JP5140584B2 - 抗心理社会的ストレス剤 - Google Patents

Description

本発明は、有効成分としてウリジル酸、ウリジン又はウラシルを含有する抗心理社会的ストレス剤に関する。

ストレスとは、種々の外部刺激が負担として働くとき、心身に生ずるひずみをいう。ストレスの原因となる要素（ストレッサー）としては、寒暑、騒音、化学物質など物理化学的なもの、飢餓、感染、過労、睡眠不足など生物学的なもの、精神緊張、不安、恐怖、興奮など社会的なものなどが挙げられる。複雑化した現代社会では、人々は、様々なタイプのストレッサーに曝され、日常生活でこれらのストレッサーを避けることは難しい。

生体が連続的にストレッサーに曝される場合、つまり、連続的なストレス状態にある場合、心拍数又は血圧の上昇、不眠、肌あれ、疲労、関節痛、頭痛、肩こり、眼精疲労、食欲不振、便秘などの症状が現れる。さらにストレッサーに曝されつづけると、全身の諸臓器に影響を及ぼし、その結果として重篤な心身症、消化性潰瘍、心疾患、脳血管障害、高血圧、高脂血症などが生ずる。

このようなストレスに対する対処法としては、抗不安薬、睡眠薬等の薬物を服用してストレスに晒されたときの心身の反応を一時的に緩和することが有効な手段と考えられている。しかしながら、副作用が無く日常的に連用が可能な抗ストレス薬物は、現在知られていない。

例えば、代表的な抗不安薬であるベンゾジアゼピン系の薬物は、大脳辺縁様体−新皮質系に対する直接作用が少ないため、意識水準に影響を与えずに不安・緊張・抑うつ及び筋緊張等を軽減するとされているが、大量投与又は連続投与により、痙攣、せん妄等の禁断症状、及び眠気、ふらつき、めまい、肝障害、白血球減少症等の副作用が現われることが知られている。

最近、食品素材等を使用した抗ストレス組成物が報告されている。具体的には、β−カロチン、Ｌ−テアニン、アスタキサンチン、酸乳、グルテン、カキノキ科に属する植物の溶媒抽出物、ローヤルゼリー、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）などを含む組成物が報告されており、その中でも特にＧＡＢＡが抗ストレス物質として注目されている（特許文献１及び非特許文献１）。

また、複数の核酸関連化合物を配合した抗ストレス作用、抗不安作用あるいは欝状態の改善作用を有する組成物、ウリジル酸、ウリジン、ウラシルからなる核酸関連物質から選ばれる１種又は２種以上を有効成分として含有する酸化ストレス抑制剤も報告されている（特許文献３〜５）。さらに、ウリジン又はウリジンソースを有効成分としたストレスを含む神経学的傷害を有するヒトを治療する方法も報告されている（特許文献６）。
日本農芸化学会２００６年度大会講演要旨集、発表Ｎｏ．２Ｊ１６ｐ０１〜０３、７２頁 特開２００２−６５１７５号公報 特開２００３−３２７５２８号公報 特開平７−２１５８７９号公報 特開平１０−２０３９８９号公報 特開２００５−３３０２１３号公報 特表２００３−５１７４３７号公報

しかしながら、複数の核酸関連化合物を配合した抗ストレス作用、抗不安作用あるいは欝状態の改善作用を有する組成物においては、どの成分が有効に機能しているのかに関しては明らかにされておらず、まして特定の単一成分がストレスを効果的に予防・軽減することは証明されていない。

また、ウリジン又はウリジンソースを有効成分としたストレスを含む神経学的傷害を有するヒトを治療する方法を開示した明細書においては、ウリジン又はウリジンソースの抗ストレス効果を証明する実施例は何ら記載されておらず、ウリジン又はウリジンソースが抗ストレス効果を有するか否かは何ら実証されていない。

さらに、酸化ストレス抑制剤における酸化ストレスとは、フリーラジカルすなわち活性酸素・活性窒素種を原因とした、主に加齢や老化に関連するストレスを意味し（特許文献５の明細書、日本薬理学会誌、１２６巻、４号、Ｐ２４６〜２４９（２００５）、日本薬理学会誌、１２０巻、４号、Ｐ２２９〜２３６（２００２）等参照）、ストレスと言う表現は同一であるものの、症状や病態の観点からは、本発明の対象とする社会的環境や刺激を欠如させた状況下で生じる社会心理的ストレス（朝倉書店「睡眠のメカニズム」、Ｐ５２〜７３「ストレスと睡眠」（１９９７））とは根本的に相違するものである。

従って、本発明の目的は、心理社会的ストレス状態にある場合の心身の症状を効果的に緩和し、かつ安全で入手性のよい安価な抗心理社会的ストレス組成物を提供することである。

本発明者等は、上記目的を達成すべく鋭意研究を進めていたところ、単一の核酸構成成分であるウリジル酸、ウリジン、ウラシルがそれぞれ単独で優れた抗心理社会的ストレス作用を有することを見出し、本発明を完成させた。

したがって、本発明は、有効成分としてウリジル酸、ウリジン又はウラシルを含有することを特徴とする抗心理社会的ストレス剤に関するものである。
また本発明は、ウリジル酸、ウリジン又はウラシルの抗心理社会的ストレス剤製造のための使用を提供するものである。
さらに本発明は、ウリジル酸、ウリジン又はウラシルの有効量を投与することを特徴とする心理社会的ストレスの軽減、緩和、治癒する方法を提供するものである。

本発明により、ウリジル酸、ウリジン又はウラシルを有効成分とする抗心理社会的ストレス剤を提供することを初めて可能とした。有効成分であるウリジル酸、ウリジン又はウラシルは、安価に入手可能で、生体成分であることから安全性が高くかつ連続的に摂取が可能であるため、本発明の抗心理社会的ストレス剤は、現代社会で問題となっている心理社会的ストレスを軽減、緩和、治癒するのに有効であり、症状発症前に服用すれば、その予防も可能である。そして、その効果は、現在注目され、食品等に配合されているＧＡＢＡより優れたものである。

ｄｄｙ系雄性マウスを４週齢時より隔離飼育し社会心理的ストレス（隔離飼育ストレス）を負荷して６週間経過した時点において、マウス２匹を同一ケージに２０分間入れ、攻撃行動が発現している時間を測定した結果を示したものである。データはそれぞれ左より群居飼育群に溶媒を投与したもの、隔離飼育群に溶媒を投与したもの、隔離飼育群にウリジン（１００ｍｇ／ｋｇ）を投与したもの、隔離飼育群にＧＡＢＡ（１００ｍｇ／ｋｇ）を投与したものである。 ｄｄｙ系雄性マウスを４週齢時より隔離飼育し社会心理的ストレス（隔離飼育ストレス）を負荷して６週間経過した時点において、マウス２匹を同一ケージに２０分間入れ、攻撃行動が発現している時間を測定した結果を示したものである。データはそれぞれ左より群居飼育群に溶媒を投与したもの、隔離飼育群に溶媒を投与したもの、隔離飼育群にウリジル酸（１ｇ／ｋｇ）を投与したもの、隔離飼育群にウリジン（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与したものである。

本明細書において、「心理社会的ストレス」とは、社会的環境の変化や社会的刺激を欠如させた状況下で生じるストレスのことを意味する。ストレスの原因となる要素（精神的ストレッサー）としては、人間関係、配偶者の死亡、離婚、単身赴任などの社会的環境の変化や社会的刺激の欠如が挙げられる。身体に表れる症状としては、不安、緊張、不眠、驚愕反応の亢進、攻撃性の増大、内分泌反応及び交感神経系の亢進等が挙げられる（朝倉書店「睡眠のメカニズム」、Ｐ５２〜７３「ストレスと睡眠」（１９９７）、朝倉書店「ストレスの辞典」、第１章〜第３章、２００５年）。

なお、心理社会的ストレスは、社会心理的ストレス、精神ストレス、社会的心理的ストレス、心理的ストレス等とも呼称されているが、すべて同一の概念を意味する。

本発明の抗心理社会的ストレス剤は、上記心理社会的ストレスによる症状を減少、緩和あるいは消失させる作用を有し、その作用を示す有効成分として、ウリジル酸、ウリジン又はウラシルを含有するものである。そのなかでも、ウリジル酸又はウリジン、特にウリジンが効果的である。

有効成分として用いるウリジル酸、ウリジン又はウラシルは、いずれも生体内に存在する天然成分として認知されている化合物であり、安全性の点で問題となることはない。特に、ウリジル酸は食品添加物としても登録されている。

また、有効成分の由来には格別の制限はなく、酵母、細菌、魚介類、動物、植物等の天然物由来のものが好適である。

このような有効成分を含有する本発明の抗心理社会的ストレス剤は、ヒト又はヒト以外の動物用の医薬品、飲食品、サプリメント、調製粉乳、経腸栄養剤、健康飲食品（特定保健洋食品を含む）、動物飼餌料用添加物等各種タイプの組成物として実用に供することができる。

たとえば、飲食品、健康飲食品、調製粉乳等として使用する場合には、本発明の有効成分をそのまま使用したり、他の食品ないし食品成分と併用して、定法に従って、固体状、粉末状、顆粒状、ペースト状、液状ないし懸濁状の各種組成物とすることが可能である。

また、医薬品、サプリメント、経腸栄養剤、健康飲食品等として使用する場合、本発明の有効成分と製剤補助剤（賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤など）を併用し、定法に従って、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、注射剤等各種組成物とすることが可能である。

有効成分の配合量は、使用目的（予防、保健、又は症状緩和）、対象者の年令、投与又は摂取方法、剤型等に応じて、０．１〜３０％（Ｗ／Ｗ）の範囲から適宜選定すればよい。

投与あるいは摂取方法は、特に制限されるものではないが、経口投与が好ましい。また、投与又は摂取量は、対象者の年令、体重、症状の程度、投与又は摂取方法等に応じて変動するものの、１日当たり１ｍｇ〜８００ｇ程度範囲内から抗心理社会的ストレス作用を発揮できる量を適宜選択すればよい。

より具体的に、たとえば経口摂取した場合、ウリジンの場合には１日当たり１ｍｇ／ｋｇ以上、好ましくは１０〜１０００ｍｇ／ｋｇ程度摂取することにより、抗心理社会的ストレス作用を発揮でき、症状の緩和や改善が期待できる。また、ウリジル酸の場合には１日当たり１０ｍｇ／ｋｇ以上、好ましくは０．１〜１０ｇ／ｋｇ程度摂取することにより、抗心理社会的ストレス作用を発揮でき、症状の緩和や改善が期待できる。

なお、本発明の有効成分は、安全性が高いことから、上記範囲よりも多めに摂取しても一向にさしつかえない。

以下、本発明を実施例に基づき、詳細に説明するが、これに限定されないことは明らかである。

実施例１
１．評価モデル動物の作製
げっ歯類を長期間隔離飼育（１匹／１ケージ）すると、通常の群居飼育時（８〜１０匹／１ケージ）には認められない驚愕反応の亢進や攻撃性の増大の他、内分泌反応及び交感神経系の亢進が認められる。これは社会的環境や刺激を欠如させた状況下で実験動物を飼育することが一種の社会心理的ストレスとして働くためと考えられている（朝倉書店「睡眠のメカニズム」、Ｐ５２〜７３「ストレスと睡眠」（１９９７））。今回、この現象を利用しウリジン及び比較対照としてＧＡＢＡの抗ストレス作用の評価を行った。具体的にはｄｄｙ系雄性マウスを４週齢時より隔離飼育し社会心理的ストレス（隔離飼育ストレス）負荷を開始し、評価モデル動物を作製した。

２．評価方法
隔離飼育ストレスモデルマウスにおいて隔離飼育期間の長さに依存して、隔離飼育マウスにおける攻撃性発現の増加が生じることがＭａｔｓｕｍｏｔｏらにより報告されている（朝倉書店「睡眠のメカニズム」、Ｐ５２〜７３「ストレスと睡眠」（１９９７））。これを参考に以下の評価を行なった。すなわち、隔離飼育開始より６週間経過時にマウス２匹を同一ケージに２０分間入れ、攻撃行動が発現している時間を測定し、攻撃行動増加に対するウリジン及びＧＡＢＡの効果を検討した。

３．化合物の投与
化合物は全て０．５％カルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁又は溶解し、１日１回、週６日、実験終了時まで経口投与した。
マウスを４群に分け、１群は群居飼育とし溶媒を投与した。他の３群は隔離飼育とし、溶媒又はウリジン，ＧＡＢＡをそれぞれ１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与した。闘争行動の測定は各群１７組行なった。（ｎ＝９）

（結果）
図１に示すように、通常の飼育条件である群居飼育群では闘争行動は観察されなかったが、社会心理的ストレスを負荷した隔離飼育群で闘争行動が顕著に増加した。この隔離飼育群にウリジンを投与することで異常行動が有意（＊＊＊：Ｐ＜０．００１）に改善されることを確認した。また、比較対照としたＧＡＢＡ投与群においても有意（＊：Ｐ＜０．０５）な改善作用が認められたが、その効果はウリジン投与群より劣っており、本発明の有効成分の効力は、ＧＡＢＡより優れたものであることが明らかとなった。

実施例２
ウリジンの投与量を１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙに変更し、さらにウリジンの代わりにウリジル酸を用いて投与量を１ｇ／ｋｇ／ｄａｙに設定し、実施例１と同様な実験を行った結果、図２に示すように低用量のウリジン（＊＊：Ｐ＜０．０１）及びウリジル酸（＊：Ｐ＜０．０５）のいずれのケースでも有意な改善作用が認められた。

Claims (2)

1. ウリジル酸又はウリジンを単一の有効成分として含有することを特徴とする、社会的環境の変化又は社会的刺激の欠如により生じるストレスに対する抗心理社会的ストレス剤。
2. ウリジル酸又はウリジンを１日当たり１０〜１０００mg／kg経口摂取するものである請求項１記載の抗心理社会的ストレス剤。

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