテルカスト、および約0.05%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%モンテルカスト、および約0.05%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%モンテルカスト、および約0.05%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%モンテルカスト、および約0.05%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%モンテルカスト、および約0.05%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%モンテルカスト、および約0.05%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約5.0%モンテルカスト、および約0.05%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約5.0%モンテルカスト、および約0.05%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約5.0%モンテルカスト、および約0.05%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約5.0%モンテルカスト、および約0.05%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約5.0%モンテルカスト、および約0.05%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約5.0%モンテルカスト、および約0.05%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約5.0%モンテルカスト、および約0.05%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約5.0%モンテルカスト、および約0.05%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約5.0%モンテルカスト、および約0.05%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約5.0%モンテルカスト、および約0.05%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約5.0%モンテルカスト、および約0.05%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約5.0%モンテルカスト、および約0.05%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%モンテルカスト、および約0.1%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%モンテルカスト、および約0.1%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%モンテルカスト、および約0.1%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%モンテルカスト、および約0.1%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%モンテルカスト、および約0.1%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%モンテルカスト、および約0.1%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%モンテルカスト、および約0.1%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%モンテルカスト、および約0.1%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%モンテルカスト、および約0.1%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%モンテルカスト、および約0.1%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%モンテルカスト、および約0.1%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%モンテルカスト、および約0.1%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%モンテルカスト、および約0.1%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%モンテルカスト、および約0.1%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%モンテルカスト、および約0.1%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%モンテルカスト、および約0.1%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%モンテルカスト、および約0.1%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%モンテルカスト、および約0.1%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%モンテルカスト、および約0.1%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%モンテルカスト、および約0.1%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%モンテルカスト、および約0.1%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%モンテルカスト、および約0.1%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%モンテルカスト、および約0.1%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%モンテルカスト、および約0.1%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約5.0%モンテルカスト、および約0.1%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約5.0%モンテルカスト、および約0.1%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約5.0%モンテルカスト、および約0.1%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約5.0%モンテルカスト、および約0.1%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約5.0%モンテルカスト、および約0.1%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約5.0%モンテルカスト、および約0.1%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約5.0%モンテルカスト、および約0.1%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約5.0%モンテルカスト、および約0.1%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約5.0%モンテルカスト、および約0.1%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約5.0%モンテルカスト、および約0.1%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約5.0%モンテルカスト、および約0.1%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約5.0%モンテルカスト、および約0.1%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%モンテルカスト、および約0.15%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%モンテルカスト、および約0.15%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%モンテルカスト、および約0.15%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%モンテルカスト、および約0.15%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%モンテルカスト、および約0.15%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%モンテルカスト、および約0.15%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%モンテルカスト、および約0.15%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%モンテルカスト、および約0.15%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%モンテルカスト、および約0.15%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%モンテルカスト、および約0.15%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%モンテルカスト、および約0.15%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.1%モンテルカスト、および約0.15%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%モンテルカスト、および約0.15%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%モンテルカスト、および約0.15%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%モンテルカスト、および約0.15%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%モンテルカスト、および約0.15%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%モンテルカスト、および約0.15%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%モンテルカスト、および約0.15%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%モンテルカスト、および約0.15%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%モンテルカスト、および約0.15%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%モンテルカスト、および約0.15%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%モンテルカスト、および約0.15%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%モンテルカスト、および約0.15%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約0.5%モンテルカスト、および約0.15%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約5.0%モンテルカスト、および約0.15%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約5.0%モンテルカスト、および約0.15%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約5.0%モンテルカスト、および約0.15%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.01%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約5.0%モンテルカスト、および約0.15%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約5.0%モンテルカスト、および約0.15%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約5.0%モンテルカスト、および約0.15%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約5.0%モンテルカスト、および約0.15%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.05%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約5.0%モンテルカスト、および約0.15%スクラロース。
約0.05%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約5.0%モンテルカスト、および約0.15%スクラロース。
約0.1%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約5.0%モンテルカスト、および約0.15%スクラロース。
約0.125%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約5.0%モンテルカスト、および約0.15%スクラロース。
約0.15%アゼラスチン、約0.1%フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン ベロキシル、ロテプレドノール、ブデソニドまたはトリアムシノロン、約5.0%モンテルカスト、および約0.15%スクラロース。
咀嚼製剤および/または経口溶解製剤
咀嚼製剤
全体を通して開示される固体剤形に加えて、本発明はまた、咀嚼経口製剤を提供する。このような特定の態様において、この製剤は、製剤が患者に咀嚼されることを可能にする適切な組成物とともに、アゼラスチン(例えば、アゼラスチンHCl)の有効量を含む(またはこれから本質的になる)。さらなる態様において、この製剤はさらに、本明細書に記載されるもののような1種または複数の味覚マスキング剤または甘味料を含むことができる。1つの態様において、スクラロースは咀嚼製剤中で使用される。さらなる活性製剤、例えば、本明細書に記載されるものもまた、咀嚼製剤に任意に加えることができる。本発明の咀嚼製剤中のアゼラスチン、他の任意の活性薬剤(例えば、ステロイド、充血除去剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、およびこれらの組み合わせ)の量は、当業者によって容易に決定され、本明細書に記載されるこれらの量および組み合わせを含む。例えば、本発明の咀嚼製剤は、約0.05%〜約5%アゼラスチン、任意の約0.01%〜約10%の他の活性薬剤(または必要に応じてそれ以上)、および約0.05%〜約0.15%スクラロースを含む(またはそれらから本質的になる)。このような咀嚼製剤は、子供、高齢者、および嚥下またはスプレー/吸入製剤の使用に困難を有する可能性がある患者などのように服薬遵守が問題である患者集団においてとりわけ有用である。
これらの製剤はまた、咀嚼製剤の外見を改善するために着色料を含んでもよい。とりわけ、着色料によって付与された魅力的な着色が患者の服薬遵守を改善する可能性があるからである。選択される着色料の相対量は、個々の着色料および得られる所望される色の特定の色調に依存して変化する。
任意の標準的な薬学的に許容される賦形剤は、適切な圧縮を提供する咀嚼錠剤製剤中で使用することができ、これらは例えば、希釈剤(例えば、マンニトール、キシリトール、ラクチトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、およびAustin Products Inc. (Holmdel, N.J.)より利用可能なDiPac(登録商標)(デキストリン化スクロース)などの圧縮可能糖)、結合剤、崩壊剤、分裂剤または膨張剤(例えば、ポリビニルポリピロリドン、クロスカルメロースナトリウム(例えば、FMC BioPolymer, Philadelphia, Pa.から利用可能であるAc-Di-Sol))、デンプンおよび誘導体、セルロース誘導体、微結晶セルロース、例えば、両方ともFMC BioPolymer, (Philadelphia, Pa.)から利用可能であるアビセル(Avicel)(商標)PH 101またはアビセル(商標)CE-15(グアーガムで修飾した微結晶セルロース)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)、および流動剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素、例えば、Cabot Corporation, Kokomo, Ind.から利用可能なCab-O-Sil M5(登録商標))である。
咀嚼製剤中で使用される甘味料(例えば、スクラロース)の適切な量は、当業者によく知られており、当業者によって容易に決定可能である。特定の態様において、甘味料は、約0.05%〜約5.0%(例えば、約0.05%、約0.1%、約0.125%、約0.15%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約1.25%、約1.5%、約1.75%、約2%、約2.25%、約2.5%、約2.75%、約3%、約3.25%、約3.5%、約3.75%、約4%、約4.25%、約4.5%、約4.75%、または約5%)の量で存在する。当業者は、特定の甘味料の強度および医薬製品における使用のための監督機関によって認可されたレベルに依存して変化してもよい。
本発明の咀嚼製剤における使用のために適切なサイクロデキストリンには、α、β、またはγシクロデキストリン、またはそのアルキル化もしくはヒドロキシアルキル化誘導体、例えば、ヘプタキス(2,6-ジ-メチル)-β-シクロデキストリン(DIMEB)、ランダムにメチル化されたβ-シクロデキストリン(RAMEB)、およびヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン(HPβCD)が含まれる。適切なシクロデキストリンはβ-シクロデキストリンである(クレプトース(Kleptose)(商標)の商標名の下でRoquette America, Inc., Keokuk. IAから利用可能)。所望される場合、シクロデキストリンとの活性物質の複合体は、例えば、水の存在下でアゼラスチンおよび任意のさらなる活性物質およびシクロデキストリンを練和もしくは顆粒化することによって、またはアゼラスチンおよび任意のさらなる活性物質およびシクロデキストリンを所望のモル濃度比で含む水溶液を調製することによって前もって調製することができる。または、アゼラスチンおよび任意のさらなる活性物質およびシクロデキストリンは、他の賦形剤およびアジュバントとともに単に混合することができる。シクロデキストリンに対するアゼラスチンおよび他のさらなる活性物質のモル濃度比は、適切には、約1.0:1.0〜約4.0:1.0である。
単層または二重層のいずれかの咀嚼錠剤を作製するための典型的な製造プロセスは、一般的に、アゼラスチン(および任意の他の活性薬剤)、賦形剤(例えば、着色料および香料ならびにその他)の均一な分布を形成するための所望の成分の混合を含む。所望される場合、アゼラスチンおよび任意の他の活性薬剤およびシクロデキストリン(例えば、β-シクロデキストリン)の包接複合体が、遊星式攪拌機(planetary mixer)中で水の存在下で、アゼラスチンおよび任意の他の薬剤およびシクロデキストリンを約20分間練和することによって、混合物への混合の前に形成されてもよい。次いで、この混合物は、乾燥オーブン中で乾燥される。乾燥後、複合体が、任意の色/香りのブレンドで混合される。次いで、このブレンドは、当業者に公知の方法を使用して、単層または二層の錠剤に圧縮される(例えば、Kilian T-1OO錠剤プレスまたはCourtoy 292/43回転二層プレス)。着色料および香料は、両方の層に加えられて、錠剤の均一な提示を形成してもよい。錠剤中での使用のための咀嚼錠剤および種々の化合物の調製は、米国特許公開第2003/0215503号の詳細な説明および実施例の節を通して見い出すことができ、この開示はすべての目的のために参照により本明細書に組み入れられる。さらなる咀嚼/経口溶解錠剤、およびそれらの製造のための方法は、米国特許第2004/0265372号および米国特許第6,270,790号に開示され、この各々の開示はすべての目的のために参照により本明細書に組み入れられる。
経口崩壊錠剤
別の態様において、本発明は、経口崩壊錠剤/経口分散可能錠剤、例えば、米国特許第6,723,348号に開示されるものを提供し、この開示はすべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み入れられる。この経口崩壊錠剤/経口分散可能錠剤は、唾液との接触の際に頬側口腔中で適切に崩壊し、嚥下が容易な懸濁液を形成する。このような錠剤は、コートされた顆粒の型の中に、アゼラスチン(例えば、アゼラスチンHCl)、および任意に、1種または複数のさらなる活性薬剤(例えば、本明細書に記載されるもの)、および賦形剤の混合物を含み、この賦形剤は、少なくとも1種の崩壊剤、可溶性希釈剤、滑沢剤、および任意に膨張剤、帯電防止剤(antistatic agent)(流動剤)、浸透剤、味覚マスキング剤/甘味料、香料、および着色料を含む、特定のこのような態様において、崩壊する/口腔分散可能な錠剤は、味覚マスキング剤スクラロースを含む。本発明の経口崩壊錠剤製剤中のアゼラスチン、他の任意の活性薬剤(例えば、ステロイド、充血除去剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、およびこれらの組み合わせ)、および甘味料(例えば、スクラロース)の量は当業者によって容易に決定可能であり、本明細書に記載されるこれらの量および組み合わせを含む。例えば、本発明の経口崩壊錠剤製剤は、約0.1%〜約0.15%アゼラスチン、任意に約0.01%〜約10%の他の活性薬剤(または必要に応じてそれ以上)、および約0.05%〜約0.15%スクラロースを含む。
適切な態様において、アゼラスチンの粒子/顆粒(および任意の他の選択的な活性薬剤)は、粒子の約100%が約50μm未満の平均サイズを有するような粒子サイズを有する。そのような適切な態様において、アゼラスチン(および任意の他の選択的な活性薬剤）は、コートされた顆粒として存在する。
1つの態様において、本発明に従う崩壊剤は、アゼラスチンのコートされた顆粒(および任意に、1種または複数のさらなる活性薬剤)またはその薬学的に許容される塩の1種(例えば、アゼラスチンHCl)、スクラロースなどの味覚マスキング剤、および賦形剤の混合物を含み、コートされる顆粒に対する賦形剤の混合物の比率は、約0.4:1〜約9:1、より適切には約1.5:1〜約5:1、または重量で約2〜3部であり、賦形剤の混合物は、適切には以下を含む:少なくとも1種の崩壊剤、可溶性溶解剤、滑沢剤、および任意に浸透剤、膨張剤、帯電防止剤、香料、および1種または複数の着色料。
適切な態様において、崩壊剤は、例えば、Ac-di-sol(商標)として利用可能であるクロスカルメロース、例えば、Kollidon CL(商標)として利用可能であるクロスポビドン、グリコール酸デンプンナトリウム、およびこれらの混合物からなる群より選択される。
本発明の1つの態様に従って、可溶性希釈剤は、13個未満の炭素原子を有するポリオールであり、約100〜500μmの平均粒子サイズを有する直接的に圧縮可能な生成物の形態であるか、または約100μm未満の平均粒子サイズを有する粉末の形態であるかのいずれかであり、このポリオールは、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、およびマルチトールからなる群より選択される。崩壊剤の割合は、重量で約3〜約15%、例えば、重量で約5〜15%であり、混合物の場合には、各崩壊剤は重量で約1%と約10%の間、例えば、約5〜約10%であり、および可溶性希釈剤の割合は、各々の場合において錠剤の重量に基づいて、重量で約30〜約90%、例えば、重量で約40〜約60%である。
崩壊剤中での使用のために適切な滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、微粉末化ポリオキシエチレングリコール(微粉末化マクロゲル(Macrogol)6000)、ロイキン、安息香酸ナトリウム、およびこれらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。滑沢剤の量は、一般的に、錠剤の重量に基づいて、重量で約0〜約3%、例えば、約1〜約2%である。滑沢剤は、賦形剤の混合物中で分散させることができ、または1つの態様において、錠剤の外表面上にスプレーすることができる。従って、本発明の崩壊性錠剤の1つの態様に従って、滑沢剤は粉末型であり、少なくとも部分的に、錠剤の表面上に配置される。
浸透剤は、唾液の浸透を容易にし、それゆえに錠剤の崩壊を補助する親水性ネットワークの作製を可能にする。適切な浸透剤には、水溶性溶媒について高い親和性を有するシリカ、例えば、コロイド状シリカ(エアロシル(Aerosil)(商標))、沈殿シリカ(シロイド(Syloid)(商標)FP 244)、マルトデキストリン、β-シクロデキストリン、およびこれらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。浸透剤の量は、適切には、適切には、錠剤の重量に基づいて、重量で約0%から約5%の間、例えば、約0.5〜約2%である。
膨張剤は、賦形剤の混合物中に取り込むことができる。適切な膨張剤には、デンプン、修飾デンプン、または微結晶セルロースが含まれるがこれらに限定されない。
帯電防止剤もまた、流動補助剤として取り込むことができる。適切な帯電防止剤には、微粉末化または非微粉末化タルク、煙霧シリカ(fumed silica)(エアロシル(Aerosil)(商標)R972)、コロイド状シリカ(エアロシル(Aerosil)(商標)200)、沈殿シリカ(シロイド(Syloid)(商標)FP 244)、およびこれらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。
本発明の1つのこのような態様に従って、アゼラスチンまたはその薬学的に許容される塩の1種(および任意に、1種または複数のさらなる活性薬剤、例えば、本明細書に記載されるもの)は、顆粒がコートされ、ならびにこれがアゼラスチンまたはその薬学的に許容される塩の1種(例えば、アゼラスチンHCl)、スクラロース、少なくとも1種の結合剤、および任意に希釈剤、精子防止剤、および着色料を含むという点で特徴付けられる。さらに、顆粒化賦形剤はまた、崩壊剤および/または界面活性剤を含むことができる。
適切な結合剤には以下が含まれるがこれらに限定されない:セルロースポリマー、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリルポリマー、例えば、不溶性アクリル酸アンモニオメタクリレートコポリマー、ポリアクリル酸またはポリメタクリル酸コポリマー、ポビドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デンプン、プレゼラチン化デンプン、スクロースおよびその誘導体、グアーガム、ポリエチレングリコール、例えば、ユードラジット(Eudragit)(商標)E100などのアクリルポリマー、およびこれらの混合物。
任意に、アゼラスチン(および1種もしくは複数のさらなる活性薬剤)または1種のその薬学的に許容される塩の顆粒化を増強するために、希釈剤を使用することができる。適切な希釈剤には、微結晶セルロース、スクロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ラクトースおよび13個未満の炭素原子のポリオール、例えば、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、薬学的に許容されるアミノ酸、例えば、グリシン、ならびにこれらの混合物。
1つの態様において、アゼラスチンまたはその薬学的に許容される塩(ならびに任意のさらなる活性薬剤、例えば、本明細書に記載されるもの)のうちの1つは、アゼラスチンを含む少なくとも1つの層でコートされた、アゼラスチンの顆粒化微結晶のコアの型であり得る。このようなコートされたコアは、層が各々アゼラスチンまたは1種のその薬学的に許容される塩の重量で70%〜95%、好ましくは80%〜95%を含み、100%までの残りの量は、少なくとも1種の結合剤および任意のスクラロースとともに形成されるという点、およびコートされたコアが適切に球であるという点で特徴付けられる。例えば、フランス国特許出願FR 00 14803を参照されたい。この開示は参照により本明細書に組み入れられる。
本発明の1つの態様において、顆粒は以下を含んでもよい(または以下から本質的になる):約10%から約95%、例えば、約50%〜約70%のアゼラスチンまたはその薬学的に許容される塩(例えば、アゼラスチンHCl)および任意に1種または複数のさらなる活性薬剤、例えば、本明細書に記載されるもの、アゼラスチンまたは1種のその薬学的に許容される塩の重量と比較して最大で重量で約20%の結合剤、この顆粒の重量と比較して重量で最大で約5%、適切には約2%の帯電防止剤、適切には重量で約0.05%〜約5%のスクラロース、および100%までの残りの量についての任意の希釈剤。
顆粒はまた、セルロースポリマー、アクリルポリマーおよびそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも1種のコーティングポリマーを含むコーティング組成物でコートすることができる。セルロースポリマーの中では、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を使用することができる。アクリルポリマーの中では、不溶性アクリル酸アンモニオ-メタクリル酸コポリマー(ユードラジット(Eudragit)(商標)RL100もしくはRS100またはユードラジット(Eudragit)(商標)RL30DもしくはRS30D)、ポリアクリル酸(ユードラジット(Eudragit)(商標)NE30D)、またはメタクリル酸コポリマー(例えば、ユードラジット(Eudragit)(商標)L-100-55、ユードラジット(Eudragit)(商標)L30D、ユードラジット(Eudragit)(商標)E100、およびユードラジット(Eudragit)(商標)EPO)が、単独で、pH依存性ポリマーと組み合わせて、またはpH依存性ポリマーと混合して使用することができる。ユードラジット(Eudragit)(商標)E100、またはユードラジット(Eudragit)(商標)EPOおよびユードラジット(Eudragit)(商標)NE30Dの混合物が適切に使用される。1つの態様において、結合剤およびコーティングポリマーは同じポリマーである。
任意に、浸透剤、可塑剤、可溶化剤、崩壊剤、および界面活性剤は、コーティング添加剤として加えることができる。適切な可塑剤には、トリアセチン、トリエチル酢酸、トリエチルクエン酸(ユードラフレックス(Eudraflex)(商標))、エチルフタル酸、またはその混合物が含まれるがこれに限定されない。可塑剤は、コーティングポリマーの重量の最大で約30%、好ましくは10%の割合で使用される。適切な溶解剤には、13個未満の原子を有するポリオールが含まれる。界面活性剤は、アニオン性、ノニオン性、カチオン性、双性イオン性、または両性の界面活性剤であってもよい。適切な崩壊剤には、例えば、Ac-di-sol(商標)として利用可能であるクロスカルメロース、例えば、コリドン(Kollidon)CL(商標)として利用可能であるクロスポビドン、およびこれらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。
適切には、本発明に従うコートされた顆粒は、約150μmから約500μmの間、より適切には約150μmから約425μmの間の粒子サイズ分布を有し、その結果、少なくとも50%、より適切には少なくとも70%の顆粒が約150μmから約425μmの粒子サイズ範囲を有し、15%未満の顆粒が約150μm未満の粒子サイズを有する。
1つの態様において、本発明に従うコートされた顆粒は、約10%〜約95%、好ましくは約40〜約75%のアゼラスチンまたはその薬学的に許容される塩、適切にはアゼラスチンHClの顆粒、および1種または複数の任意のさらなる活性薬剤、例えば、本明細書に開示されるもの、コーティングポリマー、例えば、ユードラジット(Eudragit)(商標)E100の約0.05%〜約5%、約5〜約90%、適切には約10〜約70%、およびさらにより好ましくは適切には約25〜約55%のスクラロースを含み、この割合はアゼラスチンまたはその薬学的に許容される塩の顆粒の重量と比較した重量によって表現され、そして約0〜約10%の浸透剤、例えば、コロイド状シリカを含み、この割合は、コーティングポリマーの重量と比較した重量によって表現される。
発泡性製剤
別の態様において、本発明は、経口投与のための固体で、発泡性の、迅速に溶解するアゼラスチンの剤形を提供し、これは例えば米国特許第6,245,353号に開示され、この開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。このような態様において、この発泡性製剤は以下を含む(または以下から本質的になる):(a)アゼラスチンまたはその薬学的に許容される塩(例えば、アゼラスチンHCl)、および任意に1種または複数のさらなる活性薬剤、例えば、本明細書に開示されるもの、(b)(i)(1)有機可食性酸および(2)その塩の少なくとも1つ、(ii)少なくとも1種のアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩および炭酸水素塩を含む発泡性ベース、ならびに(c)任意に薬学的に許容される補助成分。特定の適切な態様において、発泡性製剤は、1種または複数の味覚マスキング剤、例えば、スクラロース、および/または本明細書に記載される他の味覚マスキング剤をさらに含む。本発明の発泡性製剤中のアゼラスチン、他の活性薬剤(例えば、ステロイド、充血除去剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、およびこれらの組み合わせ)および甘味料(例えば、スクラロース)の量は当業者によって容易に決定可能であり、これには本明細書に記載される量および組み合わせが含まれる。例えば、本発明の発泡性製剤は、約0.1%〜約0.15%アゼラスチン、任意に約0.01%〜約10%の他の活性薬剤(または必要に応じてそれ以上)、および約0.05%〜約0.15%スクラロースを含む。
アゼラスチンまたはその塩の溶液または懸濁液は、CO2ガスの発生を伴う、可溶性または分散性の発泡性錠剤または可溶性顆粒に水を加えることによって形成される。得られる発泡性溶液または懸濁液は、嚥下が困難である患者によってさえも非常に容易に摂取可能である。迅速に崩壊する錠剤もまた、これが口の中で直接的に崩壊するように投与することができる。活性成分の迅速な放出は、作用の迅速な発生を保証するために特に重要である。
本発明において使用することができる、CO2を放出することが可能である発泡性薬剤には、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属アルカリ金属炭酸水素塩、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムが含まれる。適切に利用される、CO2放出を誘導するための薬剤は、可食性有機酸またはそれらの酸性塩であり、固体型で存在し、アゼラスチン活性成分および他の補助成分(ならびに任意の他の活性薬剤)ともに製剤化することができ、早まったCO2の発生を伴うことなく、顆粒および錠剤を提供する。そのように使用することができる可食性有機酸には、例えば、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、またはクエン酸が含まれる。薬学的に許容される酸性塩には、例えば、少なくとも1つの酸官能基がなお存在している、固体型で存在する多塩基酸の塩が含まれ、例えば、リン酸二水素ナトリウムもしくはリン酸水素二ナトリウム、またはクエン酸一ナトリウムもしくはクエン酸二ナトリウムである。
1つの態様において、本発明は、(a)可食性有機酸との炭酸カルシウムの混合物;(b)炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、および可食性有機酸の混合物;または(c)炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、および可食性有機酸の混合物を含む発泡性ベースを有する、本明細書に記載される製剤および組成物を含む発泡性アゼラスチン製剤を提供する。
可溶性または分散性の発泡性アゼラスチン錠剤または可溶性顆粒は、適切には、約0.5mg〜約10mgアゼラスチン(またはその塩、例えば、アゼラスチンHCl)、および約50mg〜約5000mg、適切には約500mg〜約3000mgの発泡性ベースを含み(またはこれらから本質的になり)、任意に、他の活性薬剤(例えば、本明細書に記載されるもの)および適切には、味覚マスキング剤、例えば、スクラロースを約0.05%〜約5%で含む賦形剤を伴う。
発泡性ベースは、適切には、約100mg〜約500mgカルシウムイオンを、例えば、炭酸カルシウムとして、ならびに約20mg〜約1500mgクエン酸および/またはその塩を含む。別の態様において、発泡性ベースは、約50mg〜約2000mg炭酸水素ナトリウム、約20mg〜約200mgの炭酸ナトリウム、ならびに約20mg〜約1500mgのクエン酸および/または約20mg〜約500mg酒石酸を含む。
発泡性ベースのさらなる適切な組成物は、約50mg〜約500mg炭酸水素ナトリウム、約20mg〜約100mg炭酸ナトリウム、および約50mg〜約750mg炭酸カルシウム、および約100mg〜約1500mgのクエン酸を含む。
可溶性/分散性錠剤は、その開示がその全体において参照により本明細書に組み入れられる米国特許第6,245,353号において開示されるものなどの、発泡性ベースを調製するための公知のプロセスによって調製することができる。
経口溶解/消耗フィルム
本発明の別の態様は、ヒトを含む温血動物の口腔において溶解するように、および口腔の粘膜に接着するように特に十分に適合され、アゼラスチンまたはその塩、例えば、アゼラスチンHCl、および任意の1種または複数のさらなる活性薬剤、例えば、本明細書に記載されるものの送達を可能にする生理学的に許容されるフィルムに向けられる。本発明のこの局面に従う使用のために適切であるこのような生理学的に許容されるフィルムは、米国特許出願第2004/0247648号に開示され、この開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明の1つのこのような態様において、経口溶解/消耗フィルムは、修飾デンプン、アゼラスチンまたはその塩、例えば、アゼラスチンHCl、および任意に、1種または複数のさらなる活性薬剤、例えば、本明細書に記載されるもの、適切には、1種または複数の味覚マスキング剤、例えば、スクラロース、および任意に、少なくとも1種の水溶性ポリマーを含む。本発明の経口溶解/消耗フィルム中のアゼラスチン、他の任意の活性薬剤(例えば、ステロイド、充血除去剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、およびそれらの組み合わせ)、および甘味料(例えば、スクラロース)の量は当業者によって容易に決定可能であり、これは本明細書に記載される量および組み合わせを含む。例えば、本発明の経口溶解/消耗フィルム製剤は、約0.5mg〜約10mgアゼラスチン、任意に約0.5mg〜約10mgの他の活性薬剤、および約0.05%〜約0.15%スクラロースを含む。
本発明の消耗フィルムは、その開示が全体において参照により本明細書に組み入れられる米国特許第6,596,298号に記載されるように、以下の成分の1つまたは複数を含んでもよい:水、抗微生物剤、さらなるフィルム形成剤または水溶性ポリマー、可塑剤、香料、硫黄沈殿剤、唾液刺激剤、冷却剤、界面活性剤、安定剤、乳化剤、濃厚剤、結合剤、着色料、トリグリセリド、ポリエチレンオキサイド、プロピレングリコール、さらなる味覚マスキング剤または甘味料、芳香剤、保存剤など。
1つのこのような態様において、本発明の消耗フィルムは修飾デンプンを含む。本発明に従って使用される修飾デンプンは、機械的、化学的、または熱的に、未修飾のデンプンを修飾することによって調製することができる。例えば、修飾デンプンは、デンプンを化学的に処理して、例えば、酸処理デンプン、酵素処理デンプン、酸化デンプン、架橋デンプン、および他のデンプン誘導体を産生することによって調製されてもよい。修飾デンプンを産生するための修飾のために適切なデンプンは、トウモロコシ、ジャガイモ、タピオカなどの天然物、ならびに天然物の遺伝子修飾型、例えば、高アミロースおよびワキシーコーン、ならびにソルガムの変種から入手されてもよい。
本発明の実施における使用のための修飾デンプンの例には、修飾トウモロコシデンプン、修飾タピオカデンプン、酸および酵素加水分解されたトウモロコシおよび/またはジャガイモのデンプン、次亜塩素酸処理されたトウモロコシデンプン、プレゼラチン化修飾デンプンなどが含まれるがこれらに限定されない。好ましい修飾デンプンは、プレゼラチン化修飾トウモロコシデンプンおよびプレゼラチン化修飾タピオカデンプンから選択される。
本発明において有用である市販の修飾デンプンの代表的な例には、ピュアコート(PURE-COTE(商標))修飾デンプン、例えば、Grain Processing Corporation, 1600 Oregon Street, Muscatine, Iowa 52761-1494 USAから利用可能である、ピュアコート(PURE-COTE(商標))B793(プレゼラチン化修飾トウモロコシデンプン)およびピュアコート(PURE-COTE(商標))B795(プレゼラチン化修飾トウモロコシデンプン)が含まれる。
本発明の1つのこのような態様において、修飾デンプンは、フィルムの重量で約1%〜約90%の範囲の量、別の態様において重量で約10%〜約90%、およびなお別の態様において重量で約35%〜約80%で存在する。
修飾デンプンは、単独で、または任意にさらなる水溶性フィルム形成ポリマーと組み合わせてフィルム中に含まれてもよく、このポリマーは、例えば、以下から選択されるものなどである:プルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、トラガカントガム、グアーガム、アカシアガム、アラビアガム、ポリアクリル酸、メチルメタクリル酸コポリマー、カルボキシビニルポリマー、アミロース、高アミロースデンプン、ヒドロキシプロピル化高アミロースデンプン、ペクチン、デキストリン、キチン、キトサン、レバン、エルシナン、コラーゲン、ゼラチン、ゼイン、グルテン、ダイズタンパク質単離物、ホエイタンパク質単離物、カゼインおよびこれらの組み合わせ。好ましい水溶性ポリマーはプルランである。水溶性ポリマーの量は、典型的には、フィルムの重量で約99%まで、適切には重量で約80%まで、より適切には重量で約50%まで、および最も適切には重量で約40%までである。
持続放出製剤
別の態様において、本発明は、持続放出アゼラスチン製剤、例えば、本明細書に記載される製剤および組成物を提供し、これはまた、スクラロースなどの味覚マスキング剤を含む。さらなる態様において、本発明のこのような持続放出製剤は、本明細書に記載されるもののなどの、1種または複数のさらなる活性薬剤をさらに含むことができる。
持続放出錠剤、カプセル、カプレット、ペレットなど、ならびに本発明の持続放出製剤における使用のための賦形剤を調製するための方法は当技術分野において周知であり、例えば、その開示がすべての目的のためにその全体において参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第5,271,946号の詳細な説明および実施例の節を通して見い出すことができる。
米国特許第5,271,946号において議論されるように、本発明の持続放出製剤は以下のように得ることができる。
1. 生理学的に許容されるカチオン交換体への、アゼラスチンまたは薬学的に許容されるその塩(例えば、アゼラスチンHCl)、および任意に1種または複数のさらなる活性薬剤、例えば、本明細書に記載されるものの結合を通して。以下のものが、例えば、このようなカチオン交換体として使用されてもよい:交換可能なプロトン、酸基:COO-を有するアクリル樹脂およびメタクリル樹脂、例えば、アンバーライト(Amberlite)(商標)IRP-64、交換可能なNa+、酸基:SO3 -を有するポリスチレン樹脂、例えば、アンバーライト(Amberlite)(商標)IRP-69。
2. 以下の物質、または以下の物質の混合物のコーティングを有する、活性成分粒子、顆粒もしくはペレット粒、またはアゼラスチン含有錠剤のコーティング:ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸-または酢酸コハク酸;セルロース-、デンプン-、ならびにポリビニル酢酸フタル酸;カルボキシメチルセルロース;ヒプロメロース;カルボポールデンプン酢酸;酢酸セルロース;酢酸ポリビニル;フタル酸メチルセルロース、コハク酸メチルセルロース、コハク酸メチルセルロースフタル酸ならびにフタル酸メチルセルロースハーフエステル;ゼイン;セルロースエチルならびにコハク酸エチルセルロース;セラック;グルテン;エチルカルボキシエチルセルロース;エタクリル酸-マレイン酸無水物コポリマー;マレイン酸無水物ビニルメチルエーテルコポリマー;ステロールマレイン酸共重合物;2-エチルへキシルアクリル酸マレイン酸無水物;クロトン酸酢酸ビニルコポリマー;グルタミン酸/グルタミン酸エステルコポリマー;カルボキシメチルエチルセルロースグリセリンモノ-オクタン酸;コハク酸セルロース酢酸;ポリアルギニン;脂肪、油、ワックス、脂肪アルコール;メタクリル酸およびメタクリル酸エステルのアニオン性重合物(ユードラジット(Eudragit)(商標)L、ユードラジット(Eudragit)(商標)S);低級アンモニウム塩を有するアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルの共重合物(ユードラジット(Eudragit)(商標)RS)内容物、ならびにアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマーおよびトリメチルアンモニウムメタクリレートのコポリマー(ユードラジット(Eudragit)(商標)RL)、アクリル酸エチルエステルおよびメタクリル酸メチルエステル70:30の共重合物(ユードラジット(Eudragit)(商標)NE 30 D)、アクリル酸、メタクリル酸、およびそれらのエステルの共重合物(エステル基に対する遊離のカルボキシル基の比率は、例えば、1:1)(ユードラジット(Eudragit)(商標)L 30 D)。
このような持続放出製剤はまた、従来的な軟化剤(例えば、セバシン酸ジブチル、クエン酸エステルおよび酒石酸エステル、グリセリンおよびグリセリンエステル、フタル酸エステルならびに類似の物質)を含んでもよい。ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンおよびポリ酢酸ビニルの共重合物、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性物質を加えることもまた可能である。コーティングへのタルカムおよび/またはステアリン酸マグネシウムなどの固体の添加もまた可能である。
有機酸(例えば、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、アスコルビン酸など)もまた、ペレット粒、顆粒、または錠剤に取り込むことができる。
3. アゼラスチンまたはその塩、および任意に1種または複数のさらなる活性薬剤、例えば、本明細書に記載されるもの、および1種または複数の浸透圧的に活性な物質(例えば、マンニトール、ソルビトールなど)を含む加圧したディスク、錠剤、顆粒の、例えば、70〜90重量%の酢酸セルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒプロメロース(30〜10重量%)の半透膜でのコーティング。
使用することができる他の浸透圧的に活性な物質には、半浸透性壁を経由した外部の液体と比較して、浸透圧の勾配を生成する有機化合物および無機化合物または可溶性物質が含まれる。浸透圧的に活性な薬剤または浸透圧的に活性な化合物には、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸水素カリウム、尿素、サッカロースなどが含まれる。他の浸透圧的に活性な薬剤は、米国特許第3,854,770号、同第4,077,407号、および同第4,235,236号に開示され、これらの各々の開示は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
浸透および逆浸透のためのポリマーとして使用することができる半浸透性材料は、例えば以下である:アシル酸セルロース、ジアシル酸セルロース、トリアシル酸セルロース、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、酢酸β-グルカン、酢酸アセトアルデヒドジメチル、酢酸エチルカルバミン酸セルロース、ポリアミド、ポリウレタン、スルホン化ポリスチレン、酢酸フタル酸セルロース、酢酸メチルカルバミン酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸ジメチルアミノ酢酸セルロース、酢酸クロロ酢酸セルロース、ジパルミチン酸セルロース、ジカプリル酸セルロース、ジオクタノエートセルロース、ジペンタン酸セルロース、酢酸吉草酸セルロース、酢酸-p-トルエンスルホン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、エチルセルロース、これらの開示がそれらの全体において参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第3,173,876号、同第3,276,586号、同第3,541,005号、同第3,541,006号、および同第3,546,142号に開示されるようなポリカチオンおよびポリアニオンの共沈殿によって形成される選択的に浸透性であるポリマー。半浸透膜中のこの型のコーティングはまた、例えば、米国特許第4,455,143号および同第4,449,983号に従って行われてもよく、これらの開示は参照により本明細書に組み入れられる。
浸透圧的に活性な物質の割合は、アゼラスチンの重量による1部に基づき、重量で約10〜約800部、適切には約20〜約600部、およびより適切には、重量で約50〜約400部である。適用されるコーティング物質の量は、半透膜が約50〜500μm、適切には約100〜約300μm厚である。
4. 以下の物質またはこれらの物質の混合物にアゼラスチン(またはその塩)および/または任意の他の選択的なさらなる活性薬剤を包埋または結合させること。
消化可能な脂肪、例えば、飽和脂肪酸C8H16O2からC18H36O2のトリグリセリド、およびその混合物、ピーナッツオイルおよび水和ピーナッツオイル、ヒマシ油および水和ヒマシ油、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、硬化綿実油、トウモロコシ油、コムギ胚芽油、ヒマワリ種子油、肝油、パルミチン酸およびステアリン酸のモノエステル、ジエステル、およびトリエステルの、グリセリン、三オレイン酸グリセリン、ステアリン酸ジグリコール、ステアリン酸との混合物。
一価脂肪族アルコール(1〜20個の炭素原子)、カルナバワックス、蜜ろう、C8H17OH〜C30H61OH、特に、C12H25OH〜C24H49OHの鎖長の脂肪アルコール(直鎖または分枝鎖)を有する消化可能な脂肪および脂肪様物質、例えば、脂肪族の飽和または不飽和脂肪酸のエステル(2〜22個の炭素原子、特に、10〜18個の炭素原子)。
ポリマー、例えば、ポリビニルアルコール、塩化ポリビニル、ポリアクリル酸(カルボポール(Carbopol(商標)));メタクリル酸およびメタクリル酸エステルのアニオン性重合物(ユードラジット(Eudragit)(商標)L、ユードラジット(Eudragit)(商標)S)、トリメチルアンモニウムメタクリレート(ユードラジット(Eudragit)(商標)RL、ユードラジット(Eudragit)(商標)RS)とのアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルの共重合物。
アクリル酸エチルおよびメタクリル酸メチルの共重合物(ユードラジット(Eudragit)(商標)NE 30D)、ならびにアクリル酸、メタクリル酸、およびそのエステルの共重合物(エステル基に対する遊離のカルボキシル基の比率1:1)(ユードラジット(Eudragit)(商標)L 30D)、ポリエチレン、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ乳酸、乳酸およびグリコール酸のコポリマー(製造業者:Boehringer Ingelheim)、乳酸およびエチレンオキサイドのコポリマー、グリコール酸およびエチレンオキサイドのコポリマー、乳酸およびヒドロキシ酪酸のコポリマー、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸デンプンならびに酢酸フタル酸ポリビニル;カルボキシメチルセルロース;フタル酸メチルセルロース、コハク酸メチルセルロース、フタル酸コハク酸メチルセルロース、フタル酸メチルセルロースハーフエステル;ゼイン;エチルセルロース;セラック、グルテン;エチルカルボキシエチルセルロース;エタクリレート無水マレイン酸コポリマー;無水マレイン酸ビニルメチルエーテルコポリマー;スチレンマレイン酸共重合物;2-エチルへキシルアクリル酸マレイン酸無水物;クロトン酸酢酸ビニルコポリマー;グルタミン酸/グルタミン酸エステルコポリマー;カルボキシメチルセルロースグリセリン一オクタン酸;酢酸コハク酸セルロース;ポリアルギニン;架橋アルギニン;架橋ゼラチン。
膨張剤、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Pharmacoat, メトセル(Methocel) E(メチルセルロースのプロピレングリコールエーテル))、アルギン酸およびそれらの塩(Na-、Ca-塩、またアルギン酸ナトリウムおよびカルシウム塩、例えば、CaHPO4の混合物)、デンプン、カルボキシメチルデンプン、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの塩(例えば、Na-塩)、ガラクトマンナン、アラビアガム、カラヤゴム、ガッチゴム(ghatti gum)、寒天、カラギーン、キサンタンゴム、グアーゴムおよびその誘導体、カロブ豆粉、アルギン酸プロピレングリコール、ペクチン、トラガカント。
本明細書の製剤中におけるアゼラスチンおよびその塩、および任意に1種または複数のさらなる活性成分、例えば、本明細書に記載されるものの量は、約0.1mg〜約50mg、適切には約0.2mg〜約30mg、およびより適切には約0.5mg〜約20mgのアゼラスチンである。
適切な例示的な持続放出成分は以下である:
a)カチオン交換体:ポリ(スチレン、ジビニルベンゼン)スルホン酸ナトリウム(例えば、アンバーライト(Amberlite)(商標)IRP69)。適切には3〜10部のアンバーライト(Amberlite)(商標)IRP69)は、例えば、アゼラスチン(塩基)の1部あたりに使用される。
b)コーティング材料:フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、適切には、1.5〜3部のフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース55が、1部のアゼラスチンあたりに使用される。エチルセルロース、適切には、0.1〜1部のエチルセルロースが、1部のアゼラスチンあたりに使用される。ユードラジット(Eudragit)樹脂、例えば、ユードラジット(Eudragit)(商標)RS、1部のアゼラスチンあたり0.01〜0.1部のユードラジット(Eudragit)(商標)RSである。
c)コアおよび出口開口部を含む浸透圧的に作用する活性物質を有する半透過性層:82%酢酸セルロースおよび18%ヒドロキシプロピルメチルセルロースの100〜300μm厚の層を有するコーティング。
d)包埋物質:ハイドロコロイド:例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース:1部のアゼラスチンあたり2〜10部のハイドロコロイド。ユードラジット(Eudragit)(商標)RS:1部のアゼラスチンあたり10〜15部のユードラジット(Eudragit)(商標)RS。グリセリンジトリパルミトステアレート(例えば、プレシロール(Precirol Ato 5)1部のアゼラスチンあたり1〜10部のプレシロール(Precirol Ato 5)。
1時間あたり0.05〜5mgのアゼラスチン(および任意に、任意のさらなる活性薬剤)の必要な放出が、本明細書に記載のパラメーターを通しての所望の範囲内で適切に起こる。この範囲内で特定の放出速度を達成することが所望されるならば、以下のように次のことを進行させることが可能である。
1. 所望の様式における活性物質のコーティングまたは包埋の調製。
2. 放出媒体として0.1N HCl(2時間)およびリン酸緩衝液pH 6.8(その後)を使用して、剤形からの活性物質の放出を試験すること。
3.a)放出される物質が多すぎる場合には、持続放出成分の割合の増加および/または水溶性補助物質の割合の減少。浸透圧に活性な物質の割合の減少。
b)放出される物質が少なすぎる場合には、持続放出成分の割合の減少および/または水溶性補助物質の割合の増加。浸透圧に活性な物質の割合の増加。
1つの態様において、1時間あたり約0.05mgの放出速度を達成することができる。
保存剤を含まない液体剤形
保存剤は、本発明の液体剤形において化学分解および微生物増殖に関する懸念を制限する際に有用であるが、これらの保存剤の存在は、とりわけ、口腔粘膜もしくは鼻粘膜、または眼組織もしくは結膜嚢に投与された場合に、刺すような痛みまたは炎症を引き起こす可能性がある。それゆえに、この炎症を減少するために、1つの態様において、本明細書に開示される液体剤形、例えば、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルなどの鼻、眼、または経口投与のための液体剤形は、保存剤を含まず、または保存剤を実質的に含まずに調製することができる。本明細書において使用される場合、「保存剤を含まず、または保存剤を実質的に含まない」という語句は、液体剤形が、約0.0001%(重量/体積)未満の保存剤を含み、より適切には約0.00001%(重量/体積)未満の保存剤を含み、および最も好ましくは保存剤を含まないことを意味する。
液体剤形の完全性を維持するために、および具体的には、患者または外部環境から移動した細菌汚染から液体剤形を保護するために、種々の液体製剤を適用するために有用な送達系を、細菌が溶液に入ることを制限するように適切に操作することができる。例えば、鼻スプレーのユーザーに由来する(例えば、鼻孔から)可能性がある細菌または粒子の導入を制限するために、スプレーボトルは、ボトルおよび/または製剤へのこのような微生物の導入を制限または妨害するためにフィルターまたは他の装置を装着することができる。このフィルターは、スプレーもしくはドロッパーノズルの一部を形成することができ、またはスプレーもしくはドロッパーノズルの構造内に配置することができる。このフィルターは、本発明の種々の液体製剤が患者までフィルターを通過することを可能にするが、患者または外部環境からの細菌または粒子がノズルおよびボトルに入ることを制限する。適切なフィルターは当技術分野で公知であり、周知の供給源から市販されており、これには、ポリ(エーテルスルホン)、ポリ(ビニリデンフルオリド)、混合セルロースエステル、およびポリ(テトラフルオロエチレン)などであるがこれらに限定されないポリマーから作られた多孔質濾過メンブレンが含まれる。一般的に、このようなメンブレンのポアサイズは、0.5ミクロン未満、より適切には約0.3ミクロン未満、および最も適切には約0.22ミクロン以下のオーダーである。このようなメンブレンフィルターの使用は、鼻スプレーまたは点眼薬送達システムにおいて利用される場合に、本発明の種々の液体製剤中で保存剤の必要性を除外する。
保存剤を含まない本発明の液体製剤および組成物はまた、単回単位用量容器中に提供することができる。このような容器は、治療用量のアゼラスチン(またはその塩もしくはエステル、塩酸アゼラスチンを含む)、および任意に、眼、鼻、または口への1種または複数のさらなる活性薬剤(例えば、本発明に記載されるもの)を送達するために許容される。本発明の特定のこのような態様において、この組成物は、ブロー-充填-密閉製造技術を使用して、約1mLの体積容量で製造された高密度ポリエチレン(HDPE)容器を含むパッケージに有効に含めることができる。
一旦、単位用量容器が開き、本発明の製剤または組成物の単回用量が送達されると、容器は廃棄されるため、単回単位用量容器の使用は、ユーザー(または他の外部の汚染源)についての汚染の懸念を除去する。
本発明の保存剤を含まない製剤はまた、保存剤を含まない製剤と一緒の使用のために設計されたスプレーポンプを特別に取り付けた、約10mLの体積容量を有する高密度ポリエチレンボトルなどの複数用量容器とともに使用することができる。
肺送達のための製剤
さらなる態様において、本発明は、アゼラスチンまたはその塩、および任意に、1種または複数のさらなる活性薬剤、例えば、本明細書に記載されるものの肺送達のための製剤および組成物を提供する。例えば、アゼラスチンまたはその塩(例えば、アゼラスチンHCl)および任意に、1種または複数のさらなる活性薬剤、例えば、本明細書に記載されるものを含む吸入可能調製物を製造することができる。
吸入可能調製物には、吸入可能な粉末、噴霧剤含有定量エアロゾル、または噴霧剤を含まない吸入可能溶液が含まれる。アゼラスチンまたはその塩、および任意に、1種または複数のさらなる活性薬剤、例えば、本明細書に記載されるものを含む本発明に従う吸入可能粉末は、それら自体上に活性成分を、または生理学的に許容される賦形剤との活性成分の混合物を含んでもよい。特定のこのような態様において、吸入可能な製剤は、吸入可能な型で本発明の組成物を含む。本発明の範囲内において、噴霧剤を含まない吸入可能溶液という用語はまた、使用可能な状態の濃縮物または滅菌吸入溶液を含む。本発明に従う調製物は、1つの製剤中に、または2つ以上の別々の製剤中に、アゼラスチンまたはその塩、および任意に、本明細書に記載されるものを含む1種または複数のさらなる活性薬剤を含んでもよい。
本発明に従う吸入可能粉末を調製するために使用されてもよい生理学的に許容される賦形剤には、モノサッカリド(例えば、グルコースまたはアラビノース)、ジサッカリド(例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース)、オリゴサッカリドおよびポリサッカリド(例えば、デキストラン)、ポリアルコール(例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール)、塩(例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)、またはこれらの賦形剤の互いとの混合物が含まれるがこれらに限定されない。適切には、モノサッカリドまたはジサッカリドが使用され、これは例えば、それらの水和物の形態であるラクトースまたはグルコースである。ラクトースおよびラクトース一水和物は、例示的な賦形剤を表す。吸入可能調製物中での使用のための賦形剤は、約250μmまで、適切には約10μmから約150μmの間、最も適切には約15μmから約80μmの間の平均粒子サイズを有することができる。特定のこのような態様において、約1μmから約9μmまでの平均粒子サイズを有する、より微細な賦形剤画分を加えてもよい。これらのより微細な賦形剤もまた、本明細書の全体を通して開示される可能な賦形剤の群から選択される。最後に、本発明に従う吸入可能粉末を調製するために、約0.5μm〜約10μm、より適切には約1μm〜約5μmの粒子サイズを適切に有する微粉末化活性成分(例えば、アゼラスチンおよび本明細書全体を通して記載される任意に1種または複数のさらなる薬剤)が、賦形剤混合物に加えられる。粉砕および微粉末化によって、ならびに最終的に成分を一緒に混合することによって、本発明に従う吸入可能粉末を製造するためのプロセスは日常的であり、当業者には周知である。本発明に従う吸入可能粉末は、アゼラスチンまたはその塩、および任意に、1種または複数のさらなる活性薬剤、例えば、本明細書に記載されるものを含む単一の粉末混合物の形態、あるいは、1つの粉末がアゼラスチンまたはその塩のみを含み、および別の粉末が1種または複数のさらなる活性薬剤、例えば、本明細書に記載されるものを含む別々の吸入可能粉末の形態のいずれかで、調製および投与することができる。本発明の吸入可能粉末、ならびにそれらの送達のための装置を調製するための方法は、米国特許第6,696,042号および同第6,620,438号;米国公開特許第2002/0009418号、同第2005/0121032号、同第2005/0121027号、および同第2005/0123486号に記載され、これらの各々の開示は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明に従う吸入可能粉末は、当技術分野において周知である吸入器を使用して投与されてもよい。活性成分に加えて、生理学的に許容される賦形剤を含む本発明に従う吸入可能粉末は、例えば、米国特許第4,570,630号に記載されるような定量チャンバーを使用する供給から単回用量を送達する吸入器の手段によって、または米国特許第5,035,237号および同第4,811,731号に記載される他の手段によって投与されてもよく、これらの開示はそれらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。本発明の吸入可能粉末はまた、乾燥粉末吸入器(DPI)またはプレ定量DPIによって投与することができる(例えば、米国特許第6,779,520号、同第6,715,486号および同第6,328,034号を参照されたい、これらの各々の開示はそれらの全体が参照により本明細書に組み入れられる)。適切には、活性薬剤に加えて生理学的に許容される賦形剤を含む本発明に従う吸入可能粉末はカプセルに充填され(いわゆるインヘレット(inhalettes)を形成する)、これは、例えば、米国特許第5,947,118号に記載されるように吸入器中で使用され、この開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。本発明の粉末製剤とともに使用することができるさらなるDPIは、Sofotec (Bad Homburg, Germany)によるノバライザー(Novalizer)(登録商標)である。DPIの説明、ならびにその中での使用のために粉末を製剤するための方法は、米国特許第5,840,279号、同第5,881,719号、同第6,071,498;号、および同第6,681,768号に開示され、これらの開示はそれらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明の別の態様に従って、噴霧剤ガス中にまたは分散型中に溶解された、アゼラスチンまたはその塩、および任意に、1種または複数のさらなる活性薬剤、例えば、本明細書に記載されるもの含む(またはこれらから本質的になる)噴霧剤を含む吸入エアロゾルを製造することができる。アゼラスチンまたはその塩、および任意に、1種または複数のさらなる活性薬剤、例えば、本明細書に記載されるものは、別々の製剤または単一の調製物中に存在してもよく、ここでは、すべての活性成分が各々溶解され、または1種または複数の活性成分が溶解され、および任意の他のものが分散される。本発明に従う吸入エアロゾルを調製するために使用されてもよい噴霧剤ガスは当技術分野において公知である。適切な噴霧剤ガスには、n-プロパン、n-ブタン、またはイソブタンなどの炭化水素、またはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン、またはシクロブタンのフッ化誘導体などのハロ炭化水素が含まれるがこれらに限定されない。噴霧剤ガスは、それら自体で、またはその混合物中で使用されてもよい。特に適切な噴霧剤ガスは、TG134aおよびTG227から選択されるハロゲン化アルカン誘導体である。
本発明に従う、噴霧剤によって駆動される吸入エアロゾルはまた、共溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、滑沢剤、およびpH調整剤などの他の成分を含んでもよい。これらの成分のすべて、およびその適切な商業的な供給源は当技術分野において周知である。
本発明に従う噴霧剤を含む吸入エアロゾルは、活性成分の約5重量%まで(または必要に応じてそれ以上)を含んでもよい。本発明に従うエアロゾルは、例えば、約0.002重量%〜約5重量%、約0.01重量%〜約3重量%、約0.015重量%〜約2重量%、約0.1重量%〜約2重量%、約0.5重量%〜約2重量%、または約0.5重量%〜約1重量%の活性物質(例えば、アゼラスチンまたはその塩、および任意に1種または複数のさらなる活性薬剤、例えば、本明細書に記載されるもの)を含む。
活性物質が分散型で存在する態様において、活性成分の粒子は、適切には、約10μmまで、適切には、約0.1μm〜約5μm、より適切には約1μm〜約5μmの平均粒子サイズを有する。
本発明の特定のこのような態様に従う噴霧剤によって駆動される吸入エアロゾルは、当技術分野において公知である吸入器を使用して投与されてもよい(例えば、MDI:定量吸入器、例えば、米国特許第6,380,046号、同第6,615,826号、および同第6,260,549号を参照されたい、これらの各々の開示はそれらの全体が参照により本明細書に組み入れられる)。従って、別の局面において、本発明は、これらのエアロゾルを投与するために適切な1つまたは複数の吸入器と組み合わせた噴霧剤によって駆動されるエアロゾルの型である薬学的組成物を提供する。加えて、本発明は、本明細書の全体を通して記載される噴霧剤ガス含有エアロゾルを含む点において特徴付けられる吸入器を提供する。本発明はまた、適切なバルブを取り付けられ、適切な吸入器中で使用することができ、および本明細書の全体を通して記載される1種または複数の噴霧剤ガス含有吸入エアロゾルを含むカートリッジを提供する。適切なカートリッジ、および本発明に従う噴霧剤ガスを含む吸入可能エアロゾルでこれらのカートリッジを満たす方法は、当技術分野において公知である。
別の態様において、本発明は、アゼラスチンまたはその塩、および任意に1種または複数のさらなる活性薬剤、例えば、本明細書に記載されるものを含む(またはこれらから本質的になる)、噴霧剤を含まない吸入可能製剤、例えば、溶液および懸濁液を提供する。このような態様における使用のために適切な溶媒には、水およびアルコール性溶媒、適切にはエタノール溶液が含まれる。これらの溶媒は、水それ自体で、または水およびエタノールの混合物であり得る。水と比較したエタノールの相対的比率は、適切には体積で約70%まで、より適切には体積で約60%まで、または体積で約30%までである。残りの体積は水で作られる。アゼラスチンまたはその塩、および任意に1種または複数のさらなる活性薬剤、例えば、本明細書に記載されるものを含む溶液または懸濁液は、別々にまたは一緒に、適切な酸または塩基を使用して、pHを2〜7に調整される。pHは、無機酸または有機酸から選択される酸を使用して調整される。適切な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、およびリン酸が含まれる。適切な有機酸の例には、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸、プロピオン酸などが含まれる。1種または複数の活性物質と酸付加塩をすでに形成している酸を使用することもまた可能である。例示的な有機酸には、アスコルビン酸、フマル酸、およびクエン酸が含まれる。所望される場合、特に、それらの酸の酸性化性質に加えて、他の特性、例えば、香料、抗酸化剤、または錯化剤としての性質を有する酸、例えば、クエン酸またはアスコルビン酸の場合、上記の酸の混合物が使用されてもよい。塩酸は、pHを調整するために使用することができる。
共溶媒および/または他の賦形剤は、本発明の噴霧剤を含まない製剤に加えられてもよい。適切な共溶媒は、ヒドロキシル基または他の極性基を含むもの、例えば、アルコール--例えば、イソプロピルアルコール、グリコール--例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール、およびポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この文脈における賦形剤および添加物という用語は、活性物質ではないが、活性物質製剤の定性的特性を改善するために薬学的に適切な溶媒中で活性物質とともに製剤化することができる、任意の薬理学的に許容される物質を示す。適切には、これらの物質は、薬理学的効果を有さず、または所望の治療と関連して、感知できる薬理学的効果もしくは少なくとも望ましくない薬理学的効果を有さない。この賦形剤または添加物には、例えば、界面活性剤、例えば、ダイズレシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン、他の安定剤、錯化剤、抗酸化剤、および/または完成した薬学的製剤の有効期間を延長する保存剤、香料、ビタミン、および/または当技術分野において公知である他の添加物が含まれる。添加物はまた、等張剤としての塩化ナトリウムなどの薬理学的に許容される塩を含む。
例示的な賦形剤には、アスコルビン酸、ビタミンA、ビタミンE、トコフェロール、ならびにヒト体内に存在する同様のビタミンおよびプロビタミンが含まれる。
保存剤は、本明細書に開示される吸入可能な製剤を病原体から保護するために使用するために使用されてもよい。適切な保存剤は、当技術分野において公知であるもの、特に、先行技術から公知の濃度である。塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、または安息香酸もしくは安息香酸塩、例えば、安息香酸ナトリウムである。上記に言及された保存剤は、適切には約50mg/100mlまで、より適切には約5から約20mg/100mlの間の濃度で存在する。または、吸入可能製剤は、保存剤なしで、例えば、本明細書に記載されるような単位剤形で調製することができる。
本発明に従う、噴霧剤を含まない吸入可能製剤は、治療用吸入のために的セルであるエアロゾルを生じるために、数秒間以内に治療用量である少量の液体製剤を噴霧することが可能である種類の吸入器を使用して投与することができる。適切な吸入器は、約100μL未満、約50μL未満、または約10μLから約30μLの間の活性物質溶液の量が、エアロゾルの吸入可能な部分が治療有効量に対応するようなやり方で、約20μm未満、適切には約10μm未満の平均粒子サイズでエアロゾルを形成するように、1回のスプレー動作で噴霧することができる。
本発明に従う液体薬学的組成物の測定量の噴霧剤を含まない送達のために適切な装置は、例えば、米国特許第5,497,944号、同第5,662,271号、同第5,964,416号、同第6,402,055号、同第6,497,373号、同第6,726,124号、および同第6,918,547号において記載されており、これらの開示はそれらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。別の態様において、本発明は、このような製剤を投与するために適切な装置と組み合わせて、本明細書に記載されるような、噴霧剤を含まない吸入可能製剤、例えば、溶液または懸濁液の型である薬学的製剤を提供する。
本発明に従う噴霧剤を含まない吸入可能製剤、例えば、溶液または懸濁液は、使用可能な状態である濃縮物または滅菌吸入可能溶液または懸濁液の型を取ってもよい。使用可能な状態である製剤は、濃縮物から、例えば、等張性生理食塩水の添加によって製造されてもよい。使用可能な状態である滅菌製剤は、超音波またはベンチュリ原理もしくは他の原理によって圧縮空気によって吸入可能なエアロゾルを生じる、エネルギー操作される固定式または携帯型の噴霧器を使用して投与されてもよい。
本発明はまた、アゼラスチンまたはその塩(例えば、アゼラスチンHCl)、および任意に1種または複数のさらなる活性薬剤、例えば、本明細書に記載されるものの微細な粒子投薬を提供する。本発明における吸入によって投与されるアゼラスチンまたはその塩(例えば、アゼラスチンHCl)の送達される微細な粒子用量(FPD)は限定されず、一般的には、約5、10、15、20、30および40μgを含む、約1〜約50μgの範囲内にあり得る。投与の目的のために使用される吸入器に負荷された正確な定量用量は、予測される損失、例えば、保持量、および事実上の効率的な吸入用量の脱集合について調整することができる。
約25μmよりも大きな物理的メジアン粒子サイズを有し、かつ10μmより下が一般的に質量で5%未満の粒子である非常に狭い粒子サイズ分布を有する賦形剤粒子は、一般的に、良好な流動特性を有し、これは、アゼラスチンまたはその塩(例えば、アゼラスチンHCl)、および任意に1種または複数のさらなる活性薬剤、例えば、本明細書に記載されるものと一緒の混合物中での使用のために適切である。吸入目的のために、約10〜約250μmの範囲の質量メジアン粒子サイズを有するキャリア粒子が典型的には選択され、これには、約30、50、70、100、130、160、190、および220μmが含まれる。この範囲内で選択されるメジアン粒子は、多くの因子、例えば、キャリア物質の型、到達する粉末の流動性の程度、吸入の型、および生じる医薬の吸入の間の脱集合の容易さに依存する。市販グレードのレスピトス(Respitos)が利用可能であり(400μmまでのいくつかの規定された粒子サイズ分布のDMVからのラクトース一水和物)、アゼラスチン、例えば、SV003を含む製剤中で使用されるための特定の賦形剤として適切である。約10μmまで下の物理的メジアン粒子サイズを有する均一で均質なアゼラスチン粉末製剤もまた、粒子が非常に平滑な表面を有するように修飾された場合には、良好な流動特性を提供し、それによって、製剤の流動特性を改善する。
このような吸入可能な粉末製剤を形成する体積容量についての実用的な下限は、約0.5〜1mgの範囲である。より少ない用量は製造し、なお10%のオーダーで用量間の比較的低い標準偏差を維持するのが困難である。しかし、典型的には、投薬質量は約1〜10mgの範囲である。
アゼラスチン粉末製剤中に含めるために適切な賦形剤には、モノサッカリド、ジサッカリド、ポリラクチド、オリゴサッカリドおよびポリサッカリド、ポリアルコール、これらの群からのポリマー、塩または混合物、例えば、グルコース、アラビノース、ラクトース一水和物、ラクトース無水物(すなわち、ラクトース分子中に結晶水が存在しない)、サッカロース、マルトース、デキストラン、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、塩化ナトリウム、および炭酸カルシウムが含まれるがこれらに限定されない。
アゼラスチンまたはその塩(例えば、アゼラスチンHCl)、および任意に1種または複数のさらなる活性薬剤、例えば、本明細書に記載されるものとの使用のための賦形剤は、一般的に、保存の間の大気条件における通常の変化に関わらず、その物質が製品の有効期間の間に活性薬剤の微細な粒子用量(FPD)に有害な影響を与えないという意味において、良好な湿度特性を有する賦形剤間で選択される。適切な「乾燥」賦形剤は当技術分野において公知であり、これには本明細書に記載されるものが含まれる。例えば、ラクトースは乾燥賦形剤として選択することができ、またはラクトース一水和物は、アゼラスチンまたはその塩(および任意に1種または複数のさらなる活性薬剤、例えば、本明細書に記載されるもの)との製剤中で使用することができる。ラクトースは、低くかつ一定の水吸収等温線を有する固有の性質を有する。同様のまたはより低い吸収等温線を有する賦形剤もまた使用することができる。
本明細書の全体を通して議論されるように、および本発明のさらなる局面において、アゼラスチンまたはその塩(例えば、アゼラスチンHCl)は、乾燥粉末または他の吸入可能製剤中で、1種または複数のさらなる活性薬剤、例えば、本明細書に記載されるものとともに混合または製剤化されてもよい。本発明はまた、他の薬剤、例えば、本明細書に記載されるものとのアゼラスチンまたはその塩の組み合わせが製剤を構成し、次いで、この製剤から定量用量が、DPIへの挿入のために意図される、乾燥した、湿度に対して堅固な、高バリアシール容器中で生じ、充填され、および密閉され、特定の投薬レジメに従って、またはユーザーによって必要とされるように投与される、アゼラスチンまたはその塩の使用を包含する。適切なさらなる活性薬剤には、本明細書の全体を通して開示されるもの、例えば、以下が含まれる:吸入されるステロイド:例えば、ブデソニド、フルチカゾン、ロフレポニド(rofleponide)、モメタゾン、および/またはシクレソニド(ciclesonide);NSAID、例えば:イブプロフェン;ロイコトリエンアンタゴニスト、例えば、モンテルカスト;さらなる抗ヒスタミン剤、例えば、エピナスチン、セチリジン、フェキソフェナジン、オロパタジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン(emedastine)、ダーネチンデン(dirnetindene)、クレマスチン、バミピン、セクスクロロフェニラミン(cexchlorpheniramine)、フェニラミン、ドキシラミン、クロルフェノキサミン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン(desloratidine)、および/またはメクロジン(meclozine);ベータ模倣物:例えば、フォルモテロール、サルメテロール、サルブタモール、および/または硫酸テルブタリン;PDE IV阻害剤:例えば、3',5'-環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼおよび誘導体;アデノシンA2a受容体アゴニスト:例えば、リボフラノシルバナミド誘導体、および/または米国公開特許出願第2003/013675号に記載される物質。この開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
密封した、乾燥の高バリア容器は、ブリスターの型で、粉末型のアゼラスチンまたはその塩(例えば、アゼラスチンHCl)、および任意に1種または複数のさらなる活性薬剤、例えば、本明細書に記載されるものを負荷することができ、例えば、アルミニウムまたはアルミニウムおよびポリマー材料の組み合わせの、湿度が入ることに対する高バリアシールホイルを使用して、ポリマー材料中に、フラット投薬ベッド、またはアルミニウムホイル中に形成された腔、またはポリマー材料中に成型された腔を含んでもよい。この密封した、乾燥の高バリア容器は、吸入器装置の一部を形成してもよく、またはこれはあらかじめ定量した用量の投与のための吸入器装置への挿入のために意図される別々の品目の一部を形成してもよい。
アゼラスチンまたはその塩(例えば、アゼラスチンHCl)および適切なステロイド(例えば、セーフステロイド)を含む(またはこれらから本質的になる)本発明の吸入可能な薬学的製剤は、約1:300〜約50:1、およびより適切には約1:250〜約40:1の範囲の重量による比率のアゼラスチン:ステロイドとして適切に製剤化される。アゼラスチンまたはその塩(例えば、アゼラスチンHCl)、ならびにブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、およびシクレソニドの中から選択されるステロイドを含む例示的な製剤において、アゼラスチン(またはその塩):ステロイドの重量比は、適切には、約1:150〜約30:1、およびより適切には約1:50〜20:1の範囲である。
本発明の吸入可能製剤は、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)、およびこれらの合併症、例えば、肺高血圧症など、ならびにアレルギー性および非アレルギー性鼻炎を含む、上気道または下気道の炎症性(アレルギー性を含む)または閉塞性疾患の治療のためにとりわけ適切である。加えて、本発明に従う吸入可能製剤は、嚢胞性線維症およびアレルギー性肺胞炎(ファーマー肺)を治療するために使用することができる。
本発明はまた、治療有効用量のを提供するための適切な濃度のアゼラスチンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、および1種または複数の薬学的に許容されるキャリア、安定剤、または賦形剤を含む(またはこれらから本質的になる)、吸入可能スプレー薬学的組成物を提供し、ここで、アゼラスチンは溶液型である、少なくとも1種の薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤は、溶液中に溶解したスクラロースである。適切な装置とともに使用した場合に、このような吸入可能なスプレー薬学的組成物は、約1μm〜約5μmの平均粒子サイズを有する微細なスプレーの成分(活性成分および活性でない成分を含む)を提供する。本発明のこのような吸入可能なスプレー薬学的組成物は、例えば、適切な装置または吸入器を使用して、肺送達のために製剤化することができる。適切には、このような吸入可能スプレー薬学的組成物中のアゼラスチンの量は、重量で約0.1%〜約10%であり、このような吸入可能スプレー薬学的組成物中のスクラロースの量は、重量で約0.05%〜約0.15%であるが、他の適切な量は、当業者によって容易に決定可能である。
臨床的徴候
本発明によって提供される組成物は、アゼラスチンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの投与によって、遅延され、予防され、治癒され、さもなくば治療される可能性がある身体疾患の素因があるか、またはその疾患に苦しんでいる動物(特に、ヒトを含む哺乳動物)における種々の身体疾患の治療のための方法において有用である。従って、さらなる態様において、本発明は、このような身体疾患を治療または予防する方法を提供し、この方法は、このような身体疾患の素因があるか、またはその疾患に苦しんでいる動物(特に、ヒトを含む哺乳動物)に、1種または複数の本発明の組成物の有効量を投与する工程を含む。本明細書で使用される場合、身体疾患の「素因がある」動物は、障害の顕在的な複数の身体的徴候を示さないが、遺伝的、生理学的、または他の点でその障害を発症するリスクがある動物として定義される。従って、このような状況において、本発明の組成物は、このような障害について化学防御剤として予防的に使用されてもよい。
本発明に従って、身体疾患の素因があるか、またはその疾患に苦しんでいる哺乳動物(好ましくはヒト)が、1種または複数の本発明の薬学的組成物の有効用量をその哺乳動物に投与することによって治療される可能性がある。本発明の組成物および方法を用いて治療可能である身体疾患には、アレルギー性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、および/またはアレルギー性結膜炎、上気道または下気道の炎症性または閉塞性疾患によって特徴付けられる任意の身体疾患が含まれ、これらには、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)、およびこれらの合併症、例えば、肺高血圧症など、ならびにアレルギー性および非アレルギー性鼻炎、嚢胞性線維症およびアレルギー性肺胞炎(ファーマー肺)、植物または昆虫のアレルゲン、環境アレルゲンに対する反応、アレルギー性眼症状(例えば、花粉症結膜炎、通年性アレルギー性結膜炎、巨大乳頭性結膜炎、春季結膜炎、またはアトピー性角結膜炎)、および刺激性皮膚炎、ならびに他の関連するかまたは類似の障害が含まれる。本発明の組成物はまた、このような障害の徴候を治療または予防する際に有用であり、それによって、このような障害に苦しんでいるか、またはその素因がある患者に対して症候性の軽減を提供する。
投薬
上記に述べたように、本発明によって、有効量のアゼラスチンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステル(例えば、アゼラスチンHCl)、および任意に1種または複数のさらなる活性薬剤、例えば、本明細書に記載されるものを含む組成物が患者に投与されて、アレルギー性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、アレルギー性結膜炎、ならびに本明細書全体を通して開示され、かつ当技術分野において公知である種々の他の障害を含む、種々の障害からの症候性の軽減を提供することができる。当業者は、アゼラスチンの「有効量」を構成するアゼラスチン（または塩酸アゼラスチンを含む、その塩もしくはエステル)の量または濃度を経験的に決定することができることを認識している。本発明の薬学的組成物における使用のためのアゼラスチン(またはその塩もしくはエステル、塩酸アゼラスチンを含む)の有効量の非限定的な例は、本明細書で詳細に記載されるものを含む。ヒト患者に投与されるときに、本発明の組成物の全体の日々の使用量は、担当の医師、薬剤師、または正しい医学的判断の範囲内にある他の医学的実務者によって決定または推奨されることもまた理解される。
本発明の鼻内製剤は、適切な製品設計が利用されるときには最も有効である。好ましい製品設計は、送達系の中に含まれる本発明の組成物、例えば、投与の際に鼻腔の粘膜をコートするためのスプレー滴のミスト中の製剤の鼻送達のためのボトルおよびポンプを含む。本発明のこのような製品中での使用のための好ましいポンプは、定量複数用量ポンプである;しかし、単回単位用量容器もまた、鼻腔にアゼラスチン(またはその塩もしくはエステル、塩酸アゼラスチンを含む)の治療用量を送達するために許容される。ポンプの選択は、鼻粘膜への局所的送達のために適切である、所望の用量/スプレー体積およびスプレーパターンに基づく。本発明の特定のこのような態様において、本発明の組成物は、スクリューキャップを備えた高密度ポリエチレンボトルを含むパッケージ中に効果的に含めることができ、0.07〜0.15mlの体積での鼻内適用のために設計された定量スプレーポンプ、例えば、Valois Pharm, Marly Ie Roi, Franceによって設計されたVP3/140 18/415またはVP3/140F 18/415 Spigot 522ポンプによって送達される。加えて、鼻内製剤は、本明細書に記載されるような単位剤形で提供することができる。
本発明の眼製剤もまた、適切な製品設計が利用されるときに最も有効である。好ましい製品設計は、投与の際に眼の結膜嚢をコートするための製剤の眼送達のためのボトルおよびドロッパーなどの送達系中に含まれる本発明の組成物を含む。本発明のこのような製品中での使用のために好ましいパッケージは複数用量である;しかし、単回単位用量容器もまた、眼にアゼラスチン(またはその塩もしくはエステル、塩酸アゼラスチンを含む)の治療用量を送達するために許容される。特定のこのような本発明の態様において、本発明の組成物は、低密度ポリエチレンドロッパーを取り付け、HDPEキャップ封鎖で固定された10mLの体積容量の高密度ポリエチレンボトル(HDPE)を含むパッケージ中に効果的に含めることができる。加えて、眼製剤は、本明細書に記載されるような単位剤形で提供することができる。
本発明の適切な組成物は、約0.1%、約0.125%、または約0.15%アゼラスチン、および約0.05%〜0.15%スクラロースを含む。以下に記載するものは、本発明の組成物の非限定的な例であり、0.05%、0.1%、または0.15%塩酸アゼラスチン、0.1%〜0.3%の濃厚剤としてのヒプロメロース、0.05%〜0.15%の甘味料および味覚マスキング剤/香料としてのスクラロース、および/または0.05%の味覚マスキング剤/香料としてのメントールを含む。適切なこのような組成物はまた、本明細書に記載される種々の濃度および量で、1種または複数のさらなる活性薬剤、例えば、本明細書に記載されるものを含むことができる。これらの組成物は、塩酸アゼラスチンの存在によって寄与される強烈な苦味にも関わらず、十分に耐容性である。従って、本発明のこのような組成物の使用は、患者の認容性および服薬遵守を顕著に改善しながら、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性血管運動神経性鼻炎、またはアレルギー性結膜炎からの徴候の軽減を提供する。
いびきの治療
本発明はまた、ある場合においていびきを完全に除去し、および他の場合においてはいびきの強度および頻度を減少する、いびきを治療するための方法を提供する。この治療は、味覚マスキング剤とともに、アゼラスチンまたはその生理学的に許容される塩の1日あたり1回または複数の用量である処方された投薬量を投与する工程を含む。アゼラスチンは、一般的には、鼻スプレーの形態で、または本明細書に記載される他の送達型で、適切に局所的に適用される。アゼラスチンは、いびきを阻害するための有効量で投与され、1日に一回または1回以上投与されてもよい。適切な態様において、少なくとも1回の用量が就寝前に投与される。その開示がその全体において参照により本明細書に組み入れられる、公開された国際特許出願第WO 02/056876号は、本発明の実施において使用することができるいびきの治療のための組成物および方法を記載している。
1つの態様において、本発明は、ドロップ、軟膏、クリーム、ゲル、ガス注入可能粉末の型で、または適切な態様において、スプレーの型で(好ましくは鼻スプレーで)使用することができる、1種または複数の味覚マスキング剤および任意に1種または複数のさらなる活性薬剤、例えば、本明細書に記載されるものを伴う、アゼラスチンまたは1種または複数のその塩(例えば、アゼラスチンHCl)の滅菌かつ安定な水溶液を提供する。このスプレーは、従来的なスプレー-圧搾ボトルまたはポンプ気化器の使用によって形成することができる。加えて、圧縮ガスエアロゾルを使用することもまた可能である。例えば、0.03〜3mgのアゼラスチン塩基を、個々の動作あたりに放出させることが可能である。
特定のこのような態様において、いびきを治療する際の使用のための本明細書の製剤は、1種または複数の味覚マスキング剤、1種または複数の香料、および/あるいは1種または複数の甘味料、あるいはこのような剤の組み合わせを含む。このような物質の非限定的な例には、本明細書に記載されるものが含まれる。例えば、スクラロースは、特に、全体の組成物の約0.001%〜約1%、適切には約0.01%〜約0.5%、およびより適切には約0.02%〜約0.2%、および最も適切には約0.05%〜約0.15%の濃度で使用されたときに、いびきの治療の際の使用のために本発明の組成物中で甘味料および味覚マスキング剤としてとりわけ有効である。
このような製剤のために使用されてもよい溶媒には、水、2〜3個の炭素原子を含む飽和脂肪族一価アルコールおよび多価アルコール(例えば、エタノール、イソプロパノール、1,2-プロピレングリコール、グリセリン)、液体ポリグリコール(分子量200〜600)が含まれるがこれらに限定されない。使用される溶媒は、適切には、水、または水と他の生理学的に許容される溶媒(例えば、上記に言及されたもの)との混合物である。適切には、水性混合物中の後者の溶媒の量は、重量で15%を超えるべきではない。
このような溶液または製剤は、適切には、保存剤および安定剤、ならびに本明細書に開示される他の賦形剤を含むことができる。適切な賦形剤には例えば以下が含まれる:エチレンジアミン四酢酸(エデト酸(eidetic acid))およびそれらのアルカリ塩(例えば、二ナトリウム塩、カルシウム塩、カルシウム-ナトリウム塩などの二アルカリ塩)、低級アルキルp-ヒドロキシ安息香酸、クロロヘキシジン(例えば、酢酸またはグルコン酸の型で)、ホウ酸メチル水銀。さらに、例えば、0.001〜0.05、好ましくは0.005〜0.02、例えば、0.01%(液体製剤中で重量/体積、さもなくば重量/重量)の量で存在してもよい、「チメロサール」として一般的に知られる(2-エチル水銀チオ)-安息香酸ナトリウムを使用することが可能である。他の適切な保存剤は以下である:薬学的に有用な四級アンモニウム化合物、例えば、塩化セチルピリジニウム、「セトリミド」として一般的に知られるテトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、「塩化ベンゼトニウム」として一般的に知られるベンジルジメチル-[2-[2-[p-(1,1,3,3-テトラメチル-ブチル)]フェノキシ]エトキシ]-アンモニウムクロリド、およびミリスチル-:-ピコリニウムクロリド。これらの化合物の各々は、0.002〜0.05、例えば、0.02%(液体製剤中で重量/体積、さもなくば重量/重量)の濃度で使用されてもよい。四級アンモニウム化合物の中で好ましい保存剤は、アルキルベンジルジメチルクロリドおよびその混合物、例えば、「塩化ベンザルコニウム」として一般的に知られる化合物である。
いびきの治療のための本発明のこのような製剤(溶液、懸濁液ならびに油性溶液または懸濁液、軟膏、エマルジョン、クリーム、ゲル、投薬エアロゾル)は、約0,0005〜約2、好ましくは約0.001〜約1、または約0.003〜約0.5%(重量/重量)のアゼラスチン(遊離のアゼラスチン塩基に関して)を含むことができる。アゼラスチンが塩として存在するならば、必要に応じて、上記に示される遊離の酸型のアゼラスチンの量を与えるように再計算されるべきである。粉末の場合において、アゼラスチン塩基の濃度は、一般的には、固体キャリア物質と比較して、重量で約0.0005〜約2%である。
溶液の場合において、鼻孔あたりの投薬量は、例えば、0.01〜0.2ml、特に0.05〜0.15mlである。このような投薬量は、1日に(任意に1時間に)1回から数回、好ましくは、1〜5回適用されるべきである。
アゼラスチン塩のための適切な酸成分は、例えば、親水性酸(HCl、HBr)、硫酸、リン酸)、硝酸、脂肪族、脂環式、芳香族、または複素環式有機酸の有機モノ-、ジ-またはトリカルボン酸(エンボン酸(embonic acid)、クエン酸、酒石酸)、脂肪族および芳香族スルホン酸(例えば、カンファースルホン酸)である。
製剤を、6〜7.5のpH値、好ましくは6.5〜7.1まで調整するために、クエン酸/ホウ酸硫酸水素ナトリウム緩衝液、リン酸(オルトリン酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム)、トロメタモールまたは等価な従来的な緩衝液などの緩衝剤物質を順番に加えることもまた適切である。
1つの態様において、いびきは、適切には鼻スプレーとして、塩酸アゼラスチンの0.1%または0.15%水溶液の使用によって治療される。このスプレーは、約137μgの塩酸アゼラスチン(125μgのアゼラスチン塩基と等価)を送達するように定量される。
アゼラスチンに加えて、いびきを治療するために有用な組成物はまた、1種または複数のさらなる活性薬剤、例えば、本明細書に記載されるものを任意に含むことができる。加えて、いびきを治療するための組成物はまた、ユーザーが眠りに落ちるのを補助するために、もう1つの鎮静剤および睡眠補助剤をさらに含むことができる。適切な鎮静剤および睡眠補助剤には以下が含まれるがこれらに限定されない:メラトニン(N-アセチル-5-メトキシトリプタミン)、メラトニンアンタゴニスト、GABA(γ-アミノ酪酸)、他の抗ヒスタミン剤(例えば、ベノクテンおよびオロパタジン)、ベンゾジアピン(例えば、ミダゾラム、ジアゼパム)、ジアゼピン、フェノバルビツレート、ジフェニルヒドラミン、またはメチアゾール。他の適切な睡眠補助剤には、植物抽出物、例えば、バレリアナ オフィシナリス(Valeriana officinalis)、ラバンジュラ アングスチフォリア(Lavandula angustifolia)、フムルス ルプルス(Humulus lupulus)、パシフローラ インカルナート(passiflora incarnate)、オシマム バシリカム(Ocimum basilicum)、ナードスタキスジャタマムシ(Nardostachysjatamamsi)、ハイパーカム パーフォラタム(Hypericum perforatum)、コリダリス カーバ(Corydalis cava)、ダリバ ミルチオリーザ(Daliva miltiorrhiza)、サイパーペディウム プベセンス(Cyperipedium pubescens)、シムボポゴン フレクスオサス(Cymbopogon flexuosus)、メリッサ オフィシナンリス(Melissa officinalis)、モナルダ ジジミア(Monarda didymia)、シトラス オーランチ(Citrus aurantii)、シシジア ピシオウラ(Psicidia piscioula)などが含まれる。
本発明の範囲およびその任意の態様から逸脱することなく、本明細書に記載される方法および応用に対する他の適切な改変および適合が行われ得ることが、関連する技術分野の当業者には容易に明らかである。本発明は、詳細な説明とあわせて説明されてきたが、前述の説明は例示を意図しており、上記の特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲を限定することを意図していないことが理解される。これまで本発明を詳細に説明してきたが、本発明は、例示目的のみのために本明細書に含まれ、本発明を限定することを意図しない、以下の実施例に対する参照によって、より明確に理解される。
実施例1:塩酸アゼラスチン鼻溶液
本発明の1つの例示的な組成物において、濃厚剤としてのヒプロメロース、等張剤および甘味料としてのソルビトール、ならびに甘味料と味覚マスキング剤の両方としてのスクラロースを使用して、塩酸アゼラスチンを含む鼻スプレー製剤を調製した。
Figure 0005677397
調製後、この組成物を濾過し、およびスクリューキャップを取り付け約0.14mlの体積での鼻内適用のために設計されたVP3定量用量スプレーポンプ(Valois)を備えた高密度ポリエチレンボトルにパッケージした。使用のために、1つまたは2つのスプレーを1日に2回、または指示されるように、各鼻孔に投与した。
実施例2:塩酸アゼラスチン鼻溶液
本発明によって提供される別の例示的な組成物において、濃厚剤としてのヒプロメロース、ならびに味覚マスキング剤としてのスクラロースおよびメントールを使用して、塩酸アゼラスチンを含む鼻スプレー製剤を調製した。
Figure 0005677397
調製後、この組成物を濾過し、およびスクリューキャップを取り付け約0.14mlの体積での鼻内適用のために設計されたVP3定量用量スプレーポンプ(Valois)を備えた高密度ポリエチレンボトルにパッケージした。使用のために、1つまたは2つのスプレーを1日に2回、または指示されるように、各鼻孔に投与した。
実施例3:塩酸アゼラスチン鼻溶液
本発明の別の例示的な組成物において、濃厚剤としてのヒプロメロース、等張剤としての塩化ナトリウム、ならびに甘味料と味覚マスキング剤の両方としてのスクラロースを使用して、塩酸アゼラスチンを含む鼻スプレー製剤を調製した。
Figure 0005677397
調製後、この組成物を濾過し、およびスクリューキャップを取り付け約0.14mlの体積での鼻内適用のために設計されたVP3定量用量スプレーポンプ(Valois)を備えた高密度ポリエチレンボトルにパッケージした。使用のために、1つまたは2つのスプレーを1日に約2回、または指示されるように、各鼻孔に投与した。
実施例4:塩酸アゼラスチン鼻溶液
本発明によって提供される別の例示的な組成物において、濃厚剤としてのヒプロメロース、等張剤としてのソルビトール、ならびに味覚マスキング剤としてのスクラロースを使用して、塩酸アゼラスチンを含む眼製剤を調製した。
Figure 0005677397
調製後、この組成物を無菌的に濾過し、および低密度ポリエチレンドロッパーチップおよび高密度ポリエチレン保護キャップを取り付けた高密度ポリエチレンボトルにパッケージした。ドロッパーは、滴あたり約0.03mLの送達のために設計された。使用のために、1滴を1日に2回、または指示されるように、各々の罹患した眼に滴下した。
実施例5：アステリン鼻スプレーの知覚記述苦味分析
アステリン(Astelin(登録商標))鼻スプレーの味を改善する際にマスキング剤の有効性を決定するために、種々の製剤の知覚評価を行った。現在FDAによって認可されているアステリン(Astelin(登録商標))鼻スプレー製剤と、種々の甘味料を加えた塩酸アゼラスチン鼻スプレー製剤の間での比較性を評価するために、ランダム化した、二重盲検の、プラセボ制御した治験を通して、試験を実行した。本研究の目的は、味覚マスキング剤として0.15%スクラロースを含む、甘味料を加えた塩酸アゼラスチンの製剤(137μgアゼラスチンHClを含む)が、現在認可されているアステリン(Astelin(登録商標))鼻スプレー製剤(これもまた137μgアゼラスチンHClを含む)に対して、効力および安全性において等価であるか否かを決定することであった。
方法論:
パネリスト:パネル指導者によって指導された12名の高度に訓練された記述パネリスト。
データ分析:データはエクセルスプレッドシートに入力し、正確さについて検査した。分析はANOVAを使用してデータを用いて実施し、DuncanはSPSS 13.0 for Windowsを使用して95%の信頼水準での分離を意味する。
方法論:パネリストは苦味を測定し、知覚した他の香味を記述し、ならびに喉で続いた苦味の時間の長さを観察した。
すべての溶液はミリQ(Milli-Q)水を用いて調製した。
標準溶液
0.05%カフェイン、苦味2
0.08%カフェイン、苦味5
0.11%カフェイン、苦味7.5。
試験試料はランダムな3つの数で符号化した。パネリストは、個々に投票用紙で試料を点数付けした。試料は、0.1ポイントの増分で分割された15ポイント強度スケールを使用してパネリストによって評価され、0は測定できる効果がないことを示し、15は極度に強力な効果を示す。
製品の同定
(1)アステリン鼻スプレーバッチ#1326(2スプレー)(塩酸アゼラスチン、2スプレーあたり137μgアゼラスチンHCl)
(2)アステリン鼻スプレーバッチ#1326(4スプレー)(塩酸アゼラスチン、2スプレーあたり137μgアゼラスチンHCl)
(3)アステリン鼻スプレーバッチ#03-33-01c(2スプレー)(塩酸アゼラスチン溶液、ソルビトールおよび高濃度のスクラロースを有する0.1% w/v研究用製剤、2スプレーあたり137μgアゼラスチンHCl)
(4)アステリン鼻スプレーバッチ#03-33-01c(4スプレー)(塩酸アゼラスチン溶液、ソルビトールおよび高濃度のスクラロースを有する0.1% w/v研究用製剤、2スプレーあたり137μgアゼラスチンHCl)。
結果および考察
(A)市販の製剤(市販の標準的な塩酸アゼラスチン製剤)
この試料および試料1326の4スプレーは、最も強い苦味を示し、軽度から中程度である鼻の不快感を伴った。この苦味は、より多くのドレナージを経験した人においてより強烈であった。しかし、大部分のパネリストについては30分以内に苦味は消失した。2名のパネリストは、試験後2〜3時間、ある程度の残った苦味を経験した。鼻の不快感は、刺痛、冷却、またはわずかな焼けとして優勢的に記述された。
(B)試料1326の4スプレー
この試料および市販の製剤は最も強い苦味を示し、軽度から中程度である鼻の不快感を伴った。何人かのパネリストは、この試料が、市販の製剤と類似または同一であると記述した。市販の製剤と同様に、大部分のパネリストは30分後にいかなる苦味にも気付かなかった。
(C)試料1326の2スプレー
この試料は4スプレーを使用する市販の製剤よりも苦味が有意に弱かった。加えて、鼻の不快感は軽減され、軽度と記述された。大部分については、苦味は30分以上は続かなかった。何人かのパネリストは、4スプレーに対する2スプレーの有効性に疑問を呈した。
(D)試料03-33-01cの4スプレー
この試料もまた、4スプレーを使用する市販の製剤よりも有意に弱い苦味であったが、甘みが顕著であった。鼻の不快感は軽度として記載され、試料1326の2スプレーおよび03-33-01cの2スプレーと同様であった。大部分のパネリストは、この試料が苦いよりは甘いと記述した。彼らがドレナージを経験したときに、任意の苦味に上乗せされて、甘い香りが強烈であった。甘い香りと苦い香りの両方が1時間以内に消失した。
(E)試料03-33-01cの2スプレー
この試料は最も弱い苦味を示した。パネリストはこの試料においてわずかな甘みに気付いたが、これは、4スプレーを使用するときとほぼ同程度に強力なものではなかった。4スプレーを使用したときとは異なり、甘みはわずかな苦味に上乗せされなかった。鼻の不快感は軽度と記述された。大部分は、30分後に苦味または甘みはないと示した。苦味は甘みよりも速く弱まった。試料1326の2スプレーと同様に、何人かのパネリストは、4スプレーに対する2スプレーの有効性に疑問を呈した。
パネリストの好み
4つの試験試料の中で、11名の内の4名が、03-33-01cの2スプレーを彼らの第1選択として位置付けた。4名のパネリストは、これを彼らの第2選択として位置付けた。彼らは、苦味をマスクするわずかな甘みを好んだ;しかし、何人かは、2スプレーが4スプレーと同様に有効であるか否かに疑問を呈した。
11名のパネリストの内の4名が、彼らの第1選択として03-33-01cの4スプレーを選択し、4名はこれが彼らの第2選択であることを示した。再度、彼らは、苦味をマスクする甘い香りを好み、彼らはこれを有効であると感じた。
11名のパネリストの内の3名が、彼らの第1選択として1326の2プレーを選択し、1名はこれを第2選択として選択した。何名かは甘みを好まず、わずかな苦味を好んだ。何名かは2スプレーの有効性に疑問を呈した。
彼らの第1選択として1326の4スプレーをどのパネリストもも位置付けなかった。1名のパネリストが、彼女の第2選択としてこれを選択した。彼女は甘みを全く好まなかったからである。
結論
パネリストは、市販の製剤および試料1326の4スプレーを同じものであると認識した。
試料1326の2スプレーを使用することは、苦味および鼻の不快感を顕著に救済した。
03-33-01c試料は、市販の製剤よりも有意に弱い苦味であり、より少ない鼻の不快感を与えた。
03-33-01c試料は、甘味をマスキングすることに起因して等しく好まれた。
実施例6:単位用量のための保存剤を含まない眼製剤
本発明によって提供される1つの例示的な組成物は、以下に提供される範囲で、濃厚剤としてヒプロメロースを、ならびに味覚マスキング剤としてスクラロースおよびメントールを使用して調製された塩酸アゼラスチンを含む液体剤形製剤である。
Figure 0005677397
調製後、この溶液を濾過し、高密度ポリエチレン容器中にパッケージする。約0.25mL〜1mLの適切な単位用量体積を、約1mLの容量を有する容器中に満たす。単回単位用量容器の使用は汚染の懸念を排除し、携帯の便利さを提供する。
実施例7:ステロイドを含む塩酸アゼラスチン鼻溶液
本発明の1つの例示的な組成物は、濃厚剤としてのヒプロメロース、ステロイド、および甘味料と味覚マスキング剤の両方としてのスクラロースを使用して調製される、塩酸アゼラスチンを含む鼻スプレー製剤である。
Figure 0005677397
調製後、この溶液を、スクリューキャップを取り付け約0.14mlの鼻内適用のために設計されたVP3定量用量スプレーポンプ(Valois)を備えた高密度ポリエチレンボトルにパッケージする。使用のために、1つまたは2つのスプレーを1日に2回、または指示されるように、各鼻孔に投与することができる。
実施例8:ロイコトリエンアンタゴニストを含む塩酸アゼラスチン鼻溶液
本発明の1つの例示的な組成物は、濃厚剤としてのヒプロメロース、ロイコトリエンアンタゴニスト、および甘味料と味覚マスキング剤の両方としてのスクラロースを使用して調製される、塩酸アゼラスチンを含む鼻スプレー製剤である。
Figure 0005677397
調製後、この溶液を、スクリューキャップを取り付け約0.14mlの鼻内適用のために設計されたVP3定量用量スプレーポンプ(Valois)を備えた高密度ポリエチレンボトルにパッケージする。使用のために、1つまたは2つのスプレーを1日に2回、または指示されるように、各鼻孔に投与することができる。
実施例9:充血除去剤を含む塩酸アゼラスチン鼻溶液
本発明の1つの例示的な組成物は、濃厚剤としてのヒプロメロース、充血除去剤、および甘味料と味覚マスキング剤の両方としてのスクラロースを使用して調製される、塩酸アゼラスチンを含む鼻スプレー製剤である。
Figure 0005677397
調製後、この溶液を、スクリューキャップを取り付け約0.14mlの鼻内適用のために設計されたVP3定量用量スプレーポンプ(Valois)を備えた高密度ポリエチレンボトルにパッケージする。使用のために、1つまたは2つのスプレーを1日に2回、または指示されるように、各鼻孔に投与することができる。
実施例10:NSAIDを含む塩酸アゼラスチン鼻溶液
本発明の1つの例示的な組成物は、濃厚剤としてのヒプロメロース、NSAID、および甘味料と味覚マスキング剤の両方としてのスクラロースを使用して調製される、塩酸アゼラスチンを含む鼻スプレー製剤である。
Figure 0005677397
調製後、この溶液を、スクリューキャップを取り付け約0.14mlの鼻内適用のために設計されたVP3定量用量スプレーポンプ(Valois)を備えた高密度ポリエチレンボトルにパッケージする。使用のために、1つまたは2つのスプレーを1日に2回、または指示されるように、各鼻孔に投与することができる。
実施例11:ステロイドおよび充血除去剤を含む塩酸アゼラスチン鼻溶液
本発明の1つの例示的な組成物は、濃厚剤としてのヒプロメロース、ステロイド、充血除去剤、および甘味料と味覚マスキング剤の両方としてのスクラロースを使用して調製される、塩酸アゼラスチンを含む鼻スプレー製剤である。
Figure 0005677397
調製後、この組成物を、スクリューキャップを取り付け約0.14mlの鼻内適用のために設計されたVP3定量用量スプレーポンプ(Valois)を備えた高密度ポリエチレンボトルにパッケージする。使用のために、1つまたは2つのスプレーを1日に2回、または指示されるように、各鼻孔に投与することができる。
実施例12:ステロイドおよびロイコトリエンアンタゴニストを含む塩酸アゼラスチン鼻溶液
本発明の1つの例示的な組成物は、濃厚剤としてのヒプロメロース、ステロイド、ロイコトリエンアンタゴニスト、および甘味料と味覚マスキング剤の両方としてのスクラロースを使用して調製される、塩酸アゼラスチンを含む鼻スプレー製剤である。
Figure 0005677397
調製後、この溶液を、スクリューキャップを取り付け約0.14mlの鼻内適用のために設計されたVP3定量用量スプレーポンプ(Valois)を備えた高密度ポリエチレンボトルにパッケージした。使用のために、1つまたは2つのスプレーを1日に2回、または指示されるように、各鼻孔に投与することができる。
本発明はその特定の態様を参照して記載されてきた。しかし、本発明の範囲は、説明されまたは例示される態様には限定されない。関連分野における通常の技能を有する技術者は、他の態様および実施例が、本発明の範囲から逸脱することなく、実施することができることを容易に認識する。すべてのこのようなバリエーションは本発明の一部であると見なされ、それゆえに、本発明によって包含される。
本明細書中で言及または引用されたすべての刊行物、特許、および特許出願は、本発明が属する技術分野の当業者のレベルを示し、あたかも各々の個々の刊行物、特許、および特許出願が、参照により組み入れられることが具体的にかつ個別に示されるのと同程度に、参照により本明細書に組み入れられる。

Claims (5)

  1. 重量で0.05%〜5%の濃度で、治療有効用量のアゼラスチンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、
    重量で0.001%〜1%の濃度でスクラロース、
    0.1%〜10%(w/v)ソルビトール70%の濃度でソルビトール、
    1種または複数の薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤、および
    1種または複数の抗ヒスタミン剤、1種または複数のステロイド、1種または複数のロイコトリエンアンタゴニスト、1種または複数の充血除去剤、および1種または複数の非ステロイド性抗炎症剤からなる群より選択される1種または複数のさらなる活性薬剤
    を含む薬学的組成物であって、
    該組成物が鼻スプレーまたは鼻滴下薬の形態にある液体組成物であり、
    アゼラスチンまたはその塩もしくはエステルの苦味が減少または除去される、薬学的組成物。
  2. 1種または複数のステロイドが、フルオロメタロン、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、ベクロメタゾン、リメクソロン(rimexolone)、ロテプレドノール(loteprednol)、ベロキシル(beloxil)、プレドニゾン、およびデキサメタゾンからなる群より選択される、請求項1に記載の薬学的組成物。
  3. ステロイドが、フルチカゾンである、請求項2に記載の薬学的組成物。
  4. アゼラスチンの塩が、塩酸アゼラスチンである、請求項1〜3のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  5. アゼラスチンの塩が塩酸アゼラスチンであり、さらなる活性薬剤がフルチカゾンである、請求項1に記載の薬学的組成物。
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