JP4990511B2 - ステントを被覆する方法 - Google Patents

Description

本発明は種々のステントを被覆するための方法に関連しており、特に、種々の治療剤によりステントを被覆するための方法に関連している。

多くの個人が心臓およびその他の主要な器官に栄養素を灌流する血管の進行性の封鎖により生じる循環系の病気に罹っている。このような各個人におけるさらに深刻な血管の封鎖は高血圧症、虚血性外傷、発作、または心筋梗塞を引き起こす場合が多い。冠動脈の血流を制限または遮断するアテローム性の外傷は虚血性の心臓病の主因である。経皮的で経内腔的な冠動脈血管形成術は動脈内の血流の増加を目的としている医療方法である。この経皮的で経内腔的な冠動脈の血管形成術は冠動脈血管の狭窄症のための有力な治療方法である。この方法の使用の増加は冠動脈バイパス手術に比較した場合におけるその比較的に高い成功率およびその最少の侵襲性に起因している。このような経皮的で経内腔的な冠動脈血管形成術に付随する制限は処置の直後に生じる可能性のある血管の突然の閉鎖および処置の後に漸進的に生じる再狭窄である。加えて、再狭窄は伏在静脈のバイパス移植処置を受けている患者における慢性の問題である。このような急性の閉塞のメカニズムは幾つかの要因を含むと考えられ、結果的に動脈の閉鎖を伴う脈管の反動および／または新しく切開した血管における損傷した長さの部分に沿う血小板およびフィブリンの滞積により生じる可能性がある。

上記のような経皮的で経内腔的な冠動脈血管形成の後の再狭窄は脈管の損傷により開始されるさらに漸進的な進行過程である。血栓症、炎症、成長因子およびサイトカインの放出、細胞増殖、細胞移動および細胞外基質合成を含む多数の進行過程はそれぞれ再狭窄の過程の原因になる。

再狭窄の正確なメカニズムは完全に理解されていないが、この再狭窄の一般的な様相は既に認識されている。正常な動脈壁内において、平滑筋細胞は、１日当たりに０．１％よりも概ね少ない、遅い速度で増殖する。このような血管壁部内の平滑筋細胞はその収縮性の構造により占有される細胞質容積の８０％乃至９０％により特徴付けられる収縮性の表現型で存在している。一方、小胞体、ゴルジ装置、および遊離リボゾームはわずかであり、その核周囲領域内に存在している。また、細胞外基質は平滑筋細胞を囲っていて、これら平滑筋細胞をその収縮性の表現型の状態に維持するための要因と考えられているヘパリン様グリコシルアミノグリカンに富んでいる（キャンプベル（Campbell）およびキャンプベル（Campbell），１９８５年）。

血管形成中の冠動脈内バルーン・カテーテルの圧力による拡張時に、その血管壁部内の平滑筋細胞が傷ついて、血栓性および炎症性の応答が開始する。血小板、侵襲性マクロファージおよび／または白血球から放出されるか、あるいは、平滑筋細胞から直接的に放出される血小板由来増殖因子、塩基性線維芽細胞増殖因子、上皮増殖因子、トロンビン等のような種々の細胞由来型の増殖因子が、内側平滑筋細胞内における増殖性および遊走性の応答を引き起こす。これらの細胞はその収縮性の表現型から数種の収縮性微細線維の束、進展性で非平滑性の小胞体、ゴルジ装置および遊離リボゾームのみにより特徴付けられる合成の表現型に変化する。増殖／移動は通常において損傷を受けてから１日乃至２日以内に始まり、それから数日後に最高状態に到達する（キャンプベル（Campbell）およびキャンプベル（Campbell），１９８７年、クロウズ（Clowes）およびシュワルツ（Schwartz），１９８５年）

娘細胞は上記動脈平滑筋の内膜層に移動して増殖し続け、相当な量の細胞外基質タンパク質を分泌する。これらの増殖、移動および細胞外基質の合成は損傷した内皮層が修復されるまで継続し、この時点で、その増殖は、通常的に損傷を受けてから７日乃至１４日以内に、その脈管内膜内において減速する。このように新しく形成された組織は新脈管内膜と呼ばれる。その後の３ヶ月乃至６ヶ月にかけて生じるさらに付加的な脈管の狭窄化は主に陰性または狭窄性の再造形による。

上記の局所的な増殖および移動と同時に、炎症性の細胞が脈管の損傷部位に侵入する。また、損傷を受けてから３日乃至７日以内に、炎症性の細胞が脈管壁のさらに深い層に移動する。バルーンによる損傷またはステント移植のいずれかを採用した動物体モデルにおいて、この炎症性の細胞は少なくとも３０日間にわたりその脈管の損傷部位において存続可能である（タナカ（Tanaka）他、１９９３年、エデルマン（Edelman）他、１９９８年）。それゆえ、このような炎症性の細胞は存在して、急性および慢性の再狭窄の様相の両方に原因になる可能性がある。

多数の物質が再狭窄において推定される抗増殖作用についてこれまで調べられており、実験的な動物体モデルにおいてある程度の活性を示している。これら動物体モデルにおける脈管内膜の過形成の程度を効果的に減少することを示した一部の物質はヘパリンおよびヘパリン・フラグメント（クロウズ，Ａ．Ｗ．（Clowes, A.W.）およびカルノブスキー，Ｍ．（Karnovsky, M.），ネイチャー（Nature），２６５巻，ｐ．２５−２６，１９７７年、ガイトン，Ｊ．Ｒ．（Guyton, J.R.）他，シー・アイ・アール・シー・リサーチ（Circ. Res.），４６巻，ｐ．６２５−６３４，１９８０年、クロウズ，Ａ．Ｗ．（Clowes, A.W.）およびクロウズ，Ｍ．Ｍ．（Clowes, M.M.），ラボラトリー・インベスティゲーション（Lab. Invest.），５２巻，ｐ．６１１−６１６，１９８５年，クロウズ，Ａ．Ｗ．（Clowes, A.W.）およびクロウズ，Ｍ．Ｍ．（Clowes, M.M.），シー・アイ・アール・シー・リサーチ（Circ. Res.），５８巻，ｐ．８３９−８４５，１９８６年、マジェスキー（Majesky）他，シー・アイ・アール・シー・リサーチ（Circ. Res.），６１巻，ｐ．２９６−３００，１９８７年，スノー（Snow）他，アメリカン・ジャーナル・パソロジー（Am. J. Pathol.），１３７巻，ｐ．３１３−３３０，１９９０年，オカダ，Ｔ．（Okada, T.）他，ニューロサージャリ−（Neurosurgery），２５巻，ｐ．９２−９８，１９８９年）、コルヒチン（クーリエ，Ｊ．Ｗ．（Currier, J.W.）他，シー・アイ・アール・シー（Circ.），８０巻，ｐ．１１−６６，１９８９年）、タクソール（ソロット，Ｓ．Ｊ．（Sollot, S.J.）他，ジャーナル・クリニカル・インベスティゲーション（J. Clin. Invest.），９５巻，ｐ．１８６９−１８７６，１９９５年）、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬（パウエル，Ｊ．Ｓ．（Powell, J.S.）他，サイエンス（Science），２４５巻，ｐ．１８６−１８８，１９８９年）、アンギオペプチン（ランデルガン，Ｃ．Ｆ．（Lundergan, C.F.）他，アメリカン・ジャーナル・カージオロジー（Am. J. Cardiol.），１７巻（別冊Ｂ），ｐ．１３２Ｂ−１３６Ｂ，１９９１年）、シクロスポリンＡ（ジョナッソン，Ｌ．（Jonasson, L.）他，ピー・アール・オー・シー・エヌ・エー・ティー・エル・アカデミック・ソサイエティー（Proc. Natl. Acad. Sci.），８５巻，ｐ．２３０３，１９８８年）、ヤギ−抗ラビットＰＤＧＦ抗体（ファーンズ，Ｇ．Ａ．Ａ．（Ferns, G.A.A.）他，サイエンス（Science），２５３巻，ｐ．１１２９−１１３２，１９９１年）、テルビナフィン（ネメセック，Ｇ．Ｍ．（Nemecek, G.M.）他，ジャーナル・ファマコロジー・イー・エクス・ピー・テラピー（J. Pharmacol. Exp. Thera.），２４８巻，ｐ．１１６７−１１７４，１９８９年）、トラピジル（リウ，Ｍ．Ｗ．（Liu, M.W.）他，シー・アイ・アール・シー（Circ.），８１巻，ｐ．１０８９−１０９３，１９９０年）、トラニラスト（フクヤマ，Ｊ．（Fukuyama, J.）他，ヨーロピアン・ジャーナル・ファーマコロジー（Eur. J. Pharmacol.），３１８巻，ｐ３２７−３３２，１９９６年）、インターフェロン−ガンマ（ハンソン，Ｇ．Ｋ．（Hansson, G.K.）およびホルム，Ｊ．（Holm, J.），シー・アイ・アール・シー（Circ.），８４巻，ｐ．１２６６−１２７２，１９９１年）、ラパマイシン（マークス，Ｓ．Ｏ．（Marx, S.O.）他，シー・アイ・アール・シー・リサーチ（Circ. Res.），７６巻，ｐ．４１２−４１７，１９９５年）、ステロイド（コルバーン，Ｍ．Ｄ．（Colburn, M.D.），他，ジャーナル・バスキュラー・サージェリー（J. Vasc. Surg.），１５巻，ｐ５１０−５１８，１９９２年、さらにバーク，Ｂ．Ｃ．（Berk, B.C.）他，ジャーナル・アメリカン・シー・オー・エル・エル・カージオロジー（J. Am. Coll. Cardiol.），１７巻，ｐ．１１１Ｂ−１１７Ｂ，１９９１年も参照されたい）、電離放射線（ワインバーガー，Ｊ．（Weinberger, J.）他，インターナショナル・ジャーナル・ラジエーション・オー・エヌ・シー・バイオロジー・フィジクス（Int. J. Rad. Onc. Biol. Phys.），３６巻，ｐ．７６７−７７５，１９９６年）、融合毒素（ファーブ，Ａ．（Farb, A.）他，シー・アイ・アール・シー・リサーチ（Circ. Res.），８０巻，ｐ．５４２−５５０，１９９７年）、アンチセンス・オリゴヌクレオチド（シモンズ，Ｍ．（Simons, M.）他，ネイチャー（Nature），３５９巻，ｐ．６７−７０，１９９２年）、および遺伝子ベクター（チャン，Ｍ．Ｗ．（Chang, M.W.）他，ジャーナル・クリニカル・インベステイゲーション（J. Clin. Invest.），９６巻，ｐ．２２６０−２２６８，１９９５年）を含む。生体外での平滑筋細胞における抗増殖性作用はヘパリンおよびヘパリン接合体、タクソール、トラニラスト（tranilast）、コルヒチン、ＡＣＥ阻害薬、融合毒素（fusion toxins）、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、ラパマイシンおよび電離放射線を含む上記物質の多くにおいてこれまでに示されている。従って、平滑筋細胞阻害の多様なメカニズムを伴う物質は脈管内膜の過形成の減少において治療の有用性を有する可能性がある。

しかしながら、動物体のモデルとは対照的に、全身性の薬理学的手段により再狭窄を防ぐための人間の血管形成に関わる患者における試みはそれだけこれまでに効果的ではなかった。アスピリン−ジピリダモール、チクロピジン（ticlopidine）、抗凝固療法（急性用のヘパリン、慢性用のワルファリン、ヒルジンまたはヒルログ）、トロンボキサン・レセプタ拮抗作用、または各種ステロイドのいずれも再狭窄の防止に効果的ではなかったが、血小板阻害因子は血管形成後の急性の再閉塞の防止に効果的であった（マク（Mak）およびトポル（Topol），１９９７年、ラング（Lang）他，１９９１年、ポプマ（Popma）他，１９９１年）。血小板ＧＰＩＩ_b／ＩＩＩ_aレセプターである拮抗物質のレオプロ（Reopro）（登録商標）はまだ調査中であるが、血管形成およびステント処理の後の再狭窄における減少において有望な結果を示していない。さらに、再狭窄の予防に有効でなかった上記以外の物質はカルシウム・チャンネル拮抗物質、プロスタサイクリン擬症薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、セロトニン・レセプタ拮抗物質、および抗増殖性物質を含む。これらの物質は全身系的に投与する必要があるが、治療的に有効な投薬の達成は不可能と思われ、抗増殖性（または抗再狭窄性）を示す濃度はこれらの物質の既知の毒性濃度を超える可能性があり、平滑筋の抑制を生じるために十分な量は達成不可能と思われる（マク（Mak）およびトポル（Topol），１９９７年、ラング（Lang）他，１９９１年、ポプマ（Popma）他，１９９１年）。

食物用魚油サプリメントまたはコレステロール低下剤を利用して再狭窄を予防するための有効性を調べた別の臨床的試行は矛盾したまたは否定的な結果を示すことが調べられており、血管形成処理後の再狭窄を予防するために臨床的に利用可能な薬理学的物質はいまだに全く存在していない（マク（Mak）およびトポル（Topol），１９９７年、フランクリン（Franklin）およびファクソン（Faxon），１９９３年、セルイス，Ｐ．Ｗ．（Serruys, P.W.）他，１９９３年）。最近の観察結果は抗脂質／抗酸化性の物質のプロブコールが再狭窄の予防に有用である可能性があるが、この作用は確認を要することが示唆されている（ターディフ（Tardif）他，１９９７年、ヨコイ（Yokoi）他，１９９７年）。現在、このプロブコールは米国において使用が認可されておらず、緊急の血管形成においては３０日間の予備治療期間においてその使用が除外されている。加えて、電離放射線の適用はステントによる患者の体内における血管形成術後の再狭窄の減少または予防において相当な将来性を示している（テイルスタイン（Teirstein）他，１９９７年）。しかしながら、現在において、再狭窄に対する最も有効な治療方法は反復血管形成術、アテレクトミーまたは冠動脈バイパス移植法であり、この理由は、いずれの治療剤も血管形成術後の再狭窄の予防における使用において食品医薬品局の認可を得ていないからである。

全身性の薬理学的治療と異なり、ステントは再狭窄を著しく減少させることにおいて有効であることを立証している。一般的に、ステントはバルーン拡張性でスロット付きの金属チューブ（通常的にステンレス・スチールであるがこれに限らない）であり、血管形成処理した冠動脈の内腔の中において拡張すると、その動脈壁部に対する剛性の支持骨格作用により構造的な支持を行なう。この支持は血管内腔の開通性の維持に役立つ。２種類の無作為化した臨床的試行において、ステントは、最小の内腔部の直径を増加して、６ヶ月目における再狭窄の発生を排除はしないが減少することにより、経皮的で経内腔的な冠動脈の血管形成術後の血管造影による効果を高めている（セルイス（Serruys）他，１９９４年、フィッシュマン（Fischman）他，１９９４年）。

加えて、ステントのヘパリン被覆はステント移植後における亜急性の血栓症を減少する付加的な有益性を有すると思われる（セルイス（Serruys）他，１９９６年）。従って、ステントによる狭窄した冠動脈の持続的な機械的拡張が、ある程度の再狭窄の予防手段になることが示されており、ヘパリンによってステントを被覆することは、損傷を受けた組織部位における薬物の局所的配給の実行可能性があり、臨床的な有用性もあることがわかっている。

上述したように、ヘパリン被覆型のステントの使用は局所的な薬物配給の実行可能性および臨床的な有用性を立証しているが、このような局所配給用の装置に特定の薬物または薬物の組み合わせを固定する様式はこの種の治療の効果において役割を果たす。例えば、その局所的な配給装置に薬物または薬物の組み合わせを固定するために利用する方法および材料はその薬物または薬物の組み合わせの作用に対して影響してはならな い。加えて、上記の方法および材料は生体適合性であり、特定の薬物または薬物の組み合わせをその配給中および一定の期間にわたり局所的な配給装置に維持する必要がある。例えば、その局所的な配給装置の配給中に薬物または薬物の組み合わせが除去されることはその装置の機能不全を潜在的に引き起こすことになる。
キャンベル（Campbell）およびキャンベル（Campbell），１９８５年 キャンベル（Campbell）およびキャンベル（Campbell），１９８７年 クロウズ（Clowes）およびシュワルツ（Schwarts），１９８５年 タナカ（Tanaka）他，１９９３年 エデルマン（Edelman）他，１９９８年 クロウズ，Ａ．Ｗ．（Clowes, A.W.）およびカルノブスキー，Ｍ（Karnovsky, M），ネイチャー（Nature），２６５巻，ｐ．２５−２６，１９７７年 ガイトン，Ｊ．Ｒ．（Guyton, J.R.）他、サーキュレーション・リサーチ（Circ. Res.），４６巻，ｐ．６２５−６３４，１９８０年 クロウズ，Ａ．Ｗ．（Clowes, A.W.）およびクロウズ，Ｍ．Ｍ．（Clowes, M.M.）、ラボラトリー・インベスティゲーション（Lab. Invest.），５２巻，ｐ．６１１−６１６，１９８５年 クロウズ，Ａ．Ｗ．（Clowes, A.W.）およびクロウズ，Ｍ．Ｍ．（Clowes, M.M.），サーキュレーション・リサーチ（Circ. Res.），５８巻，ｐ．８３９−８４５，１９８６年 マジェスキー（Majesky），サーキュレーション・リサーチ（Circ. Res.），６１巻，ｐ．２９６−３００，１９８７年 スノー（Snow）他，アメリカン・ジャーナル・オブ・パソロジー（Am. J. Pathol.），１３７巻，ｐ．３１３−３３０，１９９０年 オカダ，Ｔ（Okada, T），ニューロサージェリー（Neurosurgery），２５巻，ｐ．９２−９８，１９８９年 クーリエ，Ｊ．Ｗ．（Currier, J.W.）他，サーキュレーション（Circ.），８０巻，ｐ．１１−６６，１９８９年 ソロット，Ｓ．Ｊ．（Sollot, S.J.）他，ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（J. Clin. Invest.），９５巻，ｐ．１８６９−１８７６，１９９５年 パウエル，Ｊ．Ｓ．（Powell, J.S.）他，サイエンス（Science），２４５巻，ｐ．１８６−１８８，１９８９年 ランデルガン，Ｃ．Ｆ．（Lundergan, C.F.）他，アメリカン・ジャーナル・オブ・カージオロジー（Am. J. Cardiol.），１７巻（増刊Ｂ），ｐ．１３２Ｂ−１３６Ｂ，１９９１年 ジョナッソン，Ｌ．（Jonasson, L.）他，プロシーディング・ナチュラル・アカデミック・ソサイエテイ（Proc. Natl. Acad. Sci.），８５巻，ｐ．２３０３，１９８８年 ファーンズ，Ｇ．Ａ．Ａ（Ferns, G.A.A.）他，サイエンス（Science），２５３巻，ｐ．１１２９−１１３２，１９９１年 ネメセック，Ｇ．Ｍ．（Nemecek, G.M.）他，ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・エクスペリメンタル・セラピー（J. Pharmacol. Exp. Thera.），２４８巻，ｐ．１１６７−１１７４，１９８９年 リウ，Ｍ．Ｗ．（Liu, M.W.）他，サーキュレーション（Circ.），８１巻，ｐ．１０８９−１０９３，１９９０年 フクヤマ，Ｊ．（Fukuyama, J.）他，ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Eur. J. Parmacol. ），３１８巻，ｐ．３２７−３３２，１９９６年 ハンソン，Ｇ．Ｋ．（Hansson, G.K.）およびホルム，Ｊ．（Holm, J.），サーキュレーション（Circ.），８４巻，ｐ．１２６６−１２７２，１９９１年 マークス，Ｓ．Ｏ．（Marx, S.O.）他，サーキュレーション・リサーチ（Circ. Res.），７６巻，ｐ．４１２−４１７，１９９５年 コルバーン，Ｍ．Ｄ．（Colburn, M.D.）他，ジャーナル・オブ・バスキュラー・サージェリー（J. Vasc. Surg.），１５巻，ｐ．５１０〜５１８，１９９２年 バーク，Ｂ．Ｃ．（Berk, B.C.）他，ジャーナル・オブ・アメリカン・コル・カージオロジー（J. Am. Coll. Cardiol.），１７巻，ｐ．１１１Ｂ−１１７Ｂ，１９９１年 ウエインバーガー，Ｊ．（Weinberger, J.）他，インターナショナル・ジャーナル・オブ・ラディオロジカル・オンコロジカル・バイオロジカル・フィジオロジー（Int. J. Rad. Onc. Biol. Phys.），３６巻，ｐ．７６７−７７５，１９９６年 ファーブ，Ａ．（Farb, A.）他，サーキュレーション・リサーチ（Circ. Res.），８０巻，ｐ．５４２−５５０，１９９７年 シモンズ，Ｍ．（Simons, M.）他，ネイチャー（Nature），３５９巻，ｐ．６７−７０，１９９２年 チャン，Ｍ．Ｗ．（Chang, M.W.）他，ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（J. Clin. Invest.），９６巻，ｐ．２２６０−２２６８，１９９５年 マック（Mak）およびトポル（Topol），１９９７年 ラング（Lang）他，１９９１年 ポプマ（Popma）他，１９９１年 フランクリン（Franklin）およびファクソン（Faxon），１９９３年 セルイズ，Ｐ．Ｗ．（Serruys, P.W）他，１９９３年 ターディフ（Tardif）他，１９９７年 ヨコイ（Yokoi）他，１９９７年 テイルスタイン（Teirstein）他，１９９７年 セルイズ（Serruys）他，１９９４年 フィッシュマン（Fischman）他，１９９４年 セルイズ（Serruys）他，１９９６年

従って、例えば、アテローム硬化症により生物学的に誘発するか、例えば、経皮的で経内腔的な冠動脈血管形成術を通して機械的に誘発する、内膜の肥厚化を生じる血管の傷害の予防および治療のための薬物または薬物の組み合わせおよびこれに付随する局所的な配給装置に対する要望が存在している。加えて、配給中に局所配給装置に薬物／薬物の組み合わせを維持すること、およびその薬物／薬物の組み合わせを位置決めして一定期間にわたり治療用の投与量で放出されることを確実にすることが要望されている。

多様なステント被膜および組成物が内膜の肥厚化を生じる傷害の予防および治療のために提案されている。これらの被膜はそれら自体で傷害を受けている内腔の壁部に対してステントが与える刺激を減少することを可能にすることができるので、血栓症または再狭窄の傾向が減少できる。あるいは、この被膜は平滑筋組織の増殖または再狭窄を減少する薬剤／治療剤または薬物を内腔に配給できる。この薬剤の配給のための機構はバルク・ポリマーを通るかそのポリマー構造の中に形成されている気孔を通る拡散によるか、生体分解性の被膜の侵食による。

生体吸収性であると共に生体安定性である種々の組成物がステントのための被膜として報告されている。これらは一般的に、例えば、ラパマイシン、タクソール等の薬剤／治療剤または薬物を包むか、例えば、ヘパリン被覆型ステント等のような、表面にそのような薬剤を結合する高分子の被膜である。さらに、これらの被膜は浸漬、噴霧またはスピン・コーティング法を含むがこれらに限らない多数の方法でステントに供給される。

適当な治療剤およびその治療剤を組み込む適当な被膜の選択は重要であるが、その薬剤の安定性を維持することも重要である。従って、その治療剤を安定化するための工程を含む上記の移植可能な医療装置を被覆するための方法を開発することに対する要望が存在している。

本発明の方法は種々の治療剤と共に移植可能な種々の医療装置を被覆することに付随する困難さを解消するための手段を提供している。

一例の態様によれば、本発明は移植可能な種々の医療装置を被覆するための方法に関連している。この方法は、パリレン層の供給を含むプライマー被膜を移植可能な医療装置に供給して自己酸化開始因子を減少するためにそのパリレン層をアニールする処理、種々のポリマーおよび治療剤を含有する下部被膜溶液を調製してその下部被膜溶液をパリレンにより被覆されている上記の移植可能な医療装置に供給する処理を含み、この下部被膜溶液は酸素の存在および当該下部被膜溶液の酸素に対する曝露を減少するための方法を利用して調製および供給されており、さらに上記方法は上記治療剤のガラス転移温度を高めてその治療剤を自己酸化から保護するための被膜組織を形成する処理、少なくとも１種類のポリマーを含有する上部被膜溶液を調製してその上部被膜溶液を上記下部被膜溶液により被覆されている移植可能な医療装置に供給する処理を含み、この上部被膜溶液は酸素の存在および当該上部被膜溶液の酸素に対する曝露を減少するための方法を利用して調製および供給されており、さらに上記方法は上記治療剤のガラス転移温度を高めてその治療剤を自己酸化から保護するための被膜組織を形成する処理、および上記の被覆した医療装置を検査、包装および滅菌する処理を含むその移植可能な装置を最終的に処理する工程を含み、この最終的な処理は上記治療剤を自己酸化から保護する処理、遊離ラジカルの存在および全ての材料の遊離ラジカルに対する曝露を減少する処理、および酸素の存在および全ての材料の酸素に対する曝露を減少する処理を含む。

本発明の方法は上記治療剤のガラス転移温度を高めることにより自己酸化からその治療剤を保護する処理、遊離ラジカルおよび自己酸化因子の存在および／またはこれらに対する種々の使用材料の曝露を減少する処理、および酸素の存在および／または酸素に対する種々の材料の曝露を減少する処理を含む、治療剤の安定性を高めるための多数の工程を含む。

従って、本発明によれば、治療剤を安定化するための工程を含む移植可能な医療装置を被覆するための方法が提供できる。

本発明の上記およびその他の特徴および利点が以下の添付図面において示されているような本発明の幾つかの好ましい実施形態のさらに特定の説明により明らかになる。

本発明はラパマイシン等のような１種類以上の治療剤と共に種々のステントまたはその他の移植可能な医療装置を被覆するための方法に関連している。一例の方法が図１のフロー・チャートにおいて記載されている。この方法の第１の部分はプライマーの供給を含む。この例示的な実施形態において、その方法の第１の工程は表面の調製および処理である（工程１０２）。この工程は被覆処理するステントから内毒素を除去するために浄化溶液を利用する処理を含む。この浄化溶液は多数の浄化溶液、例えば、種々のケイ酸塩を含む水酸化カリウム溶液等のような高いｐＨ値の溶液を含むことができる。次の工程も表面調製および処理の工程である（工程１０４）。この工程において、シラン溶液を用いてプライマー層の付着のために種々のステントの表面を調製する。次の工程はプライマー自体の供給である（工程１０６）。この例示的な実施形態においては、パリレンが蒸着法によりステントに供給される。このパリレンが供給されると、そのステントが包装されて計量される（工程１０８）。さらに、ステントが計量されると、これらは種々の容器またはビンの中に置かれる。この場合に、これらのビンは多数の適当な材料により形成できる。例示的な実施形態において、これらのビンはポリプロピレンにより形成されている。

上記方法の第２の部分は下部被膜（ベースコート）の供給を含む。この方法の第２の部分における第１の工程は下部被膜の調製である（工程１１０）。この下部被膜は任意の適当な生体適合性のポリマーおよび治療剤を含むことができる。この場合に、これらの治療剤およびポリマーは相容性を有していることが当然に好ましい。この例示的な実施形態において、上記下部被膜の溶液はポリエチレン・コ−ビニルアセテート、ポリブチルメタクリレートおよびシロリムス等のようなラパマイシンを含有している。さらに、この溶液は標準的な反応器の中において調製される。次に、この溶液はデカンテーションによりその次の工程のためのさらに小さな容器に移される。この次の工程は各ステントの被覆処理である（工程１１２）。この工程において、各ステントは上記の下部被膜溶液により被覆される。この場合に、これらのステントは任意の適当な様式で被覆できる。例示的な実施形態において、これらのステントは噴霧被覆技法により被覆できる。また、窒素が上記下部被膜溶液のためのキャリヤ・ガスとして利用されている。この工程１１２において、ステントの半分が被覆された後に、工程１１４において空気乾燥される。この場合に、半分だけ被覆されたステントが約３０分間にわたり約３０乃至約５５％の相対湿度において乾燥される。また、その空気の温度はほぼ室温に維持される。さらに、その乾燥室内の空気は継続的に循環している。この乾燥工程１１４の完了時に、そのステントの別の半分が被覆されて（工程１１６）、工程１１８において再び乾燥される。工程１１６および１１８は、工程１１２および１１４と同一である。

さらに、上記方法の第３の部分は上部被膜（トップコート）の供給を含む。この方法の第３の部分における第１の工程は上部被膜の溶液の調製である（工程１２０）。この上部被膜の調製はポリブチルメタクリレートの溶液の調製を含む。この溶液を調製して噴霧処理用の容器の中にデカンテーションにより移し入れた後に、そのステントの半分が被覆される（工程１２２）。この方法の次の工程は別の被覆工程である（工程１２４）。この被覆工程において、上部被膜により被覆されている上記ステントの半分がトルエンにより噴霧される。すなわち、このトルエンの噴霧処理はその上部被膜に研磨作用を及ぼし、高分子の被膜からの治療剤の溶出の制御も容易にする。この工程１２４が完了すると、各ステントは、上記工程１１４および１１８における場合と同一の条件下において、空気乾燥される（工程１２６）。さらに、各工程１２８、１３０および１３２は、各ステントの別の半分についてであることを除いて、上記の各工程１２２、１２４および１２６と同一である。

さらに、この例示的な方法の第４の最終部分は最終の処理を含む。この方法の第４の部分における第１の工程は最終的な検査および被覆したステントの放出である（工程１３４）。すなわち、それぞれのステントは欠陥について検査される。この場合に、それぞれのステントが種々のきびしい基準を満たしているかを決定するために顕微鏡等のような種々の検査技法が利用できる。この方法における次の工程は包装である（工程１３６）。すなわち、各ステントがトレーの中に置かれて、パウチの中にシールされる。この例示的な実施形態において、上記トレーはＰＥＴＧトレーである。これらのステントが包装されると、これらは冷蔵される（工程１３８）。その後、これらのステントは約５℃乃至約８℃の一定温度に維持される。また、さらに広い温度範囲も利用可能である。さらに、この方法の次の工程は各ステントの圧縮（crimping）および包装である（工程１４０）。この工程において、これらのステントは配給装置の上に位置決めされて、所望の寸法に圧縮される。この配給装置の上に位置決めされた後に、その全体のシステムが包装されて滅菌処理のための場所に移される（工程１４２および１４４）。この場合に、これらのシステムはエチレン・オキシドにより滅菌されるが、別の適当な滅菌処理も利用可能である。さらに、この方法の最終工程は最終の包装工程１４６である。

多数の方法の改良が自己酸化に対処するために利用できる。自己酸化は上記の場合において治療剤である燃料、および上記の場合において種々のラジカルであるその燃料の発火因子が存在し、最後に酸素または酸素を含有している種々の化合物が存在する場合に発生する。上記第１の方法の改良は活性な薬剤成分または治療剤、すなわち、シロリムス（sirolimus）を自己酸化から保護する処理を含む。この活性な薬剤成分を保護するための一例の方法はそのガラス転移温度ｔｇを高めることである。すなわち、そのガラス転移温度が高くなるほど室温においてさらに安定な治療剤が生じる。また、非晶質の物質はスポンジと同様に作用し、種々の溶媒等のような別の化合物を吸い上げる。シロリムスは非晶質の治療剤である。従って、非晶質の治療剤をさらに安定にするためには、そのガラス転移温度を高める必要があり、種々の溶媒はそのガラス転移温度を下げるので、残留している溶媒に対する曝露を最少にすることが必要とされる。このように残留溶媒に対する曝露を減少するか最少にするための方法は、外部の溶媒を被膜から遠ざけて、例えば、薬剤および溶媒のビンを洗浄して溶媒が実質的に存在しない環境内にステントを保管し、例えば、新しく被覆処理したステントおよび／または溶媒から遠ざける処理を含む。好ましくは、上記の治療剤またはこれらの治療剤により被覆されているステントは安定化用のチャンバーの中に保管される。加えて、比較的に高いガラス転移温度は被覆処理後の残留溶媒の除去を増加することにより達成できる。さらに、このことは被覆処理後の残留溶媒の除去のための時間を増やすことを可能にすること、減圧条件および熱を供給して残留溶媒の除去を助長すること、および短期間の水分量の交換（湿度の存在）を可能にして残留溶媒の除去を助長することにより達成できる。すなわち、湿度は可塑剤として作用できるので、相対湿度に対する長期間の曝露を制御することが好ましい。例えば、仕上げされた製品の減圧状態の包装および不活性ガス下における包装はこの問題に対処している。また、３個のドメインの被覆形態（すなわち、ポリマーおよび治療剤の３個の異なる領域）はその治療剤の酸素に対するある程度の保護のみを与える。従って、例えば、低湿度およびスプレー・ヘッドの距離等のような、噴霧条件を変更することによりその被覆形態を制御または左右することができる。これらの改善を達成するために変更できる上記方法の工程は図２において示されているように工程１１２，１１４，１１６，１１８、１２６，１３２，１３８および１４６を含む。

別の方法の改良は種々の遊離ラジカルおよび自己酸化の開始因子の存在および／またはこれらに対する曝露を減少することを含む。このことは最少の遊離ラジカルを伴う材料を利用すること、例えば、ＰＥＴＧトレーではなくポリプロピレンのビンを利用可能にすること、および不活性な材料により作成されている圧縮および包装の段階において役立つ種々の用具を利用することにより達成できる。このことはまたパリレンのラジカルを減少するためのパリレンのアニール処理により達成することも可能である。これらの改善を達成するために変更できる上記方法の工程は図３において示されているように工程１０４および１３６を含む。

さらに別の方法の改良は酸素の存在および／またはこれに対する曝露を減少することを含む。このことは種々の原材料の改善された制御、改善された被膜溶液の混合および取り扱い、および改善された被覆処理を有することにより達成できる。さらに、原材料の改善された制御は少量の過酸化水素を伴うＴＨＦ等のような溶媒および最少の取り扱いを伴う活性な薬剤成分を含む。また、改善された被膜溶液の混合および取り扱いは、溶存酸素を減少するための不活性ガスによるブランケット処理および全てのデカンテーション工程の最少化を含む。さらに、改善された被覆処理は高濃度窒素の環境内における噴霧処理、真空オーブン、アニールおよび真空包装処理後の不活性ガスによるパージ、および／または進行中の処理品および仕上げ品の不活性ガス下における包装を含む。これらの改善を達成するために変更できる上記方法の工程は図４において示されているように工程１０１，１１０，１１２，１１６，１２０，１３６および１４６を含む。

なお、種々のステントが本明細書において詳細に論じられているが、上記薬物／薬物の組み合わせの局所的な配給は多数の医療装置を利用して多様な状況を治療するために、あるいは、その装置の機能および／または寿命を向上するために利用できる。例えば、白内障の手術後の視力を回復するために置かれる眼内レンズは二次的な白内障の形成により損なわれる場合が多い。後者はレンズ表面上における細胞の過剰成長の結果である場合が多く、その装置に対する１種類以上の薬物の結合により有効に最小化できる。装置の内部、上部およびその周囲における組織の内部増殖または蛋白質様の物質の堆積により故障する場合の多い別の医療装置、例えば、種々の水頭症用のシャント、透析移植片、結腸瘻袋取付け器具、耳ドレナージ管、ペースメーカおよび移植可能な除細動器用のリード線等もまた上記のような装置−薬物の組み合わせの方法により恩恵を受けることができる。組織または器官の構造および機能を改善するために役立つ種々の装置もまた適当な１種類以上の薬剤との組み合わせにおいて種々の有益性を示すことができる。例えば、移植した装置の安定性を向上するための改善された種々の整形外科装置における骨一体化機能が、当該装置を骨−形態形成性蛋白質等のような種々の薬剤と組み合わせることにより潜在的に達成可能になる。同様に、別の種々の外科装置、縫合糸、ステープル、吻合装置、椎骨ディスク、骨ピン、縫合糸アンカー、止血用バリア、クランプ、ねじ、プレート、クリップ、血管移植片、組織接着剤およびシール材、組織支持骨格部材、種々の包帯、骨置換材、内腔内装置、および脈管支持体もまた上記のような薬物−装置の組み合わせ方法により患者における有益性を高めることができる。本質的に、任意の種類の医療装置が当該装置または薬剤の１回の使用期間の全体にわたり治療効果を高める薬物または薬物の組み合わせにより何らかの様式で被覆できる。

種々の医療装置に加えて、上記の装置における種々の被膜は種々の治療薬および薬剤を配給するために用いることができ、これらの治療薬および薬剤はビンカ・アルカロイド類（すなわち、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン）等のような天然産物、パクリタキセル、エピジポドフィルロトキシン類（すなわち、エトポシド、テニポシド）、各種抗生物質（すなわち、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシンおよびイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトザントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）およびマイトマイシン、酵素（Ｌ−アスパラギンを全身系的に代謝し、自己的にアスパラギンを合成する機能をもたない各種細胞を奪うＬ−アスパラギナーゼ等）を含む抗増殖／抗有糸分裂剤、Ｇ（ＧＰ）ＩＩ_b／ＩＩＩ_a抑制因子およびビトロネクチン受容体拮抗物質等のような抗血小板剤、ナイトロジェン・マスタード（メクロレタミン、シクロホスファミドおよびその類似体、メルファラン、クロラムブシル）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）、スルホン酸アルキル類−ブスルファン複合物、ニトロソ尿素類（カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびその類似体、ストレプトゾシン）、トリアゼン（triazenes）−ダカルバジン（ＤＴＩＣ）複合物等のような抗増殖／抗有糸分裂アルキル化薬、葉酸類似体（メトトレキサート）、ピリミジン類似体（フルオロウラシル、フロクスウリジンおよびシタラビン）、プリン類似体および関連の抑制因子（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび２−クロロデオキシアデノシン｛クラドリビン｝）、白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトーテン、アミノグルテチミド、ホルモン類（すなわち、エストロゲン）等のような抗増殖／抗有糸分裂代謝拮抗物質、抗凝固薬（ヘパリン、合成ヘパリン塩類およびその他のトロンビン抑制因子）、フィブリン溶解剤（組織プラスミノゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ等）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキマブ、抗遊走薬（antimigratory）、抗分泌薬（ブレベルジン）、さらに、副腎皮質ステロイド（コルチソル、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、およびデキサメタゾン）、非ステロイド系薬（サリチル酸誘導体、すなわち、アスピリン、パラアミノフェノール誘導体、すなわち、アセトミノフェン）等のような抗炎症薬、インドールおよびインデン酢酸（インドメタシン、スリンダク、エトダラック）、ヘテロアリール酢酸（トルメチン、ジクロフェナクおよびケトロラク）、アリールプロピオン酸（イブプロフェンおよびその誘導体）、アントラニル酸（メフェナム酸およびメクロフェナム酸）、エノール酸（ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、およびオキシフェンタトラゾン）、ナブメトン、金化合物（オーラノフィン、金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム）、免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル）、血管形成剤、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、アンギオテンシン受容体遮断薬、酸化窒素供与体、アンチセンス・オリゴヌクレオチド類およびこれらの組み合わせ、細胞周期抑制因子、ｍＴＯＲ抑制因子、および増殖因子受容体信号伝達キナーゼ抑制因子、レテノイド（retenoid）、サイクリン／ＣＤＫ抑制因子、ＨＭＧ補酵素レダクターゼ抑制因子（スタチン類）、およびプロテアーゼ抑制因子等を含む。

上記において図示および説明されている内容は最も実用的で好ましい実施形態であると考えられる事例であるが、これらの説明および図示されている特定の設計および方法からの種々の変形例が当業者において自然に考え出すことができ、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく使用できることは明らかである。すなわち、本発明は上記において説明および図示されている特定の各構成に限定されず、添付の特許請求の範囲に含まれると考えられる全ての変更例に対して一貫するように構成されていると考えるべきである。

本発明は種々の治療剤と共に移植可能な種々の医療装置を被覆することに付随する従来における困難さを解消するための方法に適用できる。

本発明の具体的な実施態様は以下のとおりである。
（１） 移植可能な医療装置を被覆するための方法において、
（ａ）パリレン層の供給および自己酸化の開始因子を減少するために前記パリレン層をアニールする処理を含む、前記移植可能な医療装置にプライマー被膜を供給する処理、
（ｂ）種々のポリマーおよび治療剤を含有している下部被膜溶液を調製して前記下部被膜溶液を前記パリレンにより被覆した前記移植可能な医療装置に供給する処理を含み、前記下部被膜溶液が酸素の存在および酸素に対する前記下部被膜溶液の曝露を減少するための方法を利用して調製および供給され、さらに、前記治療剤のガラス転移温度を高めて前記治療剤を自己酸化から保護するための被膜組織を形成する処理、
（ｃ）少なくとも１種類のポリマーを含有している上部被膜溶液を調製して前記上部被膜溶液を前記下部被膜溶液により被覆した前記移植可能な医療装置に供給する処理を含み、前記上部被膜溶液が酸素の存在および酸素に対する前記上部被膜溶液の曝露を減少するための方法を利用して調製および供給され、さらに、前記治療剤のガラス転移温度を高めて前記治療剤を自己酸化から保護するための被膜組織を形成する処理、および
（ｄ）最終的に、前記被覆した医療装置の検査、包装および滅菌処理を含む前記移植可能な医療装置を処理することを含み、前記最終的な処理が前記治療剤を自己酸化から保護する処理、遊離ラジカルの存在および遊離ラジカルに対する全ての材料の曝露を減少して酸素の存在および酸素に対する全ての材料の曝露を減少する処理を含む。

本発明に従ってステントを被覆するための方法の第１の例示的な実施形態のフロー・チャートである。 本発明に従ってステントを被覆するための方法の第２の例示的な実施形態のフロー・チャートである。 本発明に従ってステントを被覆するための方法の第３の例示的な実施形態のフロー・チャートである。 本発明に従ってステントを被覆するための方法の第４の例示的な実施形態のフロー・チャートである。

Claims (15)

1. 移植可能な医療装置を被覆するための方法において、
   （ａ）パリレン層の供給および自己酸化の開始因子を減少させるために前記パリレン層をアニールする処理を含む、前記移植可能な医療装置にプライマー被膜を供給する処理、
   （ｂ）種々のポリマーおよび治療剤を含有している下部被膜溶液を調製して前記下部被膜溶液を前記パリレンにより被覆した前記移植可能な医療装置に供給する処理を含み、前記下部被膜溶液が酸素の存在および酸素に対する前記下部被膜溶液の曝露を減少させるための方法を利用して調製および供給され、前記下部被膜溶液を供給された前記移植可能な医療装置が、３０％〜５５％の相対湿度において、循環する空気で少なくとも３０分間乾燥される処理、
   （ｃ）少なくとも１種類のポリマーを含有している上部被膜溶液を調製して前記上部被膜溶液を前記下部被膜溶液により被覆した前記移植可能な医療装置に供給する処理を含み、前記上部被膜溶液が酸素の存在および酸素に対する前記上部被膜溶液の曝露を減少させるための方法を利用して調製および供給される処理、
   （ｄ）前記上部被膜の成分を再溶解し、表面仕上げ及び前記治療剤の溶解特性を変化させることができるトルエンを供給し、前記上部被膜溶液及びトルエンを供給された前記移植可能な医療装置が、３０％〜５５％の相対湿度において、循環する空気で少なくとも３０分間乾燥される処理、
   （ｅ）前記治療剤のガラス転移温度を高めて前記治療剤を自己酸化から保護するための被膜構造を形成する処理、及び
   （ｆ）最終的に、前記被覆した医療装置の検査、包装および滅菌処理を含む前記移植可能な医療装置を処理することを含み、前記最終的な処理が前記治療剤を自己酸化から保護する処理、遊離ラジカルの存在および遊離ラジカルに対する全ての材料の曝露を減少させて酸素の存在および酸素に対する全ての材料の曝露を減少させる処理を含む、方法。
2. 請求項１に記載の方法において、
   乾燥後、溶媒に対する曝露を最少にすることにより、ガラス転移温度を高める処理をさらに含む、方法。
3. 請求項１に記載の方法において、
   前記医療装置を溶媒が存在しない環境内で保管する工程をさらに含む、方法。
4. 請求項１に記載の方法において、
   被膜処理後の残留溶媒のための所定の時間が経過することにより、残留溶媒の除去を増加する工程をさらに含む、方法。
5. 請求項１に記載の方法において、
   減圧条件及び加熱により、残留溶媒の除去を助長する工程をさらに含む、方法。
6. 請求項１に記載の方法において、
   水の含有量を減少させることにより、残留溶媒の除去を増やす工程をさらに含む、方法。
7. 請求項１に記載の方法において、
   前記最終工程が、不活性ガス下において減圧状態で包装する工程をさらに含む、方法。
8. 請求項１に記載の方法において、
   遊離ラジカルが最少の材料を用いることにより、遊離ラジカル及び自己酸化の開始因子の存在、ならびに遊離ラジカル及び自己酸化の開始因子への曝露を最少にする工程をさらに含む、方法。
9. 請求項８に記載の方法において、
   被膜溶液及び溶媒のデカンテーションを最小化する工程をさらに含む、方法。
10. 請求項９に記載の方法において、
    溶存酸素を減少させるための不活性ガスによるブランケット処理をさらに含む、方法。
11. 請求項１０に記載の方法において、
    高濃度窒素の環境において行うことにより、酸素濃度を低下させる工程をさらに含む、方法。
12. 請求項１に記載の方法において、
    前記下部被膜が、前記医療装置に一度に供給される、方法。
13. 請求項１に記載の方法において、
    前記下部被膜が、前記医療装置に徐々に供給される、方法。
14. 請求項１に記載の方法において、
    前記上部被膜が、前記医療装置に一度に供給される、方法。
15. 請求項１に記載の方法において、
    前記上部被膜が、前記医療装置に徐々に供給される、方法。

Images