JP5053535B2 - 寝つきまたは寝起き改善用経口剤 - Google Patents

Description

本発明は、オルニチンまたはその塩を有効成分として含有する、寝つきまたは寝起き改善用経口剤、飲食品、および食品添加剤に関する。

L-オルニチンは、成長ホルモンを分泌させ筋肉合成を増強する、あるいは基礎代謝を高め肥満を予防する食品素材として、米国を中心に用いられている。また、L-オルニチンは、欧州では肝臓障害を改善する医薬品としてL-オルニチンL-アスパラギン酸塩の形態で用いられている。
ケール、プロポリスまたはそれらの抽出物がメラトニン受容体に親和性を有し、メラトニン受容体に関連する疾患としての寝起き不良等に効果があることが報告されている（特許文献１参照）。
健全な睡眠に関して例えばテアニン、抗ヒスタミン薬と香味成分、抗ヒスタミン薬と生薬などにも起床時の眠気、起床時の疲労軽減、睡眠時間の延長、入眠改善、夢みの改善、中途覚醒の減少、睡眠後半の中途覚醒の減少、睡眠効率の改善などの効果が報告されている（特許文献２〜５参照）。
特開２００３−３３５６９１号公報 特開２００５−２８９９４８号公報 国際公開第２００５／０９７１０１号 特開２００５−２７２３８８号公報 特開２００５−２８１２０１号公報

寝つきが悪い、寝起き後に体がだるい、なかなか眼が覚めない等の自覚症状を持つ者に対して、該症状を改善し、健康な生活を創出させる医薬品、栄養食品等が望まれている。すなわち、本発明の目的は、寝つきまたは寝起き改善用経口剤、飲食品、または食品添加剤を提供することにある。

本発明は、以下（１）〜（４）に関する。
（１）オルニチンまたはその塩を有効成分として含有する寝つきまたは寝起き改善用経口剤。
（２）オルニチンまたはその塩を有効成分として含有する寝つきまたは寝起き改善用飲食品または食品添加剤。
（３）オルニチンまたはその塩を含有し、かつ寝つきまたは寝起き改善のために用いられるものである旨の表示を付した飲食品。
（４）本体、包装、説明書、宣伝物または宣伝用電子的情報に寝つきまたは寝起き改善作用を表示した、オルニチンまたはその塩を含有する飲食品。

本発明により、オルニチンまたはその塩を有効成分として含有する、安全で効果的な寝つきまたは寝起き改善用経口剤、飲食品、または食品添加剤を提供することができる。

本発明で用いられるオルニチンとしては、L-オルニチンおよびD-オルニチンがあげられるが、L-オルニチンが好ましい。
オルニチンは、化学的に合成する方法、発酵生産する方法等により取得することができる。また、オルニチンは、市販品を購入することにより取得することもできる。
L-オルニチンを化学的に合成する方法としては、例えば、Coll.Czechoslov.Chem.Commun.,24,1993(1959)に記載の方法があげられる。

L-オルニチンを発酵生産する方法としては、例えば、特開昭５３−２４０９６号公報、特開昭６１−１１９１９４号公報に記載の方法があげられる。
また、L-オルニチンおよびD-オルニチンは、シグマ−アルドリッチ社等より購入することもできる。
オルニチンの塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。

酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、α−ケトグルタル酸塩、グルコン酸塩、カプリル酸塩等の有機酸塩があげられる。
金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられる。

アンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられる。
有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の塩があげられる。
アミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩があげられる。

上記のオルニチンの塩のうち、塩酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、α−ケトグルタル酸塩、アスパラギン酸が好ましく用いられるが、他の塩、または２以上の塩を適宜組み合わせて用いてもよい。
本発明の経口剤、飲食品または食品添加剤には、オルニチンまたはその塩に加え、適宜、各用途に適した添加剤を含有させることができる。

該添加剤としては、例えば、バリン、ロイシン、イソロイシン、アルギニン、リジン、グルタミン、アラニン、セリン、グリシン、システイン、スレオニン等のアミノ酸等があげられる。
本発明の経口剤、飲食品または食品添加剤を投与または摂取することにより寝つきまたは寝起きを改善することができる。

本発明における寝つきまたは寝起き改善とは、寝つきが悪い、寝起き後に体がだるい、なかなか眼が覚めない等の自覚症状を持つ者に対して、健全な睡眠または覚醒に導くようにすることを意味する。
本発明の経口剤は、オルニチンまたはその塩を含有し、必要に応じて薬理学的に許容される一種または二種以上の担体、さらに必要に応じて他の治療のための有効成分を含有していてもよい。

本発明の経口剤は、オルニチンまたはその塩を必要に応じ担体等と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造することができる。
本発明の経口剤を製剤化する際には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、分散剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、緩衝剤、抗酸化剤、細菌抑制剤等の添加剤を用いることができる。
経口剤の剤形としては、錠剤、散剤、顆粒剤、乳剤、シロップ剤、カプセル剤等があげられる。

例えば、経口剤の剤形が、錠剤、散剤、顆粒剤等の場合には、乳糖、白糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニトール、ソルビトール等の糖類、バレイショ、コムギ、トウモロコシ等の澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム等の無機物、カンゾウ末、ゲンチアナ末等の植物末等の賦形剤、澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添加植物油、マクロゴール、シリコン油等の滑沢剤、ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロース、ゼラチン、澱粉のり液等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤などを添加して、製剤化することができる。

経口剤の剤形がシロップ剤等の液体調製物である場合は、水、蔗糖、ソルビトール、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ごま油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類などを添加して、製剤化することができる。

本発明の経口剤中のオルニチンまたはその塩の濃度は、経口剤の種類、当該経口剤の投与により期待する効果等に応じて適宜選択されるが、オルニチンまたはその塩として、通常は０．１〜９０重量％、好ましくは０．５〜８０重量％、特に好ましくは１〜７０重量％である。
本発明の経口剤の投与量は、投与形態、投与される者の年齢、体重等に応じて異なるが、通常成人に対し一日あたりオルニチンまたはその塩として、５０ｍｇ〜３０ｇ、好ましくは１００ｍｇ〜１０ｇ、特に好ましくは２００ｍｇ〜３ｇであり、１日に１回または数回に分けて投与する。投与期間は、特に限定はないが、通常は１日間〜１年間、好ましくは１週間〜３ケ月間である。

本発明の食品添加剤は、上記の経口剤と同様な方法により調製することができる。該食品添加剤は、通常、必要に応じて他の食品添加剤を混合または溶解し、例えば粉末、顆粒、ペレット、錠剤、各種液剤の形態に加工製造される。
本発明の飲食品としては、飲食品中にオルニチンもしくはその塩、または本発明の食品添加剤を添加したものがあげられる。

本発明の飲食品は、飲食品中にオルニチンもしくはその塩、または本発明の食品添加剤を添加する以外は、一般的な飲食品の製造方法を用いることにより、加工製造することができる。
本発明の飲食品は、例えば流動層造粒、攪拌造粒、押し出し造粒、転動造粒、気流造粒、圧縮成形造粒、解砕造粒、噴霧造粒、噴射造粒等の造粒方法、パンコーティング、流動層コーティング、ドライコーティング等のコーティング方法、パフドライ、過剰水蒸気法、フォームマット方法、マイクロ波加熱方法等の膨化方法、押出造粒機やエキストルーダー等の押出方法等を用いて製造することもできる。

本発明の飲食品は、ジュース類、清涼飲料水、茶類、乳酸菌飲料、発酵乳、冷菓、バター、チーズ、ヨーグルト、加工乳、脱脂乳等の乳製品、ハム、ソーセージ、ハンバーグ等の畜肉製品、蒲鉾、竹輪、さつま揚げ等の魚肉練り製品、だし巻き、卵豆腐等の卵製品、クッキー、ゼリー、チューインガム、キャンデー、スナック菓子等の菓子類、パン類、麺類、漬物類、燻製品、干物、佃煮、塩蔵品、スープ類、調味料等、いずれの形態のものであってもよい。

また、本発明の飲食品は、例えば粉末食品、シート状食品、瓶詰め食品、缶詰食品、レトルト食品、カプセル食品、タブレット状食品、流動食品、ドリンク剤等の形態のものであってもよい。
本発明の飲食品は、寝つきまたは寝起き改善用の健康食品、機能性食品、栄養補助食品、特定保健用食品等の飲食品として用いることができる。

本発明の飲食品または食品添加剤には、一般的に飲食品に用いられる食品添加剤、例えば甘味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色料、漂白料、防かび剤、ガムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香料、香辛料抽出物等が添加されてもよい。
本発明の飲食品中へのオルニチンもしくはその塩、または本発明の食品添加剤の添加量は、飲食品の種類、当該飲食品の摂取により期待する効果等に応じて適宜選択されるが、オルニチンまたはその塩として、通常は０．１〜９０重量％、好ましくは０．５〜８０重量％、特に好ましくは１〜７０重量％含有するように添加される。

本発明の飲食品の摂取量は、摂取形態、摂取者の年齢、体重等に応じて異なるが、通常成人に対し一日あたりオルニチンまたはその塩として、５０ｍｇ〜３０ｇ、好ましくは１００ｍｇ〜１０ｇ、特に好ましくは２００ｍｇ〜３ｇであり、１日に１回または数回に分けて摂取する。摂取期間は、特に限定はないが、通常は１日間〜１年間、好ましくは１週間〜３ケ月間である。

以下に、オルニチンの寝つきおよび寝起き改善効果を調べた試験例を示す。
試験例１
28人の被験者に対して、オルニチン80mgを配合した錠剤（製品名：リメイクオルニチン、協和醗酵工業社製）を8錠以上摂取させた結果、オルニチン摂取前と比較して寝起きが改善されたのは10人であった。

また、28人の被験者のうち6人が就寝前にオルニチンを摂取したが、このうち寝起きが改善されたのは3人であった。
以上の結果から、オルニチン摂取による寝起き改善効果が明らかとなり、特に就寝前の摂取が有効であることが示された。

試験例２
健常な45歳から64歳までの男女14名を7名ずつ2つの群に分け、実施例１の錠剤（オルニチンを含有する錠剤）または比較例１の錠剤（オルニチンを含有しない錠剤）を1日当たり6錠ずつ3週間摂取させる試験を行った。試験開始時および試験終了時における被験者の寝つき、目覚めについて線分スケール（VAS）法を用いて評価した。

すなわち、線分の両端に基準となる表現を記し、被験者に、図１に示される質問項目の内容に関して線分のどのあたりに相当するかをチェックしてもらった。線分の左端からチェックした部分までの距離（mm）を測定して、試験前と試験後の差を求めた。この差が試験前の値に占める割合を百分率で表し、群毎の平均値および標準偏差を求めた。さらに、オルニチン群の平均値からプラセボ群の平均値を引いて平均改善率（％）とした。なお、試験開始時に2群間で差がないことを確認している。

また、試験は無作為割付とし、二重盲検並行群間比較を行った。2群間の統計学的有意差検定は、試験開始時と試験終了時の差から両側分布のunpaired-t検定を行った。
結果を図２に示す。いずれの項目でもオルニチン摂取による効果が示された。すなわちこの結果から、オルニチン摂取により、寝起きのみならず寝つきも改善されることが示された。

以下に、本発明の実施例を示す。

オルニチンを含有する錠剤の製造
オルニチン塩酸塩136.2kg（製品名:L-オルニチン塩酸塩、協和発酵工業社製）、微結晶セルロース36.0kg（製品名:アビセルFD101、旭化成ケミカルズ社製）、ショ糖脂肪酸エステル6.6kg（製品名:DKエステルF-20W、第一工業製薬社製）、リン酸カルシウム1.2kg（製品名:リン酸三カルシウム、太平化学産業社製）およびβ-シクロデキストリン20.0kg（製品名:セルデックスB-100、日本食品化工社製）を、コニカルブレンダー（CB-1200ブレンダー、日本乾燥機株式会社製）を用いて混合した。得られた混合物をロータリー圧縮成形機（VIRGO524SS1AY、菊水制作所社製）を用いて、圧縮成形圧10kNで圧縮成形して、直径8mm、250mgの錠剤を製造した。

オルニチンを含有する腸溶カプセルの製造
実施例１で調製した混合物20ｋｇと0.2ｋｇの二酸化ケイ素とを混合攪拌して得られた混合物をカプセル充填機に投入し、ゼラチン製２号ハードカプセル20000錠に充填し、ハードカプセルを得た。得られたハードカプセルの表面を、ハイコーターHCT-48型（フロイント産業社製）により、ツェイン溶液を用いてコーティングし、オルニチン塩酸塩を含む腸溶カプセル20000錠を製造した。

オルニチンを含有する腸溶錠剤の製造
実施例１で調製した錠剤の表面を、ハイコーターHCT-48型（フロイント産業社製）により、シェラック溶液を用いてコーティングし、腸溶錠剤を製造した。

オルニチンを含有する飲料の製造
オルニチン塩酸塩1.28ｋｇ（製品名:L-オルニチン塩酸塩、協和発酵社製）、エリスリトール3ｋｇ（日研化学社製）、クエン酸0.05ｋｇ（協和ハイフーズ社製）、人工甘味料3ｇ、香料0.06ｋｇを液温70℃で水50Ｌに攪拌溶解し、クエン酸でｐＨを3.3に調整後、プレート殺菌を用いて滅菌して瓶に充填後、パストライザー殺菌し、オルニチン飲料を製造した。

比較例１
実施例１におけるオルニチン塩酸塩の代りに同量の乳糖を使用して、オルニチンを含有しない錠剤を製造した。

図１は、線分スケール法を用いた評価における質問事項を表す図面である。線分の両端に基準となる表現を示す。 図２は、オルニチン摂取による寝つきと寝起きの改善効果を表すグラフである。縦軸は各指標の平均改善率（％）を示す。

Claims (3)

1. オルニチンまたはその塩を有効成分として含有する寝つきまたは寝起き改善用経口剤（ただし、その有効成分としてトリプトファンを含有するものを除く）。
2. 剤形が、錠剤、散剤、顆粒剤、乳剤、シロップ剤またはカプセル剤である、請求項１記載の経口剤。
3. オルニチンまたはその塩を有効成分として含有する睡眠改善剤（ただし、その有効成分としてトリプトファンを含有するものを除く）。

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