JP5568137B2 - 含フッ素カルバマート基を有するアミノ酸アミド誘導体の製造方法、その製造中間体、及びエチレンジアミン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、含フッ素カルバマート基を有するアミノ酸アミド誘導体の製造方法、その製造中間体、及びエチレンジアミン誘導体の製造方法に関するものである。
含フッ素カルバマート基を有するアミノ酸アミド誘導体は、特許文献１に示されるように殺菌剤の中間体として有用であることが知られている。こうした化合物群を製造する際には、入手容易なアミノ酸から効率良く調製することが重要である。
含フッ素カルバマート基を有するアミノ酸アミド誘導体に関して、従来の製造技術を例示すると、特許文献１に示されるような、アミノ酸アミドとクロロギ酸含フッ素アルキル類を反応させる方法が挙げられる。ここで、クロロギ酸含フッ素アルキル類は特許文献２に示されるような、含フッ素アルコールとホスゲンとを反応させる方法で製造できる。
しかしながら、上記の方法は高価で大量に入手困難なアミノ酸アミドを使用するため、経済的に不利である。また、アミノ酸からアミノ酸アミドを合成する反応は一般的に長時間を要し、かつ低収率である。そのため、アミノ酸からアミノ酸アミドを経由しない効率のよい製造法の開発が必要である。
こうした背景から、含フッ素カルバマート基を有するアミノ酸アミド誘導体を効率的に製造する方法が求められていた。
テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）No.20, pp2021-2024 (1972)
本発明は、含フッ素カルバマート基を有するアミノ酸アミド誘導体に関して、その工業的生産に有利な方法を提供することを目的とする。さらに本発明は、含フッ素カルバマート基とアシル基を有するエチレンジアミン誘導体に関して、上記アミノ酸アミド誘導体の製造工程を含む、その工業的生産に有利な方法を提供することを目的とする。
本発明者らは鋭意検討を行った結果、安価で大量に入手容易なアミノ酸とクロロギ酸含フッ素アルキルを水存在下反応させて得られる一般式（３）で表される含フッ素カルバマート基を有するアミノ酸を、塩素化剤により一般式（１）で表される化合物にし、次いでアンモニアと反応させることが、前記課題の有効な解決策であることを見出し、廃棄物が少なく、収率良く生産することができかつアミノ酸の立体構造が維持される等の利点を有することを確認し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は以下のとおりである。
〔１〕 一般式（１）
〔１〕 一般式（１）
（式中、Ｒ１は少なくとも１つのフッ素原子で置換されている炭素数１〜６のアルキル基、もしくは少なくとも１つのフッ素原子で置換されている炭素数３〜６のシクロアルキル基を表し、Ｒ２は水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、もしくは置換または無置換のヘテロアリール基を表し、Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、水素、置換または無置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換または無置換の炭素数３〜６のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のアリールアルキル基、置換または無置換のヘテロアリール基、もしくは置換または無置換のヘテロアリールアルキル基を表し、また、Ｒ３とＲ４が炭素原子数２〜５で結合した環構造を形成してもよく、或いはＲ3またはＲ4のどちらか一方とＲ２が炭素原子数３〜４で結合した環構造を形成してもよい。）で表される化合物を、アンモニアと反応させることにより一般式（２）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記の通り。）で表される化合物を製造する方法。
〔２〕前記一般式（１）において式中、Ｒ１は少なくとも１つのフッ素原子で置換されている炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ２は水素、もしくは炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、水素、置換または無置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換または無置換のアリール基、もしくは置換または無置換のアリールアルキル基を表し、また、Ｒ３とＲ４のどちらか一方とＲ２が炭素原子数３〜４で結合した環構造を形成してもよい、〔１〕に記載の製造方法。
〔３〕一般式（３）
〔３〕一般式（３）
（式中、Ｒ１は少なくとも１つのフッ素原子で置換されている炭素数１〜６のアルキル基、もしくは少なくとも１つのフッ素原子で置換されている炭素数３〜６のシクロアルキル基を表し、Ｒ２は水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、もしくは置換または無置換のヘテロアリール基を表し、Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、水素、置換または無置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換または無置換の炭素数３〜６のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のアリールアルキル基、置換または無置換のヘテロアリール基、もしくは置換または無置換のヘテロアリールアルキル基を表し、また、Ｒ３とＲ４が炭素原子数２〜５で結合した環構造を形成してもよく、或いはＲ３またはＲ４のどちらか一方とＲ２が炭素原子数３〜４で結合した環構造を形成してもよい。）で表される化合物を塩素化剤と反応させることにより、一般式（１）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記の通り。）で表される化合物に変換し、次いで、アンモニアと反応させることにより一般式（２）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記の通り。）で表される化合物を製造する方法。
〔４〕前記一般式（３）において式中、Ｒ１は少なくとも１つのフッ素原子で置換されている炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ２は水素、もしくは炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、水素、置換または無置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換または無置換のアリール基、もしくは置換または無置換のアリールアルキル基を表し、また、Ｒ３とＲ４のどちらか一方とＲ２が炭素原子数３〜４で結合した環構造を形成してもよい、〔３〕に記載の製造方法。
〔５〕一般式（４）
〔５〕一般式（４）
（式中、Ｒ２は水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、もしくは置換または無置換のヘテロアリール基を表し、Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、水素、置換または無置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換または無置換の炭素数３〜６のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のアリールアルキル基、置換または無置換のヘテロアリール基、もしくは置換または無置換のヘテロアリールアルキル基を表し、また、Ｒ３とＲ４が炭素原子数２〜５で結合した環構造を形成してもよく、或いはＲ３またはＲ４のどちらか一方とＲ２が炭素原子数３〜４で結合した環構造を形成してもよい。）で表される化合物と
一般式（５）
一般式（５）
（式中、Ｒ１は少なくとも１つのフッ素原子で置換されている炭素数１〜６のアルキル基、もしくは少なくとも１つのフッ素原子で置換されている炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す。）で表されるフッ素置換されたクロロギ酸アルキルを反応させることにより、一般式（３）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記の通り。）で表される化合物に変換し、次いで、塩素化剤と反応させることにより、一般式（１）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記の通り。）で表される化合物に変換し、次いで、アンモニアと反応させることにより一般式（２）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記の通り。）で表される化合物を製造する方法。
〔６〕前記一般式（３）において式中、Ｒ１は少なくとも１つのフッ素原子で置換されている炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ２は水素、もしくは炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、水素、置換または無置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換または無置換のアリール基、もしくは置換または無置換のアリールアルキル基を表し、また、Ｒ３とＲ４のどちらか一方とＲ２が炭素原子数３〜４で結合した環構造を形成してもよい、〔５〕に記載の製造方法。
〔７〕一般式（１）
〔７〕一般式（１）
（式中、Ｒ１は少なくとも１つのフッ素原子で置換されている炭素数１〜６のアルキル基、もしくは少なくとも１つのフッ素原子で置換されている炭素数３〜６のシクロアルキル基を表し、Ｒ２は水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、もしくは置換または無置換のヘテロアリール基を表し、Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、水素、置換または無置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換または無置換の炭素数３〜６のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のアリールアルキル基、置換または無置換のヘテロアリール基、もしくは置換または無置換のヘテロアリールアルキル基を表し、また、Ｒ３とＲ４が炭素原子数２〜５で結合した環構造を形成してもよく、或いはＲ３またはＲ４のどちらか一方とＲ２が炭素原子数３〜４で結合した環構造を形成してもよい。）で表される化合物。
〔８〕前記一般式（１）において式中、Ｒ１は少なくとも１つのフッ素原子で置換されている炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ２は水素、もしくは炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、水素、置換または無置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換または無置換のアリール基、もしくは置換または無置換のアリールアルキル基を表し、また、Ｒ３またはＲ４のどちらか一方とＲ２が炭素原子数３〜４で結合した環構造を形成してもよい、〔７〕に記載の化合物。
〔９〕一般式（３'）
〔９〕一般式（３'）
（式中、Ｒ１は少なくとも１つのフッ素原子で置換されている炭素数１〜６のアルキル基、もしくは少なくとも１つのフッ素原子で置換されている炭素数３〜６のシクロアルキル基を表し、Ｒ２は水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、もしくは置換または無置換のヘテロアリール基を表し、Ｒ３とＲ４は同時に水素である場合を除き、それぞれ独立して、水素、置換または無置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換または無置換の炭素数３〜６のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のアリールアルキル基、置換または無置換のヘテロアリール基、もしくは置換または無置換のヘテロアリールアルキル基を表し、また、Ｒ３とＲ４が炭素原子数２〜５で結合した環構造を形成してもよく、或いはＲ３またはＲ４のどちらか一方とＲ２が炭素原子数３〜４で結合した環構造を形成してもよい。）で表される化合物。
〔１０〕前記一般式（３'）において式中、Ｒ１は少なくとも１つのフッ素原子で置換されている炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ２は水素、もしくは炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ３とＲ４は同時に水素である場合を除き、それぞれ独立して、水素、置換または無置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換または無置換のアリール基、もしくは置換または無置換のアリールアルキル基を表し、また、Ｒ３またはＲ４のどちらか一方とＲ２が炭素原子数３〜４で結合した環構造を形成してもよい、〔９〕に記載の化合物。
〔１１〕前記一般式（３'）において式中、Ｒ１はトリフルオロエチル基を表し、Ｒ２は水素、もしくは炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ３とＲ４は同時に水素である場合を除き、それぞれ独立して、水素、置換または無置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換または無置換のアリール基、もしくは置換または無置換のアリールアルキル基を表し、また、Ｒ３またはＲ４のどちらか一方とＲ２が炭素原子数３〜４で結合した環構造を形成してもよい、〔９〕に記載の化合物。
〔１２〕一般式（１）
（式中、Ｒ１は少なくとも１つのフッ素原子で置換されている炭素数１〜６のアルキル基、もしくは少なくとも１つのフッ素原子で置換されている炭素数３〜６のシクロアルキル基を表し、Ｒ２は水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、もしくは置換または無置換のヘテロアリール基を表し、Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、水素、置換または無置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換または無置換の炭素数３〜６のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のアリールアルキル基、置換または無置換のヘテロアリール基、もしくは置換または無置換のヘテロアリールアルキル基を表し、また、Ｒ３とＲ４が炭素原子数２〜５で結合した環構造を形成してもよく、或いはＲ３またはＲ４のどちらか一方とＲ２が炭素原子数３〜４で結合した環構造を形成してもよい。）で表される化合物を、アンモニアと反応させることにより一般式（２）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記の通り。）で表される化合物に変換し、
次いで、一般式（２）で表わされる化合物を脱酸素剤と反応させることにより一般式（６）
次いで、一般式（２）で表わされる化合物を脱酸素剤と反応させることにより一般式（６）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記の通り。）で表わされる化合物に変換し、
次いで、一般式（６）で表わされる化合物を酸の存在下で接触水素化反応を行うことにより、一般式（７）
次いで、一般式（６）で表わされる化合物を酸の存在下で接触水素化反応を行うことにより、一般式（７）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記の通り。）で表わされる化合物に変換し、
次いで、一般式（７）で表わされる化合物を一般式（８）
次いで、一般式（７）で表わされる化合物を一般式（８）
（式中、Ｒ５は置換または無置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換または無置換の炭素数３〜６のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のアリールアルキル基、置換または無置換のヘテロアリール基、もしくは置換または無置換のヘテロアリールアルキル基を表わし、Ｘは脱離基を表わす）で表わされる化合物と反応させることにより、一般式（９）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記の通り。）で表わされる化合物を製造する方法。
〔１３〕一般式（３）
（式中、式中、Ｒ１は少なくとも１つのフッ素原子で置換されている炭素数１〜６のアルキル基、もしくは少なくとも１つのフッ素原子で置換されている炭素数３〜６のシクロアルキル基を表し、Ｒ２は水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、もしくは置換または無置換のヘテロアリール基を表し、Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、水素、置換または無置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換または無置換の炭素数３〜６のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のアリールアルキル基、置換または無置換のヘテロアリール基、もしくは置換または無置換のヘテロアリールアルキル基を表し、また、Ｒ３とＲ４が炭素原子数２〜５で結合した環構造を形成してもよく、或いはＲ３またはＲ４のどちらか一方とＲ２が炭素原子数３〜４で結合した環構造を形成してもよい。）で表される化合物を塩素化剤と反応させることにより、一般式（１）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記の通り。）で表される化合物に変換し、次いで、一般式（１）で表わされる化合物を、アンモニアと反応させることにより一般式（２）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記の通り。）で表される化合物に変換し、
次いで、一般式（２）で表わされる化合物を脱酸素剤と反応させることにより一般式（６）
次いで、一般式（２）で表わされる化合物を脱酸素剤と反応させることにより一般式（６）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記の通り。）で表わされる化合物に変換し、
次いで、一般式（６）で表わされる化合物を酸の存在下で接触水素化反応を行うことにより、一般式（７）
次いで、一般式（６）で表わされる化合物を酸の存在下で接触水素化反応を行うことにより、一般式（７）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記の通り。）で表わされる化合物に変換し、
次いで、一般式（７）で表わされる化合物を一般式（８）
次いで、一般式（７）で表わされる化合物を一般式（８）
（式中、Ｒ５は置換または無置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換または無置換の炭素数３〜６のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のアリールアルキル基、置換または無置換のヘテロアリール基、もしくは置換または無置換のヘテロアリールアルキル基を表わし、Ｘは脱離基を表わす）で表わされる化合物と反応させることにより、一般式（９）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記の通り。）で表わされる化合物を製造する方法。
〔１４〕一般式（４）
（式中、Ｒ２は水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、もしくは置換または無置換のヘテロアリール基を表し、Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、水素、置換または無置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換または無置換の炭素数３〜６のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のアリールアルキル基、置換または無置換のヘテロアリール基、もしくは置換または無置換のヘテロアリールアルキル基を表し、また、Ｒ３とＲ４が炭素原子数２〜５で結合した環構造を形成してもよく、或いはＲ３またはＲ４のどちらか一方とＲ２が炭素原子数３〜４で結合した環構造を形成してもよい。）で表される化合物と
一般式（５）
一般式（５）
（式中、Ｒ１は少なくとも１つのフッ素原子で置換されている炭素数１〜６のアルキル基、もしくは少なくとも１つのフッ素原子で置換されている炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す。）で表されるフッ素置換されたクロロギ酸アルキルを反応させることにより、一般式（３）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記の通り。）で表される化合物に変換し、次いで、塩素化剤と反応させることにより、一般式（１）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記の通り。）で表される化合物に変換し、次いで、一般式（１）で表わされる化合物を、アンモニアと反応させることにより一般式（２）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記の通り。）で表される化合物に変換し、
次いで、一般式（２）で表わされる化合物を脱酸素剤と反応させることにより一般式（６）
次いで、一般式（２）で表わされる化合物を脱酸素剤と反応させることにより一般式（６）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記の通り。）で表わされる化合物に変換し、
次いで、一般式（６）で表わされる化合物を酸の存在下で接触水素化反応を行うことにより、一般式（７）
次いで、一般式（６）で表わされる化合物を酸の存在下で接触水素化反応を行うことにより、一般式（７）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記の通り。）で表わされる化合物に変換し、
次いで、一般式（７）で表わされる化合物を一般式（８）
次いで、一般式（７）で表わされる化合物を一般式（８）
（式中、Ｒ５は置換または無置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換または無置換の炭素数３〜６のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のアリールアルキル基、置換または無置換のヘテロアリール基、もしくは置換または無置換のヘテロアリールアルキル基を表わし、Ｘは脱離基を表わす）で表わされる化合物と反応させることにより、一般式（９）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記の通り。）で表わされる化合物を製造する方法。
本発明によると、含フッ素カルバマート基を有するアミノ酸アミド誘導体の新規な製造方法、及び新規な製造中間体、さらに本発明のアミノ酸アミド誘導体の新規な製造方法を工程の一部として含む、含フッ素カルバマート基とアシル基を有するエチレンジアミン誘導体の新規な製造方法を提供することができる。さらに、本発明はアミノ酸の立体構造が維持されること、産業上の廃棄物が少ないこと、および収率良く生産することができる等の利点を有する。そのために、本発明は、環境適応性、経済性、安全性、及び生産性に優れたものであり、工業的製造方法として有用である。
以下、本発明を詳細に説明する。
＜アミノ酸アミド誘導体の製造方法＞
＜アミノ酸アミド誘導体の製造方法＞
本発明に係る、含フッ素カルバマート基を有するアミノ酸アミド誘導体（一般式（２）の化合物）の製造方法は、下記反応式（１）に示すように、新規な製造中間体である一般式（１）で表される化合物を、アンモニアと反応させるものである。
一般式（１）で表される化合物において、Ｒ１は少なくとも１つのフッ素原子で置換されている炭素数１〜６のアルキル基、もしくは少なくとも１つのフッ素原子で置換されている炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す。
一般式（１）中のＲ１は少なくとも１つのフッ素原子で置換されている炭素数１〜６のアルキル基における炭素数１〜６のアルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の直鎖状のものや、イソプロピル基、イソブチル基、sec−ブチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１,１−ジメチルプロピル基、２,２−ジメチルプロピル基、１,２−ジメチルプロピル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１,１−ジメチルブチル基、１,２−ジメチルブチル基、１,３−ジメチルブチル基、２,２−ジメチルブチル基、２,３−ジメチルブチル基、３,３−ジメチルブチル基等の分枝したものを表す。これらのアルキル基の水素原子の少なくとも１つがフッ素原子で置換されていればよい。
一般式（１）中のＲ１は少なくとも１つのフッ素原子で置換されている炭素数３〜６のシクロアルキル基における炭素数３〜６のシクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を表す。
一般式（１）で表される化合物において、Ｒ２は水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、もしくは置換または無置換のヘテロアリール基を表す。
一般式（１）中のＲ２における炭素数１〜６のアルキル基とは、一般式（１）中のＲ１で記載したものと同義である。
一般式（１）中のＲ２における炭素数３〜６のシクロアルキル基とは、一般式（１）中のＲ１で記載したものと同義である。
一般式（１）中のＲ２における置換または無置換のアリール基、もしくは置換または無置換のヘテロアリール基中の置換基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基等のアルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ブロモジフルオロメチル基、トリフルオロエチル基等のフッ素置換アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基等のアルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロエトキシ基等のフッ素置換アルコキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポシカルボニル基、イソプロポシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基等のアルキルスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、ジフルオロメタンスルホニル基、トリフルオロエタンスルホニル基等のフッ素置換アルキルスルホニル基、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基等のアルキルカルボニル基、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基等のシクロアルキルカルボニル基、ベンゾイル基等のアリールカルボニル基、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、プロピルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基等のアルキルカルボニルオキシ基、シクロプロピルカルボニルオキシ基、シクロブチルカルボニルオキシ基、シクロペンチルカルボニルオキシ基、シクロヘキシルカルボニルオキシ基等のシクロアルキルカルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等のアリールカルボニルオキシ基が例示される。アリール基もしくはヘテロアリール基上の置換基数は限定されることはない。また、２箇所以上アリール基もしくはヘテロアリール基が置換される場合、同一もしくは２種類以上の置換基で構成されてよく、限定されることはない。
一般式（１）中のＲ２におけるアリール基とは、フェニル基、ナフチル基、アントラニル基、フェナンスリル基等を表す。
一般式（１）中のＲ２におけるヘテロアリール基とは、ピリジル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基、インドリル基、キノリル基、キノキサリル基、ベンズイミダゾリル基等の含窒素ヘテロ環基、テトラヒドロフラニル基、フラニル基、ピラニル基、ジオキサニル基、２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基等の２種以上のヘテロ原子を含むヘテロ環基が挙げられる。
一般式（１）で表される化合物において、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、置換または無置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換または無置換の炭素数３〜６のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のアリールアルキル基、置換または無置換のヘテロアリール基、もしくは置換または無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。また、Ｒ３とＲ４が炭素原子数２〜５で結合した環構造を形成してもよく、或いは、Ｒ３またはＲ４のどちらか一方とＲ２が炭素原子数３〜４で結合した環構造を形成してもよい。なお、この炭素原子数には、Ｒ３およびＲ４が結合している炭素原子を含まない。
一般式（１）の中のＲ３およびＲ４における置換または無置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換または無置換の炭素数３〜６のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のアリールアルキル基、置換または無置換のヘテロアリール基、もしくは置換または無置換のヘテロアリールアルキル基における置換基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基等のアルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ブロモジフルオロメチル基、トリフルオロエチル基等のフッ素置換アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基等のアルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロエトキシ基等のフッ素置換アルコキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポシカルボニル基、イソプロポシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基等のアルキルスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、ジフルオロメタンスルホニル基、トリフルオロエタンスルホニル基等のフッ素置換アルキルスルホニル基、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基等のアルキルカルボニル基、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基等のシクロアルキルカルボニル基、ベンゾイル基等のアリールカルボニル基、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、プロピルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基等のアルキルカルボニルオキシ基、シクロプロピルカルボニルオキシ基、シクロブチルカルボニルオキシ基、シクロペンチルカルボニルオキシ基、シクロヘキシルカルボニルオキシ基等のシクロアルキルカルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等のアリールカルボニルオキシ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子等が例示される。アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロアリールアルキル基に対して、置換基が２箇所以上ある場合、同一もしくは２種類以上の置換基で構成されてよく、限定されることはない。
一般式（１）中のＲ３もしくはＲ４における炭素数１〜６のアルキル基とは、一般式（１）中のＲ１で記載したものと同義である。
一般式（１）中のＲ３もしくはＲ４における炭素数３〜６のシクロアルキル基とは、一般式（１）中のＲ１で記載したものと同義である。
一般式（１）中のＲ３もしくはＲ４におけるアリール基とは、一般式（１）中のＲ１で記載したものと同義である。
一般式（１）中のＲ３もしくはＲ４におけるアリールアルキル基に関しては、アリール部位は一般式（１）中のＲ２で記載したアリール基と同義であり、アルキル部位は炭素数１〜４のものを表す。
一般式（１）中のＲ３もしくはＲ４におけるヘテロアリール基とは、一般式（１）中のＲ２で記載したものと同義である。
一般式（１）中のＲ３もしくはＲ４におけるヘテロアリールアルキル基とは、ヘテロアリール部位は一般式（１）中のＲ２で記載したヘテロアリール基と同義であり、アルキル部位は炭素数１〜４のものを表す。
一般式（１）において、Ｒ１は少なくとも１つのフッ素原子で置換されている炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ２は水素、もしくは炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、水素、置換または無置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換または無置換のアリール基、もしくは置換または無置換のアリールアルキル基を表すことが好ましい。なお、Ｒ３またはＲ４のどちらか一方とＲ２が炭素原子数３〜４で結合した環構造を形成してもよい。
一般式（１）で表される化合物が不斉点を有する場合には、光学活性体、またはラセミ体を使用することができる。
一般式（２）で表される化合物における、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は一般式（１）で記載したものと同義である。
上記のような一般式（１）で表される化合物とアンモニアを反応させることにより、一般式（２）で表される化合物に変換することができる。
アンモニアの使用量は、一般式（１）で表される化合物に対し当量以上であれば特に限定されることはないが、経済的観点から１当量以上１５当量以下が好ましい。
一般式（１）で表される化合物とアンモニアを反応させる際には、塩基を使用することができる。
使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基や、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１,８−ジアザビシクロ[５,４,０] −ウンデセ−７−エン、１,４−ジアザビシクロ[２,２,０]オクタン等の有機塩基が例示される。単独で使用することもできるし、２種類以上を任意の割合で混合することも可能である。
塩基の使用量は、全く使用しないか、或いは一般式（１）で表される化合物に対して１当量以上使用することができる。その上限は、経済的観点から１０当量以下が好ましい。
一般式（１）で表される化合物とアンモニアを反応させる際に使用する溶媒は、一般式（２）表される化合物が生成するものであれば特に制限されることはない。溶媒の具体例として、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン等のアミド系溶媒、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン等のウレア系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒及び水が挙げられる。これらの溶媒は、単独で使用することも、２種類以上を任意の割合で混合することも可能である。
溶媒の使用量は特に限定されることはないが、通常、一般式（１）で表される化合物に対して２倍重量以上４０倍重量以下である。
一般式（１）で表される化合物とアンモニアを反応させる際の反応温度に関しては、一般式（１）および（２）で表される化合物が分解しないように設定すれば特に限定されることはないが、通常、−１０℃以上８０℃以下もしくは溶媒の沸点以下である。ただし、一般式（１）および（２）で表される化合物が不斉点を有する場合には、過剰なアンモニア存在下で加熱するとラセミ化するため、４０℃以下が望ましい。
また、本発明においては、下記反応式（２）に示すように、新規な製造中間体である一般式（３）で表される化合物を、塩素化剤と反応させることにより一般式（１）で表される化合物に変換し、次いで、アンモニアと反応させることにより一般式（２）で表される化合物を製造することができる。
一般式（３）で表される化合物における、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は一般式（１）で記載したものと同義である。
使用する塩素化剤は、一般式（３）もしくは一般式（１）で表される化合物を分解しないものであれば制限されないが、例えば、塩化チオニル、塩基オキサリル、オキシ塩化リン、五塩化リン、ホスゲン、ビルスマイヤー試薬等を使用することができる。
塩素化剤の使用量は、目的とする反応が進行するように設定すれば制限されることはないが、一般式（３）の化合物に対し通常１当量以上２０当量以下である。
一般式（１）で表される化合物を得る反応を行う際に使用する溶媒は、反応が進行するものであれば特に限定されることはない。具体例として、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン等のアミド系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒が挙げられる。これらの溶媒は、単独で使用することも、２種類以上を任意の割合で混合することも可能である。
溶媒の使用量に関しては特に限定されることはないが、通常、一般式（３）の重量に対して１〜４０倍の重量が好ましい。
反応形態は特に限定されることではないが、一般式（３）もしくは上記溶媒で希釈した一般式（３）に塩素化剤を添加することが好ましい。
反応温度に関しては、化合物が分解しないように設定すれば特に限定されることはないが、通常、−１０℃以上１００℃以下もしくは溶媒の沸点以下である。
上記反応にて得られた一般式（１）で表される化合物に関して、次工程における使用形態は特に制限されることはない。一般式（１）で表される化合物を含有する反応溶液に対して、溶媒留去等の通常の後処理操作を行った後に単離精製せずに次工程に使用することや、反応溶液のまま次工程に使用することが可能である。
以下、一般式（３）で表される化合物の調製方法について述べる。
一般式（３）で表される化合物は、非特許文献１同様に、アミノ酸とフッ素置換されたクロロギ酸アルキルとを水存在下に反応させて得られる。フッ素置換されたクロロギ酸アルキルは、市販品もしくは特許文献２の方法等で合成したものを用いることができる。
一般式（３）で表される化合物の調製方法としては、アミノ酸を水に溶解させて、反応液のｐＨを１１〜１３に保ちながらフッ素置換されたクロロギ酸アルキルを滴下させて反応させることにより、効率良く得ることができる。
一般式（３）で表される化合物の一例として、一般式（３'）で表される化合物を用いることができる。
（式中、Ｒ１は少なくとも１つのフッ素原子で置換されている炭素数１〜６のアルキル基、もしくは少なくとも１つのフッ素原子で置換されている炭素数３〜６のシクロアルキル基を表し、Ｒ２は水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、もしくは置換または無置換のヘテロアリール基を表し、Ｒ３とＲ４は同時に水素である場合を除き、それぞれ独立して、水素、置換または無置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換または無置換の炭素数３〜６のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のアリールアルキル基、置換または無置換のヘテロアリール基、もしくは置換または無置換のヘテロアリールアルキル基を表し、また、Ｒ３とＲ４が炭素原子数２〜５で結合した環構造を形成してもよく、或いはＲ３またはＲ４のどちらか一方とＲ２が炭素原子数３〜４で結合した環構造を形成してもよい。）
前記一般式（３'）において式中、Ｒ１は少なくとも１つのフッ素原子で置換されている炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ２は水素、もしくは炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ３とＲ４は同時に水素である場合を除き、それぞれ独立して、水素、置換または無置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換または無置換のアリール基、もしくは置換または無置換のアリールアルキル基を表し、また、Ｒ３またはＲ４のどちらか一方とＲ２が炭素原子数３〜４で結合した環構造を形成してもよい、化合物であることが好ましい。
さらに、前記一般式（３'）において式中、Ｒ１はトリフルオロエチル基を表し、Ｒ２は水素、もしくは炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ３とＲ４は同時に水素である場合を除き、それぞれ独立して、水素、置換または無置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換または無置換のアリール基、もしくは置換または無置換のアリールアルキル基を表し、また、Ｒ３またはＲ４のどちらか一方とＲ２が炭素原子数３〜４で結合した環構造を形成してもよい、化合物であることがさらに好ましい。
アミノ酸として一般式（４）で表される化合物を用いた場合、目的化合物である一般式（２）で表される化合物を製造することができる。具体的には、下記反応式（３）に示すように、一般式（４）で表される化合物と一般式（５）で表されるフッ素置換されたクロロギ酸アルキルを反応させることにより新規な製造中間体である一般式（３）で表される化合物を得る。そして、一般式（３）で表される化合物と塩素化剤と反応させることにより一般式（１）で表される化合物に変換し、次いで、アンモニアと反応させることにより一般式（２）で表される化合物を製造することができる。
一般式（４）で表される化合物におけるＲ２，Ｒ３およびＲ４は一般式（１）で記載したものと同義であり、一般式（５）で表される化合物におけるＲ１は一般式（１）で記載したものと同義である。なお、塩素化剤は、前記のものを用いることができる。
一般式（４）で表される化合物を水に溶解させて、反応液のｐＨを１１〜１３に保ちながら一般式（５）で表されるフッ素置換されたクロロギ酸アルキルを滴下させて反応させることができる。また、一般式（４）で表される化合物から一般式（２）で表される化合物まで単離精製することなく製造することも可能である。
以上のようにして、一般式（２）で表される化合物、即ち含フッ素カルバマート基を有するアミノ酸アミド誘導体を効率的に製造できることが可能になった。
＜エチレンジアミン誘導体の新規な製造方法＞
本発明に係る、含フッ素カルバマート基とアシル基を有するエチレンジアミン誘導体（一般式（９）の化合物）の製造方法は、下記反応式（４）に示すように、上述の反応式（１）乃至（３）のいずれかの方法により得られた含フッ素カルバマート基を有するアミノ酸アミド誘導体（一般式（２）の化合物）を脱酸素剤と反応させることにより一般式（６）で表わされる化合物に変換する。次いで、一般式（６）で表わされる化合物を酸の存在下で接触水素化反応を行うことにより、一般式（７）で表わされる化合物に変換し、次いで、一般式（７）で表わされる化合物を一般式（８）で表わされる化合物と反応させることにより、一般式（９）で表わされる化合物を製造することができる。
まず、一般式（２）で表される化合物と脱酸素剤と反応させることにより、一般式（６）で表される化合物を調製する。
以下、一般式（２）で表される化合物と脱酸素剤との反応を説明する。
一般式（２）で表される化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は一般式（１）で記載したものと同義である。
一般式（２）で表される化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は一般式（１）で記載したものと同義である。
脱酸素剤とは、塩化チオニル、オキザリルクロライド、ホスゲン、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、臭化チオニル、三臭化リン、塩化メシル、塩化トシル等のハロゲン化剤、Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等のカルボジイミド誘導体、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸等の無水物や、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬等である。
Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬とは、ジメチルホルムアミド等のホルムアミド誘導体とハロゲン化剤から調製される一般式（１０）
（式中、Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、炭素数１〜３のアルキル基を表し、Ｙはハロゲン原子を表す）で表される化合物である。
一般式（１０）で表される化合物はハロゲン化剤由来の塩も含む。
一般式（１０）で表される化合物はハロゲン化剤由来の塩も含む。
一般式（１０）中のＲ６およびＲ７における炭素数１〜３のアルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基等を表す。
一般式（１０）中のＹにおけるハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等である。
脱酸素剤の使用形態は特に制限されるものではなく、脱酸素剤を基質に加える方法や、基質に脱酸素剤を加える方法のいずれでもよい。
脱酸素剤がＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬である場合の使用形態も、特に制限されるものでない。予め、溶媒中でＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬を調製した後に一般式（２）で表される化合物を加える方法や、一般式（２）で表される化合物とホルムアミド誘導体を含む溶媒中にハロゲン化剤を装入する方法で行うことができる。
脱酸素剤の使用量は、一般式（２）で表される化合物に対して１当量以上あれば特に制限されることはないが、通常、１当量以上１０当量以下である。
脱酸素剤がＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬である場合の使用量は、ハロゲン化剤が一般式（２）で表される化合物に対して１当量以上、ホルムアミド誘導体は触媒量以上あれば特に制限されることはない。通常、ハロゲン化剤は１当量以上１０当量以下であり、ホルムアミド誘導体は一般式（２）で表される化合物に対して０．１当量以上１０当量以下である。また、ホルムアミド誘導体は溶媒として使用することも可能である。
一般式（２）で表される化合物から一般式（６）で表される化合物に変換する際に使用する溶媒は、非プロトン性溶媒であれば特に限定されることはない。具体的には、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１-メチル-２-ピロリドン等のアミド系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、１，３-ジメチル-２-イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピぺリジノン等のウレア系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒等である。単独で使用することも可能であり、２種類以上の溶媒を任意の割合で混合して使用することも可能である。
本発明に用いられる脱酸素剤の中でも、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬は好ましく適用できる。
溶媒の使用量に関しては特に限定されることはないが、通常、一般式（２）で表される化合物の重量に対して３〜４０倍の重量が好ましい。
一般式（２）で表される化合物から一般式（６）で表される化合物に変換する際の反応温度は、反応が進行する限りにおいて特に限定されることはないが、−１０℃以上１５０℃以下もしくは溶媒の沸点以下である。このような簡便な反応により、一般式（６）で表される化合物を高収率で得ることができる。そのため、一般式（６）で表される化合物の工業的な製造方法として有用である。
次いで、得られた一般式（６）で表される化合物を酸存在下で接触水素化反応を行い、一般式（７）で表される化合物に変換することができる。
これにより、副生成物の生成が抑制され、一般式（７）で表される化合物を高い収率で得ることができる。
これにより、副生成物の生成が抑制され、一般式（７）で表される化合物を高い収率で得ることができる。
一般式（７）で表される化合物における、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は一般式（１）で記載したものと同義である。
使用する酸は、一般式（６）もしくは一般式（７）で表される化合物を分解しないものであれば制限はないが、例えば、有機酸または無機酸を使用することができる。
有機酸としては、蟻酸、酢酸、メタンスルホン酸等を、無機酸としては、塩酸、硫酸、リン酸等を例示することができる。
酸の使用量は、目的とする反応が進行するように設定すれば制限されることはないが、通常１当量以上２０当量以下である。
接触水素化法に関しては、パラジウム、白金、ロジウム、ルテニウム等の金属類で行う方法が例示される。これらの金属は、金属酸化物、金属塩化物等の形態で用いることもできる。
接触水素化法を行う際に使用する金属類の量は、反応が進行すれば特に限定されることはないが、経済的観点から一般式（６）の重量に対して同等以下が好ましい。
使用する金属の形態は、活性炭、ＳｉＯ２、Ａｌ２Ｏ３、ＢａＳＯ４、ＴｉＯ２、ＺｒＯ２、ＭｇＯ、ＴｈＯ２、ケイソウ土等で担持したものを使用することができる。その形態は問わないが、経済的観点から、再利用可能な担持体を使用することが好ましい。
接触水素化法を行う際に使用する溶媒は、反応が進行するものであれば特に限定されることはない。具体例として、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１-メチル-２-ピロリドン等のアミド系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、水が挙げられる。単独で使用することもできるし、２種類以上を任意の割合で混合することも可能である。
溶媒の使用量に関しては特に限定されることはないが、通常、一般式（６）の重量に対して３〜４０倍の重量が好ましい。
反応形態は特に限定されることはないが、一般式（６）もしくは上記溶媒で希釈した一般式（６）を、水素源存在下で金属と酸を含む溶媒に滴下することが好ましい。
反応温度に関しては、化合物が分解しないように設定すれば特に限定されることはないが、通常、−１０℃以上１５０℃以下もしくは溶媒の沸点以下である。
反応圧力に関しては、特に限定されることはなく、常圧でも加圧でもよい。
接触水素化に使用する水素源は、反応が進行すれば特に制限されることはないが、水素ガスの他に、シクロヘキセン、蟻酸及び蟻酸塩等を使用した内部水素発生方法を使用することができる。
内部水素発生方法で反応を行う際に使用するシクロヘキセン、蟻酸及び蟻酸塩当量は、発生させる水素量が２当量以上なるように設定すれば特に制限されることはないが、経済的観点から２当量以上１０当量以下が好ましい。
上記反応にて得られた一般式（７）で表される化合物に関して、次工程における使用形態は特に制限されることはない。一般式（７）で表される化合物を含有する反応溶液に対して、溶媒留去、分液等の通常の後処理操作を行った後に単離精製をせずに次工程に使用することや、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸や、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、蟻酸、酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸で塩の形態にしたものを次工程に使用することが可能である。
一般式（７）で表される化合物は、無機酸や有機酸で形成される塩も含む。無機酸としては、塩酸、硫酸、リン酸等を、有機酸としてはシュウ酸、フマル酸、マレイン酸、蟻酸、酢酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。
上記の工程によって得られた一般式（７）で表される化合物と、一般式（８）で表される化合物とを反応させることにより、一般式（９）で表される化合物に変換することができる。
一般式（８）で表される化合物におけるＲ５は、置換または無置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換または無置換の炭素数３〜６のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のアリールアルキル基、置換または無置換のヘテロアリール基、もしくは置換または無置換のヘテロアリールアルキル基を表わし、Ｘは脱離基を表わす。
Ｒ５中、置換された炭素数１〜６のアルキル基、置換された炭素数３〜６のシクロアルキル基、置換されたアリール基、置換されたアリールアルキル基、置換されたヘテロアリール基、もしくは置換されたヘテロアリールアルキル基における置換基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等のアルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ブロモジフルオロメチル基、トリフルオロエチル基等のハロゲン置換アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基等のアルコキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等のシクロアルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロエトキシ基等のハロゲン置換アルコキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、シクロプロポキシカルボニル基、シクロブトキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基等のシクロアルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基等のアリールオキシカルボニル基、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基等のアルキルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、ジフルオロメチルチオ基、トリフルオロエチルチオ基等のハロゲン置換アルキルチオ基、メタンスルフィニル基、エタンスルフィニル基、プロパンスルフィニル基、ブタンスルフィニル基等のアルキルスルフィニル基、トリフルオロメタンスルフィニル基、ジフルオロメタンスルフィニル基、トリフルオロエタンスルフィニル基等のハロゲン置換アルキルスルフィニル基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基等のアルキルスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、ジフルオロメタンスルホニル基、トリフルオロエタンスルホニル基等のハロゲン置換アルキルスルホニル基、メチルカルボニル基、エチルカルボニル、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基等のアルキルカルボニル基、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロプロピルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基等のシクロアルキルカルボニル基、ベンゾイル基等のアリールカルボニル基等、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、プロピルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基等のアルキルカルボニルオキシ基、シクロプロピルカルボニルオキシ基、シクロブチルカルボニルオキシ基、シクロペンチルカルボニルオキシ基、シクロヘキシルカルボニルオキシ基等のシクロアルキルカルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等のアリールカルボニルオキシ基、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子が例示される。アリール基もしくはヘテロアリール基上の置換基数は限定されることはない。また、２箇所以上アリール基もしくはヘテロアリール基が置換される場合、同一もしくは２種類以上の置換基で構成されてよく、限定されることはない。
一般式（８）中のＲ５における炭素数１〜６のアルキル基とは、一般式（１）中のＲ１で記載したものと同義である。
一般式（８）中のＲ５における炭素数３〜６のシクロアルキル基とは、一般式（１）中のＲ１で記載したものと同義である。
一般式（８）中のＲ５におけるアリール基とは、一般式（１）中のＲ２で記載したものと同義である。
一般式（８）中のＲ５におけるアリールアルキル基について、アリール部位は一般式（１）中のＲ２で記載したアリール基と同義であり、アルキル部位は炭素数１〜４のものを表す。
一般式（８）中のＲ５におけるヘテロアリール基とは、ピリジル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基、インドリル基、キノリル基、キノキサリル基、ベンズイミダゾリル基等の含窒素ヘテロ環基、テトラヒドロチエニル基、チエニル基、チオピラニル基、ベンゾチエニル基等の含硫黄ヘテロ環、テトラヒドロフラニル基、フラニル基、ピラニル基、ジオキサニル基、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル基、ベンゾフラニル基等の含酸素へテロ環基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル等の２種以上のヘテロ原子を含むヘテロ環基が挙げられる。
一般式（８）中のＲ５におけるヘテロアリールアルキル基について、ヘテロアリール部位は一般式（８）中のＲ５のヘテロアリール基と同義であり、アルキル部位は炭素数１〜４のものを表す。
一般式（８）で表される化合物において、Ｘは脱離基を表す。
一般式（８）で表される化合物において、Ｘは脱離基を表す。
一般式（８）中のＸで表される脱離基に関しては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、４−ニトロフェニル基等のアリールオキシ基、アセチルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等のアシルオキシ基、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、イソブチルオキシカルボニルオキシ基等のアルコキシカルボニルオキシ基、フェニルカルボニルオキシ基等のアリールカルボニルオキシ基、メチルチオ基等のアルキルチオ基、２，５−ジオキソピロリジニルオキシ基、ベンゾトリアゾリルオキシ基ならびにイミダゾリル基等を例示することができる。
一般式（９）で表される化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は一般式（１）で記載したものと同義であり、Ｒ５は一般式（８）で記載したものと同義である。
一般式（８）で表される化合物の使用量は、一般式（７）で表される化合物と同当量以上あれば特に限定されることがないが、経済的観点から１当量以上３当量以下が好ましい。
一般式（７）で表される化合物が酸と塩を形成している場合や、一般式（７）で表される化合物と一般式（８）で表される化合物を反応させる際に酸が発生する場合には、塩基を使用することができる。
使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基や、ピリジン、コリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデセ−７−エン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，０］オクタン、イミダゾール等の有機塩基が例示される。単独で使用することもできるし、２種類以上を任意の割合で混合することも可能である。
塩基の使用量は、一般式（７）で表される化合物が酸と塩を形成している場合には、その酸に対して１当量以上を使用することができ、また、反応中に酸が発生する場合には、発生する酸に対して１当量以上を使用することができる。その上限は、経済的観点から１０当量以下が好ましい。
一般式（７）で表される化合物と一般式（８）で表される化合物を反応させる際に使用する溶媒は、一般式（９）で表される化合物が生成するものであれば特に制限されることはない。溶媒の具体例として、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１-メチル-２-ピロリドン等のアミド系溶媒、１，３-ジメチル-２-イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピペリジノン等のウレア系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、イソプロパノール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、及び水を挙げることができる。単独で使用することもできるし、２種類以上を任意の割合で混合することも可能である。
溶媒の使用量は特に限定されることはないが、通常、一般式（７）で表される化合物に対して３倍重量以上４０倍重量以下である。
一般式（７）で表される化合物と一般式（８）で表される化合物を反応させる際の反応温度に関しては、化合物が分解しないように設定すれば特に限定されることはないが、通常、−１０℃以上１５０℃以下もしくは溶媒の沸点以下である。
以上のようにして、一般式（９）で表される化合物、即ち含フッ素カルバマート基とアシル基を有するエチレンジアミン誘導体を効率的に製造できることが可能になった。
以下に実施例により、本発明を更に詳細に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
化合物の純度分析はＨＰＬＣで行った。分離カラム：Ｌ−Ｃｏｌｕｍｕｎ ＯＤＳ
φ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（化学物質評価研究機構）
光学異性体の分離分析には、分離カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（２５０ｍｍ×
４．６ｍｍＩ．Ｄ．）ダイセル化学工業製を用いた。
φ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（化学物質評価研究機構）
光学異性体の分離分析には、分離カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（２５０ｍｍ×
４．６ｍｍＩ．Ｄ．）ダイセル化学工業製を用いた。
（実施例１）N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―L―アラニンの合成
攪拌装置のついた１０００ｍｌ４つ口フラスコに、L−アラニン５０．８ｇ、水１００ｇを装入して５℃に冷却し、３２wt%NaOHでpHを１２に調整した。pH１２±０．５および１０℃以下を保ちながら、クロロギ酸２,２,２−トリフルオロエチル９３．５ｇとトルエン２００ｇの混合溶液を滴下装入し、さらにpHをpH１２±０．５に保ちながら1時間撹拌した。塩酸を滴下装入してpHを１．５に調整後、60℃に昇温して分液した。有機層を減圧濃縮して得られた白色固体の化合物は、表題の化合物であった。
収量 ２４．５ｇ（収率２０％）
１H NMR （CDCl3）δ１．５１（３Ｈ,ｄ,J=７．３２Hz）,４．４０−４．５３（３Ｈ, ｍ）,５．４５（１H,ｄ,J=８．７９Hz）.
ＬＣ−ＭＳ Ｍ＋１(２１６)
収量 ２４．５ｇ（収率２０％）
１H NMR （CDCl3）δ１．５１（３Ｈ,ｄ,J=７．３２Hz）,４．４０−４．５３（３Ｈ, ｍ）,５．４５（１H,ｄ,J=８．７９Hz）.
ＬＣ−ＭＳ Ｍ＋１(２１６)
（実施例２）N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―L―アラニノクロリドの合成
攪拌装置のついた１００ｍｌ４つ口フラスコに、塩化メチレン１０ｇ、N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―L―アラニン１．０ｇ、N,N-ジメチルホルムアミド(以下DMF）１滴を装入して5℃に冷却し、塩化オキサリルを０．９０ｇ滴下後、5℃を保ちながらさらに２時間撹拌した。減圧濃縮し、得られた油状の残渣に塩化メチレン１０ｇを加えて１０min攪拌後、減圧濃縮したところ、油状物質が得られた。得られた油状物質の化合物は、表題の化合物であった。
収量 １．０８ｇ（収率９９．５％）
１H NMR （CDCl3）δ１．５９（３H,ｄ,J=７．３２Hz）,４．４０−４．６５（3H, ｍ）,５．４８（１H,br）.
収量 １．０８ｇ（収率９９．５％）
１H NMR （CDCl3）δ１．５９（３H,ｄ,J=７．３２Hz）,４．４０−４．６５（3H, ｍ）,５．４８（１H,br）.
ＩＲ(ＡＴＲ法)ｃｍ-1３３３０,１７７９,１７１６,１５２５,１４５４,１４１３,１３８３,１２８５,１２４３,１１６２,１１２１, １０８８,１０４９,９８５,８９７,８３９,７７４,７３９,６３７,５５４,５２４,４１５.
（実施例３）N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）−L−アラニンアミドの合成
攪拌装置のついた５００ｍｌ４つ口フラスコに、トルエン１００ｇ、N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―L―アラニン１９．３ｇ、DMF０．４ｇを装入して５５℃に昇温し、ホスゲンを３０ｇ吹き込んだ後、５５℃を保ちながらさらに２時間撹拌した。Ｎ２を吹き込んで、余剰ホスゲンを追い出した後、減圧濃縮して、油状の残渣３４g得た。攪拌装置のついた１０００ｍｌ４つ口フラスコに10wt%NH3水溶液２００ｇを装入して5℃に冷却し、１５℃以下を保ちながら上記残渣を滴下した。滴下終了後、１０℃で3時間撹拌した後に、析出物を濾過し減圧乾燥した。得られた白色固体の化合物は、表題の化合物であった。
収量 １７．５ｇ（収率９１％）
収量 １７．５ｇ（収率９１％）
１H NMR （DMSO-d6）δ1.21(3H,d,J=7.32Hz),3.96(1H,m),4.62(2H,m),6.98(1H,brs), 7.33(1h,brs), 7.76(1H,d,J=7.81Hz).
（実施例４）N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）−L−アラニノニトリルの合成
トルエン350mlにN−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）−L−アラニンアミド31.0ｇとDMF35mlを加えて室温で攪拌し、オキサリルクロリド22.01gを含むトルエン35mlを注意深く滴下した。同温で２時間攪拌した後に、水350mlを加えて分液した。さらに、分離した有機層を水350mlで洗浄した後に、減圧下で溶媒留去した。次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製を行った。得られた白色固体は、表題の化合物であった。
収量 ２５．８３ｇ（収率９１％）
収量 ２５．８３ｇ（収率９１％）
１H NMR （CDCl3）δ1.61(3H,d,J=7.32Hz),4.47(1H,m),4.53(1H,m),4.67(1H,m), 5.38(1h,brd).
（実施例５）（２S）−N2−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）−プロパン−1,2−ジアミン塩酸塩の合成
イソプロピルアルコール（以下IPA）40mlに酢酸6.0ｇ、5%パラジウムカーボン（水分49.5％、N.E.Chem社製）0.5ｇ、蟻酸アンモニウム3.2gを順次加えて十分攪拌した。これにN−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）−L−アラニノニトリル2.0ｇを含むIPA8ｍｌを室温で滴下した後に、同温で2.5時間攪拌した。触媒を濾去した後に減圧下で溶媒留去を行い、残渣に水、酢酸エチルを加えた。次いで、水層のpHが約１０になるまで炭酸カリウムを加えて分液した。分離した有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し濾過した後に、４Nの塩化水素―酢酸エチル溶液を加えた。減圧下で濃縮すると白色の固体が析出し、これを濾取することにより表題の化合物を得た。
白色固体 収量2.05ｇ（収率85％）
白色固体 収量2.05ｇ（収率85％）
１H NMR （DMSO-d6）δ1.12(3H,t,J=6.83Hz),2.81(2H,m),3.79(1H,m),4.60(1H,m),4.67(1H,m), 7.76(1H,d,J=8.29Hz),8.12 (3H,brs).
（実施例６）（２S）−N1−トルオイル−N2−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）−プロパン−1,2−ジアミンの合成
炭酸水素ナトリウム０．４５ｇを含む水７ｍｌに、酢酸エチル5ｍｌと（２S）−N2−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）−プロパン−1,2−ジアミン塩酸塩０．５ｇを加えて攪拌し、これにトルイル酸クロリド０．３３ｇを滴下した。室温で２．５時間攪拌した後に、分液した。有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し濾過した後に、溶液を減圧下で濃縮した。さらにイソプロピルエーテル（以下IPE）８ｍｌを加えて、析出物を十分に洗浄した後に濾取した。得られた白色固体は表題の化合物であった。
白色固体 収量0.56ｇ（収率８４％）
白色固体 収量0.56ｇ（収率８４％）
１H NMR （CDCl3）δ1.26(3H,d,J=6.83Hz),2.39(3H,s),3.53(2H,m),3.95(1H,m),4.41(2H,m), 5.50(1H,brd,J=7.32Hz),6.74 (1H,brs),7.22(2H,d,J=7.81Hz),7.66(2H,d,J=7.81Hz).
（実施例７）N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―L―イソロイシンの合成
攪拌装置のついた５００ｍｌ４つ口フラスコに、L−イソロイシン２４．５ｇ、水５０ｇを装入して５℃に冷却し、３２wt%NaOHでpHを１２に調整した。pH１２±０．５および１０℃以下を保ちながら、クロロギ酸２,２,２−トリフルオロエチル３１．２ｇとトルエン１００ｇの混合溶液を滴下装入し、さらにpHをpH１２±０．５に保ちながら1時間撹拌した。塩酸を滴下装入してpHを１．５に調整後、60℃に昇温して分液した。有機層を減圧濃縮して得られた白色個体の化合物は、表題の化合物であった。
収量 ４６ｇ（収率9６％）
収量 ４６ｇ（収率9６％）
１H NMR （CDCl3）δ０．９５（３H,ｔ,J=７．８１Hz）,０．９９（３H, ｄ,J=６．８４Hz）,１．２０−１．３０（１H,ｍ）, １．４２−１．５５（１H,ｍ）, １．９２−２．０５（１H,ｍ）, ４．３７―４．５５（３H,m）,５．４２（１H, ｄ,J=８．７９Hz）.
ＬＣ−ＭＳ Ｍ＋１(２５８)
ＬＣ−ＭＳ Ｍ＋１(２５８)
（実施例８）N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―L―イソロイシノクロリドの合成
攪拌装置のついた２００ｍｌ４つ口フラスコに、塩化メチレン１０ｇ、N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―L―イソロイシン１．０ｇ、DMF１滴を装入して5℃に冷却し、塩化オキサリルを０．７４ｇ滴下後、5℃を保ちながらさらに２時間撹拌した。減圧濃縮し、得られた残渣にｎ−ヘキサン２０ｇを装入し、5℃に冷却した。3時間撹拌した後に、析出物を窒素気流下で濾過し、ｎ−ヘキサンで洗浄後、室温で減圧乾燥した。得られた白色固体の化合物は、表題の化合物であった。
収量 １．０ｇ（収率９３％）
収量 １．０ｇ（収率９３％）
１H NMR （CDCl3）δ０．９７（３H,ｔ,J=７．３３Hz）,１．０６（3H, ｄ,J=６．８４Hz）,１．１５−１．２５（１H,ｍ）,１．４２−１．５２（１H,ｍ）,２．１２−２．２１（１H,ｍ）,４．４３−４．５５（３Ｈ,ｍ）,５．３５（１H,br）.
ＩＲ(ＡＴＲ法)ｃｍ-1３３８０,２９７４,２８８５,１８０２,１７２０,１５１７,１４４１,１４０２,１２９７,１２８３,１２２７, １１５６,１１１１,１０４７,９９０,９６６,９４３,９２４,８４１,８３０,７９２,７６０,６６０,６４３,５９４,５３０,５１１,４３５.
（実施例９）N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―L―イソロイシンアミドの合成
攪拌装置のついた５００ｍｌ４つ口フラスコに、L-イソロイシン２４．５ｇ、水50ｇおよびトルエン７５ｇを装入して５℃に冷却し、３２wt%NaOHでpHを１２に調整した。pH１２±０．５および１０℃以下を保ちながら、クロロギ酸２,２,２−トリフルオロエチル３１．２ｇとトルエン６ｇの混合溶液を滴下装入し、さらにpHをpH１２±０．５に保ちながら1時間撹拌した。塩酸を滴下装入してpHを１．５に調整後、６０℃に昇温して分液した。有機層を共沸脱水した後、攪拌装置のついた５００ｍｌ４つ口フラスコに移液し、DMF０．６ｇを装入して５0℃に冷却し、ホスゲンを２５ｇ吹き込んだ後、５５℃を保ちながらさらに２時間撹拌した。Ｎ２を吹き込んで、余剰ホスゲンを追い出した後、減圧濃縮して、油状の残渣５２g得た。攪拌装置のついた１０００ｍｌ４つ口フラスコに10wt%NH3水溶液３１０ｇを装入して5℃に冷却し、１５℃以下を保ちながら上記残渣を滴下した。滴下終了後、１０℃で3時間撹拌した後に、析出物を濾過し減圧乾燥した。得られた白色固体の化合物は、表題の化合物であった。
収量 ４１．２ｇ（収率８６％）
収量 ４１．２ｇ（収率８６％）
１H NMR （DMSO-d6）δ０．８２（6H,m）,１．１３(1H,m),１．４１(1H,m),１．７１(1H,m),３．８１ (1H,t,J=８．２９Hz),４．６４(2H,q,J=９．２７Hz）,７．０５（1H, s）,７．３９(1H,s), ７．６５(1H,d,J=８．２９Hz).
（実施例１０）N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）−L−イソロイシノニトリルの合成
トルエン50mlにN−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）−L−イソロイシンアミド5.0ｇとDMF5mlを加えて室温で攪拌し、オキサリルクロリド３．０５gを含むトルエン5mlを注意深く滴下した。同温で２時間攪拌した後に、水50mlを加えて分液した。さらに、分離した有機層を水50mlで洗浄した後に、減圧下で溶媒留去した。次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製を行った。得られた白色固体は、表題の化合物であった。
無色油状物質 収量 ４．５３ｇ（収率９７％）
無色油状物質 収量 ４．５３ｇ（収率９７％）
１H NMR （CDCl3）δ0.98(3H,t,J=7.32Hz),1.10(3H,d,J=6.83Hz),1.34(1H,m),1.59(1H,m), 1.83(1H,m),4.48(1H,m), 4.53(1H,m),4.59(1H,m),5.35(1H,brd).
（実施例１１）（２S,3S）−3−メチル−N2−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）−ペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩の合成
IPA 40mlに酢酸6.0ｇ、5%パラジウムカーボン（水分49.5％、N.E.Chem社製）0.5ｇ、蟻酸アンモニウム3.2gを順次加えて十分攪拌した。これにN−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）−L−イソロイシノニトリル2.5ｇを含むIPA10ｍｌを室温で滴下した後に、同温で2.5時間攪拌した。触媒を濾去した後に減圧下で溶媒留去を行い、残渣に水、酢酸エチルを加えた。次いで、水層のpHが約１０になるまで炭酸カリウムを加えて分液した。分離した有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し濾過した後に、４Nの塩化水素―酢酸エチル溶液を加えた。減圧下で濃縮すると白色の固体が析出し、これを濾取することにより表題の化合物を得た。
淡桃色固体 収量2.56ｇ（収率92%）
淡桃色固体 収量2.56ｇ（収率92%）
１H NMR （DMSO-d6）δ0.84(6H,m),1.11(1H,m),1.36(1H,m),1.53(1H,m),2.75(1H,dd,J=10.25, 12.69Hz),2.92(1H,dd,J=2.93,12.69Hz),3.60(1H,m),4.55(1H,m),4.72(1H,m),7.73(1H,d,J=8.78Hz),8.10 (3H,brs).
（実施例１２）（２S,3S）−3−メチル−N1−トルオイル−N2−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）−ペンタン−1,2−ジアミンの合成
炭酸水素ナトリウム０．４５ｇを含む水７ｍｌに、酢酸エチル5ｍｌと（２S,3S）−3−メチル−N2−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）−ペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩０．５ｇを加えて攪拌し、これにトルイル酸クロリド０．３３ｇを滴下した。室温で２．５時間攪拌した後に、分液した。有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し濾過した後に、溶液を減圧下で濃縮した。さらにIPE８ｍｌを加えて、析出物を十分に洗浄した後に濾取した。得られた白色固体は表題の化合物であった。
白色固体 収量0.56ｇ（収率８７％）
白色固体 収量0.56ｇ（収率８７％）
１H NMR （CDCl3）δ0.9８(６H,m),1.21(1H,m),1.59(1H,m),2.40(3H,s),3.51(1H,m),3.68 (1H,m),3.79(1H,m),4.41(2H,m), 5.30(1H,brd,J=7.32Hz),6.65 (1H,brs),7.22(2H,d, J=7.81Hz),7.66(2H,d,J=7.81Hz).
（実施例１３）N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―L―ロイシンの合成
攪拌装置のついた５００ｍｌ４つ口フラスコに、L−ロイシン２５．２ｇ、水５０ｇを装入して５℃に冷却し、３２wt%NaOHでpHを１２に調整した。pH１２±０．５および１０℃以下を保ちながら、クロロギ酸２,２,２−トリフルオロエチル３１．５ｇとトルエン１００ｇの混合溶液を滴下装入し、さらにpHをpH１２±０．５に保ちながら1時間撹拌した。塩酸を滴下装入してpHを１．５に調整後、60℃に昇温して分液した。有機層を減圧濃縮して得られた白色固体の化合物は、表題の化合物であった。
収量 ４７．４ｇ（収率９６％）
収量 ４７．４ｇ（収率９６％）
１H NMR （CDCl3）δ０．９７（６H,ｄ,J=６．３５Hz）,１．５８−１．６２（１H, ｍ）,１．６９−１．７５（２H,ｍ）, ４．３９−４．５４（３H,ｍ）, ５．３２（１H, ｂｒ）.
ＬＣ−ＭＳ Ｍ＋１(２５８)
ＬＣ−ＭＳ Ｍ＋１(２５８)
（実施例１４）N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―L―ロイシノクロリドの合成の合成
攪拌装置のついた１００ｍｌ４つ口フラスコに、塩化メチレン１０ｇ、N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―L―イソロイシン１．０ｇ、DMF１滴を装入して5℃に冷却し、塩化オキサリルを０．７４ｇ滴下後、5℃を保ちながらさらに２時間撹拌した。減圧濃縮し、得られた油状の残渣に塩化メチレン１０ｇを加えて１０min攪拌後、減圧濃縮したところ、油状物質が得られた。得られた油状物質の化合物は、表題の化合物であった。
収量 １．０７ｇ（収率１００％）
収量 １．０７ｇ（収率１００％）
１H NMR （CDCl3）δ０．９７（３H,ｄ,J=６．３５Hz）,１．００（3H, ｄ,J=６．３５Hz）,１．６０−１．６６（１H,ｍ）,１．７２−１．８８（２H,ｍ）,４．４５−４．６０（３H,ｍ）,５．３３（１H,br）.
ＩＲ(ＡＴＲ法)ｃｍ-1３３２６,２９６４,１７９３,１７１６,１５２８,１４１４,１３７１,１２８５,１２４６,１１６３,１１３３, １０７１,９８４,９６０,８３７,７６７,６３７,５２６.
（実施例１５）N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―L―ロイシンアミドの合成
攪拌装置のついた５００ｍｌ４つ口フラスコに、L-ロイシン２４．５ｇ、水50ｇおよびトルエン７５ｇを装入して５℃に冷却し、３２wt%NaOHでpHを１２に調整した。pH１２±０．５および１０℃以下を保ちながら、クロロギ酸２,２,２−トリフルオロエチル３１．３ｇとトルエン６ｇの混合溶液を滴下装入し、さらにpHをpH１２±０．５に保ちながら1時間撹拌した。塩酸を滴下装入してpHを１．５に調整後、６０℃に昇温して分液した。有機層を共沸脱水した後、攪拌装置のついた５００ｍｌ４つ口フラスコに移液し、DMF０．７ｇを装入して４０℃に冷却し、ホスゲンを３０ｇ吹き込んだ後、４０℃を保ちながらさらに２時間撹拌した。Ｎ２を吹き込んで、余剰ホスゲンを追い出した後、減圧濃縮して、油状の残渣５４g得た。攪拌装置のついた１０００ｍｌ４つ口フラスコに10wt%NH3水溶液３１０ｇを装入して5℃に冷却し、１５℃以下を保ちながら上記残渣を滴下した。滴下終了後、１０℃で3時間撹拌した後に、析出物を濾過し減圧乾燥した。得られた白色固体の化合物は、表題の化合物であった。
収量 ４１．２ｇ（収率８６％）
収量 ４１．２ｇ（収率８６％）
１H NMR （DMSO-d6）δ０．85（３H,d,J=６．３４Hz）,０．８７（３H, ｄ,J=６．８３Hz）,１．４７（2H,ｍ）, １．５９（１H,ｍ）, ３．９６（１H,ｍ）, ４．６９（2H,m）,６．９８（１H,s）,７．３６(1H,s),７．７４(1H,d,J=８．２９Hz).
（実施例１６）N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）−L−ロイシノニトリルの合成
トルエン50mlにN−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）−L−ロイシンアミド5.0ｇとDMF5mlを加えて室温で攪拌し、オキサリルクロリド３．０５gを含むトルエン5mlを注意深く滴下した。同温で２時間攪拌した後に、水50mlを加えて分液した。さらに、分離した有機層を水50mlで洗浄した後に、減圧下で溶媒留去した。次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製を行った。得られた白色固体は、表題の化合物であった。
黄色油状物質 収量 ４．４１ｇ（収率９５％）
黄色油状物質 収量 ４．４１ｇ（収率９５％）
１H NMR （CDCl3）δ0.99(6H,d,J=6.34Hz),1.70-1.90(3H,m),4.47(1H,m),4.53(1H,m),4.62 (1H,m),5.31(1H,brd).
（実施例１７）（２S）−４−メチル−N2−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）−ペンタン−１，２−ジアミン塩酸塩の合成
IPA 40mlに酢酸6.0ｇ、5%パラジウムカーボン（水分49.5％、N.E.Chem社製）0.5ｇ、蟻酸アンモニウム3.2gを順次加えて十分攪拌した。これにN−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）−L−イソロイシノニトリル2.5ｇを含むIPA10ｍｌを室温で滴下した後に、同温で2.5時間攪拌した。触媒を濾去した後に減圧下で溶媒留去を行い、残渣に水、酢酸エチルを加えた。次いで、水層のpHが約１０になるまで炭酸カリウムを加えて分液した。分離した有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し濾過した後に、４Nの塩化水素―酢酸エチル溶液を加えた。減圧下で濃縮すると白色の固体が析出し、これを濾取することにより表題の化合物を得た。
淡桃色固体 収量2.32ｇ（収率79%）
淡桃色固体 収量2.32ｇ（収率79%）
１H NMR （DMSO-d6）δ0.86(3H,d,J=6.34Hz),0.88(3H,d,J=6.34Hz）,1.27（１H,m）,1.36（１H,m）,1.56（１H,m）,2.73（１H,dd,J=8.78,12.69Hz),2.82(1H,dd,J=4.39,12.69Hz）,3.76（１H,m）,4.57（１H,m）,4.69（１H,m),7.67(1H,d,J=8.78Hz),8.06 (3H,brs).
（実施例１８）（２S）−４−メチル−N1−トルオイル−N2−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）−ペンタン−１，２−ジアミンの合成
炭酸水素ナトリウム０．４５ｇを含む水７ｍｌに、酢酸エチル5ｍｌと（２S）−４−メチル−N2−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）−ペンタン−１，２−ジアミン塩酸塩０．５ｇを加えて攪拌し、これにトルイル酸クロリド０．３３ｇを滴下した。室温で２．５時間攪拌した後に、分液した。有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し濾過した後に、溶液を減圧下で濃縮した。さらにIPE８ｍｌを加えて、析出物を十分に洗浄した後に濾取した。得られた白色固体は表題の化合物であった。
白色固体 収量0.56ｇ（収率８７％）
白色固体 収量0.56ｇ（収率８７％）
１H NMR （CDCl3）δ0.94(3H,d,J=6.34Hz),0.95(3H,d,J=6.34Hz),1.38(1H,m),1.43(1H,m), 1.70(1H,s),2.39(3H,s),3.49 (1H,m),3.53(1H,m),3.92(1H,m), 4.41(2H,m),5.19(1H, d,J=8.78Hz),6.71 (1H,brs),7.22(2H,d, J=7.81Hz),7.65(2H,d,J=7.81Hz).
（実施例１９）N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―L―フェニルアラニンの合成
攪拌装置のついた５００ｍｌ４つ口フラスコに、L−フェニルアラニン２５．６ｇ、水４０ｇを装入して５℃に冷却し、３２wt%NaOHでpHを１２に調整した。pH１２±０．５および１０℃以下を保ちながら、クロロギ酸２,２,２−トリフルオロエチル２５．４ｇとトルエン２００ｇの混合溶液を滴下装入し、さらにpHをpH１２±０．５に保ちながら1時間撹拌した。塩酸を滴下装入してpHを１．５に調整後、60℃に昇温して分液した。有機層を減圧濃縮して得られた白色固体の化合物は、表題の化合物であった。
収量 ４３．３ｇ（収率９６％）
収量 ４３．３ｇ（収率９６％）
１H NMR （CDCl3）δ３．１１−３．１６（１Ｈ,ｍ）,３．２１−３．２６（1Ｈ,ｍ）,４．４０−４．５２（2Ｈ,ｍ）,４．６６−４．７２（１Ｈ,ｍ）,５．３６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．３０Hz）,７．１７（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．３５Hz）, ７．２９−７．３３（３H,ｍ）.
ＬＣ−ＭＳ Ｍ＋１(２９２)
ＬＣ−ＭＳ Ｍ＋１(２９２)
（実施例２０）N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―L―フェニルアラニノクロリドの合成の合成
攪拌装置のついた２００ｍｌ４つ口フラスコに、塩化メチレン１０ｇ、N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―L―フェニルアラニン１．０ｇ、DMF１滴を装入して5℃に冷却し、塩化オキサリルを０．７０ｇ滴下後、5℃を保ちながらさらに２時間撹拌した。減圧濃縮し、得られた残渣にｎ−ヘキサン１００ｇを装入し、5℃に冷却した。3時間撹拌した後に、析出物を窒素気流下で濾過し、ｎ−ヘキサンで洗浄後、室温で減圧乾燥した。得られた白色固体の化合物は、表題の化合物であった。
収量 １．０ｇ（収率９４％）
収量 １．０ｇ（収率９４％）
１H NMR （CDCl3）δ３．２８（2H,ｄ,J=５．８６Hz）, ４．３５−４．５５（2Ｈ,ｍ）,４．８５−４．９０（１Ｈ,ｍ）,５．３２（１Ｈ,br）,７．１６−７．２０（２Ｈ,ｍ）, ７．３１−７．３６（３H,ｍ）.
ＩＲ(ＡＴＲ法)ｃｍ-1３３０９,３０６４,３０３４,２９７９,２９３８,１７８２,１７１４,１５３６,１４９５,１４５５,１４２１, １３０４,１２７８,１２５０,１１６４,１０６８,１０３６,９５８,９３８,８８１,８５７,７６８,７１８,６６１,６２８,５６５,５３６,５２４,４９４.
（実施例２１）N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―L―フェニルアラニンアミドの合成
攪拌装置のついた５００ｍｌ４つ口フラスコに、L-フェニルアラニン１６．５ｇ、水３５ｇおよびトルエン７５ｇを装入して５℃に冷却し、３２wt%NaOHでpHを１２に調整した。pH１２±０．５および１０℃以下を保ちながら、クロロギ酸２,２,２−トリフルオロエチル１７ｇとトルエン６ｇの混合溶液を滴下装入し、さらにpHをpH１２±０．５に保ちながら1時間撹拌した。塩酸を滴下装入してpHを１．５に調整後、６０℃に昇温して分液した。有機層を共沸脱水した後、攪拌装置のついた５００ｍｌ４つ口フラスコに移液し、DMF０．４ｇを装入して４０℃に冷却し、ホスゲンを３０ｇ吹き込んだ後、４０℃を保ちながらさらに２時間撹拌した。Ｎ２を吹き込んで、余剰ホスゲンを追い出した後、減圧濃縮して、油状の残渣３４g得た。攪拌装置のついた１０００ｍｌ４つ口フラスコに10wt%NH3水溶液２００ｇを装入して5℃に冷却し、１５℃以下を保ちながら上記残渣を滴下した。滴下終了後、１０℃で3時間撹拌した後に、析出物を濾過し減圧乾燥した。得られた白色固体の化合物は、表題の化合物であった。
収量 ２４．９ｇ（収率８６％）
収量 ２４．９ｇ（収率８６％）
１H NMR （DMSO-d6）δ２．７５（1H,m）,２．９９(1H,m),４．１５(1H,m),４．５７(２H,m),７．０９(1H,brs),７．２０(1H,m),７．２４(1H,m),７．２７(３H,m),７．５１(1H,brs),７．８５(1H,d,J=８．１９Hz).
（実施例２２）N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―L―フェニルアラニノニトリルの合成
トルエン50mlにN−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―L―フェニルアラニンアミド5.0ｇとDMF5mlを加えて室温で攪拌し、オキサリルクロリド３．０５gを含むトルエン5mlを注意深く滴下した。同温で２時間攪拌した後に、水50mlを加えて分液した。さらに、分離した有機層を水50mlで洗浄した後に、減圧下で溶媒留去した。次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製を行った。得られた白色固体は、表題の化合物であった。
白色固体 収量 ３．９７ｇ（収率８５％）
白色固体 収量 ３．９７ｇ（収率８５％）
１H NMR （CDCl3）δ3.13(2H,m),4.49(2H,m),4.86(1H,m),5.29(1H,brd),7.28 (2H,m), 7.37 (3H,m).
（実施例２３）(2S)−N2−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）−３−フェニル−プロパン−1,2−ジアミン塩酸塩の合成
IPA 40mlに酢酸6.0ｇ、5%パラジウムカーボン（水分49.5％、N.E.Chem社製）0.5ｇ、蟻酸アンモニウム3.2gを順次加えて十分攪拌した。これにN−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―L―フェニルアラニノニトリル2.0ｇを含むIPA10ｍｌを室温で滴下した後に、同温で2.5時間攪拌した。触媒を濾去した後に減圧下で溶媒留去を行い、残渣に水、酢酸エチルを加えた。次いで、水層のpHが約１０になるまで炭酸カリウムを加えて分液した。分離した有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し濾過した後に、４Nの塩化水素―酢酸エチル溶液を加えた。減圧下で濃縮すると白色の固体が析出し、これを濾取することにより表題の化合物を得た。
白色固体 収量2.04ｇ（収率88%）
白色固体 収量2.04ｇ（収率88%）
１H NMR （DMSO-d6）δ2.72（１H,m）,2.85（3H,m）,3.91（１H,m）,4.56（2H,m),7.21（3H,m）,7.30（2H,m）,7.80(1H,d,J=8.78Hz),8.09 (3H,brs).
（実施例２４）(2S)−N1−トルオイル−N2−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）−３−フェニル−プロパン−1,2−ジアミンの合成
炭酸水素ナトリウム０．４５ｇを含む水７ｍｌに、酢酸エチル5ｍｌと(2S)−N2−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）−３−フェニル−プロパン−1,2−ジアミン塩酸塩０．３ｇを加えて攪拌し、これにトルイル酸クロリド０．１８を滴下した。室温で２．５時間攪拌した後に、分液した。有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し濾過した後に、溶液を減圧下で濃縮した。さらにIPE８ｍｌを加えて、析出物を十分に洗浄した後に濾取した。得られた白色固体は表題の化合物であった。
白色固体 収量0.35ｇ（収率93％）
白色固体 収量0.35ｇ（収率93％）
１H NMR （CDCl3）δ2.39(3H,s),2.83(1H,dd,J=7.81,14.15Hz),3.00(1H,dd,J=6.83,14.15Hz), 3.53(1H,m),3.59(1H,m), 4.11(1H,m),4.40(2H,m),5.63(1H, d,J=7.81Hz),6.52 (1H,brs),7.24 (5H,m),7.33(2H,m),7.62(2H,d,J=7.81Hz).
（実施例２５）N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―L―プロリンの合成
攪拌装置のついた５００ｍｌ４つ口フラスコに、L−プロリン２５．４ｇ、水５０ｇを装入して５℃に冷却し、３２wt%NaOHでpHを１２に調整した。pH１２±０．５および１０℃以下を保ちながら、クロロギ酸２,２,２−トリフルオロエチル３６．２ｇとトルエン１００ｇの混合溶液を滴下装入し、さらにpHをpH１２±０．５に保ちながら1時間撹拌した。塩酸を滴下装入してpHを１．５に調整後、60℃に昇温して分液した。有機層を減圧濃縮して得られた油状物質の化合物は、表題の化合物であった。
収量 ５１．１ｇ（収率９６％）
収量 ５１．１ｇ（収率９６％）
１H NMR （CDCl3）δ１．９２−２．０３（２Ｈ,ｍ）,２．１２−２．１６（1Ｈ,ｍ）,２．２３−２．３８（１Ｈ,ｍ）,３．４８−３．５７（１Ｈ,ｍ）,３．５９−３．６７（１Ｈ,ｍ）,４．３８−４．４９（２H,ｍ）,４．５１−４．６１（１H,ｍ）.
ＬＣ−ＭＳ Ｍ＋１(２４２)
ＬＣ−ＭＳ Ｍ＋１(２４２)
（実施例２６）N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―L―プロリノクロリドの合成
攪拌装置のついた２００ｍｌ４つ口フラスコに、塩化メチレン１０ｇ、N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―L―プロリン１．０ｇ、DMF１滴を装入して5℃に冷却し、塩化オキサリルを０．７０ｇ滴下後、5℃を保ちながらさらに２時間撹拌した。減圧濃縮し、得られた油状の残渣に塩化メチレン１０ｇを加えて１０min攪拌後、減圧濃縮したところ、油状物質が得られた。得られた油状物質の化合物は、表題の化合物であった。
収量 １．０７ｇ（収率９９％）
収量 １．０７ｇ（収率９９％）
１H NMR （CDCl3）δ１．９５−２．０７（２Ｈ,ｍ）,２．２２−２．４５（２Ｈ,ｍ）,３．５０−３．７０（２Ｈ,ｍ）,４．４０−４．６０（２Ｈ,ｍ）,４．６５−４．７０（１H,ｍ）.
ＩＲ(ＡＴＲ法)ｃｍ-1２９７９,１７８７,１７２０,１４２１,１３８５,１２７６,１１６０,１１２４,９６９,８７４,８３８, ７６１,７０２,６４８,５９５,５３１,４４２.
（実施例２７）N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―L―プロリンアミドの合成
攪拌装置のついた５００ｍｌ４つ口フラスコに、L-プロリン１１．５ｇ、水３０ｇおよびトルエン６０ｇを装入して５℃に冷却し、３２wt%NaOHでpHを１２に調整した。pH１２±０．５および１０℃以下を保ちながら、クロロギ酸２,２,２−トリフルオロエチル１７ｇとトルエン６ｇの混合溶液を滴下装入し、さらにpHをpH１２±０．５に保ちながら1時間撹拌した。塩酸を滴下装入してpHを１．５に調整後、６０℃に昇温して分液した。有機層を共沸脱水した後、攪拌装置のついた５００ｍｌ４つ口フラスコに移液し、DMF０．４ｇを装入して４０℃に冷却し、ホスゲンを３０ｇ吹き込んだ後、４０℃を保ちながらさらに２時間撹拌した。Ｎ２を吹き込んで、余剰ホスゲンを追い出した後、減圧濃縮して、油状の残渣２９g得た。攪拌装置のついた１０００ｍｌ４つ口フラスコに10wt%NH3水溶液２００ｇを装入して5℃に冷却し、１５℃以下を保ちながら上記残渣を滴下した。滴下終了後、１０℃で3時間撹拌した後に、析出物を濾過し減圧乾燥した。得られた白色固体の化合物は、表題の化合物であった。
収量 ２０．６ｇ（収率８６％）
収量 ２０．６ｇ（収率８６％）
１H NMR （DMSO-d6）δ1.82(3H,m),2.16(1H,m),3.38(1H,m),3.46(1H,m),4.13 (1H,m),4.6-4.7(2H,m),6.99(1H,s),7.41(1H,s).
（実施例２８）N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―L―プロリノニトリルの合成
トルエン50mlにN−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―L―プロリンアミド5.0ｇとDMF5mlを加えて室温で攪拌し、オキサリルクロリド３．０５gを含むトルエン5mlを注意深く滴下した。同温で２時間攪拌した後に、水50mlを加えて分液した。さらに、分離した有機層を水50mlで洗浄した後に、減圧下で溶媒留去した。次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製を行った。得られた白色固体は、表題の化合物であった。
黄色透明油状物質 収量 ４．１３ｇ（収率８９％）
黄色透明油状物質 収量 ４．１３ｇ（収率８９％）
１H NMR （CDCl3）δ2.1-2.3(4H,m),3.46(1H,m),3.63(1H,m),4.49(1H,m),4.61 (2H,m).
（実施例２９）(2S) −N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）−２−（アミノメチル）−ピロリジン塩酸塩の合成
IPA 40mlに酢酸6.0ｇ、5%パラジウムカーボン（水分49.5％、N.E.Chem社製）0.5ｇ、蟻酸アンモニウム3.2gを順次加えて十分攪拌した。これにN−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―L―プロリノニトリル2.0ｇを含むIPA10ｍｌを室温で滴下した後に、同温で2.5時間攪拌した。触媒を濾去した後に減圧下で溶媒留去を行い、残渣に水、酢酸エチルを加えた。次いで、水層のpHが約１０になるまで炭酸カリウムを加えて分液した。分離した有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し濾過した後に、４Nの塩化水素―酢酸エチル溶液を加えた。減圧下で濃縮すると白色の固体が析出し、これを濾取することにより表題の化合物を得た。
白色固体 収量1.67ｇ（収率71%）
白色固体 収量1.67ｇ（収率71%）
１H NMR （DMSO-d6）δ1.8-2.0(4H,m),2.86(1H,m),2.96(1H,m),3.38(2H,m),4.03(1H,m),4.69 (2H,m),8.19(3H,brs).
（実施例３０）(2S) −N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）−２−（N−トルオイル−アミノメチル）−ピロリジンの合成
炭酸水素ナトリウム０．４５ｇを含む水７ｍｌに、酢酸エチル5ｍｌと（(2S) −N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）−２−（アミノメチル）−ピロリジン塩酸塩０．５ｇを加えて攪拌し、これにトルイル酸クロリド０．３３ｇを滴下した。室温で２．５時間攪拌した後に、分液した。有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し濾過した後に、溶液を減圧下で濃縮した。さらにIPE８ｍｌを加えて、析出物を十分に洗浄した後に濾取した。得られた白色固体は表題の化合物であった。
白色固体 収量0.50ｇ（収率８0％）
白色固体 収量0.50ｇ（収率８0％）
１H NMR （CDCl3）δ1.8-2.2(4H,m),2.39(3H,s), 3.4-3.5(3H,s),3.68(1H,m),4.19 (1H,m),4.52(2H,m),7.23(2H,d,J=8.29Hz), 7.72(2H,d,J=8.29Hz),7.79(1H,brs).
（実施例３１）N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―L―バリンの合成
攪拌装置のついた１０００ｍｌ４つ口フラスコに、L-バリン１００ｇ、水１５０ｇを装入して５℃に冷却し、３２wt%NaOHでpHを１２に調整した。pH１２±０．５および１０℃以下を保ちながら、クロロギ酸２,２,２−トリフルオロエチル１４０ｇとトルエン４００ｇの混合溶液を滴下装入し、さらにpHをpH１２±０．５に保ちながら1時間撹拌した。塩酸を滴下装入してpHを１．５に調整後、60℃に昇温して分液した。有機層を減圧濃縮して得られた白色固体の化合物は、表題の化合物であった。
収量 ２０３．４ｇ（収率98％）
収量 ２０３．４ｇ（収率98％）
１H NMR （CDCl3）δ０．９６（３H,ｄ,J=６．８４Hz）,１．０３（３H, ｄ,J=６．８４Hz）,２．２０−２．３０（１H,ｍ）,4.35（１H,ｄｄ, J=６．８４,８．７９Hz）,４．４２−４．５５（2H,ｍ）,5.41（１H, ｄ,J=８．７９Hz）.
ＬＣ−ＭＳ Ｍ＋１(２４４)
ＬＣ−ＭＳ Ｍ＋１(２４４)
（実施例３２）N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―L―バリルクロリドの合成
攪拌装置のついた２００ｍｌ４つ口フラスコに、トルエン２０．４ｇ、N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―L―バリン１３．６ｇ、N,N-ジメチルホルムアミド(以下DMF)０．１７ｇを装入して４０℃に昇温し、ホスゲンを９．４ｇ吹き込んだ後、４０℃を保ちながらさらに２時間撹拌した。Ｎ２を吹き込んで、余剰ホスゲンを追い出した後、減圧濃縮して、油状の残渣１６g得た。攪拌装置のついた３００ｍｌ４つ口フラスコにｎ−ヘキサン５０ｇを装入し、上記油状残渣をゆっくり加えた後5℃に冷却した。3時間撹拌した後に、析出物を窒素気流下で濾過し、ｎ−ヘキサンで洗浄後、室温で減圧乾燥した。得られた白色固体の化合物は、表題の化合物であった。
収量 １３．６ｇ（収率９３％）
収量 １３．６ｇ（収率９３％）
１H NMR （CDCl3）δ０．９７（３H,ｄ,J=６．６Hz）,１．０８（3H, ｄ,J=７．３Hz）,２．４５−２．４９（１H,ｍ）,４．４３−４．５７（３H,ｍ）,５．３６（１H,br）.
ＩＲ(ＡＴＲ法)ｃｍ-1３３３０,２９７４,１７９７,１７１７,１５１９,１４６８,１４１３,１２８３,１２３１,１１６２,１１１６, １０３６,９８０,９６１,９２７,８３８,７９７,７６８,６３９,５４９,４９３,４５０.
（実施例３３）N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―L―バリンアミドの合成
攪拌装置のついた１０００ｍｌ４つ口フラスコに、トルエン４０７ｇ、N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―L―バリン196ｇ、N,N-ジメチルホルムアミド(以下DMF)5.9ｇを装入して５５℃に昇温し、ホスゲンを９５．８ｇ吹き込んだ後、５５℃を保ちながらさらに２時間撹拌した。Ｎ２を吹き込んで、余剰ホスゲンを追い出した後、減圧濃縮して、油状の残渣223gを得た。攪拌装置のついた２０００ｍｌ４つ口フラスコに10wt%NH3水溶液1390ｇを装入して5℃に冷却し、１５℃以下を保ちながら上記残渣を滴下した。滴下終了後、１０℃で3時間撹拌した後に、析出物を濾過し減圧乾燥した。得られた白色個体の化合物は、表題の化合物であった。キラルカラムを用いたＨＰＬＣで分析した結果、Ｄ体は検出されなかった（検出限界0.02%）。
収量 177.8ｇ（収率９１％）
収量 177.8ｇ（収率９１％）
１H NMR （DMSO-d6）δ０．８４（３H,ｄ,J=6.83Hz）,0.86（3H, ｄ,J=6.83Hz）,1.98（１H,ｍ）,3.78（１H,ｄｄ, J=6.83,8.78Hz）,4.64（2H,ｍ）,7.05（１H,brs）,7.37（１H,brs）, 7.61（１H, ｄ,J=8.78Hz）.
（実施例３４）N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―L―バリンアミドの合成
攪拌装置のついた２００ｍｌ４つ口フラスコに、L-バリン１８ｇ、水２２ｇおよびトルエン５２ｇを装入して５℃に冷却し、３２wt%NaOHでpHを１２に調整した。pH１２±０．５および１０℃以下を保ちながら、クロロギ酸２,２,２−トリフルオロエチル２５．７ｇとトルエン６．４ｇの混合溶液を滴下装入し、さらにpHをpH１２±０．５に保ちながら1時間撹拌した。塩酸を滴下装入してpHを１．５に調整後、６０℃に昇温して分液した。有機層を共沸脱水した後、攪拌装置のついた２００ｍｌ４つ口フラスコに移液し、DMF０．５ｇを装入して４０℃に冷却し、ホスゲンを２３．５ｇ吹き込んだ後、４０℃を保ちながらさらに２時間撹拌した。Ｎ２を吹き込んで、余剰ホスゲンを追い出した。攪拌装置のついた２００ｍｌ４つ口フラスコにDMF６７．６ｇを装入して５℃に冷却した後、上記反応溶液を滴下装入した。15℃以下を保ちながら、NH3ガス６．３ｇを吹き込み、さらに15℃以下を保ちながら1時間撹拌した。余剰NH3を減圧除去した後、水およびアセトニトリルを加えて均一溶液とし、ＨＰＬＣで分析した結果、表記化合物が３６．１g（収率９７%）得られていた。
（実施例３５）N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―L―バリノニトリルの合成
トルエン３５０ｍｌにN−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―L―バリンアミド35.0ｇとDMF３５ｍｌを加えて室温で攪拌し、オキサリルクロリド２２．０１ｇを含むトルエン３５ｍｌを注意深く滴下した。同温で２時間攪拌した後に、水３５０ｍｌを加えて分液した。さらに分離した有機層を水３５０ｍｌで洗浄した後に、減圧下で溶媒留去した。次いで、蒸留することによって、0.3mmＨｇにおける116-122℃の留分を分取した。得られた無色透明油状物質は表題の化合物であった。
収量 ２９．８９ｇ（収率92％）
収量 ２９．８９ｇ（収率92％）
１H NMR （CDCl3）δ1.10（３H,ｄ,J=6.83Hz）,1.12（3H, d,J=6.83Hz),2.09(１H,sept, J=6.83Hz),4.4-4.6(３H,ｍ）,5.31（１H,brd）.
（実施例３６）予めVilsmeier試薬を調整する方法でのN−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―L―バリノニトリルの合成
ＤＭＦ１ｍｌを含むトルエン5ｍｌに、オキサリルクロリド４３３μｌを含むトルエン５ｍｌ溶液を室温で滴下した。３０分間攪拌した後に、N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―L―バリンアミド１．０ｇを装入して３時間反応した。水で有機層を洗浄した後に、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―L―バリノニトリルが得られた。
収量 ０．９２ｇ（収率＞９９％）
収量 ０．９２ｇ（収率＞９９％）
（実施例３７）ホスゲンを使用して予めVilsmeier試薬を調整する方法でのN−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―L―バリノニトリルの合成
ＤＭＦ５．９ｍｌを含むトルエン５０ｍｌに、ホスゲン６．７ｇを5℃下で吹き込んだ。３０分間攪拌した後に、N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―L―バリンアミド７．４ｇを装入して３時間反応した。水で有機層を洗浄した後に、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―L―バリノニトリルが得られた。
収量 ６．８０ｇ（収率＞９９％）
収量 ６．８０ｇ（収率＞９９％）
（実施例３８）（２Ｓ）−３−メチル−N２−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―ブタン―１，２−ジアミン塩酸塩の合成
IPA １８０mlに酢酸２６．８ｇ、5%パラジウムカーボン（水分49.5％、N.E.Chem社製）２．０ｇ、蟻酸アンモニウム１４．１gを順次加えて十分攪拌した。これにN−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―L―バリノニトリル１０．０ｇを含むIPA１０ｍｌを室温で滴下した後に、同温で2.5時間攪拌した。触媒を濾去した後に減圧下で溶媒留去を行い、残渣に水、酢酸エチルを加えた。次いで、水層のpHが約１０になるまで炭酸カリウムを加えて分液した。分離した有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し濾過した後に、４Nの塩化水素―酢酸エチル溶液を加えた。減圧下で濃縮すると白色の固体が析出し、これを濾取することにより表題の化合物を得た。
白色固体 収量１０．５ｇ（収率８９%）
白色固体 収量１０．５ｇ（収率８９%）
１H NMR （DMSO-d6）δ0.8３(3H,d,J=6.83Hz),0.85(3H,d,J=6.83Hz）,1.77（１H,sept,J=6.83Hz）,2.74（１H,dd,J=9.76,13.17Hz),2.93(1H,dd,J=3.42,13.17Hz）,3.54（１H,m）,4.55（１H,m）,4.73（１H,m),7.67(1H,d,J=9.27Hz),8.02 (3H,brs).
（実施例３９）オートクレーブを使用し、原料をフィードする方法での（２Ｓ）−３−メチル−N２−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―ブタン―１，２−ジアミン塩酸塩の合成
オートクレーブ中、酢酸４７．８ｇ、5%パラジウムカーボン（水分49.5％、N.E.Chem社製）４．０ｇを含むIPA５０ｍｌを水素ガスにて0.95MPaにした後に、N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―L―バリノニトリル１９．８ｇを含むIPA１１１ｍｌを20℃下、６時間かけてフィードした。フィード終了後、３０分間攪拌した後に、触媒を除去して減圧下で濃縮を行った。この時点で、高速液体クロマトグラフィーにて表題の化合物のフリー体を定量すると、反応収率９９％であった。残渣に水と酢酸を加えて、次いで水層を8重量％水酸化ナトリウム水溶液でpH１０．７にした後に分液した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した後に４Nの塩化水素―酢酸エチル溶液20mlを加えた。減圧下で濃縮すると白色の固体が析出し、これを濾取することにより表題の化合物を得た。
収量 ２２．２ｇ（９５％）
収量 ２２．２ｇ（９５％）
（実施例４０）（２S) −３−メチル−N１−トルオイル−N2−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―ブタン−１,2−ジアミンの合成（その１）
炭酸水素ナトリウム１．９１ｇを含む水２５ｍｌに、酢酸エチル２０ｍｌと（２Ｓ）−３−メチル−N２−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―ブタン―１，２−ジアミン塩酸塩２．０ｇを加えて攪拌し、これにトルイル酸クロリド１．４０ｇを滴下した。室温で２．５時間攪拌した後に、分液した。有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し濾過した後に、濾液を減圧下で濃縮した。さらにIPE３０ｍｌを加えて、析出物を十分に洗浄した後に濾取した。得られた白色固体は表題の化合物であった。
収量 ２．３３ｇ(収率８９％)
収量 ２．３３ｇ(収率８９％)
１H NMR （CDCl3）δ0.96-1.03（６H,ｍ）,1.85-1.91（1H, m),2.39(3H,s),3.46-3.51(1H,ｍ）,3.61-3.72(2H,m),4.35-4.46(2H,m),5.26(1H,d,J=8.30Hz),6.62(1H,brs),7.21-7.23(2H,m),7.63-7.65（2H,m）.
（実施例４１）（２S) −３−メチル−N１−トルオイル−N2−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―ブタン−１,2−ジアミンの合成（その２）
酢酸エチル２０ｍｌと水３０ｍｌの混合溶液に（２Ｓ）−３−メチル−N２−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―ブタン―１，２−ジアミン塩酸塩２．０ｇを加えた後に、８重量％水酸化ナトリウム溶液でpH８に調整した。次いで、トルイル酸クロリド１．４ｇを含む酢酸エチル溶液と８重量％水酸化ナトリウム溶液をpH７．５〜８．５に維持しながら滴下した。反応終了後分液し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを除去した後に減圧下で溶媒留去して、次いでIPEを加えて析出物を濾取した。得られた白色固体は表題の化合物であった。
収量２．１９ｇ（収率８４%）
収量２．１９ｇ（収率８４%）
（実施例４２）N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―Ｄ―バリンの合成
攪拌装置のついた１０００ｍｌ４つ口フラスコに、D-バリン５０．７ｇ、水７６ｇを装入して５℃に冷却し、３２wt%NaOHでpHを１２に調整した。pH１２±０．５および１０℃以下を保ちながら、クロロギ酸２,２,２−トリフルオロエチル７２．５ｇとトルエン２２２ｇの混合溶液を滴下装入し、さらにpHをpH１２±０．５に保ちながら1時間撹拌した。塩酸を滴下装入してpHを１．５に調整後、60℃に昇温して分液した。有機層を減圧濃縮して得られた白色固体の化合物は、表題の化合物であった。
収量 １０２．４ｇ（収率９７．３％）
収量 １０２．４ｇ（収率９７．３％）
１H NMR （CDCl3）δ０．９６（３H,ｄ,J=6.8４Hz）,１．０３（３H, ｄ,J=6.8４Hz）,２．２０−２．３０（１H,ｍ）,4.35（１H,ｄｄ, J=6.84,8.79Hz）,４．４２−４．５５（2H,ｍ）,5.40（１H, ｄ,J=8.79Hz）.
（実施例４３）N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―Ｄ―バリンアミドの合成
攪拌装置のついた５００ｍｌ４つ口フラスコに、トルエン１８１ｇ、N−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル）―Ｄ―バリン８６．６ｇ、DMF１．３ｇを装入して５０℃に昇温し、ホスゲンを５８．５ｇ吹き込んだ後、５０℃を保ちながらさらに２時間撹拌した。Ｎ２を吹き込んで、余剰ホスゲンを追い出した。攪拌装置のついた２０００ｍｌ４つ口フラスコにDMF161ｇを装入して５℃に冷却した後、上記反応溶液を滴下装入した。15℃以下を保ちながら、NH3ガス１５．２ｇを吹き込み、さらに15℃以下を保ちながら1時間撹拌した。余剰NH3を減圧除去した後、水およびアセトニトリルを加えて均一溶液とし、ＨＰＬＣで分析した結果、表記化合物が７８．５g（収率９１%）得られていた。キラルカラムを用いたＨＰＬＣで分析した結果、L体は検出されなかった（検出限界0.02%）。
１H NMR （DMSO-d6）δ０．８3（３H,ｄ,J=6.84Hz）,0.85（3H, ｄ,J=6.84Hz）,1.92-1.97（１H,ｍ）,3.77（１H,ｄｄ, J=6.84,8.79Hz）,4.64（2H,ｍ）,7.04（１H,brs）,7.37（１H,brs）, 7.59（１H, ｄ,J=8.79Hz）.
Claims (11)
- 一般式（１）
- 前記一般式（１）において式中、Ｒ１は少なくとも１つのフッ素原子で置換されている炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ２は水素、もしくは炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、水素、置換または無置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換または無置換のアリール基、もしくは置換または無置換のアリールアルキル基を表し、また、Ｒ３とＲ４のどちらか一方とＲ２ とが炭素原子数３で結合したピロリジン環構造を形成してもよい、請求項１に記載の製造方法。
- 一般式（３）
- 前記一般式（３）において式中、Ｒ１は少なくとも１つのフッ素原子で置換されている炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ２は水素、もしくは炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、水素、置換または無置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換または無置換のアリール基、もしくは置換または無置換のアリールアルキル基を表し、また、Ｒ３とＲ４のどちらか一方とＲ２ とが炭素原子数３で結合したピロリジン環構造を形成してもよい、請求項３に記載の製造方法。
- 一般式（４）
一般式（５）
- 前記一般式（３）において式中、Ｒ１は少なくとも１つのフッ素原子で置換されている炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ２は水素、もしくは炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、水素、置換または無置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換または無置換のアリール基、もしくは置換または無置換のアリールアルキル基を表し、また、Ｒ３とＲ４のどちらか一方とＲ２ とが炭素原子数３で結合したピロリジン環構造を形成してもよい、請求項５に記載の製造方法。
- 一般式（１）
- 前記一般式（１）において式中、Ｒ１は少なくとも１つのフッ素原子で置換されている炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ２は水素、もしくは炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、水素、置換または無置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換または無置換のアリール基、もしくは置換または無置換のアリールアルキル基を表し、また、Ｒ３とＲ４のどちらか一方とＲ２ とが炭素原子数３で結合したピロリジン環構造を形成してもよい、請求項７に記載の化合物。
- 一般式（１）
次いで、一般式（２）で表わされる化合物を脱酸素剤と反応させることにより一般式（６）
次いで、一般式（６）で表わされる化合物を酸の存在下で接触水素化反応を行うことにより、一般式（７）
次いで、一般式（７）で表わされる化合物を一般式（８）
- 一般式（３）
次いで、一般式（２）で表わされる化合物を脱酸素剤と反応させることにより一般式（６）
次いで、一般式（６）で表わされる化合物を酸の存在下で接触水素化反応を行うことにより、一般式（７）
次いで、一般式（７）で表わされる化合物を一般式（８）
- 一般式（４）
一般式（５）
次いで、一般式（２）で表わされる化合物を脱酸素剤と反応させることにより一般式（６）
次いで、一般式（６）で表わされる化合物を酸の存在下で接触水素化反応を行うことにより、一般式（７）
次いで、一般式（７）で表わされる化合物を一般式（８）
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