JP5266487B2 - 口腔用多層構造物とその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、新規な口腔用多層構造物とその製造方法、より詳細には、糖質に担持された口腔内投与に適した生理活性物質を含む口腔用多層構造物とその製造方法に関するものである。

口腔内投与される形態にある、健康の維持・増進、或いは、各種疾患、症状の予防、治療または緩和を目的として用いられる種々の組成物が知られている。しかしながら、これら従来の組成物は、呈味が淡泊なものであることに加え、視覚的に使用者の興味を引き付けるものではなかった。そもそも、斯かる組成物は、健康の維持・増進、或いは、各種疾患、症状を治療又は予防、或いは、緩和することを目的とするものであって、本来的に、食品のように味わって食するものではないことから、その呈味、風味、舌触り、更には、視覚・嗅覚的観点からの配慮は殆どなされていなかった。

口腔内投与される形態の生理活性物質を含む組成物として、特開２００６−２８０２１４号公報には、酵素入りの硬質キャンディーが開示されている。この硬質キャンディーは、糖質原料と水とを混合した後、所定の水分になる温度（１５０℃）まで煮詰めて得られる硬質キャンディーを破砕して整粒したものに酵素を添加混合し、成型した後、不活性ガスによる加圧下に容器ごと品温１００乃至１４０℃の高温で加熱して部分溶融し、冷却、固化させて製造されるものであることから、製法が煩雑であるばかりでなく、得られる製品は、外観に斬新さはなく、また、製品の風味も乏しく、商品価値の低いものである。

また、特公平６−８５６９０号公報には、多層構造を有するキャンディー組成物が開示されている。このキャンディー組成物は、キシリトールの甘苦さを抑制したキャンディー組成物であって、生理活性物質を含むものではない。

斯かる状況下、口腔内投与される形態の生理活性物質を含む組成物であって、その製造時及び保存時、当該生理活性物質が安定に保持されているとともに、使用者の嗜好と興味をそそる呈味、風味、舌触り、外観を有する斬新なものが鶴首されていた。斯かる組成物は、使用者が楽しみながら摂取できるものであり、また、摂取しようという気持ちが積極的に促がされ、抵抗感や苦痛なく摂取し得るものである。その結果、当該組成物に配合された生理活性物質が奏する本来の生理機能に基づいて、健康の維持・増進、或いは、各種疾患、症状を治療又は予防、或いは、緩和が効果的に行えると期待される。

本発明は、その製造時及び保存時、口腔内投与される形態の生理活性物質が安定に保持され、使用者の嗜好と興味をそそる呈味、風味、舌触り、外観を有する斬新さを有し、使用者が楽しみながら摂取でき、また、摂取しようという気持ちを積極的に促がし、当該組成物に配合された生理活性物質が奏する本来の生理機能に基づいて、健康の維持・増進、或いは、各種疾患、症状を治療又は予防、或いは、緩和を効果的に行うことのできる商品価値の高い口腔用多層構造物とその製造方法を提供することを目的とする。

本発明者は、上記課題を解決することを目的として、口腔内投与に適した生理活性物質を含む糖質組成物に着目して鋭意研究した。その結果、本発明者等は、新規な構造と特性とを有する糖質組成物を主体とする口腔用多層構造物とその製造方法を提供することにより、前記課題を解決するものである。

即ち、本発明は、少なくとも、糖質組成物を主体とする透明乃至半透明な第一層と、前記第一層上に積層され、結晶糖質に担持された口腔内投与に適した生理活性物質を含む不透明な第二層を含む口腔用多層構造物、及び前記第二層上に、前記第一層の糖質組成物とは糖組成が異なる糖質組成物を主体とする不透明な第三層を更に積層してなる口腔用多層構造物とそれらの製造方法を提供することにより、前記課題を解決するものである。

本発明の口腔用多層構造物の一例を模式的に示す図である。 本発明の口腔用多層構造物の一例を模式的に示す図である。 本発明の口腔用多層構造物の一例を模式的に示す図である。

符合の説明

１ 本発明の口腔用多層構造物における第一層
２ 本発明の口腔用多層構造物における第二層
３ 本発明の口腔用多層構造物における第三層
４ 本発明の口腔用多層構造物における第一層に敷設された凹部

本発明の口腔用多層構造物は、少なくとも、糖質組成物を主体とする透明乃至半透明な第一層と、前記第一層上に積層され、結晶糖質に担持された口腔内投与に適した生理活性物質を含む不透明な第二層を含む口腔用多層構造物、及び前記第二層上に、前記第一層の糖質組成物とは糖組成が異なる糖質組成物を主体とする不透明な第三層を更に積層してなる口腔用多層構造物であって、ヒトがこれを口中に含んで舐めたり、噛んだり、飲み込んだりすることのできる組成物である。

本発明の口腔用多層構造物における第一層における糖質組成物、及び、必要に応じて第二層に積層される第三層における糖質組成物を調製するために用いる糖質材料としては、キャンディー用糖質材料として用いられるものであればよく、例えば、グルコース、フラクトース、イソマルトース、スクロース、ラクトース、ラクトスクロース、パラチノース、α，α−トレハロース、α，β−トレハロース、β，β−トレハロース、パノース、ラフィノース、ラクトスクロース、マルトオリゴ糖（例えば、マルトース、マルトトリオース、マルトテトラオース、マルトペンタオースなどの２乃至１０糖類）、グルコシルトレハロース、イソマルトオリゴ糖、大豆オリゴ糖、フラクトオリゴ糖、乳糖果糖オリゴ糖、水飴、異性化糖、メープルシラップ、蜂蜜などの各種単糖類、二糖類、三糖類以上の糖質及びこれらの糖質を含む糖質組成物、更には、シクロデキストリン、環状四糖などの糖類や、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、ラクチトール、パラチニット、還元澱粉分解物などの糖アルコールなどを例示できる。これら糖質材料は単独で用いるか、２種以上を適宜組み合わせて用いることにより、第一層及び第三層における糖質組成物の呈味、風味、舌触り、外観、更には、口腔内での溶解速度などを多様化させることができる。これら糖質の内、糖アルコールは、適度の甘味を有し、低カロリーであることから、本発明の口腔用多層構造物においては、好適に用いることかできる。殊に、糖アルコールは、低カロリーであることから、カロリー摂取制限をしている患者に適用する場合には有利に用いられる。更には、糖アルコールは、スクロースとは違って、虫歯、歯周病などの歯科領域の疾患を抑制する上でも有利に利用できる。また、前記糖質材料とともに、スクラロース、アセスルファムＫ、ジヒドロカルコン、ステビオシド、α−グリコシルステビオシド、ラカンカ甘味物、グリチルリチン、α−グリコシルグリチルリチン、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、サッカリンなどの１種又は２種以上の高甘味度甘味料を併用すれば、カロリーを高めることなく本発明の口腔用多層構造物の甘味度を高めることができる。また、第一層を形成するに際しては、この層を構成する糖質材料の煮詰め操作が完了するまでに、食用ないしは医薬許容性の着色料、デキストリン、プルラン、エルシナン、カラギーナン、アラビアガム、グアガム、ゼラチンなどの増粘剤、増量剤、結着剤、更には、塩から味、酸味、渋味、旨味、苦味などの呈味を有する１種又は２種以上の成分を適量添加して、本発明の口腔用多層構造物の呈味の質を高め、舌触りを良好なものとするとともに、外観を多様化させることができる。なお、第一層を構成する糖質組成物を２糖類以上の糖質材料を用いて調製する場合、酸性条件下で１００℃以上に加熱するとそれら糖質材料の分解が起こることから、斯かる糖質材料を用いる場合には、酸味料などの酸剤の使用は避けるべきである。また、第一層は糖質組成物を１００℃以上に加熱して透明乃至半透明な層として調製されることから、一般的には、着香料を糖質組成物に添加したとしても過熱により蒸発してしまい、第一層に着香料を配合することは不適当であることから、通常、第一層は着香料を実質的に含まない層とするのが望ましい。

また、この発明においては、第一層における糖質組成物、及び、必要に応じて第二層に積層される第三層における糖質組成物は、それら第一層及び第三層の呈味、風味、舌触り、外観、更には、口腔内での溶解速度などを多様化させるために、用いる糖質材料の種類及び／又は糖組成が同一とならないようにする。また、第一層は糖質材料を高温で煮詰めて得られる、所謂、キャンディー様の透明乃至半透明な糖質組成物の層であるのに対し、第三層は、糖質材料のマスキットを冷却及び／又は乾燥し、固化して得られる、不透明な糖質組成物の層である点で、第一層とは概観を異にするものである。

また、本発明の口腔用多層構造物における第二層に含まれる口腔内投与に適した生理活性物質とは、口腔内投与によって、健康の維持・増進、或いは、各種疾患、症状を治療又は予防、或いは、緩和することを目的で使用される脂溶性及び／又は蛋白性の生理活性物質を意味する。詳細には、熱に対して比較的不安定な脂溶性及び／又は蛋白性の生理活性物質を意味し、具体的には、例えば、ＥＰＡ、ＤＨＡなどの高度不飽和脂肪酸、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫなどの脂溶性ビタミン類、インシュリン、成長ホルモン、プロラクチン、絨毛性性腺刺激ホルモン、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、副甲状腺刺激ホルモン、エリトロポエチンなどのホルモン類、天然又は遺伝子組換え型インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γなどのサイトカイン類、Ｃｒｙ ｊＩ、Ｃｒｙ ｊＩＩなどの蛋白性のスギ花粉アレルゲン、及びＢＣＧワクチン、日本脳炎ワクチン、はしかワクチン、ポリオ生ワクチンなどのワクチン類、リパーゼ、プロテアーゼ、アミラーゼ、リゾチーム、セルラーゼ、ウロキナーゼなどの酵素類、ビフィズス菌、乳酸菌、酵母菌、クロレラなどの有用微生物、藻類ないしはこれらの脂溶性及び／又は蛋白性の菌体抽出物、更にはローヤルゼリー、プロポリスなどの昆虫分泌物を例示できる。また、前記生理活性物質は、その安定化を目的として、Ｌ−アスコルビン酸やＬ−アスコルビン酸２−グルコシド、それらの塩類及びエステルなどのＬ−アスコルビン酸類、ルチン、糖転移ルチン、ヘスペリジン、糖転移ヘスペリジン、ナリンジン、糖転移ナリンジンなどのフラボノイド類、更には、トレハロース、マルトース、ラクトスクロース、３糖類以上のオリゴ糖などの糖類の１種又は２種以上と併用することができる。

本発明の口腔用多層構造物は、経口又は口腔内投与または摂取することのできる形態にある組成物を意味し、使用者が口に含んだり、舐めたり、噛み砕いたり、或いは、飲み込んで摂取することのできる形態のものを意味する。当該口腔用多層構造物の形状、大きさは、第二層に配合される生理活性物質の種類、量、適用する使用者の性別、年齢、健康状態、或いは、適用疾患、症状に応じて適宜変え得るものの、通常、使用者が、経口的に或いは口腔内において、容易かつ安全に摂取できる形状、大きさとする。具体的には、当該口腔用多層構造物は、その横断面が、例えば、円形状、楕円形状、正方形状、長方形状、ドーナツ形状、星形形状、菱形形状などの形状を有するものとすることができる。また、当該口腔用多層構造物の好適な大きさとしては、通常、全体として球体である場合、直径５ｍｍ以上、好適には、５乃至３０ｍｍ、より好適には、直径１０乃至２０ｍｍを、また、球体以外の形状である場合、第一層乃至第三層における各層の最大長部分の長さが５０ｍｍ以下、好適には、１０乃至３０ｍｍとし、最短長部分が、通常、１ｍｍ以上、好適には、３至２０ｍｍを例示できる。なお、第一層乃至第三層のサイズ（長さ、体積）は同一にしてもしなくてもよい。本発明の口腔用多層構造物を工業的に連続的に製造するに際しては、テーパー加工した型枠を用いて製造するのが望ましく、この場合には、第一層、第二層、及び第三層の順序にこれらのサイズを徐々に大きくするのがよい。

以下、本発明の口腔用多層構造物の製造例について述べる。当該口腔用多層構造物における第一層を構成する糖質組成物は、通常、既述した１種又は２種以上の糖質材料を適量の水と混合し、これを１００℃以上の温度、好ましくは、１２０℃以上の温度、より好ましくは、１３０℃以上の温度に加熱し、水分含量を、通常、約５質量％以下、好適には、約３質量％以下になるまで煮詰め、これを適宜大きさ、形状の金型などの型枠に流し込んで、自然又は強制的に冷却固化するか、適宜大きさ、形状の冷却盤上に流して、自然又は強制的に冷却固化して第一層を形成する。また、第一層における糖質組成物を形成するに際し、前記１種又は２種以上からなる糖質を含有するシラップを用いるときには、当該シラップをそのまま前記範囲の水分含量となるまで煮詰めればよい。後述する第二層との接着性乃至結着性を高めるために、第二層と接触する第一層の表面の一部には、適宜大きさの凹部及び／又は凸を１箇所以上設けることができる。前記凹部を敷設するに際しては、例えば、底部の形状が凹状となっている型枠を用いるか、第一層が固化する前に、例えば、横断面が円形又は四角形などの形状の金属、プラスチックなどの素材でできた棒状体を第一層の表面における１箇所以上の適宜の箇所を押圧して凹部を形成することができる。また、前記凸部を敷設するに際しては、例えば、第一層が固化する前に、凹形状の型枠を第一層の表面における１箇所以上の適宜の箇所を押圧して形成させることができる。また、第一層と第二層との間には、これらの層の接着性乃至結着性を高めるために、適量の水を添加、塗布、塗布、噴霧、散布または注入するか、例えば、デキストリン、プルラン、エルシナン、カラギーナン、アラビアガム、グアガム、ゼラチンなどの１種又は２種以上の増粘剤、接着剤、結着剤の適量を、必要に応じて、水と混合又は水に溶解した後、添加、塗布、噴霧、散布または注入することも随意である。

次に、本発明の口腔用多層構造物における第二層の調製方法としては、前記生理活性物質と水とを含む含水物に無水糖質を添加し混合して、ペースト状物ないしは半固状物の結晶糖質含有マスキットとし、例えば、６０℃以下の温度、好適には、５０℃以下の温度、より好適には、４０℃以下の温度下で、これを前記第一層上に積層して、３０℃以下の温度、好適には、２０℃以下の温度、より好適には、１０℃以下の温度下で、自然又は強制的に冷却及び／又は乾燥し、固化して、糖質に担持された生理活性物質を含む第二層を形成する。前記結晶糖質含有マスキットには、例えば、プルラン、エルシナン、カラギーナン、アラビアガム、グアガム、ゼラチンなどの１種または２種以上の増粘剤、接着剤、或いは結着剤を適量添加して、第二層の強度、或いは、第一層と第二層との結着性乃至接着性を高めることができる。

また、第二層の他の調製方法としては、生理活性物質と水とを含む含水物を、例えば、当該含水物を充分脱水し得る充分量の無水糖質と混合し固状物とするか、または、当該含水物を凍結乾燥するなどして固状物とし、これを、例えば、球体、顆粒、ペレット、スティック、チューブ、錠剤、カプセルなどの口腔内投与可能かつ口腔内で溶解性の有形体に成形または収容するなどした後、これら有形体を第一層上に適量（適当数）を載置し、これに前記結晶糖質含有マスキットを６０℃以下の温度、好適には、１０℃以上の温度、より好適には、３０乃至５０℃の温度で流し込み、自然又は強制的に冷却及び／又は乾燥して、当該有形体を含む結晶糖質含有マスキットの固状物により構成された第二層を第一層上に形成する。前記有形体の大きさは、通常、有形体が球体である場合、直径１乃至１５ｍｍ、また、有形体が球体以外の形状のものである場合、長軸３乃至１５ｍｍ、好適には、約５乃至１０ｍｍ、短軸１乃至１０ｍｍ、好適には、１乃至５ｍｍを例示できる。前記無水糖質としては、例えば、無水マルトース、無水トレハロース、無水グルコース、無水ラクト−スなどの無水糖質の結晶又は非晶質を例示できる。この内、無水マルトース、無水トレハロース、殊に、無水トレハロースは、生理活性物質の安定作用に優れているので、本発明においては好適に用いることができる。なお、本発明の口腔用多層構造物は、ヒトが経口的又は口腔的に摂取するものであることから、前記第一層に配合する成分はもとより、第二層に配合する無水糖質の純度は、無毒、無害なものであれば、必ずしも最高純度のものである必要性はない。一般的に、第三層に配合する成分を含め、これらの層を構成する糖質成分は、口腔内で溶解性を示すものを用いるのがよい。

本発明で言う結晶糖質含有マスキットとは、例えば、グルコース、フラクトース、マルトース、イソマルトース、ラクトース、パラチノース、キシリトール、マルチトール、α，α−トレハロース、α，β−トレハロース、β，β−トレハロースなどの結晶性糖質、他の結晶性オリゴ糖から選ばれる結晶糖質と、この選ばれた糖質を含む糖質溶液からなる泥状の混合物を意味する。結晶糖質含有マスキットの製造方法自体は公知であり、例えば、特開平７−２１３２８３５号公報の実施例Ａ−３に記載された方法がある。本発明で用いる結晶糖質含有マスキットは、通常、１０乃至６０℃の温度範囲、好適には、３０乃至５０℃の比較的低温の温度範囲においても固化することなく、適度の流動性を有し、これを冷却及び／又は乾燥することにより、固化できるものが、本発明の口腔用多層構造物における第二層を形成する材料として好適に用いることができる。なお、６０℃以下の比較的低温度とすることにより、第二層に配合される糖質による生理活性物質の安定化作用と相まって、生理活性物質の熱失活を効果的に回避できる。なお、上記糖質とともに有形体に成形または収容した生理活性物質を用いる場合には、生理活性物質は、周囲環境からの熱伝導や酸素との接触が抑制乃至遮断されることから、製造時、保存時における生理活性物質の安定性をより高めることができるとともに、上記有形体は、本発明の口腔用多層構造物における骨材としても機能し、第二層の強度を高めることができる。また、第二層を形成するに際し、食用ないしは医薬許容性の着色料、着香料などの１種又は２種以上を適量配合することも随意である。更に、マスキットと生理活性物質とを混合した後、二酸化炭素の他、窒素ガス、ヘリウムガスなどの不活性ガスを吹き込んで、マスキット内に気泡を抱き込ませることにより、第二層を多孔性とし、口腔内での崩壊性、舌触りを調節ないしは向上させることができる。殊に、第二層を多孔性とするときには、口腔内における崩壊性を高めることができることから、本発明の口腔用多層構造物を即溶性の組成物とする場合には好都合である。なお、後述する第三層との接着性を高めるために、第三層と接する第二層の表面の１箇所以上に、適宜大きさの凹部を敷設することもできる。凹部を敷設する方法としては、例えば、第二層が冷却及び／又は乾燥して固化する前に、その横断面が円形又は四角形などの形状の金属、プラスチックなどの素材でできた棒状体を第二層の表面に押圧して凹部を形成することができる。

本発明の口腔用多層構造物における第二層に配合する生理活性物質の量は、その生理活性物質の種類に応じて適宜選択できる。一般的には、第二層の全質量当たり、１×１０^−１０質量％以上、好適には、１×１０^−１０乃至５０質量％、より好適には、１×１０^−１０乃至３０質量％とする。また、生理活性物質を担持する糖質の量は、生理活性物質を担持し、第二層を構成するに充分な量であればよく、通常、第一層の全質量との比率［（第一層の全質量）：（第二層の全質量）］が、１：１０乃至１０：１、好適には、１：２乃至２：１の範囲の量とする。なお、本発明で言う「担持」とは、固状の生理活性物質と固状の糖質とが単に混合されて混在している状態を意味するのではなく、生理活性物質と固状の糖質とが水分の存在下で、できるだけ均質な状態の固状物となり、生理活性物質が糖質の表面に安定に保持されているか、糖質に包囲された状態で安定に保持されている状態を意味する。

更に、本発明の口腔用多層構造物における第三層における糖質組成物は、第二層で用いた糖質組成物における糖の組成及び／又は種類が同じであるか、又は異なる糖質組成物である。この第三層は、通常、１０乃至６０℃、好適には、３０乃至５０℃の温度範囲にある結晶糖質含有マスキットを前記第二層上に略均一に積層し、直ちに、冷却及び／又は乾燥し、固化させて形成させる。冷却するに際しては、第三層の熱が第二層に伝わり、第二層中の生理活性物質が失活するのを防止するために、第三層を調製するために用いる前記糖質含有液を第二層に積層した後、直ちに、３０℃以下の温度、好適には、１０℃以下の温度の冷気により強制的に急速冷却するのが望ましい。また、第二層との接着性乃至結着性を高めるために、少なくとも、第三層と接する第二層の表面の一部又は全部に、例えば、デキストリン、プルラン、エルシナン、カラギーナン、アラビアガム、グアガム、ゼラチンなどの１種又は２種以上の増粘剤、結着剤または接着剤の適量を添加、塗布、噴霧または散布して第二層との接着性乃至結着性を高めることも随意である。また、第三層を形成するに際しては、その形成が完了するまでの適宜時期に、食用ないしは医薬許容性の着色料、着香料、更には、例えば、スクラロース、アセスルファムＫ、ジヒドロカルコン、ステビオシド、α−グリコシルステビオシド、ラカンカ甘味物、グリチルリチン、α−グリコシルグリチルリチン、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、サッカリン、グリシン、アラニンなどの甘味料、また、デキストリン、プルラン、エルシナン、カラギーナン、アラビアガム、グアガム、ゼラチンなどの増粘剤、結着剤または接着剤、更には、酸味、塩から味、渋味、旨味、苦味などの呈味を有する１種又は２種以上の成分を添加し、その嗜好性を高めることができる。なお、この発明においては、第一層と第三層は異なる成分により構成し、それらの層が、呈味、風味、舌触り、及び外観の少なくとも１項目以上において相違するように構成することにより、本発明の口腔用多層構造物の呈味はもとより、使用者が視覚、嗅覚から受ける印象を多様化させることができる。

なお、第三層は温度６０℃以下の条件下で調製されることから、第一層を調製する場合とは違って、２糖類以上の糖質を含むマスキットであっても、酸性条件下においても糖質の分解は起こらないことから、第三層は酸味料を用いて調製することができる。したがって、本発明の口腔用多層構造物を口腔内に適用したとき、第三層に配合された酸味料が、第一層における糖質の甘味に酸味を付与して、第一層における糖質組成物の呈味、風味を引き立たせることができる。更に、第三層は温度６０℃以下の条件下で調製されることから、第三層に着香料を配合した場合、着香料は、過度に熱変性したり蒸発することなく、比較的安定に残存することから、第一層とは違って、第三層には着香料を好適に配合することができる。このように、第三層には、第一層には配合できない酸味料や着香料などの成分を配合することができることから、第一層の糖質組成物のみによっては達成できない呈味、風味を本発明の口腔用多層構造物に付与することができる。また、本発明の口腔用多層構造物における第三層は、通常、第一層の全質量との比率［（第一層の全質量）：（第三層の全質量）］が、１：５乃至５：１、好適には、１：３乃至３：１、より好適には、１：２乃至２：１の範囲とすることにより、本発明の口腔用多層構造物の外観を多様化し得るとともに、使用者がこれを摂取するに際し、第一層と第三層の口腔内における滞留時間を異なるものとし、当該口腔用多層構造物の呈味、風味、舌触りを多様化させることができる。

以下、実施例に基づいて本発明の口腔用多層構造物をより詳細に説明する。

<口腔用多層構造物>
マルチトール純度９９．０％以上の『結晶マビット』（株式会社林原商事販売）５０ｇを水３０ｇと混合し、１３０℃に加熱して溶融液とし、更に水分含量が３質量％となるまで煮詰め、テフロン（登録商標）加工され、テーパーを付けた、その横断面が楕円形状を有する複数の金型（各金型の底面の大きさ：長径１５ｍｍ×短径８ｍｍ）に１ｇずつ流し込み、室温で冷却し、内容物が完全に固化する前に、その略中央部にその横断面が円形の金属棒を押圧して凹部を１箇所形成し、図１に示す透明な第一層を形成させた。

次いで、別途、公知の方法により調製した晶出率約４５％のトレハロース結晶含有マスキット（トレハロース純度約９８％、水分含量約３０％）１００ｇにデキストリン１ｇを溶解混合し、５５℃まで冷却した後、消化酵素であるリパーゼを約３，５００単位添加混合し、得られる混合物を１０℃で予備乾燥した後、打錠成形機にかけ、一錠当たりリパーゼを約１０単位含有するリパーゼ含有錠剤（乾燥質量約０．２ｇ）を得た。これを前記金型内に形成させておいた第一層の表面中央部の凹部に１個載置した。

別途、公知の方法により調製した晶出率約４５％のキシリトール結晶含有マスキット（キシリトール純度約９５％）５０ｇにプルラン０．１ｇを溶解混合し、これを６０℃まで冷却した後、同温度を維持しつつ、糖転移ルチン０．０１ｇ、酸味料０．１ｇ、及びバナナ香料０．２ｇと混合し、リパーゼ含有錠剤を載置した第一層上に１ｇ流し込み、冷気により急速冷却し、固化させて、図１に示すリパーゼ含有錠剤を内包する淡黄色不透明な第二層を形成させ、二層構造からなる本発明の口腔用多層構造物を得た。

製造直後の本品に含まれるリパーゼをトリス−塩酸酸緩衝液（ｐＨ７．０）にて抽出し、抽出液中におけるリパーゼ活性をラウリン酸ｐ−ニトロフェニルを基質とする公知の活性測定法により調べた。その結果、本品１個当たりのリパーゼ活性は、約１０単位であった。この値は、製造時、リパーゼの失活が実質的になかったことを示すものである。また、別途、本品を１５℃の恒温室にて６ヶ月間保存した後、前記同様、本品１個当たりのリパーゼ活性を調べたところ約１０単位であった。この結果から、本品の保存安定性は、室温下でも極めて良好であることが判明した。

本品は脂肪分解酵素であるリパーゼが安定に保持された口腔用多層構造物であることから、これを体脂肪が気になる対象者が摂取すると、リパーゼ本来の生理機能が発揮され、体脂肪を低減することができる。また、本品は、透明な第一層上に淡黄色不透明な第二層が積層された外観を有しており、製剤という感じはなく、第一層のマルチトール及び第二層のキシリトールに起因する、呈味、風味、舌触りは、いずれも使用者が満足できるものであり、抵抗感なく摂取することのできる興味をそそられる口腔用多層構造物である。

<口腔用多層構造物>
マルチトール純度９９．０％以上の『結晶マビット』（株式会社林原商事販売）５０ｇを水３０ｇと混合し、１３０℃に加熱して溶融液とし、更に水分含量が３質量％となるまで煮詰め、テフロン（登録商標）加工され、テーパーを付けた、その横断面が楕円形状を有する複数の金型（各金型の底面の大きさ：長径１５ｍｍ×短径８ｍｍ）に１ｇずつ流し込み、室温で冷却し、完全に固化する前に、後述する第二層を積層する側の表面の略中央部にその横断面が四角形の金属棒を押圧して凹部を１箇所形成し、図２に示す透明な第一層を形成させた。

別途、公知の方法により調製した晶出率約４５％のトレハロース結晶含有マスキット（トレハロース純度約９５％、水分含量約３０％）１００ｇにデキストリン１ｇを溶解混合し、５５℃まで冷却した後、天然型ヒトインターフェロン−α製剤を約２００，０００ＩＵ（国際単位）添加混合し、得られる混合物を１０℃で予備乾燥した後、打錠成形機にかけ、一錠当たりのヒトインターフェロン−α活性が約５６０ＩＵであるヒトインターフェロン−α含有錠剤（乾燥質量約０．２ｇ）を得た。これを予め金型内に形成させておいた第一層の表面中央部に設けた凹部に１個載置した。

更に、別途、公知の方法により調製した晶出率約４５％のキシリトール結晶含有マスキット（キシリトール純度約９５％）５０ｇにプルラン０．１ｇを溶解混合し、これを６０℃まで冷却した後、同温度を維持しつつ、糖転移ヘスペリジン０．０１ｇ、酸味料０．１ｇ、及びレモン香料０．２ｇと混合し、前記ヒトインターフェロン−α含有錠剤を載置した第一層上に１ｇ流し込み、冷気により急速冷却し、固化させ、図２に示すヒトインターフェロン−α含有錠剤を内包する淡黄色不透明な第二層を形成させて、二層構造からなる本発明の口腔用多層構造物を得た。

製造直後の本品中に含まれるヒトインターフェロン−αをリン酸緩衝液（ｐＨ７．２）にて抽出し、抽出液中におけるヒトインターフェロン−α活性を公知のＦＬ細胞−シンドビスウイルス系によるバイオアッセイ法により調べた。その結果、本品１個当たりのヒトインターフェロン−α活性は約５６０ＩＵであった。この値から、本品においては、ヒトインターフェロン−αが失活することなく安定に保持されていたことが判明した。また、別途、本品を１５℃の恒温室にて６ヶ月間保存した後、前記同様に残存するヒトインターフェロン−αの活性を調べたところ、本品１個当たりのヒトインターフェロン−α活性は約５６０ＩＵであった。この値は、製造直後の本品におけるヒトインターフェロン−α活性と実質的に同じであり、本品の保存安定性は室温下でも極めて良好である。

本品をウイルス性疾患に罹患した５０歳の男性患者に対し、医師の観察下、一日一回の割合で１０日間経口摂取するよう指示し、本品の口腔摂取を開始してから８日目に医師が診察したところ、ウイルス性疾患の症状に改善が認められた。本品は、透明な第一層上に白色不透明な第二層が積層された外観を有しており、製剤という感じはなく、また、第一層のマルチトール及び第二層のキシリトールに起因する、呈味、風味、舌触りは、いずれも患者が満足できるものであり、これを摂取することへの抵抗感なく、興味をそそられる口腔内多層構造物である。

<口腔用多層構造物>
マルチトール純度９９．０％以上の『結晶マビット』（株式会社林原商事販売）５０ｇを水３０ｇと混合し、１３０℃に加熱して溶融液とし、更に水分含量が３質量％となるまで煮詰め、テフロン（登録商標）加工され、テーパーを付けた、その横断面が楕円形状を有する複数の金型（各金型の底面の大きさ：長径２０ｍｍ×横短径１２ｍｍ）に１．２ｇずつ流し込み、室温で冷却し、完全に固化する前に、後述する第二層を積層する側の表面に、横断面が楕円形状の金属棒を押圧して凹部を６カ箇所形成し、図３に示す透明な第一層を形成させた。

次いで、別途、公知の方法により調製した晶出率約４５％のトレハロース結晶含有マスキット（トレハロース純度約９８％）１００ｇに、プルラン０．２ｇ溶解混合し、これを４５℃まで冷却した後、前記金型内に形成させた第一層上に２ｇずつ積層し、この積層したマスキット中に、別途、マルトースとともに凍結乾燥された乳酸菌体を球形のプルランカプセル（直径５ｍｍ）６個に、１カプセル当たり、生菌数が約１×１０⁶個となるように収容したものを略均等に埋設し、冷気を吹きかけて冷却し、乾燥し、固化させて、図３に示す白色不透明な第二層を形成させて、本発明の二層構造からなる口腔用多層構造物を得た。

また、別途、公知の方法により調製した、晶出率約４５％のキシリトール含有マスキット（キシリトール純度約９５％）５０ｇに、プルラン０．１ｇを溶解混合し、これを６０℃まで冷却した後、この温度を維持しつつ、ラズベリー色素０．１ｇ、酸味料０．１ｇ、及びイチゴ香料０．２ｇと混合し、前記金型内に形成させた第二層上に１ｇずつ流し込み、冷気により急速冷却し、固化させて、図３に示す淡赤色不透明な第三層を形成させて、三層構造からなる本発明の口腔用多層構造物を得た。

製造直後の本品につき、乳酸菌の生菌数を寒天プレート平板培養法により調べたところ、本品１個当たりの生菌数は約６×１０⁶個であり、製造時、乳酸菌の死滅は実質的になかったことが判明した。別途、本品を１５℃の恒温室にて６月間保存した後、前記同様にして乳酸菌の生菌数を調べたところ、その生菌数は製造直後と実質的に変わらなかったことから、本品の保存安定性は室温下でも極めて良好である。

以上説明したとおり、本発明の口腔用多層構造物は、製造時、有効成分として配合される生理活性物質の失活が実質的に起こらない条件下で製造され、しかも、当該口腔用多層構造物において、生理活性物質は糖質に担持されていることから、保存時においても生理活性物質の活性が比較的長期間に亘って極めて安定に保持され、生理活性物質の所期の作用効果を期待どおりに発揮することができる。更に、使用者が摂取し易いキャンディーの呈味、風味、舌触りを有し、しかも、その外観は使用者の興味をそそる透明乃至半透明の層を含む二層又は三層の構造であることから、使用者はこれを楽しみながら摂取できるとともに、使用者にこれを摂取しようという気持ちを積極的に促がすことができる。その結果、本発明の口腔用多層構造物は、当該組成物に配合された生理活性物質が奏する本来の生理機能に基づいて、健康の維持・増進、或いは、各種疾患、症状を治療又は予防、或いは、緩和を効果的に行うことができる実益を有するものである。

本発明は、斯くも顕著な作用効果を奏する発明であり、斯界に貢献すること誠に多大な意義のある発明である。

Claims (4)

1. （Ａ）溶融状態の糖質組成物を型枠に流し込み、冷却して非晶質糖質含有組成物を主体とする透明乃至半透明な第一層を形成する工程、（Ｂ）第一層上に口腔内投与に適した生理活性物質を含む、６０℃以下の温度で流動性を有する結晶糖質含有マスキットを積層し、次いで、これを冷却及び／又は乾燥し、固化させて第二層を形成するに際し、後述する第三層との接着性を高めるために、第三層と接する第二層の表面の１箇所以上に凹部を敷設し、糖質に担持された生理活性物質を含む不透明な第二層を形成する工程、及び（Ｃ）第一層の糖質組成物とは糖組成が異なる、６０℃以下の温度で流動性を有する結晶糖質含有マスキットを第二層上に積層し、次いで、冷却及び／又は乾燥し、固化させて、糖質組成物を主体とする不透明な第三層を形成する工程を経由することを特徴とする、口腔用多層構造物の製造方法。
2. 口腔内投与に適した生理活性物質が、脂溶性及び／又は蛋白性の生理活性物質であることを特徴とする請求項１に記載の口腔用多層構造物の製造方法。
3. 口腔内投与に適した生理活性物質が、糖質とともに有形体に成形又は収容されていることを特徴とする請求項１または２に記載の口腔用多層構造物の製造方法。
4. 請求項１乃至３のいずれかに記載の製造方法により得られる口腔用多層構造物。