JP4990574B2 - 新規化合物及びそれを含有する皮膚外用剤 - Google Patents

Description

本発明は、有効成分として新規な化合物を含有する皮膚外用剤に関する。

４位にアルキル基を導入した４−アルキルレソルシノール類は、優れたメラニン産生抑制作用を有し、４−ｎ−ブチルレソルシノールは、既に医薬部外品の有効成分として、化粧料で使用されている。このものの経皮吸収性を改善する目的で、４位のアルキル基を変換する試みが為され、４−シクロペンチルレソルシノール、４−シクロヘキシルレソルシノール（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３を参照）等の環状アルキル基を有するレソルシノール誘導体、４−（１−メチルプロピル）レソルシノール、４−（１−メチルブチル）レソルシノールなどの分岐アルキル基を有するレソルシノール誘導体が開発されている（例えば、特許文献４、特許文献５を参照）。

しかしながら、これらの誘導体においては、肝心のメラニン産生抑制作用が低下する欠点も存した。この様な状況から、皮膚外用剤において４−ｎ−ブチルレソルシノールと同様のメラニン産生抑制効果を有する、新規な化合物の開発が望まれている。

前記のように４位を置換したレソルシノールに於いて、前記置換基として、飽和炭化水素基については、前述の如くに種々の検討が為されているが、不飽和炭化水素基については何ら検討は為されていないのが現状であり、４−イソプロペニルレソルシノール、４−
ビニルレソルシノール、４−アリルレソルシノール及び４−プロパギルレソルシノールは、何れも皮膚外用剤において用いられたことのない新規な化合物である。

特表２００５−５２７５３４号公報 特表２００５−５２６０９３号公報 特開平１１−１５２２０３号公報 特開２００６−１２４３５８号公報 特開２００６−１２４３５７号公報 特開平１０−３１６６２９号公報 Lille,J.; Bitter, L. A.; Peiner, V. Trudy-Nauchono-Issledovatel' skii Institut Slantsev (1969), No.18, 127-34

本発明は、この様な状況下為されたものであり、優れたメラニン産生抑制効果を有する皮膚外用剤を提供することを課題とする。

この様な状況に鑑みて、本発明者らは、優れたメラニン産生抑制効果を有する皮膚外用剤を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、４位水素に不飽和結合を有する脂肪族炭化水素基で置換したレソルシノール誘導体がその様な特性を有していることを見いだし、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示すとおりである。

（１）４−イソプロペニルレソルシノール、４−ビニルレソルシノール、４−アリルレソルシノール及び４−プロパギルレソルシノールから選択されるレソルシノール誘導体及び／又はその塩を含有することを特徴とする、皮膚外用剤。

４−イソプロペニルレソルシノール

４−ビニルレソルシノール

４−アリルレソルシノール

４−プロパギルレソルシノール

（２）前記レソルシノール誘導体及び／又はその塩の含有量が０．１〜５質量％であるこ
とを特徴とする、（１）に記載の皮膚外用剤。

（３）メラニン産生抑制用であることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の皮膚外用剤。

本発明によれば、優れたメラニン産生抑制効果を有する皮膚外用剤を提供することができる。

（１）本発明に係る化合物
本発明に係る化合物は、レソルシノールの４位に炭素数２〜５の不飽和結合を有する脂肪族炭化水素基を導入した構造を有する。この様な炭化水素基としては、ビニル基、イソプロペニル基、アリル基、プロパギル基などが挙げられる。

この様な４置換レソルシノール誘導体は、レゾルシノールと対応するアルコールやカルボン酸を常法に従って縮合させることにより得ることができる。例えば、レゾルシンとアクリル酸を塩化亜鉛の存在下縮合し、亜鉛アマルガム／塩酸で還元する方法により４−アリルレソルシノールが得られるし、レゾルシンとプロパギルアルコールとを２００〜４００℃の高温下で縮合させれば４−プロパギルレソルシノールが得られる（例えば、非特許文献１を参照）。更に、カルボニル基を還元して二重結合を構築する方法も応用できる。例えば、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドや２，４−ジヒドロキシセトフェノンを、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドとｎ−ブチルリチウムとで還元すれば４−ビニルレソルシノールや４−イソプロペニルレソルシノールが得られる（例えば、特許文献６を参照）。この様に得られた反応生成物は、適宜カラムクロマトグラフィーなどで精製することにより、本発明に係る化合物が得られる。斯くして得られた本発明に係る化合物は、アルカリとともに処理して塩に導くこともできる。これらの塩としては、皮膚外用剤で使用されるものであれば、特段の限定無く使用でき、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、モノエタノールアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩等が好適に例示できる。

斯くして得られた本発明に係る化合物は優れたメラニン産生抑制作用を有するため、皮膚外用剤の有効成分として、取り分け、美白効果を有する医薬部外品の美白のための有効成分として大変有用である。この様な効果を発現するためには、皮膚外用剤中に、これらの化合物を０．１〜５質量％含有させることが好ましい。

（２）本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、前記成分を含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用で投与されるものであれば特段の限定はされないが、例えば、医薬部外品を包含する化粧料、皮膚外用医薬、皮膚外用雑貨等が好適に例示できる。加えて、剤形についても特段の限定は受けず、例えばローション剤形、乳液剤形、エッセンス剤形、クリーム剤形、オイルゲル剤形、粉体剤形などに適用することができる。

本発明の皮膚外用剤には、前記の成分以外に、通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することができる。本発明の皮膚外用剤においては、かかる成分以外に、通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸
トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類；脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキサンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール等の多価アルコール類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、；表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類；レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤；桂皮酸系紫外線吸収剤；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ ₆ 塩酸塩、ビタミンＢ ₆ トリパルミテート、ビタミンＢ ₆ ジオクタノエート、ビタミンＢ ₂ 又はその誘導体、ビタミンＢ ₁₂ 、ビタミンＢ ₁₅ 又はその誘導体等のビタミンＢ類；α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等；フェノキシエタノール等の抗菌剤などが好ましく例示できる。

これらの成分を常法に従って処理することにより、本発明の皮膚外用剤は製造できる。

以下に、実施例を挙げて本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明が、かかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。

テトラヒドロフラン１５ｍｌにメチルトリフェニルホスホニウムブロミド２．３３ｇを懸濁させ、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら１．６８Ｍのｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液４．６ｍｌを滴下した。反応液が濃赤色になってから氷浴で冷却し、０．６ｇの２，４−ジヒドロベンズアルデヒドを１５ｍｌのテトラヒドロフランに溶かして滴下し、温度を室温まで上げ、室温で１時間反応させ、反応液を氷上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；エーテル：クロロホルム：メタノール＝１００：０：０→５０：５０：０→０：１００：０→０：９０：１０）でフラクションの流出状況をシリカゲル薄層クロマトグラフィーでチェックしながら（呈色はヨウ素焼付と紫外部吸収）精製し、４−ビニルレソルシノールを無色のアモルファスとして０．２ｇ得た。ＦａｂＭａｓｓにて１３７（Ｍ＋）のピークを確認した。

実施例１の０．６ｇの２，４−ジヒドロベンズアルデヒドを０．７ｇの２，４−ジヒドロアセトフェノンに換え、同様に処理し、４−イソプロペニルレソルシノールを無色のアモルファスとして０．１ｇ得た。ＦａｂＭａｓｓにて１５０（Ｍ＋）のピークを確認した。

１．１ｇのレゾルシノールと、２ｍｌのアリルアルコールを３００℃で、軽く吸引しながら溶融縮合させ、反応物を２００ｍｌの水と、２００ｍｌの酢酸エチルで液液抽出し、酢酸エチル層を取り、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；エーテル：クロロホルム：メタノール＝１００：０：０→５０：５０：０→０：１００：０→０：９０：１０）、次いで三菱化学株式会社製の「ダイアイオンＨＰ−２０」を担体とした分配クロマトグラフィー（水洗の後、８０％メタノールで溶出）で流出状況をシリカゲル薄層クロマトグラフィーでチェックしながら（呈色はヨウ素焼付と紫外部吸収）精製し、４−アリルレソルシノールを無色のアモルファスとして０．０５ｇ得た。ＦａｂＭａｓｓにて１５０（Ｍ＋）のピークを確認した。

実施例３のアリルアルコールをプロパギルアルコールに換え、同様に操作し、４−プロパギルレソルシノールを０．０２ｇ無色のアモルファスとして得た。ＦａｂＭａｓｓにて１４７（Ｍ）のピークを確認した。

実施例１〜４で得られた化合物について、メラニン産生抑制作用を調べた。即ち、対数増殖期にあるメラノーマＢ−１６細胞をトリプシン処理した後、ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）含有ＭＥＭ培地に１．５×１０^３個／ｍＬの濃度となるように加え、メラノーマＢ−１６細胞のＦＢＳ含有ＭＥＭ培地懸濁液を作製した。この懸濁液を１検体について、４本の培養ボトルに１０ｍｌづつ分注し、３７℃、５％ＣＯ_２濃度のＣＯ_２インキュベーターに入れて２日間培養した。その後、３本の培養ボトルには、上記実施例で得られたメラニン生成阻害剤を加えた時の濃度が表１に示す各種濃度になる量だけ含有する１０％ＤＭＳＯ（ジメチルスルフォキシド）ＦＢＳ含有ＭＥＭ培地溶液５ｍｌづつを加え、残りの１本にはコントロールとして１０％ＤＭＳＯ（ジメチルスルフォキシド）ＦＢＳ含有ＭＥＭ培地５ｍｌを加え、上記培養と同様の条件（３７℃、５％ＣＯ_２）で２日間培養を続けた。その後、各培養ボトルに１５ｍＬのＦＢＳ含有ＭＥＭ培地を加え、更に、上記と同様に、３本にはメラニン生成阻害剤含有（含有量は上記と同量）１０％ＤＭＳＯ（ジメチルスルフォキシド）ＦＢＳ含有ＭＥＭ培地５ｍｌを加え、コントロールには１０％ＤＭＳＯ（ジメチルスルフォキシド）ＦＢＳ含有ＭＥＭ培地５ｍＬを加え、同様の条件（３７℃、５％ＣＯ_２）で、更に２日間培養した。培養終了後、各培養ボトルについて、培地を除去し、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で洗浄した後、トリプシン処理して細胞を培養ボトルから剥離させ細胞懸濁液とし、この細胞懸濁液から遠心分離により細胞を回収した。得られた細胞の細胞数及びメラニン色素沈着の度合いを以下の基準で肉眼観察して、細胞毒性とメラニン生成阻害作用を評価した。結果を表１に示す

［細胞毒性の評価基準］
＋：コントロールと比べ細胞数がかなり少なく、細胞毒性あり
±：コントロールと比べ細胞数は僅かに少ないが、細胞毒性の判定は困難
−：コントロールと比べ細胞数にほとんど差がなく、細胞毒性は認められない

［メラニン生成阻害作用の評価基準］
＋：コントロ−ルに比べ明らかに白色化されており、メラニン生成阻害作用あり±：コントロールより僅かに白色化されており、メラニン生成阻害作用を僅かに認める−：コントロールとほぼ同等であり、メラニン生成阻害作用を認めない

下記に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、ローション化粧料１〜４を作製した。即ち、処方成分を攪拌可溶化し、滅菌濾過してローションを得た。これらを１群１０名のパネラーで３週間の連用試験で、美白効果の印象について、評価したところ
表３に示す結果となった。何れも優れた美白作用を有することがわかる。

本発明は、化粧料などの皮膚外用剤に応用できる。

Claims (3)

1. ４−イソプロペニルレソルシノール、４−ビニルレソルシノール、４−アリルレソルシノール及び４−プロパギルレソルシノールから選択されるレソルシノール誘導体及び／又はその塩を含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
   ４−イソプロペニルレソルシノール
   ４−ビニルレソルシノール
   ４−アリルレソルシノール
   ４−プロパギルレソルシノール
2. 前記レソルシノール誘導体及び／又はその塩の含有量が０．１〜５質量％であることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
3. メラニン産生抑制用であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。