JP5300195B2 - 癌治療のための植物性薬品抽出物の組成物 - Google Patents

Description

（発明者）
Ｊａｍｅｓ ＤＡＯ、Ｔｏｍ Ｃ．Ｓ．ＤＡＯ、Ｄａｖｉｄ Ｄ．ＴＯＮＧ、Ｌｅｓｌｉｅ ＷＩＬＳＯＮ、Ｍａｒｙ Ａｎｎ ＪＯＲＤＡＮ、およびＷｉｌｌｉａｍ ＧＥＲＷＩＣＫ。

（関連出願に対する相互参照）
本出願は、米国仮出願第６０／５０１，４５６号（２００３年９月８日出願）の優先権の利益を主張し、この仮出願の全体の内容が、本明細書において参考として援用される。

（発明の技術分野）
本発明は、概して、疾患状態を回復するための植物性薬品抽出物を使用する分野に関連する。より具体的には、本発明は、癌を含む疾患状態の予防および治療における使用のための植物性薬品抽出物の方法および組成物を提供する。

（発明の背景）
いずれの個体も、癌を発生する危険性がある。癌の発生率は、生涯にわたって加齢と共に増加する（「生涯にわたる危険」）。例えば、米国において、男性は、生涯で２人に１人の癌を発生する危険性を有し、そして女性は、３人に１人の危険性を有する。他の危険因子は、遺伝、食事、および環境への露出（例えば、突然変異誘発性化学物質、放射線、形質転換ウイルスなどに対する）を含むと考えられる。世界保健機関によって、約１，０００万件の新規の癌症例が、現在毎年世界中で発生していると推定されている。この数値は、２０１５年までに１，５００万件に達し、これらの新規の症例の３分の２は発展途上国で発生すると予想されている（非特許文献１）。例えば、１年あたり世界中で約６００，０００件の新規の肺癌の症例が存在し、１年あたり乳癌の新規の症例は１００万件に近付き、そして頭頸部癌（世界中で６番目に頻繁に発生している癌）に関しては、年間５００，０００件の新規の症例の発生率が、推定されている。合衆国国立癌研究所は、癌に対する総合的な年間経費は１，０７０億ドルかかると推定する。処置費は、約４００億ドルを占めている。

いくつかの化学療法因子（アルキル化因子、代謝拮抗物質アンタゴニスト、抗癌抗生物質、および植物由来抗癌因子が挙げられる）は、癌の処置に使用されている。「アルキル化因子」の例としては、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、インプロスルファントシラート、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、ホテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン（ｒｉｂｏｍｕｓｔｉｎ）、テモゾロマイド、トレオスルファン、トロホスファミド（ｔｒｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、ジノスタチンスチマラマー、カルボコン、アドゼレシン、システムスチン（ｃｙｓｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、およびビゼレシンが挙げられる。「代謝拮抗物質」の例としては、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスフェート（ｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ薬物（例えば、フルオロウラシル、テガフル、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン（ｇａｌｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、エミッテフル（ｅｍｍｉｔｅｆｕｒ））、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン（ｂｕｔｏｃｉｎｅ）、ホリニン酸カルシウム、レボホリニン酸カルシウム、クラドリビン、エミテフル、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドクスウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、およびアンバムスチンなどが挙げられる。「抗癌抗生物質」の例としては、アクチノマイシン−Ｄ、アクチノマイシン−Ｃ、マイトマイシン−Ｃ、クロモマイシン−Ａ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ぺプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルジノスタチン、ミトラマイシン、サルコマイシン、カルジノフィリン、ミトーテン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、および塩酸イダルビシンなどが挙げられる。「植物由来抗癌因子」の例としては、エトポシドリン酸、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、およびビノレルビンなどが挙げられる。

新しい療法が開発され、そして腫瘍に対する効能に関して試験されているのに対して、多くの現在利用可能な癌処置は、比較的非効果的である。化学療法は、４％の処置された患者のみに永続的な応答をもたらし、そして実質的にさらなる３％のみの進行した癌を有する患者の寿命を延ばすと報告されている（非特許文献２）。多くの現在の抗癌薬物は、費用が極端に高く、そして大きな毒性を伴って存在する。後者に関して、そして薬物または使用される薬物の組み合わせに依存して、全身の化学療法は、１つ以上の毒性（血液学上の毒性、脈管の毒性、神経性の毒性、胃腸性の毒性、腎性の毒性、肺の毒性、耳科学上の毒性、および致死の毒性が挙げられる）をもたらし得る。例えば、タモキシフェンは、乳癌の再発を制限するために、２５年間女性に使用されてきた。１９９２年に行われた試行は、タモキシフェンが、治療因子として有効であるだけでなく、癌予防（乳癌予防因子）に関しても非常に実質的な利点を有することを示した。しかし、この研究において、タモキシフェンの使用は、健康な女性には有害な効果；すなわち、子宮癌または肺血餅を発生する危険性の増加を有することが示された（非特許文献３）。

植物は、癌を処置するための、新規の、天然由来因子の発見および開発のための価値ある供給源である。癌治療において現在使用されている薬物は、微小管短縮（脱重合）または微小管伸長（重合）を乱すように設計されていた（非特許文献４）。中心体（細胞の主要微小管形成中心（ＭＴＯＣ））は、いわゆる中心小体周辺物質（ＰＣＭ）によって取り囲まれる２つの中心小体からなり、このＰＣＭは、複合体の薄いフィラメントネットワークおよび２組の付属体からなる（非特許文献５）。中心体の主な機能は、微小管の核形成および双極紡錘体の形成である（非特許文献６）。中心体およびその結合微小管は、有糸分裂の間の事象を導き、そして動物細胞構造の組織化および間期の間の移動を制御する。悪性の腫瘍は、概して、正常な組織の中心体と比較して、中心体の大きさおよび数の増加によって、その不規則な分布、異常な構造、異常なタンパク質リン酸化によって、ならびに増加した微小管核形成能力によって特徴付けられた、異常な中心体プロフィールを表す（非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２、非特許文献１３、非特許文献１４）。これらの異常性の中で、中心体過剰増幅は、種々の腫瘍型においてより高頻度であることが見出されている（非特許文献１０、非特許文献１５、非特許文献１１、非特許文献１６）。

癌治療に現在使用される種々の薬物（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびビノレルビン）は、微小管重合を乱すように設計されていた（概説に関して、非特許文献１７を参照のこと）。これらは、チューブリンに結合する作用の共通の機構を共有し、微小管は、このチューブリンの分子からなる（非特許文献４、非特許文献１８）。少なくとも６つの植物由来抗癌因子が、ＦＤＡの承認を受けている（例えば、タキソール、ビンブラスチン、ビンクリスチン、トポテカン、エトポシド、テニポシド）。他の因子は、臨床試行において評価されている（例えば、カンプトテシン、９ＡＣ、およびイリノテカン）。

タキソール（元来太平洋イチイ（Ｔａｘｕｓ ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ）の樹皮から単離されたジテルペノイド）は、チューブリン集合体を安定的な凝集構造へと促進することによって作用する強力な抗有糸分裂因子である（非特許文献１９、非特許文献２０の概説を参照のこと）。タキソールは、抗癌化合物として多大な可能性を示してきた。実際に、それは現在、難治の卵巣癌の処置のために使用され、そして臨床試行が、乳癌、肺癌、頭部癌、および頸部癌の処置を奨励している（非特許文献２１、非特許文献２２、非特許文献２３）。

ビンカ（Ｖｉｎｃａ）アルカノイド（天然の生成物ビンクリスチンおよびビンブラスチンならびに半合成誘導体ビンデシンおよびビノレルビンが挙げられる）は、癌処置に広く使用されている抗有糸分裂治療薬である（非特許文献２４）。第二世代のビンカアルカノイド（ビノレルビンおよびビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ））は、ビンブラスチンとは違って、微小管力学に影響し、このビンブラスチンは、インビトロでの微小管短縮の速度および程度を強く抑制する、第一世代ビンカアルカノイドであり、他方で、ビノレルビンおよびビンフルニンは、微小管増殖事象の速度および程度を抑制する（非特許文献２５）。

喫煙者および元喫煙者の肺の前癌細胞の量を減少する能力に関して調査されている化学予防因子としては、ＡＣＡＰＨＡ（何世紀にもわたって中国において疾患予防のために使用されていた６つの植物性薬品の組み合わせ（Ｓｏｐｈｏｒａ ｔｏｎｋｉｎｅｎｓｉｓ、Ｐｏｌｙｇｏｎｕｍ ｂｉｓｔｏｒｔａ、Ｐｒｕｎｅｌｌａ ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｓｏｎｃｈｕｓ ｂｒａｃｈｙｏｔｕｓ、Ｄｉｃｔａｍｎｕｓ ｄａｓｙｃａｒｐｕｓおよびＤｉｏｓｃｏｒｅａ ｂｕｌｂｉｆｅｒａ）が挙げられる。合衆国国立癌研究所の助成金の下、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｃａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｃｙ（Ｃａｎａｄａ）が、ＡＣＡＰＨＡのＩＩ相臨床試行を実行することに関して国際コンソーシアムを先導している。

癌（２０％の公知の型の癌（いくつかの乳癌および脳癌を含む））は、細胞のいくつかの重要なシグナル経路（例えば、増殖制御経路）に関係する。同じ経路はまた、自己免疫応答シグナル経路において重要な役割を果たし、それゆえこの経路のインヒビターは、免疫抑制および抗炎症治療薬としての潜在的な使用を有している。薬物化合物を特定の天然に存在するタンパク質と組み合わせることは、改善した薬剤（特に、免疫抑制治療薬、抗炎症治療薬および抗癌治療薬）を生成する代替的な方法として示されている（非特許文献２６）。
Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ １９９５年、４８：２２ Ｓｍｉｔｈら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．１９９３年、８５：１４６０−１４７４ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｎｅｗｓ、１９９８年、１５３：２２８ Ｃｏｍｐｔｏｎ，Ｄ．Ａ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９９年、２８６：９１３−９１４ Ｐａｉｎｔｒａｎｄ，Ｍ．Ｊ Ｓｔｒｕｃｔ Ｂｉｏｌ １９９２年、１０８：１０７−１２８ Ｔａｎａｋａ，Ｔ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９９９年、５８（１７）：３９７４−８５ Ｌｉｎｇｌｅ，Ｗ．Ｌ．ら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、１９９８年、９５（６）：２９５０−５ Ｓａｔｏ．Ｎ．ら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９９９年、５（５）：９６３−７０ Ｐｉｈａｎ，Ｇ．Ａ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９９８年、５８（１７）：３９７４−８５ Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｐ．Ｅ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９９９年、１８（１１）：１９３５−４４ Ｘｕ，Ｘ．ら、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ １９９９年、３（３）：３８９−９５； Ｂｒｉｎｋｌｅｙ，Ｂ．Ｒ．ら、Ｃｅｌｌ Ｍｏｔｉｌ Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ １９９８年、４１（４）：２８１−８； Ｄｏｘｓｅｙ，Ｓ．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ １９９８年、２０（２）：１０４−６ Ｋｕｏ，Ｋ．Ｋ．ら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２０００年、３１（１）：５９−６４ Ｈｉｎｃｈｃｌｉｆｆｅ，Ｅ．Ｈ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９９年、２８３（５４０３）：８５１−４ Ｗｅｂｅｒ，Ｒ．Ｇ．ら、Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ Ｃｅｌｌ Ｇｅｎｅｔ １９９８年、８３：２６６−２６９ Ｊｏｒｄａｎ ＭＡおよびＷｉｌｓｏｎ Ｌ．，Ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅｓ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇｓ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ ２００４年、４：２５３−２６５ Ｗｉｌｓｏｎ，Ｌ．ら、Ｃｅｌｌ Ｓｔｒｕｃｔ．＆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ １９９９年、２４：３２９−３３５ Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，Ｄ．Ｇ．Ｉ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１９９４年、１２，２２２； Ｓｃｈｉｆｆ，Ｐ．Ｂ．、Ｆａｎｔ，Ｊ．、Ｈｏｒｗｉｔｚ，Ｓ．Ｂ．、Ｎａｔｕｒｅ、１９７９年、２７７、６６５ Ｒｏｗｉｎｓｋｙ，Ｅ．Ｋ．；Ｃａｚｅｎａｖｅ，Ｌ．Ａ．；Ｄｏｎｅｈｏｗｅｒ，Ｒ．Ｃ．Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．１９９０年、８２，１２４７ ＭｃＧｕｉｒｅ，Ｗ．Ｐ．；Ｒｏｗｉｎｓｋｙ，Ｅ．Ｋ．；Ｒｏｓｅｎｓｈｅｉｎ，Ｎ．Ｂ．；Ｇｒｕｍｂｉｎｅ，Ｆ．Ｃ．；Ｅｔｔｉｎｇｅｒ，Ｄ．Ｓ．；Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｄ．Ｋ．；Ｄｏｎｅｈｏｗｅｒ，Ｒ．Ｃ．Ａｎｎ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．１９８９年、１１、２７３； Ｆｏｒａｓｔｉｅｒｅ，Ａ．Ａ．，Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１９９３年、補遺３．２０，５６ Ｈｅｌｌｍａｎ ＳおよびＲｏｓｅｎｂｅｒｇ ＳＡ（編）、Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．Ｄｅ Ｖｉｔａ ＶＴ，ＪＢ Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ．、１９９３年、４０９〜４１７頁中の、Ｄｏｎｅｈｏｗｅｒ ＲＣおよびＲｏｗｉｎｓｋｙ ＥＫ，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇｓ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ ｐｌａｎｔｓ Ｎｇａｎ Ｖ．Ｋ．ら、Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００１年、６０（１）：２２５−２３２ Ｂｒｉｅｓｅｗｉｔｚ Ｒ，Ｒａｙ ＧＴ，Ｗａｎｄｌｅｓｓ ＴＪ，Ｃｒａｂｔｒｅｅ ＧＲ．，Ａｆｆｉｎｉｔｙ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｌｉｇａｎｄｓ ｂｙ ｂｏｒｒｏｗｉｎｇ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｕｒｆａｃｅｓ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．１９９９年３月 ２；９６（５）：１９５３−１９５８

腫瘍を予防し、そして腫瘍の増殖を阻害し、これらによってさらに一般に全身性化学療法に関連する毒性を回復するための、比較的に費用効果的なかつ効率的な方法に対する必要性が存在する。Ｇｙｎｏｓｔｅｍｍａ ｐｅｎｔａｐｈｙｌｌｕｍ抽出物、Ｃａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ（緑茶）およびＣｒａｔａｅｇｕｓ ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａ（ホーリーンベリー）を含有する抗癌組成物ならびにこれらを製造する方法が、米国特許第５，９１０，３０８号および同第６，１６８，７９５号（ＤＪａｎｇ）の主題である。

（発明の要旨）
本発明は、植物性薬品抽出物を含む、新規の組成物、抽出物および化合物、ならびにこれらの製造および調製のための方法を提供する。疾患状態（癌を含む）の予防および治療におけるこのような化合物の使用もまた、この組成物の調製および処方のための方法ならびに本発明の組成物を使用する処置のための方法として提供される。

上記組成物は、治療有効量のＧａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍの抽出物、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａの抽出物、およびＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａの抽出物のうちの２つ以上、ならびに必要に応じて治療有効量のＨｉｐｐｏｐｈａｅ ｒｈａｍｎｏｉｄｅｓの抽出物を含有する。これらの個々の植物性薬品の健康に有益な効果に関する報告が存在するが、併用治療におけるこれらの使用の相乗効果は、本発明に開示されるように、新規なものである。いくつかの実施形態は、さらに、治療有効量の少なくとも１つの化学療法因子を含む。

本発明は、癌処置における使用のための組成物ならびに疾患状態の予防および治療におけるこれらの調製、処方、および投与のための方法に関連する。

本発明の組成物は、以下の１つ以上の特性を表すことによって、既存の癌細胞のさらなる増殖を阻害における使用のための細胞増殖抑制性の効果を示す、天然の化合物を含有する：（ｉ）免疫系の増強（ｂｏｏｓｔｉｎｇ）、（ｉｉ）細胞および組織に対する酸化性の損傷の減少、（ｉｉｉ）炎症の減少、（ｉｖ）細胞周期の特定の段階における細胞増殖の抑止、（ｖ）抗酸化活性、ならびに（ｖｉ）発癌物質および突然変異原へのさらなる露出に対する抗突然変異誘発効果。

本発明の組成物は、化学療法因子、放射線処置および手術と共に投与される細胞傷害性組成物において有用である天然の化合物を含有する。いくつかの実施形態において、被験体は、放射線処置、化学療法または手術の前に、本発明の組成物を投与される。他の実施形態において、この組成物は、他の抗癌治療と同時に投与される。これらの組成物は、既に述べられた特性の（ｉ）免疫系の増強、（ｉｉ）細胞および組織に対する酸化性の損傷の減少、（ｉｉｉ）炎症の減少、（ｉｖ）細胞周期のある段階における細胞増殖の抑制、（ｖ）抗酸化活性、ならびに（ｖｉ）発癌物質および突然変異原へのさらなる露出に対する抗突然変異誘発効果、に加えて、（ａ）化学療法との相乗作用（化学療法因子に対する感受性の増加）、（ｂ）放射線治療および手術との相乗作用（放射線または手術により見逃された既存の癌細胞の増殖を阻害することによる効果の増加）のうちの１つ以上の特性を示す。抗突然変異誘発特性は（相乗作用による感受性の増加と共に）、処置に必要な化学療法因子のレベルを減少し、従って、患者に対する毒性の減少をもたらす。本発明の組成物は、化学療法因子（アルキル化因子、代謝拮抗物質アンタゴニスト、抗癌抗生物質、および植物由来抗癌因子が挙げられる）と共に有用である。

「アルキル化因子」の例としては、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、インプロスルファントシラート、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、ホテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロマイド、トレオスルファン、トロホスファミド、ジノスタチンスチマラマー、カルボコン、アドゼレシン、システムスチン、およびビゼレシンが挙げられる。

「代謝拮抗物質」の例としては、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスフェート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ薬物（例えば、フルオロウラシル、テガフル、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミッテフル）、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、ホリニン酸カルシウム、レボホリニン酸カルシウム、クラドリビン、エミテフル、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドクスウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、およびアンバムスチンなどが挙げられる。

「抗癌抗生物質」の例としては、アクチノマイシン−Ｄ、アクチノマイシン−Ｃ、マイトマイシン−Ｃ、クロモマイシン−Ａ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ぺプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルジノスタチン、ミトラマイシン、サルコマイシン、カルジノフィリン、ミトーテン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、および塩酸イダルビシンなどが挙げられる。

「植物由来抗癌因子」の例としては、エトポシドリン酸、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、およびビノレルビンなどが挙げられる。

本発明の細胞傷害性組成物はまた、免疫療法因子（ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐａｒｖｕｍ、レバミソール、多糖類Ｋ、およびプロコダゾールが挙げられる）と共に使用され得る。

本発明のいくつかの化合物は、個々に投与された場合、健康上の利益であることを示すことが公知であるが、本発明は、特定の組み合わせで投与された場合の組成物の特性を示す、天然の化合物の新規の組み合わせに関連する。概して、本発明の特定の組成物は、組み合わせで投与された場合のこの組成物の効能の相乗的増大を示す。

本発明ならびに本発明の他の目的、特徴、および利点は、以下の発明の詳細な説明ならびに添付の図面および実施形態においてさらに明らかになる。

（発明の詳細な説明）
本発明は、個体の癌を予防しそして処置するための抗癌因子としての使用のための新規の方法および組成物を提供する。本発明は、植物性薬品抽出物に基づく組成物が、効果的に腫瘍の増殖を阻害し、そして個体に投与された場合、実質的に無毒であり得るという新規の発見に関連する。この組成物は、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ、および必要に応じてＨｉｐｐｏｐｈａｅ ｒｈａｍｎｏｉｄｅｓ（スナジグミ（ｓｅａ ｂｕｃｋｔｈｏｒｎ））の抽出物を含有する。

１つの実施形態において、本方法は、治療有効量の組成物を、腫瘍を保有する個体（哺乳動物；そして好ましい実施形態においては、ヒト）に投与する工程を包含する。別の実施形態において、本方法は、腫瘍の発現を予防するために、予防有効量の組成物を個体に（例えば、腫瘍を発現する危険性の高い個体に；または寛解状態にあるが再発の危険性のある個体に）投与する工程を包含する。

従って、本発明の主な目的は、腫瘍を保有する個体に投与する場合に腫瘍の増殖を阻害する特性を有する、治療有効量かつ無毒量の組成物を投与することによって、腫瘍を保有する個体を処置するための方法を提供することである。

本発明の別の目的は、個体に投与する場合に腫瘍の増殖の発生を予防または阻害する特性を有する、予防有効量の組成物を投与することによって、腫瘍を発現する危険性のある個体における腫瘍の発現を予防するための方法を提供することである。

本発明の別の目的は、腫瘍の増殖を阻害し、そして個体に投与する場合に実質的に無毒であるという両方の特性を有する、治療有効量の組成物を用いて、腫瘍を保有する個体、または腫瘍を発現する危険性のある個体を処置する方法を提供することである。「実質的に無毒」とは、組成物が、概して、全身性の化学療法に関連する毒性を欠くことを意味する；すなわち、検出可能な毒性（（致死の感染をもたらし得る）血液学上の毒性、脈管の毒性、神経性の毒性、胃腸性の毒性、腎性の毒性、肺の毒性、耳科学上の毒性、および免疫抑制性の毒性が挙げられる）を欠くことである。

本発明のさらなる目的は、腫瘍負荷の実質的な減少を有するが、なお再発の危険性のある個体を処置する方法を提供することであり、ここで、この方法は、腫瘍の増殖を阻害し、そして個体に投与された場合に実質的に無毒であるという両方の特性を有する、予防有効量の組成物を個体に投与する工程を包含する。

（定義）
「腫瘍」とは、本明細書において、本明細書および特許請求の範囲の目的のために、管上皮細胞起源の固体非リンパ一次腫瘍（乳房、前立腺、結腸、肺、膵臓、肝臓、胃、膀胱、または生殖路（頚部、卵巣、子宮内膜など）、脳、および骨髄；黒色腫；またはリンパ腫において発生する腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない）を意味するように使用される。

「腫瘍の増殖を阻害する」とは本明細書において、本明細書および特許請求の範囲の目的のために、腫瘍の増殖を遅らせること、腫瘍の増殖を止めること、腫瘍の減少または退行をもたらすこと、腫瘍の侵入を阻害すること、腫瘍細胞の死滅をもたらすこと、および転移の減少または退行をもたらすことのうちの１つ以上を意味するように使用される。

「腫瘍の発現の予防」とは本明細書において、本明細書および特許請求の範囲の目的のために、腫瘍の増殖を阻害することを意味するように使用される；そしてより具体的には、腫瘍の塊の形成を予防する際に腫瘍細胞の死滅をもたらすことを意味する。

用語「植物」とは本明細書において、種子、葉、茎、花、根、漿果、樹皮、または記載された目的のために有用である任意の他の植物の部分をいうように使用される。特定の使用のために、植物の地下の部分（例えば、根および根茎）が利用されることが好ましい。葉、茎、種子、花、漿果、樹皮、または他の植物の部分もまた、医学上の効果を有し、そして茶をおよび他の飲料、クリームを調製するために、そして食品調製物中に使用され得る。

「相乗作用」は、組み合わせ指数（ＣＩ）によって測定され得る。組み合わせ指数の方法は、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙによって記載された（Ｔ．−Ｃ．ＣｈｏｕおよびＤ．Ｃ．Ｒｉｄｅｏｕｔ（編）、Ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ ａｎｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｉｎ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．（１９９１）中の、Ｃｈｏｕ，Ｔ．−Ｃ．Ｔｈｅ ｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ ｆｏｒ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ ａｎｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ、６１−１０２頁；Ｃｈｏｕ，Ｔ．−Ｃ．，およびＰ．Ｔａｌａｌａｙ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｄｏｓｅ−ｅｆｆｅｃｔ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ：ｔｈｅ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｒｕｇｓ ｏｎ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５（１９８４））。０．９０以下のＣＩ値は、相乗作用があると考えられ、０．８５の値は、中程度に相乗作用があり、そして０．７０以下の値は、有意に相乗作用がある。０．９０〜１．１０のＣＩ値は、ほぼ付加的と考えられ、そしてより高い値は、拮抗的である。

（表１．ＣＩ値の関数としての相乗作用／拮抗作用）

相乗作用の決定は、生物学的変異性、投薬量、実験条件（温度、ｐＨ、酸素張力など）、処置スケジュールおよび組み合わせ比率によって影響され得ることが注意される。相乗作用は、組み合わせ指数（ＣＩ）値として測定され、ここで、０．７以下の値は、有意なレベルの相乗作用と考えられる。

（植物性薬品）
（ｉ）Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ（霊芝）：Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍは、早くも西暦４５６〜５３６年にＳｈｅｎ Ｎｏｎｇ Ｂｅｎ Ｃａｏ Ｊｉｎｇ第１巻の中で報告されている、高齢者の記憶を増加させそして健忘症を予防する効果に関して賞賛された。経口的または局所的に投与されたＧａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍを使用したマウスに対する研究は、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍが、抗炎症活性を有することを示唆する（Ｂ．−Ｋ．Ｋｉｍ、＆ Ｙ．Ｓ．Ｋｉｍ（編）、Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ ｒｅｓｅａｒｃｈ（３〜７頁）．Ｓｅｏｕｌ Ｋｏｒｅａ：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｋｏｒｅａ中の、Ｓｔａｖｉｎｏｈａ，Ｗ．、Ｓａｔｓａｎｇｉ，Ｎ．、＆ Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ，Ｓ．（１９９５）．Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ）。

（１）癌を発現する高い危険性のある個体における癌の化学予防法（２）癌の転移または再発の予防におけるアジュバント使用（３）癌に関連する悪液質および疼痛の一時的緩和、ならびに（４）副作用を減少させるための化学療法と同時の補助的使用、に関するＧａｎｏｄｅｒｍａの適用は、白血球の数を維持し、そして化学療法または放射線療法のより最適な投与を可能にし、またはこれらの適用が示唆されている（Ｃｈａｎｇ，Ｒ（１９９４）Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ Ｄｏｓｅ ｏｆ Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｉｎ Ｈｕｍａｎｓ；Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｄ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ５９Ａ，Ｂ ５ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ：１１７−１２１頁）。ヒトへの投薬の研究は、伝統的でありそして経験的であるので、治療のためのＧａｎｏｄｅｒｍａの適切な投薬範囲が、このデータおよび薬物速度論の原則を使用して計算された。この計算は、（１）健康維持のために１日あたり０．５〜１ｇのＧａｎｏｄｅｒｍａの乾燥果実体用量（２）慢性の疲労、ストレス、自己免疫、または他の慢性の健康上の問題が存在する場合、１日あたり２〜５ｇ（３）重度の病状に対して、１日あたり５〜１０ｇを示唆した（Ｃｈａｎｇ，Ｒ（１９９３）Ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｆｕｎｇａｌ ｐｏｌｙｇｌｙｃａｎｓ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｎｔｏｌｏｇｙ；Ｆｉｒｓｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｍｕｓｈｒｏｏｍ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｕｓｈｒｏｏｍ ｐｒｏｄｕｃｔｓ：９６）。

（ｉｉ）Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ（スカルキャップ（Ｓｋｕｌｌｃａｐ））：Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ、肝腫瘍、肺腫瘍および直腸腫瘍に対する伝統的な漢方薬は、突然変異誘発、ＤＮＡ結合ならびにアフラトキシンＢ１（ＡＦＢ１）およびシトクロムＰ４５０結合アミノピリンＮ−デメチラーゼの代謝を阻害すると示されてきた（Ｗｏｎｇ Ｂ．Ｙ．ら、Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｅｖ １９９３年７月；２（４）：３５１−６；Ｗｏｎｇ Ｂ．Ｙ．ら、Ｍｕｔａｔ Ｒｅｓ．１９９２年６月１日；２７９（３）：２０９−１６）。Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａはまた、インビトロでマクロファージ機能を増大し、そしてインビボでの腫瘍の増殖を阻害し得る（Ｗｏｎｇ Ｂ．Ｙ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｔｈｅｒ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ １９９６年２月；１１（１）：５１−６）。

この植物性薬品は、ビタミンＣおよびＥならびにカルシウム、カリウム、マグネシウム、鉄、亜鉛スクーテラリン（ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉｎ）、揮発油、タンニン、および苦味成分を含有する。このスクーテラリンは、中枢神経系に作用する。スクーテラリン（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ由来の活性成分）は、液体クロマトグラフィーによって精製されてきた（Ｗｅｎｚｈｕ Ｚｈａｎｇ；Ｄｕｏｌｏｎｇ Ｄｉ；Ｂｏ Ｗｅｎ；Ｘｉａ Ｌｉｕ；Ｓｈｅｎｇｘｉａｎｇ Ｊｉａｎｇ，Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉｎ ｉｎ Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ Ｅｘｔｒａｃｔ ｂｙ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ−Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ＆ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ２６（１３）：２１３３−２１４０（２００３））。

（ｉｉｉ）Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ（タンジン（Ｄａｎ Ｓｈｅｎ））：９００種を超えるアキノタムラソウ属の種が存在し、そしてそれらの多くは、医療用の用途としての歴史を有する。タンジンは、血液循環を促進し、そして血液うっ血を除去するために、伝統的な漢方薬の中で使用される（Ｂｅｎｓｋｙ Ｄ，Ｇａｍｂｌｅ Ａ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｂｏｔａｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｍａｔｅｒｉａ Ｍｅｄｉｃａ １９８７ Ｅａｓｔｌａｎｄ Ｐｒｅｓｓ：Ｓｅａｔｔｌｅ．３８４）。それは、血小板のスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）の活性を増加し、それによって肺塞栓症に対しての防御および血小板凝集の阻害を提供する（Ｗａｎｇ Ｘら、「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｄａｎｓｈｅｎ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｎ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｐｌａｔｅｌｅｔ ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｍｉｃｅ．」Ｚｈｏｎｇｇｕｏ Ｚｈｏｎｇ Ｙａｏ Ｚａ Ｚｈｉ １９９６；２１：５５８−６０）。Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａが、高コレステロール血症動物のコレステロールを減少し、内皮の損傷を減少し、そして脂質過酸化を阻害することが示されてきた。このＬＤＬの酸化の阻害は、アテローム硬化症を減少し得る（Ｗｕ ＹＪら、「Ｉｎｃｒｅａｓｅ ｏｆ ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ｃｏｎｔｅｎｔ ｉｎ ＬＤＬ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｉｎ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ−ｆｅｄ ｒａｂｂｉｔｓ ｂｙ ａ ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ−ｒｉｃｈ ｆｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ．」Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ １９９８；１８：４８１−６）。Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａの成分は、Ｃａ２＋流動化の減少を介して大動脈ストリップ（ａｏｒｔｉｃ ｓｔｒｉｐ）のノルアドレナリン誘導収縮を阻害することが見出された。この血管拡張薬の活性は、高血圧症におけるＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａの伝統的な使用を説明し得る（Ｎａｇａｉ Ｍら、「Ｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｄｅｓ（ａｌｐｈａ−ｃａｒｂｏｘｙ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）ｌｉｔｈｏｓｐｅｒｍｉｃ ａｃｉｄ（８−ｅｐｉｂｌｅｃｈｎｉｃ ａｃｉｄ），ａ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｏｆ ｌｉｔｈｏｓｐｅｒｍｉｃ ａｃｉｄｓ ｉｎ ｓａｌｖｉａｅ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａｅ ｒａｄｉｘ」Ｂｉｏｌ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ １９９６；１９：２２８−３２）。Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａは、より長く持続する作用および心臓機能のより良い改善を伴って、ニトログリセリンよりも著しく優れた効果を有すると示されてきた（Ｂａｉ ＹＲ，．Ｗａｎｇ ＳＺ．「Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｎｉｔｒｏｇｌｙｃｅｒｉｎ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ」Ｚｈｏｎｇｇｕｏ Ｚｈｏｎｇ Ｘｉ Ｙｉ Ｊｉｅ Ｈｅ Ｚａ Ｚｈｉ １９９４；１４：２４−５，４）。

Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａはまた、タンジン化合物の主な成分である。タンジン化合物は、末梢循環および一般的な健康の改善のための４つの重要な植物性薬品を含有する。Ｃｒａｔａｅｇｕｓ ｌａｅｖｉｇａｔａの作用は、中国の植物性薬品Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ（タンジン）、インドの植物性薬品Ｃｏｌｅｕｓ ｆｏｒｓｋｏｈｌｉｉおよびＶａｌｅｒｉａｎａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓによって増大される。漢方薬は、女性の生理不順、腹部の疼痛、不眠症、じんま疹、肝炎および乳腺炎に対してＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａを利用する。

（ｉｖ）Ｈｉｐｐｏｐｈａｅ ｒｈａｍｎｏｉｄｅｓ（スナジグミ）：スナジグミ種油は、多量の２つの重要な脂肪酸（リノール酸およびα−リノレン酸）を含有し、これらは、他のポリ不飽和脂肪酸（例えば、アラキドン酸およびエイコサペンタエン酸）の前駆体である。スナジグミ漿果の果肉／皮由来の油は、パルミトレイン酸およびオレイン酸が豊富である（Ｃｈｅｎら、「Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｓｅａｂｕｃｋｔｈｏｒｎ ｆｒｕｉｔ ａｎｄ ｉｔｓ ｏｉｌ．」Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．Ｆｏｒｅｓｔ Ｐｒｏｄ．（Ｃｈｉｎｅｓｅ）１０（３），１６３−１７５）。血しょう脂質中のα−リノレン酸のレベルの増加は、ＡＤ症状に対する明白な改善効果を示した（Ｙａｎｇら、Ｊ Ｎｕｔｒ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０００年６月１日；１１（６）：３３８−３４０）。α−リノレン酸のこれらの効果は、エイコサノイド組成物とエイコサノイド合成から独立した他の機構との両方の変化に起因し得る。（Ｋｅｌｌｅｙ １９９２，α−ｌｉｎｏｌｅｎｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，８（３），２１５−２）。

スナジグミ（Ｈｉｐｐｏｐｈａｅ ｒｈａｍｎｏｉｄｅｓ）の抗酸化特性および免疫調節特性は、モデル系としてリンパ球を使用して実証されてきた（Ｇｅｅｔｈａら、Ｊ Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００２年３月；７９（３）：３７３−８）。Ｈｉｐｐｏｐｈａｅ ｒｈａｍｎｏｉｄｅｓ由来のヘキサン抽出物の抗潰瘍発生効果もまた、実証されてきた（Ｓｕｌｅｙｍａｎ Ｈら、Ｐｈｙｔｏｔｈｅｒ Ｒｅｓ ２００１年１１月；１５（７）：６２５−７）。マウスにおける致死量の全身照射に対するＨｉｐｐｏｐｈａｅ ｒｈａｍｎｏｉｄｅｓの植物性薬品調製物による放射線防護は、フリーラジカルの捕捉幹細胞増殖および免疫刺激特性の促進を示唆する（Ｇｏｅｌ ＨＣら、Ｐｈｙｔｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００２年１月；９（１）：１５−２５）。

（ｖ）Ｃａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ（緑茶）：Ｃａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ植物からの乾燥葉が、３種類の茶：ウーロン茶、紅茶、および緑茶に加工される。緑茶抽出物は、主にフリーラジカルに対抗するために使用される、バイオフラボノイドが豊富な強力な抽出物である。それは、バイオフラボノイドの型である、多量のポリフェノールを有する。緑茶を作製する際に、この茶葉は、酵素ポリフェノールオキシダーゼを破壊する湿式加熱または乾式加熱によって安定化され、それによって、ポリフェノールの酸化を予防する。これらのポリフェノールは、緑茶中の主な生物活性成分である。好ましい実施形態において、緑茶は、龍井茶（Ｄｒａｇｏｎ Ｗｅｌｌ ｔｅａまたはＬｕｎｇ Ｃｈｉｎｇ ｔｅａ）である。

緑茶中のポリフェノールは、多重結合環様の構造を有する、カテキンである。ポリフェノールは、いくつかのフェノール基を有する、バイオフラボノイドの形態である。これらは、風味作用と生物作用との両方を制御する。カテキン（抗酸化特性（フリーラジカルを介した損傷から細胞を防御する）を有するポリフェノールの化学基）としては、エピガロカテキン−３ガレート（ＥＧＣＧ）、エピガロカテキン、およびエピカテキン−３−ガレートが挙げられる。最近、ＥＣＧＣは、ウロキナーゼ（Ｊａｎｋｕｎら、１９９７、Ｎａｔｕｒｅ ３８７：５６１）、およびキノールオキシダーゼ（腫瘍細胞の増殖に重要であり得る酵素）のインヒビターであると示された。エピガロカテキン−３ガレート（ＥＧＣＧ）はまた、消化器感染および呼吸器感染に対して防御する。

Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ、およびＨｉｐｐｏｐｈａｅ ｒｈａｍｎｏｉｄｅｓ（スナジグミ）、およびＣａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ（緑茶）は、健康促進および治療目的のために個々に使用されてきた。Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ、およびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａおよび、必要に応じて、Ｈｉｐｐｏｐｈａｅ ｒｈａｍｎｏｉｄｅｓ（スナジグミ）およびＣａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ（緑茶）の抽出物を含有する組成物に見出された、新規の腫瘍阻害、免疫増強、炎症の減少および抗酸化特性、ならびに本発明による方法において使用された２つ以上のこれらの抽出物の新規の組み合わせによって実証された相乗効果は、おそらく、この抽出物中に存在する１種以上のサポニン、フラボノイドおよびポリフェノールの組み合わせの結果である。

（組成物）
組成物は、規定した特性の特定の活性に基づいて標準化され、この特性は、標準化ＩＣ_５０による組み合わせに基づいて非常に効果的な品質管理を可能にする。本出願の他の部分で考察されたように、特定の抽出手順は、さらに、この組成物の標準化を促進する。

上記組成物は、便利な（例えば、経口）治療薬送達を可能にする、熱水および有機溶媒を用いて抽出される植物性薬品調製物を含有する。

本発明の組成物は、効果的である任意の形態（乾燥粉末、粉末、エマルジョン、抽出物、および他の従来の組成物が挙げられるが、これらに限定されない）であり得る。この組成物の有効成分を抽出または濃縮するために、代表的に、植物部分は、適切な溶媒（例えば、水、アルコール、メタノール、または任意の他の溶媒、または混合溶媒）と接触される。溶媒の選択は、例えば、溶媒によって抽出または濃縮されるべき活性成分の特性に基づいて、日常的になされ得る。この組成物クレヌラタ（ｃｒｅｎｕｌａｔａ）の好ましい活性成分としては、サリドロシド（ｓａｌｉｄｒｏｓｉｄｅ）、チロソール、β−シトステロール、没食子酸、ピロガロール、クレヌラチン（ｃｒｅｎｕｌａｔｉｎ）、ロジオニン（ｒｈｏｄｉｏｎｉｎ）、および／またはロジオシン（ｒｈｏｄｉｏｓｉｎ）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの成分は、同じ工程で（例えば、アルコール溶媒を使用して）抽出され得るか、またはこれらは、各回植物由来の特定の標的成分を抽出することに特に効果的である溶媒を使用して、個々に抽出され得る。特定の実施形態において、抽出物は、選択された部分（好ましくは、根）を粉末に精粉する、プロセスによって実行され得る。この粉末は、上記組成物由来の活性因子を抽出するのに効果的な時間の間、所望の溶媒中に浸漬され得る。この溶液は、ろ過および濃縮され得、溶媒によって抽出された高濃度の成分を含有するペーストを生成し得る。いくつかの場合において、このペーストは、乾燥され、上記組成物クレヌラタの粉剤抽出物を生成し得る。この抽出物の活性成分の含有量は、ＨＰＬＣ、ＵＶ、および他の分光法方法を使用して測定され得る。

本発明の組成物は、任意の有効な経路（例えば、経口経路、非経口（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）経路、腸内経路、腹腔内経路、局所的（ｔｏｐｉｃａｌ）経路、経皮的（例えば、任意の標準的なパッチを使用して）経路、眼経路、鼻経路、局所的（ｌｏｃａｌ）経路、非経口（ｎｏｎ−ｏｒａｌ）（例えば、エアゾール）経路、吸引経路、皮下経路、筋肉内経路、頬経路、舌下経路、直腸経路、膣経路、動脈内経路、およびクモ膜下腔経路などが挙げられる）によって任意の形態で投与され得る。それは、単独でか、または任意の活性成分もしくは不活性成分と組み合わせでか（医薬の形態が挙げられる）、または食品添加物もしくは飲料添加物として投与され得る。

本発明の好ましい実施形態において、上記組成物は、任意の適切な形態で（例えば、植物全体、粉末化した植物物質または微粉化した植物物質、抽出物、丸剤、カプセル、顆粒剤、錠剤、または懸濁剤が挙げられる）経口的に投与される。

上記組成物は、任意の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わされ得る。成句「薬学的に受容可能なキャリア」によって、任意の薬学的キャリア（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、第１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０に記載された標準的なキャリア）が意味される。適切なキャリアの例は、当該分野において周知であり、そして任意の標準的な薬学的キャリア（例えば、リン酸緩衝塩溶液、Ｐｏｌｙｓｏｒｂ ８０を含有するリン酸緩衝生理食塩水、水、エマルジョン（例えば、水中油型エマルジョン）および種々の型の湿潤剤）が挙げられるが、これらに限定されない。他のキャリアとしてはまた、無菌溶液、錠剤、コーティングされた薬学的錠剤、およびカプセルが挙げられ得る。代表的には、このようなキャリアは、賦形剤（例えば、デンプン、乳、糖、特定の型の粘土、ゼラチン、ステアリン酸またはその塩、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、滑石、植物性脂肪または植物性油、ガム、グリコール）を含有する。このようなキャリアはまた、風味添加物および着色添加物または他の成分を含有し得る。このようなキャリアを含有する組成物は、周知の従来の方法によって処方される。概して、上記組成物と共に処方された賦形剤は、経口投与に関して適切であり、そしてそれとまたは他の活性成分と有害に反応しない。

適切な薬学的に受容可能なキャリアとしては、水、塩溶液、アルコール、アラビアガム、植物性油、ベンジルアルコール、ゼラチン、炭水化物（例えば、ラクトース、アミロース、またはデンプン）、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ケイ酸、粘稠性のパラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロースなどが挙げられるが、これらに限定されない。他の添加物としては、例えば、抗酸化剤および保存剤、着色因子、風味因子および希釈因子、乳化因子および懸濁因子（例えば、アカシア、寒天）、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ベントナイト、カルボマー、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、セルロース、コレステロール、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、オクトキシノール９、オレイルアルコール、ポビドン、モノステアリン酸プロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、ステアリルアルコール、トラガカント、キサンタンガム、およびこれらの誘導体、溶媒）ならびに種々雑多の成分（例えば、微晶性セルロース、クエン酸、デキストリン、デキストロース、液体グルコース、乳酸、ラクトース、塩化マグネシウム、メタリン酸カリウム、デンプンなど）が挙げられる。

上記組成物はまた、他の活性成分（例えば、抗酸化剤、ビタミン（Ａ、Ｃ、アスコルビン酸、Ｂ（例えば、Ｂ１、チアミン、Ｂ６、ピリドキシン、Ｂ複合体、ビオチン、コリン、ニコチン酸、パントテン酸、Ｂ１２、シアノコバラミン、および／またはＢ２）、Ｄ、Ｄ２、Ｄ３、カルシフェノール、Ｅ（例えば、トコフェロール、リボフラビン）、Ｋ、Ｋ１、Ｋ２）と共に処方され得る。好ましい化合物としては、例えば、クレアチン一水和物、ピルビン酸、Ｌ−カルニチン、α−リポ酸、フィチンまたはフィチン酸、補酵素Ｑ１０、ＮＡＤＨ、ＮＡＤ、Ｄ−リボース、アミノ酸（例えば、Ｌ−グルタミン、リジン、クリシン）；プレホルモン（例えば、４−アンドロステンジオン、５−アンドロステンジオン、４（または５−）アンドロステンジオール、１９−ノル−４（または５−）−アンドロステンジオン、１９−ノル−４（または５−）−アンドロステンジオール、β−エクジステロン、および５−メチル−７−メトキシイソフラボン）が挙げられる。好ましい活性成分としては、例えば、マツの花粉、ｆｒｕｃｔｕｓ ｌｙｃｉｉ、Ｈｉｐｐｏｐｈａｅ ｒｈａｍｎｏｉｄｅｓ、Ｌｉｇｕｓｔｉｃｕｍ、ウコギ属、ゲンゲ属、マオウ属、ツルニンジン属、ｐｏｌｙｇｏｌａ ｔｅｎｕｉｆｏｌｉａ野生型、ユリ属、ミクリ属、ニンジン、ｐａｎａｘ ｎｏｔｏｇｉｓｅｎｇ、フクギ属、Ｇｕｇｇｌｅ、ブドウ種子の抽出物または粉末、および／またはＧｉｎｋｇｏ Ｂｉｌｏｂａが挙げられる。

本発明の組成物と共に処方され得る他の植物および植物性薬品は、種々の教科書および刊行物（例えば、ＥＳＡｙｅｎｓｕ、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｐｌａｎｔｓ ｏｆ Ｗｅｓｔ Ａｆｒｉｃａ、Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ａｌｇｏｎａｃ、Ｍｉｃｈ．（１９７８）；Ｌ．Ｂｏｕｌｏｓ、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｐｌａｎｔｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｆｒｉｃａ、Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｉｎｃ．、Ａｌｇｏｎａｃ，Ｍｉｃｈ．（１９８３）；およびＮ．Ｃ．Ｓｈａｈ、Ｂｏｔａｎｉｃａｌ Ｆｏｌｋ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ ｉｎ Ｎｏｒｔｈｅｒｎ Ｉｎｄｉａ、Ｊ．Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍ、６：２９４−２９５（１９８２））中に記述されるものを含む。

他の活性因子としては、例えば、抗酸化剤、抗発癌物質、抗炎症因子、ホルモンおよびホルモンアンタゴニスト、抗生物質（例えば、アモキシリン）および他の細菌因子、および他の医療的に有用な治療薬（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０中に同定されるもの）が挙げられる。本発明の好ましい組成物は、約１％〜１００％、好ましくは約２０〜７０％の植物性薬品抽出物、および必要に応じて薬学的に受容可能な賦形剤を含有する。

本発明は、例えば、抗酸化効果を提供するために、酸化に対して防御するために、抗癌効果を提供するために、ＤＮＡ修復を促進するために、抗放射線効果を提供するために、放射線に対して防御するために、炎症を減少させるために上記組成物を投与する方法、ならびに本明細書において記述した他の状態および疾患に関連する。

用語「投与する」によって、所望の目的を達成し得るような様式によって、組成物が宿主に送達されることが、意味される。記述したように、上記組成物は、効果的な経路（例えば、経口、局所的、直腸など）によって投与され得る。この組成物は、処置を必要とする任意の宿主（例えば、脊椎動物（例えば、哺乳動物（ヒト、男性ヒト、女性ヒト、霊長類）、ペット（例えば、ネコおよびイヌ）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、トリ、ニワトリなど）が挙げられる））へ投与され得る。

有効量の組成物が、そのような宿主に投与される。有効量は、所望の効果（好ましくは、上述されたような利益的または治療的な効果）を達成するために有用な量である。このような量は、日常的に（例えば、効果を達成する際の有効な用量を決定するために、種々の量が細胞モデル、組織モデル、動物モデル（例えば、標準的な心理学的試験などによって実行されるような迷路試験、水泳試験、毒性試験、記憶試験におけるラットまたはマウス）に投与される投与量応答実験を実行することによって）決定され得る。量は、種々の因子（ウイルスが投与される環境（例えば、癌を有する患者、動物モデル、組織培養細胞など）、処置される細胞の部位、年齢、健康、性別、および処置される患者または動物の体重などが挙げられる）に基づいて、選択される。有用な量としては、レシピエントの必要性および調製の方法に依存して、組成物（例えば、植物性薬品粉末、植物性薬品抽出物ペーストまたは粉末、組成物の有効成分を含有するように調製された茶および飲料ならびに注射）の異なる形態の１回の投与あたり、１０ｍｇ〜１００ｇ（好ましくは、例えば、１００ｍｇ〜１０ｇ、２５０ｍｇ〜２．５ｇ、１ｇ、２ｇ、３ｇ、５００ｍｇ〜１．２５ｇなど）が挙げられる。

（細胞増殖抑制組成物）
本発明の細胞増殖抑制組成物はまた、Ａｎｅｕｓｔａｔ^ＴＭといわれる。

本発明の組成物は、有効な量のＧａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ、および必要に応じて、Ｈｉｐｐｏｐｈａｅ ｒｈａｍｎｏｉｄｅｓ（スナジグミ）の抽出物を含有し、以下の１つ以上の特性を表すことによって、既存の癌細胞のさらなる増殖をさらに阻害する使用のための細胞増殖抑制性の効果を示す：（ｉ）免疫系の増強、（ｉｉ）細胞および組織に対する酸化性の損傷の減少、（ｉｉｉ）炎症の減少、（ｉｖ）細胞周期の特定の段階における細胞増殖の抑止、（ｖ）抗酸化活性、ならびに（ｖｉ）発癌物質および突然変異原へのさらなる露出に対する抗突然変異誘発効果。

本発明の１つの局面において、上記組成物は、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａおよびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａの等量の抽出物を含有する。組成物の投薬量は、当業者によって容易に決定され得、この投薬量は、本出願において記載される種々の特性を示すように示される有効な濃度の組成物に基づいている。異なる割合の個々の抽出物を含有する組成物が、同様に決定され得る。

（細胞傷害性組成物）
本発明の細胞傷害性組成物はまた、Ａｎｅｕｔｏｘ^ＴＭといわれる。

本発明の組成物は、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ、および必要に応じて、Ｈｉｐｐｏｐｈａｅ ｒｈａｍｎｏｉｄｅｓ（スナジグミ）の抽出物を含有し、これらの抽出物は、化学治療因子、放射線処置および手術と共に投与される細胞傷害性組成物において有用である。これらの組成物は、既に述べられた特性の（ｉ）免疫系の増強、（ｉｉ）細胞および組織に対する酸化性の損傷の減少、（ｉｉｉ）炎症の減少、（ｉｖ）細胞周期の特定の段階における細胞増殖の抑止、（ｖ）抗酸化活性、ならびに（ｖｉ）発癌物質および突然変異原へのさらなる露出に対する抗突然変異誘発効果、に加えて、（ａ）化学療法との相乗作用（化学療法因子に対する感受性の増加）、（ｂ）放射線治療および手術との相乗作用（放射線または手術により見逃された既存の癌細胞の増殖を阻害することによる効果の増加）のうちの１つ以上の特性を示す。抗突然変異誘発特性は（相乗作用による感受性の増加と共に）、処置に必要な化学療法因子のレベルを減少し、それによって、患者に対する毒性の減少をもたらす。

本発明の細胞傷害性組成物は、化学療法因子（アルキル化因子、代謝拮抗物質アンタゴニスト、抗癌抗生物質、および植物由来抗癌因子が挙げられる）と共に使用され得る。

「アルキル化因子」の例としては、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、インプロスルファントシラート、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、ホテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロマイド、トレオスルファン、トロホスファミド、ジノスタチンスチマラマー、カルボコン、アドゼレシン、システムスチン、およびビゼレシンが挙げられる。

「代謝拮抗物質」の例としては、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスフェート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ薬物（例えば、フルオロウラシル、テガフル、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミッテフル）、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、ホリニン酸カルシウム、レボホリニン酸カルシウム、クラドリビン、エミテフル、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドクスウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、およびアンバムスチンなどが挙げられる。

「抗癌抗生物質」の例としては、アクチノマイシン−Ｄ、アクチノマイシン−Ｃ、マイトマイシン−Ｃ、クロモマイシン−Ａ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ぺプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルジノスタチン、ミトラマイシン、サルコマイシン、カルチノフィリン、ミトーテン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、および塩酸イダルビシンなどが挙げられる。

「植物由来抗癌因子」の例としては、エトポシドリン酸、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、およびビノレルビンなどが挙げられる。

本発明の細胞傷害性組成物はまた、免疫療法因子（ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐａｒｖｕｍ、レバミソール、多糖類Ｋ、およびプロコダゾールが挙げられる）と共に使用され得る。

上記組成物は、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａのうちの２種以上を含有する抽出物の組み合わせから選択される。これらの化合物の組み合わせは、癌細胞（子宮頸癌細胞および肺癌細胞が挙げられる）の増殖を相乗作用的に阻害することが示される。個々の植物性薬品の抽出物は、酸化を減少し、炎症を減少し、および免疫系を増強することもまた見い出される。

本発明の１つの局面において、上記組成物は、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａおよびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａの等量の抽出物を含有する。この組成物の投与量は、当業者によって容易に決定され得、この投与量は、本出願において記載される種々の特性を示すように示される有効な濃度の組成物に基づいている。異なる割合の個々の抽出物を含有する組成物が、同様に決定され得る。例えば、組成物は、ある濃度にて、または抽出物の組み合わせの割合において細胞増殖抑制効果を示し得、そして他の濃度にて、または抽出物の組み合わせの他の割合において種々の程度の細胞傷害性効果を示し得る。

１つの実施形態において、抗癌治療は、癌を発現する危険性のある個体に、予防有効量の本発明の組成物を投与する工程を包含する。予防有効量は、癌（新規の癌または再発）を発現する危険性のある個体に投与する場合、癌を阻害する効果を引き起こし得る量である。当業者に公知であるように、この投与量は、個体の年齢、大きさ、健康、および代謝ならびに関連する因子に依存して、個体と共に変動し得る。投与の経路は、組成物が安全にそして効果的に送達され得る任意の従来の経路であり得る。好ましい投与の経路は、経口経路である。この組成物は、錠剤／カプレット／カプセル形態において、または薬学的に受容可能なキャリア（例えば、液体、水、生理食塩水または他の生理溶液、またはゲル）中の形態において投与され得る。

Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａのうちの２種以上を含有する抽出物の組み合わせは、癌細胞（子宮頸癌細胞および肺癌細胞を含む）の増殖を阻害し、酸化を減少し、炎症を減少し、および免疫系を増強する能力に関して選択される。さらに、他の抗癌化合物（化学療法因子）が、代表的な組成物に含有される。

本発明の組成物および方法における使用のために適切な化学療法因子は、少なくとも一部が、細胞の構造および／またはその抗癌活性のための代謝に干渉することに依存して、任意の公知の薬学的に受容可能な因子であり得る。従来の化学療法因子の例としては、白金化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、およびこれらの類似体および誘導体）；アルキル化因子（例えば、クロラムブシル、ナイトロジェンマスタード、ナイトロミン、シクロホスファミド、４−ヒドロペロキシシクロホスファミド；アルドホスファミドの２−ヘキセノピラノシド、メルファラン、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、メチル−ＣＣＮＵ、ウラシルマスタード、マンノムスチン、トリエチレンメラミン、クロロゾトシン、ＡＣＮＵ、ＧＡＮＵ、ＭＣＮＵ、ＴＡ−７７、ヘキサメチルメラニン、ジブロモマンニトール、ピポブロマン、エポキシプロピジン、エポキシピペラジン、エトグルシド、ピップスルファン（ｐｉｐｐｓｕｌｆａｎ）、ジメチルミレラン（ｄｉｍｅｔｈｙｌｍｉｌｅｌａｎｅ）、ブブルファン（ｂｕｂｕｌｆａｎ）、インプロクオン（ｉｎｐｒｏｃｕｏｎ）、スレニモン（ｔｈｒｅｎｉｍｏｎｅ）、チオ−ＴＥＰＡおよびアザ−ＴＥＰＡ）；代謝拮抗物質（例えば、５−フルオロウラシル、葉酸、メトトレキサート（ＭＴＸ）、６−メルカプトプリン、アミノプテリン、８−アザグアニン、アザチオプリン、ウラシル、シタラビン、アザセリン、テガフル、ＢＨＡＣ、ＳＡＬＶＩＡ ＭＩＬＴＩＯＲＲＨＩＺＡ１０８、シトシンアラビノシド、シスプラカム（ｃｉｓｐｕｒａｃｈａｍ）、ジアザマイシン、ＨＣＦＵ、５’ＤＦＵＲ、ＴＫ−１７７およびシクロチジン）；抗生物質（例えば、ブレオマイシン、ダウノマイシン、シクロマイシン、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、カルチノフィリン、マクロシノマイシン（ｍａｃｒｏｃｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ネオスラマイシン（ｎｅｏｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、マクロモマイシン（ｍａｃｒｏｍｏｍｙｃｉｎ）、ノガロマイシン（ｎｏｇａｒｏｍｙｃｉｎ）、クロモマイシン（ｃｒｏｍｏｍｙｃｉｎ）、７−ｏ−メチルノガロール（ｍｅｔｈｙｌｎｏｇａｌｌｏｌ）−４’−エピアドリアマイシン、４−デメトキシダウノルビシン、ストレプトゾトシンＤＯＮおよびミトザントロン（ｍｉｔｏｚａｎｔｈｒｏｎ））；ビス−クロロエチル化因子（例えば、マホスファミド、ナイトロジェンマスタード、ノルナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル）；ホルモン（例えば、エストロゲン）；生体内還元性因子（例えば、マイトマイシンＣ）および他のもの（例えば、ミトキサントロン、プロカルバジン、アドリブラスチン（ａｄｒｉｂｌａｓｔｉｎ）、エピルビシン、プレドニムスチン、イホスファミド）；Ｐ−糖タンパク質インヒビター（例えば、サリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ））およびプロテインキナーゼインヒビター（例えば、プロテインキナーゼＣインヒビター（イルモホシン））が挙げられるが、これらに限定されない。化学療法因子とは、特に、抗微小管因子またはチューブリン標的因子（ビンカアルカノイドが挙げられる）；ビンカアルカノイド（例えば、エトポシド、ポドフィロトキシン、ビンクリスチンおよびビンブラスチン）；タキサン（パクリタキセル、ドセタキセルおよび前駆体タキサン（１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ）、ヒ素塩、コルヒチン、チオコルヒシン、コヒセイン（ｃｏｉｃｈｉｃｅｉｎｅ）、コルヒサル（ｃｏｌｃｈｉｓａｌ）および他のコルヒアム（ｃｏｌｃｈｉｕｍ）塩；エピポドフィロトキシン（エトポシド）、シトカラシン（例えば、Ａ〜Ｅ、Ｈ、Ｊ）、オカダ酸、カルバリルおよびその代謝産物（例えば、ナフトールまたはナフチル化合物（１−ナフトール、２−ナトソール、１−リン酸ナフチルが挙げられる））、マロネート、ノコダゾール（メチル−（５−［２−チエニル−カルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルバメート酸）、クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）（ＣＰ）およびその類似体（例えば、ＣＰ−５２）、ワートマニン、１２−０−テトラデカノイルホルボール（ｔｅｔｒａｄｅｃａｎｏｙｌｐｈｏｒｂｏｌ）−１３−アセテート（ＴＰＡ）、１４−３−３σおよびそのホモログ（例えば、ｒａｄ２４およびｒａｄ２５）、ウスチロキシン（Ｕｓｔｉｌｏｘｉｎ）Ｆ、モノクロタリン（例えば、モノクロタリンピロール（ＭＣＴＰ））、エストラムスチンおよびアデノシンの阻害因子をいう。これらの化学治療因子は、単独でかまたは組み合わせのいずれかで使用され得る。好ましくは、１つの代謝拮抗物質および１つの抗微小管因子が組み合わされ、そしてより好ましくは、異なる腫瘍死滅機構を有するタキソール、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ブレオマイシン、または５−フルオロウラシルが、組み合わされる。ヒ素化合物（コルヒチン（ｃｏｌｃｈｉｃｉｎ）、コルヒチン（ｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）、コルヒセイン（ｃｏｌｃｈｉｃｅｉｎｅ）、コルヒサル、コルヒアム塩、ビンブラスチン、パクリタキセル）および細胞骨格に干渉する関連化合物を含有する組み合わせが、最も好ましい。新規の化学治療因子および治療薬が同定され、そして当外分野に入手可能になるにつれて、これらは、本発明の実施に直接的に適用され得る。

好ましい実施形態において、全ての天然の細胞傷害性組成物は、任意の２種以上のＧａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ Ｂａｒｂａｔａ、およびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａに加えて、植物の成分（例えば、シクロホスファミド、４−ヒドロペロキシシクロホスファミド、チオテパ、タキソールおよび関連化合物、ドキソルビシン、ダウノルビシンおよびネオカルジノスタイン）を含有する。

現在癌治療において使用され、そして微小管短縮（脱重合）または微小管伸長（重合）を乱すように設計される治療薬（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびビノレルビン）は、細胞傷害性組成物の好ましい成分である。これらの治療薬は、チューブリンに結合し、微小管は、このチューブリンの分子からなり、そして紡錘体の集合を阻害することによって有糸分裂中の細胞を抑止する（Ｃｏｍｐｔｏｎ，Ｄ．Ａ．ら、（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８６：３１３−３１４）。

細胞傷害性組成物を用いる抗癌治療のための本発明による方法は、治療有効量の上記組成物を投与する工程に加えて、さらに治療有効量の１種以上の標準的な抗癌処置（例えば、放射線療法、化学療法、手術、免疫療法、および光ダイナミック療法の１種以上）を処置する工程を包含する。この代替的な好ましい実施形態において、この方法は、治療有効量の上記組成物を投与する工程に加えて、治療有効量の１種以上の標準的な化学療法治療薬を投与する工程を包含する。治療有効量の１種以上の標準的な化学治療薬および治療有効量の細胞傷害性組成物の組み合わせは、腫瘍阻害における相乗効果（既存の腫瘍の退行を含む）をもたらし得る。

（特性）
本発明の組成物のいくつかの明確な特性は、その組成物を癌治療において固有に適したものにする。

抽出物の植物性薬品の供給源は、天然の化合物であり、個々の化合物／抽出物の使用の長い歴史を有し、実質的に無毒である。エイムス試験の結果によって明らかにされた抗突然変異誘発性の特性（相乗作用によって増加した感受性と共に）は、処置に必要な化学療法因子のレベルを減少し、従って、患者に対する毒性の減少をもたらす。

上記組成物はまた、増大した細胞周期の能力を実証し、Ａｎｅｕｓｔａｔの組成物を、有効性を増加させそして化学療法因子の投与量を減少されることによって、化学療法（Ａｎｅｕｔｏｘ処方物中の）または放射線療法に対する強力なアジュバントにし得る。

品質管理。ＩＣ_５０に基づく組成物は、規定した特性の特定の活性に基づいて標準化され得る。

上記組成物はまた、便利な（経口）治療薬送達に適している。組成物は、熱水および有機溶媒（酢酸エチル（ｅｔｈｙｌａ）エステル、エタノール）を用いて抽出された。

総合的に、上記組成物は、Ａｎｅｕｓｔａｔ組成物中で、非常に弱い細胞傷害効果と共に、ほぼ細胞増殖抑制効果を示す。細胞傷害性組成物（Ａｎｅｕｔｏｘ）は、必要に応じて、公知の化学療法因子を含有する。

上記組成物は、抗酸化活性を実証し、この活性は、染色体／遺伝子に対する損傷を予防し、突然変異原の効果を減少し、化学療法因子の副作用を緩和し、そして細胞修復機構を増大する。

上記組成物は、さらに免疫系増強活性を実証し、この活性は、（ｉ）損傷した細胞または（ｉｉ）損傷した遺伝子を有する細胞の除去を促進する。その上、この組成物は、免疫状態を改善する一般的な利点を提供する（受動的免疫療法）。

Ａｎｅｕｓｔａｔで処置された細胞の組織変化は、死滅した癌細胞の最小限の保持を示し、これは、癌治療後の回復を増強する。

上記組成物は、著しい抗炎症活性を示す。Ａｎｅｕｓｔａｔは、Ｃｏｘ−２阻害を示す（むしろＣＯＸ−１よりも４．５倍を超えて上回って）。ＣＯＸ−２インヒビターが癌を処置するための手段であることが示唆されているように、この活性は、腫瘍の進行を遅らせる。

Ａｎｅｕｓｔａｔはまた、リンパ球を誘発し、腫瘍壊死因子−αを放出する。この腫瘍壊死因子−αは、癌治療において重大なアポトーシスを促進する重要な役割を果たすことで公知である。

従って、このＡｎｅｕｓｔａｔ組成物は、癌の予防ならびに既存の癌細胞の増殖の阻害に有用である。上記Ａｎｅｕｓｔａｔ組成物は、化学療法因子との組み合わせにおいて使用され得る。これは、治療薬への耐性を減少し、ならびに化学療法、放射線、および手術へのアジュバントとして作用する。さらに、この組成物は、癌治療（化学療法、放射線療法および手術）と相乗作用的に作用し、従って、有効性を増大し、そして必要とされる投与量レベルを減少する。最終的に、この組成物の個々の成分の効果が相乗的に作用するので、この組成物は、独特でありそして効果的である。

（実施例）
さらなる推敲なしに、当業者は、前述の説明を使用して、本発明をその完全な範囲まで利用し得ると考えられている。以下の実施例は、例証のみであって、たとえどのような方法であっても本開示の残りの部分を制限するものではない。

抽出物の以下の組み合わせを、実施例の全体を通して使用した：Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ Ｂａｒｂａｔａ、そしてＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａは、Ａｎｅｕｓｔａｔの成分である。Ａｎｅｕｔｏｘは、同じ濃度かまたは異なる濃度で、同じ成分を含有し、そしてさらに必要に応じて、化学療法因子を含有する。

さらに、本発明の組成物は、必要に応じて、Ｐａｎａｘ Ｑｕｉｎｑｕｅｆｏｌｉｕｍ（西洋ニンジン（Ｗｅｓｔｅｒｎ ｇｉｎｓｅｎｇ））、Ｃａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ（緑茶）、およびＨｉｐｐｏｐｈａｅ ｒｈａｍｎｏｉｄｅｓ（スナジグミ）を含有し得る。これらの組み合わせまたは個々の抽出物を用いて得られた結果を、多くの場合、ＡＣＡＰＨＡ（６つの植物性薬品（Ｓｏｐｈｏｒａ ｔｏｎｋｉｎｅｎｓｉｓ、Ｐｏｌｙｇｏｎｕｍ ｂｉｓｔｏｒｔａ、Ｐｒｕｎｅｌｌａ ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｓｏｎｃｈｕｓ ｂｒａｃｈｙｏｔｕｓ、Ｄｉｃｔａｍｎｕｓ ｄａｓｙｃａｒｐｕｓおよびＤｉｏｓｃｏｒｅａ ｂｕｌｂｉｆｅｒａの組み合わせ））を用いて得られた結果と比較した。

（実施例１：植物性薬品抽出物の調製のための方法）
本発明の組成物を、乾燥植物性薬品として投与し得る。植物性薬品調製物は、植物化学物質を含有し、その内のいくつかは、水溶培地中に可溶性であり、他の植物化学物質は比較的、有機（アルコール、脂質）培地の中でより可溶性である。異なる抽出方法を使用し、そして植物性薬品から有効成分を抽出する能力に関して試験した。抽出方法としては、熱水抽出、有機（脂質画分）抽出；有機（水性画分）抽出；およびエタノール抽出が挙げられる。

生成物を、図１Ａに示される一般的な抽出綱領による異なる溶媒を使用して植物性薬品から調製する。概して、この植物性薬品を、視覚的検査手段および他の検査手段によって均一の大きさおよび質に関してプレスクリーニングする。未処理の植物性薬品原料を、所望の溶媒を用いて抽出する。好ましくは、抽出プロセスを、各バッチについて２回実行する。液体抽出物を、乾燥状態まで蒸発させる。必要な場合、この溶媒を除去し、そしてこの乾燥抽出物を、最終生成物としてブレンドする。必要に応じて、このブレンドを、保存および送達のために封入し得る。

図１Ｂ〜１Ｇに示された抽出スキームにおいて、植物性薬品または植物性薬品ブレンドを、３０〜６０分間の還流の下、溶媒（熱水、８０％エタノール、または酢酸エチル）を用いて抽出し、ろ液を得るためにろ過によって分離し、そしてさらなる分析のために空気乾燥した。このろ液を、活性の決定の前に、組み合わせるか、希釈するかまたは濃縮した。熱水、８０％エタノールおよびクロロホルム／メタノールを用いた抽出手順を、それぞれ、図１Ｂ、図１Ｃ、および図１Ｄに模式的に示す。熱水、８０％エタノール、および熱水の後に８０％エタノールを用いた植物性薬品ブレンドの抽出手順を、それぞれ、図１Ｅ、図１Ｆおよび図１Ｇに図示する。酢酸エチルを用いた植物性薬品ブレンドの抽出手順を、図１Ｈに図示する。

（実施例２：肺癌細胞に対する抽出物の抗増殖効果）
組織培養中のＡ５４９ヒト肺癌細胞の癌細胞増殖の阻害のために必要とされる、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ、ＰｑおよびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａの広い範囲の濃度（ｍｇ／ｍｌ単位）の個々の植物性薬品抽出物を、７２時間の間、試験した。抽出物の存在下および非存在下における細胞数の増加を、スルホローダミンＢアッセイによって測定した。細胞の増殖の阻害についてのＩＣ_５０値を、Ｓｋｅｈａｎら、“Ｎｅｗ Ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ Ａｓｓａｙ ｆｏｒ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ−ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，”Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，８２：１１０７−１１１２（１９９０）によって記載されるように、スルホローダミンＢアッセイを用いて全細胞タンパク質の量を測定することによって得た。ＭＣＦ−７細胞を、３７℃、５％ＣＯ_２で、１７％ウシ胎仔血清、１２μｇ／ｍＬ硫酸ゲンタマイシンおよび２ｍＭグルタミンを含有するＲＰＭＩ １６４０培地中で増殖させた。コンフルーエントな細胞を、トリプシン処理し、４０倍に希釈し、そして９６−ウェルマイクロタイタープレートの中へ播種した。治療薬を伴わない増殖の２４時間後、種々の濃度（ジメチルスルホキシドの最終濃度、０．１％）の治療薬を有する培地を異なるウェルに添加した。ＩＣ_５０値を、さらなる４８時間後に、決定した。

図２は、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ（番号９）、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ（番号１５）、およびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ（番号１４）および化学療法治療薬を含有する組成物（Ａｎｅｕｔｏｘ ^ＴＭ）に対する細胞増殖の阻害についての組み合わせ指数（ＣＩ）値を示す。各成分を、それぞれのＩＣ_５０値の濃度まで添加した。Ａｎｅｕｔｏｘ ^ＴＭは、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ^ＴＭ）との非常に有意でかつ強い相乗作用、ならびにメトトレキサートとの有意な相乗作用を示した。カルボプラチン、エポチロンＢおよびドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））とのいくつかの拮抗作用に注目した。

有機抽出物および水性抽出物を、効能に関して比較した。図３Ａ〜図３Ｃは、それぞれ、複数回および異なる方法で抽出された場合の、異なる植物性薬品（Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ（番号９）、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ（番号１５）、およびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ（番号１４））による細胞増殖の阻害についての効力のまとめを提供する。水、酢酸エチル（エステル）およびメタノールによる抽出物を、試験した。

（実施例３：抽出物によるＣｏｘ−２の阻害）
シクロオキシゲナーゼ（Ｃｏｘ）は、ヒトの体に天然に存在する酵素である。Ｃｏｘ−２は、疼痛を誘導するために必要な酵素である。非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、その鎮痛性活性および抗炎症活性に起因して、疼痛ならびに関節炎の徴候および症状を処置する際に広く使用される。一般のＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）（プロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼ（ＰＧＨＳ）としても公知である、アラキドン酸をプロスタノイドに変換する酵素）の活性を遮断することによって作用すると認められている。最近、２つの形態のＣＯＸ（構成的アイソフォーム（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ ｉｓｏｆｏｒｍ）（ＣＯＸ−１）および誘導性アイソフォーム（ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｉｓｏｆｏｒｍ）（ＣＯＸ−２））が、同定され、これらの発現は、炎症の部位においてアップレギュレートされている（Ｖａｎｅ，Ｊ．Ｒ．；Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｊ．Ａ．；Ａｐｐｌｅｔｏｎ，Ｉ．；Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ，Ａ．；Ｂｉｓｈｏｐ−Ｂａｉｌｅｙ，Ｄ．；Ｃｒｏｘｔｏｌｌ，Ｊ．；Ｗｉｌｌｏｕｇｈｂｙ，Ｄ．Ａ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｎｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９４，９１，２０４６）。ＣＯＸ−１は、生理的役割を果たし、そして胃腸および腎の防御を担っていると考えられている。他方で、ＣＯＸ−２は、病理上の役割を果たし、そして炎症状態において存在する優勢なアイソフォームであるように見える。このＣｏｘ２酵素は、炎症に特異的であり、そしてＣｏｘ２インヒビター（例えば、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）、Ｖｉｏｘｘ（登録商標））は、最近ＦＤＡによって承認された。

多くの証拠は、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）が、胃腸癌において重要であることを示唆する。膵臓癌のＣＯＸ−２ ｍＲＮＡのレベルは、隣接する非腫瘍組織と比較して、６０倍を超えて増加した（Ｔｕｃｋｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９９年３月１日；５９（５）：９８７−９９０．）。シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）を、頭および頸の扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）において過剰発現させたが、健康な被験体の正常な口腔粘膜においては検出不可能であった（Ｃｈａｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９９年３月１日；５９（５）：９９１−９９４）。ここで、ＣＯＸ−２の構成的な発現は、悪性の上皮腫瘍の発現および進行において役割を果たすという証拠が増加している（Ｄｅｎｋｅｒｔら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００１年１月１日；６１（１）：３０３−３０８．）。まとめると、これらの結果は、ＣＯＸ−２が、癌の予防または処置の標的であり得ることを示唆する。

ＣＯＸ−２阻害活性のための抗炎症アッセイを、アラキドン酸をプロスタグランジン（ＰＧ）に転換する能力に基づき、プロスタグランジンエンドペルオキシドＨシンターゼ−１アイソザイムおよびプロスタグランジンエンドペルオキシドＨシンターゼ−２アイソザイム（ＰＧＨＳ−１、およびＰＧＨＳ−２）を使用して、実行した。この実験において使用された陽性コントロールは、アスピリン、ナプロキセン、およびイブプロフェンである。

個々の植物性薬品（Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ（番号９）、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ（番号１５）、およびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ（番号１４）ならびにこれらの組み合わせ）の塩化メチレン抽出物によるＣＯＸ−２酵素活性の阻害に関しての組み合わせ指数（ＣＩ）値を、測定した。５０％の最大限の阻害（加熱不活性化によって測定された）まで酵素活性を阻害した抽出物の濃度の逆数（ｉｎｖｅｒｓｅ）を、図４に示す。Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ（番号９）およびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ（番号１４）の組み合わせは、３つ全ての植物性薬品のＡｎｅｕｓｔａｔ組み合わせがそうであったように、最も高い相乗効果を示した。

個々の植物性薬品（Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ（番号９）、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ（番号１５）、およびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ（番号１４）およびこれらの組み合わせ）の酢酸エチル抽出物によるＣＯＸ−２酵素活性の阻害に関しての組み合わせ指数（ＣＩ）値を、測定した。５０％の最大限の阻害（加熱不活性化によって測定された）まで酵素活性を阻害した抽出物の濃度の逆数を、図５に示す。Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ（番号９）およびＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ（番号１５）の組み合わせは、任意の有意な相乗効果を示した（ＣＩ〜０．６）。

好ましいＣＯＸ−２インヒビターは、ＣＯＸ−１よりも大きなＣＯＸ−２の阻害を示し、このＣＯＸ−１は、胃腸および腎の防御を担う。個々の植物性薬品（Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ（番号９）、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ（番号１５）、およびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ（番号１４）およびこれらの組み合わせ）の酢酸エチル抽出物（番号０４０１）によるＣＯＸ−１の阻害に対するＣＯＸ−２の阻害の効力の割合を測定し、そして図６に示す。示したこれらの組み合わせを、ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２のいずれかの活性を阻害するために、これらのＩＣ_５０の比率において、２つ以上の抽出物を混合することによって調製した。従って、異なる組み合わせの混合物を、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害のために使用した。Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ（番号１４）の抽出物が、最も選択的な単一の因子であって、そしてＣＯＸ−１よりも、ＣＯＸ−２への１５倍の選択を示した。Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ（番号９）およびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ（番号１４）の抽出物の組み合わせは、図６に示されるように、ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を阻害することに関して１９倍強力であった。

図７は、個々の植物性薬品（Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ（番号９）、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ（番号１５）、およびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ（番号１４）およびこれらの組み合わせ）の酢酸エチル抽出物（番号０４０１）によるＣＯＸ−２およびＣＯＸ−１の阻害についての効力を示す。効力を、試験された各組成物のＩＣ_５０の逆数として示す。阻害を、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２ ＥＬＩＳＡアッセイキット（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ、ＭＩ）によって測定した。Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ（番号１４）単独またはＧａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ（番号９）との組み合わせ、またはＧａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ（番号９）およびＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ（番号１５）が、最も効力が強かったことを示した。

（実施例４：抽出物の抗酸化活性）
Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａの漿果、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａの葉、Ｐｑ、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａおよびＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａのうちの２種以上を含有する植物性薬品抽出物のブレンドを、抗酸化特性に関して試験する。ブレンドＡは、６つ全ての成分を含有し、そしてブレンドＢ〜Ｇは、一度に１つの成分を、特異的に除いた。Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａの葉が、全体のブレンドのほぼ５０％の抗酸化活性を担っていると見い出された。

Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａおよびＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａのうちの２種以上を含有する熱水抽出物のブレンドを、発現される抗酸化特性に関して試験する。比較の標準は、トロロクス（ビタミンＥの水溶性類似体）であり、そして相対的抗酸化活性を、トロロクス等量（ＴＥ）と規定する。比較の標準は、ケルセチン（フラボノイド）であり、そして相対的抗酸化活性を、ケルセチン等量と規定する。スナジグミの葉が、測定の系の両方において、全体のブレンドのほぼ５０％の抗酸化活性を担っていることが見い出された。

（実施例５：抽出物のＴＮＦ−αアッセイ）
腫瘍負荷は、循環腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）（骨格筋のタンパク質分解を誘発し得るサイトカイン）の有意な増加をもたらす（Ｌｌｏｖｅｒら、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９８年７月２５日；１４２（１−２）：１８３−１８９）。ＴＮＦ−αは、刺激を受けたリンパ球から放出された細胞傷害性サイトカインである。ＴＮＦ−αは、異常な有糸分裂を受ける腫瘍細胞を標的にする。標的細胞に到達する際に、ＴＮＦ−αは、レセプターに結合し、そしてこの細胞にアポトーシスを受けさせる。ＴＮＦ−αは、多数のリンパ球（マクロファージ、好中球、活性化Ｔリンパ球および活性化Ｂリンパ球、ナチュナルキラー細胞などが挙げられる）から放出される。ＴＮＦ−αはまた、免疫応答の主要な調節因子である。

上記抽出物を、ＴＮＦ−αを放出するマクロファージを刺激する能力に関して試験した。単球（マクロファージ前駆体）を、４時間、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ（番号８）、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ（番号１５）、およびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ（番号１４）のうちの１種以上の異なる濃度の抽出物を用いて処理し、そしてＴＮＦ−αの放出を、ＥＬＩＳＡ免疫アッセイによって測定する。この結果を、図８に示す。Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍが、ＴＮＦ−α放出を誘発する最も強力な能力を示している。

（実施例６：免疫系活性を増大する抽出物の能力）
リンパ球の増殖は、それが、病原体に遭遇しやすくなる免疫系の多数の細胞の有効性を表すように、免疫系の増大と関連している。Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ（番号８）、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ（番号１５）、およびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ（番号１４）の異なる濃度の抽出物を、免疫系の細胞の増殖を増大する能力に関して試験した。リンパ球の増殖を、リンパ球のＤＮＡに取り込まれたトリチウム化したチミジンの量として測定し、そして図９に示す。

（実施例７：抽出物の突然変異誘発能力の測定のためのエイムス試験）
エイムス試験の使用は、ほとんどの発癌物質が、動物細胞における腫瘍をもたらすことに加えて、突然変異原であるという仮定に基づく。この試験において使用された細菌は、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍの株であり、この株は、ｈｉｓオペロンに突然変異を備えており、その培養培地中の成分からアミノ酸ヒスチジン（Ｈｉｓ）を合成することを不可能にする。ヒスチジン栄養素要求株は、ｈｉｓオペロンに突然変異を有し、これらは、ヒスチジンを添加されることなしの増殖することができない。Ｈｉｓ^＋表現型を回復する復帰変異体は、ヒスチジンなしに最小限の培地プレートで増殖する。このことは、突然変異原としてｈｉｓ変異体の復帰変異体に関する単純で、感受性の選択を提供する（Ａｍｅｓ，Ｂ．，Ｆ．Ｌｅｅ，およびＷ．Ｄｕｒｓｔｏｎ．１９７３．Ａｎ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｔｅｓｔ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｔａｇｅｎｓ ａｎｄ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７０：７８２−７８６）。

エイムス試験は、試験される組成物が、それら自体突然変異促進性であるか否か、従って潜在的に危険であるか否かを示す。この試験はまた、突然変異を予防することにより、上記抽出物が有益であるか否かも示し得る。多くの化合物が、突然変異原となるように肝臓で変更される。従って、この試験を、肝臓の酵素（ＮＡＤＰＨおよびグルコース−６−リン酸によって活性化された肝臓の抽出物）の存在下および非存在下において実行した。２−アミノアントラセン（ａｍｉｎｏａｎｔｒａｃｅｎｅ）を、陽性コントロールとして使用した。エイムス試験を、１つのプレートあたり２０μｇのＧａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ（番号８）、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ（番号１５）、およびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ（番号１４）の抽出物に対して実行し、そして図１０に示した。どの抽出物も、有意な突然変異誘発能力を示さなかった。

（実施例８：Ａｎｅｕｓｔａｔ^ＴＭの最大限の耐性投与量）
１０×ＩＣ_５０で示されているＡｎｅｕｓｔａｔ（Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ）の溶液を、経口的にＳＣＩＤ／ｎｏｄのマウスに投与した。抽出物の溶液（４３．６５ｍｇ／ｍｌ．）を、１日に一回、１４日までの間、ＳＣＩＤ／ｎｏｄマウス（２５ｇ；ｎ＝５）に経口的に投与した（１ｍｌ／日／動物）。このマウスを、２８日の期間を超えて、治療薬の投与後のストレスの徴候（体重の実質的な減少、下痢、重度のあえぎ、髪のかき乱しなどが挙げられる）に関してモニタリングした。２日目から１４日目に、１３％未満の体重の減少を観察し（図１１）、そしてこの動物を健康であると考えた。期間の最後に、マウスをＣＯ_２吸引で殺害した。齢を合わせたコントロールマウス（ｎ＝４）を、１４日間、１ｍｌ／日の食塩水で処理した。このデータは、１日の４３．６５ｍｇ／ｍｌ／２５ｇのマウスの抽出物の投与量は、有毒ではないことを示す。この投与量を、異種移植片モデル系の腫瘍の増殖に対する抽出物の効果についての予備研究において使用した。

（実施例９：ヒト肺癌組織異種移植片／マウスモデルの確立）
肺癌治療の臨床前試験を、異種移植片モデルを使用して大規模に実行し、この異種移植片モデルにおいて、ヒト肺癌細胞株を、免疫不全マウスの皮下に注入した。しかし、癌細胞異種移植片は、インビボでの肺腫瘍の性質を正確には模倣し得ない。実際、癌細胞株異種移植片モデルは、抗癌因子の臨床上の効能を正確に予測するには乏しい記録を有する。新規の異種移植片モデルを、種々の前癌および癌ヒト組織（肺癌組織を含む）のために確立した。最も重要なことに、このモデルの異種移植片は、親組織の組織学的な特徴を保持する。選択された型の癌に関して、異種移植片は、患者において観察される癌と類似する様式で、治療に応答する。例えば、ＳＣＩＤマウス中で増殖した前立腺癌組織は、定期的に診療所で見出されるように、アンドロゲン剥離治療に対して劇的な応答を示した。

インビボでのＡＢ７９肺癌異種移植片の増殖の２ヵ月半後、２つの組織異種移植片の１つが、クルミのサイズに増殖した。腎臓部位に移植された腫瘍は、生き残り、そして連続継代の後であっても、元の組織変化および分化マーカープロフィールを保持した。肺癌組織は、ＳＣＩＤマウス中で非常に急速な増殖率を有し、約５日間で２倍になる。細胞遺伝子分析は、いくつかの異常な染色体を示した。転移が存在するだけでなく、染色体部分の欠失および重複も存在する（注意：各染色体は、それ自身の表示色を有するので、染色体の長さに沿った１つを超える色は、転移を示す）。スペクトル核型（ＳＫＹ）分析は、癌はかなり進行していたが、ＡＢ７９肺癌異種移植片の組織が、少数の核型の変更のみを含んでいたことを示した。

（実施例１０：ヒト肺癌細胞株Ａ５４９異種移植片を保有するマウスに対するＡｎｅｕｓｔａｔの生存効果）
ヒトＡ５４９細胞を、コラーゲンゲル（１０^６細胞／ゲル）と混合し、そして３匹のＳＣＩＤ／ｎｏｄマウスの腎カプセルの下に移植した。インビボで２ヵ月後、Ａ５４９細胞は、固形腫瘍を形成し、次いで、この腫瘍を採取し、そして複数の同一の断片へと解剖した。４つの腫瘍の断片（各断片は、約２．５ｍｍ^３）を、０日目に１匹のマウスに移植した。合計で、６０の断片を、１５匹のマウスに移植した。移植して２５日後、平均腫瘍体積は、２０．８ｍｍ^３であった。Ａｎｅｕｓｔａｔを、２１日間、６匹のマウスに経口的に投与した（１４．４ｍｇ／動物／日）。齢を合わせたコントロールマウスを、同じ期間、生理食塩水で処置した。このマウスの生存結果を、１２週間の期間を超えてモニタリングし、そして図１２に示した。３週間のＡｎｅｕｓｔａｔを用いた処置は、Ａ５４９腫瘍保有マウスの生存に３ヶ月の期間を超える有意な増加を与えた。

（実施例１１：ヒト異種移植片、治療薬耐性異種移植片、小細胞肺癌（ＡＢ７９）異種移植片の増殖に対するＡｎｅｕｓｔａｔの効果）
治療薬耐性小細胞肺癌腫（ＳＣＬＣ）に対するＡｎｅｕｓｔａｔの効能を、治療薬耐性ＳＣＬＣを有する６８歳の患者由来の異種移植片を使用して、試験した。８０の腫瘍組織断片（２ｍｍ^３）を、０日目に２４匹のマウスの腎カプセルの下にランダムに移植した。この処置の開始時点において（６日目）、平均腫瘍体積は、約５ｍｍ^３であって、コントロール群において２１日目に６００ｍｍ^３まで増加した。

７日目に、移植片の平均体積が約５ｍｍ^３であったときに、Ａｎｅｕｓｔａｔ処置を開始した。各６匹のマウスの３つの群を、１６日間、それぞれ、４３．６５ｍｇ／動物／日、１４．４ｍｇ／動物／日および４．３ｍｇ／動物／日でそれぞれ処置し、その後、この移植片を採取し、腫瘍体積、組織変化、アポトーシス指数（Ｔｕｎｅｌアッセイ）および増殖指数（増殖マーカーＫｉ６７染色）に対する効果を決定した。ＴＵＮＥＬアッセイは、定量蛍光アッセイ（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ａｓｓａｙ）を通して、アポトーシス誘発ＤＮＡ切断を検出する。末端デオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（ＴｄＴ）は、切れ目の入った末端標識によって、３’ヒドロキシル末端における切断されている核ＤＮＡへの、ブロモーデオキシウリジン（ＢｒｄＵ）残基の取り込みを触媒する。ＴＲＩＴＣ接合抗ＢｒｄＵ抗体は、次いで、検出のためにこの３’ヒドロキシル末端を標識し得る。

Ａｎｅｕｓｔａｔ処置は、統計学的に有意な様式（ｐ＜０．０１）で、実質的に３つ全ての用量において（１４．４ｍｇ／マウス／日の投与量において５０％を超えるまで）、ＳＣＬＣ異種移植片の増殖を阻害した。この混合植物性薬品抽出物は、実質的に３つ全ての投与量において約５０％まで肺癌組織の増殖を阻害した。コントロールと処置された動物との間の腫瘍の増殖の差は、統計学的に有意であった（ｐ＜０．０１）。この阻害効果は、ＣＤＤＰ＋ＶＰ１６の標準的な化学療法養生法と比較可能であり、そしてこれを図１３に示す。

組織変化は、壊死のパターンの違いを示した。処置されなかった異種移植片の中で、壊死は、全ての小細胞の未分化癌において共通であるように、主に焦点および中心であり、そして急速な増殖によってもたらされた脈管遠位の壊死に反映する（図１４ａ）。この壊死細胞を、主として腫瘍の中心部分に配置した（図１４ｂ）。Ｋｉ６７免疫染色は、修復の徴候を伴わずに、壊死の領域に隣接する増殖において通常の増加を示した（図１４ｃ）。

Ａｎｅｕｓｔａｔを処置された異種移植片において、壊死が増加し、そしてそれは、主に焦点というよりもむしろコンフルーエントであった。壊死は、脈管の中心であって（図１４ｄ）、そして中心というよりはむしろ進行している腫瘍の縁に近位して存在した（図１４ｅ）。Ｋｉ６７免疫染色は、「Ｓ」期の細胞の数の全体的な増加を示し、そしてこのことは、特に進行した先端において著しかった（図１４ｆ）。活性な増殖の領域における増加した血液の供給および血液によって送達された細胞傷害性は、これらの観察から推測され得る。Ｓ期の細胞の増加および増殖活性の増加は、Ａｎｅｕｓｔａｔ組成物の「防御的」効果を示し得る。Ａｎｅｕｓｔａｔで処置された異種移植片の健康的な外観は（ＣＤＤＰ＋ＶＰ１６で処置された異種移植片の外観と比較して）、細胞増殖抑制性効果または組成物の減少した毒性を反映し得る。

アポトーシスを、ＡｐｏｐＴａｇ（登録商標）Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ Ｉｎ Ｓｉｔｕ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）を使用して測定した。有意により多くの細胞が、Ａｎｅｕｓｔａｔで処置された異種移植片において、アポトーシスの状態であった。癌が多くの場合、細胞のアポトーシスをする能力を中和することによって増殖するように、Ａｎｅｕｓｔａｔ処置によって誘導されたプログラム細胞死は、重要な特性である。

抗Ｋｉ６７抗体によって染色された移植片は、Ａｎｅｕｓｔａｔ処置後の、癌細胞の
Ｋｉ６７染色における、わずかではあるが、統計学的に有意な増加を示した。Ｋｉ６７は、Ｓ期に発見される細胞を標識し、このことは、Ｓ期の停止を示す（図１５）。

（実施例１２：前立腺癌細胞株（ＤＵ１４５）に対する異種移植片の効能の研究）
他の癌型に対するＡｎｅｕｓｔａｔの効能を決定し、そしてその性能を標準的な化学療法養成法と比較するために、前立腺細胞株（ＤＵ１４５）由来の腫瘍異種移植片を、２ｍｍ^３の断片に切断し、そしてＳＣＯＤ／ｎｏｄマウスに移植した。処置を、１３日目に開始した（平均体積＝１５．６ｍｍ^３）。このマウスを、生理食塩水、３．３ ＩＣ５０のＡｎｅｕｓｔａｔ、およびエストラムスチンナトリウムリン酸（ＥＭＣＹＴ（登録商標））およびドセタキセル（Ｅ＋Ｄ）を用いる処置のために３つの等量の群に分けた。図１６に示されるように、Ａｎｅｕｓｔａｔは、Ｅ＋Ｄ養生法と比較して、有意な阻害効果を示した。

（実施例１３：非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）株（ＡＢ１１７）異種移植片の増殖に対するＡｎｅｕｓｔａｔの効果）
肺扁平上皮癌の特徴を示すＡＢ１１７腫瘍を、後期の疾患を有する５３歳の男性から得た。異種移植片を、生理食塩水（コントロール）、Ａｎｅｕｓｔａｔ、シスプラチン＋ドセタキセルおよびシスプラチン＋ビノレルビンを用いて処置した。Ａｎｅｕｓｔａｔのみを、経口的に投与し、他の治療薬を、腹腔内に投与した。

図１７に示されるように、Ａｎｅｕｓｔａｔは、インビボでのヒトＮＳＣＬＣの組織の増殖に対して有意な阻害効果を有する。

図１８に示されるように、Ａｎｅｕｓｔａｔで処置された腫瘍は、多形性の増加（１８ｃ）および多核細胞（１８ｄ）を示す。対照的に、コントロールの腫瘍は、より少ない壊死および多形性（１８ａ）を示す。シスプラチン＋ドセタキセルで処置された腫瘍（１８ｂ）は、稀な生存可能な細胞のみを示す。

図１９Ａおよび図１９Ｂの、蛍光細胞分析分離装置（ＦＡＣＳ）によって作製されたヒストグラムにおいて、シスプラチン＋ドセタキソールで処置された腫瘍は、循環細胞（ｃｙｃｌｉｎｇ ｃｅｌｌ）のほぼ全ての減少を示す。Ｇ２／Ｍ期にいくつかの停止があったが、Ｓ＋Ｇ２＋Ｍ期全体の細胞では、６％のみであった。対照的に、Ａｎｅｕｓｔａｔで処置された腫瘍は、約３０〜５０％の、Ｓ細胞、Ｇ２細胞およびＭ細胞の割合の増加を示した。この証拠は、Ａｎｅｕｓｔａｔで処置された細胞が、より短いＧ１期を有するか、またはＧ０からＧ１への増大した移行が、細胞周期の増大を反映することを示唆する。この増大した周期は、Ａｎｅｕｓｔａｔの組成物を化学療法（Ａｎｅｕｔｏｘ処方物において）または放射線療法への強力なアジュバントにし得る。

（実施例１４：子宮頸癌細胞に対する抽出物の抗増殖効果）
組織培養において子宮頸癌細胞の増殖の阻害に必要とされる個々の植物性薬品抽出物の濃度を試験し、そしてＡＣＡＰＨＡの濃度と比較する。有機（脂質）抽出物および水性（熱水）抽出物を、効能に関して比較する。Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ、ＰｑおよびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａは、ＡＣＡＰＨＡよりも低い濃度で有効である。有機抽出物の脂質画分は、熱水抽出物よりも約１０倍強力である。

子宮頸癌細胞の増殖の５０％の阻害に必要な個々の草本抽出物の脂質画分の濃度を試験し、そしてＡＣＡＰＨＡおよび漢方薬の濃度と比較する。Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａを、最も強力な抽出物の供給源と同定する。

子宮頸癌細胞の増殖の５０％の阻害に必要な草本抽出物の組み合わせの脂質画分の濃度（ｍｇ／ｍｌ）を決定する。植物性薬品抽出物の組み合わせは、最も強力な個々の植物性薬品抽出物（Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ）よりも、２〜４倍強力である。植物性抽出物の組み合わせはまた、ＡＣＡＰＨＡの最も有効な抽出物よりも、強力であることが見い出される。

（実施例１５：ヒト癌細胞の増殖の相乗的阻害）
Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ（番号１４）、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ（番号９）、およびＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ（番号１５）の抽出物は、ヒト癌細胞株の増殖を阻害することに関して有効であった（表２Ａおよび表２Ｂ）が、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ（番号１４）、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ（番号９）、およびＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ（番号１５）の個々の植物性薬品抽出物の組み合わせは、表３Ａおよび表３Ｂに示されるように、肺癌（Ａ５４９）、乳癌（ＭＣＦ７）、前立腺癌（ＤＵ１４５）および結腸癌（ＤＬＤ−１）由来のヒト癌細胞株の阻害における相乗的効果を示した。

（表２Ａ．異なる細胞株（ｍｇ／ｍｌ、標準偏差を伴う）に対する植物性薬品抽出物による細胞増殖の阻害のＩＣ_５０）

（表２Ｂ．平均値の標準誤差を伴う、異なる細胞株に対する植物性薬品抽出物による細胞増殖の阻害のＩＣ_５０）

（表３Ａ．肺癌細胞、前立腺癌細胞および結腸癌細胞の増殖の相乗的阻害）

（表３Ｂ．乳癌細胞および前立腺癌細胞の増殖の相乗的阻害）

Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ（番号１４）、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ（番号９）、およびＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ（番号１５）の３つの植物性薬品の全ての組み合わせが、表４にまとめられたように、相乗的にヒト肺癌細胞、乳癌細胞、前立腺癌細胞および結腸癌細胞の増殖を阻害する。

（表４．植物性薬品抽出物の組み合わせによる肺癌腫細胞、乳癌腫細胞、前立腺癌腫細胞および結腸癌腫細胞の増殖の相乗的阻害のまとめ）

本明細書中に引用される全ての刊行物および特許出願は、各個々の刊行物または特許出願が、具体的におよび個々に参考として援用されることが示されるように、本明細書中に参考として援用される。

前述の発明を、理解の明瞭性の目的のために説明および実施例によってある程度方法で詳細に記述してきたが、添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなしに特定の変更および改変が行われ得ることが、本発明の教示の観点から当業者に容易に理解される。

図１は、植物性薬品抽出物の抽出綱領を示す。 図１は、植物性薬品抽出物の抽出綱領を示す。 図１は、植物性薬品抽出物の抽出綱領を示す。 図１は、植物性薬品抽出物の抽出綱領を示す。 図１は、植物性薬品抽出物の抽出綱領を示す。 図１は、植物性薬品抽出物の抽出綱領を示す。 図１は、植物性薬品抽出物の抽出綱領を示す。 図１は、植物性薬品抽出物の抽出綱領を示す。 図２は、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ（番号９）、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ（番号１５）、およびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ（番号１４）ならびに化学療法治療薬を含有する組成物（Ａｎｅｕｓｔａｔ^ＴＭ）による細胞増殖の阻害についての組み合わせ指数（ＣＩ）値を示す。 図３Ａ〜３Ｃは、異なる植物性薬品（Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ（番号９）、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ（番号１５）、およびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ（番号１４））による細胞増殖の阻害についての効力の要旨を提供する。 図３Ａ〜３Ｃは、異なる植物性薬品（Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ（番号９）、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ（番号１５）、およびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ（番号１４））による細胞増殖の阻害についての効力の要旨を提供する。 図３Ａ〜３Ｃは、異なる植物性薬品（Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ（番号９）、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ（番号１５）、およびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ（番号１４））による細胞増殖の阻害についての効力の要旨を提供する。 図４は、個々の植物性薬品（Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ（番号９）、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ（番号１５）、およびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ（番号１４））ならびにこれらの組み合わせの、酢酸エチル抽出物（上のパネル）および塩化メチレン抽出物（下のパネル）によるＣＯＸ−２酵素活性の阻害についての組み合わせ指数（ＣＩ）値を示す。 図５は、個々の植物性薬品（Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ（番号９）、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ（番号１５）、およびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ（番号１４））ならびにこれらの組み合わせの、酢酸エチル抽出物によるＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の酵素活性の阻害についての組み合わせ指数（ＣＩ）値を示す。 図６は、個々の植物性薬品（Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ（番号９）、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ（番号１５）、およびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ（番号１４））ならびにこれらの組み合わせの、酢酸エチル抽出物（番号０４０１）による、ＣＯＸ−２の阻害をＣＯＸ−１の阻害で割った効力の割合を示す。 図７は、個々の植物性薬品（Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ（番号９）、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ（番号１５）、およびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ（番号１４））ならびにこれらの組み合わせの、酢酸エチル抽出物（番号０４０１）による、ＣＯＸ−２およびＣＯＸ−１の阻害についての効力を示す。 図８は、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ（番号８）、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ（番号１５）、およびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ（番号１４）の、異なる濃度の抽出物で処理された単球（マクロファージ前駆体）、ならびにＥＬＩＺＡ免疫学的検定法によって測定されたＴＮＦ−αの放出を示す。 図９は、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ（番号８）、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ（番号１５）、およびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ（番号１４）によって誘発されたリンパ球の増殖を示す。 図１０は、１つのプレートあたり２０μｇのＧａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ（番号８）、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ（番号１５）、およびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ（番号１４）の抽出物に対して実行されたエイムス試験を示す。 図１１は、ＳＣＩＤマウスの体重に対するＡｎｅｕｓｔａｔの効果を示す。 図１２は、Ａｎｅｕｓｔａｔで処置されたＡ５４９細胞株についての生存曲線を示す。 図１３は、ＳＣＬＣ異種移植片の成長に対するＡｎｅｕｓｔａｔ処置の効果を示す。 図１４は、ＳＣＬＣ異種移植片の組織変化に対するＡｎｅｕｓｔａｔ処置の効果を示す。 図１５は、ＳＣＬＣ細胞増殖に対するＡｎｅｕｓｔａｔ処置の効果を示す。 図１６は、インビボでのＤＵ１４５前立腺癌細胞株異種移植片に対するＡｎｅｕｓｔａｔ処置の効果を示す。 図１７は、ＮＳＣＬＣ異種移植片の成長に対するＡｎｅｕｓｔａｔ処置の効果を示す。 図１８は、ＡＢ１１７ ＮＳＣＬＣ異種移植片の組織変化に対するＡｎｅｕｓｔａｔおよびシスプラチン＋ドセタキソール処置の効果を示す。 図１９Ａおよび１９Ｂは、細胞周期にわたってＮＳＣＬＣ細胞の分布に対するＡｎｅｕｓｔａｔおよびシスプラチン＋ドセタキソール処置の効果を図示するヒストグラムを示す。

Claims (45)

1. 抗癌治療のための組成物であって、該組成物は：
   霊芝（Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ）の有機抽出物、丹参（Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ）の有機抽出物、および半枝蓮（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ）の有機抽出物を含み、該抽出物を調製するために用いられる有機溶媒は酢酸エチルを含む、組成物。
2. 前記霊芝（Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ）の抽出物、前記丹参（Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ）の抽出物、および／または前記半枝蓮（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ）の抽出物が、酢酸エチル抽出物である、請求項１に記載の組成物。
3. 前記抽出物が、抗炎症、免疫増強、ＴＮＦ−αを放出するためのリンパ球の誘発、および細胞増殖の促進からなる群より選択される少なくとも１つの特性を示す、請求項１に記載の組成物。
4. 前記抗炎症活性が、ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を選択的に阻害する、請求項３に記載の組成物。
5. 前記癌が、肺癌である、請求項１に記載の組成物。
6. 前記癌が、子宮頸癌である、請求項１に記載の組成物。
7. さらに、緑茶（Ｃａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ）の抽出物を含有する、請求項１に記載の組成物。
8. さらに、ヒッポファエ ラムノイデス（Ｈｉｐｐｏｐｈａｅ ｒｈａｍｎｏｉｄｅｓ）の抽出物を含有する、請求項１に記載の組成物。
9. 前記組成物が、癌を発生する危険性のある個体へ投与される、請求項１、７および８のいずれか１項に記載の組成物。
10. 前記組成物が、少なくとも１つの化学療法因子と組み合わせて投与される、請求項１に記載の組成物。
11. 前記化学療法因子が微小管重合を乱す、請求項１０に記載の組成物。
12. 前記化学療法因子が、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびビノレルビンからなる群より選択される、請求項１０に記載の組成物。
13. 前記化学療法因子が、ゲムシタビンおよびメトトレキサートからなる群より選択される、請求項１０に記載の組成物。
14. 前記化学療法因子がゲムシタビンである、請求項１３に記載の組成物。
15. 前記化学療法因子がメトトレキサートである、請求項１３に記載の組成物。
16. 前記化学療法因子が、シクロホスファミド、４−ヒドロペルオキシシクロホスファミド、チオテパ、タキソール、ドキソルビシン、ダウノルビシンおよびネオカルジノスタインからなる群より選択される、請求項１０に記載の組成物。
17. 前記霊芝（Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ）の抽出物、前記丹参（Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ）の抽出物、および前記半枝蓮（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ）の抽出物が組み合わされ、そして、該霊芝（Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ）の抽出物、該丹参（Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ）の抽出物、および該半枝蓮（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ）の抽出物が、組合せでＣＯＸ２の阻害において相乗作用を有する量である、請求項１に記載の組成物。
18. 前記組成物が、該組成物の１０重量％〜５０重量％の霊芝（Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ）の抽出物を含む、請求項１に記載の組成物。
19. 前記組成物が、該組成物の１０重量％〜５０重量％の半枝蓮（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ）の抽出物を含む、請求項１に記載の組成物。
20. 各抽出物が等量である、請求項１に記載の組成物。
21. 前記癌が肺癌、乳癌、前立腺癌または結腸癌である、請求項１に記載の組成物。
22. 抗癌治療のための組成物であって、該組成物は：
    （ａ）霊芝（Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ）の抽出物、丹参（Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ）の抽出物、および半枝蓮（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ）の抽出物；ならびに
    （ｂ）少なくとも１つの化学療法因子
    を含み、該少なくとも１つの化学療法因子は、ゲムシタビンおよびメトトレキサートからなる群より選択される、組成物。
23. 抗癌治療のための組成物であって、霊芝（Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ）の抽出物、丹参（Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ）の抽出物、および半枝蓮（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ）の抽出物を含み、該組成物は、少なくとも１つの化学療法因子と組み合わせて投与されることを特徴とし、ここで、該少なくとも１つの化学療法因子は、ゲムシタビンおよびメトトレキサートからなる群より選択される、組成物。
24. 前記霊芝（Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ）の抽出物、前記丹参（Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ）の抽出物、および／または前記半枝蓮（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ）の抽出物が、熱水抽出物である、請求項２２または２３に記載の組成物。
25. 前記霊芝（Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ）の抽出物、前記丹参（Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ）の抽出物、および／または前記半枝蓮（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ）の抽出物が、有機抽出物である、請求項２２または２３に記載の組成物。
26. 前記霊芝（Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ）の抽出物、前記丹参（Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ）の抽出物、および／または前記半枝蓮（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ）の抽出物が、酢酸エチル抽出物である、請求項２５に記載の組成物。
27. 前記抽出物が、抗炎症、免疫増強、ＴＮＦ−αを放出するためのリンパ球の誘発、および細胞増殖の促進からなる群より選択される少なくとも１種の特性を示す、請求項２２または２３に記載の組成物。
28. 前記抗炎症活性が、ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を選択的に阻害する、請求項２７に記載の組成物。
29. 放射線治療、化学療法、手術、免疫療法、光ダイナミック療法、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される１種以上の抗癌処置と組み合わせて投与されるものであることを特徴とする、請求項２２または２３に記載の組成物。
30. 前記癌が、肺癌、小細胞肺癌、および非小細胞肺癌からなる群より選択される、請求項２２または２３に記載の組成物。
31. 前記癌が、子宮頸癌である、請求項２２または２３に記載の組成物。
32. 前記癌が、前立腺癌である、請求項２２または２３に記載の組成物。
33. 抗癌治療のための組合せ物であって、該組合せ物は：
    （ａ）霊芝（Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ）の抽出物、丹参（Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ）の抽出物、半枝蓮（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ）の抽出物、およびヒッポファエ ラムノイデス（Ｈｉｐｐｏｐｈａｅ ｒｈａｍｎｏｉｄｅｓ）の抽出物を含む組成物；ならびに
    （ｂ）少なくとも１つの化学療法因子
    を含み、該少なくとも１つの化学療法因子は、ゲムシタビンおよびメトトレキサートからなる群より選択される、
    組合せ物。
34. 前記霊芝（Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ）の抽出物、前記丹参（Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ）の抽出物、および／または前記半枝蓮（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ）の抽出物が、有機抽出物である、請求項３３に記載の組合せ物。
35. 前記霊芝（Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ）の抽出物、前記丹参（Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ）の抽出物、および／または前記半枝蓮（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ）の抽出物が、酢酸エチル抽出物である、請求項３３に記載の組合せ物。
36. 前記抽出物が、抗炎症、免疫増強、ＴＮＦ−αを放出するためのリンパ球の誘発、および細胞増殖の促進からなる群より選択される少なくとも１つの特性を示す、請求項３３に記載の組合せ物。
37. 前記抗炎症活性が、ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を選択的に阻害する、請求項３６に記載の組合せ物。
38. 放射線治療、化学療法、手術、免疫療法、光ダイナミック療法、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される１種以上の抗癌処置と組み合わせて投与されるものであることを特徴とする、請求項３３に記載の組合せ物。
39. 前記癌が、肺癌、子宮頸癌または前立腺癌である、請求項３３に記載の組合せ物。
40. 前記癌が、初期段階の癌である、請求項１、２２および２３のいずれか１項に記載の組成物。
41. 前記癌が、初期段階の癌である、請求項３３に記載の組合せ物。
42. 抗癌治療のための組合せ物であって、該組合せ物は：
    （ａ）霊芝（Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ）の有機抽出物、丹参（Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ）の有機抽出物、および半枝蓮（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ
    ｂａｒｂａｔａ）の有機抽出物を含む組成物；ならびに
    （ｂ）少なくとも１つの化学療法因子
    を含み、該抽出物を調製するために用いられる有機溶媒は酢酸エチルを含む、組合せ物。
43. 前記化学療法因子が、ゲムシタビンまたはメトトレキサートである、請求項４２に記載の組合せ物。
44. 前記霊芝（Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ）の抽出物、前記丹参（Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ）の抽出物、および／または前記半枝蓮（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ）の抽出物が、酢酸エチル抽出物である、請求項４２に記載の組合せ物。
45. 前記癌が、肺癌、乳癌、前立腺癌または結腸癌である、請求項４２に記載の組合せ物。