JP5097539B2 - タンパク質キナーゼ調節剤および使用方法 - Google Patents
タンパク質キナーゼ調節剤および使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5097539B2 JP5097539B2 JP2007511723A JP2007511723A JP5097539B2 JP 5097539 B2 JP5097539 B2 JP 5097539B2 JP 2007511723 A JP2007511723 A JP 2007511723A JP 2007511723 A JP2007511723 A JP 2007511723A JP 5097539 B2 JP5097539 B2 JP 5097539B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- coor
- alkyl
- independently
- heteroatoms
- halo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- IMWHBTJYODNFCT-UHFFFAOYSA-N CN(C)CCCN(C)c(c(N)cc(C(F)(F)F)c1)c1Cl Chemical compound CN(C)CCCN(C)c(c(N)cc(C(F)(F)F)c1)c1Cl IMWHBTJYODNFCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOXMGAAZTQGMLF-UHFFFAOYSA-N CN(C)CCCN(C)c1ccc(C2CC2)cc1N Chemical compound CN(C)CCCN(C)c1ccc(C2CC2)cc1N UOXMGAAZTQGMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBDBBVWLLPEZEM-JTQLQIEISA-N CN(C)[C@@H](CC1)CN1c(ccc(C(F)(F)F)c1)c1N Chemical compound CN(C)[C@@H](CC1)CN1c(ccc(C(F)(F)F)c1)c1N WBDBBVWLLPEZEM-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- WBDBBVWLLPEZEM-SNVBAGLBSA-N CN(C)[C@H](CC1)CN1c1ccc(C(F)(F)F)cc1N Chemical compound CN(C)[C@H](CC1)CN1c1ccc(C(F)(F)F)cc1N WBDBBVWLLPEZEM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- GIXKNGOTGJACOC-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(Cc(ccc(C(F)(F)F)c2)c2N)CC1 Chemical compound CN1CCN(Cc(ccc(C(F)(F)F)c2)c2N)CC1 GIXKNGOTGJACOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHAKNZOMXTPML-UHFFFAOYSA-N COc1nccc(-c(cccn2)c2Cl)c1 Chemical compound COc1nccc(-c(cccn2)c2Cl)c1 KRHAKNZOMXTPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGYGJLASTYZZRU-UHFFFAOYSA-N Cc(cc(cc1)NC(Nc2cc(C(F)(F)F)ccc2N(C)CCCN(C)C)=O)c1Oc(nccc1)c1-c1ncncc1 Chemical compound Cc(cc(cc1)NC(Nc2cc(C(F)(F)F)ccc2N(C)CCCN(C)C)=O)c1Oc(nccc1)c1-c1ncncc1 MGYGJLASTYZZRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQOXROVOYLWNNV-UHFFFAOYSA-N Cc(cc(cc1)NC(c2cccc(C(F)(F)F)c2)=O)c1O Chemical compound Cc(cc(cc1)NC(c2cccc(C(F)(F)F)c2)=O)c1O IQOXROVOYLWNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZPMVNGIRNSUIP-UHFFFAOYSA-N Cc(ccc(C(Nc(cc(C(F)(F)F)cc1)c1N1CCOCC1)=O)c1)c1O Chemical compound Cc(ccc(C(Nc(cc(C(F)(F)F)cc1)c1N1CCOCC1)=O)c1)c1O FZPMVNGIRNSUIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZNFABVUVHWEJF-UHFFFAOYSA-N OC(c(cc(cc1)O)c1F)=O Chemical compound OC(c(cc(cc1)O)c1F)=O CZNFABVUVHWEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本願は、２００４年５月７日出願の米国暫定特許出願第６０／５６９１９３号（参照によって本明細書に組み込まれる。）の恩恵を主張するものである。
本発明は、医薬の分野に関するものであり、より具体的には血管新生および癌を治療するための化合物、組成物、使用および方法に関するものである。
タンパク質キナーゼは、標的タンパク質基質のリン酸化を触媒する酵素の大きいファミリーを表すものである。そのリン酸化は通常、ＡＴＰからタンパク質基質へのリン酸基の転移反応である。タンパク質基質にリン酸基が結合する一般的な位置には、例えばチロシン、セリンもしくはトレオニン残基などがある。例えば、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞タンパク質中の特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である。タンパク質キナーゼファミリー中のキナーゼの例には、Ａｂ１、Ａｋｔ、オーロラ−Ａ、オーロラ−Ｂ、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ｃ−ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、ＹｅｓおよびＺａｐ７０などがあるが、これらに限定されるものではない。多くの細胞プロセスにおいて活性があるため、タンパク質キナーゼは、重要な治療標的となってきた。
タンパク質キナーゼは、非常に多様な細胞プロセスおよび細胞機能の調節および維持において中心的な役割を果たす。例えば、キナーゼ活性は、細胞の増殖、活性化および／または分化を調節するスイッチとして作用する。無制御もしくは過剰のキナーゼ活性が、良性および悪性の増殖障害ならびに免疫系の不適切な活性化（自己免疫障害）、同種移植拒絶反応および移植片対宿主疾患から生じる疾患などの多くの疾患状態で認められている。さらに、ＶＥＧＦ−２、Ｔｉｅ−２およびＬｃｋなどの内皮細胞特異的受容体ＰＴＫ類は血管新生プロセスに介在することから、制御されない血管形成が関与する癌および他の疾患の進行支持に関係している。
血管新生は、既存の血管系から新たな血管、特には毛細血管を形成するプロセスであり、胚形成、正常な生理的発育、修復および腫瘍増殖の非常に重要な要素である。血管新生は、小血管を相対的に大きい導管血管に再構築するものであり、それは成人組織における血管成長の生理的に重要な側面である。血管成長は、組織修復、創傷治癒、組織虚血からの回復および月経周期などの有用なプロセスにおいて必要である。
ある種の疾患および／または生理状態が、血管新生の調節および／または調節解除の結果として進行するか、またはそれに関連することが知られている。例えば、
網膜症（糖尿病性網膜症など）などの眼球新血管新生、加齢性黄斑変性、乾癬、血管芽細胞腫、血管腫および動脈硬化が、部分的に血管成長の調節および／または維持の喪失を原因としていることが認められている。新たな毛細血管が関節を浸潤し、軟骨を破壊するリウマチ様もしくはリウマチ性炎症疾患、特には関節炎（関節リウマチなど）などの炎症疾患は、血管新生に関連するものであった。さらに、慢性喘息、動脈性もしくは移植後アテローム性動脈硬化などの他の慢性炎症障害、子宮内膜症および腫瘍性疾患、例えばいわゆる固形腫瘍および液体腫瘍（白血病など）が、血管新生の調節および制御に関連していることが認められている。
網膜症（糖尿病性網膜症など）などの眼球新血管新生、加齢性黄斑変性、乾癬、血管芽細胞腫、血管腫および動脈硬化が、部分的に血管成長の調節および／または維持の喪失を原因としていることが認められている。新たな毛細血管が関節を浸潤し、軟骨を破壊するリウマチ様もしくはリウマチ性炎症疾患、特には関節炎（関節リウマチなど）などの炎症疾患は、血管新生に関連するものであった。さらに、慢性喘息、動脈性もしくは移植後アテローム性動脈硬化などの他の慢性炎症障害、子宮内膜症および腫瘍性疾患、例えばいわゆる固形腫瘍および液体腫瘍（白血病など）が、血管新生の調節および制御に関連していることが認められている。
主要な疾患における血管新生の関与が、血管新生阻害のための各種標的の確認および開発につながった。これらの標的は、血管新生プロセスまたは例えば血管新生信号による内皮細胞の活性化、分解酵素の合成および放出、内皮細胞移動、内皮細胞の増殖および毛細管の形成などの血管新生に至る一連の事象における各種受容体、酵素および他のタンパク質に関するものである。
血管新生に至る一連の事象で確認される一つの標的は、Ｔｉｅ受容体ファミリーである。Ｔｉｅ−１およびＴｉｅ−２受容体は、単一膜貫通チロシンキナーゼ受容体（Ｔｉｅは、免疫グロブリンおよびＥＧＦ相同ドメインを有するチロシンキナーゼ受容体を表す。）。Ｔｉｅ−２は、血管の分岐、萌芽、再構築、成熟および安定などの血管新生プロセスに関与する内皮細胞特異的受容体チロシンキナーゼである。Ｔｉｅ−２は、作働薬リガンド（例えば、Ｔｉｅ−２に結合し、それのリン酸化および信号伝達を刺激するアンギオポイエチン−１（「Ａｎｇ１」））および文脈依存性の作働薬／拮抗薬リガンド（例えば、アンギオポイエチン−２（「Ａｎｇ２」））の両方が確認されている最初の哺乳動物受容体である。Ｔｉｅ−２およびそれのリガンドの発現のノックアウトおよびトランスジェニック操作は、Ｔｉｅ−２シグナル伝達の厳格な空間および時間的制御が、新たな血管形成の適切な発達において重要であることを示している。
生物モデルは、Ａｎｇ１リガンドによるＴｉｅ−２の刺激が、新た血管の分岐、萌芽および成長ならびに血管の完全性の維持および静止状態誘発において重要な内皮周囲支持細胞の召集および相互作用に直接関与していることを示唆している。Ｔｉｅ−２のＡｎｇ１刺激の不在もしくは血管退行の部位で高レベルで産生されるＡｎｇ２によるＴｉｅ−２自己リン酸化の阻害が、特に成長／生存刺激がない状態で、血管構造および基質接触の喪失を引き起こすことで、それが内皮細胞死を生じる可能性がある。
最近、Ｔｉｅ−２発現の上昇がヒトの関節炎状態の関節の血管滑膜パンヌスで認められており、それは不適切な新血管形成における役割と一致している。この所見は、Ｔｉｅ−２が関節リウマチの進行において何らかの役割を果たしていることを示唆している。構成的に活性化された形のＴｉｅ−２を産生する点変異が、ヒト静脈奇形障害に関連して確認されている。従ってＴｉｅ−２阻害薬は、そのような障害の治療、ならびに不適切な新血管形成の他の場合において有用であると考えられる。しかしながら、別のＴｉｅ−２結合リガンドとしてＡｎｇ３およびＡｎｇ４が最近認識されたことで、抗血管新生治療のアプローチとしてのＴｉｅ−２リガンド−受容体相互作用を標的とすることが、あまり好ましくないものとなっている。従って、Ｔｉｅ−２受容体キナーゼ阻アプローチが、選択戦略となってきた。
胚発生および正常な成長時ならびに非常に多くの病的な異常および疾患の両方で、血管系およびそれの構成要素の成長および分化を調節する役割を担う別の血管新生因子として、細胞受容体とともに、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ；当初は「血管浸透性因子」、ＶＰＦと称された）がある（G. Breier et al., Trends in Cell Biology, 6,454-6 (1996)参照）。
ＶＥＧＦは、「血小板由来成長因子」（ＰＤＧＦ）に関係する二量体のジスルフィド連結された４６ｋＤａの糖タンパク質である。それは正常細胞系および腫瘍細胞系で産生され；内皮細胞特異的分裂誘発因子であり；イン・ビボ試験系（例：ウサギ角膜）で血管新生活性を示し；内皮細胞および単核球に関して走化性であり；毛細血管形成時に細胞外基質のタンパク質分解性変性で関与するプラスミノーゲン活性化因子を内皮細胞で誘発する。同等の生理活性を示すが、それを分泌する細胞型およびヘパリン結合能力において異なるＶＥＧＦの多くのイソ型が知られている。さらに、「胎盤成長因子」（ＰｌＧＦ）およびＶＥＧＦ−ＣなどのＶＥＧＦファミリーの他の構成員がある。
ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）は、膜横断受容体チロシンキナーゼでもある。それは、７つの免疫グロブリン様領域を有する細胞外領域および細胞内チロシンキナーゼ領域を特徴とする。各種ＶＥＧＦ受容体が公知であり、例えばＶＥＧＦＲ−１（ｆｌｔ−１とも称される）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲとも称される）およびＶＥＧＦＲ−３がある。
非常に多くのヒト腫瘍、特に神経膠腫および癌は、高レベルでＶＥＧＦおよびそれの受容体を発現する。それにより、腫瘍細胞が放出するＶＥＧＦがパラクリン的に毛細血管の成長および腫瘍内皮の増殖を刺激し、血液供給向上によって腫瘍成長を加速させると考えられるようになった。ＶＥＧＦ発現の増加によって、神経膠腫患者における脳浮腫の発生が説明できた。イン・ビボでの腫瘍血管新生因子としてのＶＥＧＦの役割を示す直接の証拠が、ＶＥＧＦ発現またはＶＥＧＦ活性が阻害された試験で示されている。これは、抗ＶＥＧＦ抗体を用いて、信号伝達を阻害する優性−陰性ＶＥＧＦＲ−２突然変異体を用いて、そしてアンチセンスＶＥＧＦＲＮＡ技術を用いて達成された。いずれの手法によっても、腫瘍血管新生阻害の結果として、イン・ビボでの神経膠腫細胞系その他の腫瘍細胞系の成長に低下が生じた。
ＶＥＧＦは、血管過浸透性および浮腫形成に寄与することが知られている主要な血管由来成長因子であるという点で独特のものである。実際、多くの他の成長因子の発現または投与に関連する血管過浸透性および浮腫には、ＶＥＧＦ産生が介在しているように思われる。
炎症サイトカイン類が、ＶＥＧＦ産生を刺激する。低酸素によって多くの組織でＶＥＧＦの顕著な上昇が生じることから、梗塞、閉塞、虚血、貧血または循環障害が関与する状況によってＶＥＧＦ／ＶＰＦ介在応答が誘発されるのが普通である。多くの場合漏出性出血を伴う血管過浸透性、関連する浮腫、経内皮交換の変化および巨大分子溢出によって、過剰基質沈着、異常間質増殖、線維症などが生じ得る。従って、ＶＥＧＦ介在過浸透性は、これらの病因的特徴を有する障害に大きく寄与し得る。従って、ＶＥＧＦ受容体活性を介した血管新生の調節が、重要な治療標的となってきた。
血管新生は、直径約１〜２ｍｍを越えて成長する腫瘍の絶対必要条件と考えられている。その大きさまでは、酸素および養分は拡散によって腫瘍細胞に提供され得る。従って、起源および原因とは無関係に全ての腫瘍が、ある一定の大きさに達した後には、成長するには血管新生に依存することになる。
３種類の主要な機序が、腫瘍に対する血管新生阻害薬の活性において重要な役割を果たし、それは１）細胞死と増殖との間で得られる均衡によって正味の腫瘍成長がなくなる、血管、特に毛細血管の血管性休止腫瘍への成長の阻害；２）腫瘍から出入りする血流が存在しないことによる、腫瘍細胞の移動防止；および３）内皮細胞増殖の阻害による、正常には血管を裏張りする内皮細胞によって周囲組織に対して行われるパラクリン成長刺激効果の阻害である（R. Connell and J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11, 77-114 (2001)参照）。
この文脈での血管成長の阻害は、前臨床動物モデルでも有用な効果を示している。例えば、血管内皮成長因子もしくはそれの受容体の遮断による血管新生の阻害により、腫瘍成長の阻害および網膜症が生じている。さらに、関節リウマチでの病的パンヌス組織の発達に血管新生が関与しており、血管新生の阻害薬によって遮断されるものと考えられる。
血管成長を刺激する能力は、心筋梗塞、冠動脈疾患、末梢血管疾患および卒中などの虚血誘発の病気の治療において有用である可能性がある。虚血組織での新たな血管の萌芽および／または小血管の拡張が、虚血性組織死を防止し、組織修復を誘発する。従って、このプロセスで確認されているある種の経路を阻害することによる血管新生の調節は、処置しなければ無秩序な血管新生を生じることが知られている、網膜症などの眼球新血管形成、加齢性黄斑変性、乾癬、血管芽細胞腫、血管腫、アテローム性動脈硬化、炎症性疾患、関節リウマチ、慢性喘息などの慢性炎症性障害、動脈性もしくは移植後動脈硬化、子宮内膜症および白血病などの腫瘍性疾患等の疾患を治療する上で有用であると考えられる。マラリアおよび関連するウィルス疾患の治療にも、ＨＧＦおよびｃＭｅｔが介在し得る。
ＦＧＦＲ−１、ＰＤＧＦＲ、ＦＬＫ−１（胎児肝臓キナーゼ−１）およびｃ−Ｍｅｔなどの他の受容体チロシンキナーゼも、血管新生において役割を果たすことが提案されている。Ｃ−ｍｅｔは、天然型で、１９０ｋＤａヘテロダイマー（ジスルフィド連結の５０ｋＤａα−鎖および１４５ｋＤａβ−鎖）膜貫通チロシンキナーゼタンパク質（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84: 6379-6383 (1987)）を含むユニークな受容体チロシンキナーゼである。Ｃ−Ｍｅｔは主として表皮細胞で発現され、ｃ−Ｍｅｔを刺激すると、分散、血管新生、増殖および転移を生じる（Cytokine and Growth Factor Reviews, 13: 41-59 (2002)参照。）。ｃ−Ｍｅｔのリガンドは、肝細胞成長因子である（分散因子、ＨＧＦおよびＳＦとも称される。）。ＨＧＦは、中胚葉起源の細胞によって分泌されるヘテロダイマータンパク質である（Nature, 327: 239-242 (1987)；J. Cell Biol., 111: 2097-2108 (1990)）。
ｃ−ｍｅｔとの相互作用を介して、ＨＧＦについて各種生理活性が報告されている（Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF-SF) and the c-Met Receptor, Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 67-79 (1993)）。ＨＧＦ／ＳＦの生物学的効果は、一部には標的細胞によって決まり得るものである。ＨＧＦは、有糸分裂誘発、細胞運動性の刺激および基質浸潤の促進などの表皮細胞における多様な生理活性を誘発する（Biochem. Biophys. Res. Comm., 122: 1450-1459 (1984); Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88: 415-419 (1991)）。それは、癌細胞の運動性および浸潤性を刺激し、前者は転移に必要な細胞の移動において示唆されている。ＨＧＦは、「分散因子」としても働き得るものであり、その活性は表皮細胞および血管内皮細胞の分離を促進するものである（Nature, 327: 239-242 (1987); J. Cell Biol., 111: 2097-2108 (1990); EMBO J., 10: 2867-2878 (1991); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 649-653 (1993)）。従ってＨＧＦは、腫瘍浸潤において重要であると考えられている（Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF-SF) and the C-Met Receptor, Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 131-165 (1993)）。
ＨＧＦおよびｃ−Ｍｅｔは、非常に多様な固形腫瘍で異常に高いレベルで発現される。多くの他のものに加えて、肝臓、乳房、膵臓、肺、腎臓、膀胱、卵巣、脳、前立腺、胆嚢および骨髄腫の腫瘍において、高レベルのＨＧＦおよび／またはｃ−Ｍｅｔが認められている。転移におけるＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔの役割について、ＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔでトランスフォームした細胞系を用いてマウスで研究されている（J. Mol. Med., 74: 505- 513 (1996)）。ｃ−Ｍｅｔ発癌遺伝子の過剰発現も、濾胞上皮由来の甲状腺腫瘍の発症および進行において役割を果たすことが示唆されている（Oncogene, 7: 2549-2553 (1992)）。ＨＧＦは、モルフォゲン（Development, 110: 1271-1284 (1990)；Cell, 66:697-711 (1991)）および強力な血管新生因子（J. Cell Biol., 119: 629-641 (1992)）である。
血管新生阻害と腫瘍進行の抑制もしくは退行との間の関係についての最近の研究は、特に単一の阻害薬の効果と比較して複数の血管新生阻害薬の使用が、癌治療において非常に有望であることを示している（Nature, 390: 404-407 (1997)）。血管新生は、ＨＧＦ、ならびに血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）および塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）によって刺激することができる。
高血圧、心筋梗塞および関節リウマチなどの非腫瘍状況においても、高レベルのＨＧＣＦおよびｃ−Ｍｅｔが認められている。肝不全患者の血漿（Gohda et al., supra）および実験的に誘発された肝臓損傷を有する動物の血漿（Hepatol., 13: 734-750 (1991)）もしくは血清（J. Biochem. 109: 8-13 (1991)）において、ＨＧＦレベルが上昇することが認められている。ＨＧＦは、メラニン細胞、尿細管細胞、ケラチン生成細胞、ある種の内皮細胞および上皮起源の細胞などのある種の細胞における分裂促進因子であることも示されている（Biochem. Biophys. Res. Commun., 176: 45-51 (1991)；Biochem. Biophys. Res. Commun., 174:831- 838 (1991)；Biochem., 30: 9768-9780 (1991)；Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88: 415-419 (1991)）。ＣＮＳ損傷に対するミクログリア反応において、ＨＧＦおよびｃ−Ｍｅｔプロトオンコジーンの両方が役割を果たすことが推定されている（Oncogene, 8: 219-222 (1993)）。
そのような疾患もしくは病的状態の悪化もしくは促進におけるＨＧＦおよび／またはｃ−Ｍｅｔの役割を考慮すると、ＨＧＦおよびそれの受容体の１以上の生理効果を実質的に低下もしくは阻害する手段を有することは有用であると考えられる。従って、ＨＧＦの効果を低下させる化合物は、有用な化合物であると考えられる。
非受容体チロシンキナーゼは、細胞外活性および膜貫通配列を持たない細胞酵素の総称である。確認されている非受容体チロシンキナーゼの例には、１１種類のサブファミリー（Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫ）を含む２４種類を超える個々のキナーゼなどがある。Ｓｒｃは、Ｓｒｃ、ＴＥＳ、ＦＹＮ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、ｂｌｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋを含む最大のファミリーであると考えられている。Ｓｒｃサブファミリーは、発癌および免疫応答に関連している。ボーレンの報告（Bohlen, Oncogene, 8: 2025-2031 (1993)；参照によってその全開示内容が本明細書に組み込まれるものとする。）を参照する。これらのキナーゼ類は、癌、乾癬および他の過剰増殖性障害もしくは過免疫応答などの多くの病的状態における細胞信号伝達経路に関与していることも認められている。従って、非受容体キナーゼ類の活性を阻害することもやはり有用であると考えられる。
多くの種類の化合物が、キナーゼ活性を全般にまたは特異的に阻害するものとして提案されている。例えば、キリン（Kirin）の公開ＷＯ０３／０００６６０には置換フェニル化合物が記載されており；米国特許第６１４３７６４号には、置換キノリン類が記載されており；ＷＯ０２／３２８７２には、置換キノリン類が記載されており；ＷＯ００／４７２１２には、置換キナゾリン誘導体が記載されている。しかしながら、生理的効力が改善され、キナーゼ関連の病的状態および／または疾患状態の治療を促進するキナーゼ阻害薬化合物の薬物動態的および薬力学的プロファイルを向上させることが常に必要とされている。さらに、癌、関節リウマチおよび活発な血管新生が望ましくない他の状態などの血管新生に関連する疾患状態を治療する必要がある。
本発明は、キナーゼ活性に関係する病的状態および／または疾患状態の治療、特には癌および関節リウマチなどの活発な血管新生および関連疾患の治療において有用な新たな種類の化合物を提供する。本発明の１実施形態では、製薬上許容される塩を含む化合物は、下記式Ｉによって定義される。
別の実施形態において本発明は、上記の式Ｉと構造的に類似した式ＩＩおよびＩＩＩの化合物を提供する。
本発明はさらに、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の製造方法、ならびにそのような方法で有用な中間体を提供する。
本発明によって提供される化合物は、キナーゼ調節剤活性、特にはＴｉｅ−２、Ｌｃｋ、ＫＤＲ、ｃ−Ｍｅｔなどの阻害活性（これらに限定されるものではない。）および／またはオーロラキナーゼ阻害活性を有する。
そのために本発明はさらに、前述のものなどの血管新生が介在する疾患状態の治療的、予防的、急性もしくは慢性処置のための医薬品の調製および製造でのこれらの化合物およびそれらの製薬上許容される塩の使用をも提供する。これらの化合物は、抗癌薬の製造においても有用である。より詳細には、これらの化合物は、Ｔｉｅ−２、Ｌｃｋ、ＫＤＲ、ｃ−Ｍｅｔおよび／またはオーロラキナーゼ活性の阻害によって障害を軽減もしくは予防する医薬品の製造において有用である。例えば、１実施形態において本発明は、少なくとも１種類の製薬上許容される担体、補助剤もしくは希釈剤と組み合わせて治療上有効量の式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物を含む医薬組成物を提供する。
さらに本発明は、そのような障害に冒された被験者またはそれに冒されやすい被験者における血管新生関連障害を治療する方法であって、その被験者に対して治療上有効量の式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物を投与する段階を有する方法を提供する。
本発明の１実施形態において、癌および炎症などの血管新生関連障害を治療する上で有用な化合物は、下記式Ｉによって定義され、それの製薬上許容される塩もある。
Ａは、ＮもしくはＣＲ１０であり；
Ｂは、ＮもしくはＣＲ１１であり；
Ｄは、ＮもしくはＣＲ１２であり；
Ｅは、ＮもしくはＣＨであり；
Ｇは、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＣＲ１３Ｒ１３もしくはＣＲ １３ Ｒ１４であり；
Ｈ１は、ＮもしくはＣＲ５であり；
Ｈ２は、ＮもしくはＣＲ６であり；
Ｈ３は、ＮもしくはＣＲ７であり；
Ｈ４は、ＮもしくはＣＲ８であり；
Ｈ５は、ＮもしくはＣＲ９であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１３、ＳＲ１３、（ＣＨＲ１３）ｎＲ１３、もしくはＲ１５であり；あるいはＲ１がＲ１０と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有していても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；その環は、独立にＲ１３、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４もしくはＮＲ１４Ｒ１４の１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４もしくはＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、１以上のＲ１３置換基で置換されていても良く；あるいはＲ２がＲ１１と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環は、独立にＲ１３、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４もしくはＮＲ１４Ｒ１４の１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、独立に１以上のＲ１３置換基で置換されていても良く、あるいはＲ３もしくはＲ４のいずれかが独立に、Ｒ１２と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環は、独立に１〜３個のＲ１３置換基で置換されていても良く；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、独立に１以上のＲ１３置換基で置換されていても良く；あるいはＲ５がＲ６と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環は、独立に１〜３個のＲ１３置換基で置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、Ｒ１３、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３もしくはＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｒ１３、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３もしくはＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４であり；
各Ｒ１３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｒ１５もしくはＲ１６であり、それらはそれぞれ、１以上のＲ１５、Ｒ１６もしくはＲ１８置換基で置換されていても良く；
Ｒ１４は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８もしくはＲ１６であり；あるいはＲ１４がＲ１３と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環は、独立に１〜３個のオキソ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒ１７もしくはＲ１８置換基で置換されていても良く；
Ｒ１５は、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＣＯＯＲ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１６）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８であり；
Ｒ１６は、飽和もしくは不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式、もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択され；各環の０、１、２もしくは３個の原子は、独立に１〜３個のＲ１７、Ｒ２０、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニル置換基（それらはそれぞれ、１以上のＲ１７、Ｒ１８もしくはＲ２０置換基で置換されていても良い。）で置換されていても良く；
Ｒ１７は、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ２０、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ２０）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０であり；
各Ｒ１８は独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｒ１９もしくはＲ２０であり；それらはそれぞれ、１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良く；
Ｒ１９は独立に、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＣＯＯＲ２０、ＣＯＯＲ２１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０もしくはＳ（Ｏ）２Ｒ２１であり；
Ｒ２０は、飽和もしくは不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択され；各環の０、１、２もしくは３個の原子は、独立に１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良く；
各Ｒ２１は独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは飽和または部分的もしくは完全不飽和の５〜８員単環式、６〜１２員二環式、もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は、炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮもしくはＳから選択され；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環はそれぞれ、独立に１〜３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルもしくはフェニル置換基で置換されていても良く；
ｎは、０、１、２、３、４もしくは５であり；
ただし、（１）ＡがＮの場合、ＢはＮ以外であり、ＢがＮの場合、ＡはＮ以外であり；（２）Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４およびＨ５のうちＮであるのは１個以下であり；（３）Ｒ１もしくはＲ２のうちのいずれが、置換もしくは未置換ＮＨ−フェニルである場合、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちＨであるのは４個以下であり；および（４）Ｒ１がフェニルである場合、Ｒ６およびＲ８のうちのいずれも独立にＮＯ２であることはない。
従って、本発明の上記の実施形態は、ＡおよびＢの両方がそれぞれＮであるトリアジンＤ−環化合物を包含しない。本発明のトリアジンＤ−環化合物（式ＩＩＩ）については、下記で別の実施形態において説明する。さらに上記実施形態は、Ｒ１もしくはＲ２のいずれかがアミン連結アニリンであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の５つ全てがそれぞれＨである化合物は含まない。最後に、上記実施形態は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ６およびＲ８のうちのいずれかが独立にＮＯ２である化合物は含まない。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＡとしてのＮおよびＢとしてのＣＲ１１を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＢとしてのＮおよびＡとしてのＣＲ１０を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＡとしてのＣＲ１０およびＢとしてのＣＲ１１を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＤとしてのＮを含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＤとしてのＣＲ１２を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＥとしてのＣＨを含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＤとしてのＣＲ１２およびＥとしてのＮを含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＤとしてのＣＲ１２、ＥとしてのＮおよびＲ２としてのＨ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキルもしくはＣ１−１０アルコキシルを含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＧとしてのＮＲ１３、Ｏ、ＣＨＲ１３、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳＯ２を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＧとしてのＮＲ１３、Ｏ、ＣＨＲ１３、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）もしくはＳＯ２およびＲ２としてのＨ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキルもしくはＣ１−１０アルコキシルを含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＧとしてのＮＲ１３を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＧとしてのＯを含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＧとしてのＣＨＲ１３を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＧとしてのＳを含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＧとしてのＣ（Ｏ）を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＧとしてのＳ（Ｏ）を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＧとしてのＳＯ２を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ３、Ｒ４およびＲ９のそれぞれとしてのＨおよびＤとしてのＣＨもしくはＣＲ１２を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ３、Ｒ４およびＲ９のそれぞれとしてのＨならびにＤおよびＨとしてのＣＨもしくはＣＲ１２、Ｒ２としてのハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキルもしくはＣ１−１０アルコキシルを含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ３、Ｒ４およびＲ９のそれぞれとしてのＨを含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＤとしてのＣＨもしくはＣＲ１２を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｈ１としてのＮもしくはＣＲ５を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｈ２としてのＮもしくはＣＲ６を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｈ３としてのＮもしくはＣＲ７を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｈ４としてのＮもしくはＣＲ８を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｈ５としてのＮもしくはＣＲ９を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｈ１としてのＮもしくはＣＲ５、Ｈ２としてのＮもしくはＣＲ６、Ｈ３としてのＣＲ７、Ｈ４としてのＮもしくはＣＲ８、Ｈ５としてのＮもしくはＣＲ９を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｈ１としてのＮもしくはＣＲ５、Ｈ２としてのＮもしくはＣＲ６、Ｈ３としてのＮもしくはＣＲ７、Ｈ４としてのＣＲ８およびＮもしくはＨ５としてのＣＲ９を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｈ１としてのＣＲ５、Ｈ２としてのＣＲ６、Ｈ３としてのＣＲ７、Ｈ４としてのＣＲ８およびＨ５としてのＣＲ９を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｈ１としてのＣＲ５、Ｈ２としてのＣＲ６、Ｈ３としてのＣＲ７、Ｈ４としてのＣＲ８およびＨ５としてのＣＲ９を含み、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７、ＣＲ８およびＣＲ９はそれぞれ独立に、水素（Ｈ）以外である。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１としてのＲ１５を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１としてのＨ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１３、ＳＲ１３もしくは（ＣＨＲ１３）ｎＲ１３を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１としてのＨ、ＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１３、ＳＲ１３もしくはＣＨ２Ｒ１３を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１としてのＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシル、Ｃ１−１０アルキル−アミノ−、アリール−アミノ−、アリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロアリール−アミノ−、アリール−アルキル−アミノ−、複素環−アルキル−アミノ−およびヘテロアリール−アルキル−アミノ−を含む。、
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１がＲ１０と一緒になってＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており、該環が独立に１〜３個のＲ１３、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１３もしくはＮＲ１３Ｒ１４置換基で置換されていても良いものを含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１がＲ１０と一緒になってＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており、該環が独立に１〜３個のＲ１３、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１３もしくはＮＲ１３Ｒ１４置換基で置換されていても良いものを含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ２としてのＨ、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４またはＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニル［前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは１以上のＲ１３置換基で置換されていても良い。］を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ２としてのＨ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニルもしくはＣ１−１０アルキニル［前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニルおよびＣ１−１０アルキニルは１以上のＲ１３置換基で置換されていても良い。］を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ２としてのＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシル、Ｃ１−１０アルキル−アミノ−、アリール−アミノ−、アリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロアリール−アミノ−、アリール−アルキル−アミノ−、複素環−アルキル−アミノ−およびヘテロアリール−アルキル−アミノ−を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ２としてのＨを含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ２がＲ１１と一緒になってＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環が、独立に１〜３個の置換基Ｒ１３、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４もしくはＮＲ１４Ｒ１４で置換されていても良いものを含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、各Ｒ３としてＨ、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４またはＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニル［前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、１以上のＲ１３置換基で置換されていても良い。］を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ３としてのＨ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニルもしくはＣ１−１０アルキニル［前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニルおよびＣ１−１０アルキニルは、１以上のＲ１３置換基で置換されていても良い。］を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ３としてのＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシル、Ｃ１−１０アルキル−アミノ−、アリール−アミノ−、アリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロアリール−アミノ−、アリール−アルキル−アミノ−、複素環−アルキル−アミノ−およびヘテロアリール−アルキル−アミノ−を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ３としてのＨを含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ３がＲ１２と一緒になってＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環が、独立に１〜３個のＲ１３置換基で置換されていても良いものを含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、各Ｒ４としてのＨ、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４またはＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニル［前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、１以上のＲ１３置換基で置換されていても良い。］を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ４としてのＨ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニルもしくはＣ１−１０アルキニル［前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニルおよびＣ１−１０アルキニルは、１以上のＲ１３置換基で置換されていても良い。］を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ４としてのＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシル、Ｃ１−１０アルキル−アミノ−、アリール−アミノ−、アリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロアリール−アミノ−、アリール−アルキル−アミノ−、複素環−アルキル−アミノ−およびヘテロアリール−アルキル−アミノ−を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ４としてのＨを含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ４がＲ１２と一緒になってＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成し；該環が、独立に１〜３個のＲ１３置換基で置換されていても良いものを含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ５としてのＨ、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４もしくはＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニル［前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、１以上のＲ１３置換基で置換されていても良い。］を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ５としてのＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、アセチル、オキソ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、ベンジルもしくはフェニルを含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ６としてのＨ、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４またはＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニル［前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、１以上のＲ１３置換基で置換されていても良い。］を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ６としてのＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、アセチル、オキソ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、ベンジルもしくはフェニルを含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ５がＲ６と一緒になってＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環が、独立に１〜３個のＲ１３置換基で置換されていても良いものを含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ７としてのＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、１以上のＲ１５もしくはＲ１６置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルキルまたは１以上のＲ１５もしくはＲ１６置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルケニルを含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ７としてのＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３またはＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３で置換されたＣ１−１０アルキルを含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ７としてのＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルもしくはＣ１−１０−チオアルコキシルを含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ７としてのＨ、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−もしくはＣ１−１０−アルコキシルを含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ８としてのＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、１以上のＲ１５もしくはＲ１６置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルキルまたは１以上のＲ１５もしくはＲ１６置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルケニルを含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ８としてのＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３またはＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３で置換されたＣ１−１０アルキルを含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ８としてのＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルもしくはＣ１−１０−チオアルコキシルを含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ８としてのＨ、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−もしくはＣ１−１０−アルコキシルを含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ９としてのＨ、Ｒ１３、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３もしくはＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ９としてのＨ、Ｒ１３、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３もしくはＣ（Ｏ）Ｒ１３を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ９としてのＨを含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１０としてのＨ、Ｒ１３、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３もしくはＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１０としてのＨを含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１１としてのＨ、Ｒ１３、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３もしくはＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１１としてのＨを含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１２としてのＨ、Ｒ１３、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３もしくはＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１２としてのＨ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４または１〜３個のＲ１７、Ｒ１８もしくはＲ２０置換基で置換されていても良いＲ１６を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１２としてのＨ、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、もしくはＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピロリル、ピラニル、フェニル、ナフチル、ベンジル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、インドリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル［これらはそれぞれ独立に、１〜３個のＲ１３置換基で置換されていても良い。］を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１２としてのＨ、Ｒ１３、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３もしくはＣ（Ｏ）Ｒ１３を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１３としてのＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｒ１５もしくはＲ１６［それらはそれぞれ、１以上のＲ１５、Ｒ１６もしくはＲ１８置換基で置換されていても良い。］を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１３としてのＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピラニル、ナフチルもしくはベンジル［これらはそれぞれ、独立に１〜３個のＲ１５、Ｒ１６もしくはＲ１８置換基で置換されていても良い。］を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１４としてのＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８もしくはＲ１６を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、Ｒ１４がＲ１３と一緒になってＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環が、独立に１〜３個のオキソ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒ１７もしくはＲ１８置換基で、置換されていても良いものを含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１５としてのＨ、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＣＯＯＲ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１６）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１６としての飽和もしくは不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式または７〜１４員三環式環系［該環系は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式系の場合は１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含んでもよい炭素原子から形成され；該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮもしくはＳから選択され；各環の０、１、２もしくは３個の原子は、独立に１〜３個のＲ１７、Ｒ２０、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニル置換基で置換されていても良く；それらはそれぞれ、１以上のＲ１７、Ｒ１８もしくはＲ２０置換基で置換されていても良い。］のを含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１６としてのフェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピラニルもしくはナフチル［それらはそれぞれ、独立に１〜３個のＲ１７、Ｒ１８もしくはＲ２０置換基で置換されていても良い。］を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１７としてのハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ２０、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ２０）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１８としてのＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｒ１９もしくはＲ２０［それらはそれぞれ、１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良い。］を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１８としてのＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、アセチルもしくはＣ１−１０−アルコキシル［それらはそれぞれ、独立に１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良い。］を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１９としてのＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＣＯＯＲ２０、ＣＯＯＲ２１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０もしくはＳ（Ｏ）２Ｒ２１を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ２０としての飽和もしくは不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式もしくは７〜１４員三環式環系［該環系は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており；前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮもしくはＳから選択され；各環の０、１、２もしくは３個の原子は、独立に１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良い。］を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ２０としてのフェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピラニルもしくはナフチル［それらはそれぞれ、独立に１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良い。］を含む。
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ２１としてのＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは飽和または部分的もしくは完全不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式もしくは７〜１４員三環式環系［前記環系は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており；前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮもしくはＳから選択され；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０チオアルコキシルおよび前記環系の環はそれぞれ、独立に１〜３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルもしくはフェニル置換基で置換されていても良い。］を含む。
本発明のさらに別の実施形態では、血管新生および癌の治療に有用な化合物は、下記式ＩＩで定義され、それの製薬上許容される塩も含まれる。
Ａは、ＮもしくはＣＲ１０であり；
Ｂは、ＮもしくはＣＲ１１であり；
Ｄは、ＮもしくはＣＲ１２であり；
Ｇは、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＣＲ１３Ｒ１３もしくはＣＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１３、ＳＲ１３、（ＣＨＲ１３）ｎＲ１３、もしくはＲ１５であり；あるいはＲ１がＲ１０と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有していても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；その環は、独立にＲ１３、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１３もしくはＮＲ１３Ｒ１４の１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、１以上のＲ１３置換基で置換されていても良く；あるいはＲ２がＲ１１と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環は、独立にＲ１３、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４もしくはＮＲ１４Ｒ１４の１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３もしくはＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、１以上のＲ１３置換基で置換されていても良く、あるいはＲ３もしくはＲ４のいずれかが独立に、Ｒ１２と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環は、独立に１〜３個のＲ１３置換基で置換されていても良く；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、独立に１以上のＲ１３置換基で置換されていても良く；あるいはＲ５がＲ６と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環は、独立に１〜３個のＲ１３置換基で置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８のうちの一方は、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、１以上のＲ１５もしくはＲ１６置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルキルまたは１以上のＲ１５もしくはＲ１６置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルケニルであり；
Ｒ７およびＲ８のうちの他方は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルもしくはＣ１−１０−チオアルコキシルであり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｒ１３、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３もしくはＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４であり；
各Ｒ１３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｒ１５もしくはＲ１６であり、それらはそれぞれ、１以上のＲ１５、Ｒ１６もしくはＲ １８ 置換基で置換されていても良く；
Ｒ１４は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８もしくはＲ１６であり；
Ｒ１５は、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＣＯＯＲ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１６）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８であり；
Ｒ１６は、飽和もしくは不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式、もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択され；各環の０、１、２もしくは３個の原子は、独立に１〜３個のＲ１７、Ｒ２０、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニル置換基（それらはそれぞれ、１以上のＲ１７、Ｒ１８もしくはＲ２０置換基で置換されていても良い。）で置換されていても良く；
Ｒ１７は、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ２０、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ２０）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０であり；
各Ｒ１８は独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｒ１９もしくはＲ２０であり；それらはそれぞれ、１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良く；
Ｒ１９は独立に、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＣＯＯＲ２０、ＣＯＯＲ２１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０もしくはＳ（Ｏ）２Ｒ２１であり；
Ｒ２０は、飽和もしくは不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択され；各環の０、１、２もしくは３個の原子は、独立に１〜３個のＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニル置換基で置換されていても良く；それらは１以上のＲ２１置換基で置換されていても良く；
各Ｒ２１は独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは飽和または部分的もしくは完全不飽和の５〜８員単環式、６〜１２員二環式、もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は、炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮもしくはＳから選択され；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環はそれぞれ、独立に１〜３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルもしくはフェニル置換基で置換されていても良く；
ｎは、０、１、２、３、４もしくは５であり；
ただし、（１）ＡがＮの場合、ＢはＮ以外であり、ＢがＮの場合、ＡはＮ以外であり；（２）Ｒ１もしくはＲ２のうちのいずれかが置換もしくは未置換ＮＨ−フェニルである場合、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちＨであるのは４個以下であり；（３）Ｒ１がフェニルである場合、Ｒ６およびＲ８のうちのいずれも独立にＮＯ２であることはない。
別の実施形態において本発明は、
Ａが、Ｎであり；
Ｂが、ＣＲ１１であり；
Ｄが、ＣＲ１２であり；
Ｇが、ＮＲ１３、ＯもしくはＳであり；
Ｒ１が、Ｈ、ＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１３、ＳＲ１３もしくはＣＨ２Ｒ１３であり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキルもしくはＣ１−１０アルコキシルであり；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、独立に１以上のＲ１３置換基で置換されていても良く、あるいはＲ３もしくはＲ４のいずれかが独立に、Ｒ１２と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環は、独立に１〜３個のＲ１３置換基で置換されていても良く；
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、独立に１以上のＲ１３置換基で置換されていても良く；あるいはＲ５がＲ６と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環は、独立に１〜３個のＲ１３置換基で置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８のうちの一方が、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４または１以上のＲ１５もしくはＲ１６置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８のうちの他方が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルもしくはＣ１−１０−チオアルコキシルであり；
Ｒ９がＨであり；
Ｒ１１がＨであり；
Ｒ１２が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４または１〜３個のＲ１７、Ｒ１８もしくはＲ２０置換基で置換されていても良いＲ１６であり；
各Ｒ１３が独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｒ１５もしくはＲ１６であり、それらはそれぞれ、１以上のＲ１５、Ｒ１６もしくはＲ １８ 置換基で置換されていても良く；
Ｒ１４が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８もしくはＲ１６であり；
Ｒ１５が、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＣＯＯＲ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１６）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８であり；
Ｒ１６が、飽和もしくは不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式、もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択され；各環の０、１、２もしくは３個の原子は、独立に１〜３個のＲ１７、Ｒ２０、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニル置換基（それらはそれぞれ、１以上のＲ１７、Ｒ１８もしくはＲ２０置換基で置換されていても良い。）で置換されていても良く；
Ｒ１７が、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ２０、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ２０）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０であり；
各Ｒ１８が独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｒ１９もしくはＲ２０であり；それらはそれぞれ、１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良く；
Ｒ１９が独立に、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＣＯＯＲ２０、ＣＯＯＲ２１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０もしくはＳ（Ｏ）２Ｒ２１であり；
Ｒ２０が、飽和もしくは不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択され；各環の０、１、２もしくは３個の原子は、独立に１〜３個のＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニル置換基で置換されていても良く；それらは１以上のＲ２１置換基で置換されていても良く；
各Ｒ２１が独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは飽和または部分的もしくは完全不飽和の５〜８員単環式、６〜１２員二環式、もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は、炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮもしくはＳから選択され；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環はそれぞれ、独立に１〜３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルもしくはフェニル置換基で置換されていても良く；
ｎが、０、１、２もしくは３である式ＩＩの化合物を含む。
Ａが、Ｎであり；
Ｂが、ＣＲ１１であり；
Ｄが、ＣＲ１２であり；
Ｇが、ＮＲ１３、ＯもしくはＳであり；
Ｒ１が、Ｈ、ＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１３、ＳＲ１３もしくはＣＨ２Ｒ１３であり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキルもしくはＣ１−１０アルコキシルであり；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、独立に１以上のＲ１３置換基で置換されていても良く、あるいはＲ３もしくはＲ４のいずれかが独立に、Ｒ１２と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環は、独立に１〜３個のＲ１３置換基で置換されていても良く；
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、独立に１以上のＲ１３置換基で置換されていても良く；あるいはＲ５がＲ６と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環は、独立に１〜３個のＲ１３置換基で置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８のうちの一方が、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４または１以上のＲ１５もしくはＲ１６置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８のうちの他方が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルもしくはＣ１−１０−チオアルコキシルであり；
Ｒ９がＨであり；
Ｒ１１がＨであり；
Ｒ１２が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４または１〜３個のＲ１７、Ｒ１８もしくはＲ２０置換基で置換されていても良いＲ１６であり；
各Ｒ１３が独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｒ１５もしくはＲ１６であり、それらはそれぞれ、１以上のＲ１５、Ｒ１６もしくはＲ １８ 置換基で置換されていても良く；
Ｒ１４が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８もしくはＲ１６であり；
Ｒ１５が、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＣＯＯＲ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１６）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８であり；
Ｒ１６が、飽和もしくは不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式、もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択され；各環の０、１、２もしくは３個の原子は、独立に１〜３個のＲ１７、Ｒ２０、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニル置換基（それらはそれぞれ、１以上のＲ１７、Ｒ１８もしくはＲ２０置換基で置換されていても良い。）で置換されていても良く；
Ｒ１７が、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ２０、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ２０）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０であり；
各Ｒ１８が独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｒ１９もしくはＲ２０であり；それらはそれぞれ、１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良く；
Ｒ１９が独立に、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＣＯＯＲ２０、ＣＯＯＲ２１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０もしくはＳ（Ｏ）２Ｒ２１であり；
Ｒ２０が、飽和もしくは不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択され；各環の０、１、２もしくは３個の原子は、独立に１〜３個のＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニル置換基で置換されていても良く；それらは１以上のＲ２１置換基で置換されていても良く；
各Ｒ２１が独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは飽和または部分的もしくは完全不飽和の５〜８員単環式、６〜１２員二環式、もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は、炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮもしくはＳから選択され；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環はそれぞれ、独立に１〜３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルもしくはフェニル置換基で置換されていても良く；
ｎが、０、１、２もしくは３である式ＩＩの化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、
ＡがＣＲ１０であり；
ＢがＮであり；
ＤがＣＲ１２であり；
Ｇが、ＮＲ１３、ＯもしくはＳであり；
Ｒ１が、Ｈ、ＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１３、ＳＲ１３もしくはＣＨ２Ｒ１３であり；あるいはＲ１がＲ１０と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており：該環が、独立に１〜３個のＲ１３、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１３もしくはＮＲ１３Ｒ１４置換基で置換されていても良く；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキルもしくはＣ１−１０アルコキシルであり；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、独立に１以上のＲ１３置換基で置換されていても良く、あるいはＲ３もしくはＲ４のいずれかが独立に、Ｒ１２と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環は、独立に１〜３個のＲ１３置換基で置換されていても良く；
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、独立に１以上のＲ１３置換基で置換されていても良く；あるいはＲ５がＲ６と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環は、独立に１〜３個のＲ１３置換基で置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８のうちの一方が、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４または１以上のＲ１５もしくはＲ１６置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８のうちの他方が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルもしくはＣ１−１０−チオアルコキシルであり；
Ｒ９がＨであり；
Ｒ１１がＨであり；
Ｒ１２が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４または１〜３個のＲ１７、Ｒ１８もしくはＲ２０置換基で置換されていても良いＲ１６であり；
各Ｒ１３が独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｒ１５もしくはＲ１６であり、それらはそれぞれ、１以上のＲ１５、Ｒ１６もしくはＲ １８ 置換基で置換されていても良く；
Ｒ１４が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８もしくはＲ１６であり；
Ｒ１５が、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＣＯＯＲ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１６）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８であり；
Ｒ１６が、飽和もしくは不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式、もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択され；各環の０、１、２もしくは３個の原子は、独立に１〜３個のＲ１７、Ｒ２０、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニル置換基（それらはそれぞれ、１以上のＲ１７、Ｒ１８もしくはＲ２０置換基で置換されていても良い。）で置換されていても良く；
Ｒ１７が、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ２０、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ２０）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０であり；
各Ｒ１８が独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｒ１９もしくはＲ２０であり；それらはそれぞれ、１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良く；
Ｒ１９が独立に、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＣＯＯＲ２０、ＣＯＯＲ２１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０もしくはＳ（Ｏ）２Ｒ２１であり；
Ｒ２０が、飽和もしくは不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択され；各環の０、１、２もしくは３個の原子は、独立に１〜３個のＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニル置換基で置換されていても良く；それらは１以上のＲ２１置換基で置換されていても良く；
各Ｒ２１が独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは飽和または部分的もしくは完全不飽和の５〜８員単環式、６〜１２員二環式、もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は、炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮもしくはＳから選択され；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環はそれぞれ、独立に１〜３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルもしくはフェニル置換基で置換されていても良く；
ｎが、０、１、２もしくは３である式ＩＩの化合物を含む。
ＡがＣＲ１０であり；
ＢがＮであり；
ＤがＣＲ１２であり；
Ｇが、ＮＲ１３、ＯもしくはＳであり；
Ｒ１が、Ｈ、ＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１３、ＳＲ１３もしくはＣＨ２Ｒ１３であり；あるいはＲ１がＲ１０と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており：該環が、独立に１〜３個のＲ１３、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１３もしくはＮＲ１３Ｒ１４置換基で置換されていても良く；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキルもしくはＣ１−１０アルコキシルであり；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、独立に１以上のＲ１３置換基で置換されていても良く、あるいはＲ３もしくはＲ４のいずれかが独立に、Ｒ１２と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環は、独立に１〜３個のＲ１３置換基で置換されていても良く；
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、独立に１以上のＲ１３置換基で置換されていても良く；あるいはＲ５がＲ６と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環は、独立に１〜３個のＲ１３置換基で置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８のうちの一方が、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４または１以上のＲ１５もしくはＲ１６置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８のうちの他方が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルもしくはＣ１−１０−チオアルコキシルであり；
Ｒ９がＨであり；
Ｒ１１がＨであり；
Ｒ１２が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４または１〜３個のＲ１７、Ｒ１８もしくはＲ２０置換基で置換されていても良いＲ１６であり；
各Ｒ１３が独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｒ１５もしくはＲ１６であり、それらはそれぞれ、１以上のＲ１５、Ｒ１６もしくはＲ １８ 置換基で置換されていても良く；
Ｒ１４が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８もしくはＲ１６であり；
Ｒ１５が、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＣＯＯＲ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１６）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８であり；
Ｒ１６が、飽和もしくは不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式、もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択され；各環の０、１、２もしくは３個の原子は、独立に１〜３個のＲ１７、Ｒ２０、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニル置換基（それらはそれぞれ、１以上のＲ１７、Ｒ１８もしくはＲ２０置換基で置換されていても良い。）で置換されていても良く；
Ｒ１７が、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ２０、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ２０）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０であり；
各Ｒ１８が独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｒ１９もしくはＲ２０であり；それらはそれぞれ、１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良く；
Ｒ１９が独立に、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＣＯＯＲ２０、ＣＯＯＲ２１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０もしくはＳ（Ｏ）２Ｒ２１であり；
Ｒ２０が、飽和もしくは不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択され；各環の０、１、２もしくは３個の原子は、独立に１〜３個のＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニル置換基で置換されていても良く；それらは１以上のＲ２１置換基で置換されていても良く；
各Ｒ２１が独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは飽和または部分的もしくは完全不飽和の５〜８員単環式、６〜１２員二環式、もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は、炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮもしくはＳから選択され；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環はそれぞれ、独立に１〜３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルもしくはフェニル置換基で置換されていても良く；
ｎが、０、１、２もしくは３である式ＩＩの化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、
Ｒ７が、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、１以上のＲ１５もしくはＲ１６置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルキルまたは１以上のＲ１５もしくはＲ１６置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルケニルであり；
Ｒ８が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルもしくはＣ１−１０−チオアルコキシルである式ＩＩの化合物を含む。
Ｒ７が、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、１以上のＲ１５もしくはＲ１６置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルキルまたは１以上のＲ１５もしくはＲ１６置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルケニルであり；
Ｒ８が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルもしくはＣ１−１０−チオアルコキシルである式ＩＩの化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、
Ｒ７が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルもしくはＣ１−１０−チオアルコキシルであり；
Ｒ８が、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、１以上のＲ１５もしくはＲ１６置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルキルまたは１以上のＲ１５もしくはＲ１６置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルケニルである式ＩＩの化合物を含む。
Ｒ７が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルもしくはＣ１−１０−チオアルコキシルであり；
Ｒ８が、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、１以上のＲ１５もしくはＲ１６置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルキルまたは１以上のＲ１５もしくはＲ１６置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルケニルである式ＩＩの化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、
ＡがＮであり；
ＢがＣＲ１１であり；
Ｄが、ＮもしくはＣＲ１２であり；
Ｇが、ＮＲ１３、ＯもしくはＳであり；
Ｒ１が、Ｈ、ＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１３、ＳＲ１３もしくはＣＨ２Ｒ１３であり；
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、独立に１以上のＲ１３置換基で置換されていても良く；
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、独立に１以上のＲ１３置換基で置換されていても良く；あるいはＲ５がＲ６と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環は、独立に１〜３個のＲ１３置換基で置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８のうちの一方が、ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３または１以上のＮＲ１８Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｓ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｓ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８のうちの他方が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルもしくはＣ１−１０−チオアルコキシルであり；
Ｒ９がＨであり；
Ｒ１１がＨであり；
Ｒ１２が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、もしくはＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピロリル、ピラニル、フェニル、ナフチル、ベンジル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、インドリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルであり；それらがそれぞれ、独立に１〜３個のＲ１３置換基で置換されており；
各Ｒ１３が独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピラニル、ナフチルもしくはベンジルであり；それらがそれぞれ、独立に１〜５個のＲ１５、Ｒ１６もしくはＲ１８置換基で置換されていても良く；
Ｒ１５が、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＣＯＯＲ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１６）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８であり；
Ｒ１６が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピラニルもしくはナフチルであり；それらがそれぞれ、独立に１〜３個のＲ１７、Ｒ１８もしくはＲ２０置換基で置換されていても良く；
Ｒ１７が、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ２０、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ２０）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０であり；
各Ｒ１８が独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、アセチルもしくはＣ１−１０−アルコキシルであり；それらがそれぞれ、独立に１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良く；
Ｒ２０が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピラニルもしくはナフチルであり；それらがそれぞれ、独立に１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良く；
各Ｒ２１が独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、アセチル、オキソ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは飽和もしくは部分的もしくは完全不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式もしくは７〜１４員三環式環系であり；前記環系が、炭素原子で形成されており、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含んでいてもよく；前記ヘテロ原子が、Ｏ、ＮもしくはＳから選択され；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれが、独立に１〜３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルもしくはフェニル置換基で置換されていても良く；
ｎが０、１、２もしくは３である式ＩＩの化合物を含む。
ＡがＮであり；
ＢがＣＲ１１であり；
Ｄが、ＮもしくはＣＲ１２であり；
Ｇが、ＮＲ１３、ＯもしくはＳであり；
Ｒ１が、Ｈ、ＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１３、ＳＲ１３もしくはＣＨ２Ｒ１３であり；
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、独立に１以上のＲ１３置換基で置換されていても良く；
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、独立に１以上のＲ１３置換基で置換されていても良く；あるいはＲ５がＲ６と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環は、独立に１〜３個のＲ１３置換基で置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８のうちの一方が、ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３または１以上のＮＲ１８Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｓ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｓ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８のうちの他方が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルもしくはＣ１−１０−チオアルコキシルであり；
Ｒ９がＨであり；
Ｒ１１がＨであり；
Ｒ１２が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、もしくはＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピロリル、ピラニル、フェニル、ナフチル、ベンジル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、インドリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルであり；それらがそれぞれ、独立に１〜３個のＲ１３置換基で置換されており；
各Ｒ１３が独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピラニル、ナフチルもしくはベンジルであり；それらがそれぞれ、独立に１〜５個のＲ１５、Ｒ１６もしくはＲ１８置換基で置換されていても良く；
Ｒ１５が、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＣＯＯＲ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１６）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８であり；
Ｒ１６が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピラニルもしくはナフチルであり；それらがそれぞれ、独立に１〜３個のＲ１７、Ｒ１８もしくはＲ２０置換基で置換されていても良く；
Ｒ１７が、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ２０、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ２０）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０であり；
各Ｒ１８が独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、アセチルもしくはＣ１−１０−アルコキシルであり；それらがそれぞれ、独立に１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良く；
Ｒ２０が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピラニルもしくはナフチルであり；それらがそれぞれ、独立に１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良く；
各Ｒ２１が独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、アセチル、オキソ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは飽和もしくは部分的もしくは完全不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式もしくは７〜１４員三環式環系であり；前記環系が、炭素原子で形成されており、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含んでいてもよく；前記ヘテロ原子が、Ｏ、ＮもしくはＳから選択され；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれが、独立に１〜３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルもしくはフェニル置換基で置換されていても良く；
ｎが０、１、２もしくは３である式ＩＩの化合物を含む。
当業者には明らかなように、式Ｉの化合物に関する上記の各種要素についての実施形態は、適切である場合には、式ＩＩの化合物にも当てはまる。
別の実施形態において本発明は、下記式ＩＩＩの化合物およびそれの製薬上許容される塩を含む。
Ｄは、ＮもしくはＣＲ１２であり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくは（ＣＨＲ１３）ｍであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１３、ＳＲ１３もしくは（ＣＨＲ１３）ｎＲ１３であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、１以上のＲ１３置換基で置換されていても良く；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、独立に１以上のＲ１３置換基で置換されていても良く、あるいはＲ３もしくはＲ４のいずれかが独立に、Ｒ１２と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環は、独立に１〜３個のＲ１３置換基で置換されていても良く；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、独立に１以上のＲ１３置換基で置換されていても良く；あるいはＲ５がＲ６と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環は、独立に１〜３個のＲ１３置換基で置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８のうちの一方は、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３または１以上のＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１８Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｓ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｓ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８のうちの他方が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルもしくはＣ１−１０−チオアルコキシルであり；
Ｒ９およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｒ１３、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３もしくはＣ（Ｏ）Ｒ１３であり；
各Ｒ１３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｒ１５もしくはＲ１６であり；それらはそれぞれ、１〜５個のＲ１５、Ｒ１６もしくはＲ １８ 置換基で置換されていても良く；
Ｒ１４は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８もしくはＲ１６であり；あるいはＲ１４がＲ１３と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環が、独立に１〜３個のオキソ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒ１７もしくはＲ１８置換基で置換されていても良く；
Ｒ１５は、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＣＯＯＲ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１６）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８であり；
Ｒ１６は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピラニルもしくはナフチルであり；それらがそれぞれ、独立に１〜３個のＲ１７、Ｒ１８もしくはＲ２０置換基で置換されていても良く；
Ｒ１７は、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ２０、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ２０）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０であり；
各Ｒ１８は独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、アセチルもしくはＣ１−１０−アルコキシルであり；それらがそれぞれ、独立に１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良く；
Ｒ２０は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピラニルもしくはナフチルであり；それらがそれぞれ、独立に１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良く；
各Ｒ２１は独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、アセチル、オキソ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは飽和もしくは部分的もしくは完全不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式もしくは７〜１４員三環式環系であり；前記環系が、炭素原子で形成されており、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含んでいてもよく；前記ヘテロ原子が、Ｏ、ＮもしくはＳから選択され；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれが、独立に１〜３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルもしくはフェニル置換基で置換されていても良く；
ｎは０、１、２もしくは３であり；
ただし、（１）Ｒ１もしくはＲ２のいずれかが置換もしくは未置換ＮＨ−フェニルである場合、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちでＨであるものは４個以下であり；および（２）Ｒ１がフェニルである場合、Ｒ６およびＲ８のいずれも独立にＮＯ２であることはない。
当業者には明らかなように、式Ｉの化合物に関する上記の各種要素についての実施形態は、適切である場合には、式ＩＩＩの化合物にも当てはまる。
さらに別の実施形態において式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩは、本明細書における実施例に記載の例示化合物ならびにそれらの誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異体および製薬上許容される塩、それらに関係する中間体を含むものである。
定義
下記の定義は、本明細書に記載の本発明およびそれの範囲を理解する上でさらに役立つはずである。
下記の定義は、本明細書に記載の本発明およびそれの範囲を理解する上でさらに役立つはずである。
「作働薬」および「作働性」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｔｉｅ−２およびＬｃｋなどの酵素もしくは受容体のような生体分子の生理活性を直接もしくは間接に、実質的に誘発、促進もしくは向上させることができる分子を指すかそれを説明するものである。
「血管新生」は、組織の潅流に有用である既存の血管床の変化もしくは新たな血管系の形成と定義される。それには、既存の血管からの内皮細胞の萌芽による新たな血管の形成または既存の血管の再構築による大きさ、成熟度、方向および／または流動特性を変えることで組織の血液潅流を改善することが含まれる。
本明細書で使用される場合、「癌」および「癌性」という用語は、代表的には制御されない細胞増殖を特徴とする哺乳動物での生理的状態を指すかそれを説明するものである。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、肉腫、芽細胞腫および白血病などがあるが、これらに限定されるものではない。そのような癌のより特定の例としては、扁平上皮癌、肺癌、膵臓癌、子宮頸癌、膀胱癌、肝臓癌、乳癌、結腸癌ならびに頭部癌および頸部癌などがある。本明細書で使用される場合に「癌」という用語はいずれか具体的な形の疾患に限定されるものではないが、本発明の方法は、哺乳動物での制御されないレベルのＴｉｅ−２および類似のキナーゼ類を伴うことが認められる癌に特に有効であると考えられている。
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療する」、「加療」および「療法」という用語は、治癒的療法、予防的療法および防止的療法など（これらに限定されるものではない。）の療法を指す。予防処置は通常、全ての障害の発症を防止すること、または個体における障害の前臨床段階の発症を遅延させることである。
本明細書で使用される場合、「哺乳動物」という用語は、ヒト、ウシ、ウマ、イヌおよびネコなどの哺乳類に分類される哺乳動物を指す。本発明の１実施形態において、哺乳動物はヒトである。
「製薬上許容される誘導体」とは、本発明の化合物の塩（「製薬上許容される塩」とも称される）、エステル、または患者に投与した時に、本発明の化合物を（直接もしくは間接に）提供することができる他の化合物、または血管新生を阻害する能力を特徴とするそれの代謝物もしくは残留物を指す。
「治療上有効な」という表現は、各薬剤自体の投与期間にわたって、代替療法に通常関連する有害な副作用を回避しながら、障害の重度および発生頻度における改善目標を達成する各薬剤の量を限定するものである。例えば、有効な腫瘍治療薬は、患者の生存期間を延長し、その腫瘍に関連する急速に増殖する細胞の成長を阻害し、または腫瘍の退行を行うものである。
「環」および「環系」という用語は、代表的には互いに縮合した１以上の環であって、複数の環が指定された数の原子を有し、前記原子が炭素であるか指定されている場合は窒素、酸素もしくは硫黄などのヘテロ原子であるものを指す。その環自体ならびにそれが有する置換基は、安定な化合物を形成することができる位置で結合していることができる。「非芳香族」環もしくは環系という用語は、二環式もしくは三環式環系中の少なくとも１個（ただし、必ずしも全てとは限らない）の環が非芳香族系であることを指す。
「脱離基」とは、求核剤によって置き換えることができる基を指す。そのような脱離基は当業界では公知である。脱離基の例には、ハライド（例：Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホン酸エステル（例：メシレート、トシレート）、スルフィド（例：ＳＣＨ３）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどがあるが、これらに限定されるものではない。求核剤は、脱離基の結合箇所で分子を攻撃して、その脱離基の置き換えを引き起こすことができる化学種である。求核剤は当業界では公知である。求核剤の例としては、アミン類、チオール類、アルコール類、グリニャル試薬、アニオン種（例：アルコキシド類、アミド類、カルバニオン類）などがあるが、これらに限定されるものではない。
「Ｈ」という用語は、単一の水素原子を示す。この基は、例えば酸素原子に結合して、ヒドロキシル基を形成することができる。
単独でまたは「ハロアルキル」および「アルキルアミノ」などの他の用語内で「アルキル」という用語を用いる場合、それは好ましくはα〜β個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の基を包含するものである。例えばＣ１〜Ｃ１０アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルである。そのような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどがある。アルキル基が、指定されている場合には各種置換基で置換されていても良いことは、本明細書において想定されるものである。「アルキレニル」という用語は、メチレニルおよびエチレニルなどの架橋２価アルキル基を包含するものである。
単独もしくは組み合わせでの「アルケニル」という用語は、炭素原子数２個以上の少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐の基を包含するものである。アルケニル基には、炭素原子数２〜約６の「低級アルケニル」基が含まれ、例えば炭素原子数２〜約４個の基がある。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。当業者には明らかなように、「アルケニル」および「低級アルケニル」という用語は、「シス」および「トランス」配置、あるいは別の呼称で「Ｅ」および「Ｚ」配置を有する基を包含するものである。アルケニル基が、指定されている場合には各種置換基で置換されていても良いことは、本明細書において想定されるものである。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、炭素原子数２個以上の直鎖または分岐の基を示す。アルキニル基の例には、炭素原子数２〜約６の「低級アルキニル」基などがあり、例えば炭素原子数２〜約４の低級アルキニル基がある。そのような基の例には、エチニル、ピロピニル（プロパルギル）、ブチニルなどがある。アルキニル基が、指定されている場合には各種置換基で置換されていても良いことは、本明細書において想定されるものである。
単独もしくは組み合わせでの「ハロ」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などのハロゲンを意味する。
単独もしくは組み合わせでの「ハロアルキル」という用語は、１以上のアルキル炭素原子が上記で定義のハロで置換された基を包含するものである。例えばこの用語には、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびパーハロアルキルを含むポリハロアルキル基が含まれる。例としてモノハロアルキル基は、その基内にヨウ素原子、臭素原子、塩素原子またはフッ素原子を有することができる。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２以上の同一ハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有することができる。「低級ハロアルキル」は、炭素原子数１〜６の基を包含し、例えば炭素原子数１〜３の低級ハロアルキル基がある。ハロアルキルの例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルなどがある。本明細書で使用される「パーフルオロアルキル」とは、全ての水素原子がフッ素原子で置き換わったアルキル基を指す。例としては、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルなどがある。
単独もしくは組み合わせでの「ヒドロキシアルキル」という用語は、いずれかの炭素原子が１以上のヒドロキシル基で置換されていても良い炭素原子数１以上の直鎖もしくは分岐アルキル基を包含するものである。ヒドロキシアルキル基という用語は、炭素原子数１〜６であり、１〜３個のヒドロキシル基を有する「低級ヒドロキシアルキル」基を含む。そのような基の例にはヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルンヒドロキシヘキシルなどがある。
単独もしくは組み合わせでの「アルコキシ」という用語は、炭素原子数α〜βのアルキル部分をそれぞれが有する直鎖もしくは分岐のオキシ含有基を包含する。例えば、Ｃ１−１０アルコキシ基は、酸素原子に結合し、直鎖もしくは分岐の形態で配列された１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシドを指す。アルコキシ基という用語は、炭素原子数１〜６の「低級アルコキシ」基を含む。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。アルコキシ基はさらに、フッ素、塩素または臭素などの１以上のハロ原子で置換されていることで、「ハロアルコキシ」基を提供することができる。そのような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシなどがある。
本明細書で使用される場合、「部分的もしくは完全飽和」という用語は、当業者には明らかなように、原子−原子二重結合もしくは三重結合を持たない、そして構造が環状で、環構造が芳香族性ではないように配置された１以上の原子−原子二重結合もしくは三重結合を有する、直鎖、分岐もしくは環状の部分を指す。
本明細書で使用される場合、「完全不飽和」という用語は、当業者には明らかなように、構造が芳香族性となるように配置れた二重結合もしくは三重結合を有する部分を指す。
単独または組み合わせでの「アリール」という用語は、１個、２個または３個の環を有し、そのような環が縮合的に結合していても良い炭素環式芳香族部分を意味する。従って「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、アントラセニルおよびインダニルなどの芳香族基を包含するものである。前記の「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシおよび低級アルキルアミノなどの１〜３個の置換基を有することができる。−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で置換されたフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基を形成している。本明細書で使用されるアリールは、完全不飽和環を示唆するものである。
単独もしくは組み合わせでの「複素環」もしくは「複素環基」という用語は、飽和、部分飽和および不飽和のヘテロ原子含有環基であって、ヘテロ原子が窒素、硫黄および酸素から選択することができるものを包含する。この用語は、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−部分を有する環を含むものではない。前記の「複素環」は、ヒドロキシル、Ｂｏｃ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノおよび低級アルキルアミノなどの１〜３個の置換基を有することができる。
飽和複素環基の例には、窒素原子１〜４個を有する飽和で３〜６員の単環式複素環基［例：ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を有する飽和で３〜６員の単環式複素環基［例：モルホリニル］；硫黄原子１〜２個および窒素原子１〜３個を有する飽和で３〜６員の単環式複素環基［例：チアゾリジニル］などがある。部分飽和複素環基の例には、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルなどがある。
本明細書において「ヘテロアリール」基とも称される不飽和複素環基の例には、例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例：４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］などの窒素原子１〜４個を有する不飽和で５〜６員の単環式複素環基；例えばピラニル、２−フリル、３−フリルなどの酸素原子を有する不飽和で５〜６員の単環式複素環基；例えば２−チエニル、３−チエニルなどの硫黄原子を有する不飽和で５〜６員の単環式複素環基；例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例：１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］などの酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を有する不飽和で５〜６員の単環式複素環基；例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例：１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］などの硫黄原子１〜２個および窒素原子１〜３個を有する不飽和で５〜６員の単環式複素環基などがある。
「複素環」という用語には、複素環基がアリール基と縮合している基：例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例：テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］などの窒素原子１〜５個を有する不飽和縮合複素環基；酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を有する不飽和縮合複素環基［例：ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］；硫黄原子１〜２個および窒素原子１〜３個を有する不飽和縮合複素環基［例：ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；ならびに酸素もしくは硫黄原子１〜２個を有する飽和、部分不飽和および不飽和の縮合複素環基［例：ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびジヒドロベンゾフリル］も包含される。複素環基の例には、５〜１０員の縮合または非縮合基が含まれる。ヘテロアリール基の別の例には、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリルおよびピラジニルなどがある。ヘテロアリール基の他の例は、硫黄、窒素および酸素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールであり、チエニル、フリル、ピロリル、インダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニルおよびピラジニル基などがある。
非窒素含有ヘテロアリールの例には、ピラニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
部分飽和および飽和複素環の例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ′−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
単独で使用される場合またはアルキルスルホニルなどの他の用語に連結されている場合のいずれにおいても、「スルホニル」という用語は、それぞれ二価の基−ＳＯ２−を示す。
「スルファミル」、「アミノスルホニル」および「スルファミジル」という用語は、アミン基で置換されたスルホニル基であって、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２）を形成するものを指す。
単独で使用される場合または「カルボキシアルキル」などのように他の用語とともに使用される場合のいずれにおいても、「カルボキシ」または「カルボキシル」という用語は、−ＣＯ２Ｈを指す。
単独で使用される場合または「アミノカルボニル」などのように他の用語とともに使用される場合のいずれにおいても、「カルボニル」という用語は、−（Ｃ＝Ｏ）−を指す。
「アミノカルボニル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を指す。
「アラルキル」という用語は、アリール置換アルキル基を包含するものである。アラルキル基の例には、炭素原子数１〜６のアルキル基に結合したアリール基を有する「低級アラルキル」基などがある。そのような基の例には、ベンジル、ジフェニルメチルおよびフェニルエチルなどがある。そのアラルキルにおけるアリールはさらに、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで置換されていても良い。
「アルキルチオ」という用語は、２価の硫黄原子に結合した炭素原子数１〜１０の直鎖もしくは分岐アルキル基を有する基を包含する。「アルキルチオ」の例はメチルチオ、（ＣＨ３Ｓ−）である。
「アミノアルキル」および「ジアミノアルキル」という用語はそれぞれ、アミノ基がそれぞれ１個のアルキル基および２個のアルキル基で独立に置換されている「Ｎ−アルキルアミノ」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を包含する。アルキルアミノ基の例には、窒素原子に結合した炭素数１〜６の１個もしくは２個のアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」基が含まれる。好適なアルキルアミノ基は、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどのモノもしくはジアルキルアミノであることができる。
「Ｃ１−１０アルキル−アミノ−」という用語は、Ｎ−メチルアミノなどの１個もしくは２個のアルキル基で置換されているアミノ基を指す。アルキルアミノ基は、その基のアルキル部分でさらに置換されていても良い。
「アリール−アルキル−アミノ−」もしくは「アラルキルアミノ」という用語は、ベンジル−アミノのような１個もしくは２個のアリール−置換−アルキル基で置換されているアミノ基を指す。アラルキル−アミノ基は、その基のアリール部分もしくはアルキル部分でさらに置換されていても良い。
「複素環−アルキル−アミノ−」という用語は、ピペリジル−メチル−アミノのような１個もしくは２個の複素環−置換−アルキル基で置換されているアミノ基を指す。複素環−アルキル−アミノ基は、その基の複素環部分もしくはアルキル部分でさらに置換されていても良い。
と「ヘテロアリール−アルキル−アミノ−」もしくは「ヘテロアラルキルアミノ」いう用語は、ピリミジル−アミノなどの１個もしくは２個のヘテロアリール−置換−アルキル基で置換されているアミノ基を指す。ヘテロアラルキル−アミノ基は、その基のヘテロアリール部分もしくはアルキル部分でさらに置換されていても良い。
「アリールアミノ」という用語は、Ｎ−フェニルアミノのように１個または２個のアリール基で置換されているアミノ基を指す。アリールアミノ基は、その基のアリール環部分でさらに置換されていても良い。
「ヘテロアリールアミノ」という用語は、Ｎ−チエニルアミノのように、１個または２個のヘテロアリール基で置換されているアミノ基を指す。「ヘテロアリールアミノ」基は、その基のヘテロアリール環部分でさらに置換されていても良い。
「シクロアルキル」という用語は、飽和炭素環基を含むものである。シクロアルキル基の例には、シクロペンチル、シクロプロピルおよびシクロヘキシルなどの化合物のようなＣ３〜Ｃ６環などがある。
「シクロアルケニル」という用語は、「シクロアルキルジエニル」化合物のように、１以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素環基を含む。シクロアルケニル基の例には、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプタジエニルなど（これらに限定されるものではない）の化合物のようなＣ３〜Ｃ６環などがある。
「含む」という用語は、示された構成要素を含むが他の要素を排除するものではない、制限のないものを意味する。
「式Ｉ」、「式ＩＩ」「式ＩＩＩ」という表現は、あらゆる下位式を含むものである。
本発明は、式ＩおよびＩＩの化合物の製造方法を含むものである。
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の群には、それらの製薬上許容される塩も含まれる。「製薬上許容される塩」という用語は、遊離酸または遊離塩基のアルカリ金属塩を形成したり、付加塩を形成するのに一般的に用いられる塩を包含する。その塩の性質は、それが製薬上許容されるのであれば、あまり重要ではない。式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の好適な製薬上許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から製造することができる。そのような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸がある。好適な有機酸の例には、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸類の有機酸から選択することができ、その例にはギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（embonic）（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パーム酸（palmoic）、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸などがあるが、これらに限定されるものではない。
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の好適な製薬上許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から形成される塩などの金属塩、または１級、２級、３級アミン類および環状アミンを含む置換アミン類、例えばカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン（aistidine）、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどの有機塩基から形成される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。これらの塩はいずれも、例えば式Ｉ〜ＩＩＩの化合物と適切な酸または塩基を反応させることで、相当する本発明の化合物から、従来の手段によって製造することができる。同一分子中に塩基性基および酸性基が存在する場合、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、内部塩を形成することもできる。
一般的合成手順
本発明の化合物は、下記の図式１〜１３の手順に従って合成することができ、それらの図式において、別段の記載がある場合を除いて置換基は上記の式Ｉ〜ＩＩＩで定義の通りである。下記の合成方法は単に例示的なものであり、本発明の化合物は、当業者が理解している別途経路によって合成することが可能である。
本発明の化合物は、下記の図式１〜１３の手順に従って合成することができ、それらの図式において、別段の記載がある場合を除いて置換基は上記の式Ｉ〜ＩＩＩで定義の通りである。下記の合成方法は単に例示的なものであり、本発明の化合物は、当業者が理解している別途経路によって合成することが可能である。
本明細書を通じて使用した略称の下記リストは、下記のものを表す。
ＢＳＡ−ウシ血清アルブミン
Ｃｓ２ＣＯ３−炭酸セシウム
ＣＨＣｌ３−クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＣＭ−ジクロロメタン、塩化メチレン
ＤＩＢＡＬ−水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡ、（ｉＰｒ２ＮＥｔ）−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ−ジメトキシエタン
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ−４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ｄｐｐａ−ジフェニルホスホリルアジド
ＥＤＣ−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ２Ｏ−ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ＦＢＳ−ウシ胎仔血清
Ｇ、ｇｍ−グラム
ｈ、ｈｒ−時間
ＨＢｒ−臭化水素酸
ＨＣｌ−塩酸
ＨＯＢｔ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
Ｈ２−水素
Ｈ２Ｏ２−過酸化水素
ＨＡＴＵ−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ−高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ、ＩｐＯＨ−イソプロピルアルコール
Ｋ２ＣＯ３−炭酸カリウム
ＭＣＰＢＡ−メタクロロ過安息香酸
ＭｇＳＯ４−硫酸マグネシウム
ＭｅＯＨ−メタノール
Ｎ２−窒素
ＮａＨＣＯ３−重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ−水酸化ナトリウム
ＮａＨ−水素化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４−硫酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ−塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ−塩化アンモニウム
ＮＭＰ−Ｎ−メチルピロリジノン
Ｐ（ｔ−ｂｕ）３−トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン
ＰＢＳ−リン酸緩衝生理食塩水
Ｐｄ／Ｃ−パラジウム／炭素
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４−パラジウム（Ｏ）トリフェニルホスフィンテトラキス
Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２−パラジウムジ−シアノフェニルジクロライド
Ｐｄ（ＯＡｃ）２−酢酸パラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３−ビス（ジベンジリデンアセトン）
ＰｙＢｏｐ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲＴ−室温
ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィン）−１，１′−ビナフチル
ＴＢＴＵ−Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ−トリエチルアミン
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン。
Ｃｓ２ＣＯ３−炭酸セシウム
ＣＨＣｌ３−クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＣＭ−ジクロロメタン、塩化メチレン
ＤＩＢＡＬ−水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡ、（ｉＰｒ２ＮＥｔ）−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ−ジメトキシエタン
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ−４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ｄｐｐａ−ジフェニルホスホリルアジド
ＥＤＣ−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ２Ｏ−ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ＦＢＳ−ウシ胎仔血清
Ｇ、ｇｍ−グラム
ｈ、ｈｒ−時間
ＨＢｒ−臭化水素酸
ＨＣｌ−塩酸
ＨＯＢｔ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
Ｈ２−水素
Ｈ２Ｏ２−過酸化水素
ＨＡＴＵ−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ−高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ、ＩｐＯＨ−イソプロピルアルコール
Ｋ２ＣＯ３−炭酸カリウム
ＭＣＰＢＡ−メタクロロ過安息香酸
ＭｇＳＯ４−硫酸マグネシウム
ＭｅＯＨ−メタノール
Ｎ２−窒素
ＮａＨＣＯ３−重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ−水酸化ナトリウム
ＮａＨ−水素化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４−硫酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ−塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ−塩化アンモニウム
ＮＭＰ−Ｎ−メチルピロリジノン
Ｐ（ｔ−ｂｕ）３−トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン
ＰＢＳ−リン酸緩衝生理食塩水
Ｐｄ／Ｃ−パラジウム／炭素
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４−パラジウム（Ｏ）トリフェニルホスフィンテトラキス
Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２−パラジウムジ−シアノフェニルジクロライド
Ｐｄ（ＯＡｃ）２−酢酸パラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３−ビス（ジベンジリデンアセトン）
ＰｙＢｏｐ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲＴ−室温
ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィン）−１，１′−ビナフチル
ＴＢＴＵ−Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ−トリエチルアミン
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン。
置換もしくは未置換ピリジル−ピリジン類、ピリジル−ピリミジン類およびピリジルトリアジン類（いずれもＤ＝Ｃ１２およびＥ＝Ｎ）を含み、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物のＣ−Ｄ環部分として本明細書においては言及されているビアリール環系（３）は、図式１に記載の方法に従って製造することができる。ここで示したように、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウムおよびＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３もしくはＮａＨＣＯ３などの弱塩基の存在下で、ＤＭＥなどの極性溶媒中にてアリールハライド（１）（Ｘは、ヨウ素、臭素もしくは塩素などのハライドである。）およびホウ酸アリール（２）を用いるスズキカップリング法を用いて、化合物（３）を合成することができる。ＬＧは、ＦもしくはＣｌなどの脱離基である。同様に、スタンナン類、亜鉛酸化合物および銅カップリング法の使用などの他の公知のアリールカップリング法も、化合物（３）を製造する上で好適である。
同様にして、フェニル−ピリジン類、フェニル−ピリミジン類および式Ｉ〜ＩＩＩの化合物のフェニル−トリアジンＣ−Ｄ環（いずれもＤおよびＥの両方＝Ｎ）も、スズキその他の金属化化学法に従って製造することができ、その場合に、ホウ酸アリール（２）は望ましくは、図式１に示したようにホウ酸置換フェニル臭化物であることが望ましい。
あるいは、アミノ−置換ピリジルピリミジン類Ｃ−Ｄ環系（８）は、図式２に示した方法に従って製造することができる。
クロロ−ニコチン酸クロライド（４）を、好適な塩基およびＭｇＣｌの存在下でマロン酸ジメチルで処理して、中間体（５）を形成することができる。化合物（５）を、好適な塩基および酢酸ホルムアミジンの存在下で環化させて、ヒドロキシル置換ピリミジル−ピリジン化合物（６）を形成することができる。化合物（６）のピリジルクロライドを置き換えるのに必要な条件より温和な条件下で加熱しながら、単に化合物（７）を所望の置換を有する１級もしくは２級アミンで処理することで、望ましいアミノ−Ｒ１基を、４，６−ピリミジンＤ−環の３位で導入することができる。さらに、化合物（６）をｐ−トルエンスルホニルクロライドその他の同様の活性化試薬で処理して、ピリミジンヒドロキシル基を、所望の十分に反応性のある求核剤（アミン類、硫黄および酸素系求核剤など）による置き換えに好適な脱離基（ＬＧ）とすることができる。さらに、化合物（６）を、ヒドロキシルプロトンの脱プロトンを行うだけの強さを有する塩基で処理して、そのヒドロキシル基をアルキル化することによって、エーテル、アルコキシ部分などを形成することができる。さらに、当業界で公知の反応および方法を用いて、化合物（６）を相当するチオールに変換することができる。次に、このチオール（不図示）を、相当するチオ連結Ｒ１基に変換することができる。さらに、化合物（７）をアンモニアで処理してアミノ付加物とすることができ、次にそれについて、アルキル化、アシル化または所望の基による他の形態の置換を行うことができる。そのような方法は、当業者には公知であり、マーチの著作（Jerry March′s Advanced Organic Chemistry, 4th edition (1992)；参照によって、その全開示内容が本明細書に組み込まれる。）に記載されている。
上記ピリジル−ピリミジン類の２，４−位置異性体も、下記の図式３を用いて得ることができる。
化合物（１０）は、化合物（９ａ）（環Ｃ）の酸クロライドを処理し、それを相当するメチルケトン（９ｂ）に変換し、次にジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理することで相当するエナミノン（９ｃ）を得ることで製造することが可能である。次に、置換グアニジン・ＨＣｌを、ある期間にわたってナトリウムメトキシドなどの好適な塩基で処理してから、得られたグアニジン混合物をエナミノン（９ｃ）に変換して、ピリジルピリミジン（１０）を形成することができる。この方法によって、所望のＲ１基を導入してから閉環を行うことができる。この方法では、当業者には明らかなように、中間体９ａ〜９ｃの形成時に妨害もしくは反応しないと考えられるものにＲ１基を制限して、化合物（１０）を形成するよう注意を払うべきである。
あるいは、化合物（９ｃ）を、イソプロパノール中にてＮａＯＨの存在下でグアニジン・ＨＣｌで処理することで、相当する３−アミノ−ピリミジンＤ環（不図示、Ｒ１はＮＨ２である。）を得ることができる。この中間体のＲ１位を、当業者には理解される方法によって、相当するアルデヒドを用いる還元的アルキル化法、アシル化法および他の基を用いて修飾することで、式ＩおよびＩＩの化合物のＤ環のこの位置に所望の基を導入することができる。あるいは、前記３−アミノピリミジンを硝酸ｔ−ブチルおよびＨＦ−ピリジンを用いて３−フルオロピリミジンに変換し、次にそのフッ素をＮＨ２Ｒ、ＯＲおよびＳＲなどの所望のＲ１基に置き換えることができる。この後者の方法を用いて、アミノ−トリアジンを相当するフルオロ−トリアジンに変換することもできる。
同様に、図式４の方法を用いて、ピリジル−トリアジンＣ−Ｄビアリール環系を作ることができる。
図式２に図示および説明した方法と同様にして、化合物（１５）のピリジルクロライドを置き換えるのに必要な条件より厳しくない条件下で加熱しながら、所望の置換を有する１級もしくは２級アミンで化合物（１５）を処理することで、望ましいアミノ−Ｒ１基をトリアジンＤ環の３位に導入することができる。
マーチ（March）の著作に開示されている当業界で公知の多くの従来法によって、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物のＣ−Ｄ環部分を化合物（１７）（下記の図式５参照）のＢ環に結合させることができる。好適な方法を、下記の図式５および６に示した。
図式５に示したように、ビアリールエーテルおよびチオール（それぞれ、Ｇ＝ＯおよびＳ）を有する化合物（１８）は、Ｇが化合物（１６）の環Ｃから塩素を置き換えるのに十分なＮＨＲもしくはＮＨ２（図式６）、ＯＨ、ＳＨもしくは炭素求核剤などの好適な求核剤である求核性フェニル化合物（１７）と化合物（１６）（ＬＧはハライドなどの脱離基である。）を反応させることで製造することができる。例えば、フェノール類（Ｇ＝Ｏ）およびチオール類（Ｇ＝Ｓ）を、約７０℃〜約１３０℃の範囲等の高温でＤＭＳＯ中にてＴＥＡなどの弱塩基またはＣｓ２ＣＯ３などの無機塩基を用いて、活性化アリールクロライドとカップリングさせて、ビアリールエーテルおよびチオール（化合物１８）を形成することができる。同様に、この変換は、マイクロ波で約２００℃にてＮＭＰ中で行うこともできる。
好適な条件（加熱を必要とする場合もあり、必要としない場合もある。）下で、Ｐｄ触媒反応もしくはＮＥｔ３・ＴＦＡを用いて、アニリン化合物（化合物１７）を活性化アリールクロライド（化合物１６）とカップリングさせることで、ビアリールアニリン（化合物１８）を形成することができる。
あるいは、ある種のＲ１および／またはＲ２基が上記の求核置換法を介して環Ｃを環Ｂにカップリングさせる能力を障害もしくは制限する図式２を参照すると、そのＢ−Ｃ環カップリングを、図式７に記載の方法に従って、図式２における中間体化合物（６）から行うことができる。
図示のように、最初に化合物（６）を所望のＢ環求核性化学種と反応させてから、ピリミジルヒドロキシル基を相当するクロライドに変換して、後に行うアミンその他の所望のＲ１基による置き換えに供することができる。
ＤがＣＲ１２である本発明の化合物（式Ｉ〜ＩＩＩ）は、図式８に示した一般法によって製造することができる。
図示のように、市販の２−ヒドロキシニコチン酸を、エルワーシーらの報告（Elworthy et al., J. Med. Chem, 40 (17): 2674-2687；参照によって全開示内容が本明細書に組み込まれる。）に開示の手順に従って、ヨウ素化および塩化チオニル処理することができる。ヨウ素化中間体（化合物２２）の相当するピリミジン（化合物２３）への変換は、図式２で前述したように進行する。ピリジルクロライド（化合物２３）をアニリン（化合物１７）で置き換えて化合物（２４）を形成した後、トルエン中炭酸もしくは重炭酸ナトリウムもしくはカリウムなどの温和な塩基の存在下でのボロン酸アリールとのＰｄ（Ｏ）介在カップリングによって、化合物（２５）であるアリールピリジルピリミジンを得る。化合物（２５）は、当業者には公知であるように、相当するスタンナンまたは亜鉛酸化合物を用いて製造することもできる。あるいは、当業者には明らかなように、従来の方法（不図示）を用いて、所望のＲ１２基を、ヨウ化物を介してＣ−環上に導入することができる。
あるいは、式Ｉ〜ＩＩＩのＤ−Ｃ環部分を構築する前であっても、所望のアリール基を環Ｃ（化合物２０）上に導入することができる。例えば、チャーチらは、フェニル酢酸類からの５−アリール−２−クロロピリジン類の合成について記載している（Church et al., J. Org. Chem., 60:3750-3758 (1995)；それの全開示内容が、参照によって本明細書に組み込まれる。）チャーチの報告に記載の一般法を下記の図式９に示してある。
化合物（２７）へのグリニャル付加によるメチルケトン中間体（不図示）の形成後、ピリミジンの作製およびクロロピリジンへのアニリンの付加を前述の方法に従って進行させることができる。さらに、図式９の方法を用いて、ピリミジンＤ環のそれぞれ３位もしくは５位に望ましいＲ１基およびＲ２基を設けることもできる。
下記の図式１０〜１３に記載の一般法により、式Ｉ〜ＩＩＩで定義される本発明の化合物の最後の部分を、上記の中間体化合物（１８）、（２０）、（２５）および（２９）ならびに下記に示した中間体（３０）および（３２）の環Ｂに結合させることができる。
図示のように、図式１０に示した方法に従って、アミドを製造することができる。相当する酸クロライドその他の酸ハライドを介して、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵおよび他の当業界で公知のものなどの好適なカップリング試薬を用い、置換１級および２級アミンを環Ｂの遊離酸とカップリングさせることができる。化合物（３０）におけるその酸ハライドはＣ（Ｏ）−Ｘ（Ｘは、塩素もしくはフッ素などの好適なハライドである。）と記載される。酸クロライドは、好適な溶媒中にてオキサリルクロライド、ＰＯＣｌ３もしくは類似の試薬と遊離酸を反応させることで形成することができる。アミド結合は、他の公知の従来の酸活性化脱離基を用いて行うこともできる。そのような反応は通常、室温でＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＣＨ２Ｃｌ２などの不活性で非求核性溶媒中で良好に進行する。カップリング試薬および／または中間体の溶解度が低いために、極性溶媒を用いることが必要な場合がある。場合により、特定の基質もしくは中間体（３０）および／またはアミン原料に応じて、その変換の実行および／またはより高い収率のためには、加熱が必要となり得る。図式１０にはＲ７もしくはＲ８に相当するアミドを有する化合物（３１）を示してあるが、本発明はそのように限定されるものではなく、そのような方法は、それぞれ位置Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８もしくはＲ９のいずれかに遊離酸を有する環Ｂに適用可能である。さらに、図式１０にはＮＨＲ１３Ｒ１３置換アミンを示してあるが、他のアミン置換が本明細書で想到され、ＮＨＲ１３Ｒ１４置換アミンなども好適である。
図示のように、図式１１に示した方法に従って、逆のアミドを製造することができる。図式１０に記載のものなどの一般的なカップリング試薬および方法を用いて、置換遊離カルボン酸を化合物（３２）のアミンとカップリングさせることで、相当するアミドを形成することができる。必要な場合は、加熱を用いることができる。図式１０の場合のように、図式１１は、アミドが式Ｉ〜ＩＩＩにおける位置Ｒ７もしくはＲ８にある化合物に限定されるものではない。そのような方法は、それぞれ位置Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８もしくはＲ９のいずれかに遊離アミンを有する環Ｂや、Ｒ１３以外の基を有するカルボン酸にも適用され、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６置換酸なども好適である。
図示のように、図式１２に示した方法に従って、尿素およびチオ尿素（ＸがそれぞれＯおよびＳである化合物３４）を製造することができる。所望のイソシアネートおよびイソチオシアネートをアミン（３２）とカップリングさせて、所望の尿素もしくはチオ尿素（３５）を形成する。
そのカップリング反応は通常、室温などの温和な条件にて、ＤＭＦ、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエンなどの不活性で非求核性の脱水溶媒中で進行させる。さらに、化合物（３２）のアミンは、環Ｂに関して式Ｉ〜ＩＩＩにおけるものに相当するいずれかのＲ基位置に存在することができ、図示のＲ７およびＲ８に相当する位置ではない。さらにその方法は、Ｒ１３に限定されるものではなく、上記のＲ１４、Ｒ１５およびＲ１６下に網羅される基をも包含するものである。
図示のように、図式１３に示した方法に従って、スルホンアミド（３７）を製造することができる。室温などの温和な条件でＤＭＦ、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエンなどの不活性で非求核性の脱水溶媒中、３級アミンもしくはピリジンなどの弱塩基存在下に、アニリン類（３２）を、置換スルホニルクロライド（３６）とカップリングさせることで、所望のスルホンアミド（３７）を形成することができる。場合により、特定の中間体（３２）および／または（３６）、溶媒媒体中のそれらの濃度および独立の反応性に応じて、その変換の実行および／またはより高い収率のために加熱が必要となり得る。
さらに、図式１０〜１３に記載の方法は、ピリジルＢ環（不図示）にも適用可能である。本明細書に記載の具体例はさらに、アミド、尿素、カーバメート、炭酸エステル、ならびに所望のＡ環と所望のＢ環または所望のＢ−Ｃ環部分もしくはＢ−Ｃ−Ｄ環部分の間の同様のカップリングも示している。
さらに、図式１０〜１２に示したように、化合物（３６）および（３７）の置換は、示したＲ１３に限定されるものではなく、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８基などの他の基も同様に包含する。図式１０〜１３中の各種Ｒ１３置換ならびに式Ｉ〜ＩＩＩの化合物におけるＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８基置換は、当業者には明らかなように、マーチの著作（March, Advanced Organic Chemisty）に記載の一般的な合成有機的方法によって、そして化学文献で公開されている方法によって製造することができる。さらに、各種Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８基置換の合成については、式Ｉ〜ＩＩＩの下記の例示的化合物の合成に記載している。
本明細書に記載の本発明についての理解を深めるため、下記の実施例を記載している。理解すべき点として、これらの実施例は説明のみを目的としたものであって、いかなる形でも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
分析方法
別段の断りがない限り、ＨＰＬＣ分析はいずれも、流量約１．５０ｍＬ／分にて３０℃で動作するアギレント・テクノロジーズ（Agilent Technologies）のゾルバックス（Zorbax）ＳＢ−Ｃ８（５μ）逆相カラム（４．６×１５０ｍｍ；部品番号８８３９７５−９０６）を用いるアギレント（Agilent）１１００型システムで行った。移動相には、５％から１００％ＡｃＣＮへの１１分間の勾配を用いる溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡｃＣＮ／０．１％ＴＦＡ）を用いた。その勾配の後には、２分間で５％ＡｃＣＮに戻し、約２．５分の再平衡化（フラッシュ）を行った。
別段の断りがない限り、ＨＰＬＣ分析はいずれも、流量約１．５０ｍＬ／分にて３０℃で動作するアギレント・テクノロジーズ（Agilent Technologies）のゾルバックス（Zorbax）ＳＢ−Ｃ８（５μ）逆相カラム（４．６×１５０ｍｍ；部品番号８８３９７５−９０６）を用いるアギレント（Agilent）１１００型システムで行った。移動相には、５％から１００％ＡｃＣＮへの１１分間の勾配を用いる溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡｃＣＮ／０．１％ＴＦＡ）を用いた。その勾配の後には、２分間で５％ＡｃＣＮに戻し、約２．５分の再平衡化（フラッシュ）を行った。
ＬＣ−ＭＳ方法
サンプルを、３０℃でのアギレント・テクノロジーズのＸＤＢ−Ｃ８（３．５μ）逆相カラム（４．６×７５ｍｍ）を用いるアギレント１１００型ＬＣ−ＭＳＤシステムで調べた。流量は一定とし、約０．７５ｍＬ／分から約１．０ｍＬ／分の範囲とした。
サンプルを、３０℃でのアギレント・テクノロジーズのＸＤＢ−Ｃ８（３．５μ）逆相カラム（４．６×７５ｍｍ）を用いるアギレント１１００型ＬＣ−ＭＳＤシステムで調べた。流量は一定とし、約０．７５ｍＬ／分から約１．０ｍＬ／分の範囲とした。
移動相には、１０％から９０％溶媒Ｂの勾配を９分間かけて行う溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０％から１％ＨＯＡｃ）および溶媒Ｂ（ＡｃＣＮ／０．１％ＨＯＡｃ）の混合物を用いた。その勾配の後には、０．５分間かけて１０％溶媒Ｂに戻し、２．５分間の１０％溶媒Ｂによるカラムの再平衡化（フラッシュ）を行った。
分取ＨＰＬＣ方法
指定されている場合、２０ｍＬ／分で２０×５０ｍｍカラムを有するギルソン（Gilson）ワークステーションを用いる逆相ＨＰＬＣによって、対象化合物を精製した。移動相には、５％から１００％溶媒Ｂの１０分間の勾配を用いる溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡｃＣＮ／０．１％ＴＦＡ）の混合物を用いた。その勾配後には、２分間で５％ＡｃＣＮに戻す。
指定されている場合、２０ｍＬ／分で２０×５０ｍｍカラムを有するギルソン（Gilson）ワークステーションを用いる逆相ＨＰＬＣによって、対象化合物を精製した。移動相には、５％から１００％溶媒Ｂの１０分間の勾配を用いる溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡｃＣＮ／０．１％ＴＦＡ）の混合物を用いた。その勾配後には、２分間で５％ＡｃＣＮに戻す。
プロトンＮＭＲスペクトラム
別段の断りがない限り、１Ｈ ＮＭＲスペクトラムはいずれも、バリアン（Varian）シリーズ・マーキュリー（Mercury）３００ＭＨｚもしくはブルカー（Bruker）４００ＭＨｚ装置で得た。そのように特性決定したら、全ての観察されたプロトンを、指定の適切な溶媒中でのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）その他の内部基準からの低磁場側の百万分率（ｐｐｍ）値として報告する。
別段の断りがない限り、１Ｈ ＮＭＲスペクトラムはいずれも、バリアン（Varian）シリーズ・マーキュリー（Mercury）３００ＭＨｚもしくはブルカー（Bruker）４００ＭＨｚ装置で得た。そのように特性決定したら、全ての観察されたプロトンを、指定の適切な溶媒中でのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）その他の内部基準からの低磁場側の百万分率（ｐｐｍ）値として報告する。
下記の実施例は、例示的なＡ環、Ｂ環、Ａ−Ｂ環、Ｃ−Ｄ環、Ｂ−Ｃ−Ｄ環およびそれらの断片などの式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の所望の構造部分もしくは断片を合成もしくは製造する方法の例を代表するものである。理解すべき点として、これらの方法は、単に代表的な例であって、他の従来の公知もしくは開発された別途方法を利用することも可能である。これらの構造部分は、本明細書において下記に記載の式Ｉ〜ＩＩＩの多くの完全な化合物例をどのようにして製造したかについて理解する上で役立つものである。
（実施例１）
３−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの合成
米国特許出願公開２００３２０３９２２Ａ１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
米国特許出願公開２００３２０３９２２Ａ１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
（実施例２）
３−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの合成
米国特許出願公開２００３２０３９２２Ａ１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
米国特許出願公開２００３２０３９２２Ａ１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
（実施例３）
１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンの合成
ＰＣＴ特許出願ＷＯ２００２０６６４７０Ａ１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
ＰＣＴ特許出願ＷＯ２００２０６６４７０Ａ１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
（実施例４）
４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミンの合成
米国特許出願２００３１３４８３６Ａ１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
米国特許出願２００３１３４８３６Ａ１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
（実施例５）
４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−フェニルアミンの合成
ＰＣＴ特許出願ＷＯ２００２０６６４７０Ａ１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
ＰＣＴ特許出願ＷＯ２００２０６６４７０Ａ１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
（実施例６）
３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの合成
ＰＣＴ特許出願ＷＯ２００２０５５５０１Ａ２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
ＰＣＴ特許出願ＷＯ２００２０５５５０１Ａ２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
（実施例７）
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンの合成
レーガンらの報告（J. Regan et al., J. Med. Chem., 2002, 45, 2994-3008）に記載の手順によって、標題化合物を製造した。
レーガンらの報告（J. Regan et al., J. Med. Chem., 2002, 45, 2994-3008）に記載の手順によって、標題化合物を製造した。
（実施例８）
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの合成
段階１：１−メチル−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジンの製造
１−クロロメチル−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（１．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（０．８３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３１ｍＬ）に、ＮａＨＣＯ３（１．４３ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を封管中にて７５℃で終夜加熱した。冷却した反応液を濾過し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびブラインで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、１−メチル−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジンを得た。
段階１：１−メチル−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジンの製造
１−クロロメチル−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（１．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（０．８３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３１ｍＬ）に、ＮａＨＣＯ３（１．４３ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を封管中にて７５℃で終夜加熱した。冷却した反応液を濾過し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびブラインで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、１−メチル−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジンを得た。
段階２：２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの製造
１−メチル−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン（５４３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１８ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（９５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水素雰囲気下に室温で２時間攪拌した。得られた混合物をセライト層で濾過し、濃縮して、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋１］＋。Ｃ１３Ｈ１８Ｆ３Ｎ３の計算値：２７３．３０。
１−メチル−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン（５４３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１８ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（９５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水素雰囲気下に室温で２時間攪拌した。得られた混合物をセライト層で濾過し、濃縮して、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋１］＋。Ｃ１３Ｈ１８Ｆ３Ｎ３の計算値：２７３．３０。
下記実施例９〜１３を、実施例８に記載の方法と同様にして合成した。
（実施例９）
２−（ピロリジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン
ＭＳｍ／ｚ＝２４５［Ｍ＋１］＋。Ｃ１２Ｈ１５Ｆ３Ｎ２の計算値：２４４．２６。
ＭＳｍ／ｚ＝２４５［Ｍ＋１］＋。Ｃ１２Ｈ１５Ｆ３Ｎ２の計算値：２４４．２６。
（実施例１０）
（Ｒ）−１−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン
ＭＳｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋１］＋。Ｃ１４Ｈ２０Ｆ３Ｎ３：２８７．３３の計算値。
ＭＳｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋１］＋。Ｃ１４Ｈ２０Ｆ３Ｎ３：２８７．３３の計算値。
（実施例１１）
（Ｓ）−１−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン
ＭＳｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋１］＋。Ｃ１４Ｈ２０Ｆ３Ｎ３の計算値：２８７．３３。
ＭＳｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋１］＋。Ｃ１４Ｈ２０Ｆ３Ｎ３の計算値：２８７．３３。
（実施例１２）
２−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン
ＭＳｍ／ｚ＝２１９［Ｍ＋１］＋。Ｃ１０Ｈ１３Ｆ３Ｎ２の計算値：２１８．２２。
ＭＳｍ／ｚ＝２１９［Ｍ＋１］＋。Ｃ１０Ｈ１３Ｆ３Ｎ２の計算値：２１８．２２。
（実施例１３）
２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン
ＭＳｍ／ｚ＝２４２［Ｍ＋１］＋。Ｃ１１Ｈ１０Ｆ３Ｎ３の計算値：２４１．２２。
ＭＳｍ／ｚ＝２４２［Ｍ＋１］＋。Ｃ１１Ｈ１０Ｆ３Ｎ３の計算値：２４１．２２。
（実施例１４）
Ｎ １ −（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−エチニル−Ｎ １ −メチル−ベンゼン−１，２−ジアミンの合成
段階１：Ｎ−（４−エチニル−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミンの製造
Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン（９４０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびジオキサン（４ｍＬ）に、Ｐ（ｔＢｕ）３・ＨＢＦ４（５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＨ（０．５０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）および（トリメチルシリル）アセチレン（０．４９ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３．５時間攪拌し、ＭｅＯＨで希釈し、過剰の飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液とともに室温で２時間攪拌した。混合物を活性炭層で濾過し、濃縮して、Ｎ−（４−エチニル−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２６２［Ｍ＋１］＋。Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ２の計算値：２６１．３３。
段階１：Ｎ−（４−エチニル−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミンの製造
Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン（９４０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびジオキサン（４ｍＬ）に、Ｐ（ｔＢｕ）３・ＨＢＦ４（５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＨ（０．５０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）および（トリメチルシリル）アセチレン（０．４９ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３．５時間攪拌し、ＭｅＯＨで希釈し、過剰の飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液とともに室温で２時間攪拌した。混合物を活性炭層で濾過し、濃縮して、Ｎ−（４−エチニル−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２６２［Ｍ＋１］＋。Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ２の計算値：２６１．３３。
段階２：Ｎ １ −（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−エチニル−Ｎ １ −メチル−ベンゼン−１，２−ジアミンの製造
Ｎ−（４−エチニル−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン（７３０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）およびＴＨＦ（１３ｍＬ）に、濃ＨＣｌ（１．０ｍＬ）および鉄金属（１０．６ｇ、１９１ｍｍｏｌ）を加えた。還流冷却管を取り付け、混合物を９０℃で終夜加熱した。冷却した混合物をセライト層で濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（９０：１０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−エチニル−Ｎ−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２３２［Ｍ＋１］＋。Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３の計算値：２３１．３４。
Ｎ−（４−エチニル−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン（７３０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）およびＴＨＦ（１３ｍＬ）に、濃ＨＣｌ（１．０ｍＬ）および鉄金属（１０．６ｇ、１９１ｍｍｏｌ）を加えた。還流冷却管を取り付け、混合物を９０℃で終夜加熱した。冷却した混合物をセライト層で濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（９０：１０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−エチニル−Ｎ−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２３２［Ｍ＋１］＋。Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３の計算値：２３１．３４。
（実施例１５）
Ｎ １ −（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ １ −メチル−４−ペンタフルオロエチルベンゼン−１，２−ジアミンの合成
段階１．Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミンの製造
丸底フラスコに０℃で、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１０ｇ、４５．４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン（６．９９ｍＬ、４７．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、１６時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で１回、水で２回洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で脱水した。有機層を濾過しおよび濃縮して、標題化合物を明橙赤色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１６、３１８；Ｃ１２Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ２の計算値：３１６．１９。
段階１．Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミンの製造
丸底フラスコに０℃で、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１０ｇ、４５．４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン（６．９９ｍＬ、４７．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、１６時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で１回、水で２回洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で脱水した。有機層を濾過しおよび濃縮して、標題化合物を明橙赤色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１６、３１８；Ｃ１２Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ２の計算値：３１６．１９。
段階２：Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチル−Ｎ′−（２−ニトロ−４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−プロパン−１，３−ジアミンの製造
圧力容器に、Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン（段階１、５．０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、銅粉末（１０．０ｇ、１５８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ２０ｍＬを加えた。ヨウ化ペンタフルオロエチル（７．８ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を吹き込み、容器を密閉した。混合物を加熱して１２０℃とし、２２時間高攪拌した。反応液を冷却して０℃とし、ブフナー漏斗で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗った。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で１回、水で２回、ブラインで１回洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で脱水した。粗混合物を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を褐色油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５６；Ｃ１４Ｈ１８Ｆ５Ｎ３Ｏ２の計算値：３５５．３０。
圧力容器に、Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン（段階１、５．０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、銅粉末（１０．０ｇ、１５８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ２０ｍＬを加えた。ヨウ化ペンタフルオロエチル（７．８ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を吹き込み、容器を密閉した。混合物を加熱して１２０℃とし、２２時間高攪拌した。反応液を冷却して０℃とし、ブフナー漏斗で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗った。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で１回、水で２回、ブラインで１回洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で脱水した。粗混合物を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を褐色油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５６；Ｃ１４Ｈ１８Ｆ５Ｎ３Ｏ２の計算値：３５５．３０。
段階３：Ｎ １ −（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ １ −メチル−４−ペンタフルオロエチルベンゼン−１，２−ジアミンの製造
Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチル−Ｎ′−（２−ニトロ−４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−プロパン−１，３−ジアミン（段階２、８００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ１５ｍＬに溶かした。パラジウム（１２０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ、１０重量％／炭素）を加え、水素の入った風船を挿入し、反応液を室温で１８時間攪拌した。溶液をセライト層で濾過し、濃縮して、粘稠褐色油状物を得た。粗混合物を、逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物を赤色様−褐色油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２６；Ｃ１４Ｈ２０Ｆ５Ｎ３の計算値：３２５．３２。
Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチル−Ｎ′−（２−ニトロ−４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−プロパン−１，３−ジアミン（段階２、８００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ１５ｍＬに溶かした。パラジウム（１２０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ、１０重量％／炭素）を加え、水素の入った風船を挿入し、反応液を室温で１８時間攪拌した。溶液をセライト層で濾過し、濃縮して、粘稠褐色油状物を得た。粗混合物を、逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物を赤色様−褐色油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２６；Ｃ１４Ｈ２０Ｆ５Ｎ３の計算値：３２５．３２。
（実施例１６）
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ １ −（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ １ −メチル−ベンゼン−１，２−ジアミンの合成
段階１：Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミンの製造
封管に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０５ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（１．３５ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン（２．０ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン（１．６５ｍＬ、１１．２６ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｉＢｕＮＣＨ２ＣＨ２）３Ｎ（１３３μＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）およびトルエン５ｍＬを加えた。溶液を加熱して８０℃として１時間経過させ、冷却して室温とし、シリカゲル層で濾過し（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄）、減圧下に濃縮して、標題化合物（２．０ｇ、８６％）を暗褐色油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４９；Ｃ１６Ｈ２８Ｎ２の計算値：２４８．４１。
段階１：Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミンの製造
封管に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０５ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（１．３５ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン（２．０ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン（１．６５ｍＬ、１１．２６ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｉＢｕＮＣＨ２ＣＨ２）３Ｎ（１３３μＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）およびトルエン５ｍＬを加えた。溶液を加熱して８０℃として１時間経過させ、冷却して室温とし、シリカゲル層で濾過し（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄）、減圧下に濃縮して、標題化合物（２．０ｇ、８６％）を暗褐色油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４９；Ｃ１６Ｈ２８Ｎ２の計算値：２４８．４１。
段階２：Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミンの製造
ニトロニウム−テトラフルオロボレート（２．１４ｇ、１６．１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル４０ｍＬに溶かし、冷却して０℃とし、１５分間攪拌した。Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン（段階１、２．０ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液を、１０分間かけて滴下した。溶液を０℃で３０分間攪拌し、昇温させて室温とし、さらに１６時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで抽出し、水で２回、ブラインで１回洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗混合物を得て、それを１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を褐色油状物として得た。その正確な位置異性体が、１Ｈ−ＮＭＲ分析によって唯一の生成物であると決定された。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９４；Ｃ１６Ｈ２７Ｎ３Ｏ２の計算値：２９３．４０。
ニトロニウム−テトラフルオロボレート（２．１４ｇ、１６．１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル４０ｍＬに溶かし、冷却して０℃とし、１５分間攪拌した。Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン（段階１、２．０ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液を、１０分間かけて滴下した。溶液を０℃で３０分間攪拌し、昇温させて室温とし、さらに１６時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで抽出し、水で２回、ブラインで１回洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗混合物を得て、それを１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を褐色油状物として得た。その正確な位置異性体が、１Ｈ−ＮＭＲ分析によって唯一の生成物であると決定された。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９４；Ｃ１６Ｈ２７Ｎ３Ｏ２の計算値：２９３．４０。
段階３．４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ １ −（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ １ −メチル−ベンゼン−１，２−ジアミンの製造
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン（段階２、２００ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ７ｍＬに溶かした。パラジウム（６６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、１０重量％／炭素）を加え、水素の入った風船を挿入し、反応液を室温で１８時間攪拌した。溶液をセライト層で濾過し、濃縮して、標題化合物を暗褐色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６４；Ｃ１６Ｈ２９Ｎ３の計算値：２６３．４２。
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン（段階２、２００ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ７ｍＬに溶かした。パラジウム（６６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、１０重量％／炭素）を加え、水素の入った風船を挿入し、反応液を室温で１８時間攪拌した。溶液をセライト層で濾過し、濃縮して、標題化合物を暗褐色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６４；Ｃ１６Ｈ２９Ｎ３の計算値：２６３．４２。
（実施例１７）
Ｎ １ −（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−４−イソプロピル−Ｎ １ −メチルベンゼン−１，２−ジアミン
実施例１６に記載の方法と同様にして、実施例１７を合成した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５０；Ｃ１５Ｈ２７Ｎ３の計算値：２４９．４０。
実施例１６に記載の方法と同様にして、実施例１７を合成した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５０；Ｃ１５Ｈ２７Ｎ３の計算値：２４９．４０。
（実施例１８）
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの合成
段階１：１−メチル−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンの製造
コリンズらの報告（Collins, et. al., Tetrahedron, 48, No. 37, pp 7887-7898, 1992）に記載の手順に従って、実施例１８を製造した。１−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（１．０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２４ｍＬ）溶液に、１−メチル−ピペラジン（０．６４ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液は明黄色に変わった。ＮａＨＣＯ３（１．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で攪拌し、ＬＣＭＳによってモニタリングした。反応液を濾過し、濃縮してから、ＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏに取った。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を橙赤色−褐色油状物として得た。
段階１：１−メチル−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンの製造
コリンズらの報告（Collins, et. al., Tetrahedron, 48, No. 37, pp 7887-7898, 1992）に記載の手順に従って、実施例１８を製造した。１−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（１．０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２４ｍＬ）溶液に、１−メチル−ピペラジン（０．６４ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液は明黄色に変わった。ＮａＨＣＯ３（１．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で攪拌し、ＬＣＭＳによってモニタリングした。反応液を濾過し、濃縮してから、ＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏに取った。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を橙赤色−褐色油状物として得た。
段階２：２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの製造
１−メチル−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン（１．４６ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５３５ｍｇ）を加えた。Ｈ２ガスを、室温で終夜高攪拌しながら溶液に吹き込んだ。反応混合物をセライトで濾過して、濃縮後に所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６０；Ｃ１２Ｈ１６Ｆ３Ｎ３の計算値：２５９．２８。
１−メチル−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン（１．４６ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５３５ｍｇ）を加えた。Ｈ２ガスを、室温で終夜高攪拌しながら溶液に吹き込んだ。反応混合物をセライトで濾過して、濃縮後に所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６０；Ｃ１２Ｈ１６Ｆ３Ｎ３の計算値：２５９．２８。
実施例１８に記載の方法と同様にして、下記実施例１９〜２４を合成した。
（実施例１９）
６−クロロ−Ｎ １ −（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ １ −メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
ＭＳｍ／ｚ＝３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３の計算値：３０９．８。
ＭＳｍ／ｚ＝３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３の計算値：３０９．８。
（実施例２０）
（Ｓ）−１−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン
ＭＳｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ１８Ｆ３Ｎ３の計算値：２７３．３０。
ＭＳｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ１８Ｆ３Ｎ３の計算値：２７３．３０。
（実施例２１）
（Ｒ）−１−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン
ＭＳｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ１８Ｆ３Ｎ３の計算値：２７３．３０。
ＭＳｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ１８Ｆ３Ｎ３の計算値：２７３．３０。
（実施例２２）
Ｎ １ −メチル−Ｎ １ −（１−メチルピロリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
ＭＳｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ１８Ｆ３Ｎ３の計算値：２７３．３０。
ＭＳｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ１８Ｆ３Ｎ３の計算値：２７３．３０。
（実施例２３）
Ｎ １ −（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ １ −メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
ＭＳｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ２０Ｆ３Ｎ３の計算値：２７５．３２。
ＭＳｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ２０Ｆ３Ｎ３の計算値：２７５．３２。
（実施例２４）
Ｎ １ −（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ １ −メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
ＭＳｍ／ｚ＝２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１２Ｈ１８Ｆ３Ｎ３の計算値：２６１．２９。
ＭＳｍ／ｚ＝２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１２Ｈ１８Ｆ３Ｎ３の計算値：２６１．２９。
（実施例２５）
Ｎ １ −メチル−Ｎ １ −（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
ＭＳｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１４Ｈ２０Ｆ３Ｎ３の計算値：２８７．３３。
ＭＳｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１４Ｈ２０Ｆ３Ｎ３の計算値：２８７．３３。
（実施例２６）
４−ブロモ−Ｎ １ −（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ １ −メチルベンゼン−１，２−ジアミンの合成
Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン（実施例６１９、段階１）（０．５４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＳｎＣｌ２（０．５１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密閉し、加熱して８０℃として１２時間経過させた。追加量のＳｎＣｌ２（０．５１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加え、加熱を１２時間継続した。反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液の混合物に投入した。混合物をセライトで濾過し、有機層を除去した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、濁った油状物を得た。この取得物を、９０／１０／１ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨを用いてシリカゲルで濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を赤色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２８５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１２Ｈ２０ＢｒＮ３の計算値：２８６．２１。
Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン（実施例６１９、段階１）（０．５４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＳｎＣｌ２（０．５１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密閉し、加熱して８０℃として１２時間経過させた。追加量のＳｎＣｌ２（０．５１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加え、加熱を１２時間継続した。反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液の混合物に投入した。混合物をセライトで濾過し、有機層を除去した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、濁った油状物を得た。この取得物を、９０／１０／１ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨを用いてシリカゲルで濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を赤色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２８５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１２Ｈ２０ＢｒＮ３の計算値：２８６．２１。
（実施例２７）
４−クロロ−Ｎ １ −（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ １ −メチルベンゼン−１，２−ジアミン
実施例２６に記載の方法と同様にして、実施例２７を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１２Ｈ２０ＣｌＮ３の計算値：２４１．７７。
実施例２６に記載の方法と同様にして、実施例２７を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１２Ｈ２０ＣｌＮ３の計算値：２４１．７７。
（実施例２８）
４−シクロプロピル−Ｎ １ −（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ １ −メチルベンゼン−１，２−ジアミンの合成
段階１：Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミンの製造
丸底フラスコに０℃で、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン（６．９９ｍＬ、４７．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、１６時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、水で１回洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で脱水した。有機層を濾過し、濃縮して、標題化合物を明橙赤色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３１６、３１８；Ｃ１２Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ２＝３１６．１９の計算値。
段階１：Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミンの製造
丸底フラスコに０℃で、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン（６．９９ｍＬ、４７．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、１６時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、水で１回洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で脱水した。有機層を濾過し、濃縮して、標題化合物を明橙赤色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３１６、３１８；Ｃ１２Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ２＝３１６．１９の計算値。
段階２：４−シクロプロピル−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンアミンの製造
圧力容器に、２−シクロプロピル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９００ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）および水０．８２ｍＬを加えた。室温で１５分間攪拌後、Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン（段階１，１．３０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９２ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２３１ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）およびトルエン２１ｍＬを加えた。反応液を密閉し、８０℃で１９時間攪拌した。反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで反応停止し、水で抽出し、ブラインで１回洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で脱水した。粗混合物を、逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を暗赤色−褐色油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２７８；Ｃ１５Ｈ２３Ｎ３Ｏ２の計算値＝２７７．３６。
圧力容器に、２−シクロプロピル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９００ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）および水０．８２ｍＬを加えた。室温で１５分間攪拌後、Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン（段階１，１．３０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９２ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２３１ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）およびトルエン２１ｍＬを加えた。反応液を密閉し、８０℃で１９時間攪拌した。反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで反応停止し、水で抽出し、ブラインで１回洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で脱水した。粗混合物を、逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を暗赤色−褐色油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２７８；Ｃ１５Ｈ２３Ｎ３Ｏ２の計算値＝２７７．３６。
段階３：４−シクロプロピル−Ｎ １ −（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ １ −メチルベンゼン−１，２−ジアミンの製造
４−シクロプロピル−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンアミン（段階２、６００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ２２ｍＬに溶かした。パラジウム（１１５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、１０重量％／炭素）を加え、水素の入った風船を挿入し、反応液を室温で１８時間攪拌した。溶液をセライト層で濾過し、濃縮して、標題化合物を粘稠赤色−褐色油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２４８；Ｃ１５Ｈ２５Ｎ３の計算値＝２４７．３８。
４−シクロプロピル−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンアミン（段階２、６００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ２２ｍＬに溶かした。パラジウム（１１５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、１０重量％／炭素）を加え、水素の入った風船を挿入し、反応液を室温で１８時間攪拌した。溶液をセライト層で濾過し、濃縮して、標題化合物を粘稠赤色−褐色油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２４８；Ｃ１５Ｈ２５Ｎ３の計算値＝２４７．３８。
（実施例２９）
２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの合成
段階１：１−［２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジンの製造
ＮａＨ（６０％、２４８ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ懸濁液に、２−ピロリジン−１−イル−エタノール（０．６８ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を加えた。発泡が認められた。反応液を５分間攪拌し、その時点で１−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．６７ｍＬ、４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液は赤色に変わり、ＬＣＭＳで反応完結が示された。Ｈ２Ｏを加えることによって反応停止し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を橙赤色油状物として得た。
段階１：１−［２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジンの製造
ＮａＨ（６０％、２４８ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ懸濁液に、２−ピロリジン−１−イル−エタノール（０．６８ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を加えた。発泡が認められた。反応液を５分間攪拌し、その時点で１−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．６７ｍＬ、４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液は赤色に変わり、ＬＣＭＳで反応完結が示された。Ｈ２Ｏを加えることによって反応停止し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を橙赤色油状物として得た。
段階２：２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの製造
１−［２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン（１．７０ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（５６ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３５０ｍｇ）を加えた。Ｈ２ガスを溶液に吹き込み、それをＨ２雰囲気下に高攪拌した。ＬＣＭＳによる反応完結後、混合物をセライトで濾過し、濃縮して、所望の生成物を黄色／橙赤色油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７５；Ｃ１３Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏの計算値：２７４．２９。
１−［２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン（１．７０ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（５６ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３５０ｍｇ）を加えた。Ｈ２ガスを溶液に吹き込み、それをＨ２雰囲気下に高攪拌した。ＬＣＭＳによる反応完結後、混合物をセライトで濾過し、濃縮して、所望の生成物を黄色／橙赤色油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７５；Ｃ１３Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏの計算値：２７４．２９。
（実施例３０）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロパン−１−アミン
実施例２９に記載の方法と同様にして、実施例３０を合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１２Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：２６２．２７。
実施例２９に記載の方法と同様にして、実施例３０を合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１２Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：２６２．２７。
（実施例３１）
（Ｓ）−１−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−アミンの合成
段階１：（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−アミン
明黄色の（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素シアノナトリウム（０．３３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．７４ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７重量％水溶液、１．０ｍＬ）を加えた。約１２時間攪拌後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５ｍＬの添加によって反応停止した。揮発性有機溶媒を減圧下に除去し、水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た。取得物を４ＮＨＣｌのジオキサン溶液４ｍＬで０℃にて処理した。２時間後、溶液を減圧下に濃縮して、明黄色固体を得た。この固体を１−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．３７ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）および脱水ＴＨＦ５ｍＬで処理した。水冷還流冷却管を用いながら、混合物を加熱して７５℃として１２時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、フリット漏斗で濾過し、濃縮して、所望の生成物を橙赤色油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：３１７．３１。
段階１：（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−アミン
明黄色の（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素シアノナトリウム（０．３３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．７４ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７重量％水溶液、１．０ｍＬ）を加えた。約１２時間攪拌後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５ｍＬの添加によって反応停止した。揮発性有機溶媒を減圧下に除去し、水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た。取得物を４ＮＨＣｌのジオキサン溶液４ｍＬで０℃にて処理した。２時間後、溶液を減圧下に濃縮して、明黄色固体を得た。この固体を１−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．３７ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）および脱水ＴＨＦ５ｍＬで処理した。水冷還流冷却管を用いながら、混合物を加熱して７５℃として１２時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、フリット漏斗で濾過し、濃縮して、所望の生成物を橙赤色油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：３１７．３１。
段階２：（Ｓ）−１−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−アミン
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−アミン（０．８２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、メタノール１０ｍＬ中にてＰｄ／Ｃ（１０％、０．２７ｇ）で還元した。約１２時間後、反応液に窒素を流し、セライト層で濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下に除去することで、標題化合物を橙赤色−赤色油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ２０Ｆ３Ｎ３の計算値：２８７．３２。
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−アミン（０．８２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、メタノール１０ｍＬ中にてＰｄ／Ｃ（１０％、０．２７ｇ）で還元した。約１２時間後、反応液に窒素を流し、セライト層で濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下に除去することで、標題化合物を橙赤色−赤色油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ２０Ｆ３Ｎ３の計算値：２８７．３２。
（実施例３２）
（Ｓ）−３−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの合成
ＷＯ２００２０６６４７０Ａ１に記載のものと同様の方法によって、標題化合物を合成した。
ＷＯ２００２０６６４７０Ａ１に記載のものと同様の方法によって、標題化合物を合成した。
（実施例３３）
２−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エチル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの合成
段階１：２−メチル−２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニトリルの製造
プラサドの報告（Prasad, G. , J. Org. Chem. 1991, 56, 7188-7190）に記載の方法に従って、標題化合物を合成した。黄色−褐色の（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリル（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（０．７２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１．５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ溶液に窒素下にて−７８℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応液は直ちに深紫色となった。反応液を−７８℃で２時間攪拌してから、昇温させて室温とした。水冷還流冷却管を取り付け、溶液を窒素下に加熱して７０℃とした。４０分間かかって、暗紫色から濁った灰色に色が変化した。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。取得物を、１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色油状物を得たが、それは主としてモノアルキル化ニトリルであると判断された。粗取得物について、前述のような１８−クラウン−６（０．７２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．７５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を用いる反応条件で再度処理した。ただし、反応液を−７８℃で１０分間だけ攪拌してから、昇温させて室温とし、反応容器を密閉し、加熱して７０℃として２時間経過させるという変更を加えた。冷却して室温としてから、前述の方法に従って反応停止および後処理を行った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物を明褐色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５９；Ｃ１１Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏ２の計算値：２５８．２０。
段階１：２−メチル−２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニトリルの製造
プラサドの報告（Prasad, G. , J. Org. Chem. 1991, 56, 7188-7190）に記載の方法に従って、標題化合物を合成した。黄色−褐色の（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリル（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（０．７２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１．５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ溶液に窒素下にて−７８℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応液は直ちに深紫色となった。反応液を−７８℃で２時間攪拌してから、昇温させて室温とした。水冷還流冷却管を取り付け、溶液を窒素下に加熱して７０℃とした。４０分間かかって、暗紫色から濁った灰色に色が変化した。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。取得物を、１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色油状物を得たが、それは主としてモノアルキル化ニトリルであると判断された。粗取得物について、前述のような１８−クラウン−６（０．７２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．７５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を用いる反応条件で再度処理した。ただし、反応液を−７８℃で１０分間だけ攪拌してから、昇温させて室温とし、反応容器を密閉し、加熱して７０℃として２時間経過させるという変更を加えた。冷却して室温としてから、前述の方法に従って反応停止および後処理を行った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物を明褐色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５９；Ｃ１１Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏ２の計算値：２５８．２０。
段階２：２−メチル−２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルアミンの製造
２５０ｍＬ丸底フラスコ中の固体２−メチル−２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニトリル（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）に０℃で、ボランのＴＨＦ溶液（１Ｍ ＴＨＦ溶液４７ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を加えた。橙赤色−黄色溶液を昇温させて室温とし、６時間攪拌した。溶液を冷却して０℃とし、６Ｎ ＨＣｌを注意深く滴下することで反応停止した。ガス発生が停止した後、６Ｎ ＨＣｌ計４７ｍＬを加えたところ、白色沈澱が生じた。混合物を減圧下に濃縮して、最初の容量の１／２量とし、６Ｎ ＮａＯＨによって０℃で塩基性とした。混合物を１００ｍＬ量の酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物を得たが、それはＮＭＲにより少量の不純物を含有していた。ＭＳｍ／ｚ２６３＝［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１１Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ２の計算値：２６２．２３。
２５０ｍＬ丸底フラスコ中の固体２−メチル−２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニトリル（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）に０℃で、ボランのＴＨＦ溶液（１Ｍ ＴＨＦ溶液４７ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を加えた。橙赤色−黄色溶液を昇温させて室温とし、６時間攪拌した。溶液を冷却して０℃とし、６Ｎ ＨＣｌを注意深く滴下することで反応停止した。ガス発生が停止した後、６Ｎ ＨＣｌ計４７ｍＬを加えたところ、白色沈澱が生じた。混合物を減圧下に濃縮して、最初の容量の１／２量とし、６Ｎ ＮａＯＨによって０℃で塩基性とした。混合物を１００ｍＬ量の酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物を得たが、それはＮＭＲにより少量の不純物を含有していた。ＭＳｍ／ｚ２６３＝［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１１Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ２の計算値：２６２．２３。
段階３：ジメチル−［２−メチル−２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−アミンの製造
２−メチル−２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルアミン（０．７６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のメタノール（２９ｍＬ）溶液に０℃で、ホルムアルデヒド（３７重量％水溶液０．６０ｍＬ、過剰量）、酢酸（０．８３ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素シアノナトリウム（０．３６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた均一黄色溶液を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。約１２時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を塩基性となるまで添加することによって反応停止した。混合物を減圧下に濃縮し、取得物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得たが、それは固体を含んでいた。その油状物をジクロロメタンに溶かし、綿栓で濾過した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ２９１＝［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２の計算値：２９０．２９。
２−メチル−２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルアミン（０．７６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のメタノール（２９ｍＬ）溶液に０℃で、ホルムアルデヒド（３７重量％水溶液０．６０ｍＬ、過剰量）、酢酸（０．８３ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素シアノナトリウム（０．３６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた均一黄色溶液を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。約１２時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を塩基性となるまで添加することによって反応停止した。混合物を減圧下に濃縮し、取得物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得たが、それは固体を含んでいた。その油状物をジクロロメタンに溶かし、綿栓で濾過した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ２９１＝［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２の計算値：２９０．２９。
段階４：２−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エチル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの製造
ジメチル−［２−メチル−２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−アミン（０．６１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の入った５０ｍＬ丸底フラスコに、窒素下にて１０％パラジウム／炭素（０．２３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を入れた。酢酸エチル（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）を、その順に注射器で加えた。雰囲気を水素で置き換え、反応液を１気圧水素下にて終夜高攪拌した。約１２時間後、反応液に窒素を吹き込み、セライト層で濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を透明無色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ２６１＝［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ１９Ｆ３Ｎ２の計算値：２６０．３０。
ジメチル−［２−メチル−２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−アミン（０．６１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の入った５０ｍＬ丸底フラスコに、窒素下にて１０％パラジウム／炭素（０．２３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を入れた。酢酸エチル（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）を、その順に注射器で加えた。雰囲気を水素で置き換え、反応液を１気圧水素下にて終夜高攪拌した。約１２時間後、反応液に窒素を吹き込み、セライト層で濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を透明無色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ２６１＝［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ１９Ｆ３Ｎ２の計算値：２６０．３０。
（実施例３４）
（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノンの合成
段階１：（４−メチルピペラジン−１−イル）（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）−メタノンの製造
塩化チオニル（３０ｍＬ）および３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１０ｇ）の溶液を、２時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、トルエン（１０ｍＬ）で処理し、それを次に減圧下に除去して、３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライドを得た。３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（２．３５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に室温で、Ｎ−メチルピペラジン（１．２６ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）に取り、水層をＥｔ２Ｏで洗浄した（２０ｍＬで２回）。６Ｎ ＮａＯＨで水層をｐＨ約の塩基性とし、水層をＥｔ２Ｏで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機抽出液を合わせ、水（２０ｍＬで１回）、次にブライン（２０ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（４−メチルピペラジン−１−イル）（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）−メタノンを黄褐色油状物として得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
段階１：（４−メチルピペラジン−１−イル）（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）−メタノンの製造
塩化チオニル（３０ｍＬ）および３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１０ｇ）の溶液を、２時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、トルエン（１０ｍＬ）で処理し、それを次に減圧下に除去して、３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライドを得た。３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（２．３５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に室温で、Ｎ−メチルピペラジン（１．２６ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）に取り、水層をＥｔ２Ｏで洗浄した（２０ｍＬで２回）。６Ｎ ＮａＯＨで水層をｐＨ約の塩基性とし、水層をＥｔ２Ｏで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機抽出液を合わせ、水（２０ｍＬで１回）、次にブライン（２０ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（４−メチルピペラジン−１−イル）（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）−メタノンを黄褐色油状物として得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
段階２：（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノンの製造
（４−メチルピペラジン−１−イル（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）−メタノン（１．０３ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンパージしたものに、Ｐｄ／Ｃ（３４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１０％）を加えた。混合物を、室温でＨ２雰囲気下に５時間置いた。反応液をアルゴンでパージし、セライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノンをオフ白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値：２８７．３。
（４−メチルピペラジン−１−イル（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）−メタノン（１．０３ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンパージしたものに、Ｐｄ／Ｃ（３４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１０％）を加えた。混合物を、室温でＨ２雰囲気下に５時間置いた。反応液をアルゴンでパージし、セライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノンをオフ白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値：２８７．３。
（実施例３５）
３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミンの合成
ＬＡＨ（１．８４ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に室温で、（４−メチルピペラジン−１−イル）（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）−メタノン（１．５４ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を５時間還流させた。反応混合物を冷却して０℃とし、その時点で水（１．８４ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（１．８４ｍＬ）および水（３．６８ｍＬ）をその順に加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から２５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、勾配溶離）によって精製して、３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを無色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ１８Ｆ３Ｎ３の計算値：２７３．３０。
ＬＡＨ（１．８４ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に室温で、（４−メチルピペラジン−１−イル）（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）−メタノン（１．５４ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を５時間還流させた。反応混合物を冷却して０℃とし、その時点で水（１．８４ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（１．８４ｍＬ）および水（３．６８ｍＬ）をその順に加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から２５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、勾配溶離）によって精製して、３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを無色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ１８Ｆ３Ｎ３の計算値：２７３．３０。
（実施例３６）
（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（スルホニルモルホリノ）メタノンの合成
段階１：（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（チオモルホリノ）メタノンの製造
３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（２．９６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（６ｍＬ）中で６時間還流させた。得られた溶液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に取り、ｉＰｒ２ＮＥｔ（２．６ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）およびチオモルホリン（１．４ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。有機層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２５ｍＬ）、９％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（チオモルホリノ）−メタノンを得た。
段階１：（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（チオモルホリノ）メタノンの製造
３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（２．９６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（６ｍＬ）中で６時間還流させた。得られた溶液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に取り、ｉＰｒ２ＮＥｔ（２．６ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）およびチオモルホリン（１．４ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。有機層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２５ｍＬ）、９％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（チオモルホリノ）−メタノンを得た。
段階２：（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（スルホニルモルホリノ）−メタノンの製造
（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−（チオモルホリノ）メタノン（１．５６ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、モリブデン酸アンモニウム・４水和物（６０２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および過酸化水素（３０％、４．２ｍＬ、４３．９２ｍｍｏｌ）を含む溶液を加えた。得られた混合物を終夜攪拌した。ＴＬＣ（１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による観察で反応が完結したら、それを水（１００ｍＬ）に投入した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（スルホニルモルホリノ）メタノンを得た。
（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−（チオモルホリノ）メタノン（１．５６ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、モリブデン酸アンモニウム・４水和物（６０２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および過酸化水素（３０％、４．２ｍＬ、４３．９２ｍｍｏｌ）を含む溶液を加えた。得られた混合物を終夜攪拌した。ＴＬＣ（１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による観察で反応が完結したら、それを水（１００ｍＬ）に投入した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（スルホニルモルホリノ）メタノンを得た。
段階３：（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（スルホニルモルホリノ）−メタノンの製造
（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−（スルホニルモルホリノ）メタノン（６５８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液をアルゴンパージしたものに、Ｐｄ／Ｃ（１９８ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、１０％）を加えた。得られた混合物を水素ガス雰囲気下に３日間攪拌した。反応液をアルゴンでパージし、セライトで濾過し、減圧下に濃縮して、（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−（スルホニルモルホリノ）メタノンを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１２Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ：３２２の計算値。
（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−（スルホニルモルホリノ）メタノン（６５８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液をアルゴンパージしたものに、Ｐｄ／Ｃ（１９８ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、１０％）を加えた。得られた混合物を水素ガス雰囲気下に３日間攪拌した。反応液をアルゴンでパージし、セライトで濾過し、減圧下に濃縮して、（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−（スルホニルモルホリノ）メタノンを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１２Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ：３２２の計算値。
（実施例３７）
（Ｓ）−２−（（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
段階１：３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノールの製造
１−メトキシ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．０ｇ、４，５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ピリジン塩酸塩（４．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、ジクロロメタンを減圧下に除去し、得られた固体混合物を、開口反応フラスコ中にて２００℃で終夜加熱した。冷却して室温とした後、１０％ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
段階１：３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノールの製造
１−メトキシ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．０ｇ、４，５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ピリジン塩酸塩（４．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、ジクロロメタンを減圧下に除去し、得られた固体混合物を、開口反応フラスコ中にて２００℃で終夜加熱した。冷却して室温とした後、１０％ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
段階２：（Ｓ）−２−（（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノールｇ、６．７ｍｍｏｌ）のベンゼン（５０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．７８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、その混合物に室温で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で終夜攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５％から２５％）によって精製して、オフホワイト固体を得た。
３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノールｇ、６．７ｍｍｏｌ）のベンゼン（５０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．７８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、その混合物に室温で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で終夜攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５％から２５％）によって精製して、オフホワイト固体を得た。
段階３：（Ｓ）−２−（（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（Ｓ）−２−（（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、１５０ｍｇ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中混合物を、Ｈ２（１気圧）下に５時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒留去によって、標題生成物を明琥珀色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１７Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：３６０．３８。
（Ｓ）−２−（（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、１５０ｍｇ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中混合物を、Ｈ２（１気圧）下に５時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒留去によって、標題生成物を明琥珀色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１７Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：３６０．３８。
実施例３６に記載の方法と同様にして、下記実施例３８〜２４を合成した。
（実施例３８）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチルカーバメート
（実施例３９）
４−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（実施例４０）
３−（２−クロロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの合成
段階１：１−（２−クロロエトキシ）−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンの製造
３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノール（２．１０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．００ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸２−クロロエチル（２．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を室温で５時間攪拌し、水（１００ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（８０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５％から２５％）によって精製して、所望の化合物を得た。
段階１：１−（２−クロロエトキシ）−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンの製造
３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノール（２．１０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．００ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸２−クロロエチル（２．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を室温で５時間攪拌し、水（１００ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（８０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５％から２５％）によって精製して、所望の化合物を得た。
段階２：１−（２−クロロエトキシ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンの製造
実施例３７の（Ｓ）−２−（（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルにおける段階３と同様の方法で製造した。
実施例３７の（Ｓ）−２−（（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルにおける段階３と同様の方法で製造した。
（実施例４１）
２−（（２−イミノオキサゾリジン−３−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの合成
段階１：２−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）エタノールの製造
封管中に、１−（クロロメチル）−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（８．４ｍＬ）および２−アミノエタノール（５．０ｍＬ、８３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４５分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水で２回、ブライン溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、２−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）エタノールを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６５；Ｃ１０Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：２６４．２１。
段階１：２−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）エタノールの製造
封管中に、１−（クロロメチル）−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（８．４ｍＬ）および２−アミノエタノール（５．０ｍＬ、８３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４５分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水で２回、ブライン溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、２−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）エタノールを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６５；Ｃ１０Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：２６４．２１。
段階２：３−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキサゾリジン−２−イミンの製造
封管中にて、２−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）エタノール（段階１、１．１０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、臭化シアン（１．３２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（４．２ｍＬ）を加えた。室温で５６時間攪拌した。濃縮して、３−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキサゾリジン−２−イミンを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９０；Ｃ１１Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏ３の計算値：２８９．２２。
封管中にて、２−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）エタノール（段階１、１．１０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、臭化シアン（１．３２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（４．２ｍＬ）を加えた。室温で５６時間攪拌した。濃縮して、３−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキサゾリジン−２−イミンを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９０；Ｃ１１Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏ３の計算値：２８９．２２。
段階３：２−（（２−イミノオキサゾリジン−３−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの製造
１００ｍＬ丸底フラスコで、パラジウム（１１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１０重量％／炭素）、メタノール（２０ｍＬ）および３−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキサゾリジン−２−イミン（段階２、６００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加えた。水素の入った風船を取り付け、室温で２２時間攪拌した。セライト層で濾過し、濃縮して、２−（（２−イミノオキサゾリジン−３−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを橙赤色−黄色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６０；Ｃ１１Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値：２５９．２２。
１００ｍＬ丸底フラスコで、パラジウム（１１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１０重量％／炭素）、メタノール（２０ｍＬ）および３−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキサゾリジン−２−イミン（段階２、６００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加えた。水素の入った風船を取り付け、室温で２２時間攪拌した。セライト層で濾過し、濃縮して、２−（（２−イミノオキサゾリジン−３−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを橙赤色−黄色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６０；Ｃ１１Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値：２５９．２２。
（実施例４２）
（Ｓ）−３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）安息香酸の合成
段階１：（Ｓ）−３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）安息香酸メチルの製造
３−ブロモ安息香酸メチル（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．０３７ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２１ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、無水Ｋ３ＰＯ４（１．４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のトルエン（９．３ｍＬ）中混合物にアルゴン下で、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（０．７１ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を密閉し、加熱して８０℃として３日間経過させた。反応液を冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して褐色油状物を得て、それを、溶離液として９０／１０／１ジクロロメタン／メタノール／飽和水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製して、（Ｓ）−３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）安息香酸メチルを明褐色油状物として得た。
段階１：（Ｓ）−３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）安息香酸メチルの製造
３−ブロモ安息香酸メチル（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．０３７ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２１ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、無水Ｋ３ＰＯ４（１．４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のトルエン（９．３ｍＬ）中混合物にアルゴン下で、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（０．７１ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を密閉し、加熱して８０℃として３日間経過させた。反応液を冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して褐色油状物を得て、それを、溶離液として９０／１０／１ジクロロメタン／メタノール／飽和水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製して、（Ｓ）−３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）安息香酸メチルを明褐色油状物として得た。
段階２：（Ｓ）−３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）安息香酸の製造
（Ｓ）−３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（０．５５５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（２．５ｍＬ）を加えた。反応液を密閉し、加熱して７０℃として１時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮して１／２容量とした。水を加え、次にｐＨ５〜６となるまで１Ｎ ＨＣｌを加えた。得られた粘稠油状混合物をジクロロメタンで７回抽出した。水層を減圧下に濃縮して固体を得て、それを１：１ＭｅＯＨ／ＭＣで洗い、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、（Ｓ）−３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）安息香酸を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２３５［Ｍ＋１］＋。Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ２の計算値：２３４．２９。
（Ｓ）−３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（０．５５５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（２．５ｍＬ）を加えた。反応液を密閉し、加熱して７０℃として１時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮して１／２容量とした。水を加え、次にｐＨ５〜６となるまで１Ｎ ＨＣｌを加えた。得られた粘稠油状混合物をジクロロメタンで７回抽出した。水層を減圧下に濃縮して固体を得て、それを１：１ＭｅＯＨ／ＭＣで洗い、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、（Ｓ）−３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）安息香酸を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２３５［Ｍ＋１］＋。Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ２の計算値：２３４．２９。
（実施例４３）
２−（メチルアミノ）−４−ｔｅｒｔ−ペンチルフェノールの合成
２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ペンチルフェノール（５．００ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．８８ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中にて室温で２．５時間混合した。ヨウ化メチル（１．２０ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液および水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％から１５％ＭＴＢＥ／ヘキサン）によって精製した。生成物分画を濃縮して、標題化合物を得た。
２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ペンチルフェノール（５．００ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．８８ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中にて室温で２．５時間混合した。ヨウ化メチル（１．２０ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液および水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％から１５％ＭＴＢＥ／ヘキサン）によって精製した。生成物分画を濃縮して、標題化合物を得た。
下記実施例４４〜４７は、Ａ−Ｂ環の例の代表的合成を説明するものである。
（実施例４４）
３−アミノ−Ｎ−（３−イソプロピル−フェニル）−４−メチル−ベンズアミドの合成
段階１：Ｎ−（３−イソプロピル−フェニル）−４−メチル−３−ニトロ−ベンズアミドの製造
水浴で冷却した１００ｍＬ丸底フラスコ中の４−メチル−３−ニトロ−ベンゾイルクロライド（２．００ｇ、０．０１０ｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、３−イソプロピル−フェニルアミン（１．３５ｇ、０．０１０ｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で１時間攪拌してから、濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃに取り、ＮａＨＣＯ３（濃水溶液）、次にブラインで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を橙赤色油状物として得て、それは静置していると固化した。ＭＳｍ／ｚ２９９＝［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ３の計算値：２９８．３４。
段階１：Ｎ−（３−イソプロピル−フェニル）−４−メチル−３−ニトロ−ベンズアミドの製造
水浴で冷却した１００ｍＬ丸底フラスコ中の４−メチル−３−ニトロ−ベンゾイルクロライド（２．００ｇ、０．０１０ｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、３−イソプロピル−フェニルアミン（１．３５ｇ、０．０１０ｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で１時間攪拌してから、濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃに取り、ＮａＨＣＯ３（濃水溶液）、次にブラインで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を橙赤色油状物として得て、それは静置していると固化した。ＭＳｍ／ｚ２９９＝［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ３の計算値：２９８．３４。
段階２：３−アミノ−Ｎ−（３−イソプロピル−フェニル）−４−メチル−ベンズアミドの製造
１００ｍＬ丸底フラスコ中のＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶かしたＮ−（３−イソプロピル−フェニル）−４−メチル−３−ニトロ−ベンズアミド（３．００ｇ、０．０１０ｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２５０ｍｇ）を加えた。フラスコにラバーセプタムでキャップを施し、風船／針でＨ２ガスを流し込んだ。陽圧のＨ２圧を風船／針に加え、反応液を室温で３日間高攪拌した。ＴＬＣでは、原料が完全に変換されていることが示された。反応液を砂／セライトの層で濾過した。濃縮後、混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、若干橙赤色の油状物を得た。ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの混合物で磨砕して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ２６９＝［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏの計算値：２６８．３６。
１００ｍＬ丸底フラスコ中のＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶かしたＮ−（３−イソプロピル−フェニル）−４−メチル−３−ニトロ−ベンズアミド（３．００ｇ、０．０１０ｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２５０ｍｇ）を加えた。フラスコにラバーセプタムでキャップを施し、風船／針でＨ２ガスを流し込んだ。陽圧のＨ２圧を風船／針に加え、反応液を室温で３日間高攪拌した。ＴＬＣでは、原料が完全に変換されていることが示された。反応液を砂／セライトの層で濾過した。濃縮後、混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、若干橙赤色の油状物を得た。ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの混合物で磨砕して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ２６９＝［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏの計算値：２６８．３６。
（実施例４５）
３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドの合成
ディーン−スタークトラップを取り付けた２頸フラスコ中にてＮ２下に、３−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸（５３０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４−（４−モルホリノ）ベンゾトリフルオリド（８９０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を脱水トルエン２０ｍＬに懸濁させた。混合物を１３０℃の油浴で攪拌し、沸騰させてから、ＰＣｌ３（０．１８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）をガラス／テフロン注射器により１５分間かけて滴下した。加熱をさらに４５分間継続した。冷却後、混合物をブラインおよび酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性とした。抽出後、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。単離取得物を小さい濾過装置に充填し、少量のＣＨ２Ｃｌ２で洗って、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（バリアン、４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ：９．８３（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｍ、４Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）。
ディーン−スタークトラップを取り付けた２頸フラスコ中にてＮ２下に、３−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸（５３０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４−（４−モルホリノ）ベンゾトリフルオリド（８９０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を脱水トルエン２０ｍＬに懸濁させた。混合物を１３０℃の油浴で攪拌し、沸騰させてから、ＰＣｌ３（０．１８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）をガラス／テフロン注射器により１５分間かけて滴下した。加熱をさらに４５分間継続した。冷却後、混合物をブラインおよび酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性とした。抽出後、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。単離取得物を小さい濾過装置に充填し、少量のＣＨ２Ｃｌ２で洗って、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（バリアン、４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ：９．８３（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｍ、４Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）。
（実施例４６）
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
３−（トリフルオロメチル）ベンゾ安息香酸（３８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−メチルフェノール（２７１ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（７６７ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で６６時間攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２９６［Ｍ＋１］＋。Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３ＮＯ２の計算値：２９５．２６。
３−（トリフルオロメチル）ベンゾ安息香酸（３８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−メチルフェノール（２７１ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（７６７ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で６６時間攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２９６［Ｍ＋１］＋。Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３ＮＯ２の計算値：２９５．２６。
（実施例４７）
Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−３，４−ジクロロ−ベンズアミドの合成
３，４−ジクロロ安息香酸（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、２，４−ジアミノトルエン（５１３ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４０３ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（ｎ−ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）、Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−３，４−ジクロロ−ベンズアミドを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２９５、２９７［Ｍ］＋および［Ｍ＋２］＋。Ｃ１４Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏの計算値：２９５．１７。
３，４−ジクロロ安息香酸（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、２，４−ジアミノトルエン（５１３ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４０３ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（ｎ−ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）、Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−３，４−ジクロロ−ベンズアミドを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２９５、２９７［Ｍ］＋および［Ｍ＋２］＋。Ｃ１４Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏの計算値：２９５．１７。
下記実施例４８〜５４は、Ｂ環の例の代表的な合成を説明するものである。
（実施例４８）
２−フルオロ−５−ヒドロキシ安息香酸の合成
２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸（５．００ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）に、４９％水溶液ＨＢｒ（５０ｍＬ）および氷酢酸（４０ｍＬ）を加えた。混合物を１４０℃で終夜加熱し、冷却して室温とし、氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、２−フルオロ−５−ヒドロキシ安息香酸を得た。ＭＳｍ／ｚ１５７［Ｍ＋１］＋。Ｃ７Ｈ５ＦＯ３の計算値：１５６．１１。
２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸（５．００ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）に、４９％水溶液ＨＢｒ（５０ｍＬ）および氷酢酸（４０ｍＬ）を加えた。混合物を１４０℃で終夜加熱し、冷却して室温とし、氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、２−フルオロ−５−ヒドロキシ安息香酸を得た。ＭＳｍ／ｚ１５７［Ｍ＋１］＋。Ｃ７Ｈ５ＦＯ３の計算値：１５６．１１。
（実施例４９）
３−アミノ−５−トリフルオロメチルフェノールの合成
丸底フラスコに、３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（１．０ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、ＨＢｒ（４９％水溶液）１０ｍＬおよび氷酢酸８ｍＬを加えた。還流冷却管を取り付け、溶液を加熱して１４０℃として２０時間経過させた。反応液を水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３をゆっくり加えることで中和して、ほぼｐＨ７とした。その水溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで１回洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を黄褐色固体として得た（７５０ｍｇ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７８；Ｃ７Ｈ６Ｆ３ＮＯの計算値：１７７．１２。
丸底フラスコに、３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（１．０ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、ＨＢｒ（４９％水溶液）１０ｍＬおよび氷酢酸８ｍＬを加えた。還流冷却管を取り付け、溶液を加熱して１４０℃として２０時間経過させた。反応液を水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３をゆっくり加えることで中和して、ほぼｐＨ７とした。その水溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで１回洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を黄褐色固体として得た（７５０ｍｇ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７８；Ｃ７Ｈ６Ｆ３ＮＯの計算値：１７７．１２。
（実施例５０）
３−ブロモ−５−ヒドロキシ−安息香酸の合成
文献（Org. Proc. Res. Dev. 2002, 6, 591-595）に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。５−ヨード−３−ブロモ−安息香酸（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２５０ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）、Ｃｕ２Ｏ（２４０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）に、水（４．０ｍＬ）を加えた。混合物を、封管中にて１４０℃で１．５時間加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水層をＴＦＡで酸性とし（ｐＨ約２）、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、３−ブロモ−５−ヒドロキシ−安息香酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．３０（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）。
文献（Org. Proc. Res. Dev. 2002, 6, 591-595）に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。５−ヨード−３−ブロモ−安息香酸（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２５０ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）、Ｃｕ２Ｏ（２４０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）に、水（４．０ｍＬ）を加えた。混合物を、封管中にて１４０℃で１．５時間加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水層をＴＦＡで酸性とし（ｐＨ約２）、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、３−ブロモ−５−ヒドロキシ−安息香酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．３０（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）。
（実施例５１）
３−フルオロ−５−ヒドロキシ−安息香酸の合成
実施例５０における３−ブロモ−５−ヒドロキシ−安息香酸と同様にして、３−フルオロ−５−ヒドロキシ−安息香酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．７９（ｍ、１Ｈ）。
実施例５０における３−ブロモ−５−ヒドロキシ−安息香酸と同様にして、３−フルオロ−５−ヒドロキシ−安息香酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．７９（ｍ、１Ｈ）。
（実施例５２）
２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸の合成
段階１：２−フルオロ−５−メトキシ−４−メチル安息香酸の製造
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．９２ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸（３．００ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を加え、次にｎ−ブチルリチウム（２．５Ｎヘキサン溶液、２８．２ｍＬ、７０．５ｍｍｏｌ）を加えた。４０分後、ヨウ化メチル（２．２ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で７０分間攪拌してから、昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）で反応停止し、エーテルで抽出した。６Ｎ ＨＣｌを用いて水層を酸性とし、エーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を、ギルソン逆相ＨＰＬＣ（酸性移動相）によって精製して、２−フルオロ−５−メトキシ−４−メチル安息香酸を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝１８５［Ｍ＋１］＋。Ｃ９Ｈ９ＦＯ３の計算値：１８４．２０。
段階１：２−フルオロ−５−メトキシ−４−メチル安息香酸の製造
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．９２ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸（３．００ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を加え、次にｎ−ブチルリチウム（２．５Ｎヘキサン溶液、２８．２ｍＬ、７０．５ｍｍｏｌ）を加えた。４０分後、ヨウ化メチル（２．２ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で７０分間攪拌してから、昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）で反応停止し、エーテルで抽出した。６Ｎ ＨＣｌを用いて水層を酸性とし、エーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を、ギルソン逆相ＨＰＬＣ（酸性移動相）によって精製して、２−フルオロ−５−メトキシ−４−メチル安息香酸を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝１８５［Ｍ＋１］＋。Ｃ９Ｈ９ＦＯ３の計算値：１８４．２０。
段階２：２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸の製造
２−フルオロ−５−メトキシ−４−メチル安息香酸（６５０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）に、４９％ＨＢｒ水溶液（６．５ｍＬ）および氷酢酸（５．５ｍＬ）を加えた。混合物を１４０℃で終夜加熱し、冷却して室温とし、氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸を得た。ＭＳｍ／ｚ＝１７１［Ｍ＋１］＋。Ｃ８Ｈ７ＦＯ３の計算値：１７０．２０。
２−フルオロ−５−メトキシ−４−メチル安息香酸（６５０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）に、４９％ＨＢｒ水溶液（６．５ｍＬ）および氷酢酸（５．５ｍＬ）を加えた。混合物を１４０℃で終夜加熱し、冷却して室温とし、氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸を得た。ＭＳｍ／ｚ＝１７１［Ｍ＋１］＋。Ｃ８Ｈ７ＦＯ３の計算値：１７０．２０。
（実施例５３）
５−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸の合成
２，５−ジメトキシ安息香酸（１０．０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）の（５５ｍＬ）濃硫酸溶液を、加熱して５５℃とし、４８時間経過させた。反応液を氷に投入した。沈澱が生成し、混合物を終夜静置した。得られた結晶を濾過によって回収し、真空乾燥した。取得物を、シリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製して、５−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝１６９．０［Ｍ＋１］＋。Ｃ８Ｈ８Ｏ４の計算値：１６８．１５。
２，５−ジメトキシ安息香酸（１０．０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）の（５５ｍＬ）濃硫酸溶液を、加熱して５５℃とし、４８時間経過させた。反応液を氷に投入した。沈澱が生成し、混合物を終夜静置した。得られた結晶を濾過によって回収し、真空乾燥した。取得物を、シリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製して、５−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝１６９．０［Ｍ＋１］＋。Ｃ８Ｈ８Ｏ４の計算値：１６８．１５。
（実施例５４）
４−アミノ−２−メトキシフェノールの合成
４−ニトログアヤコール（４．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、窒素下にパールの振盪器に入れ、瓶にパラジウム５％Ｃ（０．５ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。瓶を窒素下に維持しながら、メタノール（５９ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加え、瓶を密閉した。これを、約０．３１ＭＰａ（約４５ｐｓｉ）水素ガス圧下でパール振盪器に入れ、４８時間振盪した。反応が完結した後、Ｐｄ触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮して、４−アミノ−２−メトキシフェノールを褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝１４０［Ｍ＋１］＋。Ｃ７Ｈ９ＣｌＮＯ２の計算値：１３９．１５。
４−ニトログアヤコール（４．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、窒素下にパールの振盪器に入れ、瓶にパラジウム５％Ｃ（０．５ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。瓶を窒素下に維持しながら、メタノール（５９ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加え、瓶を密閉した。これを、約０．３１ＭＰａ（約４５ｐｓｉ）水素ガス圧下でパール振盪器に入れ、４８時間振盪した。反応が完結した後、Ｐｄ触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮して、４−アミノ−２−メトキシフェノールを褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝１４０［Ｍ＋１］＋。Ｃ７Ｈ９ＣｌＮＯ２の計算値：１３９．１５。
下記実施例５５〜６４は、Ｂ−Ｃ−Ｄ環の例の代表的合成を説明するものである。
（実施例５５）
４−メチル−３−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−安息香酸の合成
４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（１０．４ｇ、５４ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４−メチル安息香酸（１９．４ｇ、１２８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ−ＴＦＡ塩１７ｇ（Ｅｔ３Ｎ３ｍＬのイソプロパノール溶液を０℃としたものにＴＦＡ２．５ｍＬを滴下し、次にロータリーエバポレータによって濃縮し、その後高真空下に３０分間置くことで、液体Ｅｔ３Ｎ−ＴＦＡ試薬を発生させた。）およびＤＭＳＯ１５ｍＬを、アルゴン下に封管中にて混合した。混合物を９５℃で６５時間攪拌した。冷却して室温とした後、残留物をメタノール１００ｍＬ中で超音波処理して固体を砕き、濾過して、生成物を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１７Ｈ１４Ｎ４Ｏ２の計算値：３０６．３３。
４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（１０．４ｇ、５４ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４−メチル安息香酸（１９．４ｇ、１２８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ−ＴＦＡ塩１７ｇ（Ｅｔ３Ｎ３ｍＬのイソプロパノール溶液を０℃としたものにＴＦＡ２．５ｍＬを滴下し、次にロータリーエバポレータによって濃縮し、その後高真空下に３０分間置くことで、液体Ｅｔ３Ｎ−ＴＦＡ試薬を発生させた。）およびＤＭＳＯ１５ｍＬを、アルゴン下に封管中にて混合した。混合物を９５℃で６５時間攪拌した。冷却して室温とした後、残留物をメタノール１００ｍＬ中で超音波処理して固体を砕き、濾過して、生成物を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１７Ｈ１４Ｎ４Ｏ２の計算値：３０６．３３。
（実施例５６）
４−メチル−Ｎ−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジアミンの合成
段階１：（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
文献（J. Med. Chem. 1994, 37, 636-646）に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。４−メチル−ベンゼン−１，３−ジアミン（４．９３ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（５．１ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８．００ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、約９０％濃縮した。この時点で、溶液から沈澱した生成物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
段階１：（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
文献（J. Med. Chem. 1994, 37, 636-646）に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。４−メチル−ベンゼン−１，３−ジアミン（４．９３ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（５．１ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８．００ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、約９０％濃縮した。この時点で、溶液から沈澱した生成物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
段階２：［４−メチル−３−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
文献（Tetrahedron 2001, 51, 7027-7034）に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（１３１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をトルエン（１２ｍＬ）中室温で１２分間攪拌した。この混合物を、４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（１．０１ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６３ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４．５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を封管中にて１３０℃で終夜加熱した。冷却した反応液をセライト層で濾過し、部分的に濃縮し、得られた固体を濾過して、［４−メチル−３−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
文献（Tetrahedron 2001, 51, 7027-7034）に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（１３１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をトルエン（１２ｍＬ）中室温で１２分間攪拌した。この混合物を、４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（１．０１ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６３ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４．５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を封管中にて１３０℃で終夜加熱した。冷却した反応液をセライト層で濾過し、部分的に濃縮し、得られた固体を濾過して、［４−メチル−３−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
段階３：４−メチル−Ｎ−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
文献（J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 905-916）に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。［４−メチル−３−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）およびＴＦＡ（３．０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、５０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、４−メチル−Ｎ−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジアミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２７８［Ｍ＋１］＋。Ｃ１６Ｈ１５ＦＮ５の計算値：２７７．３３。
文献（J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 905-916）に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。［４−メチル−３−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）およびＴＦＡ（３．０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、５０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、４−メチル−Ｎ−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジアミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２７８［Ｍ＋１］＋。Ｃ１６Ｈ１５ＦＮ５の計算値：２７７．３３。
（実施例５７）
３−メチル−４−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニルアミンの合成
４−アミノ−２−メチル−フェノール（１９３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０２ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で５分間加熱し、冷却して室温とし、４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（３００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波で加熱して２１０℃として２０分間経過させ、冷却し、綿栓で濾過し、逆相ＨＰＬＣ（ギルソン、酸性移動相）によって精製して、３−メチル−４−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニルアミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋１］＋。Ｃ１６Ｈ１４Ｎ４Ｏの計算値：２７８．３２。
４−アミノ−２−メチル−フェノール（１９３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０２ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で５分間加熱し、冷却して室温とし、４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（３００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波で加熱して２１０℃として２０分間経過させ、冷却し、綿栓で濾過し、逆相ＨＰＬＣ（ギルソン、酸性移動相）によって精製して、３−メチル−４−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニルアミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋１］＋。Ｃ１６Ｈ１４Ｎ４Ｏの計算値：２７８．３２。
（実施例５８）
４−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）安息香酸の合成
４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン、ヒドロキシ−安息香酸およびＣｓ２ＣＯ３のＤＭＳＯ中混合物を、マイクロ波（パーソナル・ケミストリー（Personal Chemistry）、Ｅｍｒｙｓオプティマイザー（Emrys Optimizer））で２００℃にて１０分間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ６０ｍＬで希釈した。生成物が溶液から沈澱した。混合物を水２０ｍＬで２回洗浄した。固体を濾過によって回収し、５０℃の乾燥機で乾燥して、オフホワイト固体を所望の生成物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋１］＋。Ｃ１６Ｈ１１Ｎ３Ｏ３の計算値：２９３．２８。
４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン、ヒドロキシ−安息香酸およびＣｓ２ＣＯ３のＤＭＳＯ中混合物を、マイクロ波（パーソナル・ケミストリー（Personal Chemistry）、Ｅｍｒｙｓオプティマイザー（Emrys Optimizer））で２００℃にて１０分間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ６０ｍＬで希釈した。生成物が溶液から沈澱した。混合物を水２０ｍＬで２回洗浄した。固体を濾過によって回収し、５０℃の乾燥機で乾燥して、オフホワイト固体を所望の生成物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋１］＋。Ｃ１６Ｈ１１Ｎ３Ｏ３の計算値：２９３．２８。
（実施例５９）
４−（２−（（４−アミノフェニル）スルファニル）−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−２−ピリミジンアミンの合成
４−アミノチオフェノール（１．７０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８．９０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（１８ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で５分間攪拌してから、４−（２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（３．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１３０℃で１６時間攪拌し、水で希釈し、得られた固体を濾過した。固体を水およびＥｔ２Ｏで洗浄した後、それを真空乾燥して、標題化合物を黄褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３１０［Ｍ＋１］＋。Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｓの計算値：３０９．４０。
４−アミノチオフェノール（１．７０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８．９０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（１８ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で５分間攪拌してから、４−（２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（３．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１３０℃で１６時間攪拌し、水で希釈し、得られた固体を濾過した。固体を水およびＥｔ２Ｏで洗浄した後、それを真空乾燥して、標題化合物を黄褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３１０［Ｍ＋１］＋。Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｓの計算値：３０９．４０。
（実施例６０）
４−（２−（４−アミノフェニルスルフィニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミンの合成
冷却（０℃）した４−（２−（４−アミノフェニルチオ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（４００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）懸濁液に、３−クロロ過安息香酸（３３０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、最大純度７７％）のジクロロメタン溶液を滴下した。反応液を０℃で７時間攪拌した。次に、反応フラスコを、攪拌せずに冷凍庫に終夜保存した。１７時間後、反応液を冷凍庫から取り出し、氷水浴でさらに６時間攪拌した。固体を濾過し、回収した。生成物４−（２−（４−アミノフェニルスルフィニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミンを、オフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（バリアン、３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、３Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．６３（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）。
冷却（０℃）した４−（２−（４−アミノフェニルチオ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（４００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）懸濁液に、３−クロロ過安息香酸（３３０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、最大純度７７％）のジクロロメタン溶液を滴下した。反応液を０℃で７時間攪拌した。次に、反応フラスコを、攪拌せずに冷凍庫に終夜保存した。１７時間後、反応液を冷凍庫から取り出し、氷水浴でさらに６時間攪拌した。固体を濾過し、回収した。生成物４−（２−（４−アミノフェニルスルフィニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミンを、オフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（バリアン、３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、３Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．６３（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）。
（実施例６１）
２−フルオロ−５−［３−（４−メチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−安息香酸の合成
［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミン（６．９０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−ヒドロキシ安息香酸（４．９ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２０．３ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）を加えた。混合物を、封管中にて１３０℃で終夜加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＴＦＡで酸性とし（ｐＨ約４）、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、２−フルオロ−５−［３−（４−メチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−安息香酸を得た。ＭＳｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋１］＋。Ｃ１６Ｈ１２ＦＮ５Ｏ３の計算値：３４１．３０。
［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミン（６．９０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−ヒドロキシ安息香酸（４．９ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２０．３ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）を加えた。混合物を、封管中にて１３０℃で終夜加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＴＦＡで酸性とし（ｐＨ約４）、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、２−フルオロ−５−［３−（４−メチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−安息香酸を得た。ＭＳｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋１］＋。Ｃ１６Ｈ１２ＦＮ５Ｏ３の計算値：３４１．３０。
（実施例６２）
４−フルオロ−３−［３−（４−メチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾイルクロライド・塩酸塩の合成
４−フルオロ−３−［３−（４−メチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−安息香酸（２．０ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）懸濁液に０℃で、ピペットによってＤＭＦ（５滴）を加え、次にオキサリルクロライド（０．５１１ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）を滴下した。発泡が認められた。反応液を０℃で３０分間、次に室温で１時間攪拌したところ、その間に懸濁物が溶解した。反応は、ＭｅＯＨで反応停止した少量サンプルのＬＣＭＳ分析または全懸濁物の溶解によってモニタリングすることができた。完了後、反応混合物を濃縮して、標題化合物を明褐色固体として得た。メチルエステル：ＭＳｍ／ｚ３５６＝［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１７Ｈ１４ＦＮ５Ｏ３の計算値：３５５．３３。
４−フルオロ−３−［３−（４−メチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−安息香酸（２．０ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）懸濁液に０℃で、ピペットによってＤＭＦ（５滴）を加え、次にオキサリルクロライド（０．５１１ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）を滴下した。発泡が認められた。反応液を０℃で３０分間、次に室温で１時間攪拌したところ、その間に懸濁物が溶解した。反応は、ＭｅＯＨで反応停止した少量サンプルのＬＣＭＳ分析または全懸濁物の溶解によってモニタリングすることができた。完了後、反応混合物を濃縮して、標題化合物を明褐色固体として得た。メチルエステル：ＭＳｍ／ｚ３５６＝［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１７Ｈ１４ＦＮ５Ｏ３の計算値：３５５．３３。
（実施例６３）
４−（２−（４−ヨードフェノキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミンの合成
４−（２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（３．３０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、４−ヨードフェノール（３．９６ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０．６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ１５ｍＬを、５０ｍＬ丸底フラスコに加えた。フラスコをセプタムで密閉し、予め加熱して１３０℃としておいた油浴に入れた。３時間後、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳ分析により反応は完結した。反応液を冷却して室温とした。全ての生成物が溶液から沈澱するまで、反応混合物に水を加えた。固体を濾過し、粉砕し、水で洗浄した。生成物を回収し、終夜にわたり真空乾燥機で乾燥させた。生成物である４−（２−（４−ヨードフェノキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミンを、明褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（バリアン、３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ、Ｊ＝４．８，２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．４，４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）。
４−（２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（３．３０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、４−ヨードフェノール（３．９６ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０．６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ１５ｍＬを、５０ｍＬ丸底フラスコに加えた。フラスコをセプタムで密閉し、予め加熱して１３０℃としておいた油浴に入れた。３時間後、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳ分析により反応は完結した。反応液を冷却して室温とした。全ての生成物が溶液から沈澱するまで、反応混合物に水を加えた。固体を濾過し、粉砕し、水で洗浄した。生成物を回収し、終夜にわたり真空乾燥機で乾燥させた。生成物である４−（２−（４−ヨードフェノキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミンを、明褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（バリアン、３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ、Ｊ＝４．８，２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．４，４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）。
（実施例６４）
４−（２−（４−アミノフェノキシ）フェニル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミンの合成
段階１：４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランの製造
２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（２．００ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、炭酸カリウム（２．５１ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．９６４ｍＬ、９．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液に窒素を吹き込み、密閉し、加熱して１２０℃とした。１８時間後、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。０％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋１］＋。Ｃ１８Ｈ２０ＢＮＯ５の計算値：３４１．１７。
段階１：４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランの製造
２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（２．００ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、炭酸カリウム（２．５１ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．９６４ｍＬ、９．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液に窒素を吹き込み、密閉し、加熱して１２０℃とした。１８時間後、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。０％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋１］＋。Ｃ１８Ｈ２０ＢＮＯ５の計算値：３４１．１７。
段階２：２−（メチルチオ）−４−（２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）ピリミジンの製造
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．９３６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジオキサンおよび炭酸ナトリウム（２．０Ｍ水溶液、２．７ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）中混合物に、４−クロロ−２−メチルチオピリミジン（０．３８ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。褐色混合物を密閉し、加熱して８０℃として終夜経過させた。午前中に、反応液をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＮａＯＨとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して褐色油状物を得た。この取得物をＣＨ２Ｃｌ２で処理し、０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する分画を濃縮して、２−（メチルチオ）−４−（２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）ピリミジンを透明油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋１］＋。Ｃ１７Ｈ１３Ｎ３Ｏ３の計算値：３３９．３７。
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．９３６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジオキサンおよび炭酸ナトリウム（２．０Ｍ水溶液、２．７ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）中混合物に、４−クロロ−２−メチルチオピリミジン（０．３８ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。褐色混合物を密閉し、加熱して８０℃として終夜経過させた。午前中に、反応液をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＮａＯＨとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して褐色油状物を得た。この取得物をＣＨ２Ｃｌ２で処理し、０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する分画を濃縮して、２−（メチルチオ）−４−（２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）ピリミジンを透明油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋１］＋。Ｃ１７Ｈ１３Ｎ３Ｏ３の計算値：３３９．３７。
段階３：２−（メチルスルホニル）−４−（２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）ピリミジンの製造
２−（メチルチオ）−４−（２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）ピリミジン（０．８１９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌しながら、それに黄色のモリブデン酸アンモニウム・４水和物（０．３０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の３０％過酸化水素（１．８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）溶液をピペットで加えた。溶液を昇温させて室温としたところ、その時点で黄色沈澱が生成した。２時間攪拌した。所望の生成物が支配的であり、少量のスルホキシドが存在していた。０℃の冷凍庫に終夜入れた。午前中に、室温で攪拌を続けた。約４時間後、反応液を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、２−（メチルスルホニル）−４−（２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）ピリミジンを得た。取得物を、それ以上精製せずに用いた。ＭＳｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋Ｉ］＋。Ｃ１７Ｈ１３Ｎ３ＳＯ５の計算値：３７１．３７。
２−（メチルチオ）−４−（２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）ピリミジン（０．８１９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌しながら、それに黄色のモリブデン酸アンモニウム・４水和物（０．３０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の３０％過酸化水素（１．８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）溶液をピペットで加えた。溶液を昇温させて室温としたところ、その時点で黄色沈澱が生成した。２時間攪拌した。所望の生成物が支配的であり、少量のスルホキシドが存在していた。０℃の冷凍庫に終夜入れた。午前中に、室温で攪拌を続けた。約４時間後、反応液を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、２−（メチルスルホニル）−４−（２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）ピリミジンを得た。取得物を、それ以上精製せずに用いた。ＭＳｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋Ｉ］＋。Ｃ１７Ｈ１３Ｎ３ＳＯ５の計算値：３７１．３７。
段階４：Ｎ−メチル−４−（２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミンの製造
メチルアミン塩酸塩（０．８６３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、２−（メチルスルホニル）−４−（２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）ピリミジン（０．７９１ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ中混合物に、ｎ，ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６０ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を密閉し、加熱して７０℃として終夜経過させた。得られた透明黄色溶液は、午前中のＬＣＭＳによって反応完結していると判断された。反応液を冷却して室温としたところ、白色結晶が生成した。濾過し、イソプロパノールで洗浄した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃと１Ｎ ＮａＯＨとの間で分配した。無水Ｎａ２ＳＯ４で脱すし、濾過し、濃縮して、Ｎ−メチル−４−（２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミンを明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋１］＋。Ｃ１７Ｈ１４Ｎ４Ｏ３の計算値：３２２．３２。
メチルアミン塩酸塩（０．８６３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、２−（メチルスルホニル）−４−（２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）ピリミジン（０．７９１ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ中混合物に、ｎ，ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６０ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を密閉し、加熱して７０℃として終夜経過させた。得られた透明黄色溶液は、午前中のＬＣＭＳによって反応完結していると判断された。反応液を冷却して室温としたところ、白色結晶が生成した。濾過し、イソプロパノールで洗浄した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃと１Ｎ ＮａＯＨとの間で分配した。無水Ｎａ２ＳＯ４で脱すし、濾過し、濃縮して、Ｎ−メチル−４−（２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミンを明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋１］＋。Ｃ１７Ｈ１４Ｎ４Ｏ３の計算値：３２２．３２。
段階５：４−（２−（４−アミノフェノキシ）フェニル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン
１００ｍＬ丸底フラスコ中にて、Ｎ−メチル−４−（２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミン（０．６６７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびパラジウム１０重量％／活性炭（湿）（０．４４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に、窒素下で注射器によってＭｅＯＨを加えた。雰囲気を風船からの、混合物を２４時間高攪拌した。反応液に窒素を吹き込み、セライトで濾過し、ＭｅＯＨ１００ｍＬで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、４−（２−（４−アミノフェノキシ）フェニル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミンを明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２９３［Ｍ＋１］＋。Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４Ｏの計算値：２９２．３４。
１００ｍＬ丸底フラスコ中にて、Ｎ−メチル−４−（２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミン（０．６６７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびパラジウム１０重量％／活性炭（湿）（０．４４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に、窒素下で注射器によってＭｅＯＨを加えた。雰囲気を風船からの、混合物を２４時間高攪拌した。反応液に窒素を吹き込み、セライトで濾過し、ＭｅＯＨ１００ｍＬで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、４−（２−（４−アミノフェノキシ）フェニル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミンを明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２９３［Ｍ＋１］＋。Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４Ｏの計算値：２９２．３４。
下記実施例６５〜８０は、Ｃ−Ｄ環の冷の代表的合成を説明するものである。
（実施例６５）
２−クロロ−４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−［１，３，５］トリアジンの合成
段階１：２−クロロ−ニコチンアミジンの製造
２−クロロ−３−シアノピリジン（５．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）を、０℃で脱水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶かした。ＨＣｌを混合物に３時間吹き込み、混合物を密閉し、終夜にわたって冷蔵した（約８℃）。濃縮後、残留物を酢酸アンモニウム（５．５ｇ）とともにＩｐＯＨ（１００ｍＬ）中で攪拌した。１２時間、濃ＮＨ４ＯＨ溶液を用いてｐＨを（４から）９に調節し、攪拌をさらに２日間続けた。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（１０：１：０．１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）。熱ｔＢｕＯＭｅ／ＩｐＯＨ中での磨砕によって、少量の残留アミド副生成物を除去して、標題化合物を白色固体として得た。
段階１：２−クロロ−ニコチンアミジンの製造
２−クロロ−３−シアノピリジン（５．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）を、０℃で脱水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶かした。ＨＣｌを混合物に３時間吹き込み、混合物を密閉し、終夜にわたって冷蔵した（約８℃）。濃縮後、残留物を酢酸アンモニウム（５．５ｇ）とともにＩｐＯＨ（１００ｍＬ）中で攪拌した。１２時間、濃ＮＨ４ＯＨ溶液を用いてｐＨを（４から）９に調節し、攪拌をさらに２日間続けた。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（１０：１：０．１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）。熱ｔＢｕＯＭｅ／ＩｐＯＨ中での磨砕によって、少量の残留アミド副生成物を除去して、標題化合物を白色固体として得た。
段階２：アミノ−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−メチルシアナミドの製造
２−クロロ−ニコチンアミジン（段階１）を、固体シアナミド５００ｍｇとともにＩｐＯＨ１０ｍＬに懸濁させ、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を加えることで、その攪拌固体を溶解させた。２日間攪拌後、水系反応混合物のＥｔＯＡｃ抽出と、次に９５：５：０．５ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、アミノ−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−メチルシアナミドを単離した。ＭＳｍ／ｚ＝１８１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ７Ｈ６Ｎ４Ｃｌの計算値：１８１．０３。
２−クロロ−ニコチンアミジン（段階１）を、固体シアナミド５００ｍｇとともにＩｐＯＨ１０ｍＬに懸濁させ、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を加えることで、その攪拌固体を溶解させた。２日間攪拌後、水系反応混合物のＥｔＯＡｃ抽出と、次に９５：５：０．５ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、アミノ−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−メチルシアナミドを単離した。ＭＳｍ／ｚ＝１８１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ７Ｈ６Ｎ４Ｃｌの計算値：１８１．０３。
段階３：２−クロロ−４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−［１，３，５］トリアジンの製造
ＰＯＣｌ３（２．３ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．９ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）のＡｃＣＮ（１００ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しながら、それにアミノ−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−メチルシアナミド（３．５ｇ）を固体として加えた。透明溶液を室温で１時間攪拌した。トルエン（４０ｍＬ）を加え、混合物を濃縮した。残留物を直ちに２００ｇのシリカ層で濾過した（１０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＩｐＯＨで乗せ、１０：１から４：１ヘキサン／ｔ−ＢｕＯＭｅで溶離）。濃縮によって、２−クロロ−４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−［１，３，５］トリアジンを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ８Ｈ４Ｃｌ２Ｎ４の計算値：２２５．９８。
ＰＯＣｌ３（２．３ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．９ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）のＡｃＣＮ（１００ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しながら、それにアミノ−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−メチルシアナミド（３．５ｇ）を固体として加えた。透明溶液を室温で１時間攪拌した。トルエン（４０ｍＬ）を加え、混合物を濃縮した。残留物を直ちに２００ｇのシリカ層で濾過した（１０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＩｐＯＨで乗せ、１０：１から４：１ヘキサン／ｔ−ＢｕＯＭｅで溶離）。濃縮によって、２−クロロ−４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−［１，３，５］トリアジンを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ８Ｈ４Ｃｌ２Ｎ４の計算値：２２５．９８。
（実施例６６）
［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミンの合成
２−クロロ−４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−［１，３，５］トリアジン（１０．０ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５５ｍＬ）溶液に、メチルアミン（４５ｍＬ、８８．０ｍｍｏｌ）を、２．０Ｍ ＴＨＦ溶液として０℃で加えた。室温で１８時間攪拌後、混合物をアセトンで希釈し、シリカゲル層で濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ９Ｈ８ＣｌＮ５の計算値：２２１．６５。
２−クロロ−４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−［１，３，５］トリアジン（１０．０ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５５ｍＬ）溶液に、メチルアミン（４５ｍＬ、８８．０ｍｍｏｌ）を、２．０Ｍ ＴＨＦ溶液として０℃で加えた。室温で１８時間攪拌後、混合物をアセトンで希釈し、シリカゲル層で濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ９Ｈ８ＣｌＮ５の計算値：２２１．６５。
（実施例６７）
４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジンの合成
段階１：１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノンの製造
１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−エタノン（［Kuo, D. L. Tetrahedron, 48, 42, 9233-9236］）（２１．７ｇ、１３９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタール（４２ｇ、３５０ｍｍｏｌ）（４６ｍＬ）溶液を、乾燥管下に８５℃で１．５時間加熱し、濃縮した。残留物を吸引濾過クロマトグラフィー（ブフナー漏斗でシリカ１５０ｇを使用し、１０：１と次に５：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＩｐＯＨで溶離を行って急速に分画を回収する。）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏの計算値：２１０．６６。
段階１：１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノンの製造
１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−エタノン（［Kuo, D. L. Tetrahedron, 48, 42, 9233-9236］）（２１．７ｇ、１３９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタール（４２ｇ、３５０ｍｍｏｌ）（４６ｍＬ）溶液を、乾燥管下に８５℃で１．５時間加熱し、濃縮した。残留物を吸引濾過クロマトグラフィー（ブフナー漏斗でシリカ１５０ｇを使用し、１０：１と次に５：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＩｐＯＨで溶離を行って急速に分画を回収する。）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏの計算値：２１０．６６。
段階２：４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジンの製造
ヒート・シンクとしての室温の５００ｍＬＩｐＯＨ浴を用い、Ｎ２下に室温で脱水メタノール４００ｍＬに小さいナトリウム金属塊複数個（合計で８．３ｇ、３６０ｍｍｏｌ）を間欠的に加えることで、１．５時間かけてナトリウムメトキシドを発生させた。酢酸ホルムアミジン（４２．７ｇ、４１０ｍｍｏｌ）を加え、１０分後にエナミノン（３０．６ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＮ２を充填した風船下に、内部温度４０℃で終夜攪拌した。２０時間後、混合物を４８℃で４時間攪拌した。追加の酢酸ホルムアミジン（７．０ｇ）を加え、混合物を４４℃で終夜攪拌した。混合物をロータリーエバポレータによって濃縮し、酢酸エチルに取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層（１．２リットル）をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、３：１から２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃでのフラッシュ真空濾過クロマトグラフィー（シリカ３００ｇ）によって精製して、固体白色の標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝１９２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ９Ｈ６ＣｌＮ３の計算値：１９１．６２。
ヒート・シンクとしての室温の５００ｍＬＩｐＯＨ浴を用い、Ｎ２下に室温で脱水メタノール４００ｍＬに小さいナトリウム金属塊複数個（合計で８．３ｇ、３６０ｍｍｏｌ）を間欠的に加えることで、１．５時間かけてナトリウムメトキシドを発生させた。酢酸ホルムアミジン（４２．７ｇ、４１０ｍｍｏｌ）を加え、１０分後にエナミノン（３０．６ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＮ２を充填した風船下に、内部温度４０℃で終夜攪拌した。２０時間後、混合物を４８℃で４時間攪拌した。追加の酢酸ホルムアミジン（７．０ｇ）を加え、混合物を４４℃で終夜攪拌した。混合物をロータリーエバポレータによって濃縮し、酢酸エチルに取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層（１．２リットル）をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、３：１から２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃでのフラッシュ真空濾過クロマトグラフィー（シリカ３００ｇ）によって精製して、固体白色の標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝１９２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ９Ｈ６ＣｌＮ３の計算値：１９１．６２。
（実施例６８）
４−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジンの合成
５−ブロモ−２−クロロニコチン酸（１０．０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１０．０ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して５０℃として１８時間経過させた。揮発分を除去し、得られた粗アシルクロライドを脱水ＴＨＦ８０ｍＬ、トリメチルシリルアセチレン（５．９８ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（３２２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液にアルゴンを３０秒間吹き込み、その後ジクロロパラジウムビストリフェニルホスフィン（５９４ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）、次にトリエチルアミン（６．１８ｍＬ、４４．４ｍｍｏｌ）を加えた。短時間の発熱後、反応混合物を室温で１時間攪拌してから、ホルムアミジン塩酸塩（４．０９ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム・１水和物（１５．７ｇ、１２７ｍｍｏｌ）およびメタノール（１００ｍＬ）を加えた。室温で１５分間攪拌後（わずかに発熱）、反応液を３時間加熱還流した。混合物を冷却してから、それセライトで濾過し、減圧下に濃縮した。得られた油状物を１０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジエチルエーテルで磨砕して、標題化合物を黄褐色の結晶固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ９Ｈ５ＢｒＣｌＮ３の計算値：２７０．５２。
５−ブロモ−２−クロロニコチン酸（１０．０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１０．０ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して５０℃として１８時間経過させた。揮発分を除去し、得られた粗アシルクロライドを脱水ＴＨＦ８０ｍＬ、トリメチルシリルアセチレン（５．９８ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（３２２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液にアルゴンを３０秒間吹き込み、その後ジクロロパラジウムビストリフェニルホスフィン（５９４ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）、次にトリエチルアミン（６．１８ｍＬ、４４．４ｍｍｏｌ）を加えた。短時間の発熱後、反応混合物を室温で１時間攪拌してから、ホルムアミジン塩酸塩（４．０９ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム・１水和物（１５．７ｇ、１２７ｍｍｏｌ）およびメタノール（１００ｍＬ）を加えた。室温で１５分間攪拌後（わずかに発熱）、反応液を３時間加熱還流した。混合物を冷却してから、それセライトで濾過し、減圧下に濃縮した。得られた油状物を１０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジエチルエーテルで磨砕して、標題化合物を黄褐色の結晶固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ９Ｈ５ＢｒＣｌＮ３の計算値：２７０．５２。
（実施例６９）
４−（２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミンの合成
段階１：１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノンの製造
１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−エタノン［Kuo, D. L. Tetrahedron, 48, 42, 9233-9236］（２１．７ｇ、１３９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタール（４２ｇ、３５０ｍｍｏｌ）（４６ｍＬ）溶液を、乾燥管下に８５℃で１．５時間加熱し、濃縮した。残留物を吸引濾過クロマトグラフィー（ブフナー漏斗でシリカ１５０ｇを用い、１０：１と次に５：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＩｐＯＨで溶出した分画を急速に回収）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏの計算値：２１０．６６。
段階１：１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノンの製造
１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−エタノン［Kuo, D. L. Tetrahedron, 48, 42, 9233-9236］（２１．７ｇ、１３９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタール（４２ｇ、３５０ｍｍｏｌ）（４６ｍＬ）溶液を、乾燥管下に８５℃で１．５時間加熱し、濃縮した。残留物を吸引濾過クロマトグラフィー（ブフナー漏斗でシリカ１５０ｇを用い、１０：１と次に５：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＩｐＯＨで溶出した分画を急速に回収）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏの計算値：２１０．６６。
段階２：４−（２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミンの製造
金属ナトリウム（３．４０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を約１０分間かけて、ＭｅＯＨ１８０ｍＬに室温で加え、さらに３０分間攪拌して、ナトリウムメトキシドを発生させた。メチルグアニジンＨＣｌ（２０．０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０分間攪拌してから、１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン（１２．０ｇ、５７ｍｍｏｌ）を加えた。空気冷却管を取り付け、混合物を加熱して５０℃として２３時間経過させた。ＭｅＯＨの一部ロータリーエバポレータによって除去し、得られた固体を濾過し、飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。乾燥後に、標題化合物を綿毛状白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮ４の計算値：２２０．６６。
金属ナトリウム（３．４０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を約１０分間かけて、ＭｅＯＨ１８０ｍＬに室温で加え、さらに３０分間攪拌して、ナトリウムメトキシドを発生させた。メチルグアニジンＨＣｌ（２０．０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０分間攪拌してから、１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン（１２．０ｇ、５７ｍｍｏｌ）を加えた。空気冷却管を取り付け、混合物を加熱して５０℃として２３時間経過させた。ＭｅＯＨの一部ロータリーエバポレータによって除去し、得られた固体を濾過し、飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。乾燥後に、標題化合物を綿毛状白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮ４の計算値：２２０．６６。
（実施例７０）
４−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジンの合成
５リットルのリアクターをアルゴンでパージし、それに４−クロロ−２−メチル−チオピリミジン（１１１ｍＬ、９５３ｍｍｏｌ）および２−クロロピリジン−３−ボロン酸（１００ｇ、６３５ｍｍｏｌ）を入れた。リアクターを減圧下とし、アルゴンを充填した。これをさらに２回繰り返した。エチレングリコールジメチルエーテル（５００ｍＬ）を混合物に加え、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（５８．７ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）を加えた。リアクターを減圧下とし、アルゴンを充填した。これをさらに２回繰り返し、追加のエチレングリコールジメチルエーテル（１５００ｍＬ）を加えた。攪拌した反応混合物に、重炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ溶液、１３００ｍＬ）を加えた。わずかな発熱が認められた。反応混合物を２．７５時間攪拌還流してから、徐々に冷却して２５℃とした。混合物を酢酸エチル（１５００ｍＬ）で希釈し、高攪拌した。層を分離し、水相を除去した。有機相を水（１０００ｍＬ）、次にブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を明黄色固体として得た。粗生成物を、エタノールおよびジクロロメタンの混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによって分離した。標題化合物を綿毛状白色固体として得て、酢酸エチル中でスラリーとして、痕跡量の不純物を除去した。ＭＳｍ／ｚ＝２３８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮ３Ｓの計算値：２３７．７１。
５リットルのリアクターをアルゴンでパージし、それに４−クロロ−２−メチル−チオピリミジン（１１１ｍＬ、９５３ｍｍｏｌ）および２−クロロピリジン−３−ボロン酸（１００ｇ、６３５ｍｍｏｌ）を入れた。リアクターを減圧下とし、アルゴンを充填した。これをさらに２回繰り返した。エチレングリコールジメチルエーテル（５００ｍＬ）を混合物に加え、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（５８．７ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）を加えた。リアクターを減圧下とし、アルゴンを充填した。これをさらに２回繰り返し、追加のエチレングリコールジメチルエーテル（１５００ｍＬ）を加えた。攪拌した反応混合物に、重炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ溶液、１３００ｍＬ）を加えた。わずかな発熱が認められた。反応混合物を２．７５時間攪拌還流してから、徐々に冷却して２５℃とした。混合物を酢酸エチル（１５００ｍＬ）で希釈し、高攪拌した。層を分離し、水相を除去した。有機相を水（１０００ｍＬ）、次にブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を明黄色固体として得た。粗生成物を、エタノールおよびジクロロメタンの混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによって分離した。標題化合物を綿毛状白色固体として得て、酢酸エチル中でスラリーとして、痕跡量の不純物を除去した。ＭＳｍ／ｚ＝２３８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮ３Ｓの計算値：２３７．７１。
（実施例７１）
４−（２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンの合成
段階１：４−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジンの製造
２５ｍＬ三角フラスコ中、過酸化水素（０．５０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）およびモリブデン酸アンモニウム・４水和物（５２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を合わせて、深黄色溶液を得た。第２の２５ｍＬ丸底フラスコで、４−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（１００ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）およびメタノール（５．０ｍＬ）を合わせた。前記過酸化水素溶液を、ＭｅＯＨ溶液にゆっくり加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。明黄色固体が崩れるまでＭｅＯＨを濃縮し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、４−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジンを明黄色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２７０．０、２７１．９；Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの計算値：２６９．７１。
段階１：４−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジンの製造
２５ｍＬ三角フラスコ中、過酸化水素（０．５０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）およびモリブデン酸アンモニウム・４水和物（５２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を合わせて、深黄色溶液を得た。第２の２５ｍＬ丸底フラスコで、４−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（１００ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）およびメタノール（５．０ｍＬ）を合わせた。前記過酸化水素溶液を、ＭｅＯＨ溶液にゆっくり加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。明黄色固体が崩れるまでＭｅＯＨを濃縮し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、４−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジンを明黄色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２７０．０、２７１．９；Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの計算値：２６９．７１。
段階２：４−（２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンの製造
４８ｍＬの封止圧力容器中、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン（０．８５１ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０３ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）および４−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（段階１、１．０ｇ）を加えた。容器を加熱して７０℃として２２時間経過させ、冷却して室温とし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水で１回およびＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、フリットブフナー漏斗で濾過し、濃縮した。粗取得物について、１５％から６０％９０：１０：１（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を勾配として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。生成物分画を濃縮して、４−（２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンを褐色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８１。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ６の計算値：３８０．８７。
４８ｍＬの封止圧力容器中、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン（０．８５１ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０３ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）および４−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（段階１、１．０ｇ）を加えた。容器を加熱して７０℃として２２時間経過させ、冷却して室温とし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水で１回およびＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、フリットブフナー漏斗で濾過し、濃縮した。粗取得物について、１５％から６０％９０：１０：１（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を勾配として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。生成物分画を濃縮して、４−（２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンを褐色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８１。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ６の計算値：３８０．８７。
（実施例７２）
２−クロロ−４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジンの合成
２，４−ジクロロピリミジン（２．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン−３−ボロン酸（３．１６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．５５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）に、ＤＭＥ（３０．０ｍＬ）および１Ｍ ＮａＨＣＯ３（１３．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を加熱して９０℃として１７時間経過させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸ナトリウム、水およびブラインで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた固体をエーテルで磨砕し、乾燥させて、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ９Ｈ５Ｃｌ２Ｎ４の計算値：２２５．１２。
２，４−ジクロロピリミジン（２．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン−３−ボロン酸（３．１６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．５５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）に、ＤＭＥ（３０．０ｍＬ）および１Ｍ ＮａＨＣＯ３（１３．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を加熱して９０℃として１７時間経過させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸ナトリウム、水およびブラインで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた固体をエーテルで磨砕し、乾燥させて、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ９Ｈ５Ｃｌ２Ｎ４の計算値：２２５．１２。
（実施例７３）
４−（２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ピリミジン−２−アミンの合成
２−クロロ−４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）および３−モルホリノプロパン−１−アミン（７７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１５時間加熱した。冷却した反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１６Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏの計算値：３３３．８４。
２−クロロ−４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）および３−モルホリノプロパン−１−アミン（７７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１５時間加熱した。冷却した反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１６Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏの計算値：３３３．８４。
（実施例７４）
４−（２−クロロピリジン−３−イル）キノリンの合成
４−クロロキノリン（２４５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（２３２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（４．０ｍＬ）および１ＭＮａＨＣＯ３（１．０ｍＬ）を、実施例７２と同様にして反応させた。ＭＳｍ／ｚ＝２２５［Ｍ＋１］＋。Ｃ１４Ｈ９ＦＮ２の計算値：２２４．２４。
４−クロロキノリン（２４５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（２３２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（４．０ｍＬ）および１ＭＮａＨＣＯ３（１．０ｍＬ）を、実施例７２と同様にして反応させた。ＭＳｍ／ｚ＝２２５［Ｍ＋１］＋。Ｃ１４Ｈ９ＦＮ２の計算値：２２４．２４。
（実施例７５）
４−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−６，７−ジメトキシ−キナゾリンの合成
４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（２５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（１７３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（４．０ｍＬ）および１Ｍ ＮａＨＣＯ３（１．０ｍＬ）を、実施例７２と同様にして反応させた。ＭＳｍ／ｚ＝２８６［Ｍ＋１］＋。Ｃ１５Ｈ１２ＦＮ３Ｏ２の計算値：２８５．２８。
４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（２５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（１７３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（４．０ｍＬ）および１Ｍ ＮａＨＣＯ３（１．０ｍＬ）を、実施例７２と同様にして反応させた。ＭＳｍ／ｚ＝２８６［Ｍ＋１］＋。Ｃ１５Ｈ１２ＦＮ３Ｏ２の計算値：２８５．２８。
（実施例７６）
４−（２−クロロピリジン−３−イル）−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
段階１：４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの製造
水素化ナトリウム（８８０ｍｇ、２２ｍｍｏｌ、１．１当量、鉱油中６０％品）を、アルゴン雰囲気下に脱水ヘキサン１５ｍＬで洗浄した。ほとんどのヘキサンを除去し、ＴＨＦ４０ｍＬで置き換えた。水素化ナトリウム懸濁液に、４−クロロ−７−アザインドールを少量ずつ加えた。ガス発生が停止するまで、懸濁液を攪拌した。トリイソプロピルクロロシラン（３ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）を注射器で加えた。反応液を、８０℃で予め加熱した油浴に入れ、ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣによってモニタリングした。３時間後、反応液を冷却して室温とした。飽和ＮＨ４Ｃｌでゆっくり反応停止した。生成物をヘキサンおよびＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサンを用いてシリカゲル層を通過させて、基底線スポットを除去した。濾液を濃縮して、４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを粘稠無色油状物として得た。
段階１：４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの製造
水素化ナトリウム（８８０ｍｇ、２２ｍｍｏｌ、１．１当量、鉱油中６０％品）を、アルゴン雰囲気下に脱水ヘキサン１５ｍＬで洗浄した。ほとんどのヘキサンを除去し、ＴＨＦ４０ｍＬで置き換えた。水素化ナトリウム懸濁液に、４−クロロ−７−アザインドールを少量ずつ加えた。ガス発生が停止するまで、懸濁液を攪拌した。トリイソプロピルクロロシラン（３ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）を注射器で加えた。反応液を、８０℃で予め加熱した油浴に入れ、ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣによってモニタリングした。３時間後、反応液を冷却して室温とした。飽和ＮＨ４Ｃｌでゆっくり反応停止した。生成物をヘキサンおよびＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサンを用いてシリカゲル層を通過させて、基底線スポットを除去した。濾液を濃縮して、４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを粘稠無色油状物として得た。
段階２：４−（２−クロロピリジン−３−イル）−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの製造
４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．０３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、１当量）、２−クロロピリジン−３−ボロン酸（４．３６ｇ、２７．７ｍｍｏｌ、１．７当量）、酢酸パラジウム（１８３ｍｇ，０．８１５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（５７１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）および微粉砕無水Ｋ３ＰＯ４（１０．４ｇ、４８．９ｍｍｏｌ、３当量）を、封管に加えた。管をアルゴンで５分間パージした。陽圧アルゴン流下にてジオキサン（３０ｍＬ）を注射器で加えた。管を密閉し、反応液を室温で５分間攪拌した。管を、予め１１０℃に加熱した油浴に入れて２時間経過させた。反応液を冷却して室温とした。内容物を、ジエチルエーテルを用いてセライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。粗取得物を、９５：５ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ混合液を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物である４−（２−クロロピリジン−３−イル）−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（バリアン、３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３５（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０〜８．２８（ｍ、１Ｈ）、８．１０〜８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．４０〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝４．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８９（７重線、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１８Ｈ）。
４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．０３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、１当量）、２−クロロピリジン−３−ボロン酸（４．３６ｇ、２７．７ｍｍｏｌ、１．７当量）、酢酸パラジウム（１８３ｍｇ，０．８１５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（５７１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）および微粉砕無水Ｋ３ＰＯ４（１０．４ｇ、４８．９ｍｍｏｌ、３当量）を、封管に加えた。管をアルゴンで５分間パージした。陽圧アルゴン流下にてジオキサン（３０ｍＬ）を注射器で加えた。管を密閉し、反応液を室温で５分間攪拌した。管を、予め１１０℃に加熱した油浴に入れて２時間経過させた。反応液を冷却して室温とした。内容物を、ジエチルエーテルを用いてセライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。粗取得物を、９５：５ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ混合液を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物である４−（２−クロロピリジン−３−イル）−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（バリアン、３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３５（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０〜８．２８（ｍ、１Ｈ）、８．１０〜８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．４０〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝４．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８９（７重線、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１８Ｈ）。
（実施例７７）
２−クロロ−２′−フルオロ−［３，４′］ビピリジニルの合成
２−フルオロ−４−ヨードピリジン（９．４５ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン−３−ボロン酸（１０．０ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１３．５ｇ、１２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４８０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＰ（ｔＢｕ）３・ＨＢＦ４（１．２３ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（１２５ｍＬ）および水（４５ｍＬ）を加えた。混合物を、封管中にて１００℃で終夜加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた固体をｎ−ヘキサンで磨砕し、乾燥させて、２−クロロ−２′−フルオロ−［３，４′］ビピリジニルを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２０９［Ｍ＋１］＋。Ｃ１０Ｈ６ＣｌＦＮ２の計算値：２０８．６２。
２−フルオロ−４−ヨードピリジン（９．４５ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン−３−ボロン酸（１０．０ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１３．５ｇ、１２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４８０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＰ（ｔＢｕ）３・ＨＢＦ４（１．２３ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（１２５ｍＬ）および水（４５ｍＬ）を加えた。混合物を、封管中にて１００℃で終夜加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた固体をｎ−ヘキサンで磨砕し、乾燥させて、２−クロロ−２′−フルオロ−［３，４′］ビピリジニルを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２０９［Ｍ＋１］＋。Ｃ１０Ｈ６ＣｌＦＮ２の計算値：２０８．６２。
（実施例７８）
（２−クロロ−［３，４′］ビピリジニル−２′−イル）−メチル−アミンの合成
２−クロロ−２′−フルオロ−［３，４′］ビピリジニル（５．３０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（９．００ｇ、１３３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２８．１ｇ、２０３ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（７０ｍＬ）を加えた。混合物を、封管中にて８０℃で終夜加熱した。冷却した混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、脱水して、（２−クロロ−［３，４′］ビピリジニル−２′−イル）−メチル−アミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２２０［Ｍ＋１］＋。Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＮ３の計算値：２１９．６８。
２−クロロ−２′−フルオロ−［３，４′］ビピリジニル（５．３０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（９．００ｇ、１３３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２８．１ｇ、２０３ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（７０ｍＬ）を加えた。混合物を、封管中にて８０℃で終夜加熱した。冷却した混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、脱水して、（２−クロロ−［３，４′］ビピリジニル−２′−イル）−メチル−アミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２２０［Ｍ＋１］＋。Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＮ３の計算値：２１９．６８。
（実施例７９）
２−クロロ−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピリジンの合成
段階１：４−ヨード−２−メトキシピリジンの製造
２−フルオロ−４−ヨードピリジン（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．０９１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、封管中にて加熱して５０℃とし、２４時間経過させた。冷却した混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋１］＋。Ｃ６Ｈ６ＩＮＯの計算値：２３５．０３。
段階１：４−ヨード−２−メトキシピリジンの製造
２−フルオロ−４−ヨードピリジン（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．０９１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、封管中にて加熱して５０℃とし、２４時間経過させた。冷却した混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋１］＋。Ｃ６Ｈ６ＩＮＯの計算値：２３５．０３。
段階２：２−クロロ−３＝（２−メトキシピリジン−４−イル）ピリジンの製造
４−ヨード−２−メトキシピリジン（８３４ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン−３−ボロン酸（８３８ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．１３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＰ（ｔＢｕ）３・ＨＢＦ４（１０４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）を加えた。混合物を、封管中にて１００℃で終夜加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた固体をＭｅＯＨで磨砕し、乾燥させて、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝２２１［Ｍ＋１］＋。Ｃ１１Ｈ９ＣｌＮ２Ｏの計算値：２２０．６６。
４−ヨード−２−メトキシピリジン（８３４ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン−３−ボロン酸（８３８ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．１３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＰ（ｔＢｕ）３・ＨＢＦ４（１０４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）を加えた。混合物を、封管中にて１００℃で終夜加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた固体をＭｅＯＨで磨砕し、乾燥させて、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝２２１［Ｍ＋１］＋。Ｃ１１Ｈ９ＣｌＮ２Ｏの計算値：２２０．６６。
（実施例８０）
Ｎ−（４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドの合成
段階１：４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンの製造
イソプロパノール浴（ヒートシンクとして使用）に入れたアルゴンパージした５００ｍＬ丸底フラスコで、金属ナトリウム（３．４０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）をメタノール（１８０ｍＬ）にゆっくり加えた。室温で３０分間攪拌した。グアニジン塩酸塩（１７．０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌し、（Ｅ）−１−（２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン（１２．０ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）を加え、空気冷却管を取り付け、加熱して５０℃として２４時間経過させた。ロータリーエバポレータによってメタノールの約半量を除去した。枝付きフラスコで固体を減圧下に濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏで洗浄し、風乾して、４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンをオフホワイト固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０６。Ｃ９Ｈ７ＣｌＮ４の計算値：２０６．６３。
段階１：４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンの製造
イソプロパノール浴（ヒートシンクとして使用）に入れたアルゴンパージした５００ｍＬ丸底フラスコで、金属ナトリウム（３．４０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）をメタノール（１８０ｍＬ）にゆっくり加えた。室温で３０分間攪拌した。グアニジン塩酸塩（１７．０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌し、（Ｅ）−１−（２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン（１２．０ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）を加え、空気冷却管を取り付け、加熱して５０℃として２４時間経過させた。ロータリーエバポレータによってメタノールの約半量を除去した。枝付きフラスコで固体を減圧下に濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏで洗浄し、風乾して、４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンをオフホワイト固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０６。Ｃ９Ｈ７ＣｌＮ４の計算値：２０６．６３。
段階２：４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイルクロライドの製造
５０ｍＬ丸底フラスコ中、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸（１．００ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶かした。オキサリルクロライド（１．２ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を加えた。室温で２時間攪拌した。濃縮し、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイルクロライドをオフホワイト固体として単離した。メチルエステル（メタノールで反応停止）のＬＣ／ＭＳで、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋が２３５であることがわかった。Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ２（メチルエステル）の計算値：２３４．２９。
５０ｍＬ丸底フラスコ中、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸（１．００ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶かした。オキサリルクロライド（１．２ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を加えた。室温で２時間攪拌した。濃縮し、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイルクロライドをオフホワイト固体として単離した。メチルエステル（メタノールで反応停止）のＬＣ／ＭＳで、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋が２３５であることがわかった。Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ２（メチルエステル）の計算値：２３４．２９。
段階３：Ｎ−（４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドの製造
４８ｍＬ封止圧力容器中、４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（段階１、０．７２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイルクロライド（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、クロロホルム（５．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７３ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１７時間攪拌し、濃縮して、Ｎ−（４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドを明褐色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０９；Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏの計算値：４０８．８８。
４８ｍＬ封止圧力容器中、４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（段階１、０．７２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイルクロライド（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、クロロホルム（５．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７３ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１７時間攪拌し、濃縮して、Ｎ−（４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドを明褐色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０９；Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏの計算値：４０８．８８。
下記のより具体滴な代表的方法（本明細書では、方法Ａ〜Ｑと称する。）を用いて、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物例の合成を完了した。各代表的な方法Ａ〜Ｑの後に表に挙げた化合物を、その方法によって合成した。例えば、実施例８１ａ〜１９７は方法Ａによって製造した。
方法Ａ
（実施例８１）
４−フルオロ−３−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−［３−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ベンズアミドの合成
段階１：４−フルオロ−３−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−安息香酸の製造
４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（２４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４−フルオロ安息香酸（２１７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ−ＴＦＡ塩３４０ｍｇを、封管中にてアルゴン下で一緒に混合した（液体Ｅｔ３Ｎ−ＴＦＡ試薬は、イソプロパノール中のＥｔ３Ｎ溶液３ｍＬに０℃でＴＦＡ２．５ｍＬを滴下し、次にロータリーエバポレータによって濃縮し、次に高真空下に３０分間置くことで発生させた。）。混合物は９５℃で溶融し、加熱を終夜で継続させた。残留物を少量のメタノールで磨砕し、濾過して、標題化合物を固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１６Ｈ１１ＦＮ４Ｏ２の計算値：３１０．２９。
段階１：４−フルオロ−３−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−安息香酸の製造
４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（２４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４−フルオロ安息香酸（２１７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ−ＴＦＡ塩３４０ｍｇを、封管中にてアルゴン下で一緒に混合した（液体Ｅｔ３Ｎ−ＴＦＡ試薬は、イソプロパノール中のＥｔ３Ｎ溶液３ｍＬに０℃でＴＦＡ２．５ｍＬを滴下し、次にロータリーエバポレータによって濃縮し、次に高真空下に３０分間置くことで発生させた。）。混合物は９５℃で溶融し、加熱を終夜で継続させた。残留物を少量のメタノールで磨砕し、濾過して、標題化合物を固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１６Ｈ１１ＦＮ４Ｏ２の計算値：３１０．２９。
段階２：４−フルオロ−３−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−［３−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ベンズアミドの製造
４−フルオロ−３−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−安息香酸（１４２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、キシレンから共沸脱水）を、Ｎ２下に脱水ＤＭＦ４ｍＬに懸濁させた。ＥＤＣ（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６８℃で１０分間攪拌した。冷却後、共沸脱水した３−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（米国特許公開２００３２０３９２２Ａ１に記載の一般的手順に従って合成。）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、前記混合物に加え、それを次に、Ｎ２下に６８℃で１８時間経過させた。濃縮、メタノールでの磨砕および濾過によって、黄色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１：１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン／ｔ−ＢｕＯＭｅから１％１０：１ＭｅＯＨ／１：１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン／ｔ−ＢｕＯＭｅ）によって、さらなる精製を行った。濃縮後、メタノールで再度磨砕することで、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５５４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２８Ｈ２３Ｆ４Ｎ５Ｏ３の計算値：５５３．５２。
４−フルオロ−３−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−安息香酸（１４２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、キシレンから共沸脱水）を、Ｎ２下に脱水ＤＭＦ４ｍＬに懸濁させた。ＥＤＣ（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６８℃で１０分間攪拌した。冷却後、共沸脱水した３−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（米国特許公開２００３２０３９２２Ａ１に記載の一般的手順に従って合成。）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、前記混合物に加え、それを次に、Ｎ２下に６８℃で１８時間経過させた。濃縮、メタノールでの磨砕および濾過によって、黄色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１：１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン／ｔ−ＢｕＯＭｅから１％１０：１ＭｅＯＨ／１：１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン／ｔ−ＢｕＯＭｅ）によって、さらなる精製を行った。濃縮後、メタノールで再度磨砕することで、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５５４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２８Ｈ２３Ｆ４Ｎ５Ｏ３の計算値：５５３．５２。
方法Ｂ
（実施例１９８）
３−（（３−（５−フルオロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチル）フェニル）ベンズアミドの合成
段階１：２−クロロ−４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリミジンの製造
２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（５００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン−３−ボロン酸（７０７ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に、ＤＭＥ（９．０ｍＬ）および１Ｍ ＮａＨＣＯ３（３．０ｍＬ）を加えた。混合物を封管中にて８０℃で終夜加熱し、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、２−クロロ−４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリミジンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２４４、２４６［Ｍ］＋および［Ｍ＋２］＋。Ｃ９Ｈ４Ｃｌ２ＦＮ３の計算値：２４４．０６。
段階１：２−クロロ−４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリミジンの製造
２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（５００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン−３−ボロン酸（７０７ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に、ＤＭＥ（９．０ｍＬ）および１Ｍ ＮａＨＣＯ３（３．０ｍＬ）を加えた。混合物を封管中にて８０℃で終夜加熱し、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、２−クロロ−４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリミジンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２４４、２４６［Ｍ］＋および［Ｍ＋２］＋。Ｃ９Ｈ４Ｃｌ２ＦＮ３の計算値：２４４．０６。
段階２：［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル］−メチル−アミンの製造
２−クロロ−４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリミジン（１７８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（７４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（２０２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を封管中にて５５℃で終夜加熱した。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＴＦＡで中和した（ｐＨ約６〜７）。有機層を水で数回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル］−メチル−アミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２３９［Ｍ＋１］＋。Ｃ１０Ｈ８ＣｌＦＮ４の計算値：２３８．６５。
２−クロロ−４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリミジン（１７８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（７４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（２０２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を封管中にて５５℃で終夜加熱した。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＴＦＡで中和した（ｐＨ約６〜７）。有機層を水で数回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル］−メチル−アミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２３９［Ｍ＋１］＋。Ｃ１０Ｈ８ＣｌＦＮ４の計算値：２３８．６５。
段階３：３−（（３−（５−フルオロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチル）フェニル）ベンズアミドの製造
［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル］−メチル−アミン（６２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、３−アミノ−Ｎ−（３−イソプロピル−フェニル）−４−メチル−ベンズアミド（８４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７１９ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）溶液を、１３０℃で終夜反応させた。反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ギルソン、酸性移動相）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋１］＋。Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ６Ｏの計算値：４７０．５５。
［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル］−メチル−アミン（６２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、３−アミノ−Ｎ−（３−イソプロピル−フェニル）−４−メチル−ベンズアミド（８４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７１９ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）溶液を、１３０℃で終夜反応させた。反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ギルソン、酸性移動相）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋１］＋。Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ６Ｏの計算値：４７０．５５。
（実施例１９９）
Ｎ−（３−（１−メチルエチル）フェニル）−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）ベンズアミドの合成
３−アミノ−Ｎ−（３−イソプロピル−フェニル）−４−メチル−ベンズアミドｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．１５ｍＬ）に、ＮＥｔ３−ＴＦＡ（０．１１ｍＬ）を加えた。得られたスラリーを９０℃で２２時間攪拌した。粗取得物を、シリカゲルクロマトグラフィー（４０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋１］＋。Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏの計算値：４０９．４９。
３−アミノ−Ｎ−（３−イソプロピル−フェニル）−４−メチル−ベンズアミドｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．１５ｍＬ）に、ＮＥｔ３−ＴＦＡ（０．１１ｍＬ）を加えた。得られたスラリーを９０℃で２２時間攪拌した。粗取得物を、シリカゲルクロマトグラフィー（４０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋１］＋。Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏの計算値：４０９．４９。
方法Ｃ
（実施例２０５）
４−クロロ−Ｎ−（４−メチル−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）フェニル）ベンゼンスルホンアミドの合成
４−メチル−Ｎ−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジアミン（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．０１２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）および４−クロロベンゼンスルホニルクロライド（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）、４−クロロ−Ｎ−（４−メチル−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）フェニル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋１］＋。Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ２Ｓの計算値：４５１．９４。
４−メチル−Ｎ−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジアミン（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．０１２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）および４−クロロベンゼンスルホニルクロライド（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）、４−クロロ−Ｎ−（４−メチル−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）フェニル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋１］＋。Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ２Ｓの計算値：４５１．９４。
（実施例２０６）
Ｎ−（４−メチル−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）フェニル）−Ｎ′−フェニル尿素の合成
４−メチル−Ｎ３−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジアミン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍＬ）溶液に、フェニルイソシアネート（０．０１２ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。得られた固体を濾過し、トルエンで洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（４−メチル−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）フェニル）−Ｎ′−フェニル尿素を得た。ＭＳｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋１］＋。Ｃ２３Ｈ２０Ｎ６Ｏの計算値：３９６．４６。
４−メチル−Ｎ３−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジアミン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍＬ）溶液に、フェニルイソシアネート（０．０１２ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。得られた固体を濾過し、トルエンで洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（４−メチル−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）フェニル）−Ｎ′−フェニル尿素を得た。ＭＳｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋１］＋。Ｃ２３Ｈ２０Ｎ６Ｏの計算値：３９６．４６。
方法Ｄ
（実施例２１５）
３，４−ジクロロ−Ｎ−（４−メチル−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）フェニル）ベンズアミドの合成
段階１；Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−３，４−ジクロロ−ベンズアミドの製造
３，４−ジクロロ安息香酸（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、２，４−ジアミノトルエン（５１３ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４０３ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（ｎ−ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）、Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−３，４−ジクロロ−ベンズアミドを得た。ＭＳｍ／ｚ２９５、２９７［Ｍ］＋および［Ｍ＋２］＋。Ｃ１４Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏの計算値：２９５．１７。
段階１；Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−３，４−ジクロロ−ベンズアミドの製造
３，４−ジクロロ安息香酸（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、２，４−ジアミノトルエン（５１３ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４０３ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（ｎ−ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）、Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−３，４−ジクロロ−ベンズアミドを得た。ＭＳｍ／ｚ２９５、２９７［Ｍ］＋および［Ｍ＋２］＋。Ｃ１４Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏの計算値：２９５．１７。
段階２：３，４−ジクロロ−Ｎ−（４−メチル−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）フェニル）ベンズアミドの製造
４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−３，４−ジクロロ−ベンズアミド（１０７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８２９ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）溶液を１３０℃で終夜反応させた。反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ギルソン、酸性移動相）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝４５０、４５２［Ｍ］＋および［Ｍ＋２］＋。Ｃ２３Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ５Ｏの計算値：４５０．３３。
４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−３，４−ジクロロ−ベンズアミド（１０７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８２９ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）溶液を１３０℃で終夜反応させた。反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ギルソン、酸性移動相）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝４５０、４５２［Ｍ］＋および［Ｍ＋２］＋。Ｃ２３Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ５Ｏの計算値：４５０．３３。
方法Ｅ
（実施例２２１）
Ｎ−（２−フルオロ−５−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
段階１：Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンの製造
４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンアミン（５６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８２９ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）溶液を、１３０℃で終夜反応させた。反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋１］＋。Ｃ１５Ｈ１０ＦＮ５Ｏ２の計算値：３１１．２８。
段階１：Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンの製造
４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンアミン（５６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８２９ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）溶液を、１３０℃で終夜反応させた。反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋１］＋。Ｃ１５Ｈ１０ＦＮ５Ｏ２の計算値：３１１．２８。
段階２：４−フルオロ−Ｎ １ −（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（５％Ｐｄ、１０２ｍｇ）で処理した。雰囲気を水素でパージし、反応液をＨ２風船下に室温で２．５日間攪拌した。混合物をセライト層で濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２８２［Ｍ＋１］＋。Ｃ１５Ｈ１２ＦＮ５の計算値：２８１．３０。
Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（５％Ｐｄ、１０２ｍｇ）で処理した。雰囲気を水素でパージし、反応液をＨ２風船下に室温で２．５日間攪拌した。混合物をセライト層で濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２８２［Ｍ＋１］＋。Ｃ１５Ｈ１２ＦＮ５の計算値：２８１．３０。
段階３：Ｎ−（２−フルオロ−５−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
４−フルオロ−Ｎ１−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）溶液に、３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（２１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。粗取得物を、分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋１］＋。Ｃ２３Ｈ１５Ｆ４Ｎ５の計算値：４５３．４０。
４−フルオロ−Ｎ１−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）溶液に、３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（２１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。粗取得物を、分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋１］＋。Ｃ２３Ｈ１５Ｆ４Ｎ５の計算値：４５３．４０。
方法Ｆ
（実施例２２６）
４−メチル−Ｎ−（３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ベンズアミドの合成
Ｎ−（３−（２−クロロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（７６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（触媒量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、１００℃で２０時間加熱した。冷却して室温とした後、水（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、生成物を、ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＤＣＭ（１％から５％）で溶離を行うフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５９２［Ｍ＋１］＋。Ｃ３１Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ２の計算値：５９１．６。
Ｎ−（３−（２−クロロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（７６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（触媒量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、１００℃で２０時間加熱した。冷却して室温とした後、水（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、生成物を、ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＤＣＭ（１％から５％）で溶離を行うフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５９２［Ｍ＋１］＋。Ｃ３１Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ２の計算値：５９１．６。
方法Ｇ
（実施例２３２）
３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの合成
段階１：３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸エチルの製造
３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）をエタノール１００ｍＬに取り、硫酸（１１ｍＬ）を混合物に加えた。反応液を１２時間加熱還流した。揮発分を減圧下に除去した。得られた残留物を酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、揮発分を減圧下に除去して、３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸エチルを透明黄色油状物として得た。
段階１：３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸エチルの製造
３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）をエタノール１００ｍＬに取り、硫酸（１１ｍＬ）を混合物に加えた。反応液を１２時間加熱還流した。揮発分を減圧下に除去した。得られた残留物を酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、揮発分を減圧下に除去して、３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸エチルを透明黄色油状物として得た。
段階２：３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸エチルの製造
３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（１１．５８ｇ、４４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に取り、真空パージした。次に、窒素雰囲気下に、Ｐｄ／Ｃ（１．１５ｇ）を加えた。風船を用いて水素雰囲気下に室温で、混合物を終夜攪拌した。反応液をセライト層で濾過し、濾液を減圧下に減らして、３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸エチルを白色固体として得た。
３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（１１．５８ｇ、４４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に取り、真空パージした。次に、窒素雰囲気下に、Ｐｄ／Ｃ（１．１５ｇ）を加えた。風船を用いて水素雰囲気下に室温で、混合物を終夜攪拌した。反応液をセライト層で濾過し、濾液を減圧下に減らして、３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸エチルを白色固体として得た。
段階３：３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸エチルの製造
４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（０．４９ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を全てトルエン（２５ｍＬ）中で混合し、減圧下に脱気した。窒素を反応液に５分間吹き込み、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０８８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して８０℃とし、終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、５％から４０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸エチルを褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋１］＋。Ｃ１９Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値：３８８．１１。
４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（０．４９ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を全てトルエン（２５ｍＬ）中で混合し、減圧下に脱気した。窒素を反応液に５分間吹き込み、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０８８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して８０℃とし、終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、５％から４０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸エチルを褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋１］＋。Ｃ１９Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値：３８８．１１。
段階４：３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸の製造
３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（２．５０ｇ、６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に懸濁させ、５Ｎ水酸化ナトリウム（４ｍＬ）で処理した。混合物を終夜攪拌還流した。反応液を冷却し、揮発分を減圧下に除去した。残留物を希酢酸（１０：１水：酢酸）で洗浄し、水で洗浄して、６０℃の乾燥器で終夜乾燥させた後に、３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋１］＋。Ｃ１７Ｈ１１Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値：３６０．０８。
３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（２．５０ｇ、６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に懸濁させ、５Ｎ水酸化ナトリウム（４ｍＬ）で処理した。混合物を終夜攪拌還流した。反応液を冷却し、揮発分を減圧下に除去した。残留物を希酢酸（１０：１水：酢酸）で洗浄し、水で洗浄して、６０℃の乾燥器で終夜乾燥させた後に、３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋１］＋。Ｃ１７Ｈ１１Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値：３６０．０８。
段階５：３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造
３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．１３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（０．０７０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．１４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を全て、ＤＭＦ３ｍＬが入った２５ｍＬフラスコ中にて混合した。混合物を一緒に、室温で１６時間攪拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２回）、次に水、次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、３０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋１］＋。Ｃ２４Ｈ１５Ｆ６Ｎ５Ｏの計算値：５０３．１２。
３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．１３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（０．０７０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．１４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を全て、ＤＭＦ３ｍＬが入った２５ｍＬフラスコ中にて混合した。混合物を一緒に、室温で１６時間攪拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２回）、次に水、次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、３０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋１］＋。Ｃ２４Ｈ１５Ｆ６Ｎ５Ｏの計算値：５０３．１２。
方法Ｈ
（実施例２４２）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル）−２−フルオロ−５−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミドの合成
２−フルオロ−５−［３−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾイルクロライド塩酸塩（８６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチルアミン（０．０２９ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、過剰のＮＥｔ３で反応停止し、濃縮し、分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ−（（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル）−２−フルオロ−５−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミドを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋１］＋。Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ５Ｏ２の計算値：４４９．５３。
２−フルオロ−５−［３−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾイルクロライド塩酸塩（８６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチルアミン（０．０２９ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、過剰のＮＥｔ３で反応停止し、濃縮し、分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ−（（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル）−２−フルオロ−５−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミドを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋１］＋。Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ５Ｏ２の計算値：４４９．５３。
方法Ｉ
（実施例６２９）
４−メチル−３−（（３−（６−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの合成
段階１：［６−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミンの製造
４−クロロ−６−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（４５０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（２０２ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５５０ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）を合わせた。混合物を封管中にて８０℃で終夜加熱した。冷却した混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、脱水して、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝２２１［Ｍ＋１］＋。Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮ４の計算値：２２０．６６。
段階１：［６−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミンの製造
４−クロロ−６−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（４５０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（２０２ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５５０ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）を合わせた。混合物を封管中にて８０℃で終夜加熱した。冷却した混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、脱水して、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝２２１［Ｍ＋１］＋。Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮ４の計算値：２２０．６６。
段階２：４−メチル−３−（（３−（６−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造
［６−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミン（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド（８１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）を合わせた。混合物を封管中にて１２５℃で終夜加熱した。得られた混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＴＦＡで中和し（ｐＨ約７）、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｉ］＋。Ｃ２５Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ２の計算値：４７９．４７。
［６−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミン（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド（８１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）を合わせた。混合物を封管中にて１２５℃で終夜加熱した。得られた混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＴＦＡで中和し（ｐＨ約７）、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｉ］＋。Ｃ２５Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ２の計算値：４７９．４７。
方法Ｊ
（実施例６６３）
Ｎ−（３−メチル−４−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドの合成
３−メチル−４−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニルアミン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸（２７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で６時間攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３−メチル−４−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋１］＋。Ｃ２５Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２：４６４．４５の計算値。
３−メチル−４−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニルアミン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸（２７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で６時間攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３−メチル−４−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋１］＋。Ｃ２５Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２：４６４．４５の計算値。
（実施例６６４）
Ｎ−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−Ｎ′−（２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の合成
段階１：フェニル３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニルカーバメートの製造
４−（２−（４−アミノ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０９７ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）およびクロルギ酸フェニル（１０２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３．５時間攪拌し、精製せずに用いた。
段階１：フェニル３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニルカーバメートの製造
４−（２−（４−アミノ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０９７ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）およびクロルギ酸フェニル（１０２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３．５時間攪拌し、精製せずに用いた。
段階２：Ｎ−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−Ｎ′−（２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の製造
フェニル３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニルカーバメート（５９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４０時間攪拌した。粗取得物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０％から２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５９３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３０Ｈ３１Ｆ３Ｎ８Ｏ２の計算値：５９２．６３。
フェニル３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニルカーバメート（５９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４０時間攪拌した。粗取得物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０％から２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５９３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３０Ｈ３１Ｆ３Ｎ８Ｏ２の計算値：５９２．６３。
（実施例６６５）
Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ′−（３−メチル−４−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）尿素の合成
段階１：４−（２−（４−イソシアナト−２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジンの製造
３−メチル−４−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミン（９３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液に、飽和重炭酸ナトリウム（４ｍＬ）を加え、それから５分後に、ホスゲン（２０％トルエン溶液、０．２７ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、精製せずに用いた。
段階１：４−（２−（４−イソシアナト−２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジンの製造
３−メチル−４−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミン（９３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液に、飽和重炭酸ナトリウム（４ｍＬ）を加え、それから５分後に、ホスゲン（２０％トルエン溶液、０．２７ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、精製せずに用いた。
段階２：Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ′−（３−メチル−４−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）尿素の製造
４−（２−（４−イソシアナト−２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン（９３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に、Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（８２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２．５日間攪拌し、濃縮し、半分取ＨＰＬＣ（ギルソン、酸性移動相）によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３０Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ２の計算値：５７９．６３。
４−（２−（４−イソシアナト−２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン（９３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に、Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（８２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２．５日間攪拌し、濃縮し、半分取ＨＰＬＣ（ギルソン、酸性移動相）によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３０Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ２の計算値：５７９．６３。
（実施例６６６）
Ｎ−（５−シクロヘキシル−２−（メチルオキシ）フェニル）−Ｎ′−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）尿素の合成
段階１：４−シクロヘキシル−２−イソシアナト−１−メトキシ−ベンゼンの製造
５−シクロヘキシル−２−メトキシ−フェニルアミン（１０６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）に、２０％ＣＯＣｌ２のトルエン溶液（０．３９ｍＬ）を有機層に直接加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、４−シクロヘキシル−２−イソシアナト−１−メトキシ−ベンゼンを得た。
段階１：４−シクロヘキシル−２−イソシアナト−１−メトキシ−ベンゼンの製造
５−シクロヘキシル−２−メトキシ−フェニルアミン（１０６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）に、２０％ＣＯＣｌ２のトルエン溶液（０．３９ｍＬ）を有機層に直接加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、４−シクロヘキシル−２−イソシアナト−１−メトキシ−ベンゼンを得た。
段階２：｛４−［２−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−メチル−アミンの製造
４−アミノ−２−メチル−フェノール（８４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６６５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（２．５ｍＬ）を合わせた。混合物を１００℃で５分間加熱し、冷却して室温とし、［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−メチル−アミン（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物マイクロ波で加熱して２１０℃として２０分間経過させ、冷却し、綿栓で濾過し、逆相ＨＰＬＣ（ギルソン、酸性移動相）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝３０８［Ｍ＋１］＋。Ｃ１７Ｈ１７Ｎ５Ｏの計算値：３０７．３６。
４−アミノ−２−メチル−フェノール（８４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６６５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（２．５ｍＬ）を合わせた。混合物を１００℃で５分間加熱し、冷却して室温とし、［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−メチル−アミン（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物マイクロ波で加熱して２１０℃として２０分間経過させ、冷却し、綿栓で濾過し、逆相ＨＰＬＣ（ギルソン、酸性移動相）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝３０８［Ｍ＋１］＋。Ｃ１７Ｈ１７Ｎ５Ｏの計算値：３０７．３６。
段階３：Ｎ−（５−シクロヘキシル−２−（メチルオキシ）フェニル）−Ｎ′−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）尿素の製造
４−シクロヘキシル−２−イソシアナト−１−メトキシ−ベンゼン（５６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）溶液に、｛４−［２−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−メチル−アミン（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｎ−（５−シクロヘキシル−２−（メチルオキシ）フェニル）−Ｎ′−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）尿素を得た。ＭＳｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋１］＋。Ｃ３１Ｈ３４Ｎ６Ｏ３の計算値：５３８．６６。
４−シクロヘキシル−２−イソシアナト−１−メトキシ−ベンゼン（５６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）溶液に、｛４−［２−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−メチル−アミン（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｎ−（５−シクロヘキシル−２−（メチルオキシ）フェニル）−Ｎ′−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）尿素を得た。ＭＳｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋１］＋。Ｃ３１Ｈ３４Ｎ６Ｏ３の計算値：５３８．６６。
［注：やはり方法Ｊに記載の方法と同様に反応させることができる市販のイソシアネートが多くあり、方法Ｃに記載の方法と同様にしてスルホニルクロライドを加えることもできる。］
方法Ｋ
（実施例１１５２）
Ｎ−（３−メチル−４−（（３−（２−（（４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
４−（２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（３５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）を加えた。混合物を１３０℃で終夜加熱した。粗取得物を、逆相ＨＰＬＣ（ギルソン、酸性移動相）によって精製して、水系後処理後に標題化合物を明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝６４０［Ｍ＋１］＋。Ｃ３５Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ２の計算値：６３９．６９。
４−（２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（３５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）を加えた。混合物を１３０℃で終夜加熱した。粗取得物を、逆相ＨＰＬＣ（ギルソン、酸性移動相）によって精製して、水系後処理後に標題化合物を明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝６４０［Ｍ＋１］＋。Ｃ３５Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ２の計算値：６３９．６９。
方法Ｌ
（実施例１１７１）
４−アミノ−Ｎ−（４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）ベンズアミドの合成
クラッパースらの報告（Klappars, A.; Antilla, J.C.; Huang, X.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7727）に記載の方法と同様にして、４−（２−（４−ヨードフェノキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（２０２ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、４−アミノベンズアミド（１０２ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）、微粉砕ＣｕＩ（４．８ｍｇ、０．０２５０ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）および無水カリウムホスフェート（２１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ネジ式キャップの試験管に加えた。試験管をアルゴンで５分間パージした。次に、反応混合物中に注射器で、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１５．０ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）およびジオキサンを加えた。試験管を密閉し、予め１１０℃に加熱しておいた油浴に入れた。１日後、反応液を冷却して室温とした。反応混合物を、酢酸エチルを用いてセライト層を通過させた。濾液を減圧下に濃縮した。生成物を、１０：９０ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。４−アミノ−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンズアミドをオフホワイト固体として得た。
クラッパースらの報告（Klappars, A.; Antilla, J.C.; Huang, X.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7727）に記載の方法と同様にして、４−（２−（４−ヨードフェノキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（２０２ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、４−アミノベンズアミド（１０２ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）、微粉砕ＣｕＩ（４．８ｍｇ、０．０２５０ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）および無水カリウムホスフェート（２１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ネジ式キャップの試験管に加えた。試験管をアルゴンで５分間パージした。次に、反応混合物中に注射器で、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１５．０ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）およびジオキサンを加えた。試験管を密閉し、予め１１０℃に加熱しておいた油浴に入れた。１日後、反応液を冷却して室温とした。反応混合物を、酢酸エチルを用いてセライト層を通過させた。濾液を減圧下に濃縮した。生成物を、１０：９０ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。４−アミノ−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンズアミドをオフホワイト固体として得た。
方法Ｍ
（実施例１１７５）
Ｎ−（３−イソプロピル−フェニル）−４−メチル−３−［３−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンズアミドの合成
ハリスらの報告（Harris et. al., Organic Letters 2002, 4(17), 2885-2888）の手順を用いて、標題化合物を製造した。Ｎ２を流した封管中、３−［５−クロロ−３−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−Ｎ−（３−イソプロピル−フェニル）−４−メチル−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．０２２ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．１ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（５．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を合わせた。管にアルゴンを流し、１Ｍ Ｌｉ（ＴＭＳ）２のＴＨＦ溶液（アルドリッチ（Aldrich）、０．６７ｍＬ）を加えた。封管を７０℃で２０時間加熱した。１Ｎ ＨＣｌを加え、混合物を５分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。抽出後、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濃縮後、残留物をＨＰＬＣ（ギルソン、酸性移動相）によって精製し、ＮａＨＣＯ３水溶液／ＥｔＯＡｃ抽出によって脱塩し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（２：１から１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。得られた固体を少量のｔ−ＢｕＯＭｅで磨砕して、生成物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３１Ｈ３４Ｎ６Ｏ２の計算値：５２２．６５。
ハリスらの報告（Harris et. al., Organic Letters 2002, 4(17), 2885-2888）の手順を用いて、標題化合物を製造した。Ｎ２を流した封管中、３−［５−クロロ−３−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−Ｎ−（３−イソプロピル−フェニル）−４−メチル−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．０２２ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．１ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（５．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を合わせた。管にアルゴンを流し、１Ｍ Ｌｉ（ＴＭＳ）２のＴＨＦ溶液（アルドリッチ（Aldrich）、０．６７ｍＬ）を加えた。封管を７０℃で２０時間加熱した。１Ｎ ＨＣｌを加え、混合物を５分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。抽出後、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濃縮後、残留物をＨＰＬＣ（ギルソン、酸性移動相）によって精製し、ＮａＨＣＯ３水溶液／ＥｔＯＡｃ抽出によって脱塩し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（２：１から１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。得られた固体を少量のｔ−ＢｕＯＭｅで磨砕して、生成物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３１Ｈ３４Ｎ６Ｏ２の計算値：５２２．６５。
方法Ｎ
（実施例１１８０）
Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−２−（フェニルアミノ）ニコチンアミドの合成
段階１：２−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ニコチンアミドの製造
２−フルオロ−３−ピリジンカルボン酸（１．０６ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．１１ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３中混合物に、窒素下にて室温で、ｎ，ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３８ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を注射器で加えた。混合物を５分間攪拌し、その時点で４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（２．００ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１６時間攪拌したところ、微細な沈澱が生成した。反応液を濾過し、ジクロロメタンで２回洗浄し、固体を真空乾燥して、２−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ニコチンアミドを黄褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋１］＋。Ｃ２２Ｈ１７ＦＮ６Ｏ２の計算値：４１６．４１。
段階１：２−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ニコチンアミドの製造
２−フルオロ−３−ピリジンカルボン酸（１．０６ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．１１ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３中混合物に、窒素下にて室温で、ｎ，ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３８ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を注射器で加えた。混合物を５分間攪拌し、その時点で４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（２．００ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１６時間攪拌したところ、微細な沈澱が生成した。反応液を濾過し、ジクロロメタンで２回洗浄し、固体を真空乾燥して、２−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ニコチンアミドを黄褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋１］＋。Ｃ２２Ｈ１７ＦＮ６Ｏ２の計算値：４１６．４１。
段階２：Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−２−（フェニルアミノ）ニコチンアミドの製造
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液（１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）中のアニリン（０．１８ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）褐色溶液に、２−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ニコチンアミド（０．２００ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密閉し、加熱して７０℃とした。２時間後、反応液を冷却して室温とした。水を加え、わずかに酸性となるまで、ｐＨを６Ｎ ＨＣｌで調節した。ＥｔＯＡｃ／水に加えた。混合物をブラインで１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、褐色固体を得た。この取得物を、溶離液として９０／１０ジクロロメタン／メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体を得た。ジクロロメタンおよびメタノールでの磨砕によってさらに精製を行って、Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−２−（フェニルアミノ）ニコチンアミドを黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋１］＋。Ｃ２８Ｈ２３Ｎ７Ｏ２の計算値：４８９．５３。
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液（１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）中のアニリン（０．１８ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）褐色溶液に、２−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ニコチンアミド（０．２００ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密閉し、加熱して７０℃とした。２時間後、反応液を冷却して室温とした。水を加え、わずかに酸性となるまで、ｐＨを６Ｎ ＨＣｌで調節した。ＥｔＯＡｃ／水に加えた。混合物をブラインで１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、褐色固体を得た。この取得物を、溶離液として９０／１０ジクロロメタン／メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体を得た。ジクロロメタンおよびメタノールでの磨砕によってさらに精製を行って、Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−２−（フェニルアミノ）ニコチンアミドを黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋１］＋。Ｃ２８Ｈ２３Ｎ７Ｏ２の計算値：４８９．５３。
方法Ｏ
（実施例１１８７）
４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
４−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０４５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加熱して１００℃として、４８時間経過させた。追加のＮ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０４５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６時間加熱した。追加のＮ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０４５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を４８時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、固体を得た。溶離液としてアセトニトリル／水／ＴＦＡを用いる逆相ＨＰＬＣによる精製によって、４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５８０［Ｍ＋１］＋。Ｃ３０Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ２の計算値：５７９．６２。
４−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０４５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加熱して１００℃として、４８時間経過させた。追加のＮ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０４５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６時間加熱した。追加のＮ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０４５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を４８時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、固体を得た。溶離液としてアセトニトリル／水／ＴＦＡを用いる逆相ＨＰＬＣによる精製によって、４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５８０［Ｍ＋１］＋。Ｃ３０Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ２の計算値：５７９．６２。
方法Ｐ
（実施例１１９５）
Ｎ−（２，４−ジメチル−３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
段階１：２，６−ジメチル−３−ニトロフェノールの製造
２，６−ジメチル−３−ニトロベンゼンアミン（１０．４ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）を７５％硫酸（２００ｍＬ）に溶かした。混合物を冷却して０℃とし、亜硝酸ナトリウム（４．５３ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）の濃硫酸（２５．０ｍＬ）溶液で処理した。混合物をこの温度で１時間攪拌した後、水（２００ｍＬ）を加え、ガス発生が停止するまで、混合物を昇温させて６０℃とした。混合物を冷却して室温とし、濾過して、２，６−ジメチル−３−ニトロフェノールを得た。ＭＳｍ／ｚ＝１６８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ８Ｈ９ＮＯ３の計算値：１６９．１８。
段階１：２，６−ジメチル−３−ニトロフェノールの製造
２，６−ジメチル−３−ニトロベンゼンアミン（１０．４ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）を７５％硫酸（２００ｍＬ）に溶かした。混合物を冷却して０℃とし、亜硝酸ナトリウム（４．５３ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）の濃硫酸（２５．０ｍＬ）溶液で処理した。混合物をこの温度で１時間攪拌した後、水（２００ｍＬ）を加え、ガス発生が停止するまで、混合物を昇温させて６０℃とした。混合物を冷却して室温とし、濾過して、２，６−ジメチル−３−ニトロフェノールを得た。ＭＳｍ／ｚ＝１６８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ８Ｈ９ＮＯ３の計算値：１６９．１８。
段階２：４−（２−（２，６−ジメチル−３−ニトロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジンの製造
２，６−ジメチル−３−ニトロフェノール（１．９６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）および４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン（１．５０ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１５．０ｍＬ）に溶かし、炭酸セシウム（５．１０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、封管中にて加熱して１２０℃として、８時間経過させた。反応混合物を放冷して室温とし、三角フラスコに入った急速攪拌している水２５０ｍＬに投入した。１０分後、不透明な褐色水溶液を冷却して０℃とし、１０分間放置し、濾過した。沈澱を標題化合物として回収した。ＭＳｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４Ｏ３の計算値：３２４．３４。
２，６−ジメチル−３−ニトロフェノール（１．９６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）および４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン（１．５０ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１５．０ｍＬ）に溶かし、炭酸セシウム（５．１０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、封管中にて加熱して１２０℃として、８時間経過させた。反応混合物を放冷して室温とし、三角フラスコに入った急速攪拌している水２５０ｍＬに投入した。１０分後、不透明な褐色水溶液を冷却して０℃とし、１０分間放置し、濾過した。沈澱を標題化合物として回収した。ＭＳｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４Ｏ３の計算値：３２４．３４。
段階３：２，４−ジメチル−３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミンの製造
４−（２−（２，６−ジメチル−３−ニトロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン（１．７５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０．０ｍＬ）溶液／懸濁液を攪拌しながら、それに塩化スズ（ＩＩ）・２水和物（６．１３ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して６５℃として１．２５時間経過させた。熱懸濁液をセライトで濾過し、そのセライトをＭｅＯＨ２０ｍＬおよびＥｔＯＡｃ２００ｍＬで洗浄した。次に、有機溶液を１Ｎ ＨＣｌ １００ｍＬで３回抽出した。酸性水相を５Ｎ ＮａＯＨで塩基性とし、５分間放置した。水相をＣＨＣｌ３１５０ｍＬずつで３回抽出し、それを明赤色−橙赤色溶液として回収し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、褐色固体を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（１０％から１００％（２．０Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ジクロロメタン）によって精製し、濃縮して、２，４−ジメチル−３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミンを明赤色−橙赤色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４Ｏの計算値：２９２．３４。
４−（２−（２，６−ジメチル−３−ニトロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン（１．７５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０．０ｍＬ）溶液／懸濁液を攪拌しながら、それに塩化スズ（ＩＩ）・２水和物（６．１３ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して６５℃として１．２５時間経過させた。熱懸濁液をセライトで濾過し、そのセライトをＭｅＯＨ２０ｍＬおよびＥｔＯＡｃ２００ｍＬで洗浄した。次に、有機溶液を１Ｎ ＨＣｌ １００ｍＬで３回抽出した。酸性水相を５Ｎ ＮａＯＨで塩基性とし、５分間放置した。水相をＣＨＣｌ３１５０ｍＬずつで３回抽出し、それを明赤色−橙赤色溶液として回収し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、褐色固体を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（１０％から１００％（２．０Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ジクロロメタン）によって精製し、濃縮して、２，４−ジメチル−３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミンを明赤色−橙赤色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４Ｏの計算値：２９２．３４。
段階４：Ｎ−（２，４−ジメチル−３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
２，４−ジメチル−３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミン（１００ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶かし、３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（１０７ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ）を加えた。室温で４時間攪拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ギルソン、酸性移動相）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２５Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値：４６４．４５。
２，４−ジメチル−３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミン（１００ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶かし、３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（１０７ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ）を加えた。室温で４時間攪拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ギルソン、酸性移動相）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２５Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値：４６４．４５。
方法Ｑ
（実施例１２０５）
Ｎ−［２−クロロ−５−（２′−メチルアミノ−［３，４′］ビピリジニル−２−イルオキシ）−フェニル］−２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドの合成
段階１：Ｎ−［２−クロロ−５−（２′−メチルアミノ−［３，４′］ビピリジニル−２−イルオキシ）−フェニル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドの製造
封管中にて、［２−（３−アミノ−４−クロロ−フェノキシ）−［３，４′］ビピリジニル−２′−イル］−メチル−アミン（３００ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロライド（０．１８０ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を、クロロホルム２．０ｍＬに溶かした。溶液を加熱して７５℃とし、４８時間攪拌した。反応液を冷却して室温とし、トリエチルアミン（０．１２８ｍＬ、０．９１８ｍｍｏｌ）で反応停止し、減圧下に濃縮して、標題化合物を粗明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７；Ｃ２５Ｈ１７ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ２の計算値：５１６．８７。
段階１：Ｎ−［２−クロロ−５−（２′−メチルアミノ−［３，４′］ビピリジニル−２−イルオキシ）−フェニル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドの製造
封管中にて、［２−（３−アミノ−４−クロロ−フェノキシ）−［３，４′］ビピリジニル−２′−イル］−メチル−アミン（３００ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロライド（０．１８０ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を、クロロホルム２．０ｍＬに溶かした。溶液を加熱して７５℃とし、４８時間攪拌した。反応液を冷却して室温とし、トリエチルアミン（０．１２８ｍＬ、０．９１８ｍｍｏｌ）で反応停止し、減圧下に濃縮して、標題化合物を粗明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７；Ｃ２５Ｈ１７ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ２の計算値：５１６．８７。
段階２：Ｎ−［２−クロロ−５−（２′−メチルアミノ−［３，４′］ビピリジニル−２−イルオキシ）−フェニル］−２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドの製造
Ｎ−［２−クロロ−５−（２′−メチルアミノ−［３，４′］ビピリジニル−２−イルオキシ）−フェニル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびジメチル−ピロリジン−３−イル−アミン（２２ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ０．３ｍＬに溶かした。その溶液を加熱して８０℃とし、２２時間攪拌した。反応液を冷却して室温とし、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で２回、ブラインで１回洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗混合物を得て、それを分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１１；Ｃ３１Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２の計算値：６１１．０６。
Ｎ−［２−クロロ−５−（２′−メチルアミノ−［３，４′］ビピリジニル−２−イルオキシ）−フェニル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびジメチル−ピロリジン−３−イル−アミン（２２ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ０．３ｍＬに溶かした。その溶液を加熱して８０℃とし、２２時間攪拌した。反応液を冷却して室温とし、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で２回、ブラインで１回洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗混合物を得て、それを分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１１；Ｃ３１Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２の計算値：６１１．０６。
下記の追加の実施例は、本発明の範囲の理解および評価においてさらに役立つものとなろう。
（実施例１２１４）
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−フルオロ−３−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドの合成
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−フルオロ−３−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド（１３７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、実施例ノーマン（Norman））を、３：１エタノール／濃ＨＣｌに溶かし、Ｎ２下にて４７℃で２０時間加熱した。濃縮後、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、メタノールで磨砕し、濾過して、黄色固体生成物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ６Ｏの計算値：４５４．５１。
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−フルオロ−３−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド（１３７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、実施例ノーマン（Norman））を、３：１エタノール／濃ＨＣｌに溶かし、Ｎ２下にて４７℃で２０時間加熱した。濃縮後、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、メタノールで磨砕し、濾過して、黄色固体生成物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ６Ｏの計算値：４５４．５１。
（実施例１２１５）
（２−メトキシ−フェニル）−｛４−メチル−３−［３−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−メタノンの合成
火炎乾燥した丸底フラスコ中の４−メチル−３−［３−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾイルクロライド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を窒素下にて冷却して−７８℃とし、それにＴＨＦ４ｍＬ、塩化メチレン２ｍＬおよびマグネシウム−ブロマイド−２−メトキシ−ベンゼンのＴＨＦ溶液（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。前記マグネシウム−ブロマイドを加えた後、−７８℃ドライアイス浴を外し、反応液を４時間かけて昇温させて室温とした。飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応停止し、塩化メチレンおよびブラインで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、生成物を分取ＨＰＬＣ（ギルソン）によって精製した。ＭＳｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ３の計算値：４２６．４８。
火炎乾燥した丸底フラスコ中の４−メチル−３−［３−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾイルクロライド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を窒素下にて冷却して−７８℃とし、それにＴＨＦ４ｍＬ、塩化メチレン２ｍＬおよびマグネシウム−ブロマイド−２−メトキシ−ベンゼンのＴＨＦ溶液（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。前記マグネシウム−ブロマイドを加えた後、−７８℃ドライアイス浴を外し、反応液を４時間かけて昇温させて室温とした。飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応停止し、塩化メチレンおよびブラインで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、生成物を分取ＨＰＬＣ（ギルソン）によって精製した。ＭＳｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ３の計算値：４２６．４８。
（実施例１２１６）
４−アミノ−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）−３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミドの合成
Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）−４−ニトロ−３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド（０．０９０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（０．０３０ｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０％）（０．０２０ｇ）を加えた。反応液にセプタムでキャップを施し、陽圧のＨ２圧を風船／針で加えた。反応液を数時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳでは生成物の生成が示された。混合物を砂／セライトで濾過し、シリカゲル上で濃縮し、８：８：８：１ｔ−ＢｕＯＭｅ：ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨでクロマトグラフィー精製して、４−アミノ−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）−３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミドを黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ２の計算値：４２５．４９。
Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）−４−ニトロ−３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド（０．０９０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（０．０３０ｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０％）（０．０２０ｇ）を加えた。反応液にセプタムでキャップを施し、陽圧のＨ２圧を風船／針で加えた。反応液を数時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳでは生成物の生成が示された。混合物を砂／セライトで濾過し、シリカゲル上で濃縮し、８：８：８：１ｔ−ＢｕＯＭｅ：ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨでクロマトグラフィー精製して、４−アミノ−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）−３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミドを黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ２の計算値：４２５．４９。
（実施例１２１７）
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）ベンゼンスルホンアミドの合成
段階１：２−フルオロベンゼン−１，４−ジアミンの製造
３，４−ジフルオロベンゼンアミン（３．０ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（１５．０ｍＬ）を、封管中にて高攪拌しながら１５０℃で数時間加熱して、固体黄色沈澱を形成した。反応液を濾過し、水と次にヘキサンで洗浄して、２−フルオロベンゼン−１，４−ジアミンを黄色固体として得た。
段階１：２−フルオロベンゼン−１，４−ジアミンの製造
３，４−ジフルオロベンゼンアミン（３．０ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（１５．０ｍＬ）を、封管中にて高攪拌しながら１５０℃で数時間加熱して、固体黄色沈澱を形成した。反応液を濾過し、水と次にヘキサンで洗浄して、２−フルオロベンゼン−１，４−ジアミンを黄色固体として得た。
段階２：２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミドの製造
ＮａＨ（鉱油中６０％分散品）（０．７３４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に０℃で、２−フルオロ−４−ニトロベンゼンアミン（２．２０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を滴下した。溶液が深赤色に変わり、０℃で１時間攪拌した。２，３−ジクロロベンゼン−１−スルホニルクロライド（３．８０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を滴下したところ、その時点で反応液の色が橙赤色／黄色に変わった。混合物を昇温させて室温とし、さらに３０分間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加えることで反応停止し、濃縮した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミドを得た。
ＮａＨ（鉱油中６０％分散品）（０．７３４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に０℃で、２−フルオロ−４−ニトロベンゼンアミン（２．２０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を滴下した。溶液が深赤色に変わり、０℃で１時間攪拌した。２，３−ジクロロベンゼン−１−スルホニルクロライド（３．８０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を滴下したところ、その時点で反応液の色が橙赤色／黄色に変わった。混合物を昇温させて室温とし、さらに３０分間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加えることで反応停止し、濃縮した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミドを得た。
段階３：Ｎ−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの製造
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミド（５．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（０．６００ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、風船／針で陽圧のＨ２圧を加えた。反応液を室温で４時間攪拌し、濾過した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で磨砕して、Ｎ−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドを灰色固体として得た。
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミド（５．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（０．６００ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、風船／針で陽圧のＨ２圧を加えた。反応液を室温で４時間攪拌し、濾過した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で磨砕して、Ｎ−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドを灰色固体として得た。
段階４：２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）ベンゼンスルホンアミドの製造
Ｎ−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミド（０．１５０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン（０．０８６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）に、ＮＥｔ３・ＴＦＡを加えた。混合物を１００℃で加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを加えて黄色沈澱を得て、それを濾過した。さらなるＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨでの磨砕とそれに続く濾過によって、２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）ベンゼンスルホンアミドを橙赤色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２１Ｈ１４Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ２Ｓの計算値：４９０．３５。
Ｎ−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミド（０．１５０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン（０．０８６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）に、ＮＥｔ３・ＴＦＡを加えた。混合物を１００℃で加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを加えて黄色沈澱を得て、それを濾過した。さらなるＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨでの磨砕とそれに続く濾過によって、２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）ベンゼンスルホンアミドを橙赤色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２１Ｈ１４Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ２Ｓの計算値：４９０．３５。
（実施例１２１８）
１−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−２−オンの合成
段階１：１−（２−クロロエチル）−３−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）尿素の製造
４−（２−（４−アミノ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（０．５００ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．３ｍＬ）中スラリーに窒素下で、１−クロロ−２−イソシアナトエタン（０．１５７ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液が透明および褐色となり、沈澱が生成した。攪拌を促進するために追加のＴＨＦ（４ｍＬ）を加え、反応液を１６時間攪拌した。混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗い、真空乾燥して、１−（２−クロロエチル）−３−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）尿素を黄褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋１］＋。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２の計算値：４１２．１４。
段階１：１−（２−クロロエチル）−３−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）尿素の製造
４−（２−（４−アミノ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（０．５００ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．３ｍＬ）中スラリーに窒素下で、１−クロロ−２−イソシアナトエタン（０．１５７ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液が透明および褐色となり、沈澱が生成した。攪拌を促進するために追加のＴＨＦ（４ｍＬ）を加え、反応液を１６時間攪拌した。混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗い、真空乾燥して、１−（２−クロロエチル）−３−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）尿素を黄褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋１］＋。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２の計算値：４１２．１４。
段階２：１−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾリジン−２−オンの製造
密閉式試験管に入ったＮａＨ（鉱油中６０％品、０．１０９ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）中スラリーに窒素下で、１−（２−クロロエチル）−３−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）尿素（０．５３７ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応液を密閉し、加熱して８０℃として３時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、窒素気流下で濃縮した。得られた固体を水５０ｍＬに懸濁させ、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ１の酸性とし、濾過した。固体を水、ジエチルエーテルで洗い、真空乾燥して、１−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾリジン−２−オンを黄褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋１］＋。Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６Ｏ２の計算値：３７６．１６。
密閉式試験管に入ったＮａＨ（鉱油中６０％品、０．１０９ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）中スラリーに窒素下で、１−（２−クロロエチル）−３−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）尿素（０．５３７ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応液を密閉し、加熱して８０℃として３時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、窒素気流下で濃縮した。得られた固体を水５０ｍＬに懸濁させ、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ１の酸性とし、濾過した。固体を水、ジエチルエーテルで洗い、真空乾燥して、１−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾリジン−２−オンを黄褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋１］＋。Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６Ｏ２の計算値：３７６．１６。
段階３：１−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−２−オンの製造
１−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾリジン−２−オン（０．１００ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、１−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．０５０ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．０１２ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００９ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１３０ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でジオキサン中にて混合した。反応容器を密閉し、混合物を加熱して１００℃として４８時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、ジクロロメタンで希釈し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。取得物を、アセトニトリル／水／ＴＦＡ溶離液を用いる逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して、１−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−２−オンを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５２１［Ｍ＋１］＋。Ｃ２７Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ２の計算値：５２０．５１。
１−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾリジン−２−オン（０．１００ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、１−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．０５０ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．０１２ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００９ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１３０ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でジオキサン中にて混合した。反応容器を密閉し、混合物を加熱して１００℃として４８時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、ジクロロメタンで希釈し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。取得物を、アセトニトリル／水／ＴＦＡ溶離液を用いる逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して、１−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−２−オンを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５２１［Ｍ＋１］＋。Ｃ２７Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ２の計算値：５２０．５１。
（実施例１２１９）
１−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
４−（２−（４−アミノ−フェノキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（０．２００ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中スラリーに窒素下で、クロルギ酸４−ニトロフェニル（０．１３８ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を加えた。暗褐色混合物を１時間攪拌し、その時点でＮ−（２，２−ジエトキシエチル）ベンゼンアミン（０．２８５ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱して８０℃として３０分間経過させた。反応液を冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回、１Ｎ ＮａＯＨで１回、水で１回、ブラインで１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた固体をジクロロメタンに懸濁させ、濾過した。濾液を濃縮して褐色油状物を得て、それを１Ｎ ＨＣｌ５ｍＬで処理し、封管中にて加熱して８０℃とした。１時間後、反応液を冷却して室温とし、濾過し、固体を少量の水およびエタノールで洗い、真空乾燥して、黄褐色固体を得た。この取得物を、溶離液としてアセトニトリル／水／ＴＦＡを用いる逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して、１−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オンをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋１］＋。Ｃ２５Ｈ２０Ｎ６Ｏ２の計算値：４３６．４７。
４−（２−（４−アミノ−フェノキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（０．２００ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中スラリーに窒素下で、クロルギ酸４−ニトロフェニル（０．１３８ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を加えた。暗褐色混合物を１時間攪拌し、その時点でＮ−（２，２−ジエトキシエチル）ベンゼンアミン（０．２８５ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱して８０℃として３０分間経過させた。反応液を冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回、１Ｎ ＮａＯＨで１回、水で１回、ブラインで１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた固体をジクロロメタンに懸濁させ、濾過した。濾液を濃縮して褐色油状物を得て、それを１Ｎ ＨＣｌ５ｍＬで処理し、封管中にて加熱して８０℃とした。１時間後、反応液を冷却して室温とし、濾過し、固体を少量の水およびエタノールで洗い、真空乾燥して、黄褐色固体を得た。この取得物を、溶離液としてアセトニトリル／水／ＴＦＡを用いる逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して、１−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オンをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋１］＋。Ｃ２５Ｈ２０Ｎ６Ｏ２の計算値：４３６．４７。
（実施例１２２０）
３−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
４−（２−（４−アミノ−フェノキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（０．２００ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１３０ｍＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中スラリーに窒素下で、クロルギ酸フェニル（０．１００ｍＬ、０．６８２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、２−（フェニルアミノ）酢酸エチル（０．２４４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、密閉した反応液を加熱して８０℃として１６時間経過させ、１００℃で８時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、酢酸エチル、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた固体を、０％から１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して固体を得て、それをメタノール中でスラリーとし、濾過し、ジエチルエーテルで洗い、真空乾燥して、３−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオンをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋１］＋。Ｃ２５Ｈ２０Ｎ６Ｏ２の計算値：４５２．４７。
４−（２−（４−アミノ−フェノキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（０．２００ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１３０ｍＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中スラリーに窒素下で、クロルギ酸フェニル（０．１００ｍＬ、０．６８２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、２−（フェニルアミノ）酢酸エチル（０．２４４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、密閉した反応液を加熱して８０℃として１６時間経過させ、１００℃で８時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、酢酸エチル、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた固体を、０％から１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して固体を得て、それをメタノール中でスラリーとし、濾過し、ジエチルエーテルで洗い、真空乾燥して、３−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオンをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋１］＋。Ｃ２５Ｈ２０Ｎ６Ｏ２の計算値：４５２．４７。
（実施例１２２１）
（ｒａｃ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−２−フェニルアセトアミドの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（ｒａｃ）−２−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチルカーバメート（０．０４０ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を、室温にてＴＦＡ１ｍＬで処理した。１６時間後、ｐＨ＝９となるまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで１回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（ｒａｃ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−２−フェニルアセトアミドを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋１］＋。Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｏ２の計算値：４４０．５１。
ｔｅｒｔ−ブチル（ｒａｃ）−２−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチルカーバメート（０．０４０ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を、室温にてＴＦＡ１ｍＬで処理した。１６時間後、ｐＨ＝９となるまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで１回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（ｒａｃ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−２−フェニルアセトアミドを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋１］＋。Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｏ２の計算値：４４０．５１。
（実施例１２２２）
３−（（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンズアミドの合成
３−ホルミル−Ｎ−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド（０．１００ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．１３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０１０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２．５時間攪拌し、その時点で水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．０９６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。約１６時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって反応停止した。水層をジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、固体を得た。アセトニトリル／水／ＴＦＡを溶離液として用いる逆相ＨＰＬＣによる精製によって、３−（（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５１２［Ｍ＋１］＋。Ｃ２９Ｈ３３Ｎ７Ｏ２の計算値：５１１．６３。
３−ホルミル−Ｎ−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド（０．１００ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．１３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０１０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２．５時間攪拌し、その時点で水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．０９６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。約１６時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって反応停止した。水層をジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、固体を得た。アセトニトリル／水／ＴＦＡを溶離液として用いる逆相ＨＰＬＣによる精製によって、３−（（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５１２［Ｍ＋１］＋。Ｃ２９Ｈ３３Ｎ７Ｏ２の計算値：５１１．６３。
以下の２つの実施例を、直前の実施例に記載の手順に従って合成した。
（実施例１２２３）
３−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド
ＭＳｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋１］＋。Ｃ２７Ｈ２８Ｎ６Ｏ２の計算値：４６８．５６。
３−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド
ＭＳｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋１］＋。Ｃ２７Ｈ２８Ｎ６Ｏ２の計算値：４６８．５６。
（実施例１２２４）
Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
ＭＳｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋１］＋。Ｃ３０Ｈ３３Ｎ７Ｏ２の計算値：５２３．６４。
Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
ＭＳｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋１］＋。Ｃ３０Ｈ３３Ｎ７Ｏ２の計算値：５２３．６４。
（実施例１２２５）
３−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−インイル）−Ｎ−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンズアミドの合成
３−ヨード−Ｎ−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド（０．２０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−イン−１−アミン（０．０８０ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロライド（０．０１３ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００３５ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（１．５ｍＬ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）中混合物を、封管中にて加熱して１００℃とし、３．５時間経過させた。反応液をジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、取得物を、溶離液としてＭｅＯＨ／ジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−インイル）−Ｎ−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンズアミドを褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋１］＋。Ｃ２９Ｈ２８Ｎ６Ｏ２の計算値：４９２．５８。
３−ヨード−Ｎ−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド（０．２０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−イン−１−アミン（０．０８０ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロライド（０．０１３ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００３５ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（１．５ｍＬ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）中混合物を、封管中にて加熱して１００℃とし、３．５時間経過させた。反応液をジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、取得物を、溶離液としてＭｅＯＨ／ジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−インイル）−Ｎ−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンズアミドを褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋１］＋。Ｃ２９Ｈ２８Ｎ６Ｏ２の計算値：４９２．５８。
（実施例１２２６）
３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンズアミドの合成
３−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−インイル）−Ｎ−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド（０．０６０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１２ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のエタノール懸濁液を加えた。反応液を約０．２１ＭＰａ（約３０ｐｓｉ）の水素に曝露し、パールの装置で５時間振盪した。反応液をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた黄色油状物を、アセトニトリル／水／ＴＦＡを用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンズアミドをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋１］＋。Ｃ２９Ｈ３２Ｎ６Ｏ２の計算値：４９６．６１。
３−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−インイル）−Ｎ−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド（０．０６０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１２ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のエタノール懸濁液を加えた。反応液を約０．２１ＭＰａ（約３０ｐｓｉ）の水素に曝露し、パールの装置で５時間振盪した。反応液をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた黄色油状物を、アセトニトリル／水／ＴＦＡを用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンズアミドをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋１］＋。Ｃ２９Ｈ３２Ｎ６Ｏ２の計算値：４９６．６１。
（実施例１２２７）
３−（フラン−３−イル）−Ｎ−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンズアミドの合成
３−ヨード−Ｎ−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド（０．１００ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、フラン−３−イルボロン酸（０．０２５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化メチレン錯体（０．００７３ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、０．２０ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）およびジオキサンの混合物を加熱して８０℃として、３時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、終夜放置した。追加の［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化メチレン錯体（０．００７３ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱して８５℃として３時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、水および酢酸エチルで希釈した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物を、溶離液としてアセトニトリル／水／ＴＦＡを用いる逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して、３−（フラン−３−イル）−Ｎ−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンズアミドを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋１］＋。Ｃ２８Ｈ２３Ｎ５Ｏ３の計算値：４７７．５２。
３−ヨード−Ｎ−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド（０．１００ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、フラン−３−イルボロン酸（０．０２５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化メチレン錯体（０．００７３ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、０．２０ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）およびジオキサンの混合物を加熱して８０℃として、３時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、終夜放置した。追加の［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化メチレン錯体（０．００７３ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱して８５℃として３時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、水および酢酸エチルで希釈した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物を、溶離液としてアセトニトリル／水／ＴＦＡを用いる逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して、３−（フラン−３−イル）−Ｎ−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンズアミドを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋１］＋。Ｃ２８Ｈ２３Ｎ５Ｏ３の計算値：４７７．５２。
下記の実施例を、直前の実施例に記載の手順に従って合成した。
（実施例１２２８）
３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド
ＭＳｍ／ｚ＝５０７［Ｍ＋１］＋。Ｃ２９Ｈ２６Ｎ６Ｏ３の計算値：５０６．５６。
３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド
ＭＳｍ／ｚ＝５０７［Ｍ＋１］＋。Ｃ２９Ｈ２６Ｎ６Ｏ３の計算値：５０６．５６。
（実施例１２２９）
１−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）尿素の合成
４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を酢酸（１．０ｍＬ）に溶かし、カリウムイソシアネート（０．０１ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、水（０．１ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ギルソン、酸性移動相）によって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏで洗浄した。生成物がＣＨ２Ｃｌ２層から出現（crash）し始め、丸底フラスコに移し、濃縮して、１−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）尿素をオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋１］＋。Ｃ１７Ｈ１６Ｎ６Ｏ２の計算値：３３６．３５。
４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を酢酸（１．０ｍＬ）に溶かし、カリウムイソシアネート（０．０１ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、水（０．１ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ギルソン、酸性移動相）によって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏで洗浄した。生成物がＣＨ２Ｃｌ２層から出現（crash）し始め、丸底フラスコに移し、濃縮して、１−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）尿素をオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋１］＋。Ｃ１７Ｈ１６Ｎ６Ｏ２の計算値：３３６．３５。
（実施例１２３０）
３−エチニル−５−［３−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドの合成
封管中にて、３−ブロモ−５−［３−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルアセチレン（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、次にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。管を密閉し、８５℃で１５時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた粗混合物をメタノール（５ｍＬ）に再溶解させ、固体Ｋ２ＣＯ３（約２００ｍｇ）で飽和させ、室温で１時間攪拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に再溶解させた。有機相を水（５ｍＬで２回）およびブライン（５ｍＬで１回）の順で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋１］＋。Ｃ２６Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ２の計算値：４８９．４５。
封管中にて、３−ブロモ−５−［３−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルアセチレン（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、次にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。管を密閉し、８５℃で１５時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた粗混合物をメタノール（５ｍＬ）に再溶解させ、固体Ｋ２ＣＯ３（約２００ｍｇ）で飽和させ、室温で１時間攪拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に再溶解させた。有機相を水（５ｍＬで２回）およびブライン（５ｍＬで１回）の順で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋１］＋。Ｃ２６Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ２の計算値：４８９．４５。
（実施例１２３１）
Ｎ−（５−シクロヘキシル−２−（メチルオキシ）フェニル）−２−フルオロ−５−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド
（実施例１２３２）
２−フルオロ−５−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
（実施例１２３３）
２−フルオロ−５−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（２−（メチルオキシ）フェニル）ベンズアミド
（実施例１２３４）
２−フルオロ−５−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（４−（１−メチルエチル）フェニル）ベンズアミド
（実施例１２３５）
２−フルオロ−５−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
（実施例１２３６）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド
（実施例１２３７）
４−メチル−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
（実施例１２３８）
Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド
（実施例１２３９）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド
（実施例１２４０）
３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）スルファニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
（実施例１２４１）
３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）スルファニル）−Ｎ−（２−（１−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
（実施例１２４２）
Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−４−メチル−３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
（実施例１２４３）
４−クロロ−３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
（実施例１２４４）
４−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
（実施例１２４５）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロ−３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
（実施例１２４６）
４−クロロ−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
（実施例１２４７）
４−クロロ−３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
（実施例１２４８）
４−メチル−Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）ベンズアミド
（実施例１２４９）
Ｎ−（３−（（２−クロロエチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）ベンズアミド
上記の実施例は式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の合成方法を提供するものであるが、そのような化合物を製造するのに他の方法を利用することも可能である。本明細書に記載の手順では、段階を別の順序で行うことができ、必要に応じて追加の保護／脱保護段階を先行させたり、後で行うことができる。それらの手順ではさらに、不活性溶媒、塩基（例：ＬＤＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン，Ｋ２ＣＯ３など）、触媒および上記のものの塩型などの追加の試薬を含めた適切な反応条件を用いることができる。中間体は、単離することができるか、または精製してもしくは精製せずにインサイツで行うことができる。精製方法は当業界で公知であり、例えば、結晶化、クロマトグラフィー（液相および気相など）、抽出、蒸留、磨砕、逆相ＨＰＬＣなどがあるが、それらの多くは上記実施例で利用したものである。温度、期間、圧力および雰囲気（不活性ガス、周囲）などの反応条件は、当業界では公知であり、反応に応じて適宜に調節することができる。
Ｎ−（５−シクロヘキシル−２−（メチルオキシ）フェニル）−２−フルオロ−５−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド
（実施例１２３２）
２−フルオロ−５−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
（実施例１２３３）
２−フルオロ−５−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（２−（メチルオキシ）フェニル）ベンズアミド
（実施例１２３４）
２−フルオロ−５−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（４−（１−メチルエチル）フェニル）ベンズアミド
（実施例１２３５）
２−フルオロ−５−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
（実施例１２３６）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド
（実施例１２３７）
４−メチル−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
（実施例１２３８）
Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド
（実施例１２３９）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド
（実施例１２４０）
３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）スルファニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
（実施例１２４１）
３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）スルファニル）−Ｎ−（２−（１−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
（実施例１２４２）
Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−４−メチル−３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
（実施例１２４３）
４−クロロ−３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
（実施例１２４４）
４−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
（実施例１２４５）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロ−３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
（実施例１２４６）
４−クロロ−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
（実施例１２４７）
４−クロロ−３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
（実施例１２４８）
４−メチル−Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）ベンズアミド
（実施例１２４９）
Ｎ−（３−（（２−クロロエチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）ベンズアミド
上記の実施例は式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の合成方法を提供するものであるが、そのような化合物を製造するのに他の方法を利用することも可能である。本明細書に記載の手順では、段階を別の順序で行うことができ、必要に応じて追加の保護／脱保護段階を先行させたり、後で行うことができる。それらの手順ではさらに、不活性溶媒、塩基（例：ＬＤＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン，Ｋ２ＣＯ３など）、触媒および上記のものの塩型などの追加の試薬を含めた適切な反応条件を用いることができる。中間体は、単離することができるか、または精製してもしくは精製せずにインサイツで行うことができる。精製方法は当業界で公知であり、例えば、結晶化、クロマトグラフィー（液相および気相など）、抽出、蒸留、磨砕、逆相ＨＰＬＣなどがあるが、それらの多くは上記実施例で利用したものである。温度、期間、圧力および雰囲気（不活性ガス、周囲）などの反応条件は、当業界では公知であり、反応に応じて適宜に調節することができる。
保護基の使用が関与する方法を用いることができる。特に、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノもしくはメルカプト基などの１以上の官能基があるか、本発明の化合物を製造する上で保護する必要がある場合、それらが特定の反応もしくは化学的変換に関与しないようにするため、各種公知の従来の保護基を用いることができる。例えば、複数の反応性中心、キラル中心および反応試薬および／または条件に感受性である可能性がある他の部位を有するペプチド、核酸、それらの誘導体および糖類などの天然および合成化合物の合成で通常利用される保護基を用いることができる。
保護基は前駆体にすでに存在することができ、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、溶媒分解および同様の反応などの望ましくない副反応に対して関与する官能基を保護するものでなければならない。容易に、すなわち望ましくない副反応を起こすことなく、代表的には溶媒分解、還元、光分解または生理的条件に類似の条件下での酵素活性などにによる他の脱離方法によって行われる脱離を受けることが保護基の特徴である。やはり理解すべき点として、保護基は最終生成物に存在してはならない。当業者であれば、どの保護基が本明細書に記載の反応において好適であるかは明らかであるか、容易に確認することができる。
保護基による官能基の保護、保護基自体およびそれらの脱離反応（一般には「脱保護」と称される。）については、標準的な参考文献に記載がある（例：J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and New York (1973), in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1981), in The Peptides, Volume 3, E. Gross and J. Meienhofer editors, Academic Press, London and New York (1981), in Methoden der organischen Chemie (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974), in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, Aminosauren, Peptide, Proteine (Amino Acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel (1982), and in Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974)）。
反応に関与させたくない原料化合物の官能基が、例えば上記もしくは前述の参考文献に記載の１以上の保護基でその基を保護するという追加段階を行わずに、未保護の形で存在できる合成手順を行うこともできる。
塩形成性基を有する本発明の化合物の塩を、従来法または当業者に公知の方法で製造することができる。例えば、酸または好適なアニオン交換試薬で処理することで、本発明の化合物の酸付加塩を得ることができる。２個の酸分子を有する塩（例えば、ジハロゲニド）を、化合物当たり１個の酸分子を有する塩（例えば、モノハロゲニド）に変換することもできる。それは、加熱または溶融によって、または例えば高温、例えば５０℃〜１７０℃で高真空下にて固体として加熱することで行うことができ、化合物１分子当たり、酸１分子が放出される。
通常は、例えば好適な塩基性薬剤、例えば炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属または水酸化アルカリ金属、代表的には炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで塩を処理することで、酸塩を遊離の塩基化合物に変換することができる。好適な酸および塩基付加塩についてはさらに、本明細書の定義のセクションに記載されている。
本明細書に記載のいずれの合成手順も、溶媒もしくは希釈剤の非存在下または存在下（通常の場合）に、公知の反応条件下で、有利には本明細書に記載の条件下で行うことができる。当業者には明らかなように、溶媒は原料および使用される他の試薬に関して不活性であるべきであり、同様にそれらを溶解できるものでなければならない。溶媒は、触媒、縮合剤もしくは中和剤、例えばイオン交換剤、代表的には例えばＨ＋型でのカチオン交換剤の非存在下もしくは存在下に反応物を部分的もしくは完全に溶解させることができるものでなければならない。溶媒が反応の進行もしくは速度を可能としたり、ないしはそれらに影響を与える能力は、溶媒の種類および特性、温度、圧力、周囲条件（例えば、アルゴン下もしくは窒素下の不活性雰囲気など）および濃度などの反応条件、そして反応物自体の種類および特性によって決まる。
本発明の化合物を合成する反応を実行する上で好適な溶媒には、水；低級アルカン酸低級アルキル（例：ＥｔＯＡｃ）などのエステル類；脂肪族エーテル（例：Ｅｔ２Ｏおよびエチレングリコールジメチルエーテル）もしくは環状エーテル（例：ＴＨＦ）などのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの液体芳香族炭化水素；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、１−プロパノール、ＩＰＯＨ、ｎ−およびｔ−ブタノールなどのアルコール類；ＣＨ３ＣＮなどのニトリル類；ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３およびＣＣｌ４などのハロゲン化炭化水素；ＤＭＦなどの酸アミド類；ＤＭＳＯなどのスルホキシド類；複素環窒素塩基（例：ピリジン）などの塩基類；低級アルカンカルボキシ類（例：ＡｃＯＨ）などのカルボキシ酸類；ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、Ｈ２ＳＯ４などの無機酸類；低級アルカン酸無水物（例：無水酢酸）などのカルボン酸無水物；シクロヘキサン、ヘキサン、ペンタン、イソペンタンなどの環状、直鎖もしくは分岐の炭化水素；ならびに純粋に有機の組み合わせ溶媒または水溶液などの含水組み合わせ溶媒などのこれら溶媒の混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。これらの溶媒および溶媒混合物は、反応の「後処理」ならびに反応液の処理および／またはクロマトグラフィーでの場合のように反応生成物の単離で用いることもできる。
本発明はさらに、最終的に所望の化合物を得る前に、単離または未単離のいずれかで、記載の合成手順から製造される構造を含む「中間体」化合物をも包含する。過渡的な原料から段階を実行することで得られる構造、いずれかの段階での記載の方法からの逸脱によって得られる構造、ならびに反応条件下で原料を形成する構造はいずれも、本発明に含まれる「中間体」である。さらに、反応性の誘導体もしくは塩の形での原料を用いることで製造される構造および本発明による方法によって得ることができる化合物によって製造される構造、ならびにインサイツで本発明の化合物を処理することで得られる構造も、本発明の範囲に包含される。
新たな原料および／または中間体、ならびにそれらの製造方法も同様に、本発明の主題である。特定の実施形態では、そのような原料を用い、望ましい化合物を得るように反応条件を選択する。
本発明の原料は、公知であるか、市販されているか、または当業界で公知の方法と同様にして、またはその方法に従って合成することができる。多くの原料が公知の方法に従って製造可能であり、特には、実施例に記載の方法を用いて製造することができる。原料の合成においては、必要な場合には、官能基を好適な保護基で保護することができる。保護基、それらの導入および脱離については、上記で説明している。
本発明の化合物は通常、１以上の不斉炭素原子を有する場合があることから、光学異性体の形ならびにそれらのラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物の形で存在し得る。光学異性体は、例えばジアステレオマー塩の形成、光学活性な酸もしくは塩基による処理などの従来の方法に従ったラセミ混合物の分割によって得ることができる。適切な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸があり、次にジアステレオマーの混合物を結晶化によって分離し、次にその塩から光学活性塩基を遊離させる。光学異性体の異なる分離方法では、エナンチオマーの分離を最大とするよう至適に選択されるキラルクロマトグラフィーカラムを使用する。さらに別の利用可能な方法では、活性化型の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートと本発明の化合物の反応による共役ジアステレオマー異性体分子の合成を行う。合成されたジアステレオマーを、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などの従来の手段によって分離し、加水分解してエナンチオマー的に純粋な化合物を得ることができる。光学活性な本発明の化合物も同様に、光学活性な原料を用いて得ることができる。その異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形であることができる。
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を有することができることから、ラセミ体およびラセミ混合物、スケールミック（scalemic）混合物、単独のエナンチオマー、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として得られる。その化合物のそのような全ての異性体は、明らかに発明に包含される。
本発明の化合物は、複数の互変位形で表される場合もある。本発明は明らかに、本明細書に記載の化合物の全ての互変異形を包含するものである。
これらの化合物は、シス−もしくはトランス−またはＥもしくはＺ−二重結合異性体で得られる場合もある。そのような化合物のそのような異性体形はいずれも、明らかに本発明に包含される。本明細書に記載の化合物の全ての結晶形が、明らかに本発明に包含される。
環部分における置換基（例：フェニル、チエニルなど）を特定の原子に結合させることでその原子に固定することができたり、または特定の原子に結合しない形で描くことで、Ｈ（水素）以外の原子によってはまだ置換されていないいずれか利用可能な原子で結合するようにすることができる。
本発明の化合物は、別の環系に結合した複素環系を有することができる。そのような複素環系は、その環系における炭素原子またはヘテロ原子を介して結合することができる。
当業者には明らかなように、上記の合成図式は、本願に記載および特許請求の化合物を合成可能な全ての手段を完全に列記したものではない。当業者には、さらに別の方法が明らかであろう。さらに、上記の各種合成段階を、別の配列または順序で行って、所望の化合物を得ることができる。本明細書に記載の阻害薬化合物を合成する上で有用な合成化学的変換および保護基手法（保護および脱保護）は当業界では公知であり、例えば多くの文献に記載のものなどがある（R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley and Sons (1999) ; L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); A. Katritzky and A. Pozharski, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2nd edition (2001); M. Bodanszky, A. Bodanszky: The practice of Peptide Synthesis Springer-Verlag, Berlin Heidelberg 1984; J. Seyden-Penne: Reductions by the Alumino-and Borohydrides in Organic Synthesis, 2nd edition, Wiley-VCH, 1997; and L. Paquette, editor, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)）。
適切な官能基を加えることで本発明の化合物を修飾して、特定の生理特性を高めることができる。そのような修飾は当業界で公知であり、所定の生体区画への生理的浸透（例：血液、リンパ系、中枢神経系）を増加させ、経口利用能を増加させ、溶解度を上昇させて注射による投与を可能とし、代謝を変え、排泄速度を変えるものなどがある。例を挙げると、細胞壁などの疎水性膜の化合物による通過を促進することを目的として、本発明の化合物を修飾して、疎水性基または「脂肪系」部分を組み込むことが可能である。
これらの詳細な説明は、本発明の範囲に含まれるものであり、本発明の一部を構成する上記で記載の一般合成手順を例示する上で役立つ。これらの詳細な説明は、説明のみを目的として提供されるものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
生理的評価
本発明の化合物（式Ｉ〜ＩＩＩ）の薬理特性は構造の変化に伴って変動するが、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物が有する活性は、インビトロならびにインビボの両方で示すことができる。特に、本発明の化合物の薬理特性は、多くの薬理的インビトロおよび／またはインビボアッセイによって確認することができる。下記で例示する薬理アッセイを、本発明による化合物を用いて行った。すなわち、本発明の代表的化合物は、Ｔｉｅ−２受容体キナーゼ、オーロラキナーゼ、Ｌｃｋ、ＶＥＦＧ−Ｒキナーゼおよび他のものの活性を、２５μＭ未満の用量で選択的または非選択的に阻害することが認められた。この活性は、タンパク質キナーゼ阻害薬としての、さらには本明細書に記載の免疫疾患、増殖障害の予防および治療における本発明の化合物の有用性を示すものである。
本発明の化合物（式Ｉ〜ＩＩＩ）の薬理特性は構造の変化に伴って変動するが、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物が有する活性は、インビトロならびにインビボの両方で示すことができる。特に、本発明の化合物の薬理特性は、多くの薬理的インビトロおよび／またはインビボアッセイによって確認することができる。下記で例示する薬理アッセイを、本発明による化合物を用いて行った。すなわち、本発明の代表的化合物は、Ｔｉｅ−２受容体キナーゼ、オーロラキナーゼ、Ｌｃｋ、ＶＥＦＧ−Ｒキナーゼおよび他のものの活性を、２５μＭ未満の用量で選択的または非選択的に阻害することが認められた。この活性は、タンパク質キナーゼ阻害薬としての、さらには本明細書に記載の免疫疾患、増殖障害の予防および治療における本発明の化合物の有用性を示すものである。
下記のアッセイを用いて、化合物のタンパク質キナーゼ阻害薬としての活性度を求めることができる。
Ｔｉｅ−２−均質時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）キナーゼアッセイ
個々の化合物についてのＴｉｅ−２キナーゼ酵素阻害のＩＣ５０を、下記の手順を用いるＨＴＦＲアッセイを利用して測定した。
個々の化合物についてのＴｉｅ−２キナーゼ酵素阻害のＩＣ５０を、下記の手順を用いるＨＴＦＲアッセイを利用して測定した。
９６ウェルプレート（コスター（Costar）社から入手可能）に、２５μＭの最終化合物濃度を有する１００％ＤＭＳＯ溶液で（３倍、１０点希釈）、ウェル当たり各被験化合物および標準化合物１μＬを入れた。各ウェルに、Ｔｉｅ−２（４．０μＬ；ギブコ（Gibco）から入手可能な１０ｍＭ原液）、０．０５％ＢＳＡ（０．１μＬ；シグマ−アルドリッチ（Sigma-Aldrich）社から入手可能な１０％原液から）、０．００２ｍＭのＢＬＣＨＥＲ−２ＫＫＫ（ビオチン処理した長鎖ペプチド；０．０４μＬ；０．００２ｍＭ原液から）、０．０１ｍＭ濃度のＡＴＰ（０．０２μＬ；シグマ−アルドリッチ社から市販）から形成した反応混合物２０μＬを加え、残りの溶液を水（１５．８４μＬ）として、総容量２０μＬ／ウェルとした。
５０ｍＭ濃度のＨｅｐｅｓ（１．０μＬ；ギブコ社から市販の１０００ｍＭ原液から）、０．０５％濃度のＢＳＡ（０．１μＬ）、４ｍＭのＤＴＴ（０．０８μＬ；シグマ−アルドリッチ社から入手可能な１０００ｍＭ原液から）、２．４×１０−７濃度のＴｉｅ−２（０．０２μＬ、４ｍＭ濃度原液から）からなる酵素調製液であって、残りの容量は水（１８．８μＬ）として酵素調製液を希釈して総容量２０μＬとしたものをウェル当たり２０μＬ加えることで、各ウェルで反応を開始した。プレートを室温で約９０分間インキュベートした。インキュベーション後、０．００１ｍｇ／ｍＬのＳＡ−ＡＰＣ（０．０７６５μＬ；ギブコから２．０９ｍｇ／ｍＬ原液として入手可能）、０．０３１２５ｎＭ濃度のＥｕ−Ａｂ（０．１５９７μＬ；ギブコから３１．３ｎＭ原液で入手可能）から調製した濾過済み検出混合物であって、残りの容量を検出緩衝液（１５９．７３μＬ）としたもの１６０μＬを、各ウェルに加えて、そこでの反応を停止した。プレートを約３時間経過させて平衡状態とし、活性基準を用いる４パラメータ適合を用いてルビー・スター（Ruby Star）蛍光読取装置（ＢＭＧテクノロジーズ（BMG Technologies, Inc.）から入手可能）で読み取ることで、各ウェルでの被験化合物および標準化合物についての相当するＩＣ５０値を計算した。実施例８１ａ、８３、８４、８７〜９４、９７〜１０１、１０３〜１０７、１０９〜１１３、１１５〜１１９、１２２、１２３、１２５、１２９、１３１、１３３〜１３７、１３９、１４２〜１４４、１４６、１４８〜１４９、１５１、１５６、１５９〜１６４、１６６、１６８〜１７０、１７２〜１７４、２００、２０４、２１１、２１２、２２３、２２９、２４３、２４７〜２５９、２６１〜２７０、２７２〜２７７、２７９〜２８２、２８５〜２９０、２９２〜２９４、２９７、２９９〜３０２、３０５〜３２６、３２８、３２９、３３１、３３３〜３４２、３４４〜３４７、３５０〜３５３、３５５〜３７１、３７３〜３７８、３８１〜４０１、４０５〜４０７、４０９、４１０、４１２〜４１８、４２０〜４４６、４４８〜４７２、４７４〜５１３、５１５、５１８〜５３９、５４２、５４４、５５２、５５４、５５６、５５９、５６３、５６４、５６６、５６７、５７３、５７４、５８０、６０４、６０６、６２７、６３０〜６３８、６４０〜６４９、６５１〜６６１、６６７、６６９〜６７１、６７５〜６７８、６８０、６８１、６８４、６８６、６８７、６８８〜７０８、７１０〜７１７、７１９〜７４２、７４４〜７４７、７４９〜７７５、７７８〜７８２、７８４、７８５、７９０〜８１０、８１２〜８６７、８７０〜８９９、９０１〜９１２、９１４、９１８、９２０、９２３、９２４、９２６、９２８、９２９、９３１〜９３６、９３９、９４１〜９４９、９５１〜９５３、９５６〜９６１、９６３〜９７５、９７７〜９８１、９８３、９８７、９８９〜９９２、９９４、９９５〜９９８、１０００、１００２〜１００５、１００８〜１０２０、１０２２〜１０２４、１０２７〜１０３１、１０３３〜１０３５、１０３７、１０３８、１０４０〜１０５８、１０７０〜１０７６、１０７８〜１０８６、１０９０〜１０９２、１０９５〜１１１７、１１１９、１１２０、１１２６〜１１２８、１１３１〜１１３６、１１３８、１１４１〜１１４８、１１５５、１１５８〜１１６５、１１６７〜１１７０、１１７３、１１７６〜１１７９、１１８１〜１１８３、１１８９〜１１９３および１２０６〜１２１３が、ＨＴＲＦアッセイによって測定されるＴｉｅ−２の阻害に関して、５μＭ未満のＩＣ５０値を有することが認められた。
Ｔｉｅ−２細胞に基づくＤＥＬＦＩＡアッセイ
第１日−プレートの準備
ＥＡＨＹ９２６細胞の１７５ｍＬフラスコ３個を、ノースカロライナ大学から入手した。いずれの細胞もトリプシン処理し（すなわち、ＰＢＳ２０ｍＬ、次にギブコ社から入手したトリプシン−ＥＤＴＡ（カタログ番号２５３００−０５４）３ｍＬで室温にて５分間で洗浄した。）、次にＤＭＥＭ（高グルコース、ギブコ社カタログ番号１９６５−０９２）、１０％ＦＢＳ血清（ギブコ社カタログ番号１００９９−１４１）およびＰ／Ｓ（ペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン；ギブコ社カタログ番号１０３７８−０１６）培地を含む増殖培地溶液中で培養した。Ｚ２（登録商標）コールター（登録商標）カウンタを用いて、細胞のカウンティングを行った。細胞を、４個の２４ウェル組織培養プレート（コスター社カタログ番号３５３０４７）で平板培養して、最初にウェル当たり細胞１０５個／ｍＬが含まれるようにし、次に５００μＬ容量として、最終細胞密度が細胞２×１０５個／ウェルとなるようにした。細胞を、５％ＣＯ２下にて３７℃で５時間以上インキュベートした。ＤＭＥＭ＋１０％血清＋Ｐ／Ｓ培地を除去し、室温で細胞をＰＢＳ（Ｃａ＋およびＭｇ＋＋を含まないもの；ギブコ社カタログ番号１４１９０−１３６）５００μＬによって２回洗浄した。０．５％ＦＢＳ＋Ｆ１２（Ｆ１２栄養素混合物；ギブコ社カタログ番号１１７６５−０５４）５００μＬを各ウェルに加え、細胞を３７℃で終夜（約１５時間）インキュベートした。
第１日−プレートの準備
ＥＡＨＹ９２６細胞の１７５ｍＬフラスコ３個を、ノースカロライナ大学から入手した。いずれの細胞もトリプシン処理し（すなわち、ＰＢＳ２０ｍＬ、次にギブコ社から入手したトリプシン−ＥＤＴＡ（カタログ番号２５３００−０５４）３ｍＬで室温にて５分間で洗浄した。）、次にＤＭＥＭ（高グルコース、ギブコ社カタログ番号１９６５−０９２）、１０％ＦＢＳ血清（ギブコ社カタログ番号１００９９−１４１）およびＰ／Ｓ（ペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン；ギブコ社カタログ番号１０３７８−０１６）培地を含む増殖培地溶液中で培養した。Ｚ２（登録商標）コールター（登録商標）カウンタを用いて、細胞のカウンティングを行った。細胞を、４個の２４ウェル組織培養プレート（コスター社カタログ番号３５３０４７）で平板培養して、最初にウェル当たり細胞１０５個／ｍＬが含まれるようにし、次に５００μＬ容量として、最終細胞密度が細胞２×１０５個／ウェルとなるようにした。細胞を、５％ＣＯ２下にて３７℃で５時間以上インキュベートした。ＤＭＥＭ＋１０％血清＋Ｐ／Ｓ培地を除去し、室温で細胞をＰＢＳ（Ｃａ＋およびＭｇ＋＋を含まないもの；ギブコ社カタログ番号１４１９０−１３６）５００μＬによって２回洗浄した。０．５％ＦＢＳ＋Ｆ１２（Ｆ１２栄養素混合物；ギブコ社カタログ番号１１７６５−０５４）５００μＬを各ウェルに加え、細胞を３７℃で終夜（約１５時間）インキュベートした。
抗ｈＴｉｅ２抗体（Ｒ＆Ｄシステムズ社（R&D Systems, Inc.）カタログ番号ＡＦ３１３）１００μｇを氷冷ＰＢＳ１０ｍＬで希釈して、１０μｇ／ｍＬ抗体濃縮原液を調製した。９６ウェルマイクロプレート（パーキン−エルマー・ワラック（Perkin-Elmer Wallac）カタログ番号ＡＡＡＮＤ−０００１）を、抗Ｔｉｅ２抗体原液でコーティングしコーティングされたプレートを４℃で終夜保存した。
第２日−化合物プレートの準備
マイクロプレート中の培地を、ＤＭＥＭ＋１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン；ＩＣＮバイオメディカルズ社（ICN Biomedicals, Inc.）カタログ番号１６００６９）の調製液５００μＬと交換した。選択されたＴｉｅ２基準化合物２０μＬを、９６ウェルプレートの選択されたウェルに入れ、初期濃度約１０ｍＭから最終濃度約２．５ｍＭまで１００％ＤＭＳＯで１：４希釈し、次に１００％ＤＭＳＯで１：３希釈して１０点希釈することで最終濃度約０．１２８μＭとした。
マイクロプレート中の培地を、ＤＭＥＭ＋１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン；ＩＣＮバイオメディカルズ社（ICN Biomedicals, Inc.）カタログ番号１６００６９）の調製液５００μＬと交換した。選択されたＴｉｅ２基準化合物２０μＬを、９６ウェルプレートの選択されたウェルに入れ、初期濃度約１０ｍＭから最終濃度約２．５ｍＭまで１００％ＤＭＳＯで１：４希釈し、次に１００％ＤＭＳＯで１：３希釈して１０点希釈することで最終濃度約０．１２８μＭとした。
被験化合物（１０ｍＭ濃度のもの１０μＬ）を同様に１００％ＤＭＳＯで１：４希釈して、サンプル濃度約２．５ｍＭを得て、次に１：３希釈して１０点希釈を行って、各被験化合物について最終的に濃度約０．１２８μＭを得た。１００％ＤＭＳＯ２０μＬを陽性対照として用い、２．５ｍＭ濃度の基準化合物１０μＬを陰性対照として用いた。
９６ウェルプレートにおける各ウェル（被験化合物、陽性対照および陰性対照）からの少量サンプル２μＬずつを、２４ウェル細胞培養プレート中の所定のウェルに加えた（１：２５０）。
培養プレートを、約５％ＣＯ２雰囲気下に３７℃で２．５時間インキュベートした。
Ｔｉｅ−２リガンドを、下記の一連の準備で刺激した。（１）プロテアーゼ阻害薬カクテル（シグマ−アルドリッチ社カタログ番号Ｐ８３４０）約０．５ｍＬを解凍した。（２）ホスファターゼ阻害薬を調製するため、３００ｍＭＮａＶＯ４（シグマ−アルドリッチ社カタログ番号Ｓ６５０８−１０Ｇ）のＰＢＳ原液を製造し、室温で保存した。ＮａＶＯ４原液１００μＬをＲＴＰＢＳ ９００μＬに加えることで、２本の別個のバイアル中で、ＮａＶＯ４溶液１ｍＬずつの少量サンプル２個を調製し、各バイアルにＨ２Ｏ２ ６μＬを加えることで各溶液を活性化した。両方のＮａＶＯ４溶液を混合し、アルミニウムホイルで包み、室温で１５分間保存した。
ＰＢＳ＋０．１％ＴＷＥＥＮ２０ ２００μＬの入ったデルフィアプレートを３回洗浄し、希釈５％ＢＳＡ溶液（パーキン−エルマーワラック（カタログ番号ＣＲ８４−１００）から入手可能な原液の７．５％ＢＳＡ溶液１６ｍＬをＲＴＰＢＳ ８ｍＬで希釈したもの）２００μＬを加えることでブロックした。プレートを、室温で約１時間保存した。
３５％ＢＳＡ溶液１００μＬを氷冷ＰＢＳ ３．４ｍＬで希釈して、１％ＢＳＡ／ＰＢＳ溶液を得た。この１％ＢＳＡ／ＰＢＳ溶液１００μＬを、氷冷ＰＢＳ９００μＬで希釈した。ｈＡｎｇ１を氷冷ＰＢＳ＋０．１％ＢＳＡ ２５０μＬで再生して、１００μｇ／ｍＬ濃度の溶液を得た。
溶液を７０μＬずつの少量サンプルに分け、−８０℃で保存した。３０ｍＭのＮａＶＯ４／ＰＢＳ溶液１ｍＬを氷冷ＰＢＳ ９９ｍＬで希釈して、３００μＭ濃度を形成した。溶液を氷上で冷却状態に維持した。活性化ＮａＶＯ４ ２１０μＬおよびプロテアーゼ阻害薬調製液２８０μＬを、ＲＩＰＡ緩衝液２１ｍＬに加え、氷上で冷却状態に維持した。
ｈＡｎｇ１の希釈および細胞の刺激
１００μｇ／ｍＬの原液７０μＬを１％ＢＳＡ／ＤＭＥＭ（１：１０）７００μＬで１０μＬ／ｍＬとした。氷上に乗せておいた。２４ウェルプレートの各ウェルに、１０μｇ／ｍＬのｈＡｎｇ１ ５μＬを加えた。プレートを、３７℃で７００ｒｐｍにて約２．５分間振盪した。
１００μｇ／ｍＬの原液７０μＬを１％ＢＳＡ／ＤＭＥＭ（１：１０）７００μＬで１０μＬ／ｍＬとした。氷上に乗せておいた。２４ウェルプレートの各ウェルに、１０μｇ／ｍＬのｈＡｎｇ１ ５μＬを加えた。プレートを、３７℃で７００ｒｐｍにて約２．５分間振盪した。
振盪後、ウェルを３７℃で７．５分間インキュベートした。培地を除去し、氷冷ＰＢＳ＋３００μＭ ＮａＶＯ４４００μＬを加えた。ウェルを少なくとも５分間氷上に置き、氷冷ＰＢＳ＋３００μＭ ＮａＶＯ４で１回洗浄した。ウェルを乾燥ペーパータオルで叩いた。細胞を、ＲＩＰＡ、３００μＭのＮａＶＯ４および１００μＬ／１×１０７細胞プロテアーゼ阻害薬カクテル（シグマ−アルドリッチから購入、カタログ番号Ｐ８３４０）１５０μＬで溶解させた。溶液をインキュベートし、氷上で３０分間振盪した。
ＢＳＡブロック溶液を９６ウェルプレートから除去し、プレートを叩いて乾燥させた。細胞溶解物１４０μＬを、抗体コーティングしたプレートに加え、プレートを４℃で２時間インキュベートした。
デルフィア２５倍洗浄緩衝液濃縮液（パーキン−エルマーワラックから購入、カタログ番号１２４４−１１４）をＤＤＩ水２４部で希釈して、洗浄溶液を得た。溶解物を除去し、プレートを各回デルフィア洗浄溶液４００μＬで３回洗浄した。プレートを、ペーパータオルで叩いて乾燥させた。
抗ホスホチロシンクローン４Ｇ１０（アプセートバイオテク社（Upsatebiotech Co.）から購入、カタログ番号０５−３２１）を、デルフィアアッセイ緩衝液（パーキン−エルマーワラックから購入、カタログ番号１２４４−１１１１）で希釈して、濃度約１μｇ／ｍＬの溶液を得た。抗体１００μＬをプレートに加え、プレートを室温で１時間インキュベートした。プレートを再度、予備のデルフィア洗浄溶液４００μＬで３回洗浄した。
Ｅｕ−Ｎ１標識抗マウス抗体（パーキン−エルマーワラックから購入、カタログ番号ＡＤ０１２４）をデルフィアアッセイ緩衝液で希釈して、溶液の濃度を約０．１μｇ／ｍＬとした。
抗体１００μＬをプレートに加え、プレートを室温で１時間インキュベートした。プレートを再度、上記のようにデルフィア洗浄緩衝液で３回洗浄した。デルフィア強化溶液（パーキン−エルマーワラックから購入、カタログ番号１２４４−１０５）１００μＬを各ウェルに加え、プレートを暗所にて室温で５分間インキュベートした。
ユーロピウムプロトコールを用いて振盪しながら（高速直線振盪、．１０ｍｍで１秒）、ビクター（Victor）マルチラベルカウンタ（ワラック１４２０型）でユーロピウムシグナルを測定した。
生データを、ＸＬＦｉｔにおける適合式を用いて解析した。ＩＣ５０値を、Ｇｒａｆｉｔソフトウェアを用いて測定した。本明細書に記載の各実施例は、ＨＴＲＦアッセイおよびデルフィア細胞に基づくアッセイで活性を示して、ＩＣ５０値は１０．０μＭ未満であった。
本発明の化合物はさらに、他のキナーゼ酵素に関しても阻害活性を有することが認められた。例えば、それら化合物は、Ｌｃｋ、オーロラキナーゼおよび／またはｃ−Ｍｅｔ酵素の阻害薬であることが認められた。下記の例示的アッセイを用いて、そのような測定を行った。
Ｌｃｋ均質時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）キナーゼアッセイ
ＬＣＫ ＨＴＲＦアッセイは、ビオチン化ペプチドガストリンをリン酸化するＡＴＰの存在下でＬＣＫから始める。反応液を９０分間インキュベートする。アッセイを停止するため、検出試薬を加え、それらはいずれも、酵素を希釈し、ＥＤＴＡが存在するために金属をキレートするために反応を停止する。検出試薬を加えたら、アッセイ液を３０分間インキュベートして、検出試薬を平衡状態とする。
ＬＣＫ ＨＴＲＦアッセイは、ビオチン化ペプチドガストリンをリン酸化するＡＴＰの存在下でＬＣＫから始める。反応液を９０分間インキュベートする。アッセイを停止するため、検出試薬を加え、それらはいずれも、酵素を希釈し、ＥＤＴＡが存在するために金属をキレートするために反応を停止する。検出試薬を加えたら、アッセイ液を３０分間インキュベートして、検出試薬を平衡状態とする。
ＬＣＫ ＨＴＲＦアッセイ液は、化合物の１００％ＤＭＳＯ溶液１μＬ、ＡＴＰおよびビオチン化ガストリン１５μＬ、ならびにＬＣＫ ＫＤ ＧＳＴ（２２５−５０９）１５μＬからなり、最終容量４０μＬとする。ガストリンの最終濃度は、１．２μＭである。３倍１０点希釈後に、ＡＴＰの最終濃度は０．５μＭ（Ｋｍ ａｐｐ＝０．６μＭ±０．１）であり、ＬＣＫの最終濃度は２５０Ｐｍである。緩衝液条件は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ ＭｇＣｌ、５ｍＭ ＭｎＣｌ、２ｍＭ ＤＴＴ、０．０５％ＢＳＡである。
検出試薬１６０μＬでアッセイを停止する。検出試薬は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％ＢＳＡ、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０から調製された緩衝液である。読み取り前に、この緩衝液に、アッセイでの最終濃度０．０００４ｍｇ／ｍＬでのストレプトアビジンアロフィコシアニン（ＳＡ−ＡＰＣ）および最終濃度０．０２５ｎＭのユーロピウム標識抗ホスホチロシンＡｂ（Ｅｕ−抗−ＰＹ）を加える。
アッセイプレートを、ディスカバリー（Discovery）もしくはルビースター（RubyStar）のいずれかで読み取る。ｅｕ−抗−ＰＹは３２０ｎｍで励起され、６１５ｎｍで放射してＳＡ−ＡＰＣを励起し、それが次に６５５ｎｍで放射する。６５５ｎｍでのＳＡ−ＡＰＣ（ペプチドのリン酸化のためにＥｕ−抗−ＰＹに近接したために励起される。）の６１５ｎｍでの遊離Ｅｕ−抗−ＰＹに対する比率が、基質リン酸化値を与える。
他のキナーゼ類についてのアッセイも、キナーゼの比活性および基質に関して測定されるＫｍ値に応じて、反応に加えられる酵素、ペプチド基質およびＡＴＰの濃度を変えて、上記と同様の方法で行う。
下記の例示化合物は、ＬＣＫ−ＨＴＲＦキナーゼアッセイで１μＭより良好な活性を示した。
３−（（３−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）アミノ）−Ｎ−（３−（１−メチルエチル）フェニル）ベンズアミド；
４−フルオロ−３−（（３−（４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）アミノ）−Ｎ−（３−（１−メチルエチル）フェニル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル）−４−メチル−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）ベンズアミド；
４−（メチルオキシ）−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−メチル−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（エチルオキシ）フェニル）−４−メチル−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチル−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−１−ナフタレニル）−Ｎ′−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−シクロヘキシル−２−（メチルオキシ）フェニル）−４−メチル−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド；
４−メチル−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−メチル−Ｎ−（２−（メチルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（５−シクロヘキシル−２−（メチルオキシ）フェニル）−４−メチル−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド；
４−メチル−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（４−（メチルオキシ）−１，１′−ビフェニル−３−イル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−｛２−｛１−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）４−メチル−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチル−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド；
４−（５−クロロ−２−（（２，６−ジメチルフェニル）オキシ）−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−２−ピリミジンアミン；
Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ′−（４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−１−ナフタレニル）尿素；
４−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチル）フェニル）−３−（（３−（４−（（３−（４−モルホリニル）プロピル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド；
４−メチル−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−５−（４−モルホリニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（３−（１−メチルエチル）フェニル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（３−（１−メチルエチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−シクロヘキシル−２−（メチルオキシ）フェニル）−３−（（３−（４−（（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）−４−メチルベンズアミド；
３−（（５−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）＝２−ピリジニル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチル）フェニル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（４−（１−メチルエチル）フェニル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（３−（（フェニルメチル）オキシ）フェニル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（３−（フェニルメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（（３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（３−（１−メチルエチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−シクロヘキシル−２−（メチルオキシ）フェニル）−４−メチル−３−（（３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド；
３−（（３−（４−（エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−シクロヘキシル−２−（メチルオキシ）フェニル）−３−（（３−（４−（エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（５−（１，１−ジメチルエチル）−２−（メチルオキシ）フェニル）−４−メチル−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド；
３−（（３−（２−（（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（２−（４−モルホリニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−シクロヘキシル−２−（メチルオキシ）フェニル）−３−（（３−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）−４−メチルベンズアミド；
５−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−２−（メチルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（５−シクロヘキシル−２−（メチルオキシ）フェニル）−４−メチル−３−（（２′−（メチルアミノ）−３，４′−ビピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（２−（１−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−フルオロ−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（２−（１−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（（３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−３−（（トリフルオロメチル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（２′−（メチルアミノ）−３，４′−ビピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド；
４−メチル−３−（（３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（２−（１−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フルオロ−５−（（３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド；
４−メチル−３−（（３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（（３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（３−（（フェニルメチル）オキシ）フェニル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（（３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−（１，１−ジメチルエチル）−３−イソオキサゾリル）−４−メチル−３−（（３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド；
４−メチル−３−（（２′−（メチルオキシ）−３，４′−ビピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（（３−（６−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（１−メチルエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（（２′−（メチルアミノ）−３，４′−ビピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ベンズアミド；
２−フルオロ−５−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（２−（メチル（１−メチル−３−ピロリジニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（（３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−３−（１−メチルエチル）ベンズアミド；
５−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−２−（メチルオキシ）ベンズアミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）ベンズアミド；
３−ブロモ−５−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（３−（１−メチルエチル）フェニル）ベンズアミド；
２−フルオロ−４−メチル−５−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（２−（メチル（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−ブロモ−５−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（２−（メチル（（３Ｓ）−１−メチル−３−ピロリジニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（３−（１−メチルエチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（（２′−（メチルアミノ）−３，４′−ビピリジン−２−イル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−メチルエチル）ベンズアミド；
３−フルオロ−５−（（３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（３−（１−メチルエチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（（２′−（メチルアミノ）−３，４′−ビピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−３−（１−メチルエチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（１−メチルエチル）フェニル）−２−フルオロ−５−（（３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド；
２−フルオロ−５−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（３−（１−メチルエチル）フェニル）ベンズアミド；
２−フルオロ−５−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（２−（メチル（１−メチル−３−ピロリジニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−２−フルオロ−５−（（３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド；
３−エチニル−５−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−エチニルフェニル）−２−フルオロ−５−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（ペンタフルオロエチル）フェニル）−２−フルオロ−５−（（３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ′−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−２−フルオロ−５−（（２′−（メチルアミノ）−３，４′−ビピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ′−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ′−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ′−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（２−（（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ′−（４−（（３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）−１−ナフタレニル）尿素；
Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ′−（４−（（３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）−１−ナフタレニル）尿素；
Ｎ−（２−（（（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ′−（４−（（３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）−１−ナフタレニル）尿素；
Ｎ−（３−クロロ−２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フルオロ−５−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ′−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ′−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ′−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−Ｎ′−（２−（（２−（１−ピロリジニル）エチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−Ｎ′−（２−（（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−（１，１−ジメチルエチル）−２−（メチルオキシ）フェニル）−Ｎ′−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−クロロ−２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）フェニル）−Ｎ′−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−シクロプロピル−２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）フェニル）−２−フルオロ−５−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−Ｎ′−（３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−クロロ−２−（メチル（（３Ｒ）−１−メチル−３−ピロリジニル）アミノ）フェニル）−Ｎ′−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）尿素；および
Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−Ｎ′−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）尿素。
４−フルオロ−３−（（３−（４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）アミノ）−Ｎ−（３−（１−メチルエチル）フェニル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル）−４−メチル−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）ベンズアミド；
４−（メチルオキシ）−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−メチル−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（エチルオキシ）フェニル）−４−メチル−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチル−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−１−ナフタレニル）−Ｎ′−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−シクロヘキシル−２−（メチルオキシ）フェニル）−４−メチル−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド；
４−メチル−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−メチル−Ｎ−（２−（メチルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（５−シクロヘキシル−２−（メチルオキシ）フェニル）−４−メチル−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド；
４−メチル−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（４−（メチルオキシ）−１，１′−ビフェニル−３−イル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−｛２−｛１−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）４−メチル−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチル−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド；
４−（５−クロロ−２−（（２，６−ジメチルフェニル）オキシ）−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−２−ピリミジンアミン；
Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ′−（４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−１−ナフタレニル）尿素；
４−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチル）フェニル）−３−（（３−（４−（（３−（４−モルホリニル）プロピル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド；
４−メチル−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−５−（４−モルホリニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（３−（１−メチルエチル）フェニル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（３−（１−メチルエチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−シクロヘキシル−２−（メチルオキシ）フェニル）−３−（（３−（４−（（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）−４−メチルベンズアミド；
３−（（５−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）＝２−ピリジニル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチル）フェニル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（４−（１−メチルエチル）フェニル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（３−（（フェニルメチル）オキシ）フェニル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（３−（フェニルメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（（３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（３−（１−メチルエチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−シクロヘキシル−２−（メチルオキシ）フェニル）−４−メチル−３−（（３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド；
３−（（３−（４−（エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−シクロヘキシル−２−（メチルオキシ）フェニル）−３−（（３−（４−（エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（５−（１，１−ジメチルエチル）−２−（メチルオキシ）フェニル）−４−メチル−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド；
３−（（３−（２−（（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（２−（４−モルホリニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−シクロヘキシル−２−（メチルオキシ）フェニル）−３−（（３−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）−４−メチルベンズアミド；
５−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−２−（メチルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（５−シクロヘキシル−２−（メチルオキシ）フェニル）−４−メチル−３−（（２′−（メチルアミノ）−３，４′−ビピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（２−（１−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−フルオロ−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（２−（１−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（（３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−３−（（トリフルオロメチル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（２′−（メチルアミノ）−３，４′−ビピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド；
４−メチル−３−（（３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（２−（１−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フルオロ−５−（（３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド；
４−メチル−３−（（３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（（３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（３−（（フェニルメチル）オキシ）フェニル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（（３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−（１，１−ジメチルエチル）−３−イソオキサゾリル）−４−メチル−３−（（３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド；
４−メチル−３−（（２′−（メチルオキシ）−３，４′−ビピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（（３−（６−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（１−メチルエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（（２′−（メチルアミノ）−３，４′−ビピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ベンズアミド；
２−フルオロ−５−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（２−（メチル（１−メチル−３−ピロリジニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（（３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−３−（１−メチルエチル）ベンズアミド；
５−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−２−（メチルオキシ）ベンズアミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）ベンズアミド；
３−ブロモ−５−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（３−（１−メチルエチル）フェニル）ベンズアミド；
２−フルオロ−４−メチル−５−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（２−（メチル（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−ブロモ−５−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（２−（メチル（（３Ｓ）−１−メチル−３−ピロリジニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（３−（１−メチルエチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（（２′−（メチルアミノ）−３，４′−ビピリジン−２−イル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−メチルエチル）ベンズアミド；
３−フルオロ−５−（（３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（３−（１−メチルエチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（（２′−（メチルアミノ）−３，４′−ビピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−３−（１−メチルエチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（１−メチルエチル）フェニル）−２−フルオロ−５−（（３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド；
２−フルオロ−５−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（３−（１−メチルエチル）フェニル）ベンズアミド；
２−フルオロ−５−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（２−（メチル（１−メチル−３−ピロリジニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−２−フルオロ−５−（（３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド；
３−エチニル−５−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−エチニルフェニル）−２−フルオロ−５−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（ペンタフルオロエチル）フェニル）−２−フルオロ−５−（（３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ′−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−２−フルオロ−５−（（２′−（メチルアミノ）−３，４′−ビピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ′−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ′−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ′−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（２−（（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ′−（４−（（３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）−１−ナフタレニル）尿素；
Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ′−（４−（（３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）−１−ナフタレニル）尿素；
Ｎ−（２−（（（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ′−（４−（（３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）オキシ）−１−ナフタレニル）尿素；
Ｎ−（３−クロロ−２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フルオロ−５−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ′−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ′−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ′−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−Ｎ′−（２−（（２−（１−ピロリジニル）エチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−Ｎ′−（２−（（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−（１，１−ジメチルエチル）−２−（メチルオキシ）フェニル）−Ｎ′−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−クロロ−２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）フェニル）−Ｎ′−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−シクロプロピル−２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）フェニル）−２−フルオロ−５−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−Ｎ′−（３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−クロロ−２−（メチル（（３Ｒ）−１−メチル−３−ピロリジニル）アミノ）フェニル）−Ｎ′−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）尿素；および
Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−Ｎ′−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）尿素。
オーロラキナーゼＨＴＲＦアッセイ
オーロラＡ−ＴＰＸ２−均質時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）キナーゼアッセイ
オーロラＡ ＨＴＲＦアッセイは、ビオチン処理ペプチドＰＬＫをリン酸化するＡＴＰの存在下でオーロラＡを用いて開始する。反応液を約１２０分間インキュベートする。検出試薬を加えて、反応を停止する。これらの薬剤は、酵素を希釈し、ＥＤＴＡが存在するために金属をキレートすることで反応を停止する。添加後、アッセイ液を終夜インキュベートして、検出試薬を平衡状態とする。
オーロラＡ−ＴＰＸ２−均質時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）キナーゼアッセイ
オーロラＡ ＨＴＲＦアッセイは、ビオチン処理ペプチドＰＬＫをリン酸化するＡＴＰの存在下でオーロラＡを用いて開始する。反応液を約１２０分間インキュベートする。検出試薬を加えて、反応を停止する。これらの薬剤は、酵素を希釈し、ＥＤＴＡが存在するために金属をキレートすることで反応を停止する。添加後、アッセイ液を終夜インキュベートして、検出試薬を平衡状態とする。
オーロラＡ ＨＴＲＦアッセイ液は、化合物の１００％ＤＭＳＯ溶液１μＬ、ＡＴＰおよびビオチン化ＰＬＫ２０μＬ、ならびにオーロラＡ−ＴＰＸ２ＫＤＧＳＴ２０μＬからなり、最終容量４１μＬとする。ＰＬＫの最終濃度は約１μＭである。ＡＴＰの最終濃度は約１μＭ（Ｋｍ（ａｐｐ）＝１μＭ±０．１）であり、オーロラＡの最終濃度は約５ｎＭである。緩衝液条件は、６０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、２５ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ、２ｍＭ ＤＴＴ、０．０５％ＢＳＡである。
検出試薬１６０μＬでアッセイを停止する。検出試薬は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％ＢＳＡ、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０から調製された緩衝液である。読み取り前に、この緩衝液に、アッセイでの最終濃度０．０００５ｍｇ／ｍＬでのストレプトアビジンアロフィコシアニン（ＳＡ−ＡＰＣ）および最終濃度０．０２ｎＭのユーロピウム標識抗ホスホＰＬＫＡｂ（Ｅｕ−抗−ＰＬＫ）を加える。
アッセイプレートを、ディスカバリーもしくはルビースターのいずれかで読み取る。ｅｕ−抗−ＰＬＫは３２０ｎｍで励起され、６１５ｎｍで放射してＳＡ−ＡＰＣを励起し、それが次に６５５ｎｍで放射する。６５５ｎｍでのＳＡ−ＡＰＣ（ペプチドのリン酸化のためにＥｕ−抗−ＰＬＫに近接したために励起される。）の６１５ｎｍでの遊離Ｅｕ−抗−ＰＬＫに対する比率が、基質リン酸化値を与える。
下記の例示化合物２１１、２２３、２４３、２７１、２８２、２９９、３０２、３３９、４９３、５２９、５３９、５４２〜５５４、５５６〜５５９、５６３、５６４、５６６〜５６８、５７０、５７３〜５７４、５７７、６０６、６２７、６５９、６６７〜６７３、６７５〜６７９、６８１、６８２、６８４〜６８６、６８８〜６８９、６９８〜７０２、７０３〜７０８、７７６〜７８５、７８７〜７９０、７９２〜７９４、７９９、８００、８０２〜８１１、８１５〜８１８、８２０、８２３、８２５〜８２７、８３４、８３６〜８３９、８４１、８４３、８４４、８４６、８５１、８５２、８５９、８６０、８６２〜８６４、８６７、８６９、８７３〜８７５、８７８、８８０〜９２１、９２３〜１０５８、１０７０〜１１１２、１１１４〜１１１７、１１１９、１１２０〜１１３６、１１５３〜１１６５、１１６６〜１１６８、１１７２〜１１７３、１１７９、１１８１〜１１８３および１１８８〜１１９３が、オーロラキナーゼＡＨＴＲＦアッセイで１０μＭより良好な活性を示した。
オーロラＢ−均質時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）キナーゼアッセイ
オーロラＢ ＨＴＲＦアッセイは、ビオチン処理ペプチドヒストンＨ３をリン酸化するＡＴＰの存在下でオーロラＡを用いて開始する。反応液を約９０分間インキュベートする。検出試薬を加えて、反応を停止し、それら試薬は、酵素を希釈し、ＥＤＴＡが存在するために金属をキレートすることで反応を停止する。添加後、アッセイ液を約６０分間インキュベートして、検出試薬を平衡状態とする。
オーロラＢ ＨＴＲＦアッセイは、ビオチン処理ペプチドヒストンＨ３をリン酸化するＡＴＰの存在下でオーロラＡを用いて開始する。反応液を約９０分間インキュベートする。検出試薬を加えて、反応を停止し、それら試薬は、酵素を希釈し、ＥＤＴＡが存在するために金属をキレートすることで反応を停止する。添加後、アッセイ液を約６０分間インキュベートして、検出試薬を平衡状態とする。
オーロラＢ ＨＴＲＦアッセイ液は、化合物の１００％ＤＭＳＯ溶液１μＬ、ＡＴＰおよびビオチン化ヒストンＨ３ ２０μＬ、ならびにオーロラＢ−ＦＬＨｉｓ２０μＬからなり、最終容量４１μＬとする。ヒストンＨ３の最終濃度は０．１μＭである。ＡＴＰの最終濃度は２３μＭ（Ｋｍ（ａｐｐ）＝２３μＭ±２．６）であり、オーロラＢの最終濃度は４００ｐＭである。緩衝液条件は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ、０．５ｍＭ ＭｎＣｌ、２ｍＭ ＤＴＴ、０．０５％ＢＳＡである。
検出試薬１６０μＬでアッセイを停止する。検出試薬は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％ＢＳＡ、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０から調製された緩衝液である。読み取り前に、この緩衝液に、アッセイでの最終濃度０．００１ｍｇ／ｍＬでのストレプトアビジンアロフィコシアニン（ＳＡ−ＡＰＣ）および最終濃度０．０６４ｎＭのユーロピウム標識抗ホスホヒストンＨ３Ａｂ（Ｅｕ−抗−ＨｉｓＨ３）を加える。
アッセイプレートを、ディスカバリーもしくはルビースターのいずれかで読み取る。ｅｕ−抗−ＨｉｓＨ３は３２０ｎｍで励起され、６１５ｎｍで放射してＳＡ−ＡＰＣを励起し、それが次に６５５ｎｍで放射する。６５５ｎｍでのＳＡ−ＡＰＣ（ペプチドのリン酸化のためにＥｕ−抗−ＨｉｓＨ３に近接したために励起される。）の６１５ｎｍでの遊離Ｅｕ−抗−ＨｉｓＨ３に対する比率が、基質リン酸化値を与える。
例示化合物１００、１０７、１１１、１１６、１１７、１３９、１６９、１７２〜１７４、２２３、２２９、２４３、２８２、２９９、３０２、３３９３７０、４９３、５５２、５５６〜５５９、５６３、５６４、５６６〜５６８、５７０、５７２〜５７４、５７７、５８０、５８１、６０４、６０６、６２８、６５９、６７０、６７８、７０２、７０６、７７６、７７８、７８０〜７８３、７８９〜７９３、７９６、７９８、７９９、８０２、８０６、８１０、８１８、８３７、８４１、８８８〜８９０、８９７、８９８、８９９、９０３、９０５、９０７、９１４、９１７、９２８、９３０、９３９、９４３、９４５、９４８、９５２、９５３、９５６、９６１、９６６〜９６８、９７０、９７１、９７３〜９７５、９７８、９７９、９９０〜９９１、９９４、９９５、９９７〜１０２０、１０２２〜１０５８、１０７０〜１１１７、１１１９〜１１５１、１１５９〜１１７０、１１７２〜１１７３、１１７９、１１８１〜１１８３および１１８８〜１１９３が、オーロラキナーゼＢＨＴＲＦアッセイで１０μＭより良好な活性を示した。
オーロラキナーゼ細胞に基づくアッセイ
ＨｅＬａ細胞１時間ホスホ−ヒストンアッセイ
本アッセイの目的は、細胞の文脈でのヒストンＨ３のリン酸化に関するオーロラ化合物の阻害効果を調べることにある。ＨｅＬａ細胞（９×１０４個／ウェル）を、黒色９６ウェル平底組織培養プレートで平板培養し、４０時間インキュベートしてから、化合物を加える。化合物をＤＭＳＯで順次希釈し、次に１０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むＭＥＭで希釈する。１０μＬ／ウェルの希釈化合物を細胞に加える（最終的に０．５％ＤＭＳＯ）。細胞を、５％ＣＯ２中３７℃で１時間インキュベートする。細胞を３．７％ホルムアルデヒドで１０分間固定し、洗浄緩衝液（１％ヤギ血清および０．１％Ｔｗｅｅｎ２０のＰＢＳ溶液）で洗浄し、０．５％ＴｒｉｔｏｎＸのＰＢＳ溶液で１５分間透過化処理する。洗浄緩衝液で洗浄した後、細胞を１０μｇ／ｍＬの一次抗体（アプステート＃０６−５０７抗−ホスフィノ−ヒストン（Ｓｅｒ１０）抗体（ｐＨＨ３））とともに１時間インキュベートする。洗浄緩衝液で２回洗浄した後、細胞を１μｇ／ｍＬの２次抗体（モレキュラー・プローブス（Molecular Probes）＃Ａ１１０３４ヤギ抗ウサギＡｌｅｘａ−４８８）＋１μｇ／ｍＬのヘキスト（Hoechst）３３３４２核色素（モレキュラー・プローブス）とともに１時間インキュベートする。細胞を洗浄緩衝液で２回洗浄し、緩衝液をＰＢＳに交換する。プレートをセロミクス・アレイ・スキャン（Cellomics Array Scan）（６視野、細胞約２０００個／ウェル）で走査し、ｐＨＨ３陽性の細胞をセロミクス・アルゴリズムで計算した。
ＨｅＬａ細胞１時間ホスホ−ヒストンアッセイ
本アッセイの目的は、細胞の文脈でのヒストンＨ３のリン酸化に関するオーロラ化合物の阻害効果を調べることにある。ＨｅＬａ細胞（９×１０４個／ウェル）を、黒色９６ウェル平底組織培養プレートで平板培養し、４０時間インキュベートしてから、化合物を加える。化合物をＤＭＳＯで順次希釈し、次に１０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むＭＥＭで希釈する。１０μＬ／ウェルの希釈化合物を細胞に加える（最終的に０．５％ＤＭＳＯ）。細胞を、５％ＣＯ２中３７℃で１時間インキュベートする。細胞を３．７％ホルムアルデヒドで１０分間固定し、洗浄緩衝液（１％ヤギ血清および０．１％Ｔｗｅｅｎ２０のＰＢＳ溶液）で洗浄し、０．５％ＴｒｉｔｏｎＸのＰＢＳ溶液で１５分間透過化処理する。洗浄緩衝液で洗浄した後、細胞を１０μｇ／ｍＬの一次抗体（アプステート＃０６−５０７抗−ホスフィノ−ヒストン（Ｓｅｒ１０）抗体（ｐＨＨ３））とともに１時間インキュベートする。洗浄緩衝液で２回洗浄した後、細胞を１μｇ／ｍＬの２次抗体（モレキュラー・プローブス（Molecular Probes）＃Ａ１１０３４ヤギ抗ウサギＡｌｅｘａ−４８８）＋１μｇ／ｍＬのヘキスト（Hoechst）３３３４２核色素（モレキュラー・プローブス）とともに１時間インキュベートする。細胞を洗浄緩衝液で２回洗浄し、緩衝液をＰＢＳに交換する。プレートをセロミクス・アレイ・スキャン（Cellomics Array Scan）（６視野、細胞約２０００個／ウェル）で走査し、ｐＨＨ３陽性の細胞をセロミクス・アルゴリズムで計算した。
フローサイトメトリーに基づく有糸分裂同期化ＨｅＬａ細胞１時間自己ホスホ−オーロラＡ（ｔｈｒ−２８８）アッセイ
このアッセイの目的は、細胞の文脈での、オーロラ阻害薬化合物で処理してから１時間後のオーロラＡトレオニン−２８８自己リン酸化フラックスを測定することにある。ＨｅＬａ細胞を、ｐ１００丸底組織培養プレートにて０．１μｇ／ｍＬのノコダゾール（シグマ−アルドリッチ）で１２時間ブロックし（５×１０６個／プレート）、ピペットで半付着有糸分裂細胞を取る。次に、その細胞を９６−ウェルの０．２ｍＬ ＰＣＲチューブ帯片に加える（３×１０５個／ウェル）。化合物をＤＭＳＯで順次希釈し、次に完全培地で希釈する。
このアッセイの目的は、細胞の文脈での、オーロラ阻害薬化合物で処理してから１時間後のオーロラＡトレオニン−２８８自己リン酸化フラックスを測定することにある。ＨｅＬａ細胞を、ｐ１００丸底組織培養プレートにて０．１μｇ／ｍＬのノコダゾール（シグマ−アルドリッチ）で１２時間ブロックし（５×１０６個／プレート）、ピペットで半付着有糸分裂細胞を取る。次に、その細胞を９６−ウェルの０．２ｍＬ ＰＣＲチューブ帯片に加える（３×１０５個／ウェル）。化合物をＤＭＳＯで順次希釈し、次に完全培地で希釈する。
細胞を５％ＣＯ２中にて３７℃で１時間インキュベートし、ペレット化し、１％ホルムアルデヒドで室温にて１５分間固定し、次に９０％ＭｅＯＨで固定する。細胞を、洗浄／染色緩衝液（１％ＢＳＡを補給した１×ＰＢＳ）および０．２％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００ ２００μＬで洗浄する。２．５μｇ／ｍＬの抗−総オーロラＡ（ＢＤバイオサイエンス（BD Bioscience））および１：１５０希釈抗−ホスホ−オーロラＡトレオニン−２８８（セル・シグナリング・テクノロジーズ（Cell Signaling Technologies））を含む抗体カクテルを用い、洗浄／染色緩衝液３０μＬで細胞を染色する。次に、細胞を室温で２時間インキュベートする。細胞を２００μＬ洗浄／染色緩衝液で２回洗浄する。１μｇ／ｍＬのヤギ抗−ウサギａｌｅｘａ−６４７（モレキュラー・プローブス）および１μｇ／ｍＬのヤギ抗マウスａｌｅｘａ−４８８（モレキュラー・プローブス）を用いて、暗所にて室温で３０分間インキュベートすることで、未結合の一次抗体を検出する。細胞を洗浄し、ＰＢＳ中の２０ｍｇ／ｍＬのヨウ化プロピジウム（ＰＩ）（ＢＤバイオサイエンス）および２μＬ／ｍＬのＲＮａｓｅ（Roche）を含むＤＮＡ対比染色剤２００μＬに再懸濁させる。９６−ウェルプレート・シッパー（sipper）（Cytek）で支持されたＬＳＲＩＩフローサイトメーター（ＢＤバイオサイエンス）でデータを取得する。二重判別ゲーティング（ＦＬ−２面積と幅）によって、単事象を決定する。Ｇ２Ｍ（＋）およびオーロラＡ−ａｌｅｘａ−４８８（＋）細胞をゲーティングし、この二重陽性ゲート細胞群を、ホスホ−オーロラＡトレオニン−２８８−ａｌｅｘａ６４７シグナル強度フラックス（直線）を測定するヒストグラムにプロットする。オーロラＡ阻害薬は、ヒストグラムをホスホ（＋）ゲートからホスホ（−）ゲートに用量依存的に移動させる。各化合物について％ホスホ−オーロラＡ（＋）値（１１点用量曲線）をエクスポートする計量を用いて、ＥＣ５０値を求める。９６−ウェルプレート上の各列について、ＤＭＳＯ対照を用いる。ＧｒａＦｉｔ（エリタカス・ソフトウェア社（Erithacus Software Limited））を用いて、ＥＣ５０値を求める。
ＨｅＬａ細胞２４時間ＤＮＡ倍数性表現型アッセイ
このアッセイの目的は、細胞の文脈での倍数性状態の増加誘発に関するオーロラ化合物の効果を調べることにある。ＨｅＬａ細胞（１．２×１０４個／ウェル）を、黒色９６ウェル平底組織培養プレートで平板培養し、２４時間インキュベートしてから化合物を加える。化合物をＤＭＳＯで順次希釈し、次に１０％ＦＢＳを含むＭＥＭで希釈する。１０μＬ／ウェルの希釈化合物を細胞に加える（最終的に０．５％ＤＭＳＯ）。細胞を、５％ＣＯ２中３７℃で２４時間インキュベートする。細胞を３．７％ホルムアルデヒドで１０分間固定し、１×ＰＢＳで洗浄し、０．５％ＴｒｉｔｏｎＸのＰＢＳ溶液で１５分間透過化処理する。細胞を１×ＰＢＳで洗浄した後、１×ＰＢＳ中０．５μｇ／ｍＬヘキスト３３３４２各色素（モレキュラー・プローブス）とともにインキュベートする。細胞をＰＢＳで１回洗浄し、ＰＢＳ中に放置する。プレートをセロミクス・アレイ・スキャン（６視野、細胞約２０００個／ウェル）で走査し、４Ｎおよび４Ｎより上のＤＮＡ含有量を有する細胞％をセロミクス・アルゴリズムを用いて計算する。
このアッセイの目的は、細胞の文脈での倍数性状態の増加誘発に関するオーロラ化合物の効果を調べることにある。ＨｅＬａ細胞（１．２×１０４個／ウェル）を、黒色９６ウェル平底組織培養プレートで平板培養し、２４時間インキュベートしてから化合物を加える。化合物をＤＭＳＯで順次希釈し、次に１０％ＦＢＳを含むＭＥＭで希釈する。１０μＬ／ウェルの希釈化合物を細胞に加える（最終的に０．５％ＤＭＳＯ）。細胞を、５％ＣＯ２中３７℃で２４時間インキュベートする。細胞を３．７％ホルムアルデヒドで１０分間固定し、１×ＰＢＳで洗浄し、０．５％ＴｒｉｔｏｎＸのＰＢＳ溶液で１５分間透過化処理する。細胞を１×ＰＢＳで洗浄した後、１×ＰＢＳ中０．５μｇ／ｍＬヘキスト３３３４２各色素（モレキュラー・プローブス）とともにインキュベートする。細胞をＰＢＳで１回洗浄し、ＰＢＳ中に放置する。プレートをセロミクス・アレイ・スキャン（６視野、細胞約２０００個／ウェル）で走査し、４Ｎおよび４Ｎより上のＤＮＡ含有量を有する細胞％をセロミクス・アルゴリズムを用いて計算する。
ｃ−ＭＥＴ細胞に基づく自己リン酸化アッセイ
ヒトＰＣ３およびマウスＣＴ２６細胞は、ＡＴＣＣから入手可能である。その細胞を、ＲＰＭＩ１６４０、ペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミン（１×）および５％ＦＢＳを含む増殖培地で培養した。ウェル当たり、培地中２×１０４個の細胞を、９６ウェルプレートで平板培養し、３７℃で終夜インキュベートした。３７℃で１６時間にわたり、増殖培地を塩基性培地（ＤＭＥＭ；低グルコース＋０．１ＢＳＡ、１２０μＬ／ウェル）に交換することで、細胞を血清不足とした。化合物（１ｍＭおよび０．２ｍＭのいずれか）の１００％ＤＭＳＯ溶液を、９６ウェルプレートで順次（１：３）３３３３倍希釈し、列１から１１までＤＭＳＯで１：３希釈した（列６および１２には化合物を加えていない。）。化合物サンプル（２．４μＬ／ウェル）を、９６ウェルプレートにて塩基性培地（２４０μＬ）で希釈した。細胞を塩基性培地（ギブコ、ＤＭＥＭ１１８８５−０７６）で１回洗浄し、次に化合物溶液を加えた（１００μＬ）。
ヒトＰＣ３およびマウスＣＴ２６細胞は、ＡＴＣＣから入手可能である。その細胞を、ＲＰＭＩ１６４０、ペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミン（１×）および５％ＦＢＳを含む増殖培地で培養した。ウェル当たり、培地中２×１０４個の細胞を、９６ウェルプレートで平板培養し、３７℃で終夜インキュベートした。３７℃で１６時間にわたり、増殖培地を塩基性培地（ＤＭＥＭ；低グルコース＋０．１ＢＳＡ、１２０μＬ／ウェル）に交換することで、細胞を血清不足とした。化合物（１ｍＭおよび０．２ｍＭのいずれか）の１００％ＤＭＳＯ溶液を、９６ウェルプレートで順次（１：３）３３３３倍希釈し、列１から１１までＤＭＳＯで１：３希釈した（列６および１２には化合物を加えていない。）。化合物サンプル（２．４μＬ／ウェル）を、９６ウェルプレートにて塩基性培地（２４０μＬ）で希釈した。細胞を塩基性培地（ギブコ、ＤＭＥＭ１１８８５−０７６）で１回洗浄し、次に化合物溶液を加えた（１００μＬ）。
細胞を３７℃で１時間インキュベートした。ＣＨＯ−ＨＧＦの（２ｍｇ／ｍＬ）溶液（７．５μＬ）を塩基性培地３０ｍＬで希釈して、最終濃度５００ｎｇ／ｍＬを得た。このＨＧＦ含有培地（１２０μＬ）を９６ウェルプレートに移し入れた。化合物（１．２μＬ）をＨＧＦ含有培地に加え、十分に混和した。その培地／ＨＧＦ／化合物混合物（１００μＬ）を、細胞に加え（最終ＨＧＦ濃度−２５０ｎｇ／ｍＬ）、３７℃で１０分間インキュベートした。１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、プロテアーゼ阻害薬（シグマ、＃Ｐ−８３４０）２００Ｌ、ロッシェ・プロテアーゼ阻害薬（コンプリート（Complete）、＃１−６９７−４９８）２錠、ホスファターゼ阻害薬ＩＩ（シグマ、＃Ｐ−５７２６）２００μＬおよびバナジウム酸ナトリウム溶液（ＰＢＳ ９００μＬ、３００ｍＭ ＮａＶＯ３１００μＬ、Ｈ２Ｏ２（３０％原液）６μＬを含み、室温で１５分間攪拌したもの（９０μＬ））を含む細胞溶解緩衝液（２０ｍＬ）を調製した。細胞を氷冷１×ＰＢＳ（ギブコ、＃１４１９０−１３６）で１回洗浄し、溶解緩衝液（６０μＬ）を加え、細胞を氷上で２０分間インキュベートした。
ＩＧＥＮアッセイを下記のように行った。室温で３０分間回転させることで、ダイナビーズ（Dynabeads）Ｍ−２８０ストレプトアビジンビーズを、ビオチン処理抗ヒトＨＧＦＲ（１００μｇ／ｍＬの抗ヒト−ＨＧＦＲ（Ｒ＆Ｄシステム、ＢＡＦ５２７もしくはＢＡＦ３２８）２４０μＬ＋ビーズ３６０μＬ（ＩＧＥＮ＃１００２９＋緩衝液−ＰＢＳ／１％ＢＳＡ／０．１％Ｔｗｅｅｎ２０ ５．４μＬ）で前インキュベートした。抗体ビーズ（２５μＬ）を９６ウェルプレートに移した。細胞溶解溶液（２５μＬ）を加え、プレートを室温で１時間振盪した。抗−ホスホチロシン４Ｇ１０（アプステート０５−３２１）（抗体１９．７μＬ＋１×ＰＢＳ６ｍＬ）（１２．５μＬ）を各ウェルに加え、室温で１時間インキュベートした。抗マウスＩｇＧＯＲＩ−Ｔａｇ（オリゲン（ORIGEN）＃１１００８７）（抗体２４μＬ＋緩衝液６ｍＬ）（１２．５μＬ）を各ウェルに加え、室温で３０分間インキュベートした。１×ＰＢＳ（１７５μＬ）を各ウェルに加え、電気化学発光をＩＧＥＮ Ｍ８によって読み取った。生データを、ＸＬＦｉｔでの４パラメータ適合式を用いて解析した。次に、Ｇｒａｆｉｔソフトウェアを用いて、ＩＣ５０値を求める。
下記の例示化合物が、ｃ−Ｍｅｔ細胞に基づく自己リン酸化アッセイで２５μＭより良好な活性を示した。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−メチル−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−メチル−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−メチル−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（エチルオキシ）フェニル）−４−メチル−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（３−メチル−４−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−メチル−４−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−Ｎ′−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−メチル−４−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−４−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−Ｎ′−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（４−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−Ｎ′−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−Ｎ′−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（８−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−５−キノリニル）−Ｎ′−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−Ｎ′−フェニル尿素；
フェニル３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニルカーバメート；
Ｎ−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）尿素；および
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ′−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）尿素。
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−メチル−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−メチル−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（エチルオキシ）フェニル）−４−メチル−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（３−メチル−４−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−メチル−４−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−Ｎ′−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−メチル−４−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−４−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−Ｎ′−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（４−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−Ｎ′−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−Ｎ′−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（８−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−５−キノリニル）−Ｎ′−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−Ｎ′−フェニル尿素；
フェニル３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニルカーバメート；
Ｎ−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）尿素；および
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ′−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）尿素。
ＨＵＶＥＣ増殖アッセイ
ヒト臍帯静脈内皮細胞を、ドナー群から採取した冷凍保存細胞として購入した（Clonetics, Inc）。第１代でその細胞を解凍し、第２代または第３代までＥＢＭ−２完全培地で増殖させる。細胞をトリプシン処理し、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質で洗浄し、１０００ｒｐｍで１０分間遠心する。細胞の遠心に先だって、細胞カウント用に少量を回収する。遠心後、培地を廃棄し、細胞を適切な容量のＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質に再懸濁して、細胞３×１０５個／ｍＬの濃度とする。別の細胞カウントを行って、細胞濃度を確認する。細胞をＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質で３×１０４個／ｍＬに希釈し、細胞１００μＬを９６ウェルプレートに加える。細胞を３７℃で２２時間インキュベートする。
ヒト臍帯静脈内皮細胞を、ドナー群から採取した冷凍保存細胞として購入した（Clonetics, Inc）。第１代でその細胞を解凍し、第２代または第３代までＥＢＭ−２完全培地で増殖させる。細胞をトリプシン処理し、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質で洗浄し、１０００ｒｐｍで１０分間遠心する。細胞の遠心に先だって、細胞カウント用に少量を回収する。遠心後、培地を廃棄し、細胞を適切な容量のＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質に再懸濁して、細胞３×１０５個／ｍＬの濃度とする。別の細胞カウントを行って、細胞濃度を確認する。細胞をＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質で３×１０４個／ｍＬに希釈し、細胞１００μＬを９６ウェルプレートに加える。細胞を３７℃で２２時間インキュベートする。
インキュベーション期間収終了前に、化合物希釈液を調製する。所望の最終濃度の４００倍の濃度で、５点５倍連続ＤＭＳＯ希釈液を調製する。各化合物希釈液２．５μＬを総量１ｍＬのＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質でさらに希釈する（４００倍希釈）。０．２５％ＤＭＳＯを含有する培地も、０μＭ化合物サンプルについて調製する。２２時間目に、培地を細胞から除去し、各化合物希釈液１００μＬを加える。細胞を３７℃で２〜３時間インキュベートする。
化合物の前インキュベーション期間中、成長因子を希釈して適切な濃度とする。５０、１０、２、０．４、０．０８および０ｎｇ／ｍＬの濃度でＶＥＧＦまたはｂＦＧＦを含むＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質の溶液を調製する。化合物処理細胞について、各１０μＬを細胞に加えることから（最終容量１１０μＬ）、それぞれ最終濃度５０ｎｇ／ｍＬまたは２０ｎｇ／ｍＬ用に５５０ｎｇ／ｍＬのＶＥＧＦ溶液または２２０ｎｇ／ｍＬのｂＦＧＦを調製する。化合物を加えた後の適切な時点で、成長因子を加える。ＶＥＧＦは１組のプレートに加え、ｂＦＧＦは別の組のプレートに加える。成長因子抑制曲線に関して、プレート１および２のウェルＢ４〜Ｇ６上の培地を、各種濃度（５０〜０ｎｇ／ｍＬ）のＶＥＧＦまたはｂＦＧ含む培地と交換する。細胞をさらに７２時間にわたって３７℃でインキュベートする。
７２時間のインキュベーション期間終了後、培地を除去し、細胞をＰＢＳで２回洗浄する。ＰＢＳでの２回目の洗浄後、プレートを軽く叩いて過剰のＰＢＳを除去し、細胞を少なくとも３０分間−７０℃に入れる。細胞を解凍し、製造者の指示に従ってサイクアント（CyQuant）蛍光色素（モレキュラー・プローブスＣ−７０２６）を用いて分析する。プレートをビクター／ワラック（ビクター／ワラック）１４２０ワークステーションで４８５ｎｍ／５３０ｎｍにて（励起／発光）読み取る。生データを収集し、ＸＬＦｉｔでの４−パラメータ適合式を用いて解析する。次に、ＩＣ５０値を求める。
適応症
従って、本発明の化合物は、血管新生関連疾患の予防もしくは治療において有用であるが、それらに限定されるものではない。本発明の化合物は、キナーゼ調節活性を有し、特にはキナーゼ阻害活性を有する。本発明の１実施形態では、被験者に対して、有効用量の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物を投与する段階を有する、被験者でのタンパク質キナーゼ酵素の調節方法が提供される。別の実施形態では、前記キナーゼ酵素は、ｃ−Ｍｅｔ、ｂ−Ｒａｆ、オーロラキナーゼ、ＫＤＲ、Ｌｃｋもしくはｔｉｅ２である。
従って、本発明の化合物は、血管新生関連疾患の予防もしくは治療において有用であるが、それらに限定されるものではない。本発明の化合物は、キナーゼ調節活性を有し、特にはキナーゼ阻害活性を有する。本発明の１実施形態では、被験者に対して、有効用量の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物を投与する段階を有する、被験者でのタンパク質キナーゼ酵素の調節方法が提供される。別の実施形態では、前記キナーゼ酵素は、ｃ−Ｍｅｔ、ｂ−Ｒａｆ、オーロラキナーゼ、ＫＤＲ、Ｌｃｋもしくはｔｉｅ２である。
本発明の各種化合物が、Ｔｉｅ−２、Ｌｃｋ、ＶＥＧＦＲ／ＫＤＲおよびオーロラキナーゼなどの特定のキナーゼ受容体酵素に関して選択的阻害活性を有する。従って本発明の化合物は、抗腫瘍薬として、またはＴｉｅ−２、Ｌｃｋ、ＶＥＧＦおよび／またはオーロラキナーゼの有害効果を低減すべく、治療法において用いることができると考えられる。
本発明の化合物は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌など）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌（扁平上皮細胞癌など）などの癌；リンパ系の造血系腫瘍（白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫など）；骨髄細胞系列の造血系腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病など）；間葉起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫ならびに軟組織および骨などの他の肉腫など）；中枢および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫など）；および他の腫瘍（メラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症（xenoderoma pigmentosum）、角化棘細胞腫（keratoctanthoma）、甲状腺濾胞腺癌およびカポジ肉腫など）のような（これらに限定されるものではない。）癌および転移などの腫瘍の治療において有用であると考えられる。これら化合物は、肺癌、結腸癌および乳癌から選択される腫瘍の治療において有用である。
前記化合物は、角膜移植片拒絶、眼球新血管新生、怪我もしくは感染後の新血管新生を含む網膜新血管新生、糖尿病網膜症、水晶体後線維増殖症および血管新生緑内障などの眼科的状態；網膜虚血；硝子体出血；胃潰瘍などの潰瘍性疾患；小児性血管腫などの血管腫、上咽頭の血管線維腫および骨の虚血壊死などの悪性ではないが病的な状態；ならびに子宮内膜症などの女性生殖器系の障害の治療においても有用であると考えられる。これら化合物は、浮腫および血管透過性増大状態の治療においても有用である。
血管新生に影響を与えるキナーゼを調節する能力に基づき、本発明の化合物は、増殖性疾患の治療および療法においても有用である。特にこれら化合物は、炎症性リウマトイドもしくはリウマチ性疾患、特には各種炎症性リウマトイド疾患などの運動器官での症状、特には関節リウマチ、若年性関節炎もしくは乾癬性関節障害などの慢性多発性関節炎；腫瘍随伴症候群もしくは腫瘍誘発炎症疾患、濁り浸出液、全身エリテマトーデス、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性強皮症もしくは混合膠原病などの膠原病；感染後関節炎（身体の罹患部分またはその部分内では、生存する病原体が認められない。）、強直性脊椎炎などの血清反応陰性脊椎関節炎；血管炎、サルコイドーシスもしくは関節症；またはこれらの別の組み合わせの治療で用いることができる。炎症関連障害の例としては、特定の形態の滑膜炎、特には結晶誘発性ではない限りにおいて滑液包滑膜炎および化膿性滑膜炎などの滑膜炎のような滑膜炎症がある。そのような滑膜炎症は例えば、関節炎（例：骨関節炎、関節リウマチもしくは変形性関節炎）などの疾患に続発したり、それに関連するものである場合がある。本発明はさらに、腱画および腱鞘の領域における関節もしくは運動器官の炎症性の疾患もしくは状態などの炎症の全身治療に適用するこもできる。そのような炎症は例えば、特には付着部エンドパシー（insertion endopathy）、筋筋膜症候群および腱筋炎（tendomyosis）などの状態など、疾患または（本発明のより広い意味において）外科的介入に続発、またはそれらに関連するものである場合がある。本発明はさらに、皮膚筋炎および筋炎などの結合組織の炎症（例：炎症性疾患もしくは状態）の治療にも適用可能である。
本発明の化合物は、関節炎、アテローム性動脈硬化、乾癬、血管腫、心筋血管新生、冠動脈および脳側副動脈、虚血肢血管新生、創傷治癒、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、骨折、ねこひっかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障および糖尿病性網膜症もしくは黄斑変性に関連するものなどの網膜症のような疾患状態に対する活性薬剤として用いることもできる。さらに、これら化合物の中には、増殖および／または転移に血管細胞の増殖を必要とする疾患であることから、固形腫瘍、悪性腹水、造血器癌および甲状腺過形成（特に、グレーブス病）などの過剰増殖性障害ならびに嚢腫（多嚢胞性卵巣症候群（スタイン・レーベンタール症候群）に特徴的な卵巣支質の血管過剰増生など）に対する活性薬剤として使用できるものもある。
本発明の化合物は、火傷、慢性肺疾患、卒中、ポリープ、アナフィラキシー、慢性およびアレルギー性炎症、卵巣過剰刺激症候群、脳腫瘍関連脳浮腫、高高度誘発、外傷誘発もしくは低酸素誘発性の脳もしくは肺浮腫、眼球および黄斑浮腫、腹水症および血管透過性亢進、浸出、浸出液、タンパク質血管外遊走もしくは浮腫が疾患の発現である他の疾患に対する活性薬剤として使用することもできる。それら化合物は、タンパク質血管外遊走によって、フィブリンおよび細胞外基質の沈着、間質増殖の促進（例：線維症、肝硬変および手根管症候群）を生じる障害を治療する上でも有用である。
本発明の化合物は、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、モーレン潰瘍および潰瘍性大腸炎の治療においても有用である。
本発明の化合物は、単純疱疹、帯状疱疹、ＡＩＤＳ、カポジ肉腫、外傷、放射線照射、卒中後の原虫感染症およびトキソプラスマ症、子宮内膜症、卵巣過剰刺激症候群、全身性狼瘡、サルコイドーシス、滑膜炎、クローン病、鎌状赤血球貧血、ライム病、類天疱瘡、ページェット病、過粘稠度症候群、オスラー−ウェーバー−ランジュ病、慢性炎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息および炎症性リウマトイドもしくはリウマチ疾患などの望ましくない血管新生、浮腫もしくは間質沈着がウィルス感染で起こる状態の治療においても有用である。それら化合物は、皮下脂肪の減少および肥満治療においても有用である。本発明の化合物は、網膜症および黄斑変性以外に眼球および黄斑浮腫、眼球新血管疾患、強膜炎、放射状角膜切除術、ブドウ膜炎、硝子体炎、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー後合併症、緑内障、結膜炎、シュタルガルト病およびイールズ病などの眼球状態の治療においても有用である。本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化、再狭窄、動脈硬化、血管閉塞および頸動脈閉塞疾患などの心血管状態の治療においても有用である。
本発明の化合物は、固形腫瘍、肉腫（特には、ユーイング肉腫および骨肉腫）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、白血病およびリンパ腫などの造血器悪性腫瘍、腫瘍誘発性の胸膜もしくは心膜浸出ならびに悪性腹水症などの癌関連の適応症の治療においても有用である。
本発明の化合物は、糖尿病性網膜症および微小血管障害などの糖尿病状態の治療においても有用である。
本発明の化合物は、ｓｒｃ、ｆｇｆ、ｃ−Ｍｅｔ、ｒｏｎ、ｃｋｉｔおよびｒｅｔなどの他のタンパク質キナーゼの阻害薬としても作用し得ることから、他のタンパク質キナーゼに関連する疾患の治療において有効となり得る。
ヒトの治療において有用であるだけでなく、これらの化合物は、哺乳動物、齧歯類などのコンパニオン・アニマル、外来動物および家畜の獣医的治療において有用である。例えば、ウマ、イヌおよびネコなどの動物を、本発明によって提供される化合物で治療することができる。
製剤
本発明には、１以上の無毒性で製薬上許容される担体および／または希釈剤および／または補助剤（本明細書では、総称して「担体」材料と称する）、そして所望に応じて他の有効成分とともに式Ｉ〜ＩＩＩの活性化合物を含む医薬組成物類も含まれる。本発明の医薬活性化合物は、従来の製薬法に従って処理して、ヒトおよび他の哺乳動物などの患者への投与向けの医薬を製造することができる。
本発明には、１以上の無毒性で製薬上許容される担体および／または希釈剤および／または補助剤（本明細書では、総称して「担体」材料と称する）、そして所望に応じて他の有効成分とともに式Ｉ〜ＩＩＩの活性化合物を含む医薬組成物類も含まれる。本発明の医薬活性化合物は、従来の製薬法に従って処理して、ヒトおよび他の哺乳動物などの患者への投与向けの医薬を製造することができる。
本発明の化合物は、いずれか好適な経路によって、好ましくはそのような経路に適合させた医薬組成物の形態で、所期の処置に有効な用量で被験者に投与することができる。本発明の化合物および組成物は例えば、経口投与、粘膜投与、局所投与、直腸投与、肺投与（吸入噴霧などによって）または血管内投与、静脈投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉投与、胸骨内投与および注入法などの非経口投与によって、従来の製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む単位製剤で投与することができる。
経口投与の場合、医薬組成物は例えば、錠剤、カプセル、懸濁液または液剤の形態であることができる。その医薬組成物は好ましくは、特定量の有効成分を含む単位製剤の形態で製造する。そのような単位製剤の実施例は錠剤またはカプセルである。例えばそれは、約１〜２０００ｍｇ、代表的には約１〜５００ｍｇの量の有効成分を含むことができる。ヒトその他の哺乳動物における好適な１日用量は、患者の状態および他の要素などに応じて広く変動し得るものであるが、やはり通常の方法および実務を用いて決定することができる。
投与される化合物の量および本発明の化合物および／または組成物を用いた疾患状態の治療のための投与方法は、被験者の年齢、体重、性別および医学的状態、疾患の種類、疾患の重度、投与の経路および回数、ならびに用いられる特定の化合物などの各種要素によって決まる。そこで、投与法は非常に大きく変動し得るものであるが、標準的な方法を用いて常法により決定することができる。約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ、有利には約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、より有利には約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇの１日用量が適切であると考えられる。その１日用量は、１日１〜４回で投与することができる。
治療目的の場合に、本発明の活性化合物は通常、指定の投与経路に適した１以上の補助剤または「賦形剤」と組み合わせる。用量当たりで投与する場合、その化合物は乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル類、セルロースアルキルエステル類、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合して、最終製剤を形成することができる。例えば、活性化合物および賦形剤を、公知であって簡便な投与向けに公知であって許容されている方法によって打錠もしくはカプセル封入することができる。好適な製剤にはの例、丸薬、錠剤、軟および硬鞘のゲルカプセル、トローチ、経口で溶解可能な形態ならびにこれらの遅延もしくは徐放製剤などがあるが、これらに限定されるものではない。特に、カプセルもしくは錠剤製剤は、活性化合物との分散剤として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの１以上の徐放剤を含むことができる。
乾癬および他の皮膚状態の場合、１日２〜４回、患部領域に本発明の化合物の局所製剤を塗布することが好ましい場合がある。
局所投与に好適な製剤には、皮膚浸透に好適な液体もしくは半液体製剤（例：擦剤、ローション、軟膏、クリーム、ペーストまたは懸濁液など）ならびに眼球、耳または鼻への投与に好適な滴剤などがある。本発明の化合物の有効成分の好適な局所用量は、１日１〜４回投与で、好ましくは１日１回もしくは２回投与で０．１ｍｇ〜１５０ｍｇである。局所投与の場合、有効成分は製剤の０．００１重量％〜１０重量％、例えば１重量％〜２重量％含有されていることができる。ただしそれは１０重量％という大きい量で含有されていても良いが、好ましくは５重量％以下であり、より好ましくは製剤の０．１％〜１％である。
軟膏で製剤する場合、パラフィン系または水混和性軟膏基剤とともに有効成分を用いることができる。別の形態として、有効成分を水中油型クリーム基剤で製剤することができる。所望に応じて、クリーム基剤の水相は例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マニトール、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物などの多価アルコールを少なくとも３０重量％含むことができる。その局所製剤は望ましくは、皮膚その他の罹患領域への有効成分の吸収または浸透を促進する化合物を含むことができる。そのような皮膚浸透促進剤の例には、ＤＭＳＯおよび関連類縁体などがある。
本発明の化合物は、経皮機器によって投与することもできる。好ましくは経皮投与は、貯留部および多孔性膜型または固体基材型のいずれかの貼付剤を用いて行う。いずれの場合も活性薬剤は、貯留部またはマイクロカプセルから連続的に膜を通って、被投与者の皮膚もしくは粘膜と接触している活性薬剤透過性接着剤中に送られる。活性薬剤が皮膚を通って吸収される場合、制御された所定流量の活性薬剤が被投与者に投与される。マイクロカプセルの場合、封入剤も膜として機能し得る。
本発明の乳濁液の油相は、公知の方法で公知の成分から構成することができる。その相は乳化剤のみを含有することができるが、少なくとも１種類の乳化剤と脂肪もしくは油または脂肪および油の両方との混合物を含むことができる。好ましくは親水性乳化剤を、安定剤として作用する親水性乳化剤とともに含有させる。油と脂肪の両方を含有させることも好ましい。そして、安定剤を含むもしくは含まない乳濁液はいわゆる乳化ロウを構成し、油および脂肪と混合されたロウはクリーム製剤の油状分散相を形成するいわゆる乳化軟膏を構成する。本発明の製剤に好適な乳化剤および乳濁液安定剤には、例えばＴｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリル単独もしくはロウとの混合、または当業界で公知の他の材料などがある。
医薬乳濁液製剤で使用されると考えられるほとんどの油での活性化合物の溶解度が非常に低いことから、製剤に好適な油または脂肪の選択は、所望の見た目が得られるか否かに基づいたものとする。従ってクリームは、好ましくは非グリース状で汚れがなく洗浄可能な製品であって、チューブその他の容器からの漏出を回避する上で好適な粘稠度を有するものでなければならない。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルまたは分岐エステルの混合物などの直鎖もしくは分岐の１塩基または２塩基アルキルエステルを用いることができる。これらは、必要とされる特性に応じて、単独または組み合わせて使用することができる。別法として、白色軟パラフィンおよび／または液体パラフィンその他の鉱油などの高融点液を用いることができる。
眼球への局所投与に好適な製剤には、有効成分を好適な担体、特には有効成分用の水系溶媒に溶解もしくは懸濁させた点眼液などもある。有効成分は好ましくは、０．５〜２０重量％、有利には０．５〜１０重量％、特には約１．５重量％の濃度でそのような製剤に存在させる。
非経口投与用の製剤は、水系または非水系の等張性無菌注射溶液もしくは懸濁液の形態とすることができる。その溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤での使用について前述した１以上の担体もしくは希釈剤を用いて、または他の好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いることで、無菌の粉剤もしくは粒剤から調製することができる。その化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガムおよび／または各種緩衝液に溶かすことができる。他の補助剤および投与形態は、製薬業界で広く公知である。有効成分は、生理食塩水、ブドウ糖もしくは水、またはシクロデキストリン（すなわち、カプチゾル（Captisol））、共溶媒可溶化（すなわち、プロピレングリコール）またはその他の可溶化（すなわち、Ｔｗｅｅｎ８０）などの好適な担体との組成物として、注射によって投与することもできる。
無菌注射製剤は、無毒性で非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液であることもでき、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液とする。使用可能な許容される媒体および溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液などがある。さらに、無菌の固定油を溶媒もしくは懸濁媒体として従来のように用いることができる。それに関しては、いずれの銘柄の固定油も使用可能であり、それには合成モノもしくはジグリセリドなどがある。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射製剤で用いることができる。
肺投与の場合、医薬組成物はエアロゾルの形態で、または乾燥粉末エアロゾルのように吸入器を用いて投与することができる。
薬剤の直腸投与用の坐剤は、常温では固体であるが直腸温度では液体であることから、直腸で融解して薬剤を放出するカカオバターおよびポリエチレングリコール類などの好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することで調製することができる。
医薬組成物については、滅菌などの従来の製薬操作を行うことができ、ないしは保存剤、安定剤、湿展剤、乳化剤、緩衝剤などの従来の補助剤を含有させることができる。錠剤および丸薬はさらに、腸溶コーティングを行って製剤することができる。そのような組成物は、湿展剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤を含有することもできる。
併用
本発明の化合物は単独の活性医薬として投与することが可能であるが、１以上の本発明の化合物と組み合わせてまたは他の薬剤との併用で使用することも可能である。併用で投与する場合、治療剤は同時に投与されるか異なる時間に順次投与される別個の組成物として製剤することができるか、あるいは治療剤を単一の組成物として提供することができる。
本発明の化合物は単独の活性医薬として投与することが可能であるが、１以上の本発明の化合物と組み合わせてまたは他の薬剤との併用で使用することも可能である。併用で投与する場合、治療剤は同時に投与されるか異なる時間に順次投与される別個の組成物として製剤することができるか、あるいは治療剤を単一の組成物として提供することができる。
本発明の化合物および別の医薬の使用を定義する際において「併用療法」（または「組み合わせ療法」）という表現は、薬剤併用の有用な効果を提供する投与法で順次にて各薬剤を投与することを包含するものであり、さらには一定比率でのそれらの活性薬剤を含む単一のカプセル中あるいは各薬剤の複数の別個のカプセルなどで、実質的に同時にそれら薬剤の併用投与を行うことをも包含するものである。
具体的には、本発明の化合物の投与は、放射線療法または細胞増殖抑制剤もしくは細胞毒剤など、腫瘍の予防または治療において当業者には公知の別の治療法と併用することができる。
固定用量で投与する場合、そのような組み合わせ剤では、許容される用量範囲内で本発明の化合物を用いる。式ＩおよびＩＩの化合物は、組み合わせ製剤が不適切である場合には、公知の抗癌剤または細胞毒剤と順次で投与することもできる。本発明は、投与順序において限定されるものではない。本発明の化合物は、公知の抗癌剤または細胞毒剤の投与の前、それと同時または投与後に投与することができる。
現在、原発腫瘍の標準的な治療は、外科的切除とそれに続く放射線療法または静脈注射による化学療法からなる。代表的な化学療法は、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、ＣＤＫ阻害薬または微小管毒からなる。使用される化学療法の用量は最大耐容用量よりわずかに少ない量であることから、用量を制限する毒性には、吐き気、嘔吐、下痢、脱毛、好中球減少などがあるのが普通である。
併用の薬物化学療法によって腫瘍の治療に選択されると考えられる、商業的使用、臨床評価および前臨床開発で入手可能な抗腫瘍薬が非常に多くある。そのような抗腫瘍薬はいくつかの腫瘍なカテゴリーに入る。すなわちそれは、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤およびその他薬剤のカテゴリーである。
本発明の化合物と併用することが可能な抗腫瘍剤の第１の群は、代謝拮抗型／チミジレートシンターゼ阻害薬抗腫瘍剤からなる。好適な代謝拮抗性抗腫瘍剤は、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンチ葉酸（acanthifolic acid）、アミノチアジアゾール、ブレキナー（brequinar）ナトリウム、カルモフール、チバガイギーＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、リン酸ステアリン酸シタラビン、シタラビン抱合体、リリー（Lilly）ＤＡＴＨＦ、メレル（Merrel）ダウＤＤＦＣ、デザグアニン（dezaguanine）、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス（didox）、吉富ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、ウェルカム（Wellcome）ＥＨＮＡ、メルク社ＥＸ−０１５、ファザラビン（fazarabine）、フロキシウリジン、リン酸フルダラビン（fludarabine）、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２′−フラニジル）−５−フルオロウラシル、第一製薬ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、リリーＬＹ−１８８０１１、リリーＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム（methobenzaprim）、メトトレキセート、ウェルカムＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ ＮＳＣ−６１２５６７、ワーナー−ランバート（Warner-Lambert）ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム（piritrexim）、プリカマイシン、アサヒケミカル（Asahi Chemical）ＰＬ−ＡＣ、タケダＴＡＣ７８８、チオグアニン、チアゾフリン、エルバモント（Erbamont）ＴＩＦ、トリメトレキサート、チロシンキナーゼ阻害薬類、大鵬ＵＦＴおよびウリシチン（uricytin）からなる群から選択することができるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物と併用することができる抗腫瘍薬の第２の群は、アルキル化型抗腫瘍薬からなる。好適なアルキル化型抗腫瘍薬は、シオノギ２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類縁体、アルトレタミン（altretamine）、アナキシロン（anaxirone）、ベーリンガー・マンハイムＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル（bestrabucil）、ブドチタン（budotitane）、湧永ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、キノイン（Chinoin）−１３９、キノイン−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、アメリカン・シアナミドＣＬ−２８６５５８、サノフィ（Sanofi）ＣＹ−２３３、シプラテート（cyplatate）、デグッサＤ−１９−３８４、スミモト（Sumimoto）ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスプロムスチン、ジ白金細胞増殖抑制剤、エルバ（Erba）ジスタマイシン誘導体、中外ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩＥ０９、エルムスチン（elmustine）、エルバモント（Erbamont）ＦＣＥ−２４５１７、リン酸エストラムスチンナトリウム、フォテムスチン（fotemustine）、ユニメド（Unimed）Ｇ−６−Ｍ、キノインＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスル−ファム（hepsul-fam）、イホスファミド、イプロプラチン（iproplatin）、ロムスチン、マフォスファミド（mafosfamide）、ミトラクトール（mitolactol）、日本化薬ＮＫ−１２１、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン（oxaliplatin）、アップジョンＰＣＮＵ、プレドニマスチン、プロター（Proter）ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、スミスクラインＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、ヤクルト本社ＳＮ−２２、スピロムスチン（spiromustine）、田辺製薬ＴＡ−０７７、タウロムスチン（tauromustine）、テモゾロミド（temozolomide）、テロキシロン（teroxirone）、テトラプラチン（tetraplatin）およびトリメラモール（trimelamol）からなる群から選択することができるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物と併用することができる抗腫瘍薬の第３の群は、抗生物質型抗腫瘍薬からなる。好適な抗生物質型抗腫瘍薬は、大鵬４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン（actinoplanone）、エルバモントＡＤＲ−４５６、アエロプリシニン（aeroplysinin）誘導体、味の素ＡＮ−２０１−ＩＩ、味の素ＡＮ３、日本曹達アニソマイシン類、アントラサイクリン、アジノマイシン（azinomycin）−Ａ、ビスカベリン（bisucaberin）、ブリストール−マイヤーズＢＬ−６８５９、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２５０６７、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２５５５１、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２６６０５、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２７５５７、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、大鵬Ｃ−１０２７、カリケマイシン（calichemycin）、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和発酵ＤＣ−１０２、協和発酵ＤＣ−７９、協和発酵ＤＣ−８８Ａ、協和発酵ＤＣ８９−Ａ１、協和発酵ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシン（ditrisarubicin）Ｂ、シオノギＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサミシン（elsamicin）−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン（erbstatin）、エソルビシン（esorubicin）、エスペラミシン（esperamicin）−Ａ１、エスペラミシン−Ａ１ｂ、エルバモントＦＣＥ２１９５４、フジサワＦＫ−９７３、ホストリエシン（fostriecin）、フジサワＦＲ−９００４８２、グリドダクチン（glidobactin）、グレガチン（gregatin）−Ａ、グリンカマイシン（grincamycin）、ヘルビマイシン（herbimycin）、イダルビシン、イルジン類（illudins）、カズサマイシン、セサリロジン類（kesarirhodins）、協和発酵ＫＭ−５５３９、キリンビールＫＲＮ−８６０２、協和発酵ＫＴ−５４３２、協和発酵ＫＴ−５５９４、協和発酵ＫＴ−６１４９、アメリカンシアナミドＬＬ−Ｄ４９１９４、明治製菓ＭＥ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、スミスクラインＭ−ＴＡＧ、ネオエナクチン（neoenactin）、日本化薬ＮＫ−３１３、日本化薬ＮＫＴ−０１、ＳＲＩインターナショナル（International）ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリジン（oxalysine）、オキサウノマイシン（oxaunomycin）、ペプロマイシン、ピラチン（pilatin）、ピラルビシン（pirarubicin）、ポロトラマイシン（porothramycin）、ピリンダナイシン（pyrindanycin）Ａ、トビシ（Tobishi）ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン（rapamycin）、リゾキシン、ロドルビシン（rodorubicin）、シバノミシン（sibanomicin）、シウェンマイシン（siwenmycin）、住友ＳＭ５８８７、雪印ＳＮ−７０６、雪印ＳＮ−０７、ソランギシン（sorangicin）−Ａ、スパルソマイシン、エスエス製薬ＳＳ−２１０２０、エスエス製薬ＳＳ−７３１３Ｂ、エスエス製薬ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシン（steffimycin）Ｂ、大鵬４１８１−２、タリソマイシン、タケダＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンタシン（terpentecin）、トラジン（thrazine）、トリクロザリン（tricrozarin）Ａ、アップジョンＵ−７３９７５、協和発酵ＵＣＮ−１００２８Ａ、フジサワＷＦ−３４０５、吉富Ｙ−２５０２４およびゾルビシン（zorubicin）からなる群から選択することができるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物と併用することができる抗腫瘍薬の第４の群は、抗その他の抗腫瘍薬群からなり、それには、チューブリン相互作用剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩ阻害薬およびホルモン剤などがある。それらは、α−カロチン、α−ジフルオロメチルアルギニン、アシトレチン（acitretin）、バイオテク（Biotec）ＡＤ−５、キョーリンＡＨＣ−５２、アルストニン（alstonine）、アモナフィデ（amonafide）、アムフェチニル（amphethinile）、アムサクリン、アンギオスタット（Angiostat）、アンキノマイシン（ankinomycin）、抗新生物薬Ａ１０、抗新生物薬Ａ２、抗新生物薬Ａ３、抗新生物薬Ａ５、抗新生物薬ＡＳ２−１、ヘンケルＡＰＤ、アフィジコリン・グリシネート、アスパラギナーゼ、アバロール（Avarol）、バッカリン（baccharin）、バトラシリン（batracylin）、ベンフルロン（benfluron）、ベンゾトリプト（benzotript）、イプセン−ビューフォー（Ipsen-Beaufour）ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、ブリストルマイヤーズＢＭＹ−４０４８１、ベスター（Vestar）ボロン−１０、ブロモホスファミド、ウェルカムＢＷ−５０２、ウェルカムＢＷ−７７３、カラセミド（caracemide）、カルメチゾール（carmethizole）塩酸塩、味の素ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキザロン、ケメス（Chemes）ＣＨＸ−２０５３、ケメックス（Chemex）ＣＨＸ−１００、ワーナー−ランベルトＣＩ−９２１、ワーナー−ランベルトＣＩ−９３７、ワーナー−ランベルトＣＩ−９４１、ワーナー−ランベルトＣＩ９５８、クランフェヌール（clanfenur）、クラビリデノン、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、コントラカン（Contracan）、ヤクルト本社ＣＰＴ−１１、クリスナトール（crisnatol）、クラデルム（curaderm）、サイトカラシンＢ、シタラビン、サイトシチン（cytocytin）、メルツ（Merz）Ｄ−６０９、マレイン酸ＤＡＢＩＳ、ダカルバジン、ダテリプチニウム（datelliptinium）、ジデムニン（didemnin）−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン（dihydrolenperone）、ジナリン（dinaline）、ジスタマイシン、東洋製薬（Toyo Pharmar）ＤＭ−３４１、東洋製薬ＤＭ−７５、第一製薬ＤＮ−９６９３、ドセタキセル・エリプラビン（docetaxel elliprabin）、酢酸エリプチナム（elliptinium）、ツムラＥＰＭＴＣ、エポチロン類（epothilones）、エルゴタミン、エポトシド、エトレチネート、フェンレチニド（fenretinide）、フジサワＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンカダフニン（genkwadaphnin）、中外ＧＬＡ−４３、グラクソＧＲ−６３１７８、グリフォラン（grifolan）ＮＭＦ５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、ミドリ十字ＨＯ−２２１、ホモハリントニン（homoharringtonine）、ヒドロキシ尿素、ＢＴＧ ＩＣＲＦ−１８７、イルモフォシン（ilmofosine）、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚ＪＩ−３６、ラモー（Ramot）Ｋ−４７７、大塚Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、呉羽化学Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ社ＫＩ−８１１０、アメリカンシアナミドＬ−６２３、ロイコレグリン（leukoregulin）、ロニダミン、ルントベック（Lundbeck）ＬＵ−２３−１１２、リリーＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）ＭＡＰ、マリシン（marycin）、めれる・ダウＭＤＬ−２７０４８、メドコ（Medco）ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン（merbarone）、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、モレキュラー・ジェネティックス（Molecular Genetics）ＭＧＩ１３６、ミナクチビン（minactivin）、ミトナフィデ（mitonafide）、ミトキドン・モピダモール（mitoquidone mopidamol）、モトレチニド（motretinide）、全薬工業ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸類、日清製粉Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化デヒドロアラニン類、ナファザトロム、大正ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、ノルモサン（Normosang）、ＮＣＩ ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ ＮＳＣ−９５５８０、オクレオチド（ocreotide）、小野ＯＮＯ−１１２、オキザノシン（oquizanocine）、アクゾＯｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラチスタチン（pancratistatin）、パゼリプチン（pazelliptine）、ワーナー−ランベルトＰＤ−１１１７０７、ワーナー−ランベルトＰＤ−１１５９３４、ワーナー−ランベルトＰＤ−１３１１４１、ピエール・ファブレ（Pierre Fabre）ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴペプチドＤ、ピロキサントロン（piroxantrone）、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸（polypreic acid）、エファモール（Efamol）ポルフィリン、プロビマン（probimane）、プロカルバジン、プログルミド、インビトロン（Invitron）プロテアーゼネキシンＩ、トービシ（Tobishi）ＲＡ−７００、ラゾキサン、サッポロビールＲＢＳ、レストリクチン（restrictin）−Ｐ、レテリプチン（retelliptine）、レチノイン酸、ローヌ−プーランＲＰ−４９５３２、ローヌ−プーランＲＰ−５６９７６、スミスクラインＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、住友ＳＭ−１０８、クラレＳＭＡＮＣＳ、シーファーム（SeaPharm）ＳＰ１００９４、スパトール（spatol）、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、ユニメド（Unimed）、エスエス製薬ＳＳ−５５４、ストリポルジノン（strypoldinone）、スチポルジノン（Stypoldione）、サントリーＳＵＮ０２３７、サントリーＳＵＮ２０７１、スーパーオキシド・ジスムターゼ、富山Ｔ−５０６、富山Ｔ−６８０、タキソール、テイジンＴＥＩ−０３０３、テニポシド、タリブラスチン（thaliblastine）、イーストマン・コダックＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン（topotecan）、トポスチン（Topostin）、テイジンＴＴ８２、協和発酵ＵＣＮ−０１、協和発酵ＵＣＮ−１０２８、クライン（ukrain）、イーストマン・コダックＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド（vinestramide）、ビノレルビン（vinorelbine）、ビントリプトール（vintriptol）、ビンゾリジン（vinzolidine）、ウィタノリドおよび山之内ＹＭ−５３４からなる群から選択されるが、これらに限定されるものではない。
別の形態として、本発明の化合物は、アセマンナン（acemannan）、アクラルビシン、アルデスロイキン（aldesleukin）、アレムツズマブ（alemtuzumab）、アリトレチノイン（alitretinoin）、アルトレタミン（altretamine）、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン（amrubicin）、アムサクリン、アナグレリド（anagrelide）、アナストロゾール（anastrozole）、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム（ancestim）、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ００２（Novelos）、ベキサロテン（bexarotene）、ビカルタミド（bicalutamide）、ブロクスウリジン、カペシタビン（capecitabine）、セルモロイキン（celmoleukin）、セトロレリックス（cetrorelix）、クラドリビン（cladribine）、クロトリマゾール、シタラビン・オクフォスフェート（ocfosfate）、ＤＡ３０３０（Dong-A）、ダクリズマブ（daclizumab）、デニロイキン・ジフチトックス（denileukin diftitox）、デスロレリン（deslorelin）、デキスラゾキサン（dexrazoxane）、ジラゼプ、ドセタキセル（docetaxel）、ドコサノール（docosanol）、ドキセルカルシフェロール（doxercalciferol）、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロン−α、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルフォシン（edelfosine）、エドレコロマブ（edrecolomab）、エフロルニチン（eflornithine）、エミテフル（emitefur）、エピルビシン、エポエチン（epoetin）−β、リン酸エトポシド、エキセメスタン（exemestane）、エキシスリンド（exisulind）、ファドロゾール（fadrozole）、フィルグラスチム（filgrastim）、フィナステリド、リン酸フルダラビン（fludarabine）、フォルメスタン（formestane）、フォテムスチン（fotemustine）、硝酸ガリウム、ゲムシタビン（gemcitabine）、ゲムツズマブ・ゾガミシン（gemtuzumab zogamicin）、ギメラシル（gimeracil）／オテラシル（oteracil）／テガフル組み合わせ剤、グリコピン（glycopine）、ゴセレリン（goserelin）、ヘプタプラチン（heptaplatin）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児α−フェト蛋白、イバンドロン酸（ibandronic acid）、イダルビシン、（イミキモド（imiquimod）、インターフェロン−α、天然インターフェロン−α、インターフェロン−α２、インターフェロン−α２ａ、インターフェロン−α２ｂ、インターフェロン−αＮ１、インターフェロン−αｎ３、インターフェロン−αｃｏｎ１、天然インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−β１ａ、インターフェロン−β１ｂ、インターフェロン−γ、天然インターフェロン−γ１ａ、インターフェロン−γ１ｂ、インターロイキン−１β、イオベングアン（iobenguane）、イリノテカン（irinotecan）、イルソグラジン（irsogladine）、ランレオチド（lanreotide）、ＬＣ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド（leflunomide）、レノグラスチム（lenograstim）、硫酸レンチナン、レトロゾール（letrozole）、白血球α−インターフェロン、ロイプロレリン（leuprorelin）、レバミソール（levamisole）＋フルオロウラシル、リアゾロール（liarozole）、ロバプラチン（lobaplatin）、ロニダミン、ロバスタチン（lovastatin）、マソプロコール（masoprocol）、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン（mifepristone）、ミルテフォシン（miltefosine）、ミリモスチム（mirimostim）、不適正二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン（mitoguazone）、ミトラクトール（mitolactol）、ミトキサントロン、モルグラモスチム（molgramostim）、ナファレリン（nafarelin）、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム（nartograstim）、ネダプラチン（nedaplatin）、ニルタミド（nilutamide）、ノスカピン、新規な赤血球生成刺激蛋白、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド（octreotide）、オプレルベキン（oprelvekin）、オサテロン（osaterone）、オキサリプラチン（oxaliplatin）、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ（pegaspargase）、ｐｅｇインターフェロンα−２ｂ、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン（pirarubicin）、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンα−２ａ、ポルフィマー（porfimer）ナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド（raltitrexed）、ラスブリカーゼ（rasburicase）、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ（rituximab）、ロムルチド（romurtide）、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドナム（lexidronam）、サルグラモスチム（sargramostim）、シゾフィラン（sizofiran）、ソブゾキサン（sobuzoxane）、ソネルミン（sonermin）、塩化ストロンチウム−８９、スラミン、タソネルミン（tasonermin）、タザロテン（tazarotene）、テガフール、テモポルフィン（temoporfin）、テモゾロミド（temozolomide）、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン（thymalfasin）、チロトロピンα、トポテカン、トレミフェン（toremifene）、トシツモマブ（tositumomab）−ヨウ素１３１、トラスツズマブ（trastuzumab）、トレオスルファン（treosulfan）、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキセート、トリプトレリン（triptorelin）、天然腫瘍壊死因子α、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、メラノーマ溶解物ワクチン、バルルビシン（valrubicin）、ベルテポルフィン（verteporfin）、ビノレルビン（vinorelbine）、ビルリジン（VIRULIZIN）、ジノスタチン・スチマラマー（stimalamer）またはゾレドロン酸（zoledronic acid）；アバレリックス（abarelix）；ＡＥ９４１（Aeterna）、アンバムスチン（ambamustine）、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Genta）、ＡＰＣ８０１５（Dendreon）、セツキシマブ（cetuximab）、デシタビン（decitabine）、デキサミノグルテチミド（dexaminoglutethimide）、ジアジコン、ＥＬ５３２（Elan）、ＥＭ８００（Endorecherche）、エニウラシル（eniluracil）、エタニダゾール（etanidazole）、フェンレチニド（fenretinide）、フィルグラスチム（filgrastim）ＳＤ０１（Amgen）、フルベストラント（fulvestrant）、ガロシタビン（galocitabine）、ガストリン１７免疫原、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Vical）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン・２塩酸塩、イブリツモマブ・チウキセタン（ibritumomab tiuxetan）、イロマスタット（ilomastat）、ＩＭ８６２（Cytran）、インターロイキン−２、イプロキシフェン（iproxifene）、ＬＤＩ２００（Milkhaus）、レリジスチム（leridistim）、リンツズマブ（lintuzumab）、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Biomira）、癌ＭＡｂ（Japan Pharmaceutical Development）、ＨＥＲ−２およびＦｃＭＡｂ（Medarex）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ＭＡｂ（CRC Technology）、イディオタイプＣＥＡＭＡｂ（ＴTrilex）、ＬＹＭ−１ヨウ素１３１ＭＡｂ（Techniclone）、多形上皮ムチン−イットリウム９０ＭＡｂ（Antisoma）、マリマスタット（marimastat）、メノガリル、ミツモマブ（mitumomab）、モテキサフィン（motexafin）ガドリニウム、ＭＸ６（Galderma）、ネララビン（nelarabine）、ノラトレキセド（nolatrexed）、Ｐ３０蛋白、ペグビソマント（pegvisomant）、ペメトレキセド（pemetrexed）、ポルフィロマイシン、プリノマスタット（prinomastat）、ＲＬ０９０３（Shire）、ルビテカン（rubitecan）、サトラプラチン（satraplatin）、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホシン酸（sparfosic acid）、ＳＲＬ１７２（SR Pharma）、ＳＵ５４１６（SUGEN）、ＴＡ０７７（Tanabe）、テトラチオモリブデン酸塩、タリブラスチン（thaliblastine）、トロンボポイエチン、エチルエチオプルプリン（etiopurpurin）スズ、チラパザミン（tirapazamine）、癌ワクチン（Biomira）、メラノーマワクチン（ニューヨーク大学）、メラノーマワクチン（Sloan Kettering Institute）、メラノーマ腫瘍崩壊ワクチン（ニューヨーク医科大学）、ウィルスメラノーマ細胞溶解物ワクチン（Royal Newcastle Hospital）またはバルスポダル（valspodar）などの他の抗腫瘍薬との併用療法で用いることもできる。
別の形態として本発明の化合物は、ｐ３８阻害薬およびＣＤＫ阻害薬のような他のキナーゼ阻害薬、ＴＮＦ阻害薬、金属基質プロテアーゼ阻害薬（ＭＭＰ）、セレコキシブ（celecoxib）、ロフェコキシブ（rofecoxib）、パレコキシブ（parecoxib）、バルデコキシブ（valdecoxib）およびエトリコキシブ（etoricoxib）のようなＣＯＸ−２阻害薬、ＮＳＡＩＤ類、ＳＯＤ模倣薬またはαｖβ３阻害薬などの他の抗腫瘍薬との併用療法で用いることもできる。
以上の説明は単に本発明を説明するものであって、本発明を開示の化合物に限定するものではない。当業者には明白である改変および変更は、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲および性質に含まれるものである。
前述の文献、特許、特許出願および刊行物はいずれも、あたかもそれらが本明細書に記載されているように、参照によって本明細書にその全内容が組み込まれるものとする。
Claims (6)
- 下記式ＩＩの化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
Ａは、ＮもしくはＣＲ１０であり；
Ｂは、ＮもしくはＣＲ１１であり；
Ｄは、ＮもしくはＣＨであり；
Ｇは、ＮＲ１３、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１３、ＳＲ１３、（ＣＨＲ１３）ｎＲ１３、もしくはＲ１５であり；あるいはＲ１がＲ１０と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有していても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；その環は、独立にＲ１３、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１３もしくはＮＲ１３Ｒ１４の１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、またはＣ３−８シクロアルキルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、およびＣ３−８シクロアルキルは、１〜３個のＲ１３置換基で置換されていても良く；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４またはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、またはＣ３−８シクロアルキルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、およびＣ３−８シクロアルキルは、独立に１〜３個のＲ１３置換基で置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８のうちの一方は、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３，Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、または１〜３個のＲ１５もしくはＲ１６置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルケニルであり；
Ｒ７およびＲ８のうちの他方は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルもしくはＣ１−１０−チオアルコキシルであり；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ１−４アルケニル、Ｃ１−４アルキニル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
各Ｒ１３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｒ１５もしくはＲ１６であり、それらはそれぞれ、１〜３個のＲ１５、Ｒ１６もしくはＲ１８置換基で置換されていても良く；
Ｒ１４は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８もしくはＲ１６であり；
Ｒ１５は、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＣＯＯＲ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１６）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８であり；
Ｒ１６は、飽和もしくは不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式、もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択され；各環の０、１、２もしくは３個の原子は、独立に１〜３個のＲ１７、Ｒ２０、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニル置換基（それらはそれぞれ、１〜３個のＲ１７、Ｒ１８もしくはＲ２０置換基で置換されていても良い。）で置換されていても良く；
Ｒ１７は、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ２０、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ２０）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０であり；
各Ｒ１８は独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｒ１９もしくはＲ２０であり；それらはそれぞれ、１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良く；
Ｒ１９は独立に、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＣＯＯＲ２０、ＣＯＯＲ２１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０もしくはＳ（Ｏ）２Ｒ２１であり；
Ｒ２０は、飽和もしくは不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択され；各環の０、１、２もしくは３個の原子は、独立に１〜３個のＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニル置換基で置換されていても良く；それらは１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良く；
各Ｒ２１は独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは飽和または部分的もしくは完全不飽和の５〜８員単環式、６〜１２員二環式、もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は、炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮもしくはＳから選択され；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環はそれぞれ、独立に１〜３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルもしくはフェニル置換基で置換されていても良く；
ｎは、１、２、３、４もしくは５であり；
ただし、（１）ＡがＮの場合、ＢはＮ以外であり、ＢがＮの場合、ＡはＮ以外であり；および（２）Ｒ１もしくはＲ２のうちのいずれかが置換もしくは未置換ＮＨ−フェニルである場合、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちＨであるのは４個以下である。］ - Ａが、Ｎであり；
Ｂが、ＣＨであり；
Ｄが、ＣＨであり；
Ｇが、ＮＨ、ＯもしくはＳであり；
Ｒ１が、Ｈ、ＮＲ１３Ｒ１３もしくはＣＨ２Ｒ１３であり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキルもしくはＣ１−１０アルコキシルであり；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、メトキシル、エトキシル、チオメチル、チオエチル、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ−ＣＨ３またはアセチルであり；
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、メトキシル、エトキシル、チオメチル、チオエチル、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ−ＣＨ３またはアセチルであり；
Ｒ７およびＲ８のうちの一方が、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３，Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、または１〜３個のＲ１５もしくはＲ１６置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８のうちの他方が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルもしくはＣ１−１０−チオアルコキシルであり；
Ｒ９がＨであり；
各Ｒ１３が独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｒ１５もしくはＲ１６であり、それらはそれぞれ、１〜３個のＲ１５、Ｒ１６もしくはＲ１８置換基で置換されていても良く；
Ｒ１４が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８もしくはＲ１６であり；
Ｒ１５が、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＣＯＯＲ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１６）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８であり；
Ｒ１６が、飽和もしくは不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式、もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択され；各環の０、１、２もしくは３個の原子は、独立に１〜３個のＲ１７、Ｒ２０、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニル置換基（それらはそれぞれ、１〜３個のＲ１７、Ｒ１８もしくはＲ２０置換基で置換されていても良い。）で置換されていても良く；
Ｒ１７が、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ２０、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ２０）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０であり；
各Ｒ１８が独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｒ１９もしくはＲ２０であり；それらはそれぞれ、１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良く；
Ｒ１９が独立に、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＣＯＯＲ２０、ＣＯＯＲ２１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０もしくはＳ（Ｏ）２Ｒ２１であり；
Ｒ２０が、飽和もしくは不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択され；各環の０、１、２もしくは３個の原子は、独立に１〜３個のＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニル置換基で置換されていても良く；それらは１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良く；および
各Ｒ２１が独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは飽和または部分的もしくは完全不飽和の５〜８員単環式、６〜１２員二環式、もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は、炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮもしくはＳから選択され；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環はそれぞれ、独立に１〜３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルもしくはフェニル置換基で置換されていても良い請求項１に記載の化合物。 - ＡがＣＨであり；
ＢがＮであり；
ＤがＣＨであり；
Ｇが、ＮＨ、ＯもしくはＳであり；
Ｒ１が、Ｈ、ＮＲ１３Ｒ１３もしくはＣＨ２Ｒ１３であり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキルもしくはＣ１−１０アルコキシルであり；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、メトキシル、エトキシル、チオメチル、チオエチル、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ−ＣＨ３またはアセチルであり；
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、メトキシル、エトキシル、チオメチル、チオエチル、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ−ＣＨ３またはアセチルであり；
Ｒ７およびＲ８のうちの一方が、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、または１〜３個のＲ１５もしくはＲ１６置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８のうちの他方が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルもしくはＣ１−１０−チオアルコキシルであり；
Ｒ９がＨであり；
各Ｒ１３が独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｒ１５もしくはＲ１６であり、それらはそれぞれ、１〜３個のＲ１５、Ｒ１６もしくはＲ１８置換基で置換されていても良く；
Ｒ１４が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８もしくはＲ１６であり；
Ｒ１５が、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＣＯＯＲ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１６）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８であり；
Ｒ１６が、飽和もしくは不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式、もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択され；各環の０、１、２もしくは３個の原子は、独立に１〜３個のＲ１７、Ｒ２０、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニル置換基（それらはそれぞれ、１〜３個のＲ１７、Ｒ１８もしくはＲ２０置換基で置換されていても良い。）で置換されていても良く；
Ｒ１７が、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ２０、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ２０）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０であり；
各Ｒ１８が独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｒ１９もしくはＲ２０であり；それらはそれぞれ、１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良く；
Ｒ１９が独立に、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＣＯＯＲ２０、ＣＯＯＲ２１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０もしくはＳ（Ｏ）２Ｒ２１であり；
Ｒ２０が、飽和もしくは不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択され；各環の０、１、２もしくは３個の原子は、独立に１〜３個のＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニル置換基で置換されていても良く；それらは１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良く；および
各Ｒ２１が独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは飽和または部分的もしくは完全不飽和の５〜８員単環式、６〜１２員二環式、もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は、炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮもしくはＳから選択され；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環はそれぞれ、独立に１〜３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルもしくはフェニル置換基で置換されていても良い請求項１に記載の化合物。 - Ｒ７が、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、または１〜３個のＲ１５もしくはＲ１６置換基で置換されていても良いＣ１−３アルキルであり；
Ｒ８が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、アセチル、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−４−アルコキシルもしくはＣ１−４−チオアルコキシルである請求項１に記載の化合物。 - Ｒ７が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、アセチル、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−４−アルコキシルもしくはＣ１−４−チオアルコキシルであり；
Ｒ８が、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、または１〜３個のＲ１５もしくはＲ１６置換基で置換されていても良いＣ１−３アルキルである請求項１に記載の化合物。 - ＡがＮであり；
ＢがＣＨであり；
Ｄが、ＮもしくはＣＨであり；
Ｇが、ＮＨ、ＯもしくはＳであり；
Ｒ１が、Ｈ、ＮＲ１３Ｒ１３もしくはＣＨ２Ｒ１３であり；
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、メトキシル、エトキシル、チオメチル、チオエチル、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ−ＣＨ３またはアセチルであり；
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、メトキシル、エトキシル、チオメチル、チオエチル、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ−ＣＨ３またはアセチルであり；
Ｒ７およびＲ８のうちの一方が、ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３または１〜３個のＮＲ１８Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８置換基で置換されていても良いＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８のうちの他方が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−、Ｃ１−４−アルコキシルもしくはＣ１−４−チオアルコキシルであり；
Ｒ９がＨであり；
各Ｒ１３が独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピラニル、ナフチルもしくはベンジルであり；それらがそれぞれ、独立に１〜５個のＲ１５、Ｒ１６もしくはＲ１８置換基で置換されていても良く；
Ｒ１５が、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＣＯＯＲ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１６）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８であり；
Ｒ１６が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピラニルもしくはナフチルであり；それらがそれぞれ、独立に１〜３個のＲ１７、Ｒ１８もしくはＲ２０置換基で置換されていても良く；
Ｒ１７が、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ２０、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ２０）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０であり；
各Ｒ１８が独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、アセチルもしくはＣ１−１０−アルコキシルであり；それらがそれぞれ、独立に１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良く；
Ｒ２０が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピラニルもしくはナフチルであり；それらがそれぞれ、独立に１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良く；および
各Ｒ２１が独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、アセチル、オキソ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは飽和もしくは部分的もしくは完全不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式もしくは７〜１４員三環式環系であり；前記環系が、炭素原子で形成されており、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含んでいてもよく；前記ヘテロ原子が、Ｏ、ＮもしくはＳから選択され；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれが、独立に１〜３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルもしくはフェニル置換基で置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US56919304P | 2004-05-07 | 2004-05-07 | |
| US60/569,193 | 2004-05-07 | ||
| PCT/US2005/016346 WO2005113494A2 (en) | 2004-05-07 | 2005-05-09 | Nitrogenated heterocyclic derivatives as protein kinase modulators and use for the treatment of angiogenesis and cancer |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2007536280A JP2007536280A (ja) | 2007-12-13 |
| JP2007536280A5 JP2007536280A5 (ja) | 2011-11-04 |
| JP5097539B2 true JP5097539B2 (ja) | 2012-12-12 |
Family
ID=35149480
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007511723A Expired - Lifetime JP5097539B2 (ja) | 2004-05-07 | 2005-05-09 | タンパク質キナーゼ調節剤および使用方法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7880000B2 (ja) |
| EP (1) | EP1751136B1 (ja) |
| JP (1) | JP5097539B2 (ja) |
| AU (1) | AU2005245386B2 (ja) |
| CA (1) | CA2564355C (ja) |
| ES (1) | ES2505090T3 (ja) |
| MX (1) | MXPA06012613A (ja) |
| WO (1) | WO2005113494A2 (ja) |
Families Citing this family (98)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050171172A1 (en) * | 2003-11-13 | 2005-08-04 | Ambit Biosciences Corporation | Amide derivatives as PDGFR modulators |
| TW200533357A (en) * | 2004-01-08 | 2005-10-16 | Millennium Pharm Inc | 2-(amino-substituted)-4-aryl pyrimidines and related compounds useful for treating inflammatory diseases |
| US7880000B2 (en) * | 2004-05-07 | 2011-02-01 | Amgen Inc. | Protein kinase modulators and method of use |
| AU2011253934C1 (en) * | 2004-06-17 | 2013-08-22 | Cytokinetics, Inc. | Substituted urea derivatives for treating cardiac diseases |
| US7507735B2 (en) | 2004-06-17 | 2009-03-24 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions and methods |
| PT1789390E (pt) * | 2004-09-02 | 2012-02-08 | Genentech Inc | Inibidores de piridilo da sinalização de hedgehog |
| US7612200B2 (en) * | 2004-12-07 | 2009-11-03 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
| US7741479B2 (en) * | 2004-12-07 | 2010-06-22 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Urea inhibitors of MAP kinases |
| US7470693B2 (en) * | 2005-04-21 | 2008-12-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Oxalamide derivatives as kinase inhibitors |
| EP1881983B1 (en) | 2005-05-20 | 2012-01-11 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase |
| WO2007035428A1 (en) * | 2005-09-15 | 2007-03-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Met kinase inhibitors |
| US8119655B2 (en) | 2005-10-07 | 2012-02-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
| AR058347A1 (es) | 2005-12-15 | 2008-01-30 | Cytokinetics Inc | Entidades quimias composiciones y metodos |
| US7576102B2 (en) * | 2005-12-21 | 2009-08-18 | Decode Genetics Ehf | Biaryl substituted nitrogen containing heterocycle inhibitors of LTA4H for treating inflammation |
| US7989461B2 (en) * | 2005-12-23 | 2011-08-02 | Amgen Inc. | Substituted quinazolinamine compounds for the treatment of cancer |
| AU2011211423B2 (en) * | 2005-12-23 | 2014-02-20 | Amgen Inc. | Nitrogen-containing bicyclic hetroaryl compounds for the treatment of RAF protein kinase-mediated diseases |
| CA2635888A1 (en) * | 2006-01-04 | 2007-07-19 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
| US7560551B2 (en) * | 2006-01-23 | 2009-07-14 | Amgen Inc. | Aurora kinase modulators and method of use |
| CA2637658C (en) | 2006-01-23 | 2012-07-17 | Amgen Inc. | Aurora kinase modulators and method of use |
| BRPI0707666A2 (pt) * | 2006-02-06 | 2011-05-10 | Irm Llc | compostos e composiÇÕes como inibidores de proteÍna cinase |
| US7868177B2 (en) * | 2006-02-24 | 2011-01-11 | Amgen Inc. | Multi-cyclic compounds and method of use |
| US20110053931A1 (en) * | 2006-06-08 | 2011-03-03 | John Gaudino | Quinoline compounds and methods of use |
| RU2008152195A (ru) * | 2006-06-15 | 2010-07-20 | БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) | 2-анилино-4-(гетероциклил)аминопиримидины, как ингибиторы протеинкиназы с-альфа |
| TW200811134A (en) | 2006-07-12 | 2008-03-01 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
| FR2904626B1 (fr) | 2006-08-03 | 2008-09-19 | Sanofi Aventis | Derives de pyrazolo[4,3]thiazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| CA2660836A1 (en) | 2006-08-07 | 2008-02-21 | Incyte Corporation | Triazolotriazines as kinase inhibitors |
| EP1894928A1 (en) * | 2006-08-29 | 2008-03-05 | PheneX Pharmaceuticals AG | Heterocyclic fxr binding compounds |
| JP2010505962A (ja) | 2006-10-09 | 2010-02-25 | 武田薬品工業株式会社 | キナーゼ阻害剤 |
| TW200825054A (en) * | 2006-10-18 | 2008-06-16 | Wyeth Corp | Quinoline compounds |
| WO2008057280A1 (en) * | 2006-10-27 | 2008-05-15 | Amgen Inc. | Multi-cyclic compounds and methods of use |
| WO2008058229A1 (en) * | 2006-11-08 | 2008-05-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridinone compounds |
| MX2009005144A (es) | 2006-11-22 | 2009-05-27 | Incyte Corp | Imidazotriazinas e imidazopirimidinas como inhibidores de cinasa. |
| AU2007336933A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Novartis Ag | Heteroaryl-heteroaryl compounds as CDK inhibitors for the treatment of cancer, inflammation and viral infections |
| AR065015A1 (es) | 2007-01-26 | 2009-05-13 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de antranilamida, composiciones farmaceuticas que los contienen, y usos para el tratamiento del cancer |
| WO2008122614A1 (en) * | 2007-04-06 | 2008-10-16 | Novartis Ag | 2, 6-naphthyridine derivatives as protein kinase modulators |
| CA2689989A1 (en) * | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Avila Therapeutics, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| EP2170887A2 (en) * | 2007-06-07 | 2010-04-07 | Amgen Inc. | Heterocyclic compounds as raf kinase modulators |
| CA2708613A1 (en) * | 2007-12-10 | 2009-06-18 | Metaproteomics, Llc | Substituted 1,3-cyclopentadione multi-target protein kinase modulators of cancer, angiogenesis and the inflammatory pathways associated therewith |
| EP2070929A1 (en) | 2007-12-11 | 2009-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Alkynylaryl compounds and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same |
| KR101596527B1 (ko) | 2008-01-23 | 2016-02-22 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | ４-피리디논 화합물 및 암에 대한 그의 용도 |
| JP5693239B2 (ja) | 2008-01-23 | 2015-04-01 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ | ４−ピリジノン化合物および癌についてのその使用 |
| GB0801416D0 (en) * | 2008-01-25 | 2008-03-05 | Piramed Ltd | Pharmaceutical compounds |
| MX2010008926A (es) | 2008-02-15 | 2011-02-23 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Compuestos de pirimidin-2-amina y su uso como inhibidores de jak cinasas. |
| NZ602791A (en) | 2008-05-21 | 2014-04-30 | Incyte Corp | Salts of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-yl-methyl)- imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide and processes related to preparing the same |
| WO2010025414A2 (en) * | 2008-08-29 | 2010-03-04 | Genentech, Inc. | Diagnostics and treatments for vegf-independent tumors |
| WO2010033655A1 (en) * | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Complegen, Inc. | Compounds and methods for pkc theta inhibition |
| EP2340242A4 (en) | 2008-10-22 | 2012-04-04 | Acucela Inc | COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF EYE DISEASES AND DRESSES |
| KR101052066B1 (ko) | 2008-10-24 | 2011-07-27 | 한국과학기술연구원 | 항암 활성을 갖는 신규한 6-(피리딘-3-일)피리미딘 화합물 |
| CN101759683B (zh) * | 2008-12-25 | 2011-12-28 | 哈尔滨誉衡药业股份有限公司 | 二氢化茚酰胺化合物制备方法、包含其的药物组合物、及其作为蛋白激酶抑制剂的应用 |
| UY32582A (es) * | 2009-04-28 | 2010-11-30 | Amgen Inc | Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero |
| ES2444777T3 (es) | 2009-06-12 | 2014-02-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Compuestos de nicotinamida útiles como moduladores de quinasas |
| WO2011008788A1 (en) * | 2009-07-14 | 2011-01-20 | Dawei Zhang | Fluoro-substituted compounds as kinase inhibitors and methods of use thereof |
| AU2011269788B2 (en) | 2010-02-03 | 2015-12-10 | Incyte Holdings Corporation | Imidazo[1,2-b][1,2,4]triazines as c-Met inhibitors |
| EP2590951B1 (en) | 2010-07-09 | 2015-01-07 | Pfizer Limited | Benzenesulfonamides useful as sodium channel inhibitors |
| AU2011337461B2 (en) * | 2010-12-02 | 2015-04-02 | Bisichem Co., Ltd. | Novel purinylpyridinylamino-2,4-difluorophenyl sulfonamide derivative, pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method thereof, and pharmaceutical composition with inhibitory activity against Raf kinase, containing same as active ingredient |
| CN103018349B (zh) * | 2011-09-22 | 2015-04-08 | 北京美迪康信医药科技有限公司 | 一种二氢化茚酰胺化合物的检测分析方法 |
| RU2486180C1 (ru) * | 2011-11-02 | 2013-06-27 | Общество с ограниченной ответственностью "ТехноХим" (ООО "ТехноХим") | Способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов |
| PL2788349T3 (pl) * | 2011-12-09 | 2017-04-28 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Inhibitory kinaz |
| KR101415742B1 (ko) * | 2011-12-21 | 2014-07-04 | 영남대학교 산학협력단 | 6―아미노피리딘―3―올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 혈관신생으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물 |
| WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
| CN102807558A (zh) * | 2012-08-29 | 2012-12-05 | 浙江大德药业集团有限公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的含氟二氢化茚酰胺类化合物 |
| ES2858511T3 (es) * | 2012-10-17 | 2021-09-30 | Exonate Ltd | Compuestos útiles para tratar neovascularización ocular |
| KR20140092696A (ko) * | 2013-01-16 | 2014-07-24 | 주식회사유한양행 | 신규의 페닐에티닐 벤즈아마이드 글루코키나제 활성화제 및 그의 제조방법 |
| CA2900604A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Chromocell Corporation | Sodium channel modulators for the treatment of pain |
| FI3421462T3 (fi) | 2013-06-27 | 2023-06-26 | Pfizer | Heteroaromaattisia yhdisteitä ja niiden käyttö dopamiini-d1-ligandeina |
| CN105611923B (zh) | 2013-09-10 | 2019-08-23 | 卓莫赛尔公司 | 用于治疗疼痛和糖尿病的钠通道调节剂 |
| EP3083604A1 (en) * | 2013-12-20 | 2016-10-26 | Respivert Limited | Urea derivatives useful as kinase inhibitors |
| EP3122900A1 (en) | 2014-03-24 | 2017-02-01 | F. Hoffmann-La Roche AG | Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression |
| CN104045632B (zh) * | 2014-06-03 | 2016-09-07 | 辽宁大学 | 抗肿瘤药物苯并二氢吡喃（噻喃）酰胺类化合物及其药学上可接受的盐及制备方法和应用 |
| ES2907461T3 (es) * | 2015-01-20 | 2022-04-25 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Compuestos antihelmínticos, composiciones y procedimientos de uso de los mismos |
| US9938257B2 (en) | 2015-09-11 | 2018-04-10 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
| WO2017047602A1 (ja) * | 2015-09-18 | 2017-03-23 | 科研製薬株式会社 | ビアリール誘導体及びそれを含有する医薬 |
| TW201838981A (zh) | 2017-03-17 | 2018-11-01 | 美商建南德克公司 | 嘧啶基-吡啶氧基-萘基化合物以及治療ire1相關之疾病及病症的方法 |
| CA3074641A1 (en) * | 2017-09-07 | 2019-03-14 | Augusta University Research Institute, Inc. | Specific akt3 activator and uses thereof |
| US12391669B2 (en) | 2018-08-30 | 2025-08-19 | The Regents of the University of California et al. | Substituted pyrimidines as IRE1 kinase inhibitors |
| US20220048888A1 (en) | 2018-09-12 | 2022-02-17 | Genentech, Inc. | Pyrimidinyl-heteroaryloxy-naphthyl compounds and methods of use |
| TWI831829B (zh) | 2018-09-12 | 2024-02-11 | 美商建南德克公司 | 苯氧基-吡啶基-嘧啶化合物及使用方法 |
| EP3941919B1 (en) | 2019-01-03 | 2025-12-24 | Genentech, Inc. | Pyrido-pyrimidinone and pteridinone compounds as inhibitors of endoribonuclease inositol requiring enzyme i (ire i alpha) for the treatment of cancer diseases. |
| JP2022523073A (ja) | 2019-01-29 | 2022-04-21 | フォグホーン セラピューティクス インコーポレイテッド | 化合物及びその使用 |
| CN113795256B (zh) * | 2019-02-14 | 2024-05-03 | 布里奇恩生物科学公司 | 治疗癌症的fgfr抑制剂 |
| CN113795307A (zh) | 2019-02-18 | 2021-12-14 | 基因泰克公司 | 吡啶并嘧啶基化合物及其使用方法 |
| EP3983400B1 (en) | 2019-06-11 | 2025-05-28 | Genentech, Inc. | Quinazolinyl compounds and methods of use |
| WO2021043245A1 (en) * | 2019-09-06 | 2021-03-11 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Hydantoin derivative |
| IL295101B1 (en) | 2020-01-29 | 2025-10-01 | Foghorn Therapeutics Inc | Materials and their use |
| US20230257359A1 (en) * | 2020-06-10 | 2023-08-17 | Ideaya Biosciences, Inc. | 4-arylquinazoline derivatives as methionine adenosyltransferase 2a inhibitors |
| WO2022025880A1 (en) * | 2020-07-29 | 2022-02-03 | Foghorn Therapeutics Inc. | Compounds and uses thereof |
| US11787800B2 (en) | 2020-07-29 | 2023-10-17 | Foghorn Therapeutics Inc. | BRD9 degraders and uses thereof |
| US20230271942A1 (en) * | 2020-08-07 | 2023-08-31 | Pharmablock Sciences (Nanjing), Inc. | Cdk9 inhibitor and use thereof |
| EP3995494B1 (en) * | 2020-11-06 | 2025-06-18 | Eberhard Karls Universität Tübingen | Protein-protein interaction modulators of aurora kinase a and their use in the prevention and/or treatment of cancer |
| EP4243815A4 (en) * | 2020-11-13 | 2024-10-02 | The Regents of the University of California | IRE1ALPHA INHIBITORS AND USES THEREOF |
| WO2022199654A1 (en) * | 2021-03-24 | 2022-09-29 | Chengdu Anticancer Bioscience, Ltd. | Heteroaryl-heteroaryl-o-phenyl compounds, compositions and methods of treating cancer disorders |
| US11767330B2 (en) | 2021-07-06 | 2023-09-26 | Foghorn Therapeutics Inc. | Citrate salt, pharmaceutical compositions, and methods of making and using the same |
| CA3236920A1 (en) * | 2021-11-05 | 2023-05-11 | Georgiamune Inc. | Akt3 modulators |
| WO2023183444A1 (en) * | 2022-03-24 | 2023-09-28 | Vibliome Therapeutics, Llc | Modulators of protein kinases |
| EP4634158A2 (en) * | 2022-12-14 | 2025-10-22 | The Regents of University of California | Inhibitors of procaspase-6 activation and uses thereof |
| WO2024129896A1 (en) * | 2022-12-14 | 2024-06-20 | The Regents Of The University Of California | Inhibitors of procaspase-6 activation and uses thereof |
| AU2024219122A1 (en) * | 2023-02-06 | 2025-08-21 | Type6 Therapeutics, Inc. | Compounds, compositions, and methods of use thereof |
| WO2024196961A2 (en) * | 2023-03-21 | 2024-09-26 | Type6 Therapeutics, Inc. | Cdk2 modulators, compositions, and methods of use thereof |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA80492B (en) * | 1979-02-07 | 1981-01-28 | Hoffmann La Roche | Benzazepine derivatives |
| CA1138863A (en) | 1979-02-07 | 1983-01-04 | Norman W. Gilman | Benzazepine-derivatives |
| US4318854A (en) * | 1979-02-07 | 1982-03-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Intermediates in the production of 2-benzazepines |
| JPS6094964A (ja) * | 1983-10-31 | 1985-05-28 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 置換−２−ピリドン誘導体 |
| US5049570A (en) * | 1990-01-23 | 1991-09-17 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Pyridylphenyl nitrogen heterocycle-substituted carbinols and derivatives thereof with anti-inflammatory activity |
| US5506227A (en) | 1992-04-13 | 1996-04-09 | Merck Frosst Canada, Inc. | Pyridine-substituted benzyl alcohols as leukotriene antagonists |
| US6143764A (en) * | 1995-11-07 | 2000-11-07 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline and quinazoline derivatives inhibiting platelet-derived growth factor receptor autophosphorylation and pharmaceutical compositions containing the same |
| US6060491A (en) * | 1997-06-19 | 2000-05-09 | Dupont Pharmaceuticals | 6-membered aromatics as factor Xa inhibitors |
| JPH11209350A (ja) * | 1998-01-26 | 1999-08-03 | Eisai Co Ltd | 含窒素複素環誘導体およびその医薬 |
| EE05345B1 (et) | 1999-02-10 | 2010-10-15 | Astrazeneca Ab | Kinasoliini derivaadid angiogeneesi inhibiitoritena |
| CA2386218A1 (en) | 1999-10-07 | 2001-04-12 | Amgen Inc. | Triazine kinase inhibitors |
| US20030008883A1 (en) | 2000-08-08 | 2003-01-09 | Grant Elfrida R. | 4-Pyrimidinamine derivatives, pharmaceutical compositions and related methods |
| US20030008841A1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-01-09 | Rene Devos | Anti-HCV nucleoside derivatives |
| HU230302B1 (hu) | 2000-10-20 | 2015-12-28 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Nitrogéntartalmú aromás származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| ATE354573T1 (de) * | 2000-12-21 | 2007-03-15 | Vertex Pharma | ßPYRAZOLVERBINDUNGEN, DIE SICH ALS PROTEINKINASEINHIBITOREN EIGNENß |
| ATE497603T1 (de) * | 2001-03-02 | 2011-02-15 | Gpc Biotech Ag | Drei-hybrid-assaysystem |
| US6864255B2 (en) * | 2001-04-11 | 2005-03-08 | Amgen Inc. | Substituted triazinyl amide derivatives and methods of use |
| CA2443697A1 (en) | 2001-04-13 | 2002-10-24 | Pier F. Cirillo | 1,4-disubstituted benzo-fused compounds |
| DE60233736D1 (de) | 2001-06-22 | 2009-10-29 | Kirin Pharma K K | Chinolinderivat und chinazolinderivat, die die selbstphosphorylierung des hepatocytus-proliferator-rezeptors hemmen, und diese enthaltende medizinische zusammensetzung |
| EP1437339A4 (en) * | 2001-09-17 | 2006-10-04 | Daiichi Asubio Pharma Co Ltd | SUBSTITUTED BENZOIC ACID DERIVATIVES HAVING NF-KAPPA B INHIBITION ACTIVITY |
| EA007298B1 (ru) | 2001-11-01 | 2006-08-25 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Гетероариламины в качестве ингибиторов гликогенсинтаза-киназы 3-бета (ингибиторов gsk3) |
| GB0215676D0 (en) * | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20040039601A1 (en) * | 2002-08-23 | 2004-02-26 | Anderson Corey D. | Virtual file cabinet including health information method and apparatus |
| US7763627B2 (en) | 2003-04-09 | 2010-07-27 | Exelixis, Inc. | Tie-2 modulators and methods of use |
| EP1678147B1 (en) | 2003-09-15 | 2012-08-08 | Lead Discovery Center GmbH | Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases |
| US7189729B2 (en) | 2003-09-30 | 2007-03-13 | Irm Llc | Methods and compositions as protein kinase inhibitors |
| WO2005037763A1 (en) * | 2003-10-14 | 2005-04-28 | Eli Lilly And Company | Phenoxyether derivatives as ppar modulators |
| US7880000B2 (en) * | 2004-05-07 | 2011-02-01 | Amgen Inc. | Protein kinase modulators and method of use |
| US7989461B2 (en) * | 2005-12-23 | 2011-08-02 | Amgen Inc. | Substituted quinazolinamine compounds for the treatment of cancer |
| US7560551B2 (en) * | 2006-01-23 | 2009-07-14 | Amgen Inc. | Aurora kinase modulators and method of use |
| US7868177B2 (en) * | 2006-02-24 | 2011-01-11 | Amgen Inc. | Multi-cyclic compounds and method of use |
-
2005
- 2005-05-09 US US11/126,000 patent/US7880000B2/en active Active
- 2005-05-09 AU AU2005245386A patent/AU2005245386B2/en not_active Expired
- 2005-05-09 EP EP05779977.7A patent/EP1751136B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-05-09 JP JP2007511723A patent/JP5097539B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2005-05-09 MX MXPA06012613A patent/MXPA06012613A/es active IP Right Grant
- 2005-05-09 CA CA2564355A patent/CA2564355C/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-05-09 ES ES05779977.7T patent/ES2505090T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-05-09 WO PCT/US2005/016346 patent/WO2005113494A2/en not_active Ceased
-
2010
- 2010-11-22 US US12/952,156 patent/US8476434B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2005245386B2 (en) | 2008-11-27 |
| US8476434B2 (en) | 2013-07-02 |
| US7880000B2 (en) | 2011-02-01 |
| WO2005113494A2 (en) | 2005-12-01 |
| EP1751136A2 (en) | 2007-02-14 |
| EP1751136B1 (en) | 2014-07-02 |
| US20110201602A1 (en) | 2011-08-18 |
| ES2505090T3 (es) | 2014-10-09 |
| WO2005113494A3 (en) | 2006-03-16 |
| CA2564355A1 (en) | 2005-12-01 |
| MXPA06012613A (es) | 2007-01-31 |
| JP2007536280A (ja) | 2007-12-13 |
| AU2005245386A1 (en) | 2005-12-01 |
| US20060009453A1 (en) | 2006-01-12 |
| CA2564355C (en) | 2012-07-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5097539B2 (ja) | タンパク質キナーゼ調節剤および使用方法 | |
| JP5134368B2 (ja) | アリール窒素含有二環式化合物およびそれのキナーゼ阻害薬としての使用 | |
| US7776869B2 (en) | Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use | |
| JP5463033B2 (ja) | タンパク質キナーゼ阻害薬としての置換アミド誘導体 | |
| US7435823B2 (en) | Compounds and methods of use | |
| AU2008219166B2 (en) | Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-Met inhibitors | |
| MXPA04001623A (es) | Derivados de pirimidinilo 2,4-disustituidos para uso como agentes anticancerosos. | |
| AU2008205252A1 (en) | Bis-aryl amide derivatives useful for the treatment of cancer | |
| JP2009500347A (ja) | ビスアリールキナーゼ阻害剤及びこれらの炎症、血管新生及び癌の治療における使用 | |
| US20070049592A1 (en) | Bis-aryl urea compounds and methods of use | |
| MXPA06008327A (en) | Compounds and methods of use | |
| MXPA06008314A (en) | Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080507 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080507 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080730 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20110309 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110315 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110609 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110616 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110913 |
|
| A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20110913 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120327 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120727 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120731 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20120822 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120918 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120924 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5097539 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150928 Year of fee payment: 3 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |