JP5349971B2 - 有機金属化合物錯体の生体分子適用に関連する配位モチーフκ２−ＢＨ２またはκ３−ＢＨ３を有する３脚型リガンド - Google Patents
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Description
本発明は、例えば生体分子の放射性標識に使用するための新規３脚型ジおよびトリヒドロボラートリガンドに関する。本発明はさらに、これらの新規リガンドを用いて標識する方法、およびこれらのリガンドによって標識された化合物に関する。さらに、本発明は、このような標識化合物の診断および治療における使用に関する。
Ｔｃ（Ｉ）およびＲｅ（Ｉ）トリカルボニル錯体は、診断用（９９ｍＴｃ）または治療用（１８６／１８８Ｒｅ）医療用途向けの放射性生成物の開発において潜在的に関連性がある。しかし、生体分子を標識するためのｆａｃ−［Ｍ（ＣＯ）３］＋（Ｍ＝Ｒｅ、Ｔｃ）部分の使用は、２官能性キレート剤の使用を意味する。これは、ｄ遷移金属の生物活性分子への組込みが、生体分子の代謝運命および／または結合親和性に影響を与えることなく行われる必要があるので、大変な難題である。
ＣＮＳまたはエストロゲン受容体リガンド、アミノ酸、および酵素基質または阻害剤などの比較的低分子量の生体分子の場合には、この難題は、これらの低生体分子が金属フラグメントに配位した後もやはり、対応する受容体、酵素、および／またはトランスポーターを特異的に認識できるべきであるのではるかに大変である。したがって、金属フラグメントは、できるだけ小さくなければならず、生体分子と適合性がある物理的化学的諸特性をもたなければならない。
本発明は、様々なタイプの生体分子を金属トリカルボニル錯体で標識するのに有用な新規リガンドを対象とする。
本発明では、２個の水素原子と第３の配位アームを介して、または３個の水素原子を介して、金属トリカルボニル錯体を安定化することができる３脚型ジおよびトリヒドロボラートリガンドが開発された。κ２−ＢＨ２またはκ３−ＢＨ３のモチーフを含む式ＩＩの中性有機金属化合物は、放射性医薬品適用に潜在的に関連のある様々な生体分子、特に低分子量の生体分子を標識するための建築ブロックとして適用することができる。
したがって、本発明は、一般式Ｉの３脚型キレート剤に関する：
Ｍは、例えばＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｔｌ、Ｒｂ、Ｃｓ、またはアルキルアンモニウムなどの１価カチオンであり、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、または生体分子であり、
Ｒ２は、Ｈまたはペンダントアームであり、ペンダントアームは、必要に応じて生体分子であり、またはそれを含む、
但し、Ｒ１がＨである場合、Ｒ２はＨまたはＣＯＯＨでなく、Ｒ１がアルキルまたはアリールである場合、Ｒ２はＨでないことを条件とする。
Ｍは、好ましくはＬｉ、Ｎａ、またはＫであり、より好ましくはＬｉまたはＮａである。
ペンダントアームは、配位アームまたは非配位アームとすることができる。ペンダントアームは、特にＲ１がＨ以外である場合、Ｎ、Ｓ、またはＯなど、少なくとも１個のヘテロ原子を含むことが好ましい。好ましい実施形態では、ペンダントアームは、配位アームそれとも非配位アームであるかに関わらず、少なくとも１個のヘテロ原子を含む。
アルキル基は、環式または非環式、直鎖または分岐状、飽和または不飽和とすることができる。環式および非環式のアルキル基は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、もしくはイソプロピルなどのアルキル基、またはカルボキシル（−ＣＯＯＨ）、エステル（−ＣＯＯＲ、式中、Ｒはアルキルまたはアリールである）、アミン（−ＮＨＲ、式中、ＲはＨ、アルキル、またはアリールである）、アルデヒド（−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ）、ヒドロキシ（−ＯＨ）、もしくはメルカプト（−ＳＨ）などの官能基で必要に応じて置換されていてもよい。特定の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、および２，２−ジメチルブチルから選択されたアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルから選択されたアルキルである。Ｒ１がアルキルである場合、メチルが特に好ましい。
アリール基は、単環式（環構造中に５〜８個の原子を含む）または多環式（環構造中に９〜１８個の原子を含む）とすることができ、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、もしくはイソプロピルなどのアルキル置換基を有してもよいし、または有さなくてもよい。多環式アリールは、芳香族でない１つまたは複数の環を有することができる。
必要に応じて、アリール基および／もしくはそれに結合しているアルキル置換基、またはアルキル基（Ｒ１がアルキルである場合）は、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、エステル（−ＣＯＯＲ、式中、Ｒはアルキルまたはアリールである）、アミン（−ＮＨＲ、式中、ＲはＨ、アルキル、またはアリールである）、アルデヒド（−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ）、ヒドロキシ（−ＯＨ）、またはメルカプト（−ＳＨ）など、生体分子を結合するための官能基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、生体分子をＲ１のアルキルまたはアリールに結合させる。
特定の実施形態では、好ましくはフェニルであるアリールは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、および２，２−ジメチルブチルから選択された１つまたは複数のアルキル基で必要に応じて置換されている。
アリールは、ヘテロ環式芳香族基である場合、Ｎ、Ｓ、および／またはＯなど、１つまたは複数のヘテロ原子を含む（例えば、メルカプトイミダゾール、メルカプト−オキサゾール、メルカプトチアゾール、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、およびピリミジン）。環式の配位アームまたは非配位アームは、Ｎ、Ｓ、および／またはＯなど、１つまたは複数のヘテロ原子を含むことができ、例えばピペリジン、チアゾリン、オキサゾリンなどである。これらの基は、生体分子を含んでもよく、または含まなくてもよい。
本明細書では、生体分子は、生体で天然に発生する化学物質／置換基であり、または生体で天然に発生しない場合には、生体中に存在している他の生物活性分子を認識することができる化学物質／置換基である。生体分子は、主に炭素と水素、ならびに窒素、酸素、リン、および／または硫黄からなる。Ｆｅ（２＋）、Ｆｅ（３＋）、Ｃｏ（３＋）、またはＺｎ（２＋）など、他の元素が組み込まれることもあるが、これらは、それほど一般的ではない。
Ｒ２は、配位または非配位ペンダントアームである場合、非環式（直鎖または分岐状）、環式（すなわち、核に複数の原子を有する環を含み、環は複数の原子が一緒に結合して形成されており、単環式または多環式（２つ以上の環を有する）とすることができ、これらの環は、飽和、不飽和、芳香族、またはそれらの混合物である（多環式構造の場合））。
Ｒ２が非配位アームである場合、Ｒ１はＨでなければならない。Ｒ２が例えばヘテロ原子または基などの配位原子を含まない場合、あるいは配位原子または基がホウ素原子から除去されすぎていて、金属に配位することができない場合、Ｒ２は非配位とすることができる。Ｒ１が配位である場合、Ｒ２は配位である必要はなく、生体分子とすることができる。
本明細書では、配位アームは、イオン結合または共有結合によって金属イオンに結合することができる基である。
本発明での使用に適した配位アームの例は、メルカプトイミダゾール、メルカプトチアゾール、メルカプトベンゾチアゾール、メルカプトベンゾイミダゾール、メルカプトベンゾオキサゾール、メルカプト−オキサゾール、メルカプトイミダゾリン、メルカプトチアゾリン、メルカプト−オキサゾリン、またはチオエーテル、カルボキシラート、もしくはアミンを含む基である。特定の実施形態では、配位ペンダントアームとしては、メルカプトイミダゾール、メルカプトチアゾリン、およびメルカプトベンゾチアゾールが挙げられる。
配位アームは、アルキル、アリール、または例えばカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、アミン基（−ＮＨＲまたはＮＨ２、式中、Ｒは上記に定義するように、アルキルまたはアリールである）、アルデヒド基（−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ）、ヒドロキシ基（−ＯＨ）、メルカプト基（−ＳＨ）、もしくはエステル基（−ＣＯＯＲ、式中、Ｒは上記に定義するように、アルキルまたはアリールである）など、生体分子を結合するための官能基で必要に応じて置換されていてもよい。適切な配位アームの選択は、強力なキレート化をもたらし、異なる生体分子の異なる位置のこれらの基への導入を可能にする。
これらの配位基に導入されている置換基は、直鎖状、環式、または多環式とすることができる。適切な置換基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルから選択されたアルキル、ならびにメチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルから選択されたアルキルで必要に応じて置換されているフェニルなどのアリールが挙げられる。
Ｒ２が非配位基である場合、Ｒ２は、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、アミン基（−ＮＨＲまたは−ＮＨ２、式中、Ｒは上記に定義するように、アルキルまたはアリールである）、アルデヒド基（−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ）、ヒドロキシ基（−ＯＨ）、メルカプト（−ＳＨ）、またはエステル基（−ＣＯＯＲ、式中、Ｒは上記に定義するように、アルキルまたはアリールである）など、生体分子を結合するための官能基を含む、上記に定義する生体分子、またはアルキルもしくはアリールとすることができる。
但し書きによって式Ｉの上記の定義から排除されている化合物は、それ自体は特許請求されていないが、やはり生体分子を放射性標識するための本発明の使用態様に適している。この使用は、但し書きなしに、式Ｉの定義内に入る化合物すべてについて特許請求されている。
本発明の化合物は、配位モチーフκ２−Ｈ２Ｂまたはκ３−Ｈ３Ｂを含むトリカルボニル金属フラグメントの合成を可能にする。
したがって、本発明は、一般に生体分子を標識するのに有用である。一実施形態では、特に適切な生体分子は、低分子量、例えば１０００Ｄａ未満のものである。下記は、非限定的例のリストである：ＣＮＳ受容体リガンド、ステロイド、糖、アミノ酸、酵素基質もしくは阻害剤、またはある種の腫瘍細胞で過剰発現される受容体に対して親和性を有する他の分子。ＣＮＳ受容体リガンドの例は、ドーパミンおよびセロトニンのトランスポーターのアンタゴニスト、ドーパミンおよびセロトニンの受容体リガンド、またはチオフラビンもしくはクリサミンの誘導体など、β−アミロイド斑のターゲティングのための分子である。本発明は、エストロゲン、プロゲステン、およびアンドロゲン、ならびにその誘導体などのステロイド、あるいはグルコースもしくはマンノース、またはその誘導体などの糖を標識するのに有用である。本発明はまた、Ｌ型アミノ酸トランスポーター、ペプチド受容体（例えば、ソマトスタチン、ボンベシン、またはＣＣＫ−ガストリン受容体）、およびシグマ受容体など、ある種の腫瘍細胞において過剰発現するトランスポーターまたは受容体に対して親和性を有する分子を放射性標識するのにも適している。
本発明は、生体分子を必要に応じて含む様々なタイプの化合物に関する。生体分子が存在する場合、Ｒ１またはＲ２の位置に存在していてもよく、あるいはＲ１またはＲ２に結合していてもよい。別の実施形態では、Ｒ１と、Ｒ２上の置換基は共に、生体分子である。さらに、Ｒ１がＨまたは任意の他の配位基であり、配位基が生体分子、または生体分子を結合する官能基を必要に応じて含む場合、Ｒ２は生体分子とすることができる。
本発明は、その別の態様によれば、上述する式Ｉの化合物の調製方法であって、一般式Ｈ３ＢＲ１の化合物（式中、Ｒ１は上記に定義するように、Ｈ、アルキル、アリール、または生体分子である）を、メルカプトイミダゾール、メルカプトベンゾチアゾール、メルカプトチアゾール、メルカプト−オキサゾール、メルカプトイミダゾリン、メルカプトチアゾリン、メルカプト−オキサゾリンから選択される化合物、または生体分子に結合しているこれらの化合物のいずれか１つと反応させるステップを含む調製方法に関する。
本発明はさらに、一般式ＩＩの化合物、すなわち有機金属錯体に関する：
特定の一実施形態では、Ｒ１は生体分子である。別の実施形態では、Ｒ２は、生体分子を含む配位アームである。別の実施形態では、Ｒ１は生体分子であり、Ｒ２は生体分子を含む配位アームである。
本発明は、その別の態様によれば、式ＩＩの化合物の調製方法であって、金属トリカルボニルを式Ｉの化合物と接触させるステップを含む方法に関する。
生体分子の標識は、生体分子ですでに置換されている式Ｉの化合物を出発物とし、その化合物を放射性金属トリカルボニルに配位させることによって実現することができる。一代替形態として、生体分子がまだ存在していない式ＩＩの化合物を調製することができる。次いで、生体分子を、Ｒ２もしくはＲ１、または両方に結合させることができる。但し、Ｒ１および／またはＲ２は、例えばアミン基（−ＮＨＲ、式中、ＲはＨ、アルキル、またはアリールである）、アルデヒド基（−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ）、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、ヒドロキシ基（−ＯＨ）、メルカプト基（−ＳＨ）、またはエステル基（−ＣＯＯＲ、式中、Ｒはアルキルまたはアリール）など、生体分子に存在する適切な官能基と反応することができる官能基を含むことを条件とする。
本発明の式Ｉの化合物を用いて調製することができる遷移金属トリカルボニル錯体を、核医学で使用することができる。式Ｉの特定のＲ１およびＲ２に応じて、例えば癌または他の過剰増殖性および／もしくは腫瘍性病態の診断および治療、あるいは中枢神経系疾患の診断のための金属トリカルボニル錯体を使用することができる。錯体の好ましい使用は、癌の診断および／または治療での使用である。
したがって、本発明はまた、Ｒ１においてまたはＲ１に結合している適切な生体分子を有し、かつ／あるいはＲ２においてまたはＲ２に結合している適切な生体分子を有する式ＩＩの化合物の、癌または他の過剰増殖性および／または腫瘍性病態の治療または診断用の薬剤組成物の調製のための使用に関する。
本発明の化合物の例は、Ｒ１とＲ２の代表的組合せを示す下記の表１に列挙されている。
ＢＭ＝生体分子
本発明の化合物に水素原子が関与する配位κ２−ＢＨ２またはκ３−ＢＨ３モチーフが存在することによって、患部組織で密度が変化する特定の受容体、トランスポーター、または酵素の代謝運命および／または結合親和性に影響を与えることなく、生体分子を標識するものと予想される金属フラグメントが生じる。
本発明の化合物に水素原子が関与する配位κ２−ＢＨ２またはκ３−ＢＨ３モチーフが存在することによって、患部組織で密度が変化する特定の受容体、トランスポーター、または酵素の代謝運命および／または結合親和性に影響を与えることなく、生体分子を標識するものと予想される金属フラグメントが生じる。
本発明の化合物は、２官能性３座ジおよびトリヒドロボラートリガンドである。配位または非配位ペンダントアームは、生体分子を結合する官能基を含むことができ、または生体分子を組み込むことができる。生体分子を結合する官能基、または生体分子を、ペンダントアームの異なる位置に導入することができる。上記に定義するように、アルキル基は直鎖または分岐状（Ｃ１〜Ｃ６）とすることができ、アリール基は単環式または多環式とすることができる。これらは、置換されている場合、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、アミン基（ＮＨＲ、式中、Ｒは上記に定義するように、Ｈ、アルキル、またはアリールである）、アルデヒド基（−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ）、ヒドロキシ基（−ＯＨ）、メルカプト基（−ＳＨ）、またはエステル基（−ＣＯＯＲ、式中、Ｒは上記に定義するように、アルキルまたはアリールである）を有することができる。
適切な生体分子は、ＣＮＳ受容体リガンド（例えば、ドーパミンもしくはセロトニントランスポーター、ドーパミンもしくはセロトニン受容体、またはβ−アミロイド斑のターゲティングのためとして）、ステロイド、糖、アミノ酸、腫瘍細胞で上方制御される酵素の基質もしくは阻害剤（例えば、Ｌ−アルギニンまたはキナゾリン誘導体など）、またはある種の腫瘍細胞で過剰発現される受容体に対して親和性を有する分子（例えば、ボンベシン、ソマトスタチン、またはＣＣＫ−ガストリン類似体などの低分子量ペプチドなど）である。
式Ｉのキレート剤、およびこれらのキレート剤のいくつかとの有機金属錯体の一般合成手順の例をスキーム１〜３に示す。スキーム１〜３に示す合成手順で適切な反応条件は、本開示に関連する技術分野の技術者には周知であろう。
スキーム１：式Ｉの化合物の一般合成手順（式中、Ｒ１は、Ｈ、上記に定義する直鎖または分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、上記に定義する単環式もしくは多環式アリール、または生体分子であり、Ｒ２は、生体分子の有無に関わらず環式（芳香族または脂肪族）ペンダント配位アームである）。
キレート剤のいくつかを合成する方法、およびこれらのキレート剤がｆａｃ−［Ｍ（ＣＯ）３］＋［Ｍ＝Ｒｅ、Ｔｃ）部分を含む複合体を安定化するのに適している程度を示すために、いくつかの実施例を下記に示す。これらの実施例は、本発明を示すためのものにすぎず、その範囲を限定するものではない。
実施例では、添付の図について記載する：
図１は、式Ｉのキレート剤の代表例（具体的には、化合物１、２、３、４、５）の合成の略図を示す。
図１は、式Ｉのキレート剤の代表例（具体的には、化合物１、２、３、４、５）の合成の略図を示す。
図２は、式Ｉのキレート剤の１つを含むＲｅ（Ｉ）トリカルボニル錯体の代表例（具体的には、化合物５で単離された錯体９）の合成の略図を示す。
図３は、式Ｉのキレート剤の１つを含むＲｅ（Ｉ）トリカルボニル錯体（具体的には、化合物１で単離された錯体６）の分子構造を示す。
図４は、式Ｉのキレート剤の１つを含む９９ｍＴｃトリカルボニル錯体の合成を示す。
分析
下記の実施例で様々な分析を以下の通り行った。
下記の実施例で様々な分析を以下の通り行った。
Ｅｎｒａｆ−Ｎｏｎｉｕｓ ＣＡＤ−４回折計で、グラファイトモノクロメーターにより単色化したＭｏＫα線を用いて、ω−２θ走査方式で、室温において、Ｘ線データを収集した。１Ｈ、１３Ｃ、１１Ｂ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ ３００ＭＨｚ分光計で実行した。１Ｈおよび１３Ｃの化学シフトは、テトラメチルシランに対する残存溶媒共鳴を基準とした。１１Ｂの化学シフトは、ＮａＢＨ４の外部溶液を使用して基準とした。
ＥＡ１１０ ＣＥ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ自動分析器で、Ｃ、Ｈ、Ｎの分析を行った。
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ５７７分光計を用いて、ＫＢｒペレットで、ＩＲスペクトルを記録した。
Ｅｘｔｒｅｌ （Ｗａｔｅｒｓ） ＦＴＭＳ ２００１−ＤＴ機器を用いて、電子衝撃（ＥＩ）によるＦＴＩＣＲ／ＭＳを得た。
実施例１
一般式（Ｉ）のキレート化剤の生成
これらのキレート化剤の合成は、ボロヒドリド塩またはオルガノボロヒドリド塩と、生体分子を含んでも含まなくてもよいメルカプトイミダゾール、メルカプトチアゾリン、またはメルカプトチアゾールのような適切なプロトン性基質を反応させることによって行った（図１）。
一般式（Ｉ）のキレート化剤の生成
これらのキレート化剤の合成は、ボロヒドリド塩またはオルガノボロヒドリド塩と、生体分子を含んでも含まなくてもよいメルカプトイミダゾール、メルカプトチアゾリン、またはメルカプトチアゾールのような適切なプロトン性基質を反応させることによって行った（図１）。
１ａ． トリヒドロ（１−メチル−２−メルカプトイミダゾリル）ホウ酸ナトリウム：Ｎａ［Ｈ３Ｂ（ｔｉｍＭｅ）］（１）
５０℃で撹拌したＴＨＦ（１００ｍＬ）中ＮａＢＨ４（１．９９０ｇ、３４．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、同じ溶媒（５０ｍＬ）中２−メルカプト−１−メチルイミダゾール（３ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。滴下が終了した後、混合物を４５℃で３時間、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過して、不溶材料をすべて除去した。ＴＨＦ／ｎ−ヘキサンによる連続再結晶によって、１の精製を行った。収率：３４％（１．３３０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）．
Ｃ４Ｈ８Ｎ２ＳＢＮａの分析、計算値：Ｃ ３２．０３％；Ｈ ５．３８％；Ｎ １８．６８％。測定値：Ｃ ３２．０３％；Ｈ ４．７４％；Ｎ １８．２３％。ＩＲデータ（ヌジョール、ν／ｃｍ−１）：２３９５、２３５９、および２２７９（ＢＨ）。
５０℃で撹拌したＴＨＦ（１００ｍＬ）中ＮａＢＨ４（１．９９０ｇ、３４．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、同じ溶媒（５０ｍＬ）中２−メルカプト−１−メチルイミダゾール（３ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。滴下が終了した後、混合物を４５℃で３時間、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過して、不溶材料をすべて除去した。ＴＨＦ／ｎ−ヘキサンによる連続再結晶によって、１の精製を行った。収率：３４％（１．３３０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）．
Ｃ４Ｈ８Ｎ２ＳＢＮａの分析、計算値：Ｃ ３２．０３％；Ｈ ５．３８％；Ｎ １８．６８％。測定値：Ｃ ３２．０３％；Ｈ ４．７４％；Ｎ １８．２３％。ＩＲデータ（ヌジョール、ν／ｃｍ−１）：２３９５、２３５９、および２２７９（ＢＨ）。
−５〜０℃の温度に維持し、撹拌したＴＨＦ（２５ｍｌ）中Ｌｉ（ＭｅＢＨ３）（２５０ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）溶液に、２−メルカプト−１−メチルイミダゾールのＴＨＦ溶液を、１：１モル比で滴下した。滴下が終了した後、１１Ｂ ＮＭＲでチェックしてＬｉ（ＭｅＢＨ３）が消費されるまで反応混合物を−５〜０℃の低温で撹拌した。溶液を低温（０〜５℃）に維持しながら、溶媒を真空下で除去することによって、化合物２を白色微結晶性固体として回収した。
水素化ホウ素ナトリウムおよび２−メルカプトチアゾリン（ｔｉａｚＨ）を出発物として、上述の１のように化合物３を調製することができる。
水素化ホウ素ナトリウムのＴＨＦ懸濁液を等モル量の２−メルカプトベンゾチアゾールで処置し、室温で２時間反応させた後、化合物４をほぼ定量的に得た。
水素化ホウ素ナトリウム、および５−ＨＴ１Ａ受容体の周知のアンタゴニストである、ＷＡＹ−１００６３５のフラグメントを含む１−［４−（（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）ブチル］−２−メルカプトイミダゾール（ｔｉｍＢｕ−ＷＡＹＨ）を出発物として、上述の１のように化合物５を合成した。
実施例２
一般式（Ｉ）のキレート剤を含むトリカルボニルレニウム錯体の生成
錯体の合成は、一般式（Ｉ）のキレート剤と（ＮＥｔ４）２［ＲｅＢｒ３（ＣＯ）３］などの一般的なＲｅ（Ｉ）出発材料を反応させることによって容易に実現される。錯体のすべてにおいて、キレート剤は、分光分析（ＩＲ、１Ｈおよび１１Ｂ ＮＭＲ）およびＸ線回折分析によって錯体の１つを確認して、硫黄原子および２つのアゴスチック水素化物を介して配位するモノアニオン性３座リガンドとして機能する（図３）。
一般式（Ｉ）のキレート剤を含むトリカルボニルレニウム錯体の生成
錯体の合成は、一般式（Ｉ）のキレート剤と（ＮＥｔ４）２［ＲｅＢｒ３（ＣＯ）３］などの一般的なＲｅ（Ｉ）出発材料を反応させることによって容易に実現される。錯体のすべてにおいて、キレート剤は、分光分析（ＩＲ、１Ｈおよび１１Ｂ ＮＭＲ）およびＸ線回折分析によって錯体の１つを確認して、硫黄原子および２つのアゴスチック水素化物を介して配位するモノアニオン性３座リガンドとして機能する（図３）。
２ａ． トリヒドロ（１−メチル−２−メルカプトイミダゾリル）ボラートのトリカルボニルレニウム錯体：［Ｒｅ｛κ３−Ｈ３Ｂ（ｔｉｍＭｅ）｝（ＣＯ）３］（６）
固体Ｎａ［Ｈ３Ｂ（ｔｉｍＭｅ）］（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を蒸留水中（ＮＥｔ４）２［ＲｅＢｒ３（ＣＯ）３］（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を遠心して、淡黄色沈殿物を回収し、５ｍＬの蒸留水で２回洗浄した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサン（５０／５０）を溶離液として使用して、固体を精製した。回収した分画から溶媒を除去した後、錯体６を微結晶性黄色固体として得た。収率：６１．５％（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）。
固体Ｎａ［Ｈ３Ｂ（ｔｉｍＭｅ）］（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を蒸留水中（ＮＥｔ４）２［ＲｅＢｒ３（ＣＯ）３］（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を遠心して、淡黄色沈殿物を回収し、５ｍＬの蒸留水で２回洗浄した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサン（５０／５０）を溶離液として使用して、固体を精製した。回収した分画から溶媒を除去した後、錯体６を微結晶性黄色固体として得た。収率：６１．５％（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）。
Ｃ７Ｈ８Ｎ２ＳＯ３ＢＲｅの分析、計算値：Ｃ ２１．１１％；Ｈ ２．０３％；Ｎ ７．０４％。測定値：Ｃ ２１．６９％；Ｈ １．８２％；Ｎ ６．８７％。ＩＲデータ（ＫＢｒ、ν／ｃｍ−１）：２５０６（ｗ）（Ｂ−Ｈ）、１９３１（ｖｓ）、および２０４３（ｓ）（Ｃ／Ｏ）。
０．１ＮのＬｉ［ＭｅＨ２Ｂ（ｔｉｍＭｅ）］（１２５ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）を、（ＮＥｔ４）２［ＲｅＢｒ３（ＣＯ）３］のＮａＯＨ溶液に添加した。室温で終夜撹拌した後、不溶性黄色固体を遠心分離し、乾燥した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサン（８０／２０）を溶離液して使用して、化合物７を精製した。
ＦＴＩＣＲ−ＭＳ−ＥＩ（＋）（２５℃、１２ｅＶ）：４１２（Ｍ＋）。ＩＲデータ（ＫＢｒ、ν／ｃｍ−１）：２０３５（ｓ）および１９２９（ｖｓ）（Ｃ／Ｏ）。
上述の６のように、化合物８を合成し、精製し、単離収率５５％で得た。
上述の６のように、化合物９を調製した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮグラジエント（ＣＨ３ＣＮの０％→８０％）を使用して、９の精製を行った。
一般式（Ｉ）のキレート剤を含むトリカルボニル９９ｍＴｃ錯体の生成［９９ｍＴｃ｛κ３−Ｈ３Ｂ（ｔｉｍＭｅ）｝（ＣＯ）３］（６ａ）（図４）
窒素パージしたガラスバイアルで、１００μＬの２．５×１０−２Ｍのリガンド１水溶液を、４００μＬ（７．５ｍＣｉ）の有機金属前駆体ｆａｃ−［９９ｍＴｃ（ＯＨ２）３（ＣＯ）３］＋に添加し、混合物を室温で３０分間インキュベートした。この後、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌカラム（１０：ｍ、２５０ｍｍ×４ｍｍ）を使用して、グラジエントＨＰＬＣ分析（０．１％のＣＦ３ＣＯＯＨ水溶液１００％→ＣＨ３ＣＮ１００％）によってチェックして、錯体６ａを収率９０％で得た。６ａの化学的同一性は、そのＨＰＬＣクロマトグラムを類似体Ｒｅ錯体（６）のＨＰＬＣプロフィール（保持時間：Ｒｅ、２５．７８分；９９ｍＴｃ、２６．２８分）と比較することによって確認した。異なる時間間隔で６ａの調製をＨＰＬＣ分析することによって、６ａは生理的条件下（ＰＢＳ、ｐＨ ７．４）で少なくとも２４時間安定である。
Claims (16)
- 金属トリカルボニル錯体を用いる生体分子の放射性標識におけるキレート剤であって、前記キレート剤は、一般式Ｉを有し、
Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｔｌ、Ｒｂ、Ｃｓ、またはアルキルアンモニウムであり、
Ｒ１は、Ｈ、または置換されているかもしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２は、ペンダントアームであり、前記ペンダントアームは、生体分子を必要に応じて含み、
前記ペンダントアームは、メルカプトイミダゾール、メルカプトチアゾール、メルカプト−オキサゾール、メルカプトイミダゾリン、メルカプトチアゾリン、メルカプト−オキサゾリン、メルカプトベンゾチアゾール、メルカプトベンゾイミダゾールおよびメルカプトベンゾオキサゾールから選択され、
前記生体分子は、ＣＮＳ受容体リガンド、ステロイド、糖、アミノ酸、酵素の基質もしくは阻害剤、またはある種の腫瘍細胞で過剰発現する受容体に対して親和性を有する分子から選択され、
前記ＣＮＳ受容体リガンドは、セロトニントランスポーターのアンタゴニストまたはβ−アミロイド斑を標的とする低分子から選択され、
前記セロトニントランスポーターのアンタゴニストは、ＷＡＹ−１００６３５であり、
前記β−アミロイド斑を標的とする低分子は、チオフラビンであり、
前記糖は、グルコースまたはマンノースから選択され、
前記酵素の基質または阻害剤は、Ｌ−アルギニンであり、
前記ある種の腫瘍細胞で過剰発現する受容体に対して親和性を有する分子は、ソマトスタチン、ボンベシン、またはＣＣＫ−ガストリン受容体である、
キレート剤。 - 前記アルキルが、カルボキシル（ＣＯＯＨ）、アミン（ＮＨＲ、式中、ＲはＨ、アルキル、またはアリールである）、アルデヒド（（Ｃ＝Ｏ）Ｈ）、ヒドロキシ（ＯＨ）、メルカプト（ＳＨ）、またはエステル（ＣＯＯＲ、式中、Ｒはアルキルまたはアリールである）から選択される、生体分子を結合するための官能基を有する、請求項１に記載のキレート剤。
- 以下の表１：
- 前記ステロイドが、エストロゲン、プロゲステンまたはアンドロゲンから選択される、請求項１に記載のキレート剤。
- 前記アミノ酸が、メチオニン、フェニルアラニン、またはチロシンから選択される、請求項１に記載のキレート剤。
- 一般式Ｈ３ＢＲ１の化合物（式中、Ｒ１はＨまたはアルキルである）を、メルカプトイミダゾール、メルカプトベンゾチアゾール、メルカプトチアゾール、メルカプト−オキサゾール、メルカプトイミダゾリン、メルカプトチアゾリン、メルカプト−オキサゾリンから選択される化合物、または生体分子に結合しているこれらの化合物のいずれか１つと反応させるステップを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載のキレート剤の調製方法。
- 金属トリカルボニル錯体とキレートを作っている請求項１に記載のキレート剤であって、前記キレート剤は一般式
式中、Ｍ’は、遷移金属であり、Ｒ１およびＲ２は、請求項１から５のいずれか一項に記載の通りである、キレート剤。 - 前記遷移金属は第ＶＩＩ族元素である、請求項７に記載のキレート剤。
- Ｍ’が、レニウム、テクネチウムまたはマンガンである、請求項７または８に記載のキレート剤。
- Ｍ’が、レニウム、テクネチウムまたはマンガンの放射性同位体である、請求項９に記載のキレート剤。
- Ｍ’が、９９ｍＴｃおよび１８６／１８８Ｒｅの一方である、請求項９または１０に記載のキレート剤。
- 金属トリカルボニルを請求項１から５のいずれか一項に記載のキレート剤と接触させるステップを含む、請求項７から１１のいずれか一項に記載のキレート剤の調製方法。
- 治療または診断に使用するための請求項７から１１のいずれか一項に記載のキレート剤を含む組成物。
- 癌または他の過剰増殖性および／もしくは腫瘍性病態の診断および／または治療に使用するための請求項７から１１のいずれか一項に記載のキレート剤を含む組成物。
- 請求項７、８、または９に記載の化合物の、癌または他の過剰増殖性および／もしくは腫瘍性病態の治療および／または診断用の薬剤組成物の調製のための使用。
- 金属トリカルボニル錯体を用いる生体分子の放射性標識におけるキレート剤としての一般式Ｉの化合物の使用であって、
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