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JP5165680B2 - 不可逆性タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤およびその調整方法と使用 - Google Patents

不可逆性タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤およびその調整方法と使用 Download PDF

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Description

本発明は、キナゾリンまたはキノリン誘導体、その調製方法及び医薬用剤と同様の使用法に関する。
タンパク質チロシンキナーゼ（PTK）は、細胞表面受容体として、細胞内にシグナルを伝達することができる。しかし、突然変異により、リガンド結合がなくてもPTKは活性化され得る。その後、細胞増殖と分裂を促す擬似シグナルが伝達される。更に、細胞内のPTKの過剰発現により、特定の弱い信号に不適切な増幅を引き起こす可能性がある。さらに、細胞間シグナル伝達鎖の数多くの段階で、PTKの突然変異または過剰発現の発生は擬似シグナルを引き起こすことがある。これらの擬似シグナルは、さらに細胞分裂の効果的な調節を不可能にし、細胞の発癌原因になることがある。
EGFRはひとつの典型的な例である。EGFRは上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ（EGFR-TK）の細胞表面受容体に属す。受容体ファミリーは、EGF受容体（癌遺伝子erbB-1のタンパク質産物）、erbB-2 (NeuまたはHER2)受容体、腫瘍タンパク質突然変異体erbB-3受容体、及びerbB-4受容体を包含する。EGF及び形質転換増殖因子α（TGFα）は、EGFRのもっとも重要な２つのリガンドである。健常成人では受容体の役割は小さいが、ほとんどの癌の病理過程と、特に結腸癌や乳癌では、受容体と密接な関係がある。よってEGFR-TK阻害剤は、これらの受容体シグナルの伝達を遮断し、結腸直腸癌、乳癌、腎臓癌、肺癌、及び頭頚部癌等、EGFR過剰発現に起因する癌の治療に使用することができる。
さらに、EGFR-TK阻害剤は、以下に記載する乾癬、腎炎、及び膵炎等、EGFR過剰発現に起因するその他の疾病の治療にも使用できる。
現状では乾癬のような増殖性皮膚疾患に対する効果的な治療法はない。従来、メトトレキサート等の抗癌剤が使用されていたが、強い副作用があり、必要とされる限界投与量の範囲内では治療効果は乏しい。乾癬｛かんせん｝組織において、過剰に発現する主要増殖因子はTGFαである。動物実験では、TGFα過剰発現遺伝子を導入したマウスの50 %に乾癬が発現している。これは、EGFRシグナル伝達メカニズムの効果的な阻害剤が、乾癬を抑制する可能性がある事を示唆しており、すなわち、EGFR-TK阻害剤で乾癬症状を軽減することが可能である。
EGFは、尿細管細胞に効果的なマイトジェンである。ストレプトゾトシン惹起性糖尿病マウスでは、尿の分泌とEGFのmRNAが4倍も増加する。更に、増殖性糸球体腎炎の患者ではEGFRの発現が増大する(Roycha udhury et al Pathology)。これらの所見は、EGFシグナルの伝達遮断が、腎障害の治療及び予防に使用できることを示す。従って、EGFR-TK阻害剤は、増殖性糸球体腎炎や、糖尿病誘発性腎疾患の治療に使用できると想定される
慢性膵炎患者ではEGFR及びTGFαの発現が健常成人より遥かに高かったことが報告されている（Korc et al Gut 1994, 35, 1468）。重篤な慢性膵炎患者では、erbB-2受容体の過剰発現が確認されている(Friess et al Ann.Surg. 1994, 220, 183)。従って、EGFR-TK阻害剤は、膵炎の治療に使用できる可能性があると想定される。
胚細胞｛はいさいぼう｝成熟化の過程で、子宮内膜への胚細胞移植、及びその他抹消部位へ移植中に、EGF及びTGFαは子宮組織内で合成され（Taga Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1992, 44, 939）、EGFRは増加する（Brown et al Endocrinology 1989, 124, 2882）。いっぽう、発育しているがまだ捕獲されてない胚細胞が接近するため、ヘパリン結合性EGFが誘発される（Das et al Development 1994, 120, 1071）。胚細胞内では、TGFαやEGFRの発現は高レベルである（Adamson, Mol. reprod. Dev. 1990, 27, 16）。主要内分泌器官である顎下腺の外科的切除、及びEGFRに対するモノクローナル抗体による治療は、胚細胞の移植成功率を低下させ、マウスの受精率を大きく減少させることができる（Tsutsumi et al J.Endocrinlogy 1993, 138, 437）。これらの結果は、EGFR-TK阻害剤が避妊薬として機能する可能性を示す。
1992年5月14日付け WO 92/078844及び1992年9月3日付 WO 92/14716は、癌治療の化学療法薬増強剤として使用される2,4-ジアミノキナゾリンを開示している。
1992年11月26日付け WO 92/20642は、EGF及び／またはPDGF受容体チロシンキナーゼを阻害できるビスモノ‐及び／または二環式‐アリール、及び／またはヘテロアリール化合物を開示している。
欧州特許520722A1、566226A1、635498A1、602851A1、WO 95/19774、及びWO 95/15758は、可逆性EGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤に関する。これらの阻害剤は、4-アニリノキナゾリン誘導体に属し、幾つかはEGF受容体チロシンキナーゼに対し、高い阻害活性を示すが、動物疾患モデルでは、これらの阻害剤の活性は低い。此の理由としてPTKが、ATPからをタンパク質チロシン残基へリン酸基を転移させる触媒であり、上述の可逆性EGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤が、EGF受容体チロシンキナーゼと結合するためにATPと競合するが、細胞内ではATP濃度が遥かに高く（mM グレード）、従って、in vitroでは高い活性を示す可逆性EGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、動物疾患モデルでは高い効果を示すことが難しいためである。しかしながら、不可逆性EGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、ATPと競合せず、従って、in vivo(生体内)ではより高い効果が期待されている。
1997年、米国特許で、新規な不可逆性EGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤が開示された。この阻害剤は、マイケルアクセプターをキナゾリンの6番目の位置に導入することで、EGF受容体チロシンキナーゼの活性中心ポケットの壁内で阻害剤とシステインスルフヒドリル間にマイケル付加反応が生じることを可能にした。更に、該阻害剤の活性は、阻害剤とシステインスルフヒドリル間のマイケル付加反応の活性化エネルギーと正相関関係にある。従ってAmerican Wyeth Pharmaceutical Co.,Ltd.及びPfizer Pharmaceuticals Co. Ltd.の両社は、高反応性且つ高活性の不可逆性EGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤の開発を選択している。
Korc et al Gut 1994, 35, 1468 Friess et al Ann.Surg. 1994, 220, 183 Taga Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1992, 44, 939 Brown et al Endocrinology 1989, 124, 2882 Das et al Development 1994, 120, 1071 Adamson, Mol. reprod. Dev. 1990, 27, 16 Tsutsumi et al J.Endocrinlogy 1993, 138, 437
国際公開WO 92/078844号公報 国際公開WO 92/14716号公報 欧州特許公開520722A1号公報 欧州特許公開566226A1号公報 欧州特許公開635498A1号公報 欧州特許公開602851A1号公報 国際公開WO 95/19774号公報 国際公開WO 95/15758号公報
本発明では特異な化学構造及びEGF受容体チロシンキナーゼに対し、低反応性で高阻害活性を特徴とする不可逆性EGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤について開示する。研究の結果、該化合物はEGFにより刺激されたA431細胞自己リン酸化反応に対して良好な阻害活性を示し、該細胞株に対し一定の増殖阻害活性を示し、且つA431腫瘍動物疾患モデルに対して良好な抗癌効果を有することを見出した。
上述の問題を背景に、タンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害できる化合物、もしくその医薬的に許容される塩類又は水和物を提供することが本発明の目的である。
本発明の別の目的は少なくともタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害できる化合物、もしくはその医薬的に許容される塩類又は水和物からなる製剤を提供することである。
本発明の更に別の目的は、タンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害できる化合物の合成法を提供する事である。
上記目的を達成する為、本発明の1つの実施形態として化学式(I)の化合物を提示する。
Figure 0005165680
式中、Xは、N, C-CN 又はCHを表し、YはCH2, S, O 又はN-R9を表し、N-R9;R1, R3, R7 及びR8は夫々独立して、H, CF3 or C1-6アルキルを表し、R2は化学式 (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) または(VIII) から選択される基を表し、
Figure 0005165680
R4、R6は夫々独立して、H, C1-6アルキル, OC1-6アルキル、OH, F, Cl, Br, OCF3又はトリフルオロメチルを表し、
R5は、都度、H, F, C1-6アルキル, OH, OC1-6アルキル, OCF3, OCF2CH3, NH2, NH(C1-6アルキル), N(C1-6のアルキル)2, 1-ピロリニルl, 1-ピペリジル, 4-モルフォリン, Cl, Br,トリフルオロメチル, O(CH2)2-4OCF3, O(CH2)2-4OC1-6アルキル,O(CH2)2-4NH(C1-6アルキル), O(CH2)2-4N(C1-6アルキル)2, (1- ピロリニル)(CH2)2-4O, (1-ピペリヂ)(CH2)2-4O, (4-モルフォリン)(CH2)2-4O, NHC(O)H, NHC(O)(C1-6アルキル), N(C1-6アルキル)C(O)(C1-6アルキル), (CH2)2-4OH, N(C1-6アルキル)C(O)O(C1-6アルキル), N(C1-6アルキル)C(O)OH, NHC(O)O)C1-6アルキル), OC(O)NH(C1-6アルキル), OC(O)N(C1-6アルキル)2, (1-ピペリジル)(CH2)2-4OC(O), (4-モルフォリン)(CH2)2-4OC(O), (1-ピロリニル) (CH2)2-4OC(O), (1-イミダゾリル)(CH2)2-4O, (4- イミダゾリル)(CH2)2-4OC(O), (ピラゾリル)(CH2)2-4O, (トリアゾリル) (CH2)2-4OC(O)またはAr(CH2)1-4)Oから独立して選択され、
R9は都度、H, F, C1-6アルキル, OH, OC1-6アルキル, CF3, CF2CH3, (CH2)2-4OH, (CH2)1-4OC1-6アルキル, (CH2)1-4 NH(C1-6アルキル), (CH2)1-4N(C1-6アルキル)2, (1-ピロリニル)(CH2)1-4, (1-ピペリジル)(CH2)1-4, (4-モルフォリン) (CH2)1-4, C(O)C1-6アルキル, C(O)(CH2)1-4OH, C(O)(CH2)1-4OC1-6アルキル, C(O)(CH2)1-4N(C1-6アルキル)2, (1-ピロリニル)(CH2)1-6C(O), (1-ピペリジル)(CH2)1-6C(O), (4-モルフォリン)(CH2)1-4C(O), C(O)OC1-6アルキル, C(O) O(CH2)2-4OC1-6アルキル, C(O)O(CH2)2-4N(C1-6アルキル)2, C(O)O(CH2)2-4NH(C1-6アルキル), (1-ピロリニル) (CH2)2-4OC(O), (1-ピペリジル)(CH2)2-4OC(O), (4-モルフォリン) (CH2)2-4OC(O), (CH2)1-4C(O)OC1-6アルキル, Ar(CH2)1-4から夫々独立して選択され、
R10はH, C1-6アルキル、もしくは1個又は2個のFを表し；
R11, R12は夫々独立して、H、または F、Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, OH, NH2, C1-4アルキル, OC1-4アルキル, OCF3, OCF2CH3, NH(C1-4アルキル), N(C1-4アルキル)2, OC(O)C1-4アルキル, NHC(O)H, NHC(O)C1-4アルキル, N(C1-4アルキル)C(O)C1-4アルキル, C(O)OC1-4アルキル, C(O)NHC1-4アルキル, C(O)N(C1-4アルキル)2, COOH, C(O)C1-4アルキル, S(O)C1-4アルキル, SO2C1-4アルキル, SO2NHC1-4アルキル、又はSO2N(C1-4アルキル)2から選択された1から4個の同一または異なる基を表し、
A、Bは夫々独立して、芳香族環を表し、Arはフェニル、置換フェニル又はピリジルであり、DはO, S, NH 又はメチレンを表し、mおよびnは夫々独立して、０から４までの整数を表す
本発明の実施形態では、C1-4アルキル及びC1-6アルキルは、任意にF, OH, COOH, CO2(C1-4アルキル), C(O)NH2, C(O)NH(C1-4アルキル), C(O)N(C1-4アルキル)2, NHC(O)(C1-4アルキル), NH2, NH(C1-4アルキル), N(C1-4アルキル)2, NHC(O)NH2, NHC(NH)NH2, O(C1-4アルキル)または S(C1-4アルキル)で置換される、直鎖アルキル、分枝鎖アルキルまたは環状アルキル、飽和又は不飽和アルキルであってよい。
A、Bが夫々独立して芳香族環を表する場合、該芳香族環は、5員環から7員であり、0から４個のN, O 又はS等等のヘテロ原子を含んでよい。更に、A、Bは夫々独立して２または３個の、5員から7員縮合環からなる多環式芳香族を表す。
本発明の実施形態で、母核の4番目の位置にあるアミン基に結合するR2基の結合位置は、破線で示す位置に限定されず、その他の位置も取り得る。
化学式(I)の化合物をE/Z異性体と定義した場合、該化合物はE異性体またはZ異性体、もしくはE異性体とZ異性体の混合物であり得る。
化学式(I)の化合物をR/S異性体と定義した場合、該化合物はR異性体またはS異性体、もしくはR異性体とS異性体の混合物であり得る。
本発明の化合物の特異性は実施例３３の化合物の構造と特性を実施例８４の比較化合物A、実施例８５のB及びCと比較することで、明瞭な視覚化が可能である。
Figure 0005165680
比較化合物Cは文献で報告された全ての化合物の中で最大の活性を有する不可逆性小分子EGFR-TK阻害剤である。分子レベルでは、EGFR-TKに対する比較化合物CのEC50値は10-7 μmであるが、同じ試験では、比較化合物BのEC50値はわずか0.5 μmであり、それは比較化合物Bの活性が比較化合物Cに比べ500万分の１であることを意味する。両化合物間の化学構造の違いは6番目の位置で置換された分枝による立体障害の違いに過ぎない。同法則に基づき本発明の化合物の活性は、比較化合物Bの活性より低い。
しかしながら、細胞レベルでのEGFR-TKの阻害性活性試験では、本発明の化合物の活性は比較化合物Bに比べ数倍も高い。例えば実施例33の化合物の活性は比較化合物Bに比べ非常に高いだけでなく、また対照的化合物Aに近い（表3及び表4に示される）。しかし、EGFR-TKに対する比較化合物A及びCのEC50値は、分子レベルで同等であり、実施例３３の化合物の活性は、比較化合物Cと同等であることを意味し、比較化合物Bの活性度に比べ数百万倍高い。
文献では、A431動物腫瘍モデルにおいて、不可逆性EGFR-TK阻害剤の活性は、可逆性EGFR-TK阻害剤の活性に比べ10倍高いと報告されているが、分子レベルでは、両者の活性は同等である。本発明の化合物は、細胞モデル試験（表５に示される）で不可逆性EGFR-TK阻害剤であると証明されたが、他方、高活性比較化合物Aは、同じ細胞モデル試験で可逆性阻害剤である事を示し、それは幾つかの論文に記載されるEGFR-TKを用いた直接試験法の結果と一致する。
本発明の化合物は、Her-2 TKを阻害する生物活性を有しており、その結果の一部を表6に記載する。
本発明の化合物は、表皮癌細胞株A431、結腸直腸癌細胞株LoVo、乳房癌細胞株BT 474及び乳房癌細胞株SK-Br-3に対し、一定の増殖阻害作用を有する。試験結果の一部を表7、８及び９に示す。幾つかの化合物は、Tarceva に比べ、A431に対し30倍の増殖阻害活性を有する（表７に示す）。幾つかは、Lapatinib の乳房癌に対し同等の増殖阻害活性を有する（表８に示す）。幾つかはアドリアミシンに比べ、結腸直腸癌細胞株LoVoに対しより良い増殖阻害活性を有する（表９に示す）。
従って、本発明は癌細胞の増殖を阻害する必要がある哺乳類へ化学式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩類または水和物の投与からなる癌細胞増殖阻害法を教えるものであり、対象となる癌には、乳房癌、皮膚癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、肺癌、腎臓癌、膀胱癌、卵巣癌、口腔癌、喉頭癌、食道癌、胃癌、子宮頸癌及び肝臓癌を含むが、それに限定はされない。
医学的活性成分として使用するのに適した化学式(I)の化合物は、R1がH, CH3 またはCH2CH3を表し、より具体的にはR1がHを表す、化合物を包含する。
医学的活性成分として使用するのに適した化学式(I)の化合物は、R3 がH, CH3 またはCH2CH3を表し、より具体的にはR3がHを表す、化合物を包含する。
医学的活性成分として使用するのに適した化学式(I)の化合物は、R7がH, CH3 またはCH2CH3を表し、より具体的にはR7がHを表す、化合物を包含する。
医学的活性成分として使用するのに適した化学式(I)の化合物は、R8がH, CH3 またはCH2CH3を表し、より具体的にはR8がHを表す、化合物を包含する。
医学的活性成分として使用するのに適した化学式(I)の化合物は、R4がH, F, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, OCH3 または OCH2CH3を表し、より具体的にはR4がH, F, CH3 ,CH2CH3又は OCH3.を表し、最も特定する場合はR4がH, F, CH3 またはOCH3を表す、化合物を包含する。
医学的活性成分として使用するのに適した化学式(I)の化合物は、R6がH, F, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, OCH3 または OCH2CH3を表し、より具体的にはR6がH, F, CH3 又はOCH3.を表し、最も特定する場合は、R6がH, F, CH3 または OCH3を表す、化合物を包含する。
医学的活性成分として使用するのに適した化学式(I)の化合物は、Aがベンゼン環、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、4‐窒素複素環式ピリジン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、チアゾール、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、又はナフタレン環を表し、より具体的にはAがベンゼン環、ピリジン、チオフェン、ピラゾール、チアゾール、インドール、又はナフタレン環を表す、化合物を包含する。
医学的活性成分として使用するのに適した化学式(I)の化合物はBがベンゼン環、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、4‐窒素複素環式ピリジン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、チアゾール、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、又はナフタレン環を表し、より具体的には、 Bがベンゼン環、ピリジン、チオフェン、ピラゾール、チアゾール、インドール、又はナフタレン環を表す、化合物を包含する。
医学的活性成分として使用するのに適した化学式(I)の化合物は、DがO, SまたはNHを表し、より具体的にはDがOを表す、化合物を包含する。
医学的活性成分として使用するのに適した化学式(I)の化合物は、R10 がH, １個または2個のF, CH3, CF3 又はEtを表し、より具体的にはR10がH, １つまたは2つのF, CH3, CF3、を表し、最も特定する場合は、R10がHを表す、化合物を包含する。
医学的活性成分として使用するのに適した化学式(I)の化合物は、R11がH, 1個から4個の同一又は異なるF, Cl, Br, CN, NO2, CF3, OH, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, アルキル, OCH3, OCH2CH3, OCF3, CO2CH3, CO2CH2CH3, NH2, NHCH3, NHCH2CH3, N(CH3)2, NHC(O)H, NHC(O)CH3, NHC(O)CH2CH3, N(CH3)C(O)CH3, C(O)NHCH3, C(O)NHCH2CH3 またはC(O)N(CH3)2を表し、より具体的にはR11がH, １個または2個の同一または異なるF, Cl, Br, CN, CF3, OH, CH3, CH2CH3, エチニル, OCH3, OCH2CH3, OCF3, CO2CH3, CO2CH2CH3, NH2, NHCH3, NHCH2CH3, N(CH3)2 またはNHC(O)CH3を表し、最も特定する場合はR11がH, １個または2個の同一又は異なるF, Cl, Br, CN, CF3, CH3, CH2CH3, エチニル, OCH3, OCH2CH3, OCF3, CO2CH2CH3, NH2, NHCH3, NHCH2CH3, N(CH3)2 またはNHC(O)CH3.を表す、化合物を包含する。
医学的活性成分として使用するのに適した化学式(I)の化合物は、R12がH, 1個から4個の同一又は異なるF, Cl, Br, CN, NO2, CF3, OH, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, アルキニル, OCH3, OCH2CH3, OCF3, CO2CH3, CO2CH2CH3, NH2, NHCH3, NHCH2CH3, N(CH3)2, NHC(O)H, NHC(O)CH3, NHC(O)CH2CH3, N(CH3)C(O)CH3, C(O)NHCH3, C(O)NHCH2CH3 又はC(O)N(CH3)2,を表し、より具体的には、R12がH, 1個または２個の同一または異なるF, Cl, Br, CN, CF3, OH, CH3, CH2CH3, エチニル, OCH3, OCH2CH3, OCF3, CO2CH3, CO2CH2CH3, NH2, NHCH3, NHCH2CH3, N(CH3)2 またはNHC(O)CH3を表す、化合物を包含する。
医学的活性成分として使用するのに適した化学式(I)の化合物は、R5がH, F, OH, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCF3, OCF2CH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, 1- ピロリニル, 1-ピペリジル, 4-モロフォリン,トリフルオロメチル, O(CH2)2OH, O(CH2)3OH, O(CH2)4OH, O(CH2)2OCH3, O(CH2)3OCH3, O(CH2)4OCH3, O(CH2)2OCH2CH3, O(CH2)3OCH2CH3, O(CH2)4OCH2CH3, O(CH2)2N(CH3)2, O(CH2)3N(CH3)2, O(CH2)4N(CH3)2, O(CH2)2N(CH2CH3)2, O(CH2)3N(CH2CH3)2, O(CH2)4N(CH2CH3)2, O(CH2)2N(CH3)CH2CH3, O(CH2)3N(CH3)CH2CH3, O(CH2)4N(CH3)CH2CH3, O(CH2)2NH(CH3), O(CH2)3NH(CH3), O(CH2)4NH(CH3), (1- ピロリニル)(CH2)2O, (1- ピロリニル)(CH2)3O, (1- ピロリニル)(CH2)4O, (1-ピペリヂル)(CH2)2O, (1-ピペリヂル) (CH2)3O, (1-ピペリヂル)(CH2)4O, (4-モルフォリン)(CH2)2O, (4-モルフォリン)(CH2)3O, (4-モルフォリン)(CH2)4O, NHC(O)H, NHC(O)CH3, NHC(O)CH2CH3, NHC(O)CH2CH2CH3, N(CH3)C(O)H, N(CH3)C(O)CH3, N(CH3)C(O)CH2CH3, N(CH3)C(O)CH2CH2CH3, NHC(O)OCH3, NHC(O)OCH2CH3, N(CH3)C(O)OCH3, N(CH3)C(O)OCH2CH3, N(CH3)C(O)OCH2CH2CH3, OC(O)NHCH3, OC(O)NHCH2CH3, OC(O)N(CH3)2 または OC(O)N(CH3)CH2CH3.を表す、化合物を包含する。
医学的活性成分として使用するのに適した化学式(I)の化合物は、R9がH, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CF3, CF2CH3, (CH2)2OH, (CH2)3OH, (CH2)4OH, (CH2)2OCH3, (CH2)3OCH3, (CH2)4OCH3, (CH2)2OCH2CH3, (CH2)3OCH2CH3, (CH2)4OCH2CH3, (CH2)2N(CH3)2, (CH2)3N(CH3)2, (CH2)4N(CH3)2, (CH2)2N(CH2CH3)2, (CH2)3N(CH2CH3)2, (CH2)4N(CH2CH3)2, (CH2)2N(CH3)CH2CH3, (CH2)3N(CH3)CH2CH3, (CH2)4N(CH3)CH2CH3, (CH2)2NH(CH3), (CH2)3NH(CH3), (CH2)4NH(CH3), (1-ピロリニル)(CH2)2-, (1-ピロリニル)(CH2)3-, (1-ピロリニル)(CH2)4-, (1-ピペリジル)(CH2)2-, (1-ピペリジル)(CH2)3, (1-ピペリジル)(CH2)4, (4-モルフォリン)(CH2)2, (4-モルフォリン)(CH2)3, (4-モルフォリン)(CH2)4, C(O)CH3, C(O)CH2CH3, C(O)CH2CH2CH3, C(O)(CH2)4OH, C(O)CH2OH, C(O)(CH2)2OH, C(O)(CH2)3OH, C(O)CH2OCH3, C(O)(CH2)2OCH3, C(O)(CH2)3OCH3, C(O)(CH2)4OCH3, C(O)CH2OCH2CH3, C(O)CH2N(CH3)2, C(O)(CH2)2N(CH3)2, C(O)(CH2)3N(CH3)2, C(O)(CH2)4N(CH3)2, C(O)CH2N(CH3)CH2CH3, C(O)(CH2)2N(CH3)CH2CH3, C(O)(CH2)3N(CH3)CH2CH3, C(O)(CH2)4N(CH3)CH2CH3, C(O)CH2NHCH2CH3, C(O)(CH2)2NHCH2CH3, C(O)(CH2)3NHCH2CH3, C(O)(CH2)4NHCH2CH3, C(O)CH2NHCH3, C(O)(CH2)2NHCH3, C(O)(CH2)3NHCH3, C(O)(CH2)4NHCH3, C(O)CH2NHPr, C(O)(CH2)2NHPr, C(O)(CH2)3NHPr, C(O)(CH2)4NHPr , C(O)CH2N(CH2CH3)2, C(O)(CH2)2N(CH2CH3)2, C(O)(CH2)3N(CH2CH3)2, C(O)(CH2)4N(CH2CH3)2, (1-ピロリニル)CH2C(O), (1-ピロリニル)(CH2)2C(O), (1-ピロリニル)(CH2)3C(O), (1-ピロリニル)(CH2)4C(O), (1-ピペリジル)CH2C(O), (1-ピペリジル)(CH2)2C(O), (1-ピペリジル)(CH2)3C(O), (1-ピペリジル)(CH2)4C(O), (4-モルフォリン)(CH2)4C(O), (4-モルフォリン)(CH2)3C(O), (4-モルフォリン)CH2C(O), (4-モルフォリン)(CH2)2C(O), C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OPr, C(O)OPr-i, C(O)O(CH2)2OCH3, C(O)O(CH2)3OCH3, C(O)O(CH2)4OCH3, C(O)O(CH2)2OCH2CH3, C(O)O(CH2)2N(CH3)2, C(O)O(CH2)3N(CH3)2, C(O)O(CH2)4N(CH3)2, (1-ピロリニル)(CH2)2OC(O), (1-ピロリニル)(CH2)3OC(O), (1-ピロリニル)(CH2)4OC(O), (1-ピペリジル)(CH2)2OC(O), (1-ピペリジル)(CH2)3OC(O), (1-ピペリジル)(CH2)4OC(O), (4-モルフォリン)(CH2)2OC(O), (4-モルフォリン)(CH2)3OC(O), (4-モルフォリン)(CH2)4OC(O), CH2C(O)OCH3, (CH2)2C(O)OCH3, (CH2)3C(O)OCH3, CH2C(O)OCH2CH3, (CH2)2C(O)OCH2CH3 または(CH2)3C(O)OCH2CH3表す、化合物を包含する。
医学的活性成分として使用するのに適した化学式(I)の化合物は、mおよびnが夫々独立した0, 1 または2を表す、化合物を包含する。
表１は、医学的活性成分として使用するのに適した化学式(I)の化合物に含まれるR9及びR11の実施例である。
Figure 0005165680
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本発明は更に化学式(I)の化合物の用途に関するものであり、
Figure 0005165680
式中、X はN, C-CNまたはCHを表し、YはCH2, S, OまたはN-R9を表し、R1, R3, R7 及びR8 は夫々独立してH, CF3 またはC1-6アルキルを表し、
R2 は化学式(II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) または(VIII)から選択された基を表し、
Figure 0005165680
R4,R6 は夫々独立して、H, C1-6アルキル, OC1-6アルキル, OH, F, Cl, Br, OCF3 またはトリフルオロメチルを表し、
R5は都度、H, F, C1-6アルキル, OH, OC1-6アルキル, OCF3, O(CH2)2-4OCF3, OCF2CH3, NH2, NH(C1-6アルキル), N(C1-6アルキル)2, 1-ピロリニル, 1-ピペリジル, 4-モルフォリン, F, Cl, Br,トリフルオロメチル, O(CH2)2-4OC1-6アルキル, O(CH2)2-4NH(C1-6アルキル), O(CH2)2-4N(C1-6アルキル)2, (1-ピロリニル)(CH2)2-4O, (1-ピペリジル)(CH2)2-4O, (4-モルフォリン)(CH2)2-4O, NHC(O)H, NHC(O)(C1-6アルキル), N(C1-6アルキル)C(O)(C1-6アルキル), O(CH2)2-4OH, N(C1-6アルキル)C(O)O(C1-6アルキル), N(C1-6アルキル)C(O)OH, NHC(O)O(C1-6アルキル), OC(O)NH(C1-6アルキル), OC(O)N(C1-6アルキル)2, (1-ピペリジル)(CH2)2-4OC(O), (4-モルフォリン)(CH2)2-4OC(O), (1-ピロリニル)(CH2)2-4OC(O), (1-イミダゾリル)(CH2)2-4O, (4-イミダゾリル)(CH2)2-4OC(O), Ar(CH2)1-4O, (ピラゾリル)(CH2)2-4O または (トリアゾリル)(CH2)2-4OC(O)から夫々独立して選択され、
R9 は都度、H, C1-6アルキル, CF3, CF2CH3, (CH2)2-4OH, (CH2)1-4OC1-6アルキル, (CH2)1-4NH(C1-6アルキル), (CH2)1-4N(C1-6アルキル)2, (1-ピロリニル)(CH2)1-4, (1-ピペリジル)(CH2)1-4, (4-モルフォリン)(CH2)1-4, C(O)C1-6アルキル, C(O)(CH2)1-4OH, C(O)(CH2)1-4OC1-6アルキル, C(O)(CH2)1-4N(C1-6アルキル)2, (1-ピロリニル)(CH2)1-6C(O), (1-ピペリジル)(CH2)1-6C(O), (4-モルフォリン)(CH2)1-4C(O), C(O)OC1-6アルキル, C(O)O(CH2)2-4OC1-6アルキル, C(O)O(CH2)2-4N(C1-6アルキル)2, C(O)O(CH2)2-4NH(C1-6アルキル), (1-ピロリニル)(CH2)2-4OC(O), (1-ピペリジル)(CH2)2-4OC(O), (4-モルフォリン)(CH2)2-4OC(O), (CH2)1-4C(O)OC1-6アルキルまたはAr(CH2)1-4から夫々独立して選択され；
R10 はH, C1-6 アルキルまたは１個もしくは２個のFを表し；
R11, R12 は夫々独立して、H、またはF、Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, OH NH2, C1-4 アルキル, OC1-4 アルキル, OCF3, OCF2CH3, NH(C1-4アルキル), N(C1-4 アルキル)2, OC(O)C1-4 アルキル, NHC(O)H, NHC(O)C1-4 アルキル, N(C1-4 アルキル)C(O)C1-4 アルキル, C(O)OC1-4 アルキル, C(O)NHC1-4 アルキル, C(O)N(C1-4 アルキル), COOH, C(O)C1-4 アルキル, S(O)C1-4 アルキル, SO2C1-4 アルキル, SO2NHC1-4 アルキルまたはSO2N(C1-4アルキル) から選択される1から4個の同一または異なる基,を表し、
A、Bは夫々独立して、芳香族環を表し、Arはフェニル、置換フェニル、またはピリジルであり、DはO, S, NH またはメチレンを表し、m、nは夫々独立した0から4の整数を表す。
該用途は、哺乳類のEGFR またはHer-2の過剰発現による、生理的障害の予防もしくは治療に関し、該障害は、非制限的に、乳房癌、腎癌、膀胱癌、口腔癌、喉頭癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、肺癌、および頭頸部癌を含み、；該用途は、哺乳類のEGFR-TK活性阻害作用による、生理的障害の予防または治療に関し、該障害は、非制限的に、乾癬、肺炎、肝炎、腎炎、膵炎、糖尿病を含む。
上記目的を達成する為、本発明の別の実施形態に従い、少なくとも化学式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩類若しくは水和物からなる製剤について提供し、
Figure 0005165680
式中、X はN, C-CN またはCHを表し、YはCH2, S, OまたはN-R9を表し、R1, R3, R7 及び R8 は夫々独立してH, CF3 またはC1-6 アルキルを表し、
R2は化学式(II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) または(VIII)から選択される基を表し、
Figure 0005165680
R4、R6 は夫々独立して、H, C1-6 アルキル, OC1-6 アルキル, OH, F, Cl, Br, OCF3 またはトリフルオロメチルを表し、
R5 は都度、H, F, C1-6アルキル, OH, OC1-6アルキル, OCF3, O(CH2)2-4OCF3, OCF2CH3, NH2, NH(C1-6アルキル), N(C1-6アルキル)2, 1-ピロリニル, 1-ピペリジル, 4-モルフォリン, F, Cl, Br,トリフルオロメチル, O(CH2)2-4OC1-6アルキル, O(CH2)2-4NH(C1-6アルキル), O(CH2)2-4N(C1-6アルキル)2, (1-ピロリニル)(CH2)2-4O, (1-ピペリジル)(CH2)2-4O, (4-モルフォリン)(CH2)2-4O, NHC(O)H, NHC(O)(C1-6アルキル), N(C1-6アルキル)C(O)(C1-6アルキル),O(CH2)2-4OH, N(C1-6アルキル)C(O)O(C1-6アルキル), N(C1-6アルキル)C(O)OH, NHC(O)O(C1-6アルキル), OC(O)NH(C1-6アルキル), OC(O)N(C1-6アルキル)2, (1-ピペリジル)(CH2)2-4OC(O), (4-モルフォリン)(CH2)2-4OC(O), (1-ピロリニル)(CH2)2-4OC(O), (1-イミダゾリル)(CH2)2-4O, (4-イミダゾリル)(CH2)2-4OC(O), Ar(CH2)1-4O, (ピラゾリ)(CH2)2-4O or (トリアゾリル)(CH2)2-4OC(O)から夫々独立して選択され、
R9 は都度、H, C1-6アルキル, CF3, CF2CH3, (CH2)2-4OH, (CH2)1-4OC1-6アルキル, (CH2)1-4NH(C1-6アルキル), (CH2)1-4N(C1-6アルキル)2, (1-ピロリニル)(CH2)1-4, (1-ピペリジル)(CH2)1-4, (4-モルフォリン)(CH2)1-4, C(O)C1-6アルキル, C(O)(CH2)1-4OH, C(O)(CH2)1-4OC1-6アルキル, C(O)(CH2)1-4N(C1-6アルキル)2, (1-ピロリニル)(CH2)1-6C(O), (1-ピペリジル)(CH2)1-6C(O), (4-モルフォリン)(CH2)1-4C(O), C(O)OC1-6アルキル, C(O)O(CH2)2-4OC1-6アルキル, C(O)O(CH2)2-4N(C1-6アルキル)2, C(O)O(CH2)2-4NH(C1-6アルキル), (1-ピロリニル)(CH2)2-4OC(O), (1-ピペリジル)(CH2)2-4OC(O), (4-モルフォリン)(CH2)2-4OC(O), (CH2)1-4C(O)OC1-6アルキルまたはAr(CH2)1-4から夫々独立して選択され、
R10 はH, C1-6 アルキルまたは1個若しくは２個のFを表し、
R11、R12 は夫々独立してH, またはF、Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, OH, NH2, C1-4アルキル, OC1-4アルキル, OCF3, OCF2CH3, NH(C1-4アルキル), N(C1-4アルキル)2, OC(O)C1-4アルキル, NHC(O)H, NHC(O)C1-4アルキル, N(C1-4アルキル)C(O)C1-4アルキル, C(O)OC1-4アルキル, C(O)NHC1-4アルキル, C(O)N(C1-4アルキル)2, COOH, C(O)C1-4アルキル, S(O)C1-4アルキル, SO2C1-4アルキル, SO2NHC1-4アルキルまたはSO2N(C1-4アルキル)2 から選択される1から4個の同一または異なる基を表し、
A、Bは夫々独立して、芳香族環を表し、Arはフェニル、置換フェニル、またはピリジルであり、DはO, S, NH またはメチレンを表し、m、nは夫々独立して0 から4の整数を表す。
製剤は少なくとも、化学式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩類もしくは水和物を包含し、医学活性成分として使用され、適切な剤形にする為、必要な医薬的に許容される賦形剤を用いて加工される。製剤の投与法は、非制限的に、経口投与、口腔包含、静脈注射、腹腔内投与、皮下注射、筋肉注射、点鼻、点眼、吸入、経肛門投与、膣内投与、または経表皮投与を含む。
少なくとも化学式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩類もしくは水和物からなる製剤は、哺乳類のEGFR or Her-2の過剰発現により発症した、生理的障害の予防または治療を可能とし、該障害は、非制限的に、乳房癌、腎癌、膀胱癌、口腔癌、喉頭癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、肺癌、乾癬、肺炎、肝炎、腎炎、膵炎、及び糖尿病を含む。
上述の目的を達成する為、さらに別の本発明の実施形態に従い、化学式(I)の化合物の調製方法を提供し、
Figure 0005165680
式中、X はN, C-CN or CHを表し、YはCH2, S, O またはN-R9を表し、R1, R3, R7 及びR8 は夫々独立してH, CF3 またはC1-6 アルキルを表し、
R2 は化学式(II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) または(VIII)から選択される基を表し、
Figure 0005165680
R4、R6 は夫々独立して、H, C1-6 アルキル, OC1-6 アルキル, OH, F, Cl, Br, OCF3 またはトリフルオロメチレンを表し、
R5 は都度、H, F, C1-6アルキル, OH, OC1-6アルキル, OCF3, O(CH2)2-4OCF3, OCF2CH3, NH2, NH(C1-6アルキル), N(C1-6アルキル)2, 1-ピロリニル, 1-ピペリジル, 4-モルフォリン, F, Cl, Br, トリフルオロメチル, O(CH2)2-4OC1-6アルキル, O(CH2)2-4NH(C1-6アルキル), O(CH2)2-4N(C1-6アルキル)2, (1-ピロリニル)(CH2)2-4O, (1-ピペリジル)(CH2)2-4O, (4-モルフォリン)(CH2)2-4O, NHC(O)H, NHC(O)(C1-6アルキル), N(C1-6アルキル)C(O)(C1-6アルキル), O(CH2)2-4OH, N(C1-6アルキル)C(O)O(C1-6アルキル), N(C1-6アルキル)C(O)OH, NHC(O)O(C1-6アルキル), OC(O)NH(C1-6アルキル), OC(O)N(C1-6アルキル)2, (1-ピペリジル)(CH2)2-4OC(O), (4-モルフォリン)(CH2)2-4OC(O), (1-ピロリニル)(CH2)2-4OC(O), (1-イミダゾリル)(CH2)2-4O, (4-イミダゾリル)(CH2)2-4OC(O), Ar(CH2)1-4O, (ピラゾリル)(CH2)2-4O または (トリアゾリル)(CH2)2-4OC(O)から夫々独立して選択され、
R9 は都度、H, C1-6アルキル, CF3, CF2CH3, (CH2)2-4OH, (CH2)1-4OC1-6アルキル, (CH2)1-4NH(C1-6アルキル), (CH2)1-4N(C1-6アルキル)2, (1-ピロリニル)(CH2)1-4, (1-ピペリジル)(CH2)1-4, (4-モルフォリン)(CH2)1-4, C(O)C1-6アルキル, C(O)(CH2)1-4OH, C(O)(CH2)1-4OC1-6アルキル, C(O)(CH2)1-4N(C1-6アルキル)2, (1-ピロリニル)(CH2)1-6C(O), (1-ピペリジル)(CH2)1-6C(O), (4-モルフォリン)(CH2)1-4C(O), C(O)OC1-6アルキル, C(O)O(CH2)2-4OC1-6アルキル, C(O)O(CH2)2-4N(C1-6アルキル)2, C(O)O(CH2)2-4NH(C1-6アルキル), (1-ピロリニル)(CH2)2-4OC(O), (1-ピペリジル)(CH2)2-4OC(O), (4-モルフォリン)(CH2)2-4OC(O), (CH2)1-4C(O)OC1-6アルキルまたはAr(CH2)1-4から夫々独立して選択され、
R10 はH, C1-6 アルキルまたは１個若しくは２個のFを表し、
R11、R12 は夫々独立して、H, またはF, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, OH, NH2, C1-4アルキル, OC1-4アルキル, OCF3, OCF2CH3, NH(C1-4アルキル), N(C1-4アルキル)2, OC(O)C1-4アルキル, NHC(O)H, NHC(O)C1-4アルキル, N(C1-4アルキル)C(O)C1-4アルキル, C(O)OC1-4アルキル, C(O)NHC1-4アルキル, C(O)N(C1-4アルキル)2, COOH, C(O)C1-4アルキル, S(O)C1-4アルキル, SO2C1-4アルキル, SO2NHC1-4アルキルまたはSO2N(C1-4アルキル)2から選択される1から4個の同一または異なる基を表し、
A、Bは夫々独立して芳香族環を表し、Arはフェニル、置換フェニルまたはピリジルを表し、DはO, S, NH またはメチレンを表し、m、nは夫々独立して0から4の整数を表す。
該製剤法は、
Figure 0005165680
のステップを含む方法であって、
1) 化学式(I) （ただし、YがNHを表すことを除き）の化合物を得る為、化学式(IX)の化合物を化学式(X)の化合物へ接触させる。化学式(IX), (X)に示すR1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 及びR8 の定義は、化学式(I)の定義と同じである。反応中、化学式(IX)の化合物は、まず活性エステル、塩化アシル、アシルイミダゾール、または混合無水物へ変換されてから、化学式(X) の化合物と接触する。トリエチルアミン、N-メチルモルフォリン、トリメチルアミン、ピリジン若しくは置換ピリジン等の3級アミンは該反応を促進させる為使用し得る。化学式(IX)の化合物を塩化チオニルへ変換する場合、三塩化リン、五塩化リン、リン酸塩化物、塩化オキサリル、または塩化シアヌルは塩素化剤として使用し得る。任意に、化学式(IX)の化合物を、まず混合無水物へ変換し、次に化学式(X) の化合物と接触させ、ピリジンまたはDMAP等の置換ピリジンを反応促進用触媒として用いてもよい。
2) Yが(CH3)3COC(O)Nを表す化学式(I)の化合物を酸性条件または熱分解条件下で、化学式(XII)の化合物へ変換し、式中、化学式(XII)のR1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 及びR8 の定義は化学式(I)の定義と同じである。該酸性条件に三フッ化酢酸塩、塩酸、スルフォン酸、または塩化アセチルにアルコール系を用いてもよい。
3) 化学式(I)の化合物を得る為、化学式(XII)の化合物をXR9に接触させる。式中、YはNR9を表し、R9 の定義は化学式(I)の定義 (R9 がHを表す場合を除き) と同じであり、XはCl, Br, I, OmsまたはOtsである。 反応中、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、置換ピリジンなどの有機塩基、または炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基は、反応を促進する為に使用してもよく、該反応に適した溶媒は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランまたはエチレングリコールジメチルエーテルを含む。
細胞の上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ(EGFR-TK)の阻害実験
1)A431細胞は、50% DMEM 及び50% F12からなる別の培地に10% FCSを添加して調製された培地で培養した。
2)6枚のウエルプレートで増殖したA431細胞を24時間無血清培地で培養し、同24時間中、該培地を12時間後に1回補充した。
3)評価用化合物を含む溶液をA431細胞に加え、該細胞を2時間培養し、該化合物を含まない培地を2回補充し、次にEGF (100 ナノグラム/ウエル) を加え、5分間培養した。
4)A431細胞のホモジネートは、2% のドデシルスルフォン酸ナトリウム(SDS), 5% 2-メルカプトエタノール及び10% グリセロールからなるLaemili 緩衝液を用いて調製し、pH は6.8であった。
5)A431細胞のホモジネートを100℃で5分間加熱した。
6)A431細胞のホモジネート中のタンパク質は、PAGE 法で分離し、ニトロセルロース膜へ移し、赤外線による読取を行った。
7) 阻害率（％）の計算式；
Figure 0005165680
単一濃度の部分的単回測定結果は表３（予備的選択）に示す。幾つかの化合物のEC50測定結果は表４に示す。
Figure 0005165680
Figure 0005165680
細胞の上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ(EGFR-TK)の不可逆性阻害実験
1) DMEM 及び50% F12からなる培地へ10% FCSを加え、調製した培地でA431細胞を培養した。
2) 6枚のウエルプレートで増殖したA431細胞を24時間無血清培地で培養し、同24時間中 該培地を12時後に1回補充した。
3) 評価用化合物を含む溶液をA431細胞に加え、2時間培養し、該化合物を含まない培地を2回補充し、次にEGF (100 ナノグラム/ウエル) を加え、5分間培養した。
4) A431細胞のホモジネートは、2% のドデシルスルフォン酸ナトリウム(SDS), 5% 2-メルカプトエタノール及び10% グリセロールからなるLaemili 緩衝液を用いて調製され、pHは6.8であった。
5) A431細胞のホモジネートを100℃で5分間加熱した。
6) A431細胞のホモジネート中のタンパク質をPAGE 法で分離し、ニトロセルロース膜へ移し、赤外線による読取を行った。
7) 阻害率（％）の計算式；
Figure 0005165680
8) 回復率（％）の計算式
Figure 0005165680
結果の一部を表５に示す。
Figure 0005165680
文献に記載される手順に従い、Her-2の刺激によるBT474細胞のHer-2受容体TK リン酸化に対する幾つかの実施例化合物の阻害活性を測定し、結果の一部を表6に示す。
Figure 0005165680
細胞増殖阻害効果の分析結果（(MTS試験)
1.細胞株と試薬
A431：ヒト上皮性腺癌細胞株；LoVo：ヒト結腸直腸癌細胞株；BT474：乳房癌；SK-Br-3：乳房癌; SIT 溶液(SIGMA)；RPMI1640 培養液；リン酸緩衝液；ジメチルスルホキシド(DMSO)；MTS 溶液(Promega), 96 ウエル細胞培養プレート,抗腫瘍化合物
2.測定
上述の細胞を数日間培養し(RPMI 1640, 10% ウシ血清),採取し、RPMI1640-SIT 無血清培地中で懸濁し、各ウエルが20,000 細胞/100 マイクロリットルを含む96ウエル細胞培養プレートへ注入した。該細胞は5% CO2 、37℃の条件下で一晩中培養された。翌日、抗腫瘍化合物（３から10mMの間）をジメチルスルホキシド(DMSO)を母液として溶解し、アドリアミシンを陽性対照、DMSOを陰性対照として用いた。実験計画法に従い、母液を希釈して96穴細胞培養プレートヘ注入し、5% CO2 及び 37℃の条件下で48時間培養した。その次に20 mL のMTS溶液を96穴細胞培養プレートの各ウエルへ注入し、5% CO2 及び37℃の条件下で更に２〜４時間培養した。490 nmの波長で吸光度を読取、細胞生存率へ変換した。
阻害率(%)の計算式
Figure 0005165680
各濃度で2回測定し、平均値を得た。結果の一部を表7，8及び９に示す。
Figure 0005165680
Figure 0005165680
Figure 0005165680
1a: t-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボン酸塩の調製
水酸化4‐塩酸ピペリドン(8.65 g), BOC2O (12.2 g), NaHCO3 (8.8 g) 及びNaCl (11.2 g)を別々にテトラヒドロフラン(80 ml) と水(80 ml)の混合物へ溶解し、室温で攪拌し、層分離させるべく一夜放置した。水層をクロロホルムで1回抽出した。有機相を混ぜ合わせ、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過した。濾液を蒸発させて白色固形物(11.35 g)を得た。
1b: t-ブチル3-オキソピロリジン-1-カルボン酸塩の調製
1a を調製する手順に従い、4‐塩酸ピペリドンを3-塩酸オキソピロリジンと置き換え、標題の化合物を調製した。
1c: 1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-オンの調製
水酸化4‐塩酸ピペリドン(8.65 g), CH3OCH2CH2I (12.58 g) 及びK2CO3 (15.55 g) を別々にテトラヒドロフラン(80 ml) と水(80 ml)の混合物へ溶解し、室温で攪拌し、層分離させるべく一夜放置した。水層をクロロホルムで1回抽出した。有機相を混ぜ合わせ、飽和食塩水で1回洗浄、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過した。最終的に濾液を真空で蒸発し、油状の生成物を得た。
2a: t-ブチル4-(2-メトキシ-2-オキソエチリデン)ピペリジン-1- カルボン酸塩の調製
水酸化ナトリウム(4.56g , 0.114mol)をアルコール(210 ml)へ溶解し,ジメトキシホスホリルメチルアセテート(11.4g, 0.062mol)を含むアルコール溶液を攪拌しながら加えた。該混合物を室温で30分間攪拌した。1-(t-ブトキシカルボキシル)ピペリジル-4-オン(11.35g, 0.057mol) を室温で攪拌しながら加え、該反応物を一夜放置した。 次に該混合物をpH 値が4になるまで希塩酸で酸性にし、濾過し、濃縮後、水とクロロホルムで溶解した。クロロホルム相を層分離により得た。水相をクロロホルムで1回抽出した。 クロロホルム相を混ぜ合わせ、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過した。濾液を真空で蒸発し、表題の化合物を得た。
2b: メチル2-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イリデン)アセテートの調製
t-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボン酸塩を(1-(2-メトキシ)エチル-4-オキソピペリジンと置き換えたことを除き、2aを調製する手順に従い、表題の化合物を調製した。
2c: (E/Z)-t-ブチル3-(2-メトキシ-2-オキソエチリデン)ピロリジン-1-カルボン酸塩の調製
t-ブチル4-オキソピペリジン-1- カルボン酸塩をt-ブチル3-オキソピロリン1-カルボン酸塩に置き換えたことを除き、2aを調製する手順に従い、表題の化合物を調製した。
3a: 2-(1-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イリデン)酢酸の調製
上述の手順で得られたt-ブチル4-(2-メトキシ-2-オキソエチリデン)ピペリジン-1- カルボン酸塩をテトラヒドロフラン(60ml), メタノール(60ml) 及び1規定の水酸化リチウム(60ml)に加え,室温で攪拌し、一夜放置した。次に混合物はジクロロメタンを用いて3回抽出した。有機相を除去し、水相をpH 値が4になるまで、1規定の塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで3回抽出し、その後有機相を混ぜ合わせた。有機相を飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過した。最終的に濾液を真空で蒸発し、表題の化合物を得た。
3b: 2-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イリデン)酢酸の調製
t-ブチル4-(2-メトキシ-2-オキソエチリデン) ピペリジン-1-カルボン酸塩１をメチル2-(1-(2-メトキシエチル) ピペリジン-4-イリデン)酢酸塩と置き換えたことを除き、3aを調製する手順に従い表題の化合物を調製した。
3c: (E)-2-(1-(t-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イリデン)酢酸の調製
t-ブチル4-(2-メトキシ-2-オキソエチリデン) ピペリジン-1-カルボン酸塩を(E/Z)-t-ブチル3-(2-メトキシ-2-オキソエチリデン)ピロリジン-1-カルボン酸塩に置き換えたことを除き、3aを調製する手順に従い、表題の化合物を調製した。
4a: N4-(3-エチニルフェニル)キナゾリン-4,6-ジアミンの調製
2gの鉄粉を希硫酸に30分間浸漬し、濾過し、水で洗浄した。次に、得られた鉄粉、0.1 g のN-(3-アセチレン-フェニル) -6-ニトロキナゾリン-4-アミン, 25 ml のアルコール水溶液(水: アルコール= 1:2),及び0.3 mlの酢酸を四ツ口フラスコに加え、機械式攪拌と加熱還流を1時間続けた。反応後、混合物を室温まで冷却し、濾過し、濃縮後酢酸エチルを加え、塩酸で3回洗浄した。 塩酸層を混ぜ合わされ、pH 値が9になるまで炭酸ナトリウムでアルカリ性にし、酢酸エチルで3回抽出し、その後有機相を混ぜ合わせた。有機相を飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過した。最終的に濾液を真空で蒸発し、表題の化合物を得た。
4aの調製手順に従い、4b-4rの化合物を調製した。
4b: N4-(4-(ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)キナゾリン-4,6-ジアミンの調製
4c: N4-(4-(3-クロロベンジルオキシ)-3-クロロフェニル) キナゾリン-4,6-ジアミンの調製
4d: N4-(4-(3-ブロモベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)キナゾリン-4, 6-ジアミンの調製
4e: N4-(4-(3-メトキシベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)キナゾリン-4, 6-ジアミンの調製
4f: N4-(4-(3-エトキシベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)キナゾリン-4, 6-ジアミンの調製
4g: N4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)キナゾリン-4, 6-ジアミンの調製
4h: N4-(4-(3-フルオロベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)-7- フルオロキナゾリン-4,6-ジアミンの調製
4i: N4-(4-(3-フルオロベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)-7-メトキシキナゾリン-4,6-ジアミンの調製
4j: N4-(4-(3-フルオロベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)-7- エトキシキナゾリン-4,6-ジアミンの調製
4k: N4-(4-(3-フルオロベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)-7- (2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4,6-ジアミンの調製
4l: N4-(4-(3-クロロベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)-7- メトキシキナゾリン-4,6-ジアミンの調製
4m: N4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)-7- メトキシキナゾリン-4,6-ジアミンの調製
4n: N4-(1-ベンジル-1H-インドール-5-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンの調製
4o: N4-(1-(3-フルオロベンジル)-1H-インドール-5-イル)-7- メトキシキナゾリン-4,6-ジアミンの調製
4p: N4-(1-ベンジル-1H-インドール-5-イル)-7- (2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4,6-ジアミンの調製
4q: 7-エトキシ-N4-(3-メトキシ-4-フェノキシフェニル) キナゾリン-4,6-ジアミンの調製
4r: 7-エトキシ-N4-(4-(4-フルオロフェノキシ)-3-メトキシフェニル) キナゾリン-4,6-ジアミンの調製
t-ブチル4-(2-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルアミノ)- 2-オキソエチリデン) ピペリジン-1-カルボン酸塩
1 g の2-(1-( t-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イリデン)酢酸を1口フラスコ(100 ml)中の20 mlの無水THFへ加えた。該溶液を攪拌しながら溶解し、氷‐食塩水浴で冷却した。次に0.6 mlのイソブチルクロロギ酸エステルと0.5 mlのN-メチルモルフォリンを加え、20分間攪拌した。1.046 g のN4-(3- エチルフェニル) キナゾリン-4, 6 ジアミンを10 mlのピリジンに溶解し(モレキュラーシーヴを用いて乾燥した)、0.4 mlのN-メチルモルフォリンを加えた。 該混合物を氷浴中のフラスコへ攪拌しながら注入した。反応後、該溶媒を真空で蒸発し、クロロフォルムと水で分離した。 クロロフォルム層を飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過し、真空で蒸発し粗生成物を得た。粗生成物はイソプロパノールを用いて再結晶した、マススペクトル（電子イオン化）482M+。
N-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミドトリフルオロアセテート
T-ブチル-((4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イル-アミノカルボニル)-メチレン)ピペリジン-1- カルボン酸エステル(92 mg, 0.38 mmol)を10 mlの20%無水TFA/DCM 溶液に溶解し、室温で2時間攪拌し、真空で蒸発し、真空で乾燥し、白っぽい発泡性固形物を得た、マススペクトル：384(M+1)。
N-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルl)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミド
N-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミドトリフルオロ酢酸塩を酢酸エチルに溶解した。該混合物を飽和炭酸カルシウム溶液と飽和食塩水で別々に1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過し、真空で蒸発し、生成物質を得た、マススペクトル(電子イオン法) 384 (M+1)。
N-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イリデン) アセトアミド
N-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミド(20 mg, 0.046mmol), メチルヨウ化物(8.0 mg, 0.056 mmol), 無水炭酸カリウム(17 mg)及びアセトニトリル(5 ml) を1口フラスコ(50 ml)ヘ注入し,24時間室温で攪拌した。 反応後, 該溶液を濾過し、真空で蒸発し、固形物質を得た。該固形物質は薄層クロマトグラフィー(TLC)で精製した（厚み500 μmのシリカゲル・プレート、展開液：クロロホルム対メタノール比は95:5）、マススペクトル：398(M+1)。
実施例４の手順に従い、実施例5-8の化合物を調製した。
2-(1-エチルピペリジン-4-イリデン)-N-(4-(3-エチルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)アセトアミド、マススペクトル: 412 (M+)
2-(1-ベンジルピペリジン-4-イリデン)-N-(4-(3-エチルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イル) アセトアミド、マススペクトル: 474 (M+)
N-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)-2-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 440 (M+)
メチル2-(4-(2- (4-(3-エチニルフェニルアミノ) キナゾリン- 6-イルアミノ)-2-オキソエチリデン)ピペリジン-1-イル)酢酸塩、マススペクトル: 454 (M+)
N-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)-2-(1-イソプロピルピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 426 (M+)
N-(4-(3-エチニルｆエニルアミノ)キナゾリン-6-イル)-2-(1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 428(M+)
実施例１の手順に従い、実施例11-29の化合物を調製した。
t-ブチル4-(2-オキソ-2-(4-(フェニルアミノ)キナゾリン-6-イルアミノ)エチリデン) ピペリジン- 1- カルボン酸塩、マススペクトル: 459 (M+1)
t-ブチル4-(2-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6- イルアミノ)-2-オキソエチリデン)ピペリジン-1-カルボン酸塩、マススペクトル: 511(M+)
t-ブチル4-(2-(4-(3-ブロモフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルアミノ)-2- オキソエチリデン)ピペリジン-1-カルボン酸塩、マススペクトル: 539 (M+1)
(S)- t-ブチル4-(2-オキソ-2-(4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イルアミノ)エチリデン)ピペリジン-1-カルボン酸塩、マススペクトル: 563 (M+)
(R)- t-ブチル4-(2-オキソ-2-(4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6- イルアミノ)エチリデン)ピペリジン-1-カルボン酸塩、マススペクトル: 563(M+)
t-ブチル4-(2-(4-(3-クロロフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルアミノ) -2-オキソエチリデン)ピペリジン-1-カルボン酸塩、マススペクトル: 493 (M+)
t-ブチル4-(2-(4-(3-クロロフェニルアミノ) -7-フルオロキナゾリン-6-イルアミノ) -2-オキソエチリデン)ピペリジン-1-カルボン酸塩、マススペクトル: 511(M+)
t-ブチル4-(2-(4-(3-ブロモフェニルアミノ) -7-メトキシキナゾリン-6-イルアミノ) -2-オキソエチリデン)ピペリジン-1-カルボン酸塩、マススペクトル: 568 (M+1)
t-ブチル4-(2-(4-(3-ブロモフェニルアミノ) -7-エトキシキナゾリン-6-イルアミノ) -2-オキソエチリデン)ピペリジン-1-カルボン酸塩、マススペクトル: 582 (M+1)
t-ブチル4-(2-(4-(3-ブロモフェニルアミノ) -7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イルアミノ) -2-オキソエチリデン)ピペリジン-1-カルボン酸塩、マススペクトル: 612(M＋1)
t-ブチル4-(2-(4-(1H-インドール-5-イルアミノ)キナゾリン-6-イルアミノ)-2-オキソエチリデン)ピペリジン-1-カルボン酸塩、マススペクトル: 498 (M+)
t-ブチル4-(2-(4-(3-エチルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルアミノ)-2-オキソエチリデン)ピペリジン-1-カルボン酸塩、マススペクトル: 512 (M+)
t-ブチル4-(2-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ) -7-メトキシキナゾリン-6-イルアミノ)-2-オキソエチリデン)ピペリジン-1-カルボン酸塩、マススペクトル: 541(M+)
t-ブチル4-(2-(4-(1H-インドール-5-イルアミノ) -7-メトキシキナゾリン-6-イルアミノ)-2-オキソエチリデン)ピペリジン-1-カルボン酸塩、マススペクトル: 528 (M+)
t-ブチル4-(2-(4-(3-ブロモフェニルアミノ) -7-(3-メトキシキプロポキシ)キナゾリン-6-イルアミノ)-2-オキソエチリデン)ピペリジン-1-カルボン酸塩、マススペクトル: 626 (M+)
t-ブチル4-(2-(4-(3-ブロモフェニルアミノ) -7-(3-モルフォリノプロポキシ)キナゾリン-6-イルアミノ)-2-オキソエチリデン)ピペリジン-1-カルボン酸塩、マススペクトル: 681(M+)
t-ブチル4-(2-(4-(3-エチルフェニルアミノ) -7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イルアミノ)-2-オキソエチリデン)ピペリジン-1-カルボン酸塩、マススペクトル: 557(M+1)
t-ブチル4-(2-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イルアミノ)-2-オキソエチリデン)ピペリジン-1-カルボン酸塩、マススペクトル: 585(M+)
t-ブチル4-(2-(4-(1H-インドール-5-イルアミノ) -7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イルアミノ)-2-オキソエチリデン)ピペリジン-1-カルボン酸塩、マススペクトル: 572(M+)
実施例２及び３の手順に従い、実施例30〜50の化合物を調製した。
N-(4-(3-クロロフェニルアミノ)-7-フルオロキナゾリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 411(M+1)
N-(4-(フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: :359(M+1)
N-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 410(M+)
N-(4-(3-ブロモフェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 438 (M+)
(S)-N-(4-(1-フェニルエチルアミノ) キナゾリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 463 (M+1)
(R)-N-(4-(1-フェニルエチルアミノ) キナゾリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 463(M+1)
N-(4-(3-クロロフェニルエチルアミノ) キナゾリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 393(M+)
N-(4-(3-ブロモフェニルエチルアミノ) -7-(3-モルフォリノプロポキシ) キナゾリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 581(M+)
N-(4-(3-ブロモフェニルエチルアミノ) -7-メトキシキナゾリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 467(M+)
N-(4-(3-ブロモフェニルエチルアミノ) -7-エトキシキナゾリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 482(M+)
N-(4-(3-ブロモフェニルエチルアミノ) -7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 512(M+1)
N-(4-(1H-インドール-5-イルアミノ) キナゾリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 398(M+1)
N-(4-(3-エチルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 413(M+)
N-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ) -7-メトキシキナゾリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 441(M+1)
N-(4-(1H-インドール-5-イルアミノ) -7-メトキシキナゾリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 428 (M+1)
(S)-N-(7-メトキシ-4-(1-フェニルエチルアミノ) キナゾリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 493(M+)
(R)-N-(7-メトキシ-4-(1-フェニルエチルアミノ) キナゾリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 493(M+)
N-(4-(3-エチルフェニルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ) キナゾリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 457(M+)
N-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 485.5(M+)
N-(4-(3-エチルフェニルアミノ)-7-(3-モルフォリノプロポキシ)キナゾリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 526(M+1)
N-(4-(3-エチルフェニルアミノ)-7-(3-メトキシプロポキシ)キナゾリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 471(M+1)
実施例4の手順に従い、実施例51-83の化合物を調製した。
N-(4-(3-エチルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 427(M+1)
N-(7-エトキシ-4-(3-エチルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)-2-(1-エチルピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 455(M+)
2-(1-エチルピペリジン-4-イリデン)-N-(4-(3-エチルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)アセトアミド、マススペクトル: 441(M+)
N-(7-エトキシ-4-(3-エチルフェニルアミノ) キナゾリン-6-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イリデン) アセトアミド、マススペクトル: 441(M+)
N-(4-(3-ブロモフェニルアミノ) キナゾリン-6-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 452(M+)
N-(4-(3-ブロモフェニルアミノ) キナゾリン-6-イル)-2-(1-エチルピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 466(M+1)
N-(4-(3-ブロモフェニルアミノ) キナゾリン-6-イル)-2-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 496(M+1)
N-(4-(3-ブロモフェニルアミノ) -7-メトキシキナゾリン-6-イル)-2-(1-(2-メチルピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 482(M+1)
N-(4-(3-ブロモフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-2-(1-(2-エチルピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 496(M+1)
N-(4-(3-ブロモフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-2-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 526(M+)
N-(4-(3-ブロモフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-2-(1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 540 (M+)
N-(4-(3-ブロモフェニルアミノ)-7-エトキシキナゾリン-6-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 496 (M+1)
N-(4-(3-ブロモフェニルアミノ)-7-エトキシキナゾリン-6-イル)-2-(1-エチルピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 540 (M+)
N-(4-(3-ブロモフェニルアミノ)-7-エトキシキナゾリン-6-イル)-2-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 570 (M+)
N-(4-(3-ブロモフェニルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 526 (M+)
N-(4-(3-ブロモフェニルアミノ)-7-(3-メトキシプロポキシ)キナゾリン-6-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 540 (M+)
N-(4-(3-ブロモフェニルアミノ)-7-(3-(ジメチルアミノ)プロポキシ)キナゾリン-6-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 552(M+)
N-(4-(3-ブロモフェニルアミノ)-7-(3-モルフォリノプロポキシ) キナゾリン-6-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 595(M+1)
N-(4-(3-クロロフェニルアミノ)-7-フルオロキナゾリン-6-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 425 (M+)
N-(4-(3-クロロフェニルアミノ)-7-フルオロキナゾリン-6-イル)-2-(1-エチルピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 439 (M+)
N-(4-(3-クロロフェニルアミノ)-7-フルオロキナゾリン-6-イル)-2-(1-メトキシエチル)ピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 469 (M+)
N-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 455 (M+)
N-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-2-(2-メトキシエチル) ピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 499 (M+)
N-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)-2-(1-(2-メトキシエチル) ピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 469 (M+)
N-(4-(1H-インドール-5-イルアミノ)キナゾリン-6-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 412 (M+1)
N-(4-(1H-インドール-5-イルアミノ)キナゾリン-6-イル)-2-(1-エチルピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 426 (M+1)
N-(4-(1H-インドール-5-イルアミノ)キナゾリン-6-イル)-2-(1-（2‐メトキシエチル）ピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 456 (M+)
(S)-2-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-N-(4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イル)アセトアミド、マススペクトル: 477(M+)
(S)-2-(1-エチルピペリジン-4-イリデン)-N-(4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イル)アセトアミド、マススペクトル: 491(M+)
(S)-2-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イリデン)-N-(4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イル)アセトアミド、マススペクトル: 521(M+)
(S)-N-(7-(2-メトキシエトキシ) -4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イル) -2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 537(M+)
N-(4-(1H-インドール-5-イルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 472(M+1)
N-(4-(3-ブロモフェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)-2-(ピロリジン-3-イリデン)アセトアミド、マススペクトル: 423(M+1)
比較化合物A: N-(4-(3-ブロモフェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)プロピオンアミド
N4-(3- アセチレニルフェニル) キナゾリン-4, 6-ジアミン(100 mg, 0.32 mmol)、 ピリジン(0.3 ml)及び DMAP (20 mg) を10 ml の無水THF溶液へ溶解し、反応用フラスコへ滴下方式で加えた。該溶液を5℃まで冷却し、塩化プロピオニル(33 mg, 0.35 mmol)を加え、氷浴を取り去り、室温で攪拌し、濾過した。該濾液を真空で蒸発し、黄色の固形物を得、更に酢酸エチルへ溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液と10% 酢酸及び飽和食塩水で別々に1回ずつ洗浄した。該有機相を乾燥し、濾過し、遠心脱水後、粗生成物を得、更にTLC （薄層クロマトグラフ）で精製し、白っぽい生成物を得た。
比較化合物B: N-(4-(3-ブロモフェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)アクリルアミド
プロピオン酸クロライドを塩化アクリロイルに置き換えたことを除き、実施例84 の手順に従い表題の化合物を調製した。
比較化合物C: N-(4-(3-ブロモフェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)-3-メチルブタ２エンアミド
プロピオン酸クロライドを3-メチル-ブチル-2-エン-アシルクロライドと置き換えたことを除き、実施例８４の手順に従い表題の化合物を調製した。
N-(7-メトキシ-4-(2-フェニルシクロプロピルアミノ)キナゾリン-6-イル)-2-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イリデン)アセトアミド
1) 2-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イリデン)アセチルクロライド塩酸塩の調製
2.4 g の2-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イリデン)酢酸を20 mlの塩化チオニルに溶解し、2時間還流し、減圧下で蒸発し、塩化チオニルを除去し、固形生成物を得た。
2） N-(7-メトキシ-4-(2-フェニルシクロプロピルアミノ) キナゾリン-6-イル)-2-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イリデン)アセトアミドの調製
実施例84の手順に従い、2-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イリデン)アセチルクロライド塩酸塩をN4-(7-メトキシ-4-(2-フェニルシクロプロピルアミノ)キナゾリン-4, 6-ジアミンへ接触させて表題の化合物を調製した。マススペクトル(電子イオン化)：475 M+.
N1-(4-(3-ブロモフェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)-N4-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)エチル)フマルアミド
79 mgのN1-(4-(3-ブロモフェニル)キナゾリン-4,6-ジアミン, 39 mgの無水マレイン酸及び15 mlのTHFを1口フラスコ(50 ml)ヘ注入し、還流させた。反応後、該溶液を真空で蒸発させ、薄層クロマトグラフィーで精製した。. 該精製物質は無水THFで溶解し、アミノエトキシアルコールを加え、氷浴で冷却した。その後、DCCを含むTHF溶液を滴下法式で加え、氷浴を取除き、更に加熱還流を1日続けた。反応後、,該溶液を室温まで冷却し、濾過し、真空で蒸発させ、粗生成物を得た。105 mgの粗生成物を20 mlのピリジンに溶解し、400 mgのp-メチルベンゼンスルホン酸クロリドを加え、室温で攪拌した。反応後、該溶媒は除去され、該残留物は酢酸エチルで溶解し、 飽和炭酸ナトリウム、1規定の塩酸および飽和食塩水で別々に1回洗浄し,無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過し,真空で蒸発させ、生成物を得た。該生成物を10 ml のピリジンで溶解し、ジメチルアミンを加え、室温で攪拌した。反応後,該溶媒を真空で蒸発させ、薄膜クロマトグラフィーにより精製した、マススペクトル(電子イオン化)：528 M+.
N-(4-(3-ブロモフェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)- 2-(1-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ)アセチル)ピペリジン-4-イリデン)アセトアミド
40 mg のN-(4-(3-ブロモフェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)-2- (ピペリジン-4-イリデン)アセトアミドと10 ml の THFを1口フラスコ(50 ml)に加え、氷浴で冷却し、0.01 mlのクロロ酢酸クロライド及び0.02 mlのトリエチルアミン(モレキュラーシーヴで乾燥した)を加え、室温で攪拌した。反応後、,該溶媒は真空で蒸発させ、該残留物を酢酸エチルで溶解し、水で3回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過し、真空蒸発後, 粗生成物(30 mg)を得た。粗生成物は10 mlのアセトニトリル、7.3 mg (0.07mmol)のアミンエトキシルアルコールで溶解し、0.02 mlのトリエチルアミン(モレキュラーシーヴで乾燥後)を加え室温で攪拌した。反応後、,該溶媒を真空で蒸発させ、薄層クロマトグラフィーで精製した、マススペクトル(電子イオン化) 581 M+.
文献に記載する手順に従い、実施例90-101の化合物を調製した。
N4-(4-(3-フルオロベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)-7-(3-モルフォリノプロポキシ)キナゾリン-4,6-ジアミン
N4-(4-(3-フルオロベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)-7-(3-メトキシプロポキシ)キナゾリン-4,6-ジアミン
N4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)-7-エトキシキナゾリン-4,6-ジアミン
N4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)-7-メトキシキナゾリン-4,6-ジアミン
N4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)-7-フルオロキナゾリン-4,6-ジアミン
N4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)キナゾリン-4,6-ジアミン
7-メトキシ-N4-(3-メトキシ-4-フェノキシフェニル)キナゾリン-4,6-ジアミン
7-メトキシ-N4-4-(4-(3-メトキシフェノキシ)フェニル)キナゾリン-4,6-ジアミン
N4-(2-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル) -7-メトキシキナゾリン-4,6-ジアミン
N4-(4-(ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)-7-メトキシキナゾリン-4,6-ジアミン
N4-(4-(3-クロロベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)-7-メトキシキナゾリン-4,6-ジアミン
N4-(4-(3-クロロ-4-フルオロベンジルオキシ)フェニル)-7-メトキシキナゾリン-4,6-ジアミン
t-ブチル4-(2-(4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ) キナゾリン-6-イルアミノ)-2-オキソエチリデン) ピペリジン-1-カルボン酸塩
1 g の2-(1-( t-ブチルオキシカルボニル) ピペリジン-4- イリデン)酢酸と20 ml の無水THF を1口フラスコ(100 ml)へ加え、攪拌しながら溶解し、氷‐塩水浴で冷却し、次に0.6 mlのイソブチルクロロギ酸エステル及び0.5 ml の N-メチルモルフォリンを加え、20分間攪拌した。1.046 g のN4-(4-3-クロロ- (ピリジン-2-イルメトキシ) フェニル) キナゾリン-4,6 ジアミンを10 mlのピリジン(モレキュラーシーヴで乾燥)で溶解し、0.4 mlのN-メチルモルフォリンを加え、氷浴で攪拌しながら該混合物をフラスコへ加えた。 反応後、該溶媒を真空で蒸発し、クロロホルムと水で液・液分配した。該クロロホルム層を飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過し、真空で蒸発し、粗生成物を得た。該粗生成物をイソプロピルアルコールで再結晶した、マススペクトル(電子イオン化)： 482M+.
N-(4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミドトリフルオロ酢酸
tert-ブチル-4-((4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ) キナゾリン-6-イル-アミノカルボニル)-メチレン)ピペリジン-1- カルボキシルエステル (92 mg、0.38 mmol) を室温で2時間攪拌しながら10 ml の20% 無水TFA/DCM に溶解し、真空中で蒸発させて、真空乾燥させ、白っぽい発泡固形物を得た。マススペクトル: 501(M+1)
N-(4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミド
N-(4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミドトリフルオロ酢酸を酢酸エチルで溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液で１回、飽和かん水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ)を得た。 MS(電子イオン化) 501(M＋1)
実施例１０４の手順に従い、１０５〜１１５の化合物を合成した。
N-(4-(4-(3-フルオロベンジルオキシ)-3-クロロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミドMS: 548(M+1)
N-(4-(4-(3-フルオロベンジルオキシ)-3-クロロフェニルアミノ)-7-(3-メトキシプロポキシ)キナゾリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミドMS: 561(M+)
N-(4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)-7-エトキシキナゾリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミドMS: 544(M+)
N-(4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミドMS: 531(M+1)
N-(4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)-7-フルオロキナゾリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミドMS: 519(M+1)
N-(7-メトキシ-4-(3-メトキシ-4-フェノキシフェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミドMS: 512(M+1)
N-(7-メトキシ-4-(4-(3-メトキシフェノキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミドMS: 511(M+)
N-(4-(2-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメメトキシ)フェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミドMS: 531(M+1)
N-(4-(4-(ベンジルオキシ)-3-クロロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミドMS: 531(M+1)
N-(4-(4-(3-クロロベンジルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミドMS: 547(M+)
N-(4-(4-(3-クロロ-4-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミドMS: 548(M+1)
N-(4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)アセトアミド
N-(4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)-2-(1-ピペリジン-4-イリデン)アセトアミド(20 mg, 0.046mmol)、ヨウ化メチル (8.0 mg, 0.056 mmol)、無水炭酸カリウム (17 mg) およびアセトニトリル (5 ml)を一口フラスコ(50 ml)に添加し、室温で24時間、攪拌した。反応後、溶液を濾過し、真空で蒸発させ、固形物を得た。この固形物をTLC （500 μmの厚さのシリカゲル板、展開剤は、クロロホルム：メタノールが95: 5）で精製した。MS: 545M+1
実施例１１６の手順後、実施例１１７〜１１８の化合物を調製した。
N-(4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-2-(1-エチルピペリジン-4-イリデン)アセトアミドMS: 558(M+)
N-(4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-2-(1-(2-メトキシエチル)ピぺリジン-4-イリデン)アセトアミドMS: 588(M+)
文献の手順後、実施例１１９〜１３１の化合物を調製した。
6-アミノ-4-(3-クロロフェニルアミノ)-7-メトキシキノリン-3-カルボニトリル
6-アミノ-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキノリン-3-カルボニトリル
6-アミノ-4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキノリン-3-カルボニトリル
6-アミノ-4-(3-ブロモフェニルアミノ)-7-メトキシキノリン-3-カルボニトリル
6-アミノ-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-エトキシキノリン-3-カルボニトリル
6-アミノ-7-エトキシ-4-(3-エチニルフェニルアミノ)キノリン-3-カルボニトリル
6-アミノ-4-(3-ブロモフェニルアミノ)-7-エトキシキノリン-3-カルボニトリル
6-アミノ-4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)-7-メトキシキノリン-3-カルボニトリル
6-アミノ-4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)-7-エトキシキノリン-3-カルボニトリル
4-(4-(3-フルオロベンジルオキシ)-3-クロロフェニルアミノ)-6-アミノ-7-メトキシキノリン-3-カルボニトリル
4-(4-(3-フルオロベンジルオキシ)-3-クロロフェニルアミノ)-6-アミノ-7-エトキシキノリン-3-カルボニトリル
6-アミノ-4-(4-(3-フルオロフェノキシ)-3-メトキシフェニルアミノ)-7-メトキシキノリン-3-カルボニトリル
6-アミノ-7-エトキシ-4-(4-(3-フルオロフェノキシ)-3-メトキシフェニルアミノ)キノリン-3-カルボニトリル
実施例１０４の手順に従い、１３２〜１４５の化合物を合成した。
N-(4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)-3-シアノ-7-メトキシキノリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミドMS: 554(M+1)
N-(4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシキノリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミドMS: 568(M+1)
N-(4-(4-(3-フルオロベンジルオキシ)-3-クロロフェニルアミノ)-3-シアノ-7-メトキシキノリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミドMS: 571(M+)
N-(4-(4-(3-フルオロベンジルオキシ)-3-クロロフェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシキノリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミドMS: 586(M+1)
N-(4-(3-クロロ-4-(3-フルオロフェノキシ)フェニルアミノ)-3-シアノ-7-メトキシキノリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミドMS: 558(M+1)
N-(4-(3-クロロフェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシキノリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミドMS: 461(M+)
N-(4-(3-クロロフェニルアミノ)-3-シアノ-7-メトキシキノリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミドMS: 448 (M+1)
N-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-3-シアノ-7-(2-メトキシエトキシ)キノリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミドMS: 510 (M+1)
N-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシキノリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミドMS: 480(M+1)
N-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-3-シアノ-7-メトキシキノリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミドMS: 466(M+1)
N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-(3-エチニルフェニルアミノ)キノリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミドMS: 452(M+1)
N-(3-シアノ-4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキノリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミドMS: 438(M+1)
N-(4-(3-ブロモフェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシキノリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミドMS: 506(M+)
N-(4-(3-ブロモフェニルアミノ)-3-シアノ-7-メトキシキノリン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イリデン)アセトアミドMS: 493(M+1)
実施例１１６の手順に従い、１４６〜１５４の化合物を合成した。
N-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシキノリン-6-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)アセトアミドMS: 494 (M+1)
N-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシキノリ-6-イル)-2-(1-(2-メトキシエチル)ピぺリジン-4-イリデン)アセトアミドMS: 537 (M+)
N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-(3-エチニルフェニルアミノ)キノリン-6-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)アセトアミドMS: 466 (M+1)
N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-(3-エチニルフェニルアミノ)キノリン-6-ylイル)-2-(1-(2-メトキシエチル)ピぺリジン-4-イリデン)アセトアミドMS: 510 (M＋1)
N-(4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシキノリン-6-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)アセトアミドMS: 582 (M+1)
N-(4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシキノリン-6-イル)-2-(1-(2-メトキシエチル)ピぺリジン-4-イリデン)アセトアミドMS: 626 (M+1)
N-(4-(4-(3-フルオロベンジルオキシ)-3-クロロフェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシキノリン-6-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)アセトアミドMS: 600 (M+1)
N-(4-(4-(3-フルオロベンジルオキシ)-3-クロロフェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシキノリン-6-イル)-2-(1-(2-メトキシエチル)ピぺリジン-4-イリデン)アセトアミドMS: 643 (M+)
N-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-2-(1-(2-メトキシエチル)ピぺリジ-4-イリデン)アセトアミドMS: 471(M+)
本発明の特定の実施形態を示し、説明したとはいえ、変更および修正は、本発明のより広範な態様に於いて、本発明から逸脱することなく、従って添付の請求項の目的は本発明のすべての当該修正及び範囲をカバーする物である事は当該分野に精通した者には明らかである。

Claims (18)

  1. タンパク質チロシンキナーゼの過剰発現により引き起こされる生理的障害の治療または予防に使用可能な、タンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害できる化学式（I）の化合物また該化合物の医薬的に許容できる塩類あるいは水和物であって、
    Figure 0005165680
    式中、
    Xは、N、C-CNまたはCHを表し、
    Yは、 CH2、S、OまたはN-R9を表し、
    R1、R3、R7およびR8 は、相互に独立して、H、CF3またはC1-6アルキルを表し、R2は、化学式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)または(VIII)から選択される基を表し、
    Figure 0005165680
    R4、R6 は、相互に独立して、H、C1-6アルキル、OC1-6アルキル、OH、F、Cl、Br、OCF3またはトリフルオロメチルを表し、
    R5は、都度、相互に独立して、H、F、C1-6アルキル、OH、OC1-6アルキル、OCF3、OCF2CH3、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、1-ピロリニル、 1-ピペリジル、4-モルフォリニル、Cl、Br、トリフルオロメチル、O(CH2)2-4OC1-6アルキル、O(CH2)2-4OCF3、O(CH2)2-4NH(C1-6アルキル)、O(CH2)2-4N(C1-6アルキル)2、(1-ピロリニル)(CH2)2-4O、(1-ピペリジル)(CH2)2-4O、(4-モルフォリニル)(CH2)2-4O、NHC(O)H、NHC(O)(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)C(O)(C1-6アルキル)、O(CH2)2-4OH、N(C1-6アルキル)C(O)O(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)C(O)OH、NHC(O)OC1-6アルキル)、OC(O)NH(C1-6アルキル)、OC(O)N(C1-6アルキル)2、(1-ピペリジル)(CH2)2-4OC(O)、(4-モルフォリニル)(CH2)2-4OC(O)、(1-ピロリニル)(CH2)2-4OC(O)、(1-イミダゾリル)(CH2)2-4O、(ピラゾリル)(CH2)2-4O、(トリアゾリル)(CH2)2-4OC(O)またはAr(CH2)1-4Oから選択され、
    R9は、都度、相互に独立して、H、C1-6アルキル、CF3、CF2CH3、(CH2)2-4OH、(CH2)1-4OC1-6アルキル、(CH2)1-4NH(C1-6アルキル)、(CH2)1-4N(C1-6アルキル)2、(1-ピロリニル)(CH2)1-4、(1-ピペリジル)(CH2)1-4、(4-モルフォリニル)(CH2)1-4、C(O)C1-6アルキル、C(O)(CH2)1-4OH、C(O)(CH2)1-4OC1-6アルキル、 C(O)(CH2)1-4N(C1-6アルキル６)2、(1-ピロリニル)(CH2)1-6C(O)、(1-ピペリジル)(CH2)1-6C(O)、(4-モルフォリニル)(CH2)1-4C(O)、C(O)OC1-6アルキル、C(O)O(CH2)2-4OC1-6アルキル、C(O)O(CH2)2-4N(C1-6アルキル)2、(1-ピロリニル)(CH2)2-4OC(O)、(1-ピペリジル)(CH2)2-4OC(O)、(4-モルフォリニル)(CH2)2-4OC(O)、 (CH2)1-4C(O)OC1-6アルキルまたはAr(CH2)1-4から選択され、
    R10 は、H、C1-6アルキルまたは１個あるいは２個のFを表し、
    R11、R12 は、相互に 独立してH,またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、OH、NH2、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、OCF3、OCF2CH3、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2, OC(O)C1-4アルキル、NHC(O)H、NHC(O)C1-4アルキル、N(C1-4アルキル)C(O)C1-4アルキル、C(O)OC1-4アルキル、C(O)NHC1-4アルキル、 C(O)N(C1-4アルキル)2、COOH、C(O)C1-4アルキル、S(O)C1-4アルキル、SO2C1-4アルキル、SO2NHC1-4アルキルあるいSO2N(C1-4alkyl)2から選択される1 から4個の同一または異なる基を表し、
    AおよびB は、独立して、芳香族環を表し、
    Arは、フェニルまたは置換フェニルであり、
    Dは、O、S、NHまたはメチレンを表し、
    m およびnは、相互に独立して、０から４の整数を表す化合物。
  2. R1、R3、R4、R6 およびR7 が、相互に独立して、H を表し、R8が、H、CH3またはCH2CH3を表す、請求項１に記載する化学式（I）の化合物。
  3. R5が、都度、相互に独立してH、F、OCF3、OC1-4アルキル、 O(CH2)2-3OC1-4アルキル、O(CH2)2-3N(C1-4アルキル)2、2-(1-pピロリニル)エトキシル、2-(1-ピペリジル)エトキシル、2-(4-モルフォリニル)エトキシル、3-(1-ピロリニル)プロピルオキシル、3-(1-ピペリジル)プロピルオキシル、 3-(4-モルフォリニル)プロピルオキシル、Ph(CH2)1-4OまたはPy(CH2)1-4Oから選択される、請求項１に記載する化学式（I）の化合物。
  4. Y がN-R9を表し、R9 が、都度、相互に独立して、H、CF3、C1-6アルキル、(CH2)2-4OH、(CH2)2-4OC1-6アルキル、(CH2)2-4N(C1-6alkylアルキル)2、(1-ピロリニル)-(CH2)2-4、(1-ピペリジル)-(CH2)2-4、(4-モルフォリニル)-(CH2)2-4、C(O)OC1-6アルキル、(CH2)1-4C(O)OC1-6アルキル、Ph(CH2)1-4またはPy(CH2)1-4から選択される、請求項１に記載する化学式（I）の化合物。
  5. mおよびnが、相互に独立した０、１、または２を表す、請求項１に記載する化学式（I）の化合物。
  6. 当該タンパク質チロシンキナーゼがEGFαチロシンキナーゼを表す、請求項１に記載する化学式（I）の化合物。
  7. 当該タンパク質チロシンキナーゼがHer-2チロシンキナーゼを表す、請求項１に記載する化学式（I）の化合物。
  8. 癌細胞の増殖を阻害する化学式（I）の化合物、またはその医薬的に許容される塩類あるいは水和物であって、
    Figure 0005165680
    式中、
    Xは、N、C-CNまたはCHを表し、
    Yは、CH2、S、OまたはN-R9を表し、
    R1、R3、R7 およびR8は、独立して、Hまたは C1-6アルキルを表し、
    R2は、 化学式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)または(VIII)から選択される基を表し
    Figure 0005165680
    R4、R6 は、相互に独立して、H、C1-6アルキル、OC1-6アルキル、OH、F、Cl、Br、OCF3またはトリフルオロメチルを表し、
    R5は、都度、相互に独立して、H、F、C1-6アルキル、OH、OC1-6アルキル、OCF3、OCF2CH3、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、1-ピロリニル、 1-ピペリジル、4-モルフォリニル、Cl、Br、トリフルオロメチル、O(CH2)2-4OC1-6アルキル、O(CH2)2-4OCF3、O(CH2)2-4NH(C1-6アルキル)、O(CH2)2-4N(C1-6アルキル)2、(1-ピロリニル)(CH2)2-4O、(1-ピペリジル)(CH2)2-4O、(4-モルフォリニル)(CH2)2-4O、NHC(O)H、NHC(O)(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)C(O)(C1-6アルキル)、O(CH2)2-4OH、N(C1-6アルキル)C(O)O(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)C(O)OH、NHC(O)OC1-6アルキル)、OC(O)NH(C1-6アルキル)、OC(O)N(C1-6アルキル)2、(1-ピペリジル)(CH2)2-4OC(O)、(4-モルフォリニル)(CH2)2-4OC(O)、(1-ピロリニル)(CH2)2-4OC(O)、(1-イミダゾリル)(CH2)2-4O、(ピラゾリル)(CH2)2-4O、(トリアゾリル)(CH2)2-4OC(O)または Ar(CH2)1-4Oから選択し、
    R9は、都度、相互に独立して、H、C1-6アルキル、CF3、CF2CH3、(CH2)2-4OH、(CH2)1-4OC1-6アルキル、(CH2)1-4NH(C1-6アルキル)、(CH2)1-4N(C1-6アルキル)2、(1-ピロリニル)(CH2)1-4、(1-ピペリジル)(CH2)1-4、(4-モルフォリニル)(CH2)1-4、C(O)C1-6アルキル、C(O)(CH2)1-4OH、C(O)(CH2)1-4OC1-6アルキル、 C(O)(CH2)1-4N(C1-6アルキル６)2、(1-ピロリニル)(CH2)1-6C(O)、(1-ピペリジル)(CH2)1-6C(O)、(4-モルフォリニル)(CH2)1-4C(O)、C(O)OC1-6アルキル、C(O)O(CH2)2-4OC1-6アルキル、C(O)O(CH2)2-4N(C1-6アルキル)2、(1-ピロリニル)(CH2)2-4OC(O)、(1-ピペリジル)(CH2)2-4OC(O)、(4-モルフォリニル)(CH2)2-4OC(O)、 (CH2)1-4C(O)OC1-6アルキルまたはAr(CH2)1-4から選択し、
    R10は、H、C1-6アルキルまたは１個あるいは２個のFを表し、
    R11およびR12 は、相互に独立して、H、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、OH、NH2、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、OCF3、OCF2CH3、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2, OC(O)C1-4アルキル、NHC(O)H、NHC(O)C1-4アルキル、N(C1-4アルキル)C(O)C1-4アルキル、C(O)OC1-4アルキル、C(O)NHC1-4アルキル、 C(O)N(C1-4アルキル)2、COOH、C(O)C1-4アルキル、S(O)C1-4アルキル、SO2C1-4アルキル、SO2NHC1-4アルキルあるいはSO2N(C1-4alkyl)2から選択される1 から4つの同一または異なる基を表し、
    AおよびB は、相互に独立して、芳香族環を表し、
    Arは、フェニル、置換フェニルまたはピリジルであり、
    Dは、O、S、NHまたはメチレンを表し、
    mおよびnは、相互に独立した０から４の整数を表す化合物。
  9. 当該癌細胞が、EGFR の過剰発現に起因する、請求項８に記載する化学式（I）の化合物。
  10. 当該癌細胞が、Her-2の過剰発現に起因する、請求項８に記載する化学式（I）の化合物。
  11. 少なくとも、化学式（I）の化合物、またはその化合物の医薬的に許容される塩類あるいは水和物を包含し、当該化合物または当該化合物の医薬的に許容されるその塩類あるいは水和物が医薬活性成分として使用され、必要かつ医薬的に許容される賦形剤を用いて適切な投与形態に加工され、並びに医薬活性成分として使用される当該化合物または当該化合物の医薬的に許容されるその塩類あるいは水和物が経口投与、静脈内注射、腹腔内投与、皮下注射、筋肉内注射、点鼻投与、眼球内投与、吸入、肛門投与、膣内投与または表皮投与により疾病を治療または予防できる製剤であって、
    Figure 0005165680
    式中、
    Xは、N、C-CNまたはCHを表し、
    Y は、CH2、S、OまたはN-R9を表し、
    R1、R3、R7 およびR8は、相互に独立して、Hまたは C1-6アルキルを表し、
    R2は、 化学式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)または(VIII)から選択される基を表し、
    R2は、 化学式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)または(VIII)から選択される基を表し、
    Figure 0005165680
    R4およびR6 は、相互に独立して、H、C1-6アルキル、OC1-6アルキル、OH、F、Cl、Br、OCF3またはトリフルオロメチルを表し、
    R5は、都度、相互に独立して、H、F、C1-6アルキル、OH、OC1-6アルキル、OCF3、OCF2CH3、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、1-ピロリニル、 1-ピペリジル、4-モルフォリニル、Cl、Br、トリフルオロメチル、O(CH2)2-4OC1-6アルキル、O(CH2)2-4OCF3、O(CH2)2-4NH(C1-6アルキル)、O(CH2)2-4N(C1-6アルキル)2、(1-ピロリニル)(CH2)2-4O、(1-ピペリジル)(CH2)2-4O、(4-モルフォリニル)(CH2)2-4O、NHC(O)H、NHC(O)(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)C(O)(C1-6アルキル)、O(CH2)2-4OH、N(C1-6アルキル)C(O)O(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)C(O)OH、NHC(O)OC1-6アルキル)、OC(O)NH(C1-6アルキル)、OC(O)N(C1-6アルキル)2、(1-ピペリジル)(CH2)2-4OC(O)、(4-モルフォリニル)(CH2)2-4OC(O)、(1-ピロリニル)(CH2)2-4OC(O)、(1-イミダゾリル)(CH2)2-4O、(ピラゾリル)(CH2)2-4O、(トリアゾリル)(CH2)2-4OC(O)またはAr(CH2)1-4Oから選択し、
    R9は、都度、相互に独立して、H、C1-6アルキル、CF3、CF2CH3、(CH2)2-4OH、(CH2)1-4OC1-6アルキル、(CH2)1-4NH(C1-6アルキル)、(CH2)1-4N(C1-6アルキル)2、(1-ピロリニル)(CH2)1-4、(1-ピペリジル)(CH2)1-4、(4-モルフォリニル)(CH2)1-4、C(O)C1-6アルキル、C(O)(CH2)1-4OH、C(O)(CH2)1-4OC1-6アルキル、 C(O)(CH2)1-4N(C1-6アルキル６)2、(1-ピロリニル)(CH2)1-6C(O)、(1-ピペリジル)(CH2)1-6C(O)、(4-モルフォリニル)(CH2)1-4C(O)、C(O)OC1-6アルキル、C(O)O(CH2)2-4OC1-6アルキル、C(O)O(CH2)2-4N(C1-6アルキル)2、(1-ピロリニル)(CH2)2-4OC(O)、(1-ピペリジル)(CH2)2-4OC(O)、(4-モルフォリニル)(CH2)2-4OC(O)、 (CH2)1-4C(O)OC1-6アルキルまたはAr(CH2)1-4から選択し、
    R10 は、H、C1-6アルキルまたは１個あるいは２個のFを表し、
    R11およびR12 は、相互に独立して、H、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、OH、NH2、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、OCF3、OCF2CH3、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2, OC(O)C1-4アルキル、NHC(O)H、NHC(O)C1-4アルキル、N(C1-4アルキル)C(O)C1-4アルキル、C(O)OC1-4アルキル、C(O)NHC1-4アルキル、 C(O)N(C1-4アルキル)2、COOH、C(O)C1-4アルキル、S(O)C1-4アルキル、SO2C1-4アルキル、SO2NHC1-4アルキルあるいはSO2N(C1-4alkyl)2から選択される1 から4つの同一または異なる基を表し、
    AおよびB は、独立して、芳香族環を表し、
    Arは、フェニル、置換フェニルまたはピリジルであり、
    Dは、O、S、NHまたはメチレンを表し、
    mおよびnは相互に独立した０から４の整数を表す製剤。
  12. 少なくとも当該製剤が癌の治療に使用可能な化学式（I）の化合物、または当該化合物の医薬的に許容される塩類あるいは水和物を包含する、請求項１１に記載する製剤。
  13. 当該癌が乳房癌、腎臓癌、膀胱癌、口腔癌、咽頭癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、肺癌および頭頸部癌を包含する、請求項８から１０のいずれかに記載する化学式（I）の化合物。
  14. 少なくとも化学式（I）の化合物、または該化合物の医薬的に許容される塩類あるいは水和物を包含し、当該製剤が哺乳類のタンパク質チロシンキナーゼの過剰発現により引き起こされる生理的障害の治療または予防に使用可能な、請求項１１に記載する製剤。
  15. 当該生理的障害が乾せん、肺炎、肝炎、腎炎、膵炎、糖尿病またはあらゆる種類の癌を包含する、請求項１から７のいずれかに記載する化学式（I）の化合物。
  16. 請求項１、８または11に記載する化学式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
    Figure 0005165680
    式中、
    Xは、N、C-CNまたはCHを表し、
    Y は、CH2、S、OまたはN-R9を表し、
    R1、R3、R7 およびR8は、相互に独立して、Hまたは C1-6アルキルを表し、R2は、化学式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)または(VIII)から選択される基を表し、
    Figure 0005165680
    R4およびR6 は、相互に独立してH、C1-6アルキル、OC1-6アルキル、OH、F、Cl、Br、OCF3またはトリフルオロメチルを表し、
    R5は、都度、相互に独立して、H、F、C1-6アルキル、OH、OC1-6アルキル、OCF3、OCF2CH3、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、1-ピロリニル、 1-ピペリジル、4-モルフォリニル、Cl、Br、トリフルオロメチル、O(CH2)2-4OC1-6アルキル、O(CH2)2-4OCF3、O(CH2)2-4NH(C1-6アルキル)、O(CH2)2-4N(C1-6アルキル)2、(1-ピロリニル)(CH2)2-4O、(1-ピペリジル)(CH2)2-4O、(4-モルフォリニル)(CH2)2-4O、NHC(O)H、NHC(O)(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)C(O)(C1-6アルキル)、O(CH2)2-4OH、N(C1-6アルキル)C(O)O(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)C(O)OH、NHC(O)OC1-6アルキル)、OC(O)NH(C1-6アルキル)、OC(O)N(C1-6アルキル)2、(1-ピペリジル)(CH2)2-4OC(O)、(4-モルフォリニル)(CH2)2-4OC(O)、(1-ピロリニル)(CH2)2-4OC(O)、(1-イミダゾリル)(CH2)2-4O、(ピラゾリル)(CH2)2-4O、(トリアゾリル)(CH2)2-4OC(O)またはAr(CH2)1-4Oから選択し、
    R9は、都度、相互に独立して、H、C1-6アルキル、CF3、CF2CH3、(CH2)2-4OH、(CH2)1-4OC1-6アルキル、(CH2)1-4NH(C1-6アルキル)、(CH2)1-4N(C1-6アルキル)2、(1-ピロリニル)(CH2)1-4、(1-ピペリジル)(CH2)1-4、(4-モルフォリニル)(CH2)1-4、C(O)C1-6アルキル、C(O)(CH2)1-4OH、C(O)(CH2)1-4OC1-6アルキル、 C(O)(CH2)1-4N(C1-6アルキル６)2、(1-ピロリニル)(CH2)1-6C(O)、(1-ピペリジル)(CH2)1-6C(O)、(4-モルフォリニル)(CH2)1-4C(O)、C(O)OC1-6アルキル、C(O)O(CH2)2-4OC1-6アルキル、C(O)O(CH2)2-4N(C1-6アルキル)2、(1-ピロリニル)(CH2)2-4OC(O)、(1-ピペリジル)(CH2)2-4OC(O)、(4-モルフォリニル)(CH2)2-4OC(O)、 (CH2)1-4C(O)OC1-6アルキルまたはAr(CH2)1-4から選択し、
    R10 は、H、C1-6アルキルまたは１個あるいは２個のFを表し、
    Ｒ11およびR12 は、相互に独立して、H、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、OH、NH2、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、OCF3、OCF2CH3、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2, OC(O)C1-4アルキル、NHC(O)H、NHC(O)C1-4アルキル、N(C1-4アルキル)C(O)C1-4アルキル、C(O)OC1-4アルキル、C(O)NHC1-4アルキル、 C(O)N(C1-4アルキル)2、COOH、C(O)C1-4アルキル、S(O)C1-4アルキル、SO2C1-4アルキル、SO2NHC1-4アルキルあるいはSO2N(C1-4alkyl)2から選択する1 から4つの同一または異なる基を表し、
    AおよびB は、独立して、芳香族環を表し、
    Arは、フェニル、置換フェニルまたはピリジルであり、
    Dは、O、S、NHまたはメチレンを表し、
    mおよびnは相互に独立した０から４の整数を表し、
    R13およびR15が、相互に独立して、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、フェニル、置換フェニル、フェノキシ、または置換フェノキシを表し、 R14がC1-4alkyアルキルを表し、Yの定義が、YがNHを表さないことを除き、請求項１の定義と同じである、化学式（IX）を得るため化学式（XI）の化合物をR15(R13)P(O)CH(R8)COOR14 またはAr3P=CR8CO2R14と接触することで得られる反応生成物を加水分解するステップ、
    Figure 0005165680
    2） 化学式（Ｉ）の化合物を得るために、縮合剤の存在下で化学式（X）の化合物、塩化アシル、またはその混合無水物を化学式（IX）の化合物と接触するステップ、
    3） Y がN-R9を表し、R9が(CH3)3O(C(O)を表す、ステップ２)で得た化学式（Ｉ）の化合物を、酸性条件下で、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、A、B、D、X、Y、m およびnの定義が請求項１の定義と同じである化学式（XＩＩ）の化合物に転換するステップ、並びに
    Figure 0005165680
    4） 化学式（Ｉ）の化合物を得るために、化学式（XII）の化合物とXR9を接触させ、R9の定義が化学式（I）の定義と同じであり、X がCl、Br、I、OMsまたはOTsを表す、ステップを含む、請求項1、8または11に記載する化学式(Ｉ)の化合物を合成する方法。
  17. 当該癌が乳房癌、腎臓癌、膀胱癌、口腔癌、咽頭癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、肺癌および頭頸部癌を包含する、請求項１２に記載する製剤。
  18. 当該生理的障害が乾せん、肺炎、肝炎、腎炎、膵炎、糖尿病またはあらゆる種類の癌を包含する、請求項１４に記載する製剤。
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