JP5669035B2 - 潤滑性表面を有する医療用具 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

本発明は耐久性に優れた湿潤時潤滑性、生体適合性を有する医療用具およびその製造方法を提供するものであり、ガイドワイヤー、カテーテル、血液フィルター、血液体外循環システム、人工肺等の医療用具の表面機能化に有用な発明である。

医療分野において、気管、消化管、尿管、血管、その他の体腔、又は、組織に挿入されるカテーテル、イントロデューサーおよびこれらに挿入されるガイドワイヤーなどの医療用具は、挿入時に目的部位にアクセスするための操作性を向上し、血管内壁や粘膜などへの組織損傷を最小限にするためには、潤滑性を有する表面が必要である。その目的のために、基材表面に親水性高分子をコートして、湿潤時における潤滑性を向上している。

特開昭５９−０８１３４１号公報（特許文献１）には、材料表面上にイソシアネート基を前処理により生成させた後、親水性高分子を共有結合により固定化して表面を親水化する方法が記載されている。特開昭５８−１９３７６６号公報（特許文献２）及び特開昭５８−１９３７６７号公報（特許文献３）には、親水性高分子としてポリエチレンオキサイド又はポリビニルピロリドンを用い、前記方法による表面親水化が記載されている。

一方、特開昭６０−２５９２６９号公報（特許文献４）には、無水マレイン酸系共重合体を用いて、前述と同じ方法により医療用具表面を親水化する方法が記載されている。更に、特開平０５−１１５５４１号公報（特許文献５）及び特開平０７−０４７１２０号公報（特許文献６）には、無水マレイン系共重合体とシリル基含有フッ素系重合体とのブレンド溶液をコーティングして親水化する方法が記載されている。本方法は、シリル基の加水分解によるシロキサン結合の生成による縮合反応を促進させることにより、無水マレイン系共重合体が医療用具表面に強固に固定化されている。従って、イソシアネート基又はシリル基等の反応性官能基が存在しない場合は、無水マレイン系共重合体を医療用具表面に強固に固定化できないため、潤滑耐久性に劣ることが比較例で示されている。

また、ガイドワイヤーなどの基材としてはステンレス鋼、ニッケル／チタン系合金などの金属材料が好ましく使用されている。しかしながら、これらの金属製基材に対して、親水性化合物を直接にコーティングした場合は、親水性化合物が簡単に剥離、脱落するという大きな問題が発生し、実用価値の無いものとなる。最近になって、これらの問題を解決するために、分子内に少なくとも１個の金属に化学吸着しうる官能基と少なくとも１の個の反応性官能基を有する接着性有機化合物をプライマーとして、ガイドワイヤーの金属表面に親水性ポリマーを被膜する方法が開示されているが（特許文献７）、これらの方法においても、手で軽くこするなど応力がかかると親水性ポリマーが金属表面からから容易に剥離・脱離することから、実用的な性能は全く得られていないのが実情である。

特開昭５９−０８１３４１号公報 特開昭５８−１９３７６６号公報 特開昭５８−１９３７６７号公報 特開昭６０−２５９２６９号公報 特開平０５−１１５５４１号公報 特開平０７−０４７１２０号公報 特開２００７−２６７７５７号公報

本発明の目的は、親水性高分子を医療用具の基体表面に固定化する際、イソシアネートモノマー等、毒性の高い化合物を使用することなく、安全性の高い特定の高分子プライマー樹脂を薄くコーティングするだけの簡単な経済性に優れた製法から、耐久性に優れた湿潤時潤滑化方法を提供することにある。特に、ＰＴＣＡ用ガイドワイヤーに適用した場合は、金属製コイルの柔軟性を確保しつつ、優れた潤滑耐久性を付与することができることから、極めて有用である。

本発明者は鋭意検討した結果、上記目的は、下記の本発明により達成されることを見出し、本発明を完成するに至った。

湿潤時に表面が潤滑性を有する医療用具であって、該医療用具を構成する金属材料からなる基材表面に対して直接に、下記（１）〜（４）の条件を満足するプライマー樹脂がコートされ、さらに、このプライマー樹脂の上に、親水性高分子がコートされていることを特徴とする医療用具
（１）プライマー樹脂は高分子ジオール（ａ）、ジイソシアネート（ｂ）および低分子化合物（ｃ）を共重合してなるポリウレタンウレア樹脂であって、プライマー樹脂はその分子中に、親水性高分子と反応性を有する官能基として、アミノ基および水酸基の中から選ばれる一つ以上の官能基を有すること
（２）高分子ジオール（ａ）が分子量６００以上のポリカーボネートジオールおよび／またはポリテトラメチレングリコールであること
（３）該低分子化合物（ｃ）が二個のアミノ基を有するアルコキシシラン化合物および一個のアミノ基を有するアルコキシシラン化合物あるいはイソシアネート基含有アルコキシシラン化合物（ｄ）とイソシアネートと反応性の二個の活性水素を有する（ｄ）以外の分子量３００以下の鎖伸長剤（ｅ）であること
（４）該アルコキシシラン化合物（ｄ）と該鎖伸長剤（ｅ）の共重合比率がモル比で、ｄ／ｅ＝０．１／０．９〜０．８／０．２であること

本発明の目的は、各種基材表面、特に金属材料の表面に対して、親水性高分子をコーティングする前に、本発明のプライマー樹脂を薄膜状でコーティングし、その上に更に親水性高分子をコーティングすることによって、優れた潤滑性と保水性を付与するとともに、血液中においても高度な澗滑耐久性と生体適合性を有する医療器具を提供することにある。本発明に係る医療用具は湿潤時において、保水性が優れ、摩擦係数が低く、優れた潤滑性を有すると共に、実使用時における操作性に優れ、長期にわたり製品性能が変化することも無く，また，過酷な使用条件下においても潤滑性，潤滑耐久性を維持することが可能な医療用具が実現できる。また、イソシアネートモノマーなど毒性の高い化合物を使用することがないことから、安全性、信頼性にも優れている。また、製造工程が簡単であり、経済性にも優れる。特に、ＰＴＣＡ用ガイドワイヤーに適用した場合は、プライマー樹脂層の膜厚さを非常に薄くすることが可能なことから、金属製コイルの柔軟性を損なうこと無く、優れた潤滑耐久性を付与することができ、極めて有用である。

本発明は医療用具を構成する各種基材表面に、特定のプライマー樹脂が薄膜状にコートされ、さらにその上に、親水性高分子が化学的に固定されてコートされていることを特徴とする潤滑性表面を有する医療用具に関する。本発明におけるプライマー樹脂は高分子ジオール、ジイソシアネート、およびイソシアネート反応性の活性水素を有する鎖伸長剤からなる樹脂であって、該鎖伸長剤として、少なくとも二個の活性水素を有する分子量３００以下の低分子化合物と少なくとも一個の活性水素を有するシラン化合物を共重合してなるポリウレタンウレア樹脂あるいはポリウレタン樹脂であり、その分子中に、アミノ基、水酸基、イソシアネート基の中から選ばれるいずれか一つ以上の官能基を有することを特徴とする。これらの官能基を通して、親水性高分子がプライマー樹脂と化学的に結合されて固定化されることから、潤滑耐久性の非常に優れた医療用具が得られる。

プライマー樹脂の構成成分である高分子ジオールとしては、分子量６００以上のポリカーボネートジオール、ポリカーボネートエステルジオール、ポリカーボネートエーテルジオール、ポリエーテルジオール、ポリエステルジオール、ポリエステルエーテルジオール、ポリオレフィンジオール、あるいはそれらの混合物、共重合体など用いることができるが、潤滑耐久性、接着性、耐水性の点から最も好ましい高分子ジオールとして、ポリカーボネートジオール、ポリテトラメチレンエーテルジオールが挙げられる。また、高分子ジオールの数平均分子量は６００以上であることが、耐水性、柔軟性、潤滑耐久性の点から必要であり、より好ましくは、１０００〜５０００である。５０００以上では、溶液安定性の低下など、品質安定性に問題が生じる。

本発明で用いられる分子量６００以上のポリカーボネートジオールはジオール成分とカーボネート化合物から公知の方法、すなわちエステル交換反応にて製造可能である。ジオールとしては、炭素数５以上のジオールを主成分とした脂肪族ポリカーボネートジオールが好適である。耐水性、潤滑耐久性の点から、ペンタメチレンジオール、ネオペンチルグリコール、３−メチル−１，５−ペンタンジオール、ヘキサメチレンジオール、オクタメチレンジオール、２−エチルヘキサメチレンジオール、ノナメチレンジオール、２−メチルオクタメチレンジオールなどの炭素数６以上のジオールを主成分とするポリカーボネートジオールがより好ましい。炭素数が５より少ないジオールからなるポリカーボネートジオールを用いた場合は耐水性、潤滑耐久性、柔軟性が劣る。ここで、ポリカーボネートジオールの合成に用いられるカーボネート化合物としてはジアルキルカーボネート、ジフエニルカーボネートなどのジアリールカーボネート、アルキレンカーボネートなどが好ましく使用される。

更に、本発明で使用可能なポリエーテルジオールとして、ポリテトラメチレンエーテルグリコールが挙げられる。ポリテトラメチレンエーテルグリコールを使用したポリウレタンウレア樹脂は耐加水分解性に優れているが、ポリカーボネートジオール系のポリウレタンウレア樹脂に比べて、潤滑耐久性、接着性が劣る。従って、ポリエーテルジオール、ポリカーボネートジオール、ポリエステルジオールなどを混合して用いることも可能である。

また、プライマー樹脂の構成成分であるジイソシアネートとしては、脂肪族ジイソシアネート、脂環族ジイソシアネート、芳香族ジイソシアネートなどが挙げられるが、汎用溶剤への溶解性の点からは脂肪族ジイソシアネート、脂環族ジイソシアネートがより好ましい。例えば、ヘキサメチレンジイソシアネート、ノナメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、ジシクロヘキシルメタンジイソシアネート、水添キシリレンジイソシアネート、などが好ましく用いられる。芳香族ジイソシアネートとしては、ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）、トルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）などが好ましく用いられる。

本発明の二個の活性水素を有する分子量３００以下の鎖伸長剤としては、ジアミン、ジオールなどが好ましく用いられる。ジアミンとしては、脂肪族ジアミン、脂環族ジアミンがプライマー樹脂の溶剤溶解性の点から好ましい。本発明で用いられる脂肪族ジアミン、脂環族ジアミンとしては、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、ノナメチレンジアミン、イソホロンジアミン、ジシクロヘキシルメタンジアミン、水添キシリレンジアミン、などが挙げられ、特に、炭素数６以上のジアミンが耐水性、潤滑耐久性の点から好ましい。これらの脂肪族ジアミン、脂環族ジアミンに対して、溶剤溶解性を損なわない範囲で芳香族ジアミンを併用することができる。また、ジオールとしては、エチレングリコール、ブタンジオール、ヘキサンジオール、ノナメチレングリコールなどが挙げられるが、なんらこれらに限定されるものではない。

また、一個のアミノ基を有するシラン化合物（ｄ）としては、３−アミノプロピルトリメトキシシラン、３−アミノプロピルトリエトキシシラン、３−フェニルアミノプロピルトリメトキシシランなどが挙げられる。また、二個のアミノ基を有するシラン化合物としては、３−（２−アミノエチル）アミノプロピルトリメトキシシラン、３−（２−アミノエチル）アミノプロピルメチルジメトキシシラン、などのアミノ基を有するシラン化合物が挙げられる。

本発明の目的を達成するためには、これらの少なくとも一個のアミノ基を有するシラン化合物（ｄ）およびこれらのシラン化合物（ｄ）を含まない分子量３００以下の鎖伸長剤（ｅ）の共重合比率をモル比で、ｄ／ｅ＝０．１／０．８〜０．８／０．２、とすることが重要である。ｄ／ｅ比が０．１以下であると、金属への接着性、潤滑耐久性、潤滑性など本発明の効果が劣り、逆に、０．８以上であると、プライマー溶液の粘度安定性が悪く、また、コーティング加工直後のガイドワイヤー相互間の粘着性が大きく、コーティング工程通過性が低下する。

また、本発明のプライマー樹脂の末端をアミノ基、水酸基とするための方法として、プライマー樹脂の構成成分であるイソシアネート、高分子ジオール、ジアミン、ジオールなどの仕込みモル比を制御することで達成可能である。

本発明のプライマー樹脂に用いられる溶剤としては、例えば、メチルエチルケトン、アセトン、イソプロパノール、メタノール、エタノール、ダイアセトンアルコール、酢酸エチル、トルエン、キシレン、水などの溶剤が好ましく用いられる。特に、これらの溶剤を混合して用いることは、溶液粘度安定性の点から好ましい。

親水性高分子としては、無水マレイン酸共重合化合物、ヒアルロン酸、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンなどを用いることができるが、本発明においては、特に、無水マレイン酸共重合化合物が好ましく用いられる。特に、無水マレイン酸共重合化合物は本発明のプライマー樹脂と高い反応性を有し、化学的に固定されることから、潤滑耐久性、潤滑性など総合性能に優れている。

また、本発明において、ガイドワイヤーなどの医療用具を構成する基材表面が金属材料である場合は、本発明のプライマー樹脂を用いた改良効果がより顕著になる。特に、金属製コイルスプリング部分を有するＰＴＣＡ用ガイドワイヤーに本発明の技術を適用した場合、コイル部分の柔軟性が損なわれること無く、優れた潤滑性と潤滑耐久性が付与できる。また、本発明のガイドワイヤーは先端部分などを曲げ加工した場合においても、コーティング樹脂層の剥離、破壊などは認められず、賦形性にも優れている。ガイドワイヤーに用いられる金属材料としては、Ｎｉ／Ｔｉ系合金、ステンレス鋼、Ｃｕ／Ｚｎ／Ａｌ系合金、Ｃｕ／Ａｌ／Ｎｉ系合金、白金、白金合金、金、タングステンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本発明において、無水マレイン酸共重合化合物が使用される場合は、適量の架橋剤を配合することで、潤滑耐久性や保水性が更に向上する。架橋剤の配合割合は重量比で、無水マレイン酸共重合化合物１００部に対して架橋剤０．０１〜１．０部の範囲であり、好ましい範囲は０．０２〜０．３部である。この範囲を外れると、むしろ、潤滑性および潤滑耐久性が劣る。

無水マレイン酸共重合化合物と架橋剤を上記の配合組成で混合した溶液を作成し、この溶液に浸漬する方法、溶液を塗布する方法、溶液を噴霧する方法など、従来から一般に採用されている方法を用いることができる。上記のコーティング溶液に用いられる溶剤としては、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶剤、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール系溶剤、テトラヒドロフランあるいはそれらの混合溶剤、など汎用的な有機溶剤が使用しうる。これらの溶剤に、０．３〜８重量％、好ましくは０．５〜５重量％の濃度に溶解してコーティング溶液を調製する。

上記のコーティング溶液に浸漬した後、乾燥し、引き続き、６０〜１２０℃の温度で１０〜３００分の加熱処理を行う。この処理によって、無水マレイン酸共重合化合物がポリウレタンウレア樹脂と化学的に反応し強固に固定されると共に、架橋構造が導入され、潤滑耐久性がさらに向上する。

さらに、アルカリ溶液に浸漬し、無水マレイン酸共重合化合物のカルボキシル基をアルカリ塩にすることで、潤滑性、および潤滑耐久性の優れた医療用具の製造が可能となる。アルカリ処理に用いられるアルカリとしては、上記カルボキシル基をアルカリ塩へ変換する目的を達成できるアルカリであれば使用可能であるが、潤滑耐久性の点から、特に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムの水溶液など好ましい。また、アルカリ処理後、水、生理食塩水などで十分洗浄を行い、アルカリを完全に除去することが好ましい。

以下に本発明に係る具体的な実施例および比較例について、より詳しく説明するが、本発明は以下の例に限定されるものではない。
（アミノ基末端シラン変性ポリウレタンウレア樹脂溶液Ａの合成）

５００ｃｃの三つ口フラスコに、分子量２０００のポリカーボネートジオール（ニッポラ９８０Ｒ）０．０２モル（４０ｇ）とイソホロンジイソシアネート０．０８モル（１７．７６ｇ）を仕込み、撹拌下、１１０℃で３時間反応させた後、５０℃に冷却して、脱水メチルエチルケトン１７６ｇを投入し、均一溶液とした（プレポリマー溶液）。一方、３−（２−アミノエチル）アミノプロピルメチルジメトキシシラン０．０１モル（２．０６４ｇ）、３−アミノプロピルトリメトキシシラン０．０１モル（１．７９ｇ）を脱水イソフロパノール４３ｇに溶解して得られた溶液を上記のプレポリマー溶液に撹拌下、添加した。３分間撹拌を継続した後、さらに、イソホロンジアミン０．０４９モル（８．３３ｇ）を脱水イソプロパノール３６ｇに溶解した溶液を添加し、２０分間反応を継続した。このようにして得られた分子末端にアミノ基を有するポリウレタンウレア樹脂溶液Ａを得た。
（水酸基末端シラン変性ポリウレタンウレア樹脂Ｂの合成）

５００ｃｃの三つ口フラスコに、分子量２０００のポリカーボネートジオール（ニッポラ９８２Ｒ）０．０２モル（４０ｇ）とイソホロンジイソシアネート０．０８モル（１７．７６ｇ）を仕込み、撹拌下、１１０℃で３時間反応させた後、５０℃に冷却して、メチルエチルケトン１５０ｇを投入し、均一溶液とした（プレポリマー溶液）。一方、イソホロンジアミン０．０２３モル（５．１６ｇ）、３−（２−アミノエチル）アミノプロピルメチルジメトキシシラン０．０２５モル（２．０６４ｇ）、アミノエチルアミノエタノール０．０１６モル（１．６６６ｇ）をイソプロパノール７０ｇに溶解して均一溶液とした後、この溶液を前記プレポリマー溶液に撹拌下に添加して重合を行い、末端水酸基を有するポリウレタンウレア樹脂溶液Ｂを得た。

直径０．４ｍｍ、長さ２０ｃｍのＳＵＳ３０４製ワイヤーをアセトン中において超音波洗浄し、乾燥した。このワイヤーを上記のポリウレタンウレア溶液Ｂを１２％に希釈した溶液に浸漬した後、３ｃｍ／秒の速度で引き上げて、室温にて１０分間放置した後、１１０℃、６０分間の乾燥を行なった。さらに、このポリウレタンウレア樹脂を処理したワイヤーをメチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合化合物＜ＩＰＳ社製ＧＡＮＴＲＥＺ−ＡＮ−１６９＞の２．０％溶液に浸漬して、３ｃｍ／秒の速度で引き上げて、風乾した後，１１０℃で６０分間乾燥を行なって、潤滑剤を表面に固定した。その後、１／１０Ｎの水酸化ナトリウムの水溶液中に浸漬し、室温で３０分間処理した。さらに、水洗を十分に行い，６０℃で３０分乾燥した。上記方法にて得られたワイヤーは水の中において優れた潤滑性を示した。また、このワイヤーを水の中において手で扱くことにより、潤滑性が消失するまでの手扱きの回数を測定したが、５０００回まで潤滑性を維持し，潤滑耐久性が非常に優れることが確認された。このように、プライマー樹脂層の皮膜厚さは７ミクロンとかなり薄いが、潤滑耐久性は非常に良好であった。また、本発明のプライマー樹脂はＳＵＳワイヤーと非常に強く接着しており、爪で強く擦っても、プライマー樹脂の剥離は見られなかった。

１０ｃｍのＳＵＳ３０４製コイルスプリング（コイル素線０．０７ｍｍ、内径０．２ｍｍ、外径０．３４ｍｍ）をアセトン中において超音波洗浄し、乾燥した。このコイルスプリングを上記のポリウレタンウレア溶液Ａの６％溶液に浸漬した後、３ｃｍ／秒の速度で引き上げて、室温にて１０分間放置した後、１２０℃、６０分間の乾燥を行なった。さらに、このポリウレタンウレア樹脂を処理したワイヤーをメチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合化合物＜ＩＰＳ社製ＧＡＮＴＲＥＺ−ＡＮ−１６９＞の２．０％溶液に浸漬して、３ｃｍ／秒の速度で引き上げて、風乾した後，１２０℃で６０分間乾燥を行なって、潤滑剤を表面に固定した。その後，１／１０Ｎの水酸化ナトリウムの水溶液中に浸漬し、室温で３０分間処理した。さらに、水洗を十分に行い，６０℃で３０分乾燥した。上記方法にて得られたワイヤーは水の中において優れた潤滑性を示した。また、このワイヤーを水の中において手で扱くことにより、潤滑性が消失するまでの手扱きの回数を測定したが、１０００回まで潤滑性を維持し、潤滑耐久性が非常に優れることが確認された。このように、プライマー樹脂層の皮膜厚さは３ミクロン程度であり、従来のガイドワイヤーに比べて非常に薄いが、潤滑耐久性は非常に良好であった。また、コイルスプリングは柔軟であり、折れ曲がり性も良好であった。

本発明に係る医療用具は湿潤時において、保水性が優れ、摩擦係数が低く、優れた潤滑性を有すると共に、実使用時における操作性に優れ、長期にわたり製品性能が変化することも無く、過酷な使用条件下においても潤滑性、潤滑耐久性を維持することが可能な医療用具が実現できる。また、イソシアネートモノマーなど毒性の高い化合物を使用することがないことから、安全性、信頼性にも優れている。また、製造工程が簡単であり、経済性にも優れる。さらに、ＰＴＣＡ用ガイドワイヤーに適用した場合は、金属製コイルの柔軟性を損なうこと無く、優れた潤滑耐久性を付与することができることから極めて有用である。このように、本発明に係るコーティング技術によって、新しい機能を有する医療用具などへの展開を含めた幅広い応用が期待できる。

Claims (1)

1. 湿潤時に表面が潤滑性を有する医療用具であって、該医療用具を構成する金属材料からなる基材表面に対して直接に、下記（１）〜（４）の条件を満足するプライマー樹脂がコートされ、さらに、このプライマー樹脂の上に、親水性高分子がコートされていることを特徴とする医療用具
   （１）プライマー樹脂は高分子ジオール（ａ）、ジイソシアネート（ｂ）および低分子化合物（ｃ）を共重合してなるポリウレタンウレア樹脂であって、プライマー樹脂はその分子中に、親水性高分子と反応性を有する官能基として、アミノ基および水酸基の中から選ばれる一つ以上の官能基を有すること
   （２）高分子ジオール（ａ）が分子量６００以上のポリカーボネートジオールおよび／またはポリテトラメチレングリコールであること
   （３）該低分子化合物（ｃ）が二個のアミノ基を有するアルコキシシラン化合物および一個のアミノ基を有するアルコキシシラン化合物あるいはイソシアネート基含有アルコキシシラン化合物（ｄ）とイソシアネートと反応性の二個の活性水素を有する（ｄ）以外の分子量３００以下の鎖伸長剤（ｅ）であること
   （４）該アルコキシシラン化合物（ｄ）と該鎖伸長剤（ｅ）の共重合比率がモル比で、ｄ／ｅ＝０．１／０．９〜０．８／０．２であること