JP5031745B2

JP5031745B2 - Metaindole glutamate receptor potentiating isoindolone

Info

Publication number: JP5031745B2
Application number: JP2008525976A
Authority: JP
Inventors: ヴァン・ワゲネン，ブラッドフォード; ウッキラマパンディアン，ラドハクリシュナン; クレイトン，ジョシュア; エグル，イアン; エンプフィールド，ジェームズ・アール; アイザック，メスヴィン; マー，フーペン; スラッシ，アブデルマリック; スティールマン，ゲイリー; アーバネック，レベッカ; ウォルシュ，サリー
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2005-08-12
Filing date: 2006-02-15
Publication date: 2012-09-26
Anticipated expiration: 2026-02-15
Also published as: EP1912940A1; WO2007021308A1; JP2009509921A; WO2007021309A1; EP1912939A1; JP2009509920A; CN101309905A; CN101277934A

Description

Detailed Description of the Invention

関連出願のクロス・リファレンス
本出願は、２００５年８月１２日出願のＰ．Ｃ．Ｔ．出願ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２８７６０号の優先権を主張する。 CROSS REFERENCE FOR RELATED APPLICATIONS This application is hereby incorporated by reference in its entirety. C. T.A. Claims priority of application PCT / US2005 / 028760.

発明の背景
本発明は、グルタミン酸受容体の増強剤として機能する新規な化合物、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および療法におけるそれらの使用に関する。 BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to novel compounds that function as glutamate receptor potentiators, methods for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy.

代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、グルタメートによって活性化されるＧＴＰ結合タンパク質（Ｇタンパク質）共役受容体のファミリーであり、それらは、中枢神経系のシナプス活性、神経可塑性、神経発生および神経変性に重要な役割を有する。 Metabotropic glutamate receptors (mGluR) are a family of GTP-coupled receptors (G protein) -coupled receptors that are activated by glutamate, which are responsible for central nervous system synaptic activity, neuroplasticity, neurogenesis and neurodegeneration. Have an important role.

無傷の哺乳動物神経細胞におけるｍＧｌｕＲの活性化は、次の一つまたはそれを超える応答を引き出す。ホスホリパーゼＣの活性化；ホスホイノシチド（ＰＩ）加水分解の増加；細胞内カルシウム放出；ホスホリパーゼＤの活性化；アデニルシクラーゼの活性化または阻害；サイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）形成の増加または減少；グアニリルシクラーゼの活性化；サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）形成の増加；ホスホリパーゼＡ_２の活性化；アラキドン酸放出の増加；および電位依存性およびリガンド依存性イオンチャンネルの活性の増加または減少（Schoepp et al., 1993, Trends Pharmacol. Sci., 14:13 ; Schoepp, 1994, Neurochem. Int., 24:439; Pin et al., 1995, Neuropharmacology 34:1; Bordi & Ugolini, 1999, Prog. Neurobiol. 59:55）。 Activation of mGluR in intact mammalian neurons elicits one or more of the following responses: Activation of phospholipase C; increased phosphoinositide (PI) hydrolysis; intracellular calcium release; activation of phospholipase D; activation or inhibition of adenyl cyclase; increase or decrease of cyclic adenosine monophosphate (cAMP) formation; Activation of anilyl cyclase; increased cyclic guanosine monophosphate (cGMP) formation; activation of phospholipase A ₂ ; increased arachidonic acid release; and increased or decreased activity of voltage-dependent and ligand-gated ion channels ( Schoepp et al., 1993, Trends Pharmacol. Sci., 14:13; Schoepp, 1994, Neurochem. Int., 24: 439; Pin et al., 1995, Neuropharmacology 34: 1; Bordi & Ugolini, 1999, Prog. Neurobiol. 59:55).

８種類のｍＧｌｕＲサブタイプが識別された。それらサブタイプは、一次配列類似性、シグナル伝達連関および薬理学的プロフィールに基づいて三グループに分けられる。グループＩには、ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５が含まれるが、それらは、細胞内カルシウムシグナルの生成およびホスホリパーゼＣを活性化する。グループII（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３）およびグループIII（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８）のｍＧｌｕＲは、アデニリルシクラーゼ活性の阻害およびサイクリックＡＭＰレベルを媒介する。概説については、Pin et al., 1999, Eur. J. Pharmacol., 375:277-294 を参照されたい。 Eight mGluR subtypes were identified. These subtypes are divided into three groups based on primary sequence similarity, signal transduction association and pharmacological profile. Group I includes mGluR1 and mGluR5, which activate intracellular calcium signal generation and phospholipase C. Group II (mGluR2 and mGluR3) and Group III (mGluR4, mGluR6, mGluR7 and mGluR8) mGluRs mediate inhibition of adenylyl cyclase activity and cyclic AMP levels. For a review, see Pin et al., 1999, Eur. J. Pharmacol., 375: 277-294.

ｍＧｌｕＲファミリー受容体の活性は、哺乳動物ＣＮＳにおける多数の正常過程に関連しているが、それらは、いろいろな神経障害および精神障害の処置用の化合物について重要な標的である。ｍＧｌｕＲの活性化は、海馬の長期増強および小脳の長期抑圧の誘発に必要とされる（Bashir et al., 1993, Nature, 363:347 ; Bortolotto et al., 1994, Nature, 368:740 ; Aiba et al., 1994, Cell, 79:365 ; Aiba et al., 1994, Cell, 79:377）。侵害受容および痛覚脱失におけるｍＧｌｕＲ活性化の役割も示された（Meller et al., 1993, Neuroreport, 4: 879; Bordi & Ugolini, 1999, Brain Res., 871:223）。更に、ｍＧｌｕＲ活性化は、シナプス伝達、神経細胞発生、アポトーシス神経細胞死、シナプス可塑性、空間的学習、嗅覚記憶、心臓活動の中枢性制御、覚醒、運動制御および前庭動眼反射の制御を含めたいろいろな他の正常過程において調節的な役割を果たすことが示唆された（Nakanishi, 1994, Neuron, 13:1031; Pin et al., 1995, Neuropharmacology, 上を参照されたい; Knopfel et al., 1995, J. Med. Chem., 38:1417）。 Although the activity of mGluR family receptors is associated with a number of normal processes in the mammalian CNS, they are important targets for compounds for the treatment of various neurological and psychiatric disorders. Activation of mGluR is required for induction of long-term potentiation of the hippocampus and long-term depression of the cerebellum (Bashir et al., 1993, Nature, 363: 347; Bortolotto et al., 1994, Nature, 368: 740; Aiba et al., 1994, Cell, 79: 365; Aiba et al., 1994, Cell, 79: 377). A role for mGluR activation in nociception and analgesia has also been shown (Meller et al., 1993, Neuroreport, 4: 879; Bordi & Ugolini, 1999, Brain Res., 871: 223). In addition, mGluR activation has various effects including synaptic transmission, neuronal development, apoptotic neuronal death, synaptic plasticity, spatial learning, olfactory memory, central control of cardiac activity, arousal, motor control, and control of vestibulo-oculomotor reflexes Have been suggested to play a regulatory role in other normal processes (Nakanishi, 1994, Neuron, 13: 1031; Pin et al., 1995, Neuropharmacology, see above; Knopfel et al., 1995, J. Med. Chem., 38: 1417).

ｍＧｌｕＲの神経生理学的役割の解明における最近の進展は、これら受容体を、急性および慢性の神経障害および精神障害、および急性および慢性の疼痛性障害の療法に有望な薬物標的として確定した。ｍＧｌｕＲの生理学的および病態生理学的有意性ゆえに、ｍＧｌｕＲ機能をモジュレーションしうる新しい薬物および化合物が要求されている。 Recent progress in elucidating the neurophysiological role of mGluR has identified these receptors as promising drug targets for the treatment of acute and chronic neurological and psychiatric disorders, and acute and chronic pain disorders. Because of the physiological and pathophysiological significance of mGluR, new drugs and compounds that can modulate mGluR function are needed.

発明の要旨
本発明者は、ｍＧｌｕＲ機能をモジュレーションする化合物のクラスを識別した。一つの側面において、本発明は、式Ｉ SUMMARY OF THE INVENTION The inventor has identified a class of compounds that modulate mGluR function. In one aspect, the present invention provides compounds of formula I

（式中、Ｒ^１は、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい３〜７員環であり、ここにおいて、この環は、１個またはそれを超えるＢで置換されていて；
Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６−アルケニル、Ｃ_２−６−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_１−６−アルキルアリール、Ｃ_１−６−アルキルヘテロアリール、Ｃ_１−６−アルキルヘテロシクロアルキルおよびＣ_１−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキルから成る群より選択され、ここにおいて、Ｒ^２およびＲ^３は、１個またはそれを超えるＡで置換されていてよく；
Ｒ^４およびＲ^６は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルキルハロ、ＯＣ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６−アルキルハロ、Ｃ_２−６−アルケニル、ＯＣ_２−６−アルケニル、Ｃ_２−６−アルキニル、ＯＣ_２−６−アルキニル、Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキル、ＯＣ_０−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ_１−６−アルキルアリール、ＯＣ_０−６−アルキルアリール、（ＣＯ）Ｒ^１０、Ｏ（ＣＯ）Ｒ^１０、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ^１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、Ｏ（ＣＮＲ^１０）ＯＲ^１１、Ｃ_１−６−アルキルＯＲ^１０、ＯＣ_２−６−アルキルＯＲ^１０、Ｃ_１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ^１０、ＯＣ_１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ^１０、Ｃ_０−６−アルキルＣＯ_２Ｒ^１０、ＯＣ_１−６−アルキルＣＯ_２Ｒ^１０、Ｃ_１−６−アルキルシアノ、ＯＣ_２−６−アルキルシアノ、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣ_１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＳＲ^１０、ＯＣ_２−６−アルキルＳＲ^１０、Ｃ_０−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ^１０、ＯＣ_２−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ^１０、Ｃ_０−６−アルキルＳＯ_２Ｒ^１０、ＯＣ_２−６−アルキルＳＯ_２Ｒ^１０、Ｃ_０−６−アルキル（ＳＯ_２）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキル（ＳＯ_２）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＳＯ_２）Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０（ＳＯ_２）Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＳＯ_２）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０（ＳＯ_２）ＮＲ^１０Ｒ^１１、（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０ＯＲ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）ＯＲ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）ＯＲ^１１、ＳＯ_３Ｒ^１０、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環から成る群より選択され、ここにおいて、Ｒ^４およびＲ^６は、１個またはそれを超えるＡで置換されていてよく、そしてここにおいて、いずれのシクロアルキルまたはアリールも、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環に縮合していてよく；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、ＣＮ、Ｃ_１−６−アルキル、ＯＣ_０−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルキルハロ、ＯＣ_１−６−アルキルハロ、Ｃ_２−６−アルケニル、ＯＣ_２−６−アルケニル、Ｃ_２−６−アルキニル、ＯＣ_２−６−アルキニル、Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキル、ＯＣ_０−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ_１−６−アルキルアリール、Ｃ_１−６−アルキルヘテロアリール、ＯＣ_１−６−アルキルアリール、ＯＣ_１−６−アルキルヘテロアリール、Ｃ_１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｏヘテロシクロアルキル、ＯＣ_１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（ＣＯ）Ｒ^１０、Ｏ（ＣＯ）Ｒ^１０、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ^１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ^１０、Ｃ_１−６−アルキルＯＲ^１０、ＯＣ_２−６−アルキルＯＲ^１０、Ｃ_１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ^１０、ＯＣ_１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ^１０、Ｃ_０−６−アルキルＣＯ_２Ｒ^１０、Ｃ_１−６−アルキルシアノ、ＯＣ_２−６−アルキルシアノ、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣ_１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＳＲ^１０、ＯＣ_２−６−アルキルＳＲ^１０、Ｃ_０−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ^１０、ＯＣ_２−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ^１０、Ｃ_０−６−アルキルＳＯ_２Ｒ^１０、ＯＣ_２−６−アルキルＳＯ_２Ｒ^１０、Ｃ_０−６−アルキル（ＳＯ_２）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキル（ＳＯ_２）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＳＯ_２）Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０（ＳＯ_２）Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＳＯ_２）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０（ＳＯ_２）ＮＲ^１０Ｒ^１１、（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０ＯＲ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）ＯＲ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）ＯＲ^１１、ＳＯ_３Ｒ^１０、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環から成る群より選択され、ここにおいて、Ｒ^５は、１個またはそれを超えるＡで置換されていてよく、そしてここにおいて、いずれの環状部分も、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環に縮合していてよく；
Ｒ^７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、ＯＣ_１−４−アルキル、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルキルハロ、ＯＣ_１−６−アルキルハロ、Ｃ_２−６−アルケニル、ＯＣ_２−６−アルケニル、Ｃ_２−６−アルキニル、ＯＣ_２−６−アルキニルおよびＣ_３−８−シクロアルキルから成る群より選択され；
Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルキルハロ、ＯＣ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６−アルキルハロ、Ｃ_２−６−アルケニル、ＯＣ_２−６−アルケニル、Ｃ_２−６−アルキニルおよびＯＣ_２−６−アルキニルから成る群より選択され、またはｎが１より大である場合、隣接する炭素原子上の２個またはそれを超えるＲ^８および／またはＲ^９は、アルケニル部分またはアルキニル部分を形成するように不存在であってよく；
Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルキルハロ、ＯＣ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６−アルキルハロ、Ｃ_２−６−アルケニル、ＯＣ_２−６−アルケニル、Ｃ_２−６−アルキニル、ＯＣ_２−６−アルキニル、Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキル、ＯＣ_０−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ_１−６−アルキルアリール、ＯＣ_０−６−アルキルアリール、Ｃ_０−６−アルキルヘテロシクロアルキル、ＯＣ_１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキルヘテロアリールから成る群より選択され、ここにおいて、いずれの環状部分も、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環に縮合していてよく、そしていずれの環状部分も、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｏアルキル、ハロアルキルおよびＯハロアルキルより選択される置換基で置換されていてよく；
Ａは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルキルハロ、ＯＣ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６−アルキルハロ、Ｃ_２−６−アルケニル、ＯＣ_２−６−アルケニル、Ｃ_２−６−アルキニル、ＯＣ_２−６−アルキニル、Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキル、ＯＣ_０−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ_１−６−アルキルアリール、ＯＣ_０−６−アルキルアリール、Ｃ_１−６−アルキルヘテロシクリル、Ｃ_１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、ＯＣ_０−６−アルキルヘテロシクロアルキル、（ＣＯ）Ｒ^１０、Ｏ（ＣＯ）Ｒ^１０、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ^１０、Ｏ（ＣＮＲ^１０）ＯＲ^１１、Ｃ_１−６−アルキルＯＲ^１０、ＯＣ_２−６−アルキルＯＲ^１０、Ｃ_１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ^１０、ＯＣ_１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ^１０、Ｃ_０−６−アルキルＣＯ_２Ｒ^１０、ＯＣ_１−６−アルキルＣＯ_２Ｒ^１０、Ｃ_１−６−アルキルシアノ、ＯＣ_２−６−アルキルシアノ、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣ_１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＳＲ^１０、ＯＣ_２−６−アルキルＳＲ^１０、Ｃ_０−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ^１０、ＯＣ_２−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ^１０、Ｃ_１−６−アルキルＳＯ_２Ｒ^１０、ＯＣ_２−６−アルキルＳＯ_２Ｒ^１０、Ｃ_０−６−アルキル（ＳＯ_２）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキル（ＳＯ_２）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＳＯ_２）Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０（ＳＯ_２）Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＳＯ_２）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０（ＳＯ_２）ＮＲ^１０Ｒ^１１、（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０ＯＲ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）ＯＲ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）ＯＲ^１１、ＳＯ_３Ｒ^１０、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環から成る群より選択され、ここにおいて、この５〜７員環は、１個またはそれを超えるＲ^１０およびＲ^１１で置換されていてよく；
Ｂは、Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキル、ＯＣ_０−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_０−６−アルキルアリール、ＯＣ_０−６−アルキルアリール、Ｃ_１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、ＯＣ_０−６−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ_０−６−アルキルヘテロアリールおよびＯＣ_０−６−アルキルヘテロアリールから成る群より選択され、ここにおいて、いずれの環状部分も、ハロ、アルキル、アルキルハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、ＣＯＲ、ＣＯ_２Ｒ、ＳＯ_２ＲおよびＣＮから成る群より選択される少なくとも１個の置換基で置換され；そして
ｎは、１、２、３、４、５、６、７および８から成る群より選択される）
を有する化合物であって、
但し、この化合物は、
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンジル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−ベンジル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−｛３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−フェニル］−プロピル｝−７−ヨード−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン、または
７−ヨード−２−［３−（２−メトキシフェノキシ）−ベンジル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
ではないという条件付きである化合物；またはそれらの薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和化合物、光学異性体またはそれらの組合せを提供する。 Wherein R ¹ is a 3-7 membered ring that may contain one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O and S, wherein the ring is Substituted with one or more B;
R ² and R ³ are independently H, C _1-6 -alkyl, C _2-6 -alkenyl, C _2-6 -alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, C _3-8 -cycloalkyl. , _{C 1-6} - alkyl _{aryl, C 1-6} - alkyl _{heteroaryl, C 1-6} - alkyl heterocycloalkyl and _{C 1-6} - alkyl _{-C 3-8} - is selected from the group consisting of cycloalkyl, wherein Wherein R ² and R ³ may be substituted with one or more A;
R ⁴ and R ⁶ are independently H, hydroxy, F, Cl, Br, I, nitro, cyano, C _1-6 -alkyl, C _1-6 -alkylhalo, OC _1-6 alkyl, OC _{1- 6} - _{alkylhalo, C 2-6} - _{alkenyl, OC 2-6} - _{alkenyl, C 2-6} - _{alkynyl, OC 2-6} - _{alkynyl, C 3-8} - _{cycloalkyl, C 1-6} - alkyl _{-C 3- 8} -cycloalkyl, OC _0-6 -alkyl-C _3-8 -cycloalkyl, aryl, C _1-6 -alkylaryl, OC _0-6 -alkylaryl, (CO) R ¹⁰ , O (CO) R ¹⁰ ^{^{, O (CO) OR 10,}} C (O) OR 10, O (CNR 10) OR 11, C 1-6 - alkyl ^OR _{10, OC 2-6} - alkyl ^OR _{10, C 1-6} - alkyl (CO R ^10, _{OC 1-6} - alkyl ^{_{(CO) R 10, C 0-6}} - alkyl _CO 2 ^R _{10, OC 1-6} - alkyl _CO 2 ^R _{10, C 1-6} - alkyl _{cyano, OC 2-6} - Alkyl cyano, C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ R ¹¹ , C _1-6 -alkyl (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , OC _1-6 -alkyl (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ (CO) R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ (CO) R ¹¹ , C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , C _{0- 6} - alkyl ^SR _{10, OC 2-6} - alkyl ^SR _{10, C 0-6} - alkyl ^{_{(SO) R 10, OC 2-6}} - alkyl ^{_{(SO) R 10, C 0-6}} - alkyl SO ₂ ^10, _{OC 2-6} - alkyl _SO 2 ^R _{10, C 0-6} - alkyl _{^{^{(SO 2) NR 10 R 11}}} , OC 2-6 - alkyl _{^{^{(SO 2) NR 10 R 11}}} , C 0-6 - alkyl NR ¹⁰ (SO ₂ ) R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ (SO ₂ ) R ¹¹ , C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ (SO ₂ ) NR ¹⁰ R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ (SO _{^{^{^{2) NR 10 R 11, (}}}} CO) NR 10 R 11, O (CO) NR 10 R 11, NR 10 OR 11, C 0-6 - alkyl ^{^{_{NR 10 (CO) OR 11,}}} OC 2-6 - alkyl NR ^{^{_{10 (CO) oR 11, SO}}} 3 R 10, and N, 1 single or 5-7 membered ring containing a heteroatom beyond that are independently selected from the group consisting of O and S Is selected from the al group consisting, wherein, R ⁴ and R ^6, which may be substituted with one or more than it A, and wherein any cycloalkyl or aryl, C, N, O and S May be fused to a 5-7 membered ring which may contain one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of:
R ⁵ is H, F, Cl, Br, I, nitro, CN, C _1-6 -alkyl, OC _0-6 -alkyl, C _1-6 -alkylhalo, OC _1-6 -alkylhalo, C _2-6 - _{alkenyl, OC 2-6} - _{alkenyl, C 2-6} - _{alkynyl, OC 2-6} - _{alkynyl, C 3-8} - _{cycloalkyl, C 1-6} - alkyl _{-C 3-8} - cycloalkyl, _{OC 0- 6} - alkyl _{-C 3-8} - cycloalkyl, _{aryl, C 1-6} - alkyl _{aryl, C 1-6} - alkyl _{heteroaryl, OC 1-6} - alkyl _{aryl, OC 1-6} - alkyl heteroaryl, _{C 1 -6} - alkyl heterocycloalkyl, O _{heterocycloalkyl, OC 1-6} - alkyl ^{heterocycloalkyl, C (O) H, (} CO) R 10, O (CO) R 10 , O (CO) OR ¹⁰ , C (O) OR ¹⁰ , O (CN) OR ¹⁰ , C _1-6 -alkyl OR ¹⁰ , OC _2-6 -alkyl OR ¹⁰ , C _1-6 -alkyl (CO) R ¹⁰ , OC _1-6 -alkyl (CO) R ¹⁰ , C _0-6 -alkylCO ₂ R ¹⁰ , C _1-6 -alkylcyano, OC _2-6 -alkylcyano, C _0-6 -alkylNR ¹⁰ R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ R ¹¹ , C _1-6 -alkyl (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , OC _1-6 -alkyl (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ ( CO) R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ (CO) R ¹¹ , C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , C _0-6 -alkyl SR ¹⁰ , OC _2-6 -alkyl Le ^SR _{10, C 0-6} - alkyl ^{_{(SO) R 10, OC 2-6}} - alkyl ^{_{(SO) R 10, C 0-6}} - alkyl _SO 2 ^R _{10, OC 2-6} - alkyl _SO 2 ^{R 10,} C _0-6 -alkyl (SO ₂ ) NR ¹⁰ R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl (SO ₂ ) NR ¹⁰ R ¹¹ , C _0-6 -alkylNR ¹⁰ (SO ₂ ) R ¹¹ , OC _2-6- Alkyl NR ¹⁰ (SO ₂ ) R ¹¹ , C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ (SO ₂ ) NR ¹⁰ R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ (SO ₂ ) NR ¹⁰ R ¹¹ , (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , O (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , NR ¹⁰ OR ¹¹ , C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ (CO) OR ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ (CO) OR ¹¹ , SO ₃ R ¹⁰ and selected from the group consisting of 5 to 7 membered rings which may contain one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O and S, wherein R ⁵ is May be substituted with one or more A, and any cyclic moiety may contain one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of C, N, O and S. May be condensed to a 5 to 7 membered ring which may be included;
R ⁷ is H, F, Cl, Br, I, nitro, cyano, OC _1-4 -alkyl, C _1-6 -alkyl, C _1-6 -alkylhalo, OC _1-6 -alkylhalo, C _2-6 Selected from the group consisting of -alkenyl, OC _2-6 -alkenyl, C _2-6 -alkynyl, OC _2-6 -alkynyl and C _3-8 -cycloalkyl;
R ⁸ and ^{R 9} are independently, H, F, Cl, Br, I, nitro, _{cyano, C 1-6} - _{alkyl, C 1-6} - alkyl _{halo, OC 1-6} _{alkyl, OC 1-6} - Adjacent carbon atoms selected from the group consisting of alkylhalo, C _2-6 -alkenyl, OC _2-6 -alkenyl, C _2-6 -alkynyl and OC _2-6 -alkynyl, or when n is greater than 1 The two or more of R ⁸ and / or R ⁹ above may be absent so as to form an alkenyl or alkynyl moiety;
R ¹⁰ and R ¹¹ are independently H, hydroxy, oxo, F, Cl, Br, I, nitro, cyano, C _1-6 -alkyl, C _1-6 -alkylhalo, OC _1-6 alkyl, OC _1-6 - alkyl _{halo, C 2-6} - _{alkenyl, OC 2-6} - _{alkenyl, C 2-6} - _{alkynyl, OC 2-6} - _{alkynyl, C 3-8} - _{cycloalkyl, C 1-6} - alkyl -C _3-8 -cycloalkyl, OC _0-6 -alkyl-C _3-8 -cycloalkyl, aryl, C _1-6 -alkylaryl, OC _0-6 -alkylaryl, C _{0-6 -alkylheterocycloalkyl} , OC _1-6 - alkyl heterocycloalkyl is selected from the group consisting of heteroaryl and _{C 1-6} alkylheteroaryl, wherein any ring The moiety may also be fused to a 5-7 membered ring that may contain one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of C, N, O, and S, and any cyclic moiety May be substituted with a substituent selected from alkyl, halo, hydroxyl, Oalkyl, haloalkyl and Ohaloalkyl;
A is H, hydroxy, F, Cl, Br, I, nitro, cyano, oxo, C _1-6 -alkyl, C _1-6 -alkylhalo, OC _1-6 alkyl, OC _1-6 -alkylhalo, C _{2 -6} - _{alkenyl, OC 2-6} - _{alkenyl, C 2-6} - _{alkynyl, OC 2-6} - _{alkynyl, C 3-8} - _{cycloalkyl, C 1-6} - alkyl _{-C 3-8} - cycloalkyl, OC _0-6 - alkyl _{-C 3-8} - cycloalkyl, _{aryl, C 1-6} - alkyl _{aryl, OC 0-6} - alkyl _{aryl, C 1-6} - alkyl _{heterocyclyl, C 1-6} - alkyl heterocycloalkyl, OC _{0-6 -alkylheterocycloalkyl} , (CO) R ¹⁰ , O (CO) R ¹⁰ , O (CO) OR ¹⁰ , O (CNR ¹⁰ ) OR ¹¹ , C _{1 -6} -alkyl OR ¹⁰ , OC _2-6 -alkyl OR ¹⁰ , C _1-6 -alkyl (CO) R ¹⁰ , OC _1-6 -alkyl (CO) R ¹⁰ , C _0-6 -alkylCO ₂ R ¹⁰ OC _1-6 -alkyl CO ₂ R ¹⁰ , C _1-6 -alkyl cyano, OC _2-6 -alkyl cyano, C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ R ¹¹ , C _0-6 -alkyl (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , OC _1-6 -alkyl (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ (CO) R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ (CO) R ¹¹ , C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , C _0-6 -alkyl SR ¹⁰ , OC _2-6 -alkyl SR ¹⁰ , C _0-6 -alkyl (SO) R ¹⁰ , OC _2-6 -alkyl (SO) R ¹⁰ , C _1-6 -alkyl SO ₂ R ¹⁰ , OC _2-6 -alkylSO ₂ R ¹⁰ , C _0-6 -alkyl (SO ₂ ) NR ¹⁰ R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl (SO ₂ ) NR ¹⁰ R ¹¹ , C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ (SO ₂ ) R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ (SO ₂ ) R ¹¹ , C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ (SO ₂ ) NR ¹⁰ R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ (SO ₂ ) NR ¹⁰ R ¹¹ , (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , O (CO) NR ¹⁰ R ^{^{^{_{11, NR 10 oR 11, C}}}} 0-6 - alkyl ^{^{_{NR 10 (CO) oR 11,}}} OC 2-6 - alkyl ^{^{_{NR 10 (CO) oR 11,}}} SO 3 R 10, and N, or O, and S Selected from the group consisting of 5-7 membered rings which may contain one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of wherein the 5-7 membered ring is one or more May be substituted with greater than R ¹⁰ and R ¹¹ ;
B is C _3-8 -cycloalkyl, C _1-6 -alkyl-C _3-8 -cycloalkyl, OC _0-6 -alkyl-C _3-8 -cycloalkyl, C _0-6 -alkylaryl, OC _0-6 - alkyl _{aryl, C 1-6} - alkyl _{heterocycloalkyl, C 1-6} - alkyl _{heterocycloalkyl, OC 0-6} - alkyl _{heterocycloalkyl, C 0-6} - alkyl heteroaryl and _{OC 0-6} - is selected from the group consisting of alkyl heteroaryl, wherein any cyclic moiety is also selected from halo, alkyl, alkylhalo, hydroxy, alkoxy, oxo, _COR, CO 2 R, from the group consisting of SO ₂ R and CN Substituted with at least one substituent; and n consists of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 and 8 More is selected)
A compound having
However, this compound
2- [4- (4-fluorophenoxy) -benzyl] -2,3-dihydroisoindol-1-one;
2- [4- (4-trifluoromethylphenoxy) -benzyl] -2,3-dihydroisoindol-1-one;
2- {3- [4- (4-Fluorophenoxy) -phenyl] -propyl} -7-iodo-2,3-dihydroisoindol-1-one, or 7-iodo-2- [3- (2- A compound that is not methoxyphenoxy) -benzyl] -2,3-dihydro-isoindol-1-one; or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, optical isomer thereof. Or provide a combination thereof.

本発明は、更に、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。 The present invention further provides a process for the preparation of compounds of formula I.

本発明は、更に、式Ｉによる化合物を、薬学的に許容しうる担体または賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。別の側面において、本発明は、グルタメート機能不全に関連した神経障害および精神障害の処置を必要としている動物のグルタメート機能不全に関連した神経障害および精神障害の処置または予防の方法を提供する。その方法は、その動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその医薬組成物を投与することを含む。 The present invention further provides a pharmaceutical composition comprising a compound according to formula I together with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. In another aspect, the present invention provides a method for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders associated with glutamate dysfunction in an animal in need of treatment of neurological and psychiatric disorders associated with glutamate dysfunction. The method includes administering to the animal a therapeutically effective amount of a compound of formula I or a pharmaceutical composition thereof.

本発明は、更に、本明細書中に論じられるいずれかの状態の処置用の薬剤の製造における、式Ｉによる化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和化合物の使用を提供する。更に、本発明は、療法において用いるための式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和化合物を提供する。 The present invention further provides the use of a compound according to Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, in the manufacture of a medicament for the treatment of any of the conditions discussed herein. The present invention further provides a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, for use in therapy.

発明の詳細な説明
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体のモジュレーターとしての活性を示す化合物の発見に基づいている。より詳しくは、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ２受容体の増強剤としての活性を示し、そして療法において、具体的には、グルタメート機能不全に関連した神経障害および精神障害の処置用の薬剤として有用である。 Detailed Description of the Invention The present invention is based on the discovery of compounds that exhibit activity as modulators of metabotropic glutamate receptors. More particularly, the compounds of the present invention exhibit activity as mGluR2 receptor potentiators and are useful in therapy, particularly as agents for the treatment of neurological and psychiatric disorders associated with glutamate dysfunction. is there.

Ｐ．Ｃ．Ｔ．出願ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２８７６０号の開示は、本明細書中にそのまま援用される。 P. C. T.A. The disclosure of application PCT / US2005 / 028760 is incorporated herein in its entirety.

定義
本明細書中に特に断らない限り、本明細書中で用いられる命名法は、概して、Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979 に述べられている例および規則にしたがうが、それは、その代表的な化学構造名称および化学構造を命名する規則について本明細書中に援用される。場合により、化合物の名称は、化学名プログラム：ＡＣＤ／ChemSketch, Version 5.09/September 2001, Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Canada を用いて作成することができる。 Definitions Unless otherwise stated herein, nomenclature used herein generally refers to Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, and H, Pergamon Press, Oxford, In accordance with the examples and rules described in 1979, it is incorporated herein for its representative chemical structure names and rules for naming chemical structures. Optionally, the name of the compound can be generated using the chemical name program: ACD / ChemSketch, Version 5.09 / September 2001, Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Canada.

本明細書中で用いられる「アルキル」という用語は、例えば、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐状鎖の炭化水素基を意味し、そしてメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル等を包含する。 The term “alkyl” as used herein refers to, for example, a straight or branched chain hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, and methyl, ethyl, propyl, isopropyl, t- Including butyl and the like.

本明細書中で用いられる「アルケニル」という用語は、例えば、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐状鎖のアルケニル基を意味し、そしてエテニル、１−プロペニル、１−ブテニル等を包含する。 The term “alkenyl” as used herein means, for example, a straight or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms and includes ethenyl, 1-propenyl, 1-butenyl and the like. Includes.

本明細書中で用いられる「アルキニル」という用語は、例えば、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐状鎖のアルキニル基を意味し、そして１−プロピニル（プロパルギル）、１−ブチニル等を包含する。 The term “alkynyl” as used herein refers to, for example, a straight or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, and 1-propynyl (propargyl), 1-butynyl, and the like. Is included.

本明細書中で用いられる「シクロアルキル」という用語は、例えば、３〜７個の炭素原子を有する環状基（不飽和であってよい）を意味し、そしてシクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル等を包含する。 As used herein, the term “cycloalkyl” means, for example, a cyclic group having 3 to 7 carbon atoms (which may be unsaturated) and includes cyclopropyl, cyclohexyl, cyclohexenyl and the like. Includes.

本明細書中で用いられる「ヘテロシクロアルキル」という用語は、例えば、Ｎ、ＳおよびＯから成る群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する３〜７員環状基（不飽和であってよい）を意味し、そしてピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル等を包含する。 The term “heterocycloalkyl” as used herein refers to, for example, a 3-7 membered cyclic group (unsaturated and having at least one heteroatom selected from the group consisting of N, S and O). And includes piperidinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl and the like.

本明細書中で用いられる「アルコキシ」という用語は、例えば、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐状鎖のアルコキシ基を意味し、そしてメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔ−ブトキシ等を包含する。 The term “alkoxy” as used herein refers to, for example, a straight or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, t -Including butoxy and the like.

本明細書中で用いられる「ハロ」という用語は、ハロゲンを意味し、そして放射性および非放射性双方の形のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード等を包含する。 The term “halo” as used herein means halogen and includes both radioactive and non-radioactive forms of fluoro, chloro, bromo, iodo and the like.

本明細書中で用いられる「アリール」という用語は、例えば、５〜１２個の原子を有する芳香族基を意味し、そしてフェニル、ナフチル等を包含する。 The term “aryl” as used herein means, for example, an aromatic group having 5 to 12 atoms and includes phenyl, naphthyl and the like.

本明細書中で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＳおよびＯから成る群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を包含する芳香族基を意味し、そしてピリジル、インドリル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリル、オキサゾリル等を包含する。 The term “heteroaryl” as used herein means an aromatic group comprising at least one heteroatom selected from the group consisting of N, S and O, and pyridyl, indolyl, furyl, Includes benzofuryl, thienyl, benzothienyl, quinolyl, oxazolyl and the like.

本明細書中で用いられる「アルカノイル」という用語は、例えば、２〜７個の原子を有する直鎖または分岐状鎖のアルカノイル基を意味し、そしてアセチル、プロピオニル、ブチリル等を包含する。 The term “alkanoyl” as used herein means, for example, a straight or branched alkanoyl group having 2 to 7 atoms and includes acetyl, propionyl, butyryl and the like.

本明細書中で用いられる「シクロアルケニル」という用語は、例えば、４〜７個の炭素原子を有する不飽和シクロアルキル基を意味し、そしてシクロペンタ−１−エニル、シクロヘキサ−１−エニル等を包含する。 The term “cycloalkenyl” as used herein means, for example, an unsaturated cycloalkyl group having 4 to 7 carbon atoms and includes cyclopent-1-enyl, cyclohex-1-enyl, and the like. To do.

「アルキルアリール」、「アルキルヘテロアリール」および「アルキルシクロアルキル」という用語は、アリール基、ヘテロアリール基またはシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味し、そして２−フェネチル、３−シクロヘキシルプロピル等を包含する。 The terms “alkylaryl”, “alkylheteroaryl” and “alkylcycloalkyl” mean an alkyl group substituted with an aryl group, heteroaryl group or cycloalkyl group, and 2-phenethyl, 3-cyclohexylpropyl, and the like Is included.

「Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環」という用語は、芳香環およびヘテロ芳香環、更には、飽和または不飽和であってよい炭素環式環および複素環式環を包含し、そしてフリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチル、シクロヘキサニル等を包含する。 The term “5- to 7-membered ring optionally containing one or more heteroatoms independently selected from N, O and S” refers to aromatic and heteroaromatic rings, as well as saturated or unsaturated Carbocyclic and heterocyclic rings, which may be Includes tetrahydropyranyl, phenyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentyl, cyclohexanyl and the like.

「薬学的に許容しうる塩」という用語は、患者の処置に適合性である酸付加塩かまたは塩基付加塩を意味する。 The term “pharmaceutically acceptable salt” means an acid addition salt or a base addition salt that is compatible with the treatment of patients.

「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、式Ｉで示される塩基化合物またはそのいずれかの中間体のいずれか無毒性の有機または無機酸付加塩である。適する塩を形成する代表的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸、およびオルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムなどの酸性金属塩が含まれる。適する塩を形成する代表的な有機酸には、モノ−、ジ−およびトリカルボン酸が含まれる。このような酸を代表するものは、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびメタンスルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸などの他のスルホン酸である。一酸塩かまたは二酸塩が形成されうるが、このような塩は、水和した形か、溶媒和の形かまたは実質的に無水の形で存在しうる。概して、これら化合物の酸付加塩は、水およびいろいろな親水性有機溶媒中に一層可溶性であり、そして概して、それらの遊離塩基形と比較してより高い融点を示す。適当な塩の選択基準は、当業者に知られているであろう。他の薬学的に許容しえない塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、実験室使用のためのまたはその後の薬学的に許容しうる酸付加塩への変換のための式Ｉの化合物の単離に用いることができる。 A “pharmaceutically acceptable acid addition salt” is a non-toxic organic or inorganic acid addition salt of either the base compound of formula I or any of its intermediates. Representative inorganic acids that form suitable salts include hydrochloric, hydrobromic, sulfuric and phosphoric acid, and acidic metal salts such as sodium monohydrogen orthophosphate and potassium hydrogen sulfate. Representative organic acids that form suitable salts include mono-, di-, and tricarboxylic acids. Representative of such acids are, for example, acetic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, maleic acid, hydroxymalein Acids, benzoic acid, hydroxybenzoic acid, phenylacetic acid, cinnamic acid, salicylic acid, 2-phenoxybenzoic acid, p-toluenesulfonic acid, and other sulfonic acids such as methanesulfonic acid and 2-hydroxyethanesulfonic acid. Monoacid salts or diacid salts can be formed, but such salts can exist in hydrated, solvated or substantially anhydrous forms. In general, the acid addition salts of these compounds are more soluble in water and various hydrophilic organic solvents and generally exhibit higher melting points compared to their free base forms. The selection criteria for suitable salts will be known to those skilled in the art. Other pharmaceutically unacceptable salts, such as oxalates, are compounds of formula I, for example for laboratory use or for subsequent conversion to pharmaceutically acceptable acid addition salts. Can be used for separation.

「薬学的に許容しうる塩基性付加塩」は、式Ｉで示される酸化合物またはそのいずれかの中間体のいずれか無毒性の有機または無機塩基付加塩である。適する塩を形成する代表的な無機塩基には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムまたは水酸化バリウムが含まれる。適する塩を形成する代表的な有機塩基には、メチルアミン、トリメチルアミンおよびピコリンのような、脂肪族、脂環式または芳香族の有機アミン、またはアンモニアが含まれる。適当な塩の選択は、分子中のどこか他にエステル官能基が存在するとしても、それが加水分解されないために重要でありうる。適当な塩の選択基準は、当業者に知られているであろう。 A “pharmaceutically acceptable basic addition salt” is a non-toxic organic or inorganic base addition salt of either the acid compound of formula I or any of its intermediates. Representative inorganic bases that form suitable salts include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide or barium hydroxide. Representative organic bases that form suitable salts include aliphatic, cycloaliphatic or aromatic organic amines, such as methylamine, trimethylamine and picoline, or ammonia. The selection of an appropriate salt can be important because if there is an ester functionality elsewhere in the molecule, it will not be hydrolyzed. The selection criteria for suitable salts will be known to those skilled in the art.

「溶媒和化合物」は、適する溶媒の分子が結晶格子中に包含されている式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩を意味する。適する溶媒は、溶媒和化合物として投与される投薬量において生理学的に耐容性である。適する溶媒の例は、エタノール、水等である。水が溶媒である場合、その分子を水和物と称する。 “Solvate” means a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt of a compound of Formula I in which a molecule of a suitable solvent is included in the crystal lattice. Suitable solvents are physiologically tolerable at dosages administered as solvates. Examples of suitable solvents are ethanol, water and the like. When water is the solvent, the molecule is called a hydrate.

「立体異性体」という用語は、それらの原子の空間中の配向だけが異なる個々の分子の全異性体についての一般的用語である。それは、鏡像異性体（エナンチオマー）、幾何（シス／トランス）異性体、および二つ以上のキラル中心を有する互いに鏡像ではない化合物の異性体（ジアステレオマー）を包含する。 The term “stereoisomer” is a general term for all isomers of individual molecules that differ only in the orientation of their atoms in space. It includes enantiomers (enantiomers), geometric (cis / trans) isomers, and isomers of compounds that have two or more chiral centers that are not mirror images of one another (diastereomers).

「処置する」または「処置すること」という用語は、症状を軽減すること、症状の原因を一時的または永久的基準で排除すること、または指名された障害または状態の症状の出現を予防するまたは遅らせることを意味する。 The terms “treat” or “treating” are used to alleviate symptoms, eliminate the cause of symptoms on a temporary or permanent basis, or prevent the appearance of symptoms of a named disorder or condition, or Means delay.

「治療的有効量」という用語は、指名された障害または状態を処置する場合に有効である化合物の量を意味する。 The term “therapeutically effective amount” means the amount of a compound that is effective in treating the named disorder or condition.

「薬学的に許容しうる担体」という用語は、医薬組成物、すなわち、患者への投与を可能にする剤形の形成を可能にするために活性成分と混合される無毒性の溶媒、分散剤、賦形剤、アジュバントまたは他の物質を意味する。このような担体の一例は、非経口投与に典型的に用いられる薬学的に許容しうる油である。 The term “pharmaceutically acceptable carrier” refers to a non-toxic solvent, dispersion agent that is mixed with an active ingredient to allow formation of a pharmaceutical composition, ie, a dosage form that can be administered to a patient. Means excipients, adjuvants or other substances. An example of such a carrier is a pharmaceutically acceptable oil typically used for parenteral administration.

化合物
本発明の化合物は、概して、式Ｉ： Compounds Compounds of the present invention generally have the formula I:

（式中、Ｒ^１は、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい３〜７員環であり、ここにおいて、この環は、１個またはそれを超えるＢで置換されていて；
Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６−アルケニル、Ｃ_２−６−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_１−６−アルキルアリール、Ｃ_１−６−アルキルヘテロアリール、Ｃ_１−６−アルキルヘテロシクロアルキルおよびＣ_１−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキルから成る群より選択され、ここにおいて、Ｒ^２およびＲ^３は、１個またはそれを超えるＡで置換されていてよく；
Ｒ^４およびＲ^６は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルキルハロ、ＯＣ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６−アルキルハロ、Ｃ_２−６−アルケニル、ＯＣ_２−６−アルケニル、Ｃ_２−６−アルキニル、ＯＣ_２−６−アルキニル、Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキル、ＯＣ_０−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ_１−６−アルキルアリール、ＯＣ_０−６−アルキルアリール、（ＣＯ）Ｒ^１０、Ｏ（ＣＯ）Ｒ^１０、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ^１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、Ｏ（ＣＮＲ^１０）ＯＲ^１１、Ｃ_１−６−アルキルＯＲ^１０、ＯＣ_２−６−アルキルＯＲ^１０、Ｃ_１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ^１０、ＯＣ_１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ^１０、Ｃ_０−６−アルキルＣＯ_２Ｒ^１０、ＯＣ_１−６−アルキルＣＯ_２Ｒ^１０、Ｃ_１−６−アルキルシアノ、ＯＣ_２−６−アルキルシアノ、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣ_１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＳＲ^１０、ＯＣ_２−６−アルキルＳＲ^１０、Ｃ_０−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ^１０、ＯＣ_２−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ^１０、Ｃ_０−６−アルキルＳＯ_２Ｒ^１０、ＯＣ_２−６−アルキルＳＯ_２Ｒ^１０、Ｃ_０−６−アルキル（ＳＯ_２）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキル（ＳＯ_２）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＳＯ_２）Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０（ＳＯ_２）Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＳＯ_２）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０（ＳＯ_２）ＮＲ^１０Ｒ^１１、（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０ＯＲ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）ＯＲ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）ＯＲ^１１、ＳＯ_３Ｒ^１０、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環から成る群より選択され、ここにおいて、Ｒ^４およびＲ^６は、１個またはそれを超えるＡで置換されていてよく、そしてここにおいて、いずれのシクロアルキルまたはアリールも、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環に縮合していてよく；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、ＣＮ、Ｃ_１−６−アルキル、ＯＣ_０−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルキルハロ、ＯＣ_１−６−アルキルハロ、Ｃ_２−６−アルケニル、ＯＣ_２−６−アルケニル、Ｃ_２−６−アルキニル、ＯＣ_２−６−アルキニル、Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキル、ＯＣ_０−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ_１−６−アルキルアリール、Ｃ_１−６−アルキルヘテロアリール、ＯＣ_１−６−アルキルアリール、ＯＣ_１−６−アルキルヘテロアリール、Ｃ_１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｏヘテロシクロアルキル、ＯＣ_１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（ＣＯ）Ｒ^１０、Ｏ（ＣＯ）Ｒ^１０、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ^１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ^１０、Ｃ_１−６−アルキルＯＲ^１０、ＯＣ_２−６−アルキルＯＲ^１０、Ｃ_１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ^１０、ＯＣ_１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ^１０、Ｃ_０−６−アルキルＣＯ_２Ｒ^１０、Ｃ_１−６−アルキルシアノ、ＯＣ_２−６−アルキルシアノ、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣ_１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＳＲ^１０、ＯＣ_２−６−アルキルＳＲ^１０、Ｃ_０−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ^１０、ＯＣ_２−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ^１０、Ｃ_０−６−アルキルＳＯ_２Ｒ^１０、ＯＣ_２−６−アルキルＳＯ_２Ｒ^１０、Ｃ_０−６−アルキル（ＳＯ_２）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキル（ＳＯ_２）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＳＯ_２）Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０（ＳＯ_２）Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＳＯ_２）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０（ＳＯ_２）ＮＲ^１０Ｒ^１１、（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０ＯＲ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）ＯＲ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）ＯＲ^１１、ＳＯ_３Ｒ^１０、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環から成る群より選択され、ここにおいて、Ｒ^５は、１個またはそれを超えるＡで置換されていてよく、そしてここにおいて、いずれの環状部分も、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環に縮合していてよく；
Ｒ^７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、ＯＣ_１−４−アルキル、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルキルハロ、ＯＣ_１−６−アルキルハロ、Ｃ_２−６−アルケニル、ＯＣ_２−６−アルケニル、Ｃ_２−６−アルキニル、ＯＣ_２−６−アルキニルおよびＣ_３−８−シクロアルキルから成る群より選択され；
Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルキルハロ、ＯＣ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６−アルキルハロ、Ｃ_２−６−アルケニル、ＯＣ_２−６−アルケニル、Ｃ_２−６−アルキニルおよびＯＣ_２−６−アルキニルから成る群より選択され、またはｎが１より大である場合、隣接する炭素原子上の２個またはそれを超えるＲ^８および／またはＲ^９は、アルケニル部分またはアルキニル部分を形成するように不存在であってよく；
Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルキルハロ、ＯＣ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６−アルキルハロ、Ｃ_２−６−アルケニル、ＯＣ_２−６−アルケニル、Ｃ_２−６−アルキニル、ＯＣ_２−６−アルキニル、Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキル、ＯＣ_０−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ_１−６−アルキルアリール、ＯＣ_０−６−アルキルアリール、Ｃ_０−６−アルキルヘテロシクロアルキル、ＯＣ_１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキルヘテロアリールから成る群より選択され、ここにおいて、いずれの環状部分も、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環に縮合していてよく、そしていずれの環状部分も、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｏアルキル、ハロアルキルおよびＯハロアルキルより選択される置換基で置換されていてよく；
Ａは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルキルハロ、ＯＣ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６−アルキルハロ、Ｃ_２−６−アルケニル、ＯＣ_２−６−アルケニル、Ｃ_２−６−アルキニル、ＯＣ_２−６−アルキニル、Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキル、ＯＣ_０−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ_１−６−アルキルアリール、ＯＣ_０−６−アルキルアリール、Ｃ_１−６−アルキルヘテロシクリル、Ｃ_１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、ＯＣ_０−６−アルキルヘテロシクロアルキル、（ＣＯ）Ｒ^１０、Ｏ（ＣＯ）Ｒ^１０、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ^１０、Ｏ（ＣＮＲ^１０）ＯＲ^１１、Ｃ_１−６−アルキルＯＲ^１０、ＯＣ_２−６−アルキルＯＲ^１０、Ｃ_１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ^１０、ＯＣ_１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ^１０、Ｃ_０−６−アルキルＣＯ_２Ｒ^１０、ＯＣ_１−６−アルキルＣＯ_２Ｒ^１０、Ｃ_１−６−アルキルシアノ、ＯＣ_２−６−アルキルシアノ、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣ_１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＳＲ^１０、ＯＣ_２−６−アルキルＳＲ^１０、Ｃ_０−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ^１０、ＯＣ_２−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ^１０、Ｃ_１−６−アルキルＳＯ_２Ｒ^１０、ＯＣ_２−６−アルキルＳＯ_２Ｒ^１０、Ｃ_０−６−アルキル（ＳＯ_２）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキル（ＳＯ_２）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＳＯ_２）Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０（ＳＯ_２）Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＳＯ_２）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０（ＳＯ_２）ＮＲ^１０Ｒ^１１、（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０ＯＲ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）ＯＲ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）ＯＲ^１１、ＳＯ_３Ｒ^１０、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環から成る群より選択され、ここにおいて、この５〜７員環は、１個またはそれを超えるＲ^１０およびＲ^１１で置換されていてよく；
Ｂは、Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキル、ＯＣ_０−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_０−６−アルキルアリール、ＯＣ_０−６−アルキルアリール、Ｃ_１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、ＯＣ_０−６−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ_０−６−アルキルヘテロアリールおよびＯＣ_０−６−アルキルヘテロアリールから成る群より選択され、ここにおいて、いずれの環状部分も、ハロ、アルキル、アルキルハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、ＣＯＲ、ＣＯ_２Ｒ、ＳＯ_２ＲおよびＣＮから成る群より選択される少なくとも１個の置換基で置換され；そして
ｎは、１、２、３、４、５、６、７および８から成る群より選択される）
であって、但し、
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンジル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−ベンジル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−｛３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−フェニル］−プロピル｝−７−ヨード−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン、または
７−ヨード−２−［３−（２−メトキシフェノキシ）−ベンジル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
ではないという条件付きである化合物；またはそれらの薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和化合物、光学異性体またはそれらの組合せにしたがう。 Wherein R ¹ is a 3-7 membered ring that may contain one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O and S, wherein the ring is Substituted with one or more B;
R ² and R ³ are independently H, C _1-6 -alkyl, C _2-6 -alkenyl, C _2-6 -alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, C _3-8 -cycloalkyl. , _{C 1-6} - alkyl _{aryl, C 1-6} - alkyl _{heteroaryl, C 1-6} - alkyl heterocycloalkyl and _{C 1-6} - alkyl _{-C 3-8} - is selected from the group consisting of cycloalkyl, wherein Wherein R ² and R ³ may be substituted with one or more A;
R ⁴ and R ⁶ are independently H, hydroxy, F, Cl, Br, I, nitro, cyano, C _1-6 -alkyl, C _1-6 -alkylhalo, OC _1-6 alkyl, OC _{1- 6} - _{alkylhalo, C 2-6} - _{alkenyl, OC 2-6} - _{alkenyl, C 2-6} - _{alkynyl, OC 2-6} - _{alkynyl, C 3-8} - _{cycloalkyl, C 1-6} - alkyl _{-C 3- 8} -cycloalkyl, OC _0-6 -alkyl-C _3-8 -cycloalkyl, aryl, C _1-6 -alkylaryl, OC _0-6 -alkylaryl, (CO) R ¹⁰ , O (CO) R ¹⁰ ^{^{, O (CO) OR 10,}} C (O) OR 10, O (CNR 10) OR 11, C 1-6 - alkyl ^OR _{10, OC 2-6} - alkyl ^OR _{10, C 1-6} - alkyl (CO R ^10, _{OC 1-6} - alkyl ^{_{(CO) R 10, C 0-6}} - alkyl _CO 2 ^R _{10, OC 1-6} - alkyl _CO 2 ^R _{10, C 1-6} - alkyl _{cyano, OC 2-6} - Alkyl cyano, C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ R ¹¹ , C _1-6 -alkyl (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , OC _1-6 -alkyl (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ (CO) R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ (CO) R ¹¹ , C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , C _{0- 6} - alkyl ^SR _{10, OC 2-6} - alkyl ^SR _{10, C 0-6} - alkyl ^{_{(SO) R 10, OC 2-6}} - alkyl ^{_{(SO) R 10, C 0-6}} - alkyl SO ₂ ^10, _{OC 2-6} - alkyl _SO 2 ^R _{10, C 0-6} - alkyl _{^{^{(SO 2) NR 10 R 11}}} , OC 2-6 - alkyl _{^{^{(SO 2) NR 10 R 11}}} , C 0-6 - alkyl NR ¹⁰ (SO ₂ ) R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ (SO ₂ ) R ¹¹ , C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ (SO ₂ ) NR ¹⁰ R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ (SO _{^{^{^{2) NR 10 R 11, (}}}} CO) NR 10 R 11, O (CO) NR 10 R 11, NR 10 OR 11, C 0-6 - alkyl ^{^{_{NR 10 (CO) OR 11,}}} OC 2-6 - alkyl NR ^{^{_{10 (CO) oR 11, SO}}} 3 R 10, and N, 1 single or 5-7 membered ring containing a heteroatom beyond that are independently selected from the group consisting of O and S Is selected from the al group consisting, wherein, R ⁴ and R ^6, which may be substituted with one or more than it A, and wherein any cycloalkyl or aryl, C, N, O and S May be fused to a 5-7 membered ring which may contain one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of:
R ⁵ is H, F, Cl, Br, I, nitro, CN, C _1-6 -alkyl, OC _0-6 -alkyl, C _1-6 -alkylhalo, OC _1-6 -alkylhalo, C _2-6 - _{alkenyl, OC 2-6} - _{alkenyl, C 2-6} - _{alkynyl, OC 2-6} - _{alkynyl, C 3-8} - _{cycloalkyl, C 1-6} - alkyl _{-C 3-8} - cycloalkyl, _{OC 0- 6} - alkyl _{-C 3-8} - cycloalkyl, _{aryl, C 1-6} - alkyl _{aryl, C 1-6} - alkyl _{heteroaryl, OC 1-6} - alkyl _{aryl, OC 1-6} - alkyl heteroaryl, _{C 1 -6} - alkyl heterocycloalkyl, O _{heterocycloalkyl, OC 1-6} - alkyl ^{heterocycloalkyl, C (O) H, (} CO) R 10, O (CO) R 10 , O (CO) OR ¹⁰ , C (O) OR ¹⁰ , O (CN) OR ¹⁰ , C _1-6 -alkyl OR ¹⁰ , OC _2-6 -alkyl OR ¹⁰ , C _1-6 -alkyl (CO) R ¹⁰ , OC _1-6 -alkyl (CO) R ¹⁰ , C _0-6 -alkylCO ₂ R ¹⁰ , C _1-6 -alkylcyano, OC _2-6 -alkylcyano, C _0-6 -alkylNR ¹⁰ R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ R ¹¹ , C _1-6 -alkyl (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , OC _1-6 -alkyl (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ ( CO) R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ (CO) R ¹¹ , C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , C _0-6 -alkyl SR ¹⁰ , OC _2-6 -alkyl Le ^SR _{10, C 0-6} - alkyl ^{_{(SO) R 10, OC 2-6}} - alkyl ^{_{(SO) R 10, C 0-6}} - alkyl _SO 2 ^R _{10, OC 2-6} - alkyl _SO 2 ^{R 10,} C _0-6 -alkyl (SO ₂ ) NR ¹⁰ R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl (SO ₂ ) NR ¹⁰ R ¹¹ , C _0-6 -alkylNR ¹⁰ (SO ₂ ) R ¹¹ , OC _2-6- Alkyl NR ¹⁰ (SO ₂ ) R ¹¹ , C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ (SO ₂ ) NR ¹⁰ R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ (SO ₂ ) NR ¹⁰ R ¹¹ , (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , O (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , NR ¹⁰ OR ¹¹ , C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ (CO) OR ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ (CO) OR ¹¹ , SO ₃ R ¹⁰ and selected from the group consisting of 5 to 7 membered rings which may contain one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O and S, wherein R ⁵ is May be substituted with one or more A, and any cyclic moiety may contain one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of C, N, O and S. May be condensed to a 5 to 7 membered ring which may be included;
R ⁷ is H, F, Cl, Br, I, nitro, cyano, OC _1-4 -alkyl, C _1-6 -alkyl, C _1-6 -alkylhalo, OC _1-6 -alkylhalo, C _2-6 Selected from the group consisting of -alkenyl, OC _2-6 -alkenyl, C _2-6 -alkynyl, OC _2-6 -alkynyl and C _3-8 -cycloalkyl;
R ⁸ and ^{R 9} are independently, H, F, Cl, Br, I, nitro, _{cyano, C 1-6} - _{alkyl, C 1-6} - alkyl _{halo, OC 1-6} _{alkyl, OC 1-6} - Adjacent carbon atoms selected from the group consisting of alkylhalo, C _2-6 -alkenyl, OC _2-6 -alkenyl, C _2-6 -alkynyl and OC _2-6 -alkynyl, or when n is greater than 1 The two or more of R ⁸ and / or R ⁹ above may be absent so as to form an alkenyl or alkynyl moiety;
R ¹⁰ and R ¹¹ are independently H, hydroxy, oxo, F, Cl, Br, I, nitro, cyano, C _1-6 -alkyl, C _1-6 -alkylhalo, OC _1-6 alkyl, OC _1-6 - alkyl _{halo, C 2-6} - _{alkenyl, OC 2-6} - _{alkenyl, C 2-6} - _{alkynyl, OC 2-6} - _{alkynyl, C 3-8} - _{cycloalkyl, C 1-6} - alkyl -C _3-8 -cycloalkyl, OC _0-6 -alkyl-C _3-8 -cycloalkyl, aryl, C _1-6 -alkylaryl, OC _0-6 -alkylaryl, C _{0-6 -alkylheterocycloalkyl} , OC _1-6 - alkyl heterocycloalkyl is selected from the group consisting of heteroaryl and _{C 1-6} alkylheteroaryl, wherein any ring The moiety may also be fused to a 5-7 membered ring that may contain one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of C, N, O, and S, and any cyclic moiety May be substituted with a substituent selected from alkyl, halo, hydroxyl, Oalkyl, haloalkyl and Ohaloalkyl;
A is H, hydroxy, F, Cl, Br, I, nitro, cyano, oxo, C _1-6 -alkyl, C _1-6 -alkylhalo, OC _1-6 alkyl, OC _1-6 -alkylhalo, C _{2 -6} - _{alkenyl, OC 2-6} - _{alkenyl, C 2-6} - _{alkynyl, OC 2-6} - _{alkynyl, C 3-8} - _{cycloalkyl, C 1-6} - alkyl _{-C 3-8} - cycloalkyl, OC _0-6 - alkyl _{-C 3-8} - cycloalkyl, _{aryl, C 1-6} - alkyl _{aryl, OC 0-6} - alkyl _{aryl, C 1-6} - alkyl _{heterocyclyl, C 1-6} - alkyl heterocycloalkyl, OC _{0-6 -alkylheterocycloalkyl} , (CO) R ¹⁰ , O (CO) R ¹⁰ , O (CO) OR ¹⁰ , O (CNR ¹⁰ ) OR ¹¹ , C _{1 -6} -alkyl OR ¹⁰ , OC _2-6 -alkyl OR ¹⁰ , C _1-6 -alkyl (CO) R ¹⁰ , OC _1-6 -alkyl (CO) R ¹⁰ , C _0-6 -alkylCO ₂ R ¹⁰ OC _1-6 -alkyl CO ₂ R ¹⁰ , C _1-6 -alkyl cyano, OC _2-6 -alkyl cyano, C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ R ¹¹ , C _0-6 -alkyl (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , OC _1-6 -alkyl (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ (CO) R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ (CO) R ¹¹ , C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , C _0-6 -alkyl SR ¹⁰ , OC _2-6 -alkyl SR ¹⁰ , C _0-6 -alkyl (SO) R ¹⁰ , OC _2-6 -alkyl (SO) R ¹⁰ , C _1-6 -alkyl SO ₂ R ¹⁰ , OC _2-6 -alkylSO ₂ R ¹⁰ , C _0-6 -alkyl (SO ₂ ) NR ¹⁰ R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl (SO ₂ ) NR ¹⁰ R ¹¹ , C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ (SO ₂ ) R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ (SO ₂ ) R ¹¹ , C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ (SO ₂ ) NR ¹⁰ R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ (SO ₂ ) NR ¹⁰ R ¹¹ , (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , O (CO) NR ¹⁰ R ^{^{^{_{11, NR 10 oR 11, C}}}} 0-6 - alkyl ^{^{_{NR 10 (CO) oR 11,}}} OC 2-6 - alkyl ^{^{_{NR 10 (CO) oR 11,}}} SO 3 R 10, and N, or O, and S Selected from the group consisting of 5-7 membered rings which may contain one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of wherein the 5-7 membered ring is one or more May be substituted with greater than R ¹⁰ and R ¹¹ ;
B is C _3-8 -cycloalkyl, C _1-6 -alkyl-C _3-8 -cycloalkyl, OC _0-6 -alkyl-C _3-8 -cycloalkyl, C _0-6 -alkylaryl, OC _0-6 - alkyl _{aryl, C 1-6} - alkyl _{heterocycloalkyl, C 1-6} - alkyl _{heterocycloalkyl, OC 0-6} - alkyl _{heterocycloalkyl, C 0-6} - alkyl heteroaryl and _{OC 0-6} - is selected from the group consisting of alkyl heteroaryl, wherein any cyclic moiety is also selected from halo, alkyl, alkylhalo, hydroxy, alkoxy, oxo, _COR, CO 2 R, from the group consisting of SO ₂ R and CN Substituted with at least one substituent; and n consists of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 and 8 More is selected)
However, however,
2- [4- (4-fluorophenoxy) -benzyl] -2,3-dihydroisoindol-1-one;
2- [4- (4-trifluoromethylphenoxy) -benzyl] -2,3-dihydroisoindol-1-one;
2- {3- [4- (4-Fluorophenoxy) -phenyl] -propyl} -7-iodo-2,3-dihydroisoindol-1-one, or 7-iodo-2- [3- (2- A compound that is not methoxyphenoxy) -benzyl] -2,3-dihydro-isoindol-1-one; or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, optical isomer thereof. Or a combination of them.

式Ｉによる具体的な化合物は、
Ｒ^１が、フェニルであり、ここにおいて、このフェニルは、１個またはそれを超えるＢで置換されていて；
Ｒ^２およびＲ^３が、独立して、Ｈ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６−アルケニル、Ｃ_２−６−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_１−６−アルキルアリール、Ｃ_１−６−アルキルヘテロアリール、Ｃ_１−６−アルキルヘテロシクロアルキルおよびＣ_１−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキルから成る群より選択され、ここにおいて、Ｒ^２およびＲ^３は、１個またはそれを超えるＡで置換されていてよく；
Ｒ^４およびＲ^６が、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルキルハロ、ＯＣ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６−アルキルハロ、Ｃ_２−６−アルケニル、ＯＣ_２−６−アルケニル、Ｃ_２−６−アルキニル、ＯＣ_２−６−アルキニル、Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキル、ＯＣ_０−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ_１−６−アルキルアリール、ＯＣ_０−６−アルキルアリール、（ＣＯ）Ｒ^１０、Ｏ（ＣＯ）Ｒ^１０、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ^１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、Ｏ（ＣＮＲ^１０）ＯＲ^１１、Ｃ_１−６−アルキルＯＲ^１０、ＯＣ_２−６−アルキルＯＲ^１０、Ｃ_１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ^１０、ＯＣ_１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ^１０、Ｃ_０−６−アルキルＣＯ_２Ｒ^１０、ＯＣ_１−６−アルキルＣＯ_２Ｒ^１０、Ｃ_１−６−アルキルシアノ、ＯＣ_２−６−アルキルシアノ、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣ_１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＳＲ^１０、ＯＣ_２−６−アルキルＳＲ^１０、Ｃ_０−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ^１０、ＯＣ_２−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ^１０、Ｃ_０−６−アルキルＳＯ_２Ｒ^１０、ＯＣ_２−６−アルキルＳＯ_２Ｒ^１０、Ｃ_０−６−アルキル（ＳＯ_２）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキル（ＳＯ_２）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＳＯ_２）Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０（ＳＯ_２）Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＳＯ_２）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０（ＳＯ_２）ＮＲ^１０Ｒ^１１、（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０ＯＲ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）ＯＲ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）ＯＲ^１１、ＳＯ_３Ｒ^１０、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環から成る群より選択され、ここにおいて、Ｒ^４およびＲ^６は、１個またはそれを超えるＡで置換されていてよく、そしてここにおいて、いずれのシクロアルキルまたはアリールも、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環に縮合していてよく；
Ｒ^５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、ＣＮ、Ｃ_１−６−アルキル、ＯＣ_０−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルキルハロ、ＯＣ_１−６−アルキルハロ、Ｃ_２−６−アルケニル、ＯＣ_２−６−アルケニル、Ｃ_２−６−アルキニル、ＯＣ_２−６−アルキニル、Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキル、ＯＣ_０−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ_１−６−アルキルアリール、Ｃ_１−６−アルキルヘテロアリール、ＯＣ_１−６−アルキルアリール、ＯＣ_１−６−アルキルヘテロアリール、Ｃ_１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｏヘテロシクロアルキル、ＯＣ_１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（ＣＯ）Ｒ^１０、Ｏ（ＣＯ）Ｒ^１０、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ^１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ^１０、Ｃ_１−６−アルキルＯＲ^１０、ＯＣ_２−６−アルキルＯＲ^１０、Ｃ_１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ^１０、ＯＣ_１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ^１０、Ｃ_０−６−アルキルＣＯ_２Ｒ^１０、Ｃ_１−６−アルキルシアノ、ＯＣ_２−６−アルキルシアノ、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣ_１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＳＲ^１０、ＯＣ_２−６−アルキルＳＲ^１０、Ｃ_０−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ^１０、ＯＣ_２−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ^１０、Ｃ_０−６−アルキルＳＯ_２Ｒ^１０、ＯＣ_２−６−アルキルＳＯ_２Ｒ^１０、Ｃ_０−６−アルキル（ＳＯ_２）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキル（ＳＯ_２）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＳＯ_２）Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０（ＳＯ_２）Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＳＯ_２）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０（ＳＯ_２）ＮＲ^１０Ｒ^１１、（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０ＯＲ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）ＯＲ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）ＯＲ^１１、ＳＯ_３Ｒ^１０、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環から成る群より選択され、ここにおいて、Ｒ^５は、１個またはそれを超えるＡで置換されていてよく、そしてここにおいて、いずれの環状部分も、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環に縮合していてよく；
Ｒ^７が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、ＯＣ_１−４−アルキル、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルキルハロ、ＯＣ_１−６−アルキルハロ、Ｃ_２−６−アルケニル、ＯＣ_２−６−アルケニル、Ｃ_２−６−アルキニル、ＯＣ_２−６−アルキニルおよびＣ_３−８−シクロアルキルから成る群より選択され；
Ｒ^８およびＲ^９が、双方ともＨであり；
Ｒ^１０およびＲ^１１が、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルキルハロ、ＯＣ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６−アルキルハロ、Ｃ_２−６−アルケニル、ＯＣ_２−６−アルケニル、Ｃ_２−６−アルキニル、ＯＣ_２−６−アルキニル、Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキル、ＯＣ_０−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ_１−６−アルキルアリール、ＯＣ_０−６−アルキルアリール、Ｃ_０−６−アルキルヘテロシクロアルキル、ＯＣ_１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキルヘテロアリールから成る群より選択され、ここにおいて、いずれの環状部分も、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環に縮合していてよく、そしていずれの環状部分も、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｏアルキル、ハロアルキルおよびＯハロアルキルより選択される置換基で置換されていてよく；
Ａが、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルキルハロ、ＯＣ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６−アルキルハロ、Ｃ_２−６−アルケニル、ＯＣ_２−６−アルケニル、Ｃ_２−６−アルキニル、ＯＣ_２−６−アルキニル、Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキル、ＯＣ_０−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ_１−６−アルキルアリール、ＯＣ_０−６−アルキルアリール、Ｃ_１−６−アルキルヘテロシクリル、Ｃ_１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、ＯＣ_０−６−アルキルヘテロシクロアルキル、（ＣＯ）Ｒ^１０、Ｏ（ＣＯ）Ｒ^１０、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ^１０、Ｏ（ＣＮＲ^１０）ＯＲ^１１、Ｃ_１−６−アルキルＯＲ^１０、ＯＣ_２−６−アルキルＯＲ^１０、Ｃ_１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ^１０、ＯＣ_１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ^１０、Ｃ_０−６−アルキルＣＯ_２Ｒ^１０、ＯＣ_１−６−アルキルＣＯ_２Ｒ^１０、Ｃ_１−６−アルキルシアノ、ＯＣ_２−６−アルキルシアノ、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣ_１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＳＲ^１０、ＯＣ_２−６−アルキルＳＲ^１０、Ｃ_０−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ^１０、ＯＣ_２−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ^１０、Ｃ_１−６−アルキルＳＯ_２Ｒ^１０、ＯＣ_２−６−アルキルＳＯ_２Ｒ^１０、Ｃ_０−６−アルキル（ＳＯ_２）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキル（ＳＯ_２）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＳＯ_２）Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０（ＳＯ_２）Ｒ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＳＯ_２）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０（ＳＯ_２）ＮＲ^１０Ｒ^１１、（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０ＯＲ^１１、Ｃ_０−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）ＯＲ^１１、ＯＣ_２−６−アルキルＮＲ^１０（ＣＯ）ＯＲ^１１、ＳＯ_３Ｒ^１０、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環から成る群より選択され、ここにおいて、この５〜７員環は、１個またはそれを超えるＲ^１０およびＲ^１１で置換されていてよく；
Ｂが、Ｃ_０−６−アルキルアリールおよびＯＣ_０−６−アルキルアリールから成る群より選択され、ここにおいて、いずれのアリール部分も、ハロ、アルキル、アルキルハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、ＣＯＲ、ＣＯ_２Ｒ、ＳＯ_２ＲおよびＣＮから成る群より選択される少なくとも１個の置換基で置換され；そして
ｎが１である化合物；またはそれらの薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和化合物、光学異性体またはそれらの組合せである。 Specific compounds according to Formula I are:
R ¹ is phenyl, wherein the phenyl is substituted with one or more B;
R ² and R ³ are independently H, C _1-6 -alkyl, C _2-6 -alkenyl, C _2-6 -alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, C _3-8 -cycloalkyl. , _{C 1-6} - alkyl _{aryl, C 1-6} - alkyl _{heteroaryl, C 1-6} - alkyl heterocycloalkyl and _{C 1-6} - alkyl _{-C 3-8} - is selected from the group consisting of cycloalkyl, wherein Wherein R ² and R ³ may be substituted with one or more A;
R ⁴ and R ⁶ are independently H, hydroxy, F, Cl, Br, I, nitro, cyano, C _1-6 -alkyl, C _1-6 -alkylhalo, OC _1-6 alkyl, OC _{1- 6} - _{alkylhalo, C 2-6} - _{alkenyl, OC 2-6} - _{alkenyl, C 2-6} - _{alkynyl, OC 2-6} - _{alkynyl, C 3-8} - _{cycloalkyl, C 1-6} - alkyl _{-C 3- 8} -cycloalkyl, OC _0-6 -alkyl-C _3-8 -cycloalkyl, aryl, C _1-6 -alkylaryl, OC _0-6 -alkylaryl, (CO) R ¹⁰ , O (CO) R ¹⁰ ^{^{, O (CO) OR 10,}} C (O) OR 10, O (CNR 10) OR 11, C 1-6 - alkyl ^OR _{10, OC 2-6} - alkyl ^OR _{10, C 1-6} - alkyl (CO R ^10, _{OC 1-6} - alkyl ^{_{(CO) R 10, C 0-6}} - alkyl _CO 2 ^R _{10, OC 1-6} - alkyl _CO 2 ^R _{10, C 1-6} - alkyl _{cyano, OC 2-6} - Alkyl cyano, C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ R ¹¹ , C _1-6 -alkyl (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , OC _1-6 -alkyl (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ (CO) R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ (CO) R ¹¹ , C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , C _{0- 6} - alkyl ^SR _{10, OC 2-6} - alkyl ^SR _{10, C 0-6} - alkyl ^{_{(SO) R 10, OC 2-6}} - alkyl ^{_{(SO) R 10, C 0-6}} - alkyl SO ₂ ^10, _{OC 2-6} - alkyl _SO 2 ^R _{10, C 0-6} - alkyl _{^{^{(SO 2) NR 10 R 11}}} , OC 2-6 - alkyl _{^{^{(SO 2) NR 10 R 11}}} , C 0-6 - alkyl NR ¹⁰ (SO ₂ ) R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ (SO ₂ ) R ¹¹ , C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ (SO ₂ ) NR ¹⁰ R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ (SO _{^{^{^{2) NR 10 R 11, (}}}} CO) NR 10 R 11, O (CO) NR 10 R 11, NR 10 OR 11, C 0-6 - alkyl ^{^{_{NR 10 (CO) OR 11,}}} OC 2-6 - alkyl NR ^{^{_{10 (CO) oR 11, SO}}} 3 R 10, and N, 1 single or 5-7 membered ring containing a heteroatom beyond that are independently selected from the group consisting of O and S Is selected from the al group consisting, wherein, R ⁴ and R ^6, which may be substituted with one or more than it A, and wherein any cycloalkyl or aryl, C, N, O and S May be fused to a 5-7 membered ring which may contain one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of:
R ⁵ is H, F, Cl, Br, I, nitro, CN, C _1-6 -alkyl, OC _0-6 -alkyl, C _1-6 -alkylhalo, OC _1-6 -alkylhalo, C _2-6 - _{alkenyl, OC 2-6} - _{alkenyl, C 2-6} - _{alkynyl, OC 2-6} - _{alkynyl, C 3-8} - _{cycloalkyl, C 1-6} - alkyl _{-C 3-8} - cycloalkyl, _{OC 0- 6} - alkyl _{-C 3-8} - cycloalkyl, _{aryl, C 1-6} - alkyl _{aryl, C 1-6} - alkyl _{heteroaryl, OC 1-6} - alkyl _{aryl, OC 1-6} - alkyl heteroaryl, _{C 1 -6} - alkyl heterocycloalkyl, O _{heterocycloalkyl, OC 1-6} - alkyl ^{heterocycloalkyl, C (O) H, (} CO) R 10, O (CO) R 10 , O (CO) OR ¹⁰ , C (O) OR ¹⁰ , O (CN) OR ¹⁰ , C _1-6 -alkyl OR ¹⁰ , OC _2-6 -alkyl OR ¹⁰ , C _1-6 -alkyl (CO) R ¹⁰ , OC _1-6 -alkyl (CO) R ¹⁰ , C _0-6 -alkylCO ₂ R ¹⁰ , C _1-6 -alkylcyano, OC _2-6 -alkylcyano, C _0-6 -alkylNR ¹⁰ R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ R ¹¹ , C _1-6 -alkyl (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , OC _1-6 -alkyl (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ ( CO) R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ (CO) R ¹¹ , C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , C _0-6 -alkyl SR ¹⁰ , OC _2-6 -alkyl Le ^SR _{10, C 0-6} - alkyl ^{_{(SO) R 10, OC 2-6}} - alkyl ^{_{(SO) R 10, C 0-6}} - alkyl _SO 2 ^R _{10, OC 2-6} - alkyl _SO 2 ^{R 10,} C _0-6 -alkyl (SO ₂ ) NR ¹⁰ R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl (SO ₂ ) NR ¹⁰ R ¹¹ , C _0-6 -alkylNR ¹⁰ (SO ₂ ) R ¹¹ , OC _2-6- Alkyl NR ¹⁰ (SO ₂ ) R ¹¹ , C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ (SO ₂ ) NR ¹⁰ R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ (SO ₂ ) NR ¹⁰ R ¹¹ , (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , O (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , NR ¹⁰ OR ¹¹ , C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ (CO) OR ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ (CO) OR ¹¹ , SO ₃ R ¹⁰ and selected from the group consisting of 5 to 7 membered rings which may contain one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O and S, wherein R ⁵ is May be substituted with one or more A, and any cyclic moiety may contain one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of C, N, O and S. May be condensed to a 5 to 7 membered ring which may be included;
R ⁷ is H, F, Cl, Br, I, nitro, cyano, OC _1-4 -alkyl, C _1-6 -alkyl, C _1-6 -alkylhalo, OC _1-6 -alkylhalo, C _2-6 Selected from the group consisting of -alkenyl, OC _2-6 -alkenyl, C _2-6 -alkynyl, OC _2-6 -alkynyl and C _3-8 -cycloalkyl;
R ⁸ and R ⁹ are both H;
R ¹⁰ and R ¹¹ are independently H, hydroxy, oxo, F, Cl, Br, I, nitro, cyano, C _1-6 -alkyl, C _1-6 -alkylhalo, OC _1-6 alkyl, OC _1-6 - alkyl _{halo, C 2-6} - _{alkenyl, OC 2-6} - _{alkenyl, C 2-6} - _{alkynyl, OC 2-6} - _{alkynyl, C 3-8} - _{cycloalkyl, C 1-6} - alkyl -C _3-8 -cycloalkyl, OC _0-6 -alkyl-C _3-8 -cycloalkyl, aryl, C _1-6 -alkylaryl, OC _0-6 -alkylaryl, C _{0-6 -alkylheterocycloalkyl} , OC _1-6 - alkyl heterocycloalkyl is selected from the group consisting of heteroaryl and _{C 1-6} alkylheteroaryl, wherein any ring The moiety may also be fused to a 5-7 membered ring that may contain one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of C, N, O, and S, and any cyclic moiety May be substituted with a substituent selected from alkyl, halo, hydroxyl, Oalkyl, haloalkyl and Ohaloalkyl;
A is H, hydroxy, F, Cl, Br, I, nitro, cyano, oxo, C _1-6 -alkyl, C _1-6 -alkylhalo, OC _1-6 alkyl, OC _1-6 -alkylhalo, C _{2 -6} - _{alkenyl, OC 2-6} - _{alkenyl, C 2-6} - _{alkynyl, OC 2-6} - _{alkynyl, C 3-8} - _{cycloalkyl, C 1-6} - alkyl _{-C 3-8} - cycloalkyl, OC _0-6 - alkyl _{-C 3-8} - cycloalkyl, _{aryl, C 1-6} - alkyl _{aryl, OC 0-6} - alkyl _{aryl, C 1-6} - alkyl _{heterocyclyl, C 1-6} - alkyl heterocycloalkyl, OC _{0-6 -alkylheterocycloalkyl} , (CO) R ¹⁰ , O (CO) R ¹⁰ , O (CO) OR ¹⁰ , O (CNR ¹⁰ ) OR ¹¹ , C _{1 -6} -alkyl OR ¹⁰ , OC _2-6 -alkyl OR ¹⁰ , C _1-6 -alkyl (CO) R ¹⁰ , OC _1-6 -alkyl (CO) R ¹⁰ , C _0-6 -alkylCO ₂ R ¹⁰ OC _1-6 -alkyl CO ₂ R ¹⁰ , C _1-6 -alkyl cyano, OC _2-6 -alkyl cyano, C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ R ¹¹ , C _0-6 -alkyl (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , OC _1-6 -alkyl (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ (CO) R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ (CO) R ¹¹ , C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , C _0-6 -alkyl SR ¹⁰ , OC _2-6 -alkyl SR ¹⁰ , C _0-6 -alkyl (SO) R ¹⁰ , OC _2-6 -alkyl (SO) R ¹⁰ , C _1-6 -alkyl SO ₂ R ¹⁰ , OC _2-6 -alkylSO ₂ R ¹⁰ , C _0-6 -alkyl (SO ₂ ) NR ¹⁰ R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl (SO ₂ ) NR ¹⁰ R ¹¹ , C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ (SO ₂ ) R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ (SO ₂ ) R ¹¹ , C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ (SO ₂ ) NR ¹⁰ R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ (SO ₂ ) NR ¹⁰ R ¹¹ , (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , O (CO) NR ¹⁰ R ^{^{^{_{11, NR 10 oR 11, C}}}} 0-6 - alkyl ^{^{_{NR 10 (CO) oR 11,}}} OC 2-6 - alkyl ^{^{_{NR 10 (CO) oR 11,}}} SO 3 R 10, and N, or O, and S Selected from the group consisting of 5-7 membered rings which may contain one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of wherein the 5-7 membered ring is one or more May be substituted with greater than R ¹⁰ and R ¹¹ ;
B is selected from the group consisting of C _0-6 -alkylaryl and OC _0-6 -alkylaryl, wherein any aryl moiety is halo, alkyl, alkylhalo, hydroxy, alkoxy, oxo, COR, CO ₂ A compound substituted with at least one substituent selected from the group consisting of R, SO ₂ R and CN; and a compound wherein n is 1, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof , Optical isomers or combinations thereof.

式Ｉによる他の具体的な化合物は、
Ｒ^１が、フェニルであり、ここにおいて、このフェニルは、１個またはそれを超えるＢで置換されていて；
Ｒ^２およびＲ^３が、独立して、ＨおよびＣ_１−６−アルキルから成る群より選択され；
Ｒ^４が、Ｈであり、そしてＲ^６が、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−６−アルキルおよびＯＣ_１−６アルキルから成る群より選択され；
Ｒ^５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環から成る群より選択され；
Ｒ^７が、ＨまたはＣ_１−６−アルキルから成る群より選択され；
Ｒ^８およびＲ^９が、双方ともＨであり；
Ｂが、ＯＣ_０−６−アルキルアリールであり、ここにおいて、このアリール部分は、ハロ、アルキル、アルキルハロおよびアルコキシから成る群より選択される少なくとも１個の置換基で置換され、そして
ｎが１である化合物；またはそれらの薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和化合物、光学異性体またはそれらの組合せである。 Other specific compounds according to Formula I are:
R ¹ is phenyl, wherein the phenyl is substituted with one or more B;
R ² and R ³ are independently selected from the group consisting of H and C _1-6 -alkyl;
R ⁴ is H and R ⁶ is selected from the group consisting of H, hydroxy, F, Cl, Br, I, nitro, cyano, C _1-6 -alkyl and OC _1-6 alkyl;
R ⁵ consists of a 5-7 membered ring which may contain one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, or N, O and S Selected from the group;
R ⁷ is selected from the group consisting of H or C _1-6 -alkyl;
R ⁸ and R ⁹ are both H;
B is OC _0-6 -alkylaryl, wherein the aryl moiety is substituted with at least one substituent selected from the group consisting of halo, alkyl, alkylhalo and alkoxy, and n is 1 A compound; or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, optical isomer or combination thereof.

本発明の他の化合物は、概して、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびｎが、本明細書中の上のように定義される式Ｉにしたがう。具体的な態様において、ｎは、１、２または３である。ｎが１より大である場合、隣接する炭素原子上の２個またはそれを超えるＲ^８およびＲ^９は、部分的にまたは完全に不飽和の部分を形成するように不存在でありうる。したがって、例えば、ｎが２であり、そして２個の隣接するＲ^８およびＲ^９が不存在である場合、その部分は、アルケニル基である。４個の隣接するＲ^８およびＲ^９が不存在である場合、その部分は、アルキニル基である。これら組合せのすべてが考えられる。最も具体的には、ｎは１である。この場合、Ｒ^８およびＲ^９は、具体的には、各々Ｈである。 Other compounds of the invention generally have R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and n as defined herein above. According to Formula I In specific embodiments, n is 1, 2 or 3. When n is greater than 1, two or more R ⁸ and R ⁹ on adjacent carbon atoms may be absent so as to form a partially or fully unsaturated moiety. Thus, for example, when n is 2 and two adjacent R ⁸ and R ⁹ are absent, that moiety is an alkenyl group. When four adjacent R ⁸ and R ⁹ are absent, the moiety is an alkynyl group. All of these combinations are possible. Most specifically, n is 1. In this case, R ⁸ and R ⁹ are each specifically H.

別の具体的な部分集合の化合物は、式Ｉ中のＲ^４およびＲ^６が、各々Ｈであるものである。したがって、この態様におけるイソインドロンコアの芳香族部分は、多くとも二置換でありうる。 Another specific subset of compounds are those wherein R ⁴ and R ^{6 in} Formula I are each H. Thus, the aromatic portion of the isoindolone core in this embodiment can be at most disubstituted.

別の態様において、Ｒ^１は、アリール、Ｃ_３−８−シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣ_１−６−アルキルハロおよびＯＣ_０−６−アルキルアリールから成る群より選択される１個またはそれを超えるＡで置換されていてよいものから成る群より選択される５〜７員環である。この場合の典型的な環には、フェニル、ナフチル、Ｃ_３−８−シクロアルキル、シクロアルケニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル、ピリジル、オキサジアゾリル、キノリニル、ピペラジニルおよびテトラヒドロピラニルが含まれるが、これに制限されるわけではない。具体的には、Ｒ^１は、フェニルであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣ_１−６−アルキルハロおよびＯＣ_０−６−アルキルアリールから成る群より選択される１個またはそれを超えるＡで置換されていてよいものである。 In another embodiment, R ¹ is aryl, C _3-8 -cycloalkyl, cycloalkenyl and heterocyclyl, from F, Cl, Br, I, OC _1-6 -alkylhalo and OC _0-6 -alkylaryl. A 5- to 7-membered ring selected from the group consisting of those optionally substituted with one or more A selected from the group consisting of Typical rings in this case include phenyl, naphthyl, C _3-8 -cycloalkyl, cycloalkenyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, thiophenyl, pyridyl, oxadiazolyl, quinolinyl, piperazinyl and tetrahydropyranyl. It is not limited. Specifically, R ¹ is phenyl and is one or more A selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OC _1-6 -alkylhalo and OC _0-6 -alkylaryl. It may be substituted with.

別の態様において、Ｒ^１は、フェニルであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣ_１−６−アルキルハロおよびＯＣ_０−６−アルキルアリールから成る群より選択される１個またはそれを超えるＡで置換されていてよいものである。更に、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^８およびＲ^９は、各々Ｈであり、そしてｎは１である。Ｒ^７の具体的な意味には、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−６−アルキルおよびＯＣ_１−４−アルキル、具体的には、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ_３および−ＯＣＨ_３、そして最も具体的には、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび−ＯＣＨ_３が含まれる。 In another embodiment, R ¹ is phenyl and is one or more A selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OC _1-6 -alkylhalo and OC _0-6 -alkylaryl. It may be substituted with. Further, R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁶ , R ⁸ and R ⁹ are each H and n is 1. Specific meanings of R ⁷ include H, Cl, Br, I, C _1-6 -alkyl and OC _1-4 -alkyl, specifically H, Cl, Br, I, —CH ₃ and — OCH ₃ , and most specifically, Cl, Br, I and —OCH ₃ are included.

また別の態様において、Ｒ^１は、Ｃ_３−８−シクロアルキル基である。具体的には、Ｒ^１は、シクロプロピルである。この態様において、ｎは、具体的には、１、２または３であり、そして最も具体的には、１である。 In yet another embodiment, R ¹ is a C _3-8 -cycloalkyl group. Specifically, R ¹ is cyclopropyl. In this embodiment, n is specifically 1, 2 or 3, and most specifically is 1.

別の具体的な部分集合の化合物は、Ｒ^５が、Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキル、ＯＣ_０−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ_１−６−アルキルアリール、ＯＣ_１−６−アルキルアリール、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環から成る群より選択されるものである。この態様において、Ｒ^５は、１個またはそれを超えるＡで置換されていてよく、そしていずれのシクロアルキルまたはアリールも、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環に縮合していてよい。具体的には、Ｒ^５は、Ｃ_１−６−アルキルアリール、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環より選択され、ここにおいて、Ｒ^５は、１個またはそれを超えるＡで置換されていてよい。より具体的には、Ｒ^５は、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環であり、この環は、Ｃ_１−６−アルキルヘテロシクリル、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環から成る群より選択される１個またはそれを超えるＡで置換されている。 Another specific subset of compounds are those wherein R ⁵ is C _3-8 -cycloalkyl, C _1-6 -alkyl-C _3-8 -cycloalkyl, OC _0-6 -alkyl-C _3-8- May contain one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of cycloalkyl, aryl, C _1-6 -alkylaryl, OC _1-6 -alkylaryl, and N, O and S It is selected from the group consisting of 5 to 7 membered rings. In this embodiment, R ⁵ is optionally substituted with one or more A, and any cycloalkyl or aryl is one independently selected from the group consisting of C, N, O and S Or it may be condensed to a 5- to 7-membered ring which may contain more heteroatoms. Specifically, R ⁵ may contain ^5-6 membered C _1-6 -alkylaryl and one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O and S Selected from a ring, wherein R ⁵ may be substituted with one or more A; More specifically, R ⁵ is a 5-7 membered ring that may contain one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O and S, wherein the ring is 1 selected from the group consisting of C _1-6 -alkylheterocyclyl and a 5-7 membered ring which may contain one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O and S Substituted with one or more A's.

また別の態様において、ｎは、１、２または３であり；Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^８およびＲ^９は、各々Ｈであり；Ｒ^１は、アリール、Ｃ_３−８−シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣ_１−６−アルキルハロおよびＯＣ_０−６−アルキルアリールから成る群より選択される１個またはそれを超えるＡで置換されていてよいものから成る群より選択され；Ｒ^７は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−６−アルキルおよびＯＣ_１−４−アルキルから成る群より選択され、そしてＲ^５は、Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキル、ＯＣ_０−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ_１−６−アルキルアリール、ＯＣ_１−６−アルキルアリール、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環から成る群より選択され、ここにおいて、Ｒ^５は、１個またはそれを超えるＡで置換されていてよく、そしてここにおいて、いずれの環状部分も、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環に縮合していてよい。 In yet another embodiment, n is 1, 2 or 3; R ⁴ , R ⁶ , R ⁸ and R ⁹ are each H; R ¹ is aryl, C _3-8 -cycloalkyl, cyclo Alkenyl and heterocyclyl, optionally substituted by one or more A selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OC _1-6 -alkylhalo and OC _0-6 -alkylaryl R ⁷ is selected from the group consisting of H, Cl, Br, I, C _1-6 -alkyl and OC _1-4 -alkyl, and R ⁵ is C _3-8 -cyclo _{alkyl, C 1-6} - alkyl _{-C 3-8} - _{cycloalkyl, OC 0-6} - alkyl _{-C 3-8} - cycloalkyl, _{aryl, C 1-6} - alkyl _{aryl, OC 1-6} - alkyl Aryl, and N, is selected from one or a group consisting or 5-7 membered ring containing a heteroatom beyond that are independently selected from the group consisting of O and S, wherein, R ⁵ is May be substituted with one or more A, and any cyclic moiety may contain one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of C, N, O and S. It may be condensed to a 5- to 7-membered ring which may be contained.

別の態様において、ｎは、１、２または３であり；Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^８およびＲ^９は、各々Ｈであり；Ｒ^１は、フェニル、ナフチル、Ｃ_３−８−シクロアルキル、シクロアルケニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル、ピリジル、オキサジアゾリル、キノリニル、ピペラジニルおよびテトラヒドロピラニルであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣ_１−６−アルキルハロおよびＯＣ_０−６−アルキルアリールから成る群より選択される１個またはそれを超えるＡで置換されていてよいものより選択され；Ｒ^７は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび−ＯＣＨ_３より選択され、そしてＲ^５は、Ｃ_１−６−アルキルアリール、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環より選択され、ここにおいて、Ｒ^５は、１個またはそれを超えるＡで置換されていてよい。 In another embodiment, n is 1, 2 or 3; R ⁴ , R ⁶ , R ⁸ and R ⁹ are each H; R ¹ is phenyl, naphthyl, C _3-8 -cycloalkyl, Cycloalkenyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, thiophenyl, pyridyl, oxadiazolyl, quinolinyl, piperazinyl and tetrahydropyranyl, the group consisting of F, Cl, Br, I, OC _1-6 -alkylhalo and OC _0-6 -alkylaryl Selected from those optionally substituted with one or more A selected from; R ⁷ is selected from Cl, Br, I and —OCH ₃ and R ⁵ is C _1-6 -alkyl. May contain aryl and one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O and S 5 It is selected from 7-membered ring, wherein, R ⁵ may be substituted with one or more than it A.

なおもう一つの態様において、ｎは、１、２または３であり；Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^８およびＲ^９は、各々Ｈであり；Ｒ^１は、フェニルであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣ_１−６−アルキルハロおよびＯＣ_０−６−アルキルアリールから成る群より選択される１個またはそれを超えるＡで置換されていてよいものであり；Ｒ^７は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−６−アルキルおよびＯＣ_１−４−アルキルから成る群より選択され、そしてＲ^５は、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環であり、ここにおいて、この５〜７員環は、Ｃ_１−６−アルキルヘテロシクリル、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環から成る群より選択される１個またはそれを超えるＡで置換されている。 In yet another embodiment, n is 1, 2 or 3; R ⁴ , R ⁶ , R ⁸ and R ⁹ are each H; R ¹ is phenyl and F, Cl, Br , I, OC _1-6 -alkylhalo and OC _0-6 -alkylaryl, optionally substituted with one or more A; R ⁷ is H, Cl, Br , I, C _1-6 -alkyl and OC _1-4 -alkyl, and R ⁵ is one or more hetero selected independently from the group consisting of N, O and S A 5- to 7-membered ring which may contain atoms, wherein the 5- to 7-membered ring is independently selected from the group consisting of C _1-6 -alkylheterocyclyl and N, O and S One or more heteroatoms Is substituted with one or more A selected from the group consisting of 5 to 7 membered rings.

別の態様において、ｎは、１であり；Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^８およびＲ^９は、各々Ｈであり；Ｒ^１は、フェニルであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣ_１−６−アルキルハロおよびＯＣ_０−６−アルキルアリールから成る群より選択される１個またはそれを超えるＡで置換されていてよいものであり；Ｒ^７は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび−ＯＣＨ_３より選択され、そしてＲ^５は、Ｃ_１−６−アルキルアリール、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環より選択され、ここにおいて、Ｒ^５は、１個またはそれを超えるＡで置換されていてよい。 In another embodiment, n is 1; R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁶ , R ⁸ and R ⁹ are each H; R ¹ is phenyl, F, Cl, Br , I, OC _1-6 -alkylhalo and OC _0-6 -alkylaryl, optionally substituted with one or more A; R ⁷ is Cl, Br, I and it is selected from -OCH _3, and R ⁵ is, C _{1-6 -} alkyl aryl, and N, may contain one or heteroatom beyond that are independently selected from the group consisting of O and S Selected from 5 to 7 membered rings, wherein R ⁵ may be substituted with one or more A.

本発明の化合物が、一つまたはそれを超えるキラル中心を含有する場合、それら本発明の化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形でまたはラセミ混合物として存在しうるし、そしてそれらの形として単離しうるということは、当業者に理解されるであろう。本発明は、式Ｉの化合物のいずれか可能性のあるエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの混合物を包含する。本発明の化合物の光学活性形は、例えば、ラセミ体のキラルクロマトグラフィー分離によって、光学活性な出発物質からの合成によって、またはその後記載される手順に基づく不斉合成によって製造することができる。 Where the compounds of the invention contain one or more chiral centers, the compounds of the invention can exist in enantiomeric or diastereomeric forms or as racemic mixtures and can be isolated as such forms That will be understood by those skilled in the art. The present invention includes any possible enantiomers, diastereomers, racemates or mixtures thereof of the compounds of formula I. Optically active forms of the compounds of the invention can be prepared, for example, by chiral chromatographic separation of the racemates, by synthesis from optically active starting materials, or by asymmetric synthesis based on the procedures described thereafter.

更に、本発明のある種の化合物が、幾何異性体、例えば、アルケンのＥおよびＺ異性体として存在しうるということは、当業者に理解されるであろう。本発明は、式Ｉの化合物のいずれの幾何異性体も包含する。更に、本発明が、式Ｉの化合物の互変異性体を包含するということは理解されるであろう。 Furthermore, it will be appreciated by those skilled in the art that certain compounds of the present invention may exist as geometric isomers, for example E and Z isomers of alkenes. The present invention includes any geometric isomer of the compounds of formula I. Furthermore, it will be understood that the present invention encompasses tautomers of compounds of formula I.

更に、本発明のある種の化合物が、溶媒和の形、例えば、水和した形、更には、非溶媒和の形で存在しうるということは、当業者に理解されるであろう。更に、本発明が、式Ｉの化合物のこのような溶媒和の形をすべて包含するということは理解されるであろう。 Furthermore, it will be appreciated by those skilled in the art that certain compounds of the present invention may exist in solvated forms, eg, hydrated forms, as well as unsolvated forms. Furthermore, it will be understood that the invention encompasses all such solvated forms of the compounds of Formula I.

本発明の範囲内には、式Ｉの化合物の塩もある。概して、本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩は、当該技術分野において周知の標準的な手順を用いて、例えば、十分に塩基性の化合物、例えば、アルキルアミンと、適する酸、例えば、ＨＣｌまたは酢酸とを反応させて、生理学的に許容しうる陰イオンを与えることによって得られる。更に、該当するアルカリ金属（ナトリウム、カリウムまたはリチウムなど）またはアルカリ土類金属（カルシウムなど）の塩を製造することは、カルボン酸またはフェノールのような好適に酸性のプロトンを有する本発明の化合物を、水性媒体中において１当量のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物またはアルコキシド（エトキシドまたはメトキシドなど）または好適に塩基性の有機アミン（コリンまたはメグルミンなど）で処理後、慣用的な精製法を行うことによって可能である。 Also within the scope of the invention are salts of the compounds of formula I. In general, pharmaceutically acceptable salts of compounds of the present invention can be prepared using, for example, a sufficiently basic compound such as an alkylamine and a suitable acid such as, for example, a standard procedure well known in the art. It is obtained by reacting with HCl or acetic acid to give a physiologically acceptable anion. Furthermore, the preparation of the corresponding alkali metal (sodium, potassium or lithium etc.) or alkaline earth metal (calcium etc.) salt can be obtained by subjecting the compounds of the invention having suitably acidic protons such as carboxylic acids or phenols. A conventional purification method after treatment with 1 equivalent of alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or alkoxide (such as ethoxide or methoxide) or preferably a basic organic amine (such as choline or meglumine) in an aqueous medium. Is possible by doing

本発明の一つの態様において、式Ｉの化合物は、その薬学的に許容しうる塩または溶媒和化合物、具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩などの酸付加塩へと変換することができる。 In one embodiment of the invention, the compound of the formula I is a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, specifically the hydrochloride, hydrobromide, phosphate, acetate, fumaric acid It can be converted into acid addition salts such as salts, maleates, tartrate, citrate, methanesulfonate or p-toluenesulfonate.

本発明の具体な例には、本明細書中に記載の化合物、それらの薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和化合物およびそれらの光学異性体が含まれる。 Specific examples of the present invention include the compounds described herein, their pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates and optical isomers thereof.

医薬組成物
本発明の化合物は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和化合物を、薬学的に許容しうる担体または賦形剤と一緒に含む慣用的な医薬組成物へと製剤化することができる。薬学的に許容しうる担体は、固体かまたは液体でありうる。固形製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれるが、これに制限されるわけではない。 Pharmaceutical Compositions A compound of the invention comprises a conventional pharmaceutical composition comprising a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, together with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. Can be formulated. Pharmaceutically acceptable carriers can be either solid or liquid. Solid formulations include, but are not limited to, powders, tablets, dispersible granules, capsules, cachets and suppositories.

固体担体は、一つまたはそれを超える物質でありうるが、それは、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤またはテーブル崩壊剤（table disintegrating agents）として働くこともありうる。固体担体は、カプセル封入材料でもありうる。 A solid carrier can be one or more substances, but it can be used as a diluent, flavoring agent, solubilizer, lubricant, suspending agent, binder or table disintegrating agents. It can also work. The solid carrier can also be an encapsulating material.

散剤の場合、担体は、微粉固体であり、それは、本発明の微粉化合物または活性成分との混合物中である。錠剤の場合、活性成分を、必要な結合性を有する担体と適する比率で混合し、そして所望の形状およびサイズに圧縮する。 In the case of powders, the carrier is a finely divided solid, which is in a mixture with the finely divided compound of the invention, or the active component. In the case of tablets, the active ingredient is mixed with the carrier having the necessary binding properties in suitable proportions and compressed into the desired shape and size.

坐剤組成物を製造するには、最初に、脂肪酸グリセリドおよびカカオ脂の混合物のような低融点ロウを溶融させ、そして活性成分をその中に、例えば、撹拌することによって分散させる。次に、その溶融均一混合物を、好都合なサイズの型に注入し、冷却しそして凝固させる。 For preparing suppository compositions, a low-melting wax such as a mixture of fatty acid glycerides and cocoa butter is first melted and the active ingredient is dispersed therein by, for example, stirring. The molten homogeneous mixture is then poured into convenient sized molds, allowed to cool and solidify.

適する担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオ脂等が含まれるが、これに制限されるわけではない。 Suitable carriers include, but are not limited to, magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, lactose, sugar, pectin, dextrin, starch, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, low melting wax, cocoa butter, and the like. is not.

組成物という用語は、更に、カプセルを与える担体としてカプセル封入材料を含む活性成分の製剤を包含するものであるが、この場合、（他の担体を含むまたは不含の）活性成分は、担体に取り囲まれていることで、それと一緒になっている。同様に、カシェ剤が包含される。 The term composition further encompasses formulations of active ingredients that include an encapsulating material as a carrier that provides capsules, in which case the active ingredient (with or without other carriers) is incorporated into the carrier. By being surrounded, it is with it. Similarly, cachets are included.

錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適する固体剤形として用いることができる。 Tablets, powders, cachets, and capsules can be used as solid dosage forms suitable for oral administration.

液状形組成物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水または水プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適する液状製剤でありうる。液状組成物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液で製剤化することもできる。 Liquid form compositions include solutions, suspensions, and emulsions. For example, a sterile water or aqueous propylene glycol solution of the active compound can be a liquid formulation suitable for parenteral administration. The liquid composition can also be formulated with a solution in an aqueous polyethylene glycol solution.

経口投与用の水性液剤は、活性成分を水中に溶解させ、そして所望のように適する着色剤、着香剤、安定化剤および増粘剤を加えることによって製造することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉活性成分を、天然・合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび当製薬技術分野に知られている他の懸濁化剤のような粘稠材料と一緒に水中に分散させることによって製造することができる。経口使用を予定した典型的な組成物は、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してよい。 Aqueous solutions for oral administration can be prepared by dissolving the active component in water and adding suitable colorants, flavors, stabilizers, and thickening agents as desired. Aqueous suspensions for oral use are viscous materials such as finely divided active ingredients, natural and synthetic rubbers, resins, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and other suspending agents known in the pharmaceutical art Can be produced by dispersing in water together. A typical composition intended for oral use may contain one or more colorants, sweeteners, flavoring agents and / or preservatives.

投与方式に依存して、医薬組成物は、約０．０５％ｗ（重量パーセント）〜約９９％ｗ、より具体的には、約０．１０％ｗ〜５０％ｗの本発明の化合物を包含するであろうが、重量百分率はすべて、組成物の全重量に基づいている。 Depending on the mode of administration, the pharmaceutical composition may contain about 0.05% w (weight percent) to about 99% w, more specifically about 0.10% w to 50% w of a compound of the invention. As will be appreciated, all weight percentages are based on the total weight of the composition.

本発明の実施のための治療的有効量は、個々の患者の年齢、体重および応答を含めた、そして処置されているまたは予防されている疾患の場合の範囲内と解釈される既知の判定基準を用いて、当業者が決定することができる。 A therapeutically effective amount for the practice of the present invention is a known criterion that includes the age, weight and response of the individual patient and is interpreted as being within the scope of the disease being treated or prevented Can be determined by one skilled in the art.

用途：
本発明者は、本発明の化合物が、薬剤として、具体的には、代謝型グルタミン酸受容体のモジュレーターとしての活性を示すということを発見した。より詳しくは、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ２受容体の増強剤としての活性を示す。したがって、このような化合物およびそれらを含有する医薬組成物は、療法において、具体的には、動物のグルタメート機能不全に関連した神経障害および精神障害の処置に有用である。 Use:
The present inventor has discovered that the compounds of the present invention exhibit activity as drugs, specifically as modulators of metabotropic glutamate receptors. More particularly, the compounds of the invention exhibit activity as mGluR2 receptor potentiators. Accordingly, such compounds and pharmaceutical compositions containing them are useful in therapy, specifically in the treatment of neurological and psychiatric disorders associated with animal glutamate dysfunction.

本明細書中に開示される化合物での処置に従順な神経障害および精神障害には、心臓バイパス術および移植後の脳欠陥、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経細胞損傷、痴呆（ＡＩＤＳ性痴呆を含めた）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬物性パーキンソン病；振せん、癲癇、痙攣を含めた筋痙縮に関連した筋痙攣および障害；癲癇重積持続状態の続発性脳欠陥、偏頭痛（migraine）（偏頭痛（migraine headache）を含めた）、尿失禁、物質耐性、物質離脱（アヘン薬、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静薬、睡眠薬等のような物質を含めた）、精神病、統合失調症、不安（全般性不安障害、パニック障害、社会恐怖症、強迫性障害および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を含めた）、気分障害（うつ病、躁病、双極性障害を含めた）、日周期リズム障害（時差ぼけおよび交代作業を含めた）、三叉神経痛、難聴、耳鳴、眼の黄斑変性、嘔吐、脳水腫、疼痛（急性および慢性の疼痛状態、激痛、難治性疼痛、ニューロパシー性疼痛、炎症性疼痛および外傷後疼痛を含めた）、遅発性ジスキネジー、睡眠障害（ナルコレプシーを含めた）、注意欠陥／多動障害および行為障害のような障害が含まれるが、これに制限されるわけではない。 Neurological and psychiatric disorders amenable to treatment with the compounds disclosed herein include brain bypass, post-transplantation brain defects, stroke, cerebral ischemia, spinal cord trauma, head trauma, perinatal low Oxygen disease, cardiac arrest, hypoglycemic neuronal injury, dementia (including AIDS dementia), Alzheimer's disease, Huntington's chorea, amyotrophic lateral sclerosis, eye injury, retinopathy, cognitive impairment, idiopathic and Drug-induced Parkinson's disease; muscle spasms and disorders related to muscle spasms including tremors, epilepsy, convulsions; secondary brain defects in migraine, migraine (including migraine headache) ), Urinary incontinence, substance tolerance, substance withdrawal (including substances such as opiates, nicotine, tobacco products, alcohol, benzodiazepines, cocaine, sedatives, hypnotics), psychosis, schizophrenia, anxiety (general anxiety) Disability, pani Disability, social phobia, obsessive compulsive disorder and post-traumatic stress disorder (PTSD), mood disorders (including depression, mania, bipolar disorder), circadian rhythm disorders (jet lag and (Including shift work), trigeminal neuralgia, hearing loss, tinnitus, macular degeneration of the eyes, vomiting, cerebral edema, pain (acute and chronic pain states, severe pain, refractory pain, neuropathic pain, inflammatory pain and post-traumatic pain ), Late-onset dyskinesia, sleep disorders (including narcolepsy), attention deficit / hyperactivity disorder and behavioral disorder, but are not limited to this.

本発明は、したがって、上に論じられたいずれかの状態の処置用の薬剤の製造のための、式Ｉによるいずれかの化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩または溶媒和化合物の使用を提供する。 The present invention therefore provides the use of any compound according to formula I, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of any of the conditions discussed above. I will provide a.

更に、本発明は、上に論じられたいずれかの状態に苦しむ対象の処置方法であって、有効量の式Ｉによる化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和化合物を、このような処置を必要としている患者に投与することによる方法を提供する。本発明は、更に、療法で用いるための、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和化合物を提供する。 Furthermore, the present invention provides a method for treating a subject suffering from any of the conditions discussed above, wherein an effective amount of a compound according to Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is A method is provided by administering to a patient in need of proper treatment. The present invention further provides a compound of formula I as defined herein before, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, for use in therapy.

本明細書の場合、「療法」という用語は、相反する具体的な指示がない限り、「予防」も包含する。「治療的」および「治療的に」という用語は、それ相応に解釈されるはずである。本発明の場合の範囲内の「療法」という用語は、更に、急性または慢性の既存の疾患状態を緩和するかまたは反復性状態を緩和するための有効量の本発明の化合物の投与を包含する。この定義は、更に、反復性状態の予防のための予防的療法、および慢性障害のための継続療法を包含する。 As used herein, the term “therapy” also includes “prophylaxis” unless there are specific indications to the contrary. The terms “therapeutic” and “therapeutically” should be construed accordingly. The term “therapy” within the scope of the present invention further encompasses the administration of an effective amount of a compound of the present invention to alleviate an acute or chronic existing disease state or alleviate a repetitive state. . This definition further includes prophylactic therapies for the prevention of recurrent conditions and continuing therapies for chronic disorders.

ヒトなどの温血動物の療法のための使用において、本発明の化合物は、慣用的な医薬組成物の形で、経口、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、髄腔内、脳室内に、および関節内への注射を含めたいずれかの経路によって投与することができる。本発明の具体的な態様において、投与経路は、経口、静脈内または筋肉内である。 In use for the therapy of warm-blooded animals such as humans, the compounds of the present invention are in the form of conventional pharmaceutical compositions, oral, intramuscular, subcutaneous, topical, intranasal, intraperitoneal, intrathoracic, intravenous Can be administered by any route including injection, epidural, intrathecal, intraventricular, and intra-articular. In a specific embodiment of the invention, the route of administration is oral, intravenous or intramuscular.

投薬量は、投与経路、疾患の重症度、患者の年齢および体重、および特定の患者について個々の投薬計画および投薬レベルを決定する担当医師が普通に考慮する他の因子に依存するであろう。 The dosage will depend on the route of administration, the severity of the disease, the age and weight of the patient, and other factors normally considered by the attending physician determining the individual dosage regimen and dosage level for a particular patient.

上述のように、本明細書中に記載の化合物は、経口使用に適する形で、例えば、錠剤、ロゼンジ、硬および軟カプセル剤、水性液剤、油状液剤、乳剤および懸濁剤で与えるまたは送達することができる。或いは、それら化合物は、局所投与へと、例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、噴霧剤、または水性液剤、油状液剤、乳剤または懸濁剤として製剤化することができる。本明細書中に記載の化合物は、更に、鼻腔内投与に適する形で、例えば、鼻腔内噴霧剤、点鼻剤または乾燥粉末として提供することができる。それら化合物は、坐剤の形で膣または直腸に投与することができる。本明細書中に記載の化合物は、更に、非経口で、例えば、静脈内、小胞内（intravesicular）、皮下または筋肉内注射または注入によって投与することができる。それら化合物は、吹入によって（例えば、微粉として）投与することができる。それら化合物は、経皮でまたは舌下に投与することもできる。 As mentioned above, the compounds described herein are given or delivered in a form suitable for oral use, for example, in tablets, lozenges, hard and soft capsules, aqueous solutions, oil solutions, emulsions and suspensions. be able to. Alternatively, the compounds can be formulated for topical administration, for example as a cream, ointment, gel, spray, or aqueous, oily solution, emulsion or suspension. The compounds described herein can be further provided in a form suitable for intranasal administration, for example, as an intranasal spray, nasal spray or dry powder. The compounds can be administered to the vagina or rectum in the form of a suppository. The compounds described herein can also be administered parenterally, for example, by intravenous, intravesicular, subcutaneous or intramuscular injection or infusion. The compounds can be administered by insufflation (eg, as a fine powder). The compounds can also be administered transdermally or sublingually.

治療薬でのそれらの使用に加えて、式Ｉの化合物またはそれらの塩は、新しい治療薬の探求の一部分として、実験動物でのｍＧｌｕＲ関連活性阻害剤の作用の評価のためのin vitroおよびin vivo試験システムの開発および規格化における薬理学的手段として有用である。このような動物には、例えば、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスが含まれる。 In addition to their use in therapeutic agents, compounds of formula I or their salts are in vitro and in vitro for the evaluation of the effects of mGluR-related activity inhibitors in laboratory animals as part of the search for new therapeutic agents. It is useful as a pharmacological tool in the development and standardization of in vivo test systems. Such animals include, for example, cats, dogs, rabbits, monkeys, rats and mice.

製造方法
ある一定の化合物を製造する具体的な方法の選択は、当業者の権限内である。したがって、具体的な構造的特徴および／または置換基の選択肢は、別のものにまさる一つの方法の選択に影響することがありうる。 Method of Manufacture The selection of a specific method for manufacturing a certain compound is within the authority of those skilled in the art. Thus, specific structural features and / or substituent choices can affect the choice of one method over another.

これら一般的な指針の範囲内で、次の方法を用いて、本発明の典型的な部分集合の化合物を製造することができる。特に断らない限り、次のスキームおよび方法に記載の可変部分は、上の式Ｉについて与えられたものと同じ定義を有する。 Within the scope of these general guidelines, the following methods can be used to produce a typical subset of compounds of the present invention. Unless otherwise indicated, the variables described in the following schemes and methods have the same definitions as given for Formula I above.

一つの方法において、例えば、式Ｉａ： In one method, for example, Formula Ia:

を有する化合物を、式Ｒ^１（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｎＮＨ_２を有するアミンの存在下において環化して、式Ｉｂ： Is cyclized in the presence of an amine having the formula R ¹ (CR ⁸ R ⁹ ) _n NH ₂ to give a compound of formula Ib:

を有する化合物を生じる。 Resulting in a compound having

次に、式Ｉｂの化合物を、Ｒ^５を含有する適する試薬とクロスカップリングさせて、式Ｉｃ： The compound of formula Ib is then cross-coupled with a suitable reagent containing R ⁵ to give a compound of formula Ic:

による化合物を生じる。 To yield compounds.

この方法の一つの態様において、５−置換−７−メチルイソインドロンを、下のスキーム１に示されるように合成する。４−ブロモ−２，６−ジメチルアニリンを、ザンドマイヤー（Sandmeyer）反応条件下において、該当するニトリルへと変換する。次に、そのニトリルを、段階的様式で酸へと加水分解する。アミドは、塩基性加水分解によって得ることができる。次に、そのアミドを、ニトロソ硫酸でジアゾ化し且つ加水分解して、安息香酸を与えた後、それを、標準的な条件を用いてメチルエステルとして保護する。ベンジル性メチル基は、ラジカル開始剤として過酸化ベンゾイルを用いて、Ｎ−ブロモスクシンイミドで一臭素化する。この得られた中間体を、炭酸カリウムなどの塩基の存在下において適当なアミンで、イソインドロンへと環化する。最後に、置換基Ｒ^５を、典型的な Buchwald、Suzuki または Stille クロスカップリング反応条件および試薬を用いて、イソインドロンのＣ５に導入した。 In one embodiment of this method, 5-substituted-7-methylisoindolone is synthesized as shown in Scheme 1 below. 4-Bromo-2,6-dimethylaniline is converted to the corresponding nitrile under Sandmeyer reaction conditions. The nitrile is then hydrolyzed to the acid in a stepwise manner. Amides can be obtained by basic hydrolysis. The amide is then diazotized with nitrososulfuric acid and hydrolyzed to give benzoic acid, which is then protected as a methyl ester using standard conditions. The benzylic methyl group is monobrominated with N-bromosuccinimide using benzoyl peroxide as a radical initiator. The resulting intermediate is cyclized to isoindolone with a suitable amine in the presence of a base such as potassium carbonate. Finally, the substituent R ⁵ was introduced into C 5 of isoindolone using typical Buchwald, Suzuki or Stille cross-coupling reaction conditions and reagents.

この方法の別の態様において、５−置換−７−クロロイソインドロンを、下のスキーム２に示されるように合成する。４−ブロモ−２−メチル安息香酸を、Ｎ−クロロスクシンイミドおよびパラジウム触媒を用いて、酸についてオルトに塩素化する。上に記載されたの同様にして（スキーム１）、次に、この酸を、エステル化し、臭素化し、そして環化して、イソインドロン中間体を生じた。置換基Ｒ^５を、同様に導入する。 In another embodiment of this method, 5-substituted-7-chloroisoindolone is synthesized as shown in Scheme 2 below. 4-Bromo-2-methylbenzoic acid is chlorinated ortho for the acid using N-chlorosuccinimide and a palladium catalyst. In the same manner as described above (Scheme 1), the acid was then esterified, brominated and cyclized to give the isoindolone intermediate. The substituent R ⁵ is introduced analogously.

この方法のまた別の態様において、Ｃ５にアミドで置換されているイソインドロンを、下のスキーム３に示されるように製造することができる。したがって、適当に置換された５−ブロモイソインドロンを、パラジウム触媒の存在下においてシアン化亜鉛を用いて、該当するニトリルへと変換する。次に、そのニトリルを、塩基性条件下で加水分解して、安息香酸を与えた後、それを、当該技術分野において周知である方法を用いて、いろいろなアミンとカップリングさせて、最終化合物を与えた。 In yet another embodiment of this method, isoindolone substituted at C5 with an amide can be prepared as shown in Scheme 3 below. Accordingly, the appropriately substituted 5-bromoisoindolone is converted to the corresponding nitrile using zinc cyanide in the presence of a palladium catalyst. The nitrile is then hydrolyzed under basic conditions to give benzoic acid, which is then coupled with various amines using methods well known in the art to produce the final compound. Gave.

前述の方法およびその追加の変更は、次の実施例において明らかである。したがって、当業者は、本発明の化合物を、本明細書中に開示される一つまたはそれを超える方法にしたがうことによってまたはそれを応用することによって製造することができるということを理解するであろう。 The foregoing method and additional modifications thereof will be apparent in the following examples. Accordingly, one of ordinary skill in the art will understand that the compounds of the present invention can be prepared by following or by applying one or more methods disclosed herein. Let's go.

本発明を、次の実施例によって更に詳しく説明するが、それらは、本発明のいくつかの態様を詳述するものである。これら実施例は、本発明の範囲を制限するものでもないし、制限すると解釈されるべきでもない。本発明を、本明細書中に具体的に記載されている以外に実施することができるということは明らかであろう。本明細書中の内容を考慮すると、本発明の多数の修正および変更は可能であるし、したがって、本発明の範囲内である。 The invention is further illustrated by the following examples, which detail some aspects of the invention. These examples do not limit the scope of the invention and should not be construed as limiting. It will be apparent that the invention may be practiced otherwise than as specifically described herein. Many modifications and variations of the present invention are possible in light of the contents herein, and thus are within the scope of the invention.

一般的な方法
出発物質はすべて、商業的に入手可能であるし、または参考文献に記載されている。 General Methods All starting materials are commercially available or are described in the references.

^１Ｈおよび^１３ＣＮＭＲスペクトルは、^１ＨＮＭＲについて、３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚおよび４００ＭＨｚでそれぞれ操作する、Bruker ３００か、Bruker ＤＰＸ４００かまたは Varian ＋４００スペクトロメーターにおいて、特に断らない限り、溶媒としての重水素化クロロホルム中で、ＴＭＳまたは残留溶媒シグナルを基準として用いて記録した。報告されている化学シフトは全て、δスケールでのｐｐｍであり、記録に現れるシグナルの微細分裂である（ｓ：一重線，ｂｒｓ：幅広一重線，ｄ：二重線，ｔ：三重線，ｑ：四重線，ｍ：多重線）。 ¹ H and ¹³ C NMR spectra are obtained for ¹ H NMR on a Bruker 300, Bruker DPX400 or Varian +400 spectrometer operating at 300 MHz, 400 MHz and 400 MHz, respectively, unless otherwise noted. In, recorded using TMS or residual solvent signal as a reference. All reported chemical shifts are ppm on the δ scale, which is the fine splitting of the signal appearing in the recording (s: singlet, brs: wide singlet, d: doublet, t: triplet, q: quadruple line, m: multiple line).

分析インライン液体クロマトグラフィー分離とそれに続く質量スペクトルの検出は、Alliance ２７９５（ＬＣ）およびＺＱ単一四重極型質量分析計から成る Waters ＬＣＭＳで記録した。その質量分析計には、正および／または負イオンモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源を装備した。イオンスプレー電圧は、±３ｋＶであり、その質量分析計で、０．８秒の走査時間において１００〜７００ｍ／ｚ走査した。Ｘ−Terra ＭＳ，Waters、Ｃ８、２．１ｘ５０ｍｍ、３．５ｍｍのカラムに、１０ｍＭ酢酸アンモニウム（水性）または０．１％ＴＦＡ（水性）中の５％〜１００％アセトニトリルの直線勾配を適用した。 Analytical inline liquid chromatographic separation and subsequent detection of mass spectra was recorded on a Waters LCMS consisting of an Alliance 2795 (LC) and a ZQ single quadrupole mass spectrometer. The mass spectrometer was equipped with an electrospray ion source operated in positive and / or negative ion mode. The ion spray voltage was ± 3 kV, and the mass spectrometer was scanned at 100 to 700 m / z with a scan time of 0.8 seconds. A linear gradient from 5% to 100% acetonitrile in 10 mM ammonium acetate (aq) or 0.1% TFA (aq) was applied to an X-Terra MS, Waters, C8, 2.1 x 50 mm, 3.5 mm column.

分取逆相クロマトグラフィーは、ダイオードアレイ検出器を含む Gilson 自動分取ＨＰＬＣにおいて、カラムとしてＸＴｅｒｒａＭＳＣ８、１９ｘ３００ｍｍ、７ｍｍを用いて行った。 Preparative reverse phase chromatography was performed on a Gilson automated preparative HPLC with a diode array detector using XTerra MS C8, 19 × 300 mm, 7 mm as the column.

クロマトロンによる精製は、１ｍｍ、２ｍｍまたは４ｍｍのコーティング層を含むガラスシートで被覆された回転シリカゲル／石膏（Merck，６０ＰＦ−２５４、硫酸カルシウム含有）上において、ＴＣ Research ７９２４Ｔクロマトロンを用いて行った。 Purification by chromatolone was performed with TC Research 7924T chromatolone on rotating silica gel / gypsum (Merck, 60PF-254, containing calcium sulfate) coated with a glass sheet containing a 1 mm, 2 mm or 4 mm coating layer. .

生成物の精製は、更に、Chem Elut Extraction Columns（Varian，ｃａｔ＃１２１９−８００２）、Mega ＢＥ−ＳＩ（Bond Elut Silica）ＳＰＥ Columns（Varian，ｃａｔ＃１２２５６０１８；１２２５６０２６；１２２５６０３４）を用いて、またはシリカ充填ガラスカラム中のフラッシュクロマトグラフィーによって行った。 Purification of the product is further accomplished using Chem Elut Extraction Columns (Varian, cat # 1219-8002), Mega BE-SI (Bond Elut Silica) SPE Columns (Varian, cat # 12256018; 12256026; 12256034), or silica. Performed by flash chromatography in a packed glass column.

マイクロ波加熱は、２４５０ＭＨｚで連続照射を生じる Smith Synthesizer Single−型マイクロ波キャビティ（Personal Chemistry AB, Uppsala, Sweden）中で行った。 Microwave heating was performed in a Smith Synthesizer Single-type microwave cavity (Personal Chemistry AB, Uppsala, Sweden) that produces continuous irradiation at 2450 MHz.

本発明の化合物の薬理学的性質は、機能活性について標準的な検定を用いて分析することができる。グルタミン酸受容体検定の例は、例えば、Aramori et al., 1992, Neuron, 8:757; Tanabe et al., 1992, Neuron, 8:169; Miller et al., 1995, J. Neuroscience, 15:6103; Balazs, et al., 1997, J. Neurochemistry, 1997,69:151 に記載のように、当該技術分野において周知である。これら公報に記載の方法は、本明細書中に援用される。好都合には、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ２を発現する細胞中の細胞内カルシウム［Ｃａ^２＋］_ｉの動態化を測定する検定によって調べることができる。 The pharmacological properties of the compounds of the invention can be analyzed using standard assays for functional activity. Examples of glutamate receptor assays include, for example, Aramori et al., 1992, Neuron, 8: 757; Tanabe et al., 1992, Neuron, 8: 169; Miller et al., 1995, J. Neuroscience, 15: 6103 ; Well known in the art as described by Balazs, et al., 1997, J. Neurochemistry, 1997, 69: 151. The methods described in these publications are incorporated herein. Conveniently, the compounds of the invention can be tested by assays measuring the mobilization of intracellular calcium [Ca ²⁺ ] _i in cells expressing mGluR2.

蛍光測定イメージングプレートリーダー（Fluorometric Imaging Plate Reader）（ＦＬＩＰＲ）分析を用いて、カルシウム動態化によるｍＧｌｕＲ２のアロステリックアクチベーターを検出した。無差別（promiscuous）キメラタンパク質Ｇ_αｑｉ５に融合した、ヒトｍＧｌｕＲ２の細胞外ドメインおよび膜貫通ドメイン、およびヒトカルシウム受容体の細胞内ドメインを含むキメラｍＧｌｕＲ２／ＣａＲコンストラクトを発現するクローンＨＥＫ２９３細胞系を用いた。アゴニストまたはアロステリックアクチベーターによるこのコンストラクトの活性化は、ＰＬＣ経路および引き続きの細胞内Ｃａ^２＋動態化の刺激を引き起こしたが、それは、ＦＬＩＰＲ分析によって測定した。分析の２４時間前に、それら細胞をトリプシン処理し、そして黒色側面で透明底のコラーゲンＩ被覆９６ウェルプレート中のＤＭＥＭ中に１００，０００個／ウェルでプレーティングした。それらプレートを、５％ＣＯ_２下において３７℃で一晩インキュベートした。細胞に、６μＭフルオ−３アセトキシメチルエステル（Molecular Probes, Eugene Oregon）を室温で６０分間載せた。検定は全て、１２６ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＫＣｌ、１ｍＭＭｇＣｌ_２、１ｍＭＣａＣｌ_２、２０ｍＭ Hepes、０．０６μＭＤＣＧ−IV（グループII ｍＧｌｕＲ選択的アゴニスト）を含有する、１．０ｍｇ／ｍｌのＤ−グルコースおよび１．０ｍｇ／ｍｌＢＳＡ画分IVを補足した緩衝液（ｐＨ７．４）中で行った。 Fluorometric Imaging Plate Reader (FLIPR) analysis was used to detect mGluR2 allosteric activator due to calcium mobilization. A clone HEK293 cell line expressing a chimeric mGluR2 / CaR construct containing the extracellular and transmembrane domains of human mGluR2 and the intracellular domain of the human calcium receptor fused to the promiscuous chimeric protein G _αqi5 was used. . Activation of this construct by agonists or allosteric activators caused stimulation of the PLC pathway and subsequent intracellular Ca ²⁺ mobilization, as measured by FLIPR analysis. Twenty-four hours prior to analysis, the cells were trypsinized and plated at 100,000 cells / well in DMEM in a collagen I-coated 96-well plate with black sides and clear bottom. The plates were incubated overnight at 37 ° C. under 5% CO ₂ . Cells were loaded with 6 μM fluo-3 acetoxymethyl ester (Molecular Probes, Eugene Oregon) for 60 minutes at room temperature. All assays are 1.0 mg / ml D-glucose and 1 containing 126 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl ₂ , 1 mM CaCl ₂ , 20 mM Hepes, 0.06 μM DCG-IV (Group II mGluR selective agonist). Performed in buffer supplemented with 0.0 mg / ml BSA fraction IV (pH 7.4).

ＦＬＩＰＲ実験は、０．８Ｗのレーザー設定および０．４秒のＣＣＤカメラシャッター速度を用いて行った。細胞外フルオ−３を洗浄除去し、そして細胞を、１６０μＬの緩衝液中で維持し、ＦＬＩＰＲ中に入れた。試験化合物の添加（二重反復で０．０１μＭ〜３０μＭ）は、１０秒間のベースライン蛍光読み取りをＦＬＩＰＲで記録した後に行った。次に、蛍光シグナルを更に７５秒間記録し、その時点で、ＤＣＧ−IV（０．２μＭ）の二回目の添加を行い、そして蛍光シグナルを更に６５秒間記録した。蛍光シグナルは、サンプリング時間内の応答のピーク高さとして測定した。データを、Assay Explorer を用いて分析し、そしてＥＣ_５０値およびＥ_ｍａｘ値（最大ＤＣＧ−IV作用に相対する）を、４パラメーター計算式を用いて計算した。 The FLIPR experiment was performed using a 0.8 W laser setting and a 0.4 second CCD camera shutter speed. Extracellular fluo-3 was washed away and cells were maintained in 160 μL buffer and placed in the FLIPR. Test compound addition (0.01 μM to 30 μM in duplicate) was made after 10 seconds of baseline fluorescence readings were recorded with FLIPR. The fluorescent signal was then recorded for an additional 75 seconds, at which time a second addition of DCG-IV (0.2 μM) was made and the fluorescent signal was recorded for an additional 65 seconds. The fluorescence signal was measured as the peak height of the response within the sampling time. Data was analyzed using Assay Explorer and EC ₅₀ and E _max values (relative to maximum DCG-IV action) were calculated using a four parameter formula.

［^３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合検定を用いて、ｍＧｌｕＲ２受容体活性化を機能的に検定した。ヒトｍＧｌｕＲ２受容体における化合物のアロステリックアクチベーター活性は、［^３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合検定を用いて、ヒトｍＧｌｕＲ２を安定して発現するＣＨＯ細胞から調製された膜で測定した。その検定は、アゴニストが、Ｇタンパク質共役受容体に結合して、Ｇタンパク質におけるＧＤＰ−ＧＴＰ交換を刺激するという原理に基づいている。［^３５Ｓ］−ＧＴＰγＳは、非加水分解性ＧＴＰ類似体であるので、それを用いて、ＧＤＰ−ＧＴＰ交換の指数を、したがって、受容体活性化の指数を与えることができる。したがって、ＧＴＰγＳ結合検定は、受容体活性化の定量的尺度を与える。 The [ ³⁵ S] -GTPγS binding assay was used to functionally assay mGluR2 receptor activation. Allosteric activator activity of compounds at the human mGluR2 receptor was measured on membranes prepared from CHO cells stably expressing human mGluR2 using the [ ³⁵ S] -GTPγS binding assay. The assay is based on the principle that an agonist binds to a G protein coupled receptor and stimulates a GDP-GTP exchange in the G protein. Since [ ³⁵ S] -GTPγS is a non-hydrolyzable GTP analog, it can be used to provide an index of GDP-GTP exchange and thus an index of receptor activation. Thus, the GTPγS binding assay provides a quantitative measure of receptor activation.

膜は、ヒトｍＧｌｕＲ２で安定してトランスフェクションされたＣＨＯ細胞から調製した。膜（３０μｇのタンパク質）を、試験化合物（３ｎＭ〜３００μＭ）と一緒に室温で１５分間インキュベート後、１μＭグルタメートを加え、そして３０μＭＧＤＰおよび０．１ｎＭ［^３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（１２５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を含有する５００μＬの検定緩衝液（２０ｍＭＨＥＰＥＳ、１００ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭＭｇＣｌ_２）中において３０℃で３０分間インキュベートした。反応は、２ｍＬポリプロピレン９６ウェルプレート中において三重反復で行った。Packard ９６ウェルハーベスターおよび Unifilter−９６，ＧＦ／Ｂフィルターマイクロプレートを用いる真空濾過により、反応を終えた。それらフィルタープレートを、４ｘ１．５ｍＬの氷冷洗浄緩衝液（１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７．４）で洗浄した。フィルタープレートを乾燥させ、そして各々のウェルに、３５μＬのシンチレーション液（Microscint ２０）を加えた。結合した放射能量を、Packard TopCount上のプレートを計数することによって決定した。データを、GraphPad Prismを用いて分析し、そしてＥＣ_５０値およびＥ_ｍａｘ値（最大グルタメート作用に相対する）を、非線形回帰を用いて計算した。 Membranes were prepared from CHO cells stably transfected with human mGluR2. Membrane (30 μg protein) is incubated with test compound (3 nM-300 μM) for 15 minutes at room temperature, then 1 μM glutamate is added and contains 30 μM GDP and 0.1 nM [ ³⁵ S] -GTPγS (1250 Ci / mmol) Incubated for 30 minutes at 30 ° C. in 500 μL assay buffer (20 mM HEPES, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl ₂ ). Reactions were performed in triplicate in 2 mL polypropylene 96 well plates. The reaction was terminated by vacuum filtration using a Packard 96 well harvester and Unifilter-96, GF / B filter microplate. The filter plates were washed with 4 × 1.5 mL ice cold wash buffer (10 mM sodium phosphate buffer, pH 7.4). The filter plate was dried and 35 μL of scintillation fluid (Microscint 20) was added to each well. The amount of radioactivity bound was determined by counting plates on a Packard TopCount. Data was analyzed using GraphPad Prism and EC ₅₀ and E _max values (relative to maximum glutamate effect) were calculated using non-linear regression.

概して、本発明の化合物は、本明細書中に記載の検定において、１０μＭ未満の濃度（またはＥＣ_５０値を含む）で活性であった。 In general, the compounds of the present invention were active at concentrations below 10 μM (or including EC ₅₀ values) in the assays described herein.

典型的な方法
化合物１：２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンジル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン Exemplary Methods Compound 1: 2- [4- (4-Fluorophenoxy) -benzyl] -2,3-dihydroisoindol-1-one

トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモメチル安息香酸メチルエステル（０．１０８ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンジルアミン（０．１１５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．２３５ｇ，１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で撹拌しながら２時間加熱した。処理、およびヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーは、２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンジル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．１００ｇ，６０％）を与えた。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) 4.29 (s, 2H), 4.78 (s, 2H) 6.83 - 7.56 (m, 11H), 7.89 (d, 1H)。ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３３３（Ｍ）^＋。 2-Bromomethylbenzoic acid methyl ester (0.108 g, 0.5 mmol), 4- (4-fluorophenoxy) -benzylamine (0.115 g, 0.5 mmol) and K ₂ CO ₃ (0 .235 g, 1.7 mmol) was heated at 100 ° C. with stirring for 2 hours. Treatment and silica gel column chromatography with 30% ethyl acetate in hexanes gave 2- [4- (4-fluorophenoxy) -benzyl] -2,3-dihydroisoindol-1-one (0.100 g, 60%). ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ (ppm) 4.29 (s, 2H), 4.78 (s, 2H) 6.83-7.56 (m, 11H), 7.89 (d, 1H). GC-MS: m / z 333 (M) ^<+> .

化合物２：２−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−ベンジル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン Compound 2: 2- [4- (4-trifluoromethylphenoxy) -benzyl] -2,3-dihydroisoindol-1-one

トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモメチル安息香酸メチルエステル（０．１１５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−ベンジルアミン（０．１３３ｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．２３５ｇ，１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で撹拌しながら２時間加熱した。処理、およびヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーは、２−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−ベンジル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．１１６ｇ，６０％）を与えた。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) 4.32 (s, 2H), 4.81 (s, 2H) 7.01 - 7.56 (m, 11H), 7.91 (d, 1H)。ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８３（Ｍ）^＋。 2-Bromomethylbenzoic acid methyl ester (0.115 g, 0.5 mmol), 4- (4-trifluoromethylphenoxy) -benzylamine (0.133 g, 0.5 mmol) and K ₂ CO _{3 in} toluene (5 mL). A mixture (0.235 g, 1.7 mmol) was heated at 100 ° C. with stirring for 2 hours. Treatment and column chromatography on silica gel using 30% ethyl acetate in hexane gave 2- [4- (4-trifluoromethylphenoxy) -benzyl] -2,3-dihydroisoindol-1-one (0. 116 g, 60%). ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ (ppm) 4.32 (s, 2H), 4.81 (s, 2H) 7.01-7.56 (m, 11H), 7.91 (d, 1H). GC-MS: m / z 383 (M) ^<+> .

化合物３：−｛３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−フェニル］−プロピル｝−７−ヨード−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン Compound 3:-{3- [4- (4-Fluorophenoxy) -phenyl] -propyl} -7-iodo-2,3-dihydroisoindol-1-one

トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモメチル−６−ヨード安息香酸メチルエステル（０．２４５ｇ，０．７ｍｍｏｌ）、３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−プロピルアミン（０．１９３ｇ，０．８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．２０７ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で撹拌しながら２時間加熱した。処理、およびヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーは、２−｛３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−フェニル］−プロピル｝−７−ヨード−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．０８６ｇ，２５％）を与えた。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) 2.01 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 4.26 (s, 2H), 6.84 - 7.42 (m, 10H), 7.90 (d, 1H)。ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８７（Ｍ）^＋。 2-Bromomethyl-6-iodobenzoic acid methyl ester (0.245 g, 0.7 mmol), 3- [4- (4-fluorophenoxy) phenyl] -propylamine (0.193 g,. 8 mmol) and K ₂ CO ₃ (0.207 g, 1.5 mmol) were heated at 100 ° C. with stirring for 2 h. Treatment, and silica gel column chromatography with 30% ethyl acetate in hexanes yielded 2- {3- [4- (4-fluorophenoxy) -phenyl] -propyl} -7-iodo-2,3-dihydroiso Indol-1-one (0.086 g, 25%) was given. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ (ppm) 2.01 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 4.26 (s, 2H), 6.84-7.42 (m, 10H ), 7.90 (d, 1H). GC-MS: m / z 487 (M) ^<+> .

化合物４：７−ヨード−２−［３−（２−メトキシフェノキシ）−ベンジル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン Compound 4: 7-iodo-2- [3- (2-methoxyphenoxy) -benzyl] -2,3-dihydroisoindol-1-one

トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモメチル−６−ヨード安息香酸メチルエステル（０．１７８ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、３−（２−メトキシフェノキシ）−ベンジルアミン（０．１６０ｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．１３８ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で撹拌しながら２時間加熱した。処理、およびヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーは、７−ヨード−２−［３−（２−メトキシフェノキシ）−ベンジル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．０５６ｇ，２４％）を与えた。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) 3.82 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.84 -7.40 (m, 10H), 7.92 (d, 1H)。ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７１（Ｍ）^＋。 2-Bromomethyl-6-iodobenzoic acid methyl ester (0.178 g, 0.5 mmol), 3- (2-methoxyphenoxy) -benzylamine (0.160 g, 0.6 mmol) and K _{2 in} toluene (5 mL). A mixture of CO ₃ (0.138 g, 1.0 mmol) was heated at 100 ° C. with stirring for 2 hours. Treatment and silica gel column chromatography with 30% ethyl acetate in hexanes gave 7-iodo-2- [3- (2-methoxyphenoxy) -benzyl] -2,3-dihydroisoindol-1-one ( 0.056 g, 24%). ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ (ppm) 3.82 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.84 -7.40 (m, 10H), 7.92 (d, 1H ). GC-MS: m / z 471 (M) ^<+> .

次の実施例を、化合物１、化合物２、化合物３および化合物４に記載されたのに類似した方法によって製造した。 The following examples were prepared by methods analogous to those described for Compound 1, Compound 2, Compound 3 and Compound 4.

実施例１：５−ブロモ−２−［４−（２−フルオロフェノキシ）ベンジル］−７−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン Example 1: 5-Bromo-2- [4- (2-fluorophenoxy) benzyl] -7-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-one

０．８０ｇ、４２％、黄色油状物。7.37 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.02-7.22 (m, 4H), 6.95 (d, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.74 (s, 3H)。 0.80 g, 42%, yellow oil. 7.37 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.02-7.22 (m, 4H), 6.95 (d, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.74 (s, 3H) .

実施例２：５−ブロモ−２−［４−（３−フルオロフェノキシ）ベンジル］−７−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン Example 2: 5-Bromo-2- [4- (3-fluorophenoxy) benzyl] -7-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-one

０．５８ｇ、２６％、黄色固体。7.38 (d, 2H), 7.27-7.33 (m, 3H), 7.02 (d, 2H), 6.75-6.85 (m, 2H), 6.66-6.72 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 2.75 (s, 3H)。 0.58 g, 26%, yellow solid. 7.38 (d, 2H), 7.27-7.33 (m, 3H), 7.02 (d, 2H), 6.75-6.85 (m, 2H), 6.66-6.72 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.24 ( s, 2H), 2.75 (s, 3H).

実施例３：５−ブロモ−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル］−７−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン Example 3: 5-Bromo-2- [4- (4-fluorophenoxy) benzyl] -7-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-one

０．３８ｇ、３４％、黄色油状物。7.37 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 6.90-7.10 (m, 6H), 4.73 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.75 (s, 3H)。 0.38 g, 34%, yellow oil. 7.37 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 6.90-7.10 (m, 6H), 4.73 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.75 (s, 3H).

実施例４：５−ブロモ−７−メチル−２−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン Example 4: 5-Bromo-7-methyl-2- [4- (pyridin-2-yloxy) benzyl] -2,3-dihydroisoindol-1-one

０．４２ｇ、４０％、黄色油状物。8.17-8.22 (m, 1H), 7.67-7.75 (m, 1H), 7.33-7.39 (m, 4H), 7.13 (d, 2H), 7.00-7.05 (m, 1H), 6.93 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 2.75 (s, 3H)。 0.42 g, 40%, yellow oil. 8.17-8.22 (m, 1H), 7.67-7.75 (m, 1H), 7.33-7.39 (m, 4H), 7.13 (d, 2H), 7.00-7.05 (m, 1H), 6.93 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 2.75 (s, 3H).

実施例５：５−ブロモ−７−メチル−２−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン Example 5: 5-Bromo-7-methyl-2- [4- (pyridin-3-yloxy) benzyl] -2,3-dihydroisoindol-1-one

０．１９ｇ、９％、橙色固体。8.37-8.42 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.28-7.33 (m, 4H), 7.01 (d, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 2.75 (s, 3H)。 0.19 g, 9%, orange solid. 8.37-8.42 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.28-7.33 (m, 4H), 7.01 (d, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 2.75 (s, 3H).

実施例６：２−［４−（２−フルオロフェノキシ）−ベンジル］−７−メチル−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン Example 6: 2- [4- (2-Fluorophenoxy) -benzyl] -7-methyl-5-pyridin-2-yl-2,3-dihydroisoindol-1-one

６４ｍｇ、６４％、淡黄色固体。8.70-8.75 (m, 1H), 7.77-7.85 (m, 4H), 7.27-7.32 (m, 3H), 7.02-7.23 (m, 4H), 6.97 (d, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 2.85 (s, 3H)。 64 mg, 64%, pale yellow solid. 8.70-8.75 (m, 1H), 7.77-7.85 (m, 4H), 7.27-7.32 (m, 3H), 7.02-7.23 (m, 4H), 6.97 (d, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 2.85 (s, 3H).

実施例７：２−［４−（２−フルオロフェノキシ）−ベンジル］−７−メチル−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン Example 7: 2- [4- (2-Fluorophenoxy) -benzyl] -7-methyl-5-pyridin-3-yl-2,3-dihydroisoindol-1-one

３８ｍｇ、３８％、淡黄色油状物。8.86 (d, 1H), 8.65 (dd, 1H), 7.85-7.92 (m, 1H), 7.38-7.41 (m, 3H), 7.30 (d, 2H), 7.02-7.23 (m, 4H), 6.96 (d, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.85 (s, 3H)。 38 mg, 38%, pale yellow oil. 8.86 (d, 1H), 8.65 (dd, 1H), 7.85-7.92 (m, 1H), 7.38-7.41 (m, 3H), 7.30 (d, 2H), 7.02-7.23 (m, 4H), 6.96 ( d, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.85 (s, 3H).

実施例８：２−［４−（２−フルオロフェノキシ）−ベンジル］−７−メチル−５−ピラジン−２−イル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン Example 8: 2- [4- (2-Fluorophenoxy) -benzyl] -7-methyl-5-pyrazin-2-yl-2,3-dihydroisoindol-1-one

２４ｍｇ、２４％、オフホワイト固体。9.07 (d, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.02-7.23 (m, 4H), 6.96 (d, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.87 (s, 3H)。 24 mg, 24%, off-white solid. 9.07 (d, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.02-7.23 (m, 4H), 6.96 (d, 2H) , 4.79 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.87 (s, 3H).

実施例９：７−メチル−５−ピラジン−２−イル−２−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン Example 9: 7-Methyl-5-pyrazin-2-yl-2- [4- (pyridin-2-yloxy) -benzyl] -2,3-dihydroisoindol-1-one

２２ｍｇ、２２％、オフホワイト固体。9.08 (d, 1H), 8.67-8.69 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.15-8.25 (m, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.98-7.05 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.88 (s, 3H)。 22 mg, 22%, off-white solid. 9.08 (d, 1H), 8.67-8.69 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.15-8.25 (m, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.39 ( d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.98-7.05 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.88 (s, 3H).

実施例１０：２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンジル］−７−メチル−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン Example 10: 2- [4- (4-Fluorophenoxy) -benzyl] -7-methyl-5-pyridin-2-yl-2,3-dihydroisoindol-1-one

４３ｍｇ、５１％、黄色油状物。8.72-8.74 (m, 1H), 7.77-7.86 (m, 4H), 7.28-7.32 (m, 3H), 6.80-7.04 (m, 6H), 4.78 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.86 (s, 3H)。 43 mg, 51%, yellow oil. 8.72-8.74 (m, 1H), 7.77-7.86 (m, 4H), 7.28-7.32 (m, 3H), 6.80-7.04 (m, 6H), 4.78 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.86 (s, 3H).

実施例１１：２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンジル］−７−メチル−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン Example 11: 2- [4- (4-Fluorophenoxy) -benzyl] -7-methyl-5-pyridin-3-yl-2,3-dihydroisoindol-1-one

２２ｍｇ、２５％、黄色油状物。8.86 (d, 1H), 8.63-8.66 (m, 1H), 7.85-7.95 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 3H), 7.30 (d, 2H), 6.90-7.05 (m, 6H), 4.79 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.85 (s, 3H)。 22 mg, 25%, yellow oil. 8.86 (d, 1H), 8.63-8.66 (m, 1H), 7.85-7.95 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 3H), 7.30 (d, 2H), 6.90-7.05 (m, 6H), 4.79 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.85 (s, 3H).

実施例１２：２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンジル］−７−メチル−５−ピラジン−２−イル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン Example 12: 2- [4- (4-Fluorophenoxy) -benzyl] -7-methyl-5-pyrazin-2-yl-2,3-dihydroisoindol-1-one

２１ｍｇ、２５％、淡黄色固体。9.07 (d, 1H), 8.67-8.69 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.90-7.08 (m, 6H), 4.79 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.87 (s, 3H)。 21 mg, 25%, pale yellow solid. 9.07 (d, 1H), 8.67-8.69 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.90-7.08 (m, 6H), 4.79 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.87 (s, 3H).

実施例１３：２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−ベンジル］−７−メチル−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン Example 13: 2- [4- (3-Fluorophenoxy) -benzyl] -7-methyl-5-pyridin-2-yl-2,3-dihydroisoindol-1-one

４１ｍｇ、４１％、無色油状物。8.70-8.75 (m, 1H), 7.75-7.88 (m, 4H), 7.25-7.37 (m, 4H), 7.03 (d, 2H), 6.75-6.85 (m, 2H), 6.65-6.73 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 2.86 (s, 3H)。 41 mg, 41%, colorless oil. 8.70-8.75 (m, 1H), 7.75-7.88 (m, 4H), 7.25-7.37 (m, 4H), 7.03 (d, 2H), 6.75-6.85 (m, 2H), 6.65-6.73 (m, 1H ), 4.81 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 2.86 (s, 3H).

実施例１４：２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−ベンジル］−７−メチル−５−ピラジン−２−イル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン Example 14: 2- [4- (3-Fluorophenoxy) -benzyl] -7-methyl-5-pyrazin-2-yl-2,3-dihydroisoindol-1-one

２７ｍｇ、２７％、オフホワイト固体。9.08 (d, 1H), 8.67-8.69 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.87-7.89 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.75-6.83 (m, 2H), 6.68-6.72 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 2.88 (s, 3H)。 27 mg, 27%, off-white solid. 9.08 (d, 1H), 8.67-8.69 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.87-7.89 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.03 ( d, 2H), 6.75-6.83 (m, 2H), 6.68-6.72 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 2.88 (s, 3H).

実施例１５：２−［４−（２−フルオロフェノキシ）−ベンジル］−７−メチル−５−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン Example 15: 2- [4- (2-Fluorophenoxy) -benzyl] -7-methyl-5-thiazol-2-yl-2,3-dihydroisoindol-1-one

２３ｍｇ、２６％、黄色油状物。7.92 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.03-7.25 (m, 4H), 6.96 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.84 (s, 3H)。 23 mg, 26%, yellow oil. 7.92 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.03-7.25 (m, 4H), 6.96 (d, 2H) , 4.77 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.84 (s, 3H).

Claims

Formula I:

Wherein R ¹ is phenyl, wherein the phenyl is substituted with one or more B;
R ² and R ³ are H;
R ⁴ and R ⁶ are H;
R ⁵ is H, F, Cl, Br, I, nitro, CN, C _1-6 -alkyl, OC _1-6 -alkyl, C _1-6 -alkylhalo, OC _1-6 -alkylhalo, C _2-6 - _{alkenyl, OC 2-6} - _{alkenyl, C 2-6} - _{alkynyl, OC 2-6} - _{alkynyl, C 3-8} - _{cycloalkyl, C 1-6} - alkyl _{-C 3-8} - cycloalkyl, _{OC 0- 6} - alkyl _{-C 3-8} - cycloalkyl, _{aryl, C 1-6} - alkyl _{aryl, C 1-6} - alkyl _{heteroaryl, OC 1-6} - alkyl _{aryl, OC 1-6} - alkyl heteroaryl, _{C 1 -6} - alkyl heterocycloalkyl, O _{heterocycloalkyl, OC 1-6} - alkyl ^{heterocycloalkyl, C (O) H, (} CO) R 10, O (CO) R 10 , O (CO) OR ¹⁰ , C (O) OR ¹⁰ , O (CN) OR ¹⁰ , C _1-6 -alkyl OR ¹⁰ , OC _2-6 -alkyl OR ¹⁰ , C _1-6 -alkyl (CO) R ¹⁰ , OC _1-6 -alkyl (CO) R ¹⁰ , C _0-6 -alkylCO ₂ R ¹⁰ , C _1-6 -alkylcyano, OC _2-6 -alkylcyano, C _0-6 -alkylNR ¹⁰ R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ R ¹¹ , C _1-6 -alkyl (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , OC _1-6 -alkyl (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ ( CO) R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ (CO) R ¹¹ , C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , C _0-6 -alkyl SR ¹⁰ , OC _2-6 -alkyl Le ^SR _{10, C 0-6} - alkyl ^{_{(SO) R 10, OC 2-6}} - alkyl ^{_{(SO) R 10, C 0-6}} - alkyl _SO 2 ^R _{10, OC 2-6} - alkyl _SO 2 ^{R 10,} C _0-6 -alkyl (SO ₂ ) NR ¹⁰ R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl (SO ₂ ) NR ¹⁰ R ¹¹ , C _0-6 -alkylNR ¹⁰ (SO ₂ ) R ¹¹ , OC _2-6- Alkyl NR ¹⁰ (SO ₂ ) R ¹¹ , C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ (SO ₂ ) NR ¹⁰ R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ (SO ₂ ) NR ¹⁰ R ¹¹ , (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , O (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , NR ¹⁰ OR ¹¹ , C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ (CO) OR ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ (CO) OR ¹¹ , SO ₃ R ¹⁰ and selected from the group consisting of 5 to 7 membered rings which may contain one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O and S, wherein R ⁵ is One or more heteroatoms, optionally substituted with one or more A, wherein any cyclic moiety is independently selected from the group consisting of C, N, O and S May be condensed to a 5- to 7-membered ring which may contain
R ⁷ is H, F, Cl, Br, I, nitro, cyano, OC _1-4 -alkyl, C _1-6 -alkyl, C _1-6 -alkylhalo, OC _1-6 -alkylhalo, C _2-6 Selected from the group consisting of -alkenyl, OC _2-6 -alkenyl, C _2-6 -alkynyl, OC _2-6 -alkynyl and C _3-8 -cycloalkyl;
R ⁸ and R ⁹ are both H;
R ¹⁰ and R ¹¹ are independently H, hydroxy, oxo, F, Cl, Br, I, nitro, cyano, C _1-6 -alkyl, C _1-6 -alkylhalo, OC _1-6 alkyl, OC _1-6 - alkyl _{halo, C 2-6} - _{alkenyl, OC 2-6} - _{alkenyl, C 2-6} - _{alkynyl, OC 2-6} - _{alkynyl, C 3-8} - _{cycloalkyl, C 1-6} - alkyl -C _3-8 -cycloalkyl, OC _0-6 -alkyl-C _3-8 -cycloalkyl, aryl, C _1-6 -alkylaryl, OC _0-6 -alkylaryl, C _{0-6 -alkylheterocycloalkyl} , OC _1-6 - alkyl heterocycloalkyl is selected from the group consisting of heteroaryl and _{C 1-6} alkylheteroaryl, wherein any ring The moiety may also be fused to a 5-7 membered ring that may contain one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of C, N, O, and S, and any cyclic moiety May be substituted with a substituent selected from alkyl, halo, hydroxyl, Oalkyl, haloalkyl and Ohaloalkyl;
A is H, hydroxy, F, Cl, Br, I, nitro, cyano, oxo, C _1-6 -alkyl, C _1-6 -alkylhalo, OC _1-6 alkyl, OC _1-6 -alkylhalo, C _{2 -6} - _{alkenyl, OC 2-6} - _{alkenyl, C 2-6} - _{alkynyl, OC 2-6} - _{alkynyl, C 3-8} - _{cycloalkyl, C 1-6} - alkyl _{-C 3-8} - cycloalkyl, OC _0-6 - alkyl _{-C 3-8} - cycloalkyl, _{aryl, C 1-6} - alkyl _{aryl, OC 0-6} - alkyl _{aryl, C 1-6} - alkyl _{heterocyclyl, C 1-6} - alkyl heterocycloalkyl, OC _{0-6 -alkylheterocycloalkyl} , (CO) R ¹⁰ , O (CO) R ¹⁰ , O (CO) OR ¹⁰ , O (CNR ¹⁰ ) OR ¹¹ , C _{1 -6} -alkyl OR ¹⁰ , OC _2-6 -alkyl OR ¹⁰ , C _1-6 -alkyl (CO) R ¹⁰ , OC _1-6 -alkyl (CO) R ¹⁰ , C _0-6 -alkylCO ₂ R ¹⁰ OC _1-6 -alkyl CO ₂ R ¹⁰ , C _1-6 -alkyl cyano, OC _2-6 -alkyl cyano, C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ R ¹¹ , C _0-6 -alkyl (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , OC _1-6 -alkyl (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ (CO) R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ (CO) R ¹¹ , C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , C _0-6 -alkyl SR ¹⁰ , OC _2-6 -alkyl SR ¹⁰ , C _0-6 -alkyl (SO) R ¹⁰ , OC _2-6 -alkyl (SO) R ¹⁰ , C _1-6 -alkyl SO ₂ R ¹⁰ , OC _2-6 -alkylSO ₂ R ¹⁰ , C _0-6 -alkyl (SO ₂ ) NR ¹⁰ R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl (SO ₂ ) NR ¹⁰ R ¹¹ , C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ (SO ₂ ) R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ (SO ₂ ) R ¹¹ , C _0-6 -alkyl NR ¹⁰ (SO ₂ ) NR ¹⁰ R ¹¹ , OC _2-6 -alkyl NR ¹⁰ (SO ₂ ) NR ¹⁰ R ¹¹ , (CO) NR ¹⁰ R ¹¹ , O (CO) NR ¹⁰ R ^{^{^{_{11, NR 10 oR 11, C}}}} 0-6 - alkyl ^{^{_{NR 10 (CO) oR 11,}}} OC 2-6 - alkyl ^{^{_{NR 10 (CO) oR 11,}}} SO 3 R 10 , and,, N, O and S Selected from the group consisting of 5- to 7-membered rings which may contain one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of wherein the 5- to 7-membered ring is one or more May be substituted with more than R ¹⁰ and R ¹¹ ;
B is selected from the group consisting of C _0-6 -alkylaryl and OC _0-6 -alkylaryl, wherein any aryl moiety is halo, alkyl, alkylhalo, hydroxy, alkoxy, oxo, COR, CO ₂ Substituted with at least one substituent selected from the group consisting of R, SO ₂ R and CN; and n is 1)
A compound according to
However, the compound
2- [4- (4-fluorophenoxy) -benzyl] -2,3-dihydroisoindol-1-one;
2- [4- (4-trifluoromethylphenoxy) -benzyl] -2,3-dihydroisoindol-1-one; or 7-iodo-2- [3- (2-methoxyphenoxy) -benzyl] -2 , 3-dihydro-isoindol-1-one is a conditional compound; or a pharmaceutically acceptable salt or optical isomer thereof.

R ¹ is phenyl, wherein the phenyl is substituted with one or more B;
R ² and R ³ are H;
R ⁴ is H and R ⁶ is H;
R ⁵ consists of a 5-7 membered ring which may contain one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, or N, O and S Selected from the group;
R ⁷ is selected from the group consisting of H or C _1-6 -alkyl;
R ⁸ and R ⁹ are both H;
B is OC _0-6 -alkylaryl, wherein the aryl moiety is substituted with at least one substituent selected from the group consisting of halo, alkyl, alkylhalo and alkoxy, and n is 1 A compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt or optical isomer thereof.

R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁶ , R ⁸ and R ⁹ are each H and n is 1 and R ⁷ is H, Cl, Br, I, C _1-6 -alkyl. The compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt or optical isomer thereof, selected from: and OC _1-4 -alkyl.

R ⁵ is C _3-8 -cycloalkyl, C _1-6 -alkyl-C _3-8 -cycloalkyl, OC _0-6 -alkyl-C _3-8 -cycloalkyl, aryl, C _1-6 -alkyl Selected from the group consisting of aryl, OC _1-6 -alkylaryl, and a 5-7 membered ring that may contain one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O and S Where:
R ⁵ may be substituted with one or more A, and any cycloalkyl or aryl is one or more independently selected from the group consisting of C, N, O and S The compound according to claim 1, which may be condensed to a 5- to 7-membered ring which may contain a hetero atom, or a pharmaceutically acceptable salt or optical isomer thereof.

R ⁵ is selected from C _1-6 -alkylaryl and a 5-7 membered ring which may contain one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O and S Wherein R ⁵ is optionally substituted with one or more A, or a pharmaceutically acceptable salt or optical isomer thereof.

R ⁵ is a 5-7 membered ring which may contain one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O and S, wherein the ring is C _1-6 -alkyl Heterocyclyl and one or more selected from the group consisting of 5 to 7 membered rings that may contain one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O and S 6. A compound according to claim 5, substituted with A, or a pharmaceutically acceptable salt or optical isomer thereof.

5-bromo-2- [4- (2-fluorophenoxy) benzyl] -7-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-one;
5-bromo-2- [4- (3-fluorophenoxy) benzyl] -7-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-one;
5-bromo-2- [4- (4-fluorophenoxy) benzyl] -7-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-one;
2- [4- (2-fluorophenoxy) -benzyl] -7-methyl-5-pyridin-2-yl-2,3-dihydroisoindol-1-one;
2- [4- (2-fluorophenoxy) -benzyl] -7-methyl-5-pyridin-3-yl-2,3-dihydroisoindol-1-one;
2- [4- (2-fluorophenoxy) -benzyl] -7-methyl-5-pyrazin-2-yl-2,3-dihydroisoindol-1-one;
2- [4- (4-fluorophenoxy) -benzyl] -7-methyl-5-pyridin-2-yl-2,3-dihydroisoindol-1-one;
2- [4- (4-Fluorophenoxy) -benzyl] -7-methyl-5-pyridin-3-yl-2,3-dihydroisoindol-1-one;
2- [4- (4-fluorophenoxy) -benzyl] -7-methyl-5-pyrazin-2-yl-2,3-dihydroisoindol-1-one;
2- [4- (3-Fluorophenoxy) -benzyl] -7-methyl-5-pyridin-2-yl-2,3-dihydroisoindol-1-one;
2- [4- (3-fluorophenoxy) -benzyl] -7-methyl-5-pyrazin-2-yl-2,3-dihydroisoindol-1-one, and 2- [4- (2-fluorophenoxy) ) -Benzyl] -7-methyl-5-thiazol-2-yl-2,3-dihydroisoindol-1-one, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. .