JP5030590B2

JP5030590B2 - バクテリアエフェクターとしてのオキサザボロリディン類

Info

Publication number: JP5030590B2
Application number: JP2006525261A
Authority: JP
Inventors: ドロンスタインベルク; アデルジャボアー; モリススレブニク; アリクムセイエフ; ヴァレリーデムビツキー; モーシェブロンシュテイン
Original assignee: Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Current assignee: Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Priority date: 2003-09-02
Filing date: 2004-09-02
Publication date: 2012-09-19
Anticipated expiration: 2024-09-02
Also published as: EP1664064A2; DE602004018339D1; WO2005021559A2; WO2005021559A3; ATE417052T1; ES2319197T3; JP2007504214A; EP1664064B1; US20070155698A1

Description

本発明はオキサザボロリディン類（oxazaborolidines）に関し、特には生物学的効果を、さらには、バクテリアに対する効果を有するオキサザボロリディン類（oxazaborolidines）に関する。

自然界において、大部分のバクテリアは単体としては存在せず、コミュニティのようなバイオフィルムの状態で存在し、そのバイオフィルムは、固定化されたバクテリアの防壁としての微小環境を形成する。
バイオフィルムは、細胞、バクテリア、無細胞オルガネラにより形成され、そのすべてが細胞外マトリックス（多糖）に埋めこまれている。

バイオフィルムは、バクテリアおよび宿主起源の構成要素のマトリックスに埋め込まれた多様性のある微生物コミュニティである。
バイオフィルムの形成及び成熟は、結果として一連のダイナミックな生物学的事象を引き起こす。
バイオフィルムの形成メカニズムは複雑である。
最初の段階としては、無細胞宿主構成物からなる獲得薄膜（調整されたフィルム）の形成であり、初期の入植バクテリアはこの薄膜に付着する。
遅れて参加するバクテリアは、順時薄膜に付着することにより、コロニーを形成する。
ついで、バクテリアはバイオフィルム内で増殖し、その後、周囲の環境に適合した定常状態が形成される。

いく通りかの付着方法により、バイオフィルムが形成される。
最も支配的なタイプの付着は、多糖に関係づけられる。
例えば、歯におけるバイオフィルムは、スクロース依存の付着であり、バクテリアの細胞外酵素による多糖の合成によりもたらされ、かかる酵素としてはグルコシルトランスフェラーゼ(glucosyltransferase:GTF)やフルクトシルトランスフェラーゼ(fructsyltransferase:FTF)であり、スクロース依存付着はバクテリア付着の中心的な方法である。
GTFは、歯の表層のバクテリア付着の主要媒体のうちの一つと考えられるグルカンにスクロースのグルコシルの一部を重合することによって、スクロース基質からグルカン・タイプの多糖の合成において、触媒作用を及ぼす。
FTFは、バイオフィルム中に見られる他の細胞外酵素である。それは、スクロースからフルクタンポリマーを合成する。
FTFは、エス・サリヴァリウス（S.salivarius）やアクチノマイセスｓｐｐ．（Actinomyces spp.）のような口内バクテリアに由来するものであり、糖代謝、糖蓄積での役割とバクテリアの結合サイトとしての役割をも果たす。

近年、科学界は、固定化バクテリアを、細胞間情報伝達機構(quorum sensing）を有するバイオフィルムとみなしている（E.Peter Greenberg,Nature,2003,424,p.134）。
バクテリアは、いくつかのインデューサーを通して情報伝達をしているのであろう（B.L.Bassler,Cell,2003,109,421-424）。
エス・ミュータンス（S.mutans）やピー・ギンギヴィティス（P.gingivitis）のような口内グラム陽性・グラム陰性バクテリアから、オートインデューサー−2（AI-2）が発見されている(P.E.Kolenbrander et al.,Annu.Rev.Microbol.,2000,54,413-437)。
このインデューサーは、多くの代謝や異化経路を働かせる役割を果たす。
最近の予想外の発見は、ＡＩ−２がホウ素成分を含むことが示されたことである(X.Chen et al.,Nature,2002,415,545-549)。細胞間情報伝達機構におけるＡＩ−２の役割として次の機構が提案された。酵素LuxSは、Ｓ−リボシルホモシステイン(S-ribosylhomocysteine)を開裂し、4,5-ジヒドロキシ-2,3-ペンタンジオン(DPD)を生産し、ＤＰＤの環状構造体（pro-AI-2）が周囲のホウ酸と反応し、ＡＩ−２のコア部分として提供される環式ホウ酸ジエステルとなる。

細胞間情報伝達機構の誘発は機能的ＬｕｘＰとＬｕｘＱタンパク質に依存する。Chen等はホウ酸塩の有効性がＡＩ−２の形成における限定要素であると結論づけている(X.Chen et al.,Nature,2002,415,545-549)。ＡＩ−２の構造の偶然の発見とボロン酸（boronic acid）の役割はさらなる確立が必要であろう（S.J.Coulthurst et al.,Trends in Biochemical Sciences,2002,27,217-219）。

バクテリアコミュニティ内の情報伝達のために、ＡＩ−２は、ホウ素を含み、バクテリア細胞間情報伝達機構の一般的なシグナルとして提案されている(X.Chen et al.,Nature,2002,415,545-549)。細胞間情報伝達機構におけるボロニック分子（boronic molecule）の重要な役割を果たすことの発見は、説明される必要がある驚くべき新たなデータである。

アメリカ合衆国特許第6737415号とＷＯ 03/018029は、リン酸ホウ素や硫酸ホウ素を含むオキサアニオン(oxaanion)化合物に言及しており、それはバイオフィルムの発展や維持に影響を及ぼすために用いられ、なかんずく、細胞間情報伝達機構に影響を及ぼす。

ＷＯ 00/32152はオートインデューサー２（ＡＩ−２）として知られている化合物を開示しており、ＡＩ−２はＬｕｘＰと結合して細胞間情報伝達機構を管理する、ヴィブリオ・ハーベイ（Vibrio harveyi）からの周辺細胞質結合タンパクである。ＬｕｘＰとＡＩ−２との共晶に関する結晶学的研究は、微生物により生産されるＡＩ−２の存在下において組替大腸菌（Escherichia coli）により発現されたＬｕｘＰから帰着され、ＡＩ−２（水和物、ケト基からのｇｅｍ−ジオール態）が少なくとも一部のＬｕｘＰと他の種類の中間体を介して結合する構造を提供した。

この中間体は、最初は炭酸塩と信じられていたが、その後、ホウ酸塩の一部であると認識されるにいたったが、これは、実験において使用されたホウ珪酸ガラス由来のホウ酸塩から偶発的に生じたホウ酸塩であろう。

最近、ＡＩ−２が、フラノシルホウ酸塩ジエステルを含むことが見出された(X.Chen et al.,Nature,2002,415,545-549)。

オキサザボロリディン類（oxazaborolidines）は、Ｂ−Ｎ結合と、Ｂ−Ｎ結合に結合した酸素原子を含む５原子環の複素環化合物であり、アミノアルコールとボロン酸との反応により作られる。オキサザボロリディン類（oxazaborolidines）は、合成反応にはよく用いられ、主に、不整合成に、特には、ケトン・イミン・オキシムエーテルの鏡像選択(enantioselective)還元、不整ディールス・アルダー反応、アルコール縮合、ラクトンのアトロポ選択(atroposelective)反応である。

しかしながら、概してホウ素含有化合物や医薬目的でのオキサザボロリディン類（oxazaborolidines）の使用は稀である。

ホウ素含有化合物の使用における成功例は、ホウ素の中性子捕獲療法（boron neutron capture therapy:ＢＮＣＴ）である。ごく最近、プロテオソーム阻害剤として作用するα−アミドホウ酸（商品名：Ｖｅｌｃａｄｅ）が、抗腫瘍剤として推奨されている。Ｂ−Ｎ結合を含む化合物は、生物活性を有することが示された。カルボキシボランは制癌・低脂肪・抗菌活性が示された。ヂアザボリンはマラリアに活性のあることが示された。

本発明は、いくつかのオキサザボロリディン類（oxazaborolidines）がバクテリアに対して生理的／代謝的及び酵素的効果を有することを見出したことに基づく。本発明におけるオキサザボロリディン類（oxazaborolidines）は、バクテリアの基質への付着を増加するにせよ、減少するにせよ変調することが認められ、抗酵素的バクテリア活性を示し、抗菌剤として作用し、そして、バクテリア間の細胞間情報伝達機構に影響を与え、このことはバクテリア間の情報伝達を減少させ、結果としてバクテリアのバイオフィルムの保全性に損傷を与える。この損傷は、他の抗菌剤の影響を受け易くなるのと同様、バイオフォルムを環境（侵食、免役システムの影響）の有害な影響を受け易くする。

本発明の結果は、バクテリア変調剤として使用される新規な化合物を製造することを容易にする。本発明の化合物は、付着の防止、バクテリア活性酵素の抑制、バクテリアの破壊、バイオフィルムの混乱を導く細胞間情報伝達機構への影響のような様々な経路を、一つ又はいくつかの経路を同時に遂行することによりバクテリアを攻撃することができる。

従来の抗生物質に対するバクテリア抵抗に関係のある事項の発展に関し、抗バクテリア活性や抗バイオフォルム効果を有する新規化合物の発展は常に重要である。

さらに、化合物は、アゴニストであれ、アンタゴニストであれ、細胞間情報伝達機構の信号に類似のもであることが認められ、この提案において、バクテリアに影響する他のユニークな方法、例えば、バクテリア間、そして、恐らく、バクテリア−ホスト間の情報伝達を混乱させ、それ故、主に、非暴力的方法によりバクテリアの皮膜形成に影響を与えることが認められる。このような抗バクテリア活性は、薬学的安全性と同様、環境に対してもより優しく、本発明の化合物で処置した後に期待される選択的圧力（結果的にバクテリアの抵抗を向上させることになるにしても）として、現在では影響を与えるのに困難な抵抗性バクテリアに対し急速に選択する傾向にある従来の抗バクテリア処置に比較して最小のものとなるだろう。

オキサザボロリディン類（oxazaborolidines）がバクテリアに影響を与える機構は非常に特有のものである。例えば、細胞間情報伝達機構へのその作用は非常に明確で、その構造に関係している。

本発明は、それ自身が新規なオキサザボロリディン類（oxazaborolidines）のいくつかの新規な化合物の発見に基づく。

したがって、一態様として、薬学的に受容し得る塩、溶媒和物、水和物を含む化学式１（以下「化１」という）の化合物を成分として含み、バクテリア関連パラメータを減少または増加させる組成物であって、

ｎは０であり、
Ｒ₁は、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、アリール、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルから選択され；
Ｒ₂は、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、アリール、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒから選択され、ここでＲはＣ₁−Ｃ₈アルキル、アリール、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルから選択され；
Ｒ₃とＲ₄は、個々独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、アリール、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルから選択され；
Ｒ₅とＲ₆は、個々独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、アリール、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルから選択される；
又は、Ｒ₅とＲ₆のいずれかとＲ₃とＲ₄のいずれかはオキザボロリディン環（oxazaborolidine ring）と縮合し、置換又は非置換の芳香族環、置換又は非置換のシクロアルキル環、置換又は非置換の複素環を形成し；
前記置換芳香族環、置換シクロアルキル環又は置換複素環の置換基が少なくとも１つのヒドロキシル基、ハロ基及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択された置換基であり；
Ｒ₁´は、無し（null）、水素、水酸基、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、アリールから選択され；
Ｒ₂´は、無し（null）、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、アリールから選択される；
又は、Ｒ₂´と同様Ｒ₁´は、−ＯＲ₁₀−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ₁₀−、−ＯＲ₁₀（Ｃ＝Ｏ）−から選択される基であり、オキサザボロリディン環（oxazaborolidine ring）と縮合環を形成し；Ｒ₁₀は、置換又は非置換のＣ₁−Ｃ₃ アルキレン、置換又は非置換のアリレーン、置換又は非置換のヘテロアリーレンから選択され、前記置換Ｃ₁−Ｃ₃ アルキレン、置換アリーレン又は置換ヘテロアリーレンの置換基が少なくとも１つのヒドロキシル基、ハロ基及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択された置換基であり；
バクテリア関連パラメータは
（ａ）基質に対するバクテリアの付着性
（ｂ）酵素の酵素活性
（ｃ）バクテリアの生存度
（ｄ）細胞間情報伝達機構への影響
（ｅ）バクテリアによるバイオフィルムの形成
（ｆ）ａ〜ｅの２以上の組合せ
から選択され、
少なくとも一つのバクテリア関連パラメータを減少または増加させるための組成物に関するものである。

組成物は、薬品組成物、農業用組成物、工業的使用組成物、または一般殺菌用組成物である。組成物は少なくとも一つの「化１」の化合物とキャリヤーを含むことが好ましい。キャリヤーは、液体、半固体、または固体である。

用語「変調（modulating）」は、特別のバクテリアパラメータの増加にも、減少にも用いられる。特に好ましい変調効果は、各パラメータとの関係でこれ以降議論される。

用語「バクテリア関連パラメータ（bacteria-related parameter）」は、とくに以下に記載する一つと関係する。
１．基質に対するバクテリアの付着性
この文脈において、用語「変調（modulating）」はバクテリアの基質への付着性の減少と同様、増加にも用いられる。化合物は、その構造により、付着性を増加させるグループと減少させるグループに分けられ、これ以降に説明される。
２．バクテリアの酵素の酵素活性の減少−特に次の酵素の活性の減少；グルコシルトランスフェラーゼ(glucosyltransferase:GTF)とフルクトシルタランスフェラーゼ(fructsyltransferase:FTF)
好ましくは、化合物が、固定化されているか、溶液であるかを問わず無細胞酵素の酵素活性を減少させる。
３．バクテリアの生存度−バクテリア数の決定による。
好ましくは、この場合には、変調は生存度を減少させる−すなわち、無傷の膜に影響を与え、バクテリアの細胞障害に影響すること。
４．細胞間情報伝達機構への影響−すなわち、バクテリア間の情報伝達に影響を与え（できればバクテリア−ホスト間）、ここで、変調は、減少させるにせよ増加させるにせよ細胞間情報伝達機構に影響することが好ましい。
５．バクテリアによるバイオフィルムの形成−これは基質への付着性、細胞間情報伝達機構に関係し、バイオフィルム形成に関係するバクテリアに影響するいくつかの活動の組合せである。典型的には、変調は、バイオフィルム形成過程において混乱を生じさせ、結果として弱いフィルムが形成され、すべてのバイオフィルムの形成を妨害し、すでに生じたバイオフィルムに損傷を与える。弱いバイオフィルムは、抗菌剤の攻撃と同様、引続きなされる周囲（毒性物質、ｐＨ、侵食、免役システム）の攻撃により傷つきやすくなる。

用語「バクテリア」は、グラム陽性及びグラム陰性バクテリアに関係し、両方とも細胞間情報伝達機構に影響を与えることが知られている。化合物の効果のいくつかは、細胞障害効果や抗酵素効果のように細胞間情報伝達機構に関与せず、浮遊性バクテリアに影響するように、この用語は、バイオフィルムを形成するバクテリア同様、浮遊性のバクテリアにも関係する。

しかしながら、本発明の好ましい具体例に従い、バクテリアはバイオフィルムを形成するバクテリアをいう。本発明により影響を受けるバクテリアは、グラム陰性あるいはグラム陽性バクテリアからなるグループであり、以下に示すようなマイコバクテリア（mycobacteria）である。すなわち、ストレプトコッシ（streptococci）、スタフロコッシ（staphlococci）、アクチノマイセス（Actinomyces）、ラクトバチルス（lactobacillus）、ビブリオ・ハーヴェイ（Vibrio harveyi）、ビブリオ・コレラ（Vibrio cholerae）、ビブリオ・パラヘニオリチクス（Vibrio parahaeniolyticus）、ビブリオ・アルギノリチクス（Vibrio alginolyticus）、シュードモナス・ホスホレウ７７ｉ（Pseudomonas phosphoreu77i）、エルシニア・エンテコリチカ（Yersinia entercolitica）、エシェリチア・コリ（Eshuerichia coli）、サルモネラ・チフィムリウニ（Salmonella typhimuriuni）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Haemophilus influenzae）、ベリコバクター・ピロリ（Belicobacter pylori）、バチルス・スブチフィス（Bacillus subtifis）、ボレリア・ブルグウオフェリ（Borrelia burgfUorferi）、ネイセリア・メニンギチディス（Neisseria meningitidis）、ネイセリア・ゴノロケ（Neisseria gonorrhocae）、エルシニア・ペスチス（Yersinia pestis）、カニピロバクター・ジェジュニ（Canipylobacter jejuni）、デニオコッカス・ラヂオデュランス（Deinococcus radiodurans）、マイコバクテリウム・ツベルクロシス（Mycobacterium tuberculosis）、エントロコセウス・フェカリス（Enterococeus faecalis）、ストレプトコッカス・ネムノイエ（Streptcoccus pneumoniae）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Streptcoccus pyogenes）、スタフィロコッカス・オーレウス（Staphylococcus aureus）である。最も好ましいのは、アスプロフィロモナス・ギンギヴァリス（asprophyromonas gingivalis）、ミュータンス・ストレプトココイ（mutans streptococoii）、アクチノバチルス・アクチノミセテムコミタンス（Actinubacillus actinomycetemcomitans）、シュードモナス・アルゲノザ（pseudomonas argenoza）のような口内バクテリアである。

ここで用いられる用語「Ｃ₁−Ｃ₈アルキル」は、炭素原子１〜８の飽和脂肪族炭化水素をいう。Ｃ₁−Ｃ₈アルキルは、直鎖又は分岐アルキルである。Ｃ₁−Ｃ₆アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、sec-ブチル、アミル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル等をいう。

ここで用いられる数域、例えば、「１−８」というときはいつでも、アルキル基の場合、１炭素原子、２炭素原子、３炭素原子、４炭素原子等８炭素原子までを意味する。

ここで用いられる用語「Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル」は、すくなくとも一つの炭素・炭素２重結合をもつ炭素原子２〜８の不飽和基に関係し、直鎖、分岐鎖、環状基を含み、適宜置換されることができる。アルケニル基の例は、以下に示すものに限定されるものではないが、エチニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル基のようなものである。

ここで用いられる用語「アリール」は、置換又は非置換の芳香族炭素環状物を意味し、単環式か、６〜１２の炭素原子を有する芳香族環と縮合している。アリール基の例は、以下に示すものに限定されるものではないが、フェニル、ナフチル基のようなものである。好ましくは、アリールはフェニルである。アリールは１又はそれ以上置換されていてもよい。例えば、同種又は異種の置換基を１、２、３、４置換であってもよい。

ここで用いられる用語「Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル」は、３〜７の炭素原子を有する飽和環式炭化水素であり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が含まれるが、これらに限定されるものではない。

ここで用いられる用語「オキザボロリディン環（oxazaborolidine ring）と縮合し、置換又は非置換の芳香族環」は、置換又は非置換の芳香族炭素環に関係し、単環か６〜１２炭素原子の芳香族環と縮合したものであり、好ましい芳香族環は単環であり、例えば、ベンゼン環である。

ここで用いられる用語「オキザボロリディン環（oxazaborolidine ring）と縮合した複素環」は、少なくとも一つの、窒素、硫黄、酸素のような異原子を含む環に関係し、５〜１０（好ましくは５か６）の芳香族複素環であり、５〜１０（好ましくは５か６）の非芳香族複素環である。５〜１０員環は、単環か二環式である。

複素環の窒素原子は、さらに−（Ｃ＝Ｏ）Ｒで置換されていてもよく、ここでＲはＣ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル又はアリールである。

ピロール、ピリジン、チオフェン、フランが芳香族複素環の例であるが、これらに限定されるものではない。

ここで用いられる用語「置換又は非置換のヘテロアリール」は、少なくとも一つの、窒素、硫黄、酸素のような異原子を含む５〜１０（好ましくは５か６）の芳香族複素環である。ピロール、ピリジン、チオフェン、フランが芳香族複素環の例であるが、これらに限定されるものではない。５〜１０員環は、単環か二環式である。

置換芳香環、置換シクロアルキル環、置換複素環、置換Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール基は少なくとも一つの同一又は異原子で置換されている。水酸基、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルが置換基の例として挙げられるが、これらに限定されるものではない。

ここで用いられる用語「オキザボロリディン環（oxazaborolidine ring）」は「化１」の複素環に関係し、−Ｏ−Ｂ−Ｎ結合を含み、ｎが０、すなわち、複素環は５員環である。

好ましい「化１」の化合物はｎが０である。
ｎが０のとき、「化１」は化学式２（以下「化２」という）となる。

ここで、Ｒ₁、Ｒ₁´、Ｒ₂、Ｒ₂´、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆は「化１」で定義されている。

「化１」又は「化２」において、
好ましくは、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、最も好ましくは、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルはメチルである。
好ましくは、Ｒ₁´は、無し（null）又は水酸基、Ｒ₂´は、無し（null）又は水素、Ｒ₁はＣ₁−Ｃ₈アルキルであり、さらに好ましくは、Ｒ₁はブチルである。
好ましい具体例としては、Ｒ₁´は無し（null）、Ｒ₁はブチルであり、さらに好ましくは、Ｒ₁´は無し（null）、Ｒ₂´は無し（null）、Ｒ₁はブチルである。
好ましくは、Ｒ₁はＣ₁−Ｃ₈アルキル、Ｒ₁´とＲ₂´は−ＯＲ₁₀−であり、Ｒ₁₀は置換又は非置換のＣ₁−Ｃ₃ アルキレンであり、さらに好ましくは、−ＯＲ₁₀−が−Ｏ（ＣＨ₂）₂−である。
好ましくは、Ｒ₁´は、無し（null）又は水酸基、Ｒ₂´は、無し（null）又は水素、Ｒ₁はアリールであり、最も好ましくは、Ｒ₁はフェニルである。
好ましい具体例としては、Ｒ₁´は無し（null）、Ｒ₁はアリールである。
さらに好ましくは、アリールはフェニルである。
好ましくは、Ｒ₁´とＲ₂´は無し（null）、Ｒ₁はアリールであり、さらに好ましくはフェニルである。
好ましくは、Ｒ₁´は水酸基、Ｒ₂´は水素、Ｒ₁はアリールであり、さらに好ましくはフェニルである。
好ましくは、Ｒ₁はアリール、Ｒ₁´とＲ₂´は−ＯＲ₁₀−であり、Ｒ₁₀は置換又は非置換のＣ₁−Ｃ₃ アルキレンであり、さらに好ましくは、−ＯＲ₁₀−が−Ｏ（ＣＨ₂）₂−である。好ましくは、Ｒ₁のアリールはフェニルである。
好ましい具体例としては、Ｒ₁´とＲ₂´は−ＯＲ₁₀−であり、Ｒ₁₀は置換又は非置換のＣ₁−Ｃ₃ アルキレンである。
好ましい具体例としては、Ｒ₁₀が−Ｏ（ＣＨ₂）_m−で、ｍ＝１−３である。
さらに、好ましい具体例としては、−ＯＲ₁₀−が−Ｏ（ＣＨ₂）₂−である。
そして、好ましい具体例としては、Ｒ₁´は水酸基、Ｒ₂´は水素である。
そしてさらに、好ましい具体例としては、Ｒ₁´とＲ₂´は無し（null）である。
さらに、好ましい具体例としては、Ｒ₁´は水酸基、Ｒ₂´は水素であり、その逆もなりたつ。
好ましい具体例としては、Ｒ₁´とＲ₂´は無し（null）である。
好ましくは、Ｒ₂´は無し（null）、Ｒ₂はＣ₁−Ｃ₈アルキルであり、さらに好ましくは、Ｒ₂のＣ₁−Ｃ₈アルキルはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、最も好ましくは、Ｒ₂のＣ₁−Ｃ₈アルキルはメチルである。
好ましくは、Ｒ₂´は水素、Ｒ₁´は水酸基、Ｒ₂はＣ₁−Ｃ₈アルキルであり、最も好ましくは、Ｒ₂のＣ₁−Ｃ₈アルキルはメチルである。

好ましい具体例としては、オキザボロリディン環（oxazaborolidine ring）に縮合した芳香族環はベンゼンである。オキザボロリディン環（oxazaborolidine ring）と縮合した芳香族環の例としては、化学式３（以下「化３」という）の化合物スキーム１で述べられているように、化合物（１）、（２）、（９）、（１０）である。

さらに、好ましい具体例としては、オキザボロリディン環（oxazaborolidine ring）と縮合したシクロアルキルの例としては、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルである。

そして、好ましい具体例としては、オキザボロリディン環（oxazaborolidine ring）と縮合した複素環は、ピロール、ピリジン、チオフェン、フランから選択される芳香族複素環である。

そしてさらに、好ましい具体例としては、ピロールの窒素原子が−（Ｃ＝Ｏ）Ｒで置換され、ＲはＣ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、アリールから選択される。

Ｒ₅とＲ₆のいずれかと、Ｒ₃とＲ₄のいずれかが、オキザボロリディン環（oxazaborolidine ring）と縮合した置換又は非置換芳香族環、置換又は非置換複素環である「化１」（又は「化２」）の化合物の例としては、「化３」の化合物スキーム１で示される（１）−（１０）の化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。同様に、オキザボロリディン環（oxazaborolidine ring）と縮合した置換又は非置換シクロアルキル環も形成される。

これらの化合物（「化３」の化合物スキーム１の化合物（１）−（１０））において、Ｒ₁´とＲ₂´は−ＯＲ₁₀−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ₁₀−、−ＯＲ₁₀（Ｃ＝Ｏ）−から選択される基であり、それ故、オキサザボロリディン環（oxazaborolidine ring）と縮合環を形成し、Ｒ₁₀は置換又は非置換のＣ₁−Ｃ₃ アルキレン、置換又は非置換のアリーレン、置換又は非置換のヘテロアリーレンから選択される。

ここで用いられている用語「オキザボロリディン環（oxazaborolidine ring）と縮合環の形成」は、例えば、Ｒ₁₀にもよるが単環又は二環式に関係する。例えば、Ｒ₁₀がＣ₁−Ｃ₃ アルキレンであれば、単環が形成される。Ｒ₁₀がフェニレンのような芳香族環、ピロール、ピリジン、チオフェン、フランのような複素環であれば、オキザボロリディン環（oxazaborolidine ring）との縮合環は二環式となる。

さらに、好ましい具体例としては、Ｒ₅とＲ₆のいずれかと、Ｒ₃とＲ₄のいずれかが、−（ＣＨ₂）Ｘ（ＣＨ₂）_p−であり、ここでｐ＝１，２，３、Ｘ＝Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ´、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ´´であり、Ｒ´は水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、アリール、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルから、Ｒ´´はＣ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、アリール、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルから選択され、オキサザボロリディン環（oxazaborolidine ring）と縮合して複素環を形成する。

好ましい具体例としては、ｎ＝０、Ｒ₁はＣ₁−Ｃ₈アルキル、アリールから選択され、Ｒ₂は水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルから選択され、Ｒ₃とＲ₄は個々独立に水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、アリールから選択され、Ｒ₅とＲ₆は個々独立に水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、アリールから選択され、Ｒ₁´は、無し（null）又は水酸基から選択され、Ｒ₂´は、無し（null）又は水素から選択され、或は、Ｒ₁´とＲ₂´は−ＯＲ₁₀−であり、Ｒ₁₀はＣ₁−Ｃ₃ アルキレンであり、それ故、オキサザボロリディン環（oxazaborolidine ring）と縮合して複素環を形成する。

さらに、好ましい具体例としては、ｎ＝０、Ｒ₁はＣ₁−Ｃ₈アルキル、アリールから選択され、Ｒ₂は水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルから選択され、Ｒ₃とＲ₄は個々独立に水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、アリールから選択され、Ｒ₅とＲ₆は個々独立に水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、アリールから選択され、Ｒ₁´は、無し（null）又は水酸基から選択され、Ｒ₂´は、無し（null）又は水素から選択される。

好ましくは、Ｒ₁はＣ₁−Ｃ₈アルキル、より好ましくは、Ｒ₁はＣ₁−Ｃ₄アルキル、最も好ましくは、Ｒ₁はブチルである。
好ましくは、Ｒ₁´は無し（null）でＲ₁はブチルである。
好ましくは、アリールはフェニルである。
好ましくは、Ｒ₁はアリール、より好ましくは、アリールはフェニルである。
好ましくは、Ｒ₁´は無し（null）でＲ₁はアリールであり、より好ましくは、アリールはフェニルである。

好ましくは、Ｒ₂はＣ₁−Ｃ₈アルキル、より好ましくは、Ｒ₂のＣ₁−Ｃ₈アルキルはＣ₁−Ｃ₄アルキル、最も好ましくは、Ｒ₂のＣ₁−Ｃ₈アルキルはメチルである。

好ましい具体例としては、Ｒ₁´とＲ₂´は無し（null）である。
さらに、好ましい具体例としては、Ｒ₁´は水酸基、Ｒ₂´は水素である。

なおさらに、好ましい具体例としては、Ｒ₃とＲ₄のＣ₁−Ｃ₈アルキルはメチルである。

さらに、好ましい具体例としては、Ｒ₅とＲ₆の一方はアリールであり、他方は水素である。
そして、好ましい具体例としては、アリールはフェニルである。

好ましい具体例の一つとしては、Ｒ₁´とＲ₂´は無し（null）である。
他の好ましい具体例としては、Ｒ₁´は水酸基、Ｒ₂´は水素である。

好ましい具体例としては、「化１」の化合物が以下のものから選択されることである。
3,4-ジメチル-2,5-ジフェニル-1,3,2-オキサザボロリディン；
4,4-ジメチル-2-フェニル-1,3,2-オキサザボロリディン；
2-ブチル-4,4-ジメチル-1,3,2-オキサザボロリディン；
4-メチル-2,5-ジフェニル-1,3,2-オキサザボロリディン；
2-ブチル-3,4-ジメチル-5-フェニル-1,3,2-オキサザボロリディン；
2-ブチル-4-メチル-5-フェニル-1,3,2-オキサザボロリディン；
B-ヒドロキシ-3,4-ジメチル-2,5-ジフェニル-1,3,2-オキサザボロリディン；
B-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-2-フェニル-1,3,2-オキサザボロリディン；
B-ヒドロキシ-2-ブチル-4,4-ジメチル-1,3,2-オキサザボロリディン；
B-ヒドロキシ-4-メチル-2,5-ジフェニル-1,3,2-オキサザボロリディン；
B-ヒドロキシ-2-ブチル-3,4-ジメチル-5-フェニル-1,3,2-オキサザボロリディン；
B-ヒドロキシ-2-ブチル-4-メチル-5-フェニル-1,3,2-オキサザボロリディン.
好ましい化合物が表１、表２に記載されている。

化合物の追加例が「化３」の化合物スキーム１に示されている。

「化３」の化合物（１−１０）において、Ｒ₁とＲ₂は「化１」で定義されている。
Ｒ₁は、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、アリール、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルから選択され；
Ｒ₂は、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、アリール、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアル
キル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒから選択され、ここでＲはＣ₁−Ｃ₈アルキル、アリール、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルから選択される。

「化３」の化合物において、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、又はＮ（Ｃ＝Ｏ）Ｒであり、ＲはＣ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、アリール、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルから選択される。

化合物（１−１０）の芳香族環と複素環は、さらに少なくとも一つの同一の又は異なる置換基で置換される。
置換基の例としては、水酸基、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基である。

さらに、好ましい具体例としては、ｎ＝０、Ｒ₁はＣ₁−Ｃ₈アルキル、アリールから選択され、Ｒ₂は水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルから選択され、Ｒ₃とＲ₄は個々独立に水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、アリールから選択され、Ｒ₅とＲ₆は個々独立に水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、アリールから選択され、Ｒ₁´とＲ₂´は−ＯＲ₁₀−であり、Ｒ₁₀はＣ₁−Ｃ₃ アルキレンであり、それ故、オキサザボロリディン環（oxazaborolidine ring）と縮合して複素環を形成する。

−ＯＲ₁₀−基のＲ₁₀はＣ₁−Ｃ₃ アルキレンであり、その構造は−Ｏ（ＣＨ₂）_m−で、ｍ＝１−３である。
最も好ましくは、Ｒ₁₀はエチレンであり、前記ｍは２である。

好ましくは、Ｒ₁はアリールであり、より好ましくはＲ₁のアリールはフェニルである。

好ましくは、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルはＣ₁−Ｃ₄アルキルである。

好ましくは、Ｒ₁はＣ₁−Ｃ₈アルキルであり、より好ましくはＲ₁はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、最も好ましくはＲ₁のＣ₁−Ｃ₈アルキルはブチルである。

さらに、好ましい具体例としては、Ｒ₂は水素である。

好ましくは、Ｒ₂はＣ₁−Ｃ₈アルキルであり、より好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、最も好ましくはＲ₂のＣ₁−Ｃ₈アルキルはメチルである。

さらに、好ましい具体例としては、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆は水素である。

最も好ましくは、化合物は下記から選択される。
[(2-)-N,O,O'[2,2'-イミノビス[エタノラート]]]-2-n-ブチルホウ素；
[(2-)-N,O,O'[2,2'-イミノビス[エタノラート]]]-2-フェニルホウ素．

好ましくは、少なくとも一つのバクテリア関連パラメータは下記から選択される。
（ａ）基質に対するバクテリアの付着性
（ｂ）酵素の酵素活性
（ｃ）バクテリアの生存度
（ｄ）細胞間情報伝達機構への影響
（ｅ）バクテリアによるバイオフィルムの形成
（ｆ）ａ〜ｅの２以上の組合せ

好ましくは、変調はバクテリア関連パラメータの減少である。

好ましくは、バクテリア関連パラメータはバクテリアの基質への付着性であり、その場合に、変調は増加するとされる。

好ましくは、バクテリア関連パラメータはバクテリアの生存度であり、変調は減少し、化合物は、3,4-ジメチル-2,5-ジフェニル-1,3,2-オキサザボロリディン（ＢＮＯ１）、 2-ブチル-3,4-ジメチル-5-フェニル-1,3,2-オキサザボロリディン（ＢＮＯ５）から選択される。

好ましくは、バクテリア関連パラメータはバクテリアの基質への付着性であり、変調は減少し、化合物としては、2-ブチル-4,4-ジメチル-1,3,2-オキサザボロリディン（ＢＮＯ３）、 2-ブチル-3,4-ジメチル-5-フェニル-1,3,2-オキサザボロリディン（ＢＮＯ５）、2-ブチル-4-メチル-5-フェニル-1,3,2-オキサザボロリディン（ＢＮＯ６）、[(2-)-N,O,O'[2,2'-イミノビス[エタノラート]]]-2-n-ブチルホウ素（ＢＮＯ７）から選択される。

好ましくは、バクテリア関連パラメータはバクテリアの基質への付着性であり、変調は増加し、化合物としては、3,4-ジメチル-2,5-ジフェニル-1,3,2-オキサザボロリディン（ＢＮＯ１）、4,4-ジメチル-2-フェニル-1,3,2-オキサザボロリディン（ＢＮＯ２）、4-メチル-2,5-ジフェニル-1,3,2-オキサザボロリディン（ＢＮＯ４）、[(2-)-N,O,O'[2,2'-イミノビス[エタノラート]]]-2-フェニルホウ素（ＢＮＯ８）から選択される。

好ましくは、バクテリア関連パラメータは細胞間情報伝達機構への影響であり、変調は減少し、化合物は3,4-ジメチル-2,5-ジフェニル-1,3,2-オキサザボロリディン（ＢＮＯ１）である。

好ましくは、バクテリア関連パラメータは細胞間情報伝達機構への影響であり、変調は減少するとされ、化合物は4,4-ジメチル-2-フェニル-1,3,2-オキサザボロリディン（ＢＮＯ２）である。

他の観点からは、薬学的に受容し得る塩、溶媒和物、水和物を含む「化１」の化合物に関係し、ここで、
ｎ＝０；
Ｒ₁はＣ₁−Ｃ₈アルキル、アリールから選択され；
Ｒ₂は水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルから選択され；
Ｒ₃とＲ₄は個々独立に水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、アリールから選択され；
Ｒ₅とＲ₆は個々独立に水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、アリールから選択され；
Ｒ₁´とＲ₂´は−ＯＲ₁₀−であり、Ｒ₁₀はＣ₁−Ｃ₃アルキルであり、それ故、オキサザボロリディン環（oxazaborolidine ring）と縮合して複素環を形成する。
−ＯＲ₁₀−基のＲ₁₀はＣ₁−Ｃ₃ アルキレンであり、その構造は−Ｏ（ＣＨ₂）_m−で、ｍ＝１−３である。
最も好ましくは、Ｒ₁₀はエチレンであり、前記ｍは２である。

好ましくは、Ｒ₁はアリールであり、より好ましくは、Ｒ₁のアリールはフェニルである。
好ましくは、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルはＣ₁−Ｃ₄アルキルである。
好ましくは、Ｒ₁はＣ₁−Ｃ₈アルキル、より好ましくは、Ｒ₁はＣ₁−Ｃ₄アルキル、最も好ましくは、Ｒ₁はブチルである。

さらに、好ましい具体例としては、Ｒ₂は水素である。
好ましくは、Ｒ₂はＣ₁−Ｃ₈アルキルであり、より好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、最も好ましくはＲ₂のＣ₁−Ｃ₈アルキルはメチルである。

好ましい観点から、本発明は本発明において定義される「化１」の化合物を成分として含むバクテリアの成長を減少させる組成物に関係する。

用語「バクテリアの成長の減少」は、以下に記す一つに関係する。
少なくとも一つの種における生体バクテリアの固体数の減少；
生体バクテリアの成長度の減少（固体数は増加するかもしれないが）；
総ての生体バクテリアの除去；
ある特定種のバクテリアの蓄積と形成の防止。

本発明は、他の抗菌剤の細胞障害に与える影響に対するバクテリアの感受性を増加させる本発明で定義される「化１」の化合物を成分として含む組成物に関係する。

用語「他の抗菌剤の細胞障害に与える影響に対する感受性の増加」は、化合物の存在下において、他の抗菌剤（抗生物質）が同じレベルの細胞障害に与える影響を得る場合に、基準と比較して、少量で行われるという事実とも関係する。

化合物は、医薬品以外の分野でも用いられる。例えば、化合物は環境に優しい抗菌剤として、水族館での使用、バクテリアを用いる工業上の応用、バイオリアクターを用いる工業上の応用、このようなケースでは、流体を導くパイプ内部におけるバクテリアによるフィルム形成を妨害することが期待される。他の医薬品以外の応用としては、農産物上のバクテリアフィルムの形成を妨害するための農薬としての使用がある。化合物は、装置上のバクテリア成長を減少させるために用いられるであろうし、治療法上の応用、インプラント、人口器官、チューブ、カテーテル、経鼻カテーテル（ｚｏｎｄａｓ）、栄養管、注入管、透析装置等に用いられる。

付け加えて、本発明は、バイオテクノロジー工業にも用いられる。バクテリア生理機能の固定化、バクテリアの情報伝達、バクテリアの生存度が主に関係するところである。

ほとんどの場合、化合物は、生存度及び／又は基質への付着及び／又はバクテリア酵素活性及び／又は細胞間情報伝達機構及び／又はバイオフィルムの維持、保全、形成或はそれらの組み合わせに影響を与える抗菌剤として供される。

しかしながら、オキサザボロリディン類（oxazaborolidines）は、バクテリアのその基質への付着を改良するという驚くべきことが見出された。

付着の改良とバイオフィルムの保全はバイオ製造工程をたすける、すなわち、基質、流体、気体が腐食なしにバイオリアクターを通過することにより、腐食の減少による安定的な細胞数を保持することになる。時々、バイオフィルムの保全やバイオフィルムの形成を強化させることが望まれる。

最も興味のある化合物の活性は、薬品組成物としてである。

本発明の他の観点においては、本発明は、薬学的に許容されるキャリヤーと活性成分としての本発明で定義される「化１」の化合物を成分として含む薬品に関係する。

薬品組成物は、好ましくは、バクテリア感染の処置、防護、改善のためにあるべきである。

好ましくは、薬品組成物は、他の抗菌剤の細胞障害に与える影響に対するバクテリアの感受性を増加させるためのものである。

好ましくは、薬品組成物は、さらに少なくとも一つの他の抗菌剤（化合物）からなっていることである。

本発明は、バクテリアの成長を減少させる薬品の調合のために「化１」の化合物の使用に関係する。

使用は、抗菌薬品の調合のためになされるのが好ましい。

本発明は、さらに、バクテリアと「化１」の化合物の有効量と接触させることを要素とする少なくとも一つのバクテリア関連パラメータを減少または増加させるための方法に関係する。

本発明は、さらに、バクテリアと「化１」の化合物の有効量と接触させることを要素とするバクテリアの成長を妨げ、減少させ、除去するための方法に関係する。

本発明は、さらに、バクテリアと「化１」の化合物の有効量と接触させることを、他の殺菌剤と接触させる前、接触中、接触後に行うことを要素とする、他の抗菌剤に対するバクテリアの感受性をより敏感にするための方法に関係する。

好ましくは、バクテリアは、上述されたバイオフィルムを形成するバクテリアである。

バクテリア成長の処置と感受性を増加させるための方法は、生きているホスト（哺乳類、家禽、魚、昆虫（ミツバチ））のバクテリア感染に関して用いられ、その場合、「接触」はホストの外部（皮膚、歯、毛皮、羽毛、耳、目、粘膜組織）に化合物が適用され、或は、これ以降に示される方法の一つによりホストに系統的投与がなされる。

変調の観点に関係する用語「有効量」は、基準と比較して統計的に重要な、バクテリアパラメータを減少にせよ増加にせよ変化させる量に関係する。

バクテリアの成長に関し、処置、減少、予防する方法に関係する用語「有効量」は、基準と比較して統計的に重要な、感染源と接触したホストにバクテリア感染を防ぎ、ホスト中の生体バクテリアの数を減少させ、或は除去することができる量に関係する。

抗菌剤に対する感受性の増加に関係する用語「有効量」は、基準と比較して統計的に重要な、他の抗菌剤の量を減少させることができる量に関係し、それゆえ、他の化合物は、他の抗菌剤（抗生物質）を単独で投与したときと同じ効果を得るために、少量の投与が可能である。

バクテリア感染に影響する機構は、すでに用語「バクテリア関連パラメータ」として説明されている。

化合物で処置されるバクテリアは、用語「バクテリア」として記載されている。

（化合物の製造）
化合物は「有機化学ハンドブック」の「有機ホウ素化合物Ｉ」に記載された方法に従い製造される（R. Koster. Organoboron Compounds I, in Houben-Weyl: Handbook of Organic Chemistry, 4th Ed.;G. Thieme Verlag: 1982, Vol 13/3a, p. 157）。
引用の総て、或は、当業者であれば修正されうる方法が用いられる。

例えば、ＢＮＯ１〜ＢＮＯ６化合物のような、オキサザボロリディン類（oxazaborolidines）は、（−）−エフェドリン、（−）−ノルプソイドエフェドリン、或は、ジオールアミンとボロン酸を用いるアミノアルコールの反応により合成される。それは、化学式４（以下「化４」という）の反応スキーム１に記載されているように共沸により水が除去される。

なお、Ｒ₁とＲ₂は、本発明において説明されている。

好ましくは、反応混合物は２−３時間還流され、溶媒としてはテトラヒドロフランかトルエン、好ましくはトルエンのような有機溶媒が用いられ、水は除去される。

化合物は、好ましくはトルエンである有機溶媒を蒸発させることにより、分離される。望ましい成分を得るために、残分は真空蒸留される。

ＢＮＯ７〜ＢＮＯ８化合物のような、化合物は、次の工程で製造される。
好ましくはジオールアミン（最も好ましくはジエタノールアミン）のようなアミノアルコールと、好ましくはＣ₁−Ｃ₈アルキルボロン酸（より好ましくはブチルボロン酸）、或は、アリールボロン酸（より好ましくはフェニルボロン酸）のような適当なボロン酸とを反応させ、「化４」の反応スキーム１に記載されているように共沸により水が除去される。

ステップ（ａ）において、アミノアルコールは、適当なボロン酸と有機溶媒中、好ましくはエーテルとジクロロメタンの混合溶媒中で反応させる。なお、他の溶媒や溶媒の混合物はボロン酸とアミノアルコールの溶解性により用いられる。

ステップ（ｂ）において、反応結果の溶液（好ましくは不均一溶液）は、好ましくは不活性条件下において、より好ましくはアルゴンガス下で、好ましくは１−２時間、より好ましくは２時間撹拌される。

得られた化合物を分離するために、さらに次の工程が採られる。
エチルエーテル・ヘキサン混合物やジクロロメタン（好ましくはジクロロメタン）のような有機溶媒で得られた固体を粉砕し、濾過し、ヘキサンやジクロロメタン（好ましくはジクロロメタン）のような有機溶媒で洗浄し、濾液は固体を得るために、減圧下で濃縮される。

好ましくは、得られた固体を再結晶させるために、次の工程が採られる。
得られた固体を、有機溶媒、好ましくは熱有機溶媒（最も好ましくは熱ジクロロメタン）に溶解し、ヘキサン、石油エーテルやエーテル（エーテルは固体の再結晶を誘発するので好ましい）のような他の有機溶媒を添加し、混合物を約２５℃まで、必要であればさらに０℃まで冷却する。
好ましくは、再結晶は、さらに固体を集める工程としての濾過、好ましくはエーテルである有機溶媒での洗浄、減圧下での乾燥工程が採られる。

水和物は、適当なオキサザボロリディン類（oxazaborolidines）を水に溶解し、約２時間撹拌することによって得られる。

（発明の一般的記載）
化合物の一つの応用は、固体表面に付着し成長するバクテリアコミュニティであるバイオフィルムの発展や維持に影響を与えることである。典型的には、バイオフィルム内のバクテリアは単独で生活しているバクテリアに比べて、抗生物質に対し強い抵抗を示す。したがって、抗生物質をバイオフィルムのより内部にまで浸透させなければならないとの問題がある。このようなバイオフィルムは一般的に、処置の反射として、持続的、慢性的感染症をもたらす。アメリカの病気管理センター（Center for Disease Control）は、バクテリア感染の６０％はこのようなバイオフィルムを伴っていると推定している。

工業的には、バイオフィルムは、水路を汚染し、詰まらせ、表面を汚し、腐食や崩壊をもたらす。一方、時々、バイオフィルム形成の改良が望まれる。例えば、バイオ生産において、バイオリアクターを循環する基質を元のままの状態に維持することが求められる。

細胞間情報伝達機構はバイオフィルムの形成に影響を与える。それゆえ、細胞間情報伝達機構を促進又は妨害する方法は、バイオフィルムの成長を含むバイオフィルムの形成を管理する方法を与える。例えば、「化１」の化合物は、バイオフィルムの形成を刺激するか、或は、妨げるかによってバイオフィルムに影響を与えるのに使用される。バイオフィルム形成を促進又は妨害する方法は、バイオフィルム形成に影響を与える量の化合物にバクテリアを接触させることによりなされる。適用される特定の量は、当業者に知られている一般的な方法で、通常の実験により決定される。

本発明の組成物の最終的な形態は、例えば、エマルジョン、水溶液、オイル、半固体状調合物（クリーム、軟膏、ペースト、またはゲル）、ローション、ミルク、懸濁液、粉体、カプセル、錠剤、エアゾール、スプレイ、ラッカー、或は、注射の形態であろう。

ここで特定の化合物への言及は、化合物それ自身とその塩についての言及として理解され、その逆も成立する。酸性基や塩基性基を有する化合物は、薬学的に受容されるカチオンやアニオンと薬学的に受容できる塩を形成するであろう。薬学的に受容できるカチオンの例としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、リチウム、カリ）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム、マグネシウム）、アルミニウム、亜鉛、ビスマスカチオンが挙げられ、アルギニン、リジンのような必須アミノ酸のプロトン形態、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジン、モルフォリン、トリス−（２−ヒドロキシメチル）アミン、ピペラジンのような有機アミンが挙げられる。

薬学的に受容できるアニオンの例としては、塩酸、ホウ酸、沃素酸、硫酸、リン酸のような無機酸に由来するアニオン、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、蓚酸、ｐ−ブロモ−フェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸のような有機酸に由来するアニオン、関連する無機及び有機酸に由来するアニオンが挙げられる。
薬学的に受容できる塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、アンモニウム塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、沃化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、蓚酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソブチル酸塩、カプリン酸塩、ヘプタノエート、プロピオール酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、馬尿酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキサン−１，６−ジオスペート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレートスルフォネート、キシレンスルフォネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、クエン酸塩、乳酸塩、α−ヒドロキシブチレート、グルコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルフォン酸塩、プロパンスルフォン酸塩、ナフタレン−１−スルフォン酸塩、ナフタレン−２−スルフォン酸塩、マンデレートが挙げられる。上記記載の塩は水和物或は無水物を形成することが知られている。

他の好ましい投与方法としては、歯科用組成物（液状、ペースト、塗布剤）であり、歯に適用され、虫歯の一因とされるプロフィロモナス・ギンギヴァリス（prophyromonas gingivalis）、ミュータンス・ストレプトココイ（mutans streptococoii）、アクチノバチルス・アクチノミセテムコミタンス（Actinubacillus actinomycetemcomitans）のバクテリアの形成を除去することである。
経口組成物は不活性希釈剤及び／又は食用のキャリヤーを含む。化合物はゼラチンカプセルに収納され、錠剤に成形される。化合物は賦形剤と混合され、錠剤、トローチ、カプセルの形態で使用される。薬学的に共存できる結合剤及び／又は添加剤は組成物の一部として含まれる。錠剤、丸薬、カプセル、トローチや類似物は、多くの以下に記載する成分や天然物類似化合物を含むことができ、微結晶セルロース、トラガントガム、或はゼラチンのような結合剤、スターチやラクトースのような賦形剤、アルギン酸、プリモゲル(Primogel：商品名)、コーンスターチのような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムやステロテス（Sterotes：商品名）のような滑沢剤、コロイダルシリカのような流動促進剤（glidant）、スクロースやサッカリンのような甘味剤、及び／又はペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ香のような芳香剤である。
投薬形態がカプセルの場合、上記記載物質に加えて、油脂のような液体キャリヤーを含むことができる。さらに、投薬形態にあっては、物理的に修飾された種々の他の物質を含むことができ、例えば、コーティングされた蔗糖、シェラック、或は腸溶剤である。化合物は、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェハー、チューインガムや類似物の形で投薬することができる。シロップは、化合物に加えて、甘味剤としてのスクロース、防腐剤、着色剤、芳香剤を含むこともある。

化合物は、望ましい作用を害しない他の活性物質と混合されることもでき、或は、望ましい作用を増補する物質と混合されることもできる。バイオフィルムの深層部への浸透が疑わしいことは知られており、無欠のフィルムを乱す。
化合物は、抗生物質をバイオフィルムの深層部まで浸透させ、抗生物質処置を効果的に増加させることができる。

この目的のための好ましい抗生物質としては、トブラマイシンのようなアミノ糖類、バンコマイシンのような糖ペプチド類、アモキシシリンのようなβラククタム類、シプロフロキシシン（ciprofloxicin）のようなキノロン類、アジスロマイシン（azithromycin）のようなマクロライド類、テトラサイクリン類、サルファ剤、トリメトプリム−スルファメトキサザール、クロラムフェニコールである。
非経口、真皮内、皮下又は局所に適用するための溶液又は懸濁液は、次のような成分を含むことができる。例えば、注射用蒸留水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールや他の合成溶媒のような無菌希釈剤、ベンジルアルコール、メチルパラベンのような抗菌剤、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）のようなキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩のような緩衝剤、塩化ナトリウム、ブドウ糖のような緊張調整剤である。非経口剤は、ガラスやプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ、複数回投薬用薬壜に収容することができる。静脈注射でなされる場合の好ましいキャリヤーは生理的食塩水又はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）である。

具体例の一つとして、化合物はキャリヤーとともに用いられ、キャリヤーは、体からの急速な脱離に対し、体内埋め込みやマイクロカプセル・デリヴァリー・システムを含む離脱を管理するように防止する。生分解性で生体適合性のあるポリマーが用いられる。例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸である。このような調合剤の調合方法は当業者において周知である。

薬品組成物は、バクテリア感染を処置するのに治療的に効果のある量が対象（好ましくは人間）に与えられるのが好ましい。治療的に効果のある量は、当業者であれば臨床試験で決定することができる。目的とするバクテリアが望ましい程度にまで調整できるよう、投与量は個々のケースにより調整される。

薬品組成物は、一度に投与されることも、投与時間の変化により、少量に分割して分割投与がなされることもある。特定の対象のため、特定の用量投与が時間にあわせて、個々の必要と投与に関する専門家の判断に従い、或は、化合物の投与の管理化において、なされることを理解すべきである。また、これ以降の濃度範囲は典型的なものであり、範囲又は実行を制限するものではないことを理解すべきである。

本発明は、さらに、少なくとも一つの、「化１」の化合物の有効量にバクテリアを曝すことを要素とするバクテリア関連パラメータのための方法に関連する。
好ましくは、バクテリアの生存度、バクテリアバイオフィルムの形成、バクテリア酵素活性、基質へのバクテリアの付着の少なくとも一つを妨げるための方法である。
最も好ましくは、発明の方法は抗菌目的のためのものである。

本発明は、さらに、薬品組成物の調合のための「化１」の化合物の使用に関連する。
好ましくは、薬品組成物が、すでに定義されたバクテリア感染処置に関するものである。

（実施例１）化合物のバクテリア生存度に与える影響
１．１実験
多数の小間を有する無菌のミクロ培養皿が、オキサザボロリディン類（oxazaborolidines）の８種の誘導体の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を決定するために用いられた。各小間は、脳心臓滲出物１２０マイクロリットル、１ＯＤ_540nmに調整したS.mutansATCC27351の一夜懸濁液１５マイクロリットルとテスト化合物１５マイクロリットルを含む。テスト化合物は、０−５０ミリモル間で５段階の濃度で試験された。各テストは２回行われた。これらの培養は、５％炭酸ガス濃度の雰囲気下、３７℃で２４時間行われた。バクテリアの成長は、一夜培養後の濁度で決定され、コンピュータ化されたＥＬＩＳＡ測定機（Thermo_max microplate reader,Molecular Devices,USA）により、６５０_nmで測定された。オキサザボロリディン類（oxazaborolidines）を添加せずバクテリアを含む基準培地と、オキサザボロリディン類（oxazaborolidines）を含みバクテリアを含まない肉汁培地での培養が行われた。ＭＩＣは、バクテリアが成長しないテスト物質の最小濃度で決定された。

１．２結果
歯のカリエス病因論において、支配的なバクテリアの一つであるS.mutansに対するＢＮＯ１からＢＮＯ８の抗菌効果を決定するためにＭＩＣが用いられた。ＢＮＯ１とＢＮＯ５が最も活性であり、このことは窒素上の置換が望ましいことを示しているように見える。一方、窒素が電荷を有しているＢＮＯ７とＢＮＯ８は、最も弱い活性を示した。

（実施例２）化合物のバクテリアＦＴＦの酵素活性に与える影響
２．１実験
フルクトシルタランスフェラーゼ(fructsyltransferase:FTF)がローゼン等により述べられている方法で精製された(Rozen et al. FEMS Microbiol Lett., 2001, 195, 205-210; Rozen et al. APMIS, 2001, 109, 155-160)。
要約すれば、精製された２００マイクロリットルのＦＴＦ、１２００ミリモルのスクロース（０．３マイクロキュリー・ミリリットル［３Ｈ］−フルクトースでラベル化されたスクロースを補足）１００マイクロリットル、異なった濃度のテスト化合物１００マイクロリットルの混合物を３７℃で３時間培養し、氷冷エタノールを最終濃度が７０％となるように添加して酵素反応を終了させた。エタノール不溶のフルクタンが、４℃で一夜放置により沈澱、分離された。沈澱フルクタンは、３回エタノールで洗浄され、２５ｍｍガラス繊維フィルターで濾過された。エタノール不溶フルクタンが含まれるフィルターは吸引により乾燥され、シンチレーション壜に入れられた。放射性ラベル化されたフルクタンの総量がシンチレーション計数装置により測定された。

２．２結果
結果を図１に示す。
図１中、ＢＮＯＯ１はＢＮＯ７に、ＢＮＯＯ２はＢＮＯ８に関係する。

（実施例３）化合物の基質へのバクテリア付着に与える影響
３．１実験
表面積０．６３ｃｍ²/ｍｇのヒドロキシアパタイト（ＨＡ）ビーズ(Ceramic hydroxyapatite typeI, 80um, Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA)４０ｍｇは、放射ラベル化バクテリア２５０μＬ、試験用ボロニック（boronic)化合物４００μＬが添加されたＫＣｌ緩衝液で３回洗浄され、平衡に達した後、７００ミリモルのスクロース５０μＬ（ＫＣｌ緩衝液中）が添加された。混合物は３７℃、６０分ゆっくり回転させながら培養された。培養期間の終了において、非結合成分、特に、非吸着ラベル化バクテリアを除去するため緩衝されたＫＣｌで３回ビーズを洗浄し、シンチレーション流体(Ecoscint A, National Diagnostics, Manville, NJ)１０ｍＬを含む壜中、２ｍＬのエタノールですすいだ。ＨＡ上の放射ラベル化バクテリアがシンチレーションカウンター(BETAmatic scintillation counter (Koutron(, Basel, Switzerland))で計測された。化合物を含まないグループと比較してのバクテリアの付着％が、結果として示される。

３．２結果
結果を図２に示す。
結果に見られるように、化合物のいくつかは活性を減少させ、いくつかはその活性を増加させる。
合成オキサザボロリディン類（oxazaborolidines）と抗付着性間の投与量応答と構造活性との関係（ＳＡＲ）は、濃度６−１２０ミリモルの間で観察される。一般的に、Ｂ−ブチル基を含む化合物（ＢＮＯ３、ＢＮＯ５、ＢＮＯ６、ＢＮＯ７）は、試験濃度において、最大２１−７３％の抗付着性効果を示すが、ブチル基をフェニルキ基に置き換えたもの（ＢＮＯ１、ＢＮＯ２、ＢＮＯ４、ＢＮＯ８）は、１８−６２％の付着増加をもたらす反対の効果を示す。例えば、６０ミリモルにおけるＢＮＯ３は、ヒドロキシアパタイト表面へのバクテリの付着能力を６３％減少させる。Ｂ−ブチル（ＢＮＯ３）をＢ−フェニル（ＢＮＯ２）に置きかえると、同じ濃度で、バクテリア付着を３７％促進させる。
（図２中、ＢＮＯＯ１はＢＮＯ７に、ＢＮＯＯ２はＢＮＯ８に関係する。）

（実施例４）化合物の細胞間情報伝達機構に与える影響
この実験は、自然のＡＩ−２の誘導活性を模倣又は禁止する化合物の能力を決定するために設計された。
４．１実験
ＢＮＯ１、ＢＮＯ２とＡＩ−２信号変換システムとの相互作用が、ＡＩ−２同種のセンサーのみを有するよう構成された、ＡＩ−２伝達菌株のビブリオ・ハーヴェイＢＢ１７０（Vibrio harveyi BB170）で試験された（Bassler, B.L. et al., Mol. Microbiol. 1993, 9, 773-786）。有望な一夜培養体は１：５０００に希釈され、希釈された培養バクテリアの成長に沿い、バイオルミネセンスが追跡された。試験濃度におけるＢＮＯ１がバクテリアの成長開始時に添加された。比誘発を計算するために、成長開始３時間後のバイオルミネセンスレベルが用いられた。
結果を図３に示す。
有望な一夜培養体は１：５０００に希釈され、集中を誘導し、バクテリア成長開始時に添加されたＡＩ−２の存在下、希釈された培養バクテリアの成長に沿い、バイオルミネセンスが追跡された。試験濃度におけるＢＮＯ２がバクテリアの成長の開始時に添加された。
残余のバイオルミネセンスは、ＡＩ−２誘発され、非抑制のバイオルミネセンスの最大限の一部として表わされる。計算のために、成長開始２．５時間後のバイオルミネセンスレベルが用いられる。
結果を図４に示す。
ルミネセンスはLumac/3M Biocounter M2010（Netherlands）でモニターされた。培養密度は、培養液１ｍＬ当たりの選択された固体ＬＭ（Ｌ−ｍａｒｉｎｅ）媒体上のコロニー形成単位（ＣＦＵ）により測定された。相対ルミネセンス（図ではバイオルミネセンス）はルミネセンスと培養密度の商として計算され、相対光単位で表わされる(RLU, count / 10⁶ CFU)。
比誘発は、ＢＮＯ１により誘発されたものと、誘発されない相対ルミネセンスとの関係として計算される。抑制の測定は、ＢＮＯ２の存在の有無によるＡＩ−２により誘発される相対ルミネセンス関係として定義される。

４．２結果
ＡＩ−２同様、ＢＮＯ１は、投与量に依存するビブリオ・ハーヴェイＢＢ１７０（Vibrio harveyi BB170）バイオルミネセンスを誘発することが示された（図３）。
一方、外因性のＡＩ−２と同時に添加されたＢＮＯ２は、高濃度におけるまで、バイオルミネセンスを誘発する能力を強力に抑制した（図４）。
ＢＮＯ１は、ビブリオ・ハーヴェイＢＢ１７０（Vibrio harveyi BB170 (sensor 1^- sensor2⁺)）のバイオルミネセンスを誘発した。機構は、反応しないセンサー２^-を有するムタンとしてのセンサー２⁺を経由する。
ＢＮＯ２は、ビブリオ・ハーヴェイＢＢ１７０（Vibrio harveyi BB170 (sensor 1^- sensor2⁺)）のバイオルミネセンスを誘発するＡＩ−２の障害となる。

（実施例５）
（ＢＮＯ１−ＢＮＯ６のオキサザボロリディン類（oxazaborolidines）の合成）
ＢＮＯ１−ＢＮＯ６の合成のアウトラインは反応スキーム１に記載されている。
適当な第２級アミノアルコールの一当量とブチル又はフェニルボロン酸の一当量がトルエン中で一昼夜還流され、ディーン・シュターク装置を用いて水が除去された。その後、トルエンを蒸発させ、残部は必要な化合物を産出するまで、真空蒸留が行われた。
産物はＢＮＯ１：８５％、ＢＮＯ２：８２％、ＢＮＯ３：７９％、ＢＮＯ４：６８％、ＢＮＯ５：７２％、ＢＮＯ６：６８％であった。
トルエンを除去後、ＢＮＯ１−３、ＢＮＯ５については蒸留により分離し、高収率がえられた。ＢＮＯ４は純度の向上のため、再結晶が行われた。ＢＮＯ６の試験的再結晶は、いくつかの反応開始物質を与えた。
ＢＮＯ１とＢＮＯ４−６においては、（−）−ノルプソイドエフェドリン誘導体が用いられた。

（ＢＮＯ７−ＢＮＯ８化合物の合成）
マグネティックスターラーに設置された、２５０ｍＬの丸底フラスコに、適当なボロン酸一当量とジエタノールアミン一当量が投入された。エーテルとジクロロメタン（１：２）がさらに追加され、３オングストロームの分子篩にかけられた。その結果の不均一溶液はアルゴンガス下２時間撹拌された。固体はジクロロメタンとともに粉砕され、中間のガラス溶融ロートで濾過され、ジクロロメタンで洗浄された。濾液は、固体化合物を得るために減圧蒸留により濃縮された。ジエタノールアミン複合体（固体化合物）は、次の様にして再結晶された。白色固体は熱ジクロロメタンに溶解され、固体化合物の再結晶を誘導するためにエーテルが加えられた。混合物は０℃に冷却され、固体がブフナーロートにより集められ、エーテルで洗浄された。製造物は、白色結晶固体としての本タイトル化合物（収率；ＢＮＯ７：６０％、ＢＮＯ８：４５％、再結晶：１６％）を得るために、減圧下（０．２ｍｍ）乾燥された。

（化合物の同定）
ＢＮＯ１−ＢＮＯ８のＮＭＲは以下の通りである。
（ＢＮＯ１）
¹H NMR (300 MHz, CDCl3)＃: 0.73 (d, JH,H=6.0HZ, 3 H), 2.95 (s, 3 H), 3.81-3.84 (m, 1 H), 5.65 (d, JH,H=9.0HZ 1 H), 7.26-7.83 (m, 10H). ¹³C NMR (75.9 MHz, CDCl3)＃: 16.04, 31.40, 62.17, 81.92, 128-140. M.S: m/z 251.
（ＢＮＯ２）
¹H NMR (300 MHz, CDCl3)＃: 1.115 (s, 6 H), 3.37 (br s, 1 H), 3.60 (s, 1 H), 7.26-7.97 (m, 5H). ¹³C NMR (75.9 MHz, CDCl3)＃: 26.24, 54.58, 72.76, 127.53, 128.79, 130.17, 132.20, 133.77. M.S: m/z 175.
（ＢＮＯ３）
¹H NMR (300 MHz,D2O)＃: 0.44 (t, 2H), 0.71 (t, JH,H=9.0HZ, 3H), 0.94 (s, 6H), 1.04-1.13 (m, 4H), 3.21(s, 2H). ¹³C NMR (75.9 MHz, D2O)＃: 13.41, 24.15, 25.28, 26.51, 51.36, 70.07. M.S: m/z 155.
（ＢＮＯ４）
¹H NMR (300 MHz, CDCl3)＃: 1.38 (d, JH,H=6.0HZ, 3 H), 3.71-3.75 (m, 1 H), 3.88 (br s, 1 H), 5.02 (d, JH,H=6.0HZ, 1 H), 7.29-7.78 (m, 10 H). M.S: m/z 237.
（ＢＮＯ５）
¹H NMR (300 MHz, CDCl3)＃: 0.60 (d, 3 H), 0.82-0.90 (t, overlap, 5 H), 1.34-1.50 (m, 4 H), 2.66 (s, 3 H), 3.60-3.75 (m, 1 H), 5.45 (d, 1 H), 7.23-7.40 (m, 5 H). M.S: m/z 231.
（ＢＮＯ６）
¹³C NMR (75.9 MHz, CDCl3)＃: 16.19, 21.60, 25.85, 26.61, 28.30, 57.05, 82.11,
127.06,128.27, 128.67. M.S: m/z 217.
（ＢＮＯ７）
¹H NMR (300 MHz, CDCl3)＃: 0.43-0.46 (m, 2 H), 0.88 (t, 3 H), 1.250-1.33 (m, 4 H), 2.75 (br s, 2 H), 3.27 (br s, 2 H), 3.83-3. 96 (m, 4H), 5.83 (br s, 1 H). ¹³C NMR (75.9 MHz, CDCl3)＃: 14.45, 18.43, 26.80, 28.49, 51.84, 62.91.
（ＢＮＯ８）
¹H NMR (300 MHz, DMSO)＃: 2.79- 2.84 (m, 2 H), 3.03-3.09 (m, 2 H), 3.73-3.87 (overlap, 4 H), 6.8 (br s, 1 H), 7.12-7.18 (overlap, 3 H), 7.42 (d, JH,H=9.0HZ, 2 H).

（実施例６）ＢＮＯ１−ＢＮＯ５水和物
以下に記載の水和物が準備された。
B-ヒドロキシ-3,4-ジメチル-2,5-ジフェニル-1,3,2-オキサザボロリディン（ＢＮＯ１水和物）
B-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-2-フェニル-1,3,2-オキサザボロリディン（ＢＮＯ２水和物）
B-ヒドロキシ-4-メチル-2,5-ジフェニル-1,3,2-オキサザボロリディン（ＢＮＯ３水和物）
B-ヒドロキシ-2-ブチル-3,4-ジメチル-5-フェニル-1,3,2-オキサザボロリディン（ＢＮＯ４水和物）
B-ヒドロキシ-2-ブチル-4-メチル-5-フェニル-1,3,2-オキサザボロリディン（ＢＮＯ５水和物）
この水和物は、適当なオキサザボロリディンを水に溶解し、２時間撹拌することにより得られた。

（ｐＨのオキサザボロリディン誘導体へ与える影響）
Ｂ−ｎ−ブチル基を有するオキサザボロリディン誘導体は、中性から酸性において、より安定な化合物であるが、ｐＨが１０．６までは９０％までの中間体が形成され、それはオキサザボロリディン類と水との平衡反応の結果である（化学式５の反応スキーム２）。

より塩基性の条件下では、オキサザボロリディンの複合体（ate-complex）への完全は転換が生じ、これは¹¹ＢＮＭＲがピークの〜５．２ｐｐｍのケミカルシフトを示すことにより、確証が与えられる。

ｐＨ１０．８において、フリーｎ−ブチルボロン酸は１９．９７４ｐｐｍのケミカルシフトである一方、Ｂ−ブチル基を有する誘導体は２つのピークを与え、一つは中間体に由来する２４．８６８ｐｐｍ（９０％）であり、他方は、複合体に由来する６．８ｐｐｍ（１０％）のピークである。さらに強い塩基性条件下では、５．２ｐｐｍのピークが存在し、それは、複合体が、一部エートコンプレックスに転換していることを示している。
この化合物（ＢＮＯ３）のクロロホルム溶媒中や中性液中での一つのピークは、オキサザボロリディン類に属する３３．６６７ｐｐｍを示す。
一方、Ｂ−フェニル基を有する誘導体（ＢＮＯ２）は、同じ溶媒中で２つのピークを示し、一つは３１．２６８ｐｐｍ、他方は７．４０４ｐｐｍであり、このことは、各々、製品と複合体であることを示す。

他方、Ｂ−フェニル基を有する誘導体は、一度、エート・コンプレックスに転換され、水に完全に溶解し、¹¹ＢＮＭＲで５．４６１ｐｐｍのピークを示す。
我々は、エート・コンプレックスへの転換が、ブチル誘導体に比べて、フェニル誘導体のほうが早いからであると推定している。

（化合物の同定）
ＢＮＯ１（水和物）−ＢＮＯ５（水和物）のＮＭＲは以下の通りである。
（ＢＮＯ１水和物）
¹¹B NMR (96.2 MHz) (: 7.18.
（ＢＮＯ２水和物）
¹H NMR (300 MHz, D₂O) (: 1.08 (s, 6 H), 3.34 (br s, 1 H), 4.65 (s, 1 H, overlapped with D2O), 7.15-7.46 (m, 5H)
¹³C NMR (75.9 MHz, D₂O) (: 14.20, 22.29, 54.39, 66.11, 67.39, 127.63, 132.04
¹¹B NMR (96.2 MHz) (: 6.032
（ＢＮＯ３水和物）
¹H NMR (300 MHz,D₂O) (: 0.44 (t_, 2H), 0.71 (t, J_H,H=9.0H_Z, 3H), 0.94 (s, 6H), 1.04-1.13 (m, 4H), 3.21(s, 2H). ¹³C NMR (75.9 MHz, D₂O) (: 13.41, 24.15, 25.28, 26.51, 51.36, 70.07. ¹¹B NMR (96.2 MHz) (: 5.2
（ＢＮＯ４水和物）
¹H NMR (300 MHz, D₂O) (: 0.86 (d, J_H,H=6.6H_Z,3 H), 3.06-3.27 (m, 1 H), 3.05 (br s, 1 H), 4.36(d, J_H,H=8.0H_Z, 1 H), 7.16-7.51 (m, 10 H).
¹¹B NMR (96.2 MHz) (: 4.47
（ＢＮＯ５水和物）
¹¹B NMR (96.2 MHz) (:, 5.98

本発明は、その好ましい具体例に関し示し、記載されており、多くの変形例、修飾例等が記載されていることから本発明の精神や範囲を逸脱することなく当業者であれば理解されるであろう。
したがって、従属クレームの精神と幅広い範囲に含まれるこれらすべての変形例、修飾例等を包含することを目的とするものである。
個々の刊行物、特許、特許出願が、特に又個々に引用として示されているように、本願明細書に述べられている総ての刊行物、特許、特許出願は、本明細書に採り入れられている。

本発明を理解するため、実施がどのようになされるかを知るため、実施例に限定されるものではないが、図に関連し、いくつかの好ましい具体例が述べられる。
本発明のいくつかの化合物の種々の濃度におけるフルクトシルタランスフェラーゼ(fructsyltransferase:FTF)活性のパーセンテージを示す。データは化合物を含まない場合との対比における活性度のパーセンテージを表している。本発明の種々の化合物の存在下におけるバクテリアの基質への付着の用量依存性を示す。本発明のＢＮＯ１化合物の濃度変化によるビブリオ・ハーヴェイＢＢ１７０（Vibrio harveyi BB170）のバイオルミネセンス誘発を示す。本発明のＢＮＯ２化合物の濃度変化によるビブリオ・ハーヴェイＢＢ１７０（Vibrio harveyi BB170）のバイオルミネセンスを示す。バイオルミネセンスはＡＩ−２の存在により誘発される。ＡＩ−２のみのバクテリアのバイオルミネセンスに対するＢＮＯ２存在下のパーセンテージのデータが示されている。

Claims

薬学的に受容し得る塩、溶媒和物、水和物を含む化学式１（以下「化１」という）の化合物を成分として含み、バクテリア関連パラメータを減少または増加させる組成物であって、

ｎは０であり；
Ｒ₁は、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、アリール、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルから選択され；
Ｒ₂は、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、アリール、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒから選択され、ここでＲはＣ₁−Ｃ₈アルキル、アリール、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルから選択され；
Ｒ₃とＲ₄は、個々独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、アリール、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルから選択され；
Ｒ₅とＲ₆は、個々独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、アリール、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルから選択される；
又は、Ｒ₅とＲ₆のいずれかとＲ₃とＲ₄のいずれかはオキザボロリディン環（oxazaborolidine ring）と縮合し、置換又は非置換の芳香族環、置換又は非置換のシクロアルキル環、置換又は非置換の複素環を形成し；
前記置換芳香族環、置換シクロアルキル環又は置換複素環の置換基が少なくとも１つのヒドロキシル基、ハロ基及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択された置換基であり；
Ｒ₁´は、無し（null）、水素、水酸基、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、アリールから選択され；
Ｒ₂´は、無し（null）、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、アリールから選択される；
又は、Ｒ₂´とＲ₁´は、−ＯＲ₁₀−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ₁₀−、−ＯＲ₁₀（Ｃ＝Ｏ）−から選択される基であり、オキサザボロリディン環（oxazaborolidine ring）と縮合環を形成し、Ｒ₁₀は、置換又は非置換のＣ₁−Ｃ₃ アルキレン、置換又は非置換のアリーレン、置換又は非置換のヘテロアリーレンから選択され、前記置換Ｃ₁−Ｃ₃ アルキレン、置換アリーレン又は置換ヘテロアリーレンの置換基が少なくとも１つのヒドロキシル基、ハロ基及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択された置換基であり；
バクテリア関連パラメータは
（ａ）基質に対するバクテリアの付着性
（ｂ）酵素の酵素活性
（ｃ）バクテリアの生存度
（ｄ）細胞間情報伝達機構への影響
（ｅ）バクテリアによるバイオフィルムの形成
（ｆ）ａ〜ｅの２以上の組合せ
から選択され、
少なくとも一つのバクテリア関連パラメータを減少または増加させるための組成物。
Ｒ₅とＲ₆のいずれかとＲ₃とＲ₄のいずれかは−（ＣＨ₂）Ｘ（ＣＨ₂）p−であり、ここでｐ＝１，２，３、Ｘ＝Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ´、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ″であり、Ｒ´は水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、アリール、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルから、Ｒ″はＣ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、アリール、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルから選択され、オキサザボロリディン環（oxazaborolidine ring）と縮合して複素環を形成する請求項１に記載の組成物。
Ｒ₁はＣ₁−Ｃ₈アルキル、アリールから選択され；
Ｒ₂は水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルから選択され；
Ｒ₃とＲ₄は、個々独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、アリールから選択され；
Ｒ₅とＲ₆は、個々独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、アリールから選択され；
Ｒ₁´は無し（null）、水酸基から選択され；
Ｒ₂´は無し（null）、水素から選択される；
又は、Ｒ₂´とＲ₁´は−ＯＲ₁₀−であり、ここでＲ₁₀はＣ₁−Ｃ₃ アルキレンであり、
オキサザボロリディン環（oxazaborolidine ring）と縮合し複素環を形成する；
請求項１に記載の組成物。
Ｒ₁はＣ₁−Ｃ₈アルキル、アリールから選択され；
Ｒ₂は水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルから選択され；
Ｒ₃とＲ₄は、個々独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、アリールから選択され；
Ｒ₅とＲ₆は、個々独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、アリールから選択され；
Ｒ₁´は無し（null）、水酸基から選択され；
Ｒ₂´は無し（null）、水素から選択される、
請求項１又は請求項３に記載の組成物。
「化１」の化合物が下記から選択される請求項４に記載の組成物。
3,4-ジメチル-2,5-ジフェニル-1,3,2-オキサザボロリディン；
4,4-ジメチル-2-フェニル-1,3,2-オキサザボロリディン；
2-ブチル-4,4-ジメチル-1,3,2-オキサザボロリディン；
4-メチル-2,5-ジフェニル-1,3,2-オキサザボロリディン；
2-ブチル-3,4-ジメチル-5-フェニル-1,3,2-オキサザボロリディン；
2-ブチル-4-メチル-5-フェニル-1,3,2-オキサザボロリディン；
B-ヒドロキシ-3,4-ジメチル-2,5-ジフェニル-1,3,2-オキサザボロリディン；
B-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-2-フェニル-1,3,2-オキサザボロリディン；
B-ヒドロキシ-2-ブチル-4,4-ジメチル-1,3,2-オキサザボロリディン；
B-ヒドロキシ-4-メチル-2,5-ジフェニル-1,3,2-オキサザボロリディン；
B-ヒドロキシ-2-ブチル-3,4-ジメチル-5-フェニル-1,3,2-オキサザボロリディン；
B-ヒドロキシ-2-ブチル-4-メチル-5-フェニル-1,3,2-オキサザボロリディン.
Ｒ₁はＣ₁−Ｃ₈アルキル、アリールから選択され；
Ｒ₂は水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルから選択され；
Ｒ₃とＲ₄は、個々独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、アリールから選択され；
Ｒ₅とＲ₆は、個々独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、アリールから選択され；
Ｒ₂´とＲ₁´は−ＯＲ₁₀−で、ここでＲ₁₀はＣ₁−Ｃ₃ アルキレンであり、
オキサザボロリディン環（oxazaborolidine ring）と縮合し複素環を形成する
請求項１又は請求項３に記載の組成物。
「化１」の化合物が下記より選択される請求項６に記載の組成物。
[(2-)-N,O,O'[2,2'-イミノビス[エタノラート]]]-2-n-ブチルホウ素；
[(2-)-N,O,O'[2,2'-イミノビス[エタノラート]]]-2-フェニルホウ素.
バクテリア関連パラメータが減少する請求項１に記載の組成物。
バクテリア関連パラメータが基質へのバクテリアの付着であり、該パラメータが増加する請求項１に記載の組成物。
バクテリア関連パラメータがバクテリアの生存度であり、該パラメータは減少し、「化１」の化合物が3,4-ジメチル-2,5-ジフェニル-1,3,2-オキサザボロリディン、2-ブチル-3,4-ジメチル-5-フェニル-1,3,2-オキサザボロリディンから選択された請求項１に記載の組成物。
バクテリア関連パラメータが基質へのバクテリアの付着であり、該パラメータは減少し、「化１」の化合物が2-ブチル-4,4-ジメチル-1,3,2-オキサザボロリディン、2-ブチル-3,4-ジメチル-5-フェニル-1,3,2-オキサザボロリディン、2-ブチル-4-メチル-5-フェニル-1,3,2-オキサザボロリディン、[(2-)-N,O,O'[2,2'-イミノビス[エタノラート]]]-2-n-ブチルホウ素から選択された請求項１に記載の組成物。
バクテリア関連パラメータが基質へのバクテリアの付着であり、該パラメータは増加し、「化１」の化合物が3,4-ジメチル-2,5-ジフェニル-1,3,2-オキサザボロリディン、4,4-ジメチル-2-フェニル-1,3,2-オキサザボロリディン、4-メチル-2,5-ジフェニル-1,3,2-オキサザボロリディン、[(2-)-N,O,O'[2,2'-イミノビス[エタノラート]]]-2-フェニルホウ素から選択された請求項１に記載の組成物。
バクテリア関連パラメータが細胞間情報伝達機構への影響であり、該パラメータは増加し、「化１」の化合物が3,4-ジメチル-2,5-ジフェニル-1,3,2-オキサザボロリディンである請求項１に記載の組成物。
バクテリア関連パラメータが細胞間情報伝達機構への影響であり、該パラメータは減少し、「化１」の化合物が4,4-ジメチル-2-フェニル-1,3,2-オキサザボロリディンである請求項１に記載の組成物。
請求項１ないし１４のいずれかで規定される「化１」の化合物を構成要素とするバクテリアの成長を抑制する組成物。
請求項１ないし１４のいずれかで規定される「化１」の化合物を構成要素とする他の抗菌剤の細胞障害作用に対するバクテリアの感受性を増加させる組成物。
薬学的に受容されるキャリヤーと活性成分としての請求項１ないし１４のいずれかで規定される「化１」の化合物からなるバクテリア関連パラメータを減少または増加させる調合組成物。
組成物が他の抗菌剤の細胞障害作用に対するバクテリアの感受性を増加させる請求項１７に記載のバクテリア関連パラメータを減少または増加させる調合組成物。
少なくとも一つのさらなる他の抗菌剤を含む請求項１７に記載のバクテリア関連パラメータを減少または増加させる調合組成物。
バクテリアの成長を抑制する薬剤調合のための請求項１ないし１４のいずれかで規定される「化１」の化合物の使用法。