JP5200365B2 - 粘膜適用液剤 - Google Patents

Description

本発明は粘膜適用液剤に関し、さらに詳しくはカチオン応答型高分子による付着性の経時的な低下を抑制もしくは軽減した粘膜適用液剤に関する。

一般的に点鼻剤、点眼剤などの薬剤は即効性があるため、対症療法的に用いられることが多い。しかし、滞留性が劣るため十分な持続効果が得られていなかった。このため、持続的な効果が得られる製剤が望まれていた。

ヒドロキシプロピルセルロースなどの増粘剤でゲル状にした製剤は、投与したときに薬物含有製剤が投与部位に付着し、薬効成分の利用率が上がるため持続した効果が期待できる。しかし、ゲル状の製剤は一般的な噴霧器で良好に噴霧できない等の欠点がある。したがって、塗布する前の製剤は液状で、塗布後にゲル化する製剤が好ましい。

従来、持続性の高い粘膜適用液剤を提供するために、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）及びホウ酸を配合し眼中でゲル化する点眼剤（特許文献１参照）、涙液中のイオンによってゲル化するジェランガムを配合した点眼剤（特許文献２及び３参照）、フマル酸ケトチフェン及びカチオン応答型高分子を配合しｐＨが３〜６の点鼻組成物が開示されている（特許文献４参照）。

また、従来ポリエチレングリコールとジェランガムを配合した外用剤は多数知られている（特許文献５〜１０参照）。しかしながら、水系溶媒にカチオン応答型高分子及びポリエチレングリコールを配合した粘膜適用液剤は知られておらず、ジェランガムのゲル化力の低下防止にポリエチレングリコールを配合することは知られていない。

さらに、ジェランガム及びポリエチレングリコールは眼表面上で液体-ゲル相転移を起こす基剤として知られている（特許文献１１参照）。

ＷＯ９４／１０９７６号 ＵＳ５９５８４４３号 特開昭６２−１８１２２８号 特開平１１−２５５６５４号 特開２０００−１４３４３６ 特開２００１−３４２１５ 特開２００１−２１３７２９ 特開２００２−２４９４２４ 特開２００４−３００１０６ 特開２００５−５３８３５ 特開２００１−８１０４８

本発明者らは、薬剤の効果を持続的に有する粘膜適用液剤を提供するために、カチオン応答型高分子を配合した粘膜適用液剤の提供を試みた。しかし、塗布時の刺激が少ない弱酸性領域では、製剤を保存することにより、付着性が低下してしまい、薬剤の効果を持続的に有する粘膜適用液剤が提供できないことがわかった。

本発明は、薬剤の効果を持続的に有する粘膜適用液剤を提供するために、カチオン応答型高分子による付着性の経時的な低下を抑制もしくは軽減した粘膜適用液剤を提供することを課題とする。

本発明者らは前記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、カチオン応答型高分子であるジェランガム及びペクチンから選ばれる少なくとも１種を含有する水溶液に、ポリエチレングリコールを酸性領域で配合することにより、経時的な付着性の低下が抑制もしくは軽減できることを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、
（１）水系溶媒にカチオン応答型高分子及びポリエチレングリコールを配合したことを特徴とする粘膜適用液剤、
（２）カチオン応答型高分子がジェランガム及びペクチンから選ばれる少なくとも１種である（１）記載の粘膜適用液剤、
（３）カチオン応答型高分子の配合量が粘膜適用液剤全体の０．０５w/v％〜１．２w/v％である（１）記載の粘膜適用液剤、
（４）ポリエチレングリコールの配合量が粘膜適用液剤全体の０．５w/v％〜１５w/v％である（１）〜（３）のいずれか１項に記載の粘膜適用液剤、
（５）ｐＨが３．５〜６．５である（１）〜（４）のいずれかに記載の粘膜適用液剤、
（６）点鼻剤又は点眼剤である（１）〜（５）のいずれかに記載の粘膜適用液剤、
（７）ポリエチレングリコールを配合することを特徴とする水系溶媒中でのカチオン応答型高分子の経時的なゲル化力の低下抑制方法、
である。

本発明の粘膜適用液剤は、投与前には噴霧等の塗布がしやすい液体で、粘膜部位に投与した際にゲル化することにより持続的な効果が得られ、経時的なゲル化力の低下はなかった。

本発明で用いるカチオン応答型高分子としては、一般的に医薬品に用いられるジェランガム及びペクチンを挙げることができる。

本発明で用いるカチオン応答型高分子の好ましい配合量は粘膜適用液剤全体の０．０５〜１．２w/v％であり、さらに好ましい範囲は０．１〜０．６w/v％である。なお、カチオン応答型高分子は２種以上を組み合わせて用いることもできる。

本発明において使用するポリエチレングリコール(以下、適宜ＰＥＧと表記する)は、エチレンオキシドと水との付加重合体である。重合度により液状から固体状のものまで存在し、医薬品等の基剤として汎用されている。本発明では、分子量が４００から６０００のＰＥＧが好ましい。本発明で、ＰＥＧの好ましい配合量は、粘膜適用液剤全体の０．５〜１５w/v％であり、さらに好ましい範囲は１〜５w/v％である。なお、ＰＥＧは複数の重合度のものを組み合わせて使用することもできる。

本発明の粘膜適用液剤のｐＨは、皮膚又は粘膜への刺激を最小限にするために、弱酸性のｐＨ３．５〜６．５が好ましく、より好ましくはｐＨ４〜６である。ｐＨが３．５未満であると皮膚や粘膜に刺激が生じる可能性がある。特に目や鼻の粘膜へ投与する際には、より刺激の少ないｐＨ４．５〜５．５であることが特に好ましい。

本発明で水系溶媒とは、水を主成分とする溶媒であり、点眼剤、点鼻剤などの粘膜適用液剤に使われる溶媒である。

本発明の粘膜適用液剤は本発明の効果を損なわない範囲で、他の有効成分及び医薬品に含有可能な種々の添加物を配合することができる。

有効成分として例えば、ステロイド剤、殺菌剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、収斂剤、血管収縮剤、抗アレルギー剤、清涼化剤、ビタミン、アミノ酸、ピント調節剤があげられる。

また添加物として、精製水や低級アルコールなどの溶剤、安定化剤、界面活性剤、清涼化剤、増粘剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、ｐＨ調節剤、抗酸化剤、香料、色素などを配合することができる。

本発明の粘膜適用液剤は、精製水にカチオン応答型高分子を溶解した溶液に、フマル酸ケトチフェンなどの薬物及びポリエチレングリコールを各々精製水にて溶解した溶液を、攪拌下で添加することにより製造することができる。

本発明の粘膜適用液剤は一般的な粘膜適用液剤の剤型で用いることができるが、高い付着性などの効果の点から粘膜適用製剤として用いるのが好ましい。粘膜適用製剤としては点眼剤、点鼻剤、口腔用剤、咽頭用剤、痔疾用剤などがあるが、点眼剤又は点鼻剤として用いることが特に好ましい。

以下、本発明を実施例及び試験例によりさらに詳細に説明する。

点鼻剤：
フマル酸ケトチフェン ０．０７５６g
塩酸ナファゾリン ０．０５g
ジェランガム ０．２g
ポリエチレングリコール４００ １g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ジェランガム及びクエン酸ナトリウムを９０℃で加温溶解した後、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを４．５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。

点鼻剤：
フマル酸ケトチフェン ０．０７５６g
ペクチン １．２g
ポリエチレングリコール４００ ２．５g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
上記の各種成分を精製水に溶解させた後、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液にてｐＨを４．０に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。

点眼剤：
マレイン酸クロルフェニラミン ０．０３g
塩酸テトラヒドロゾリン ０．０５g
ジェランガム ０．４g
ポリエチレングリコール６０００ ０．５g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
塩化ベンザルコニウム ０．０１g
ポリソルベート８０ ０．１g
グリセリン 適量
上記の各種成分を精製水に溶解させた後、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液にてｐＨを５．５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。

実施例１又は３に準じて製造した実施例４〜２１及び比較例１〜４を下記表１−１〜１−３に示す。

試験例１
実施例２、１７、比較例３及び４の点鼻剤を使用し、これを透明ガラス管に充填してサンプルとした。このサンプルの充填直後、６５℃にて１週間保存後及び２週間保存後のゲル化力を以下の方法で確認した。

下記表２に示す組成で佐分利らの報告(日本公衆衛生誌３９巻、６号、１９９２年「鼻汁によるスギ花粉の破裂」)を参考にして調製したｐＨ９．１のイオン溶液中にピペットを用いてサンプルを挿入して、１分間その形状を観察した後、その形状を判定し、ゲル化力を評価した。判定を容易にするため、各粘膜適用液剤に成分と相互作用のない色素（青色１号：ブリリアントブルーFCF：和光純薬製）を添加した。結果を図１及び２に示した。なお、評価基準は下記の通りである。
３：瞬時にゲルを形成し、１分後もゲルの形状に変化が見られなかった。
２：瞬時にゲルを形成したものの、１分後、ゲルの形状がわずかに崩れた。
１：瞬時にゲルを形成したものの、１分後、ゲルの形状は保持しなかった。
０：ゲルを形成しなかった。

試験例２
実施例１、４〜９、１１、比較例１及び２の点鼻剤を使用し、これを透明ガラス管に充填してサンプルとした。このサンプルの充填直後、４０℃にて３ヶ月保存後及び６ヶ月保存後のゲル化力を以下の方法で確認した。

イオン溶液中に浸漬したセルロース膜（直径１４cm）を４５°の角度で平板に設置した。ファイファー社の噴霧量５０μLの点鼻用定量ポンプスプレーに各サンプルを充填し、膜に対して９０°の角度で各サンプルを２cmの距離から１回噴霧し、１分後セルロース膜上の液だれ距離を測定した。その結果を図３及び図４に示した。

本発明の実施例は、６ヶ月保存後も液だれ距離に大きな変化を認められず、ゲル化力が維持されることが判明した。一方、比較例は６ヶ月保存後では液だれ距離が約１０cmと長くなり、経時的にゲル化力が低下し、ゲルを形成しなくなることが示された。

試験例３
実施例２２、２３、比較例５〜７の液剤を表３の処方で製造した。各液剤を５０℃で１ヶ月及び２ヶ月保存し、５℃で保存したサンプルと試験例２と同様の方法でゲル化力を比較した。結果を図５及び６に示した。

本発明は、カチオン応答型高分子を配合する粘膜適用液剤の酸性域での経時的な付着性の低下を抑制することができるため、粘膜適用製剤として用いることができる。粘膜適用製剤としては具体的には、点眼剤、点鼻剤、口腔用剤、咽頭用剤、痔疾用剤などがあり、特に点眼剤又は点鼻剤として好適に用いることができる。

実施例１７及び比較例３のサンプルの６５℃、１週間及び２週間静置後のゲル化力を示す。 実施例２及び比較例４のサンプルの６５℃、１週間及び２週間静置後のゲル化力を示す。 実施例１、４〜６及び比較例１のサンプルの４０℃、３ヶ月及び６ヶ月静置後の液だれ距離を示す。 実施例７〜９、１１及び比較例２のサンプルの４０℃、３ヶ月及び６ヶ月静置後の液だれ距離を示す。 実施例２２及び比較例５、６のサンプルの５０℃、１ヶ月及び２ヶ月静置後の液だれ距離を示す。 実施例２３及び比較例７のサンプルの５０℃、１ヶ月及び２ヶ月静置後の液だれ距離を示す。

Claims (5)

1. 水系溶媒にジェランガム及びペクチンから選ばれる少なくとも１種及びポリエチレングリコールを配合したことを特徴とし、ｐＨが３．５〜６．５である粘膜適用液剤。
2. ジェランガム及びペクチンから選ばれる少なくとも１種の配合量が粘膜適用液剤全体の０．０５w/v％〜１．２w/v％である請求項１に記載の粘膜適用液剤。
3. ポリエチレングリコールの配合量が粘膜適用液剤全体の０．５w/v％〜１５w/v％である請求項１又は２に記載の粘膜適用液剤。
4. 点鼻剤又は点眼剤である請求項１〜３のいずれかに記載の粘膜適用液剤。
5. ポリエチレングリコールを配合することを特徴とするｐＨが３．５〜６．５の水系溶媒中でのジェランガム及びペクチンから選ばれる少なくとも１種の経時的なゲル化力の低下抑制方法。

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