JP4739945B2 - 血液粘度測定装置 - Google Patents

Description

本発明は、血管内を流れる血液の粘度を非侵襲的に測定するための血液粘度測定装置に関する。

従来の血液の粘度を非侵襲的に測定する方法は、例えば特許文献１において提案されている。特許文献１に記載の方法では、あらかじめ動脈に沿って一定間隔で離れた２カ所に圧力センサを設置しておき、空気圧によって動脈を圧迫する押圧制御手段によって、動脈における血液の流れに変化をつけることを特徴とする。

具体的には、上記押圧制御手段で、血液の流れを一時的に遮断し、その後徐々に圧力を低下させて血液を流れはじめさせる。このとき、前記２カ所の圧力センサによって当該センサ下に血液が移動したタイミングを検知する。これにより、圧力センサ１から圧力センサ２に血液が移動するまでの時間から流速を測定する。流速は粘度に反比例することから、最終的に粘度の測定が行えるのである。

しかしながら、上記特許文献１記載の方法ではあらかじめ血流を遮断する必要があり、生体に少なからず負担を強いることになってしまう。また、血液はニュートン流体ではなく、その粘度は流速によって変化することが知られている。したがって、上記特許文献１記載の方法によれば、生体の通常の血流状態において血液の粘度を測定することは原理的に困難である。

例えば非特許文献１には血液の流速と粘度との関係が記載されており、当該非特許文献１の記載によれば、血管壁から距離ａだけ離れた位置における血液の流速ｕ（ｒ）および粘度μ、二つの異なる点それぞれにおける圧力Ｐ1およびＰ2、二点間の距離Ｌ、ならびに血管の径ｒとの間に、関係式：ｕ（ｒ）＝（ａ²−ｒ²）（Ｐ₁−Ｐ₂)／（４μＬ）が成り立つ。

すなわち、粘度μを求めるためには、単に流速ｕ（ｒ）だけではなく、血管壁からの距離ａ、二つの異なる点それぞれにおける圧力Ｐ₁およびＰ₂、二点間の距離Ｌ、ならびに血管の径ｒが必須である。それにもかかわらず、上記特許文献１記載の方法では、生体の外部から付与した圧力により血管を閉鎖させ、径を変化させているため、上記関係式に鑑みれば正確な測定は困難となってしまうのである。
特許第3057266号公報 血液のレオロジーと血流、菅原基晃、前田信治著、コロナ社、２００３年４月２５日発行、８０頁

そこで、本発明は、非侵襲的な方法で血液の粘度を従来に比べてより確実に測定することのできる血液粘度測定装置を提供することを目的とする。

上記の課題を解決すべく、本発明は、
生体の表面から血管内の血液の流れ方向に沿って（血液の流れ方向を含む角度で）第１の超音波を非侵襲に照射する手段Ａと、
前記第１の超音波が前記生体に入射した後、前記血液を経由して前記生体の外部に出射された第２の超音波を受信する手段Ｂと、
前記血流によって前記第１の超音波と前記第２の超音波との間で生じたドップラー効果による、前記第１の超音波の第１の周波数と、前記第２の超音波の第２の周波数との差Δｆの時間的変化を測定する手段Ｃと、
前記差Δｆの時間的変化を測定する手段Ｄと、
前記差Δｆの時間的変化に基づいて、前記血管内における前記血液の流速分布を測定する手段Ｅと、
前記流速分布の時間的変化に基づいて前記血液の粘度を測定する手段Ｆと、
を具備する血液粘度測定装置を提供する。

上記のような構成によれば、超音波の付加によってドップラー効果から血管内を流れる血液の流速分布の時間的変化を測定することができ、その流速分布の時間的変化から従来に比べてより確実に粘度を測定することができる。

また、上記血液粘度測定装置は、
脈の拍動を検出する手段と、
前記拍動の間隔と前記流速分布の時間的変化とを同期させる手段と、を具備する。
血液の流動は心臓によって引き起こされたものであるから、流速の時間変化は拍動に呼応して繰り返される。したがって、このような構成によれば、拍動に呼応した繰り返しデータからの平均値の取得などを利用し、より正確にかつ簡便な解析手法を得ることができるというメリットがある。

また、前記手段Ｅは、前記流速分布として、前記流速分布に近似される前記血管内における境界層の厚さを測定する構成を有することが好ましい。
さらに、前記手段Ｆは、前記境界層の厚さの時間的変化に基づいて前記血液の粘度を測定するのが好ましい。

本発明によれば、非侵襲的な方法で血液の粘度を従来に比べてより確実に測定することのできる血液粘度測定装置を提供することができる。また、本発明の血液粘度測定装置によれば、生体に圧力を付与する必要が無く、血管内を流れる血液がその流速を通常の状態を保ったまま、血液の粘度を測定することができる。

以下、図面を参照しながら本発明の好適な実施の形態について詳細に説明する。なお、以下の説明では、同一または相当部分には同一符号を付し、重複する説明は省略する。
まず、本発明の血液粘度測定装置の理解を容易にすべく、超音波のドップラー効果を利用した血流（血液の流速）測定装置について説明する。血液の流れ（血流）は超音波のドップラー効果によって測定できることがよく知られている。図１は、超音波のドップラー効果を利用した最も簡単な構成を有する従来の血流測定装置の構成を示す図である。

従来の血流測定装置１００は、超音波の発信器１０２と受信器１０４とを備えたプローブ（図示せず）を血管４に平行に、角度θで超音波が照射、入射されるような構成を有している。図１において、血液は、矢印Ｐで示される血液の流れ方向、即ち血液の流れを追いかける方向に照射（入射）されているため、受信器１０４に帰還した超音波１０４は、周波数が下がる方向にドップラー効果を受けている。

このとき、入射される超音波の周波数（発信周波数）と、出射される超音波の周波数（受信周波数）との差（変化分）Δｆは、式（１）：

（式中、ｆ₀は発信周波数、Ｃは音速、Ｕは血管内における血液の流速）
で求められる。

血液は粘性を有する流体である。粘性を有する流体の流速を最も簡単に求める方法としては、ニュートン流体が管内を層流で流れると仮定して、ずり速度ν、ずり応力τ、粘度μとの間に成立する式（２）：

を用いる方法が挙げられる。そして、流体が管内を流れる場合、微視的には管壁に接触した部分では流体は移動せず、管の中心部で最も高いずり速度で流体が移動する。即ち、放物面状の挙動を示すことが知られている。

しかしながら、実際のところ、血液の粘度はずり速度が高いほど低下してしまい、血液はいわゆるチクソトロピー性を有する非ニュートン流体である。また、血液は拍動による時間的変化（時間遷移）を生じることから、上記式（１）および（２）を単に血液に適用するだけでは、高い精度で血液の流速を測定することは困難である。

これに対し、超音波のドップラー効果を用いて非侵襲的に血液の流速を測定する方法として、例えば非特許文献２（生体用センサと測定装置、山越憲一、戸川達男著、コロナ社刊、２０００年９月２５日発行、５８〜１０３頁）には、連続波を用いる方法や超音波パルスを用いる方法などが提案されているが、血液の非ニュートン性や拍動による流速の時間的変化などの要因により、平均的な血液の流速を測定することは困難である。

本発明者らは、血液の流速の精確な測定の妨げとなる上述のような要因に積極的に着目し、ドップラー効果を利用すれば、血液の流速とは異なる物理量である粘度の正確な測定は可能ではないかと考え、鋭意検討した結果、上述のような本発明を完成するに至った。
ここで、血管内の血液の流速分布の、拍動による時間的変化（時間遷移）を示す図を図２に示す。この図２は上記非特許文献２の６０頁に記載されている。

図２に示すように、血管内の血液の流速分布を示す曲線は、拍動の初期（時間ｔ₁）には幅広い台形に近い形状を有しており、拍動のピーク時（時間ｔ₃）には、ポワズイユ流れと呼ばれる、矢印Ｑで示される流れ方向に極大点を持つ放物面に近い形状を示している。このような挙動は数学的にも取り扱いが非常に困難であり、上記非特許文献１においても、詳細な解析に関しては言及されていない。

そこで、本発明者らは、拍動による血管内の血液の流速分布の時間的変化（時間遷移）が、管内を流れる流体を想定した場合に当該管壁と流体との間の領域にある境界層の考え方で近似されることに始めて着目し、これを血液の粘度の測定に適用し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。

境界層の概念は、上記非特許文献１の７６〜７８頁に記載されている。この記載によれば、無限に大きい面積を有する平板（壁面）と、無限に大きい体積を有する粘性流体とを想定し、平板の面に平行に流体を移動させたとき、流体と壁面との間で粘性が流速に影響を及ぼす範囲は、移動開始当初は０であるが、時間の経過とともに増加する。最終的には、流体の粘性が影響を及ぼす範囲（即ち、境界層の厚さ）δ、流体の粘度μ、時間ｔ、および流体の密度ρの間に、式（３）：

で表現される近似式が得られる。式（３）で示される近似式では、境界層の厚さδは粘度μおよび時間ｔの平方根に比例し、密度ρに反比例する。また、境界層の厚さδは時間ｔの経過とともに無限に増大することになる。

以上に鑑み、本発明の血液粘度測定装置は、基本的には図１に示す連続波を用いた血流測定装置１００と同様の構成（例えば発信器、受信器、ミキサおよび演算装置）を有していてもよいが、測定データの解析アルゴリズムにおいて異なる構成を有している。

血流測定装置１００と同様の機構を用いて血管内の血液を測定した場合、時間ｔ（ｔ₁、ｔ₂またはｔ₃）において、ドップラー効果に起因する、生体に入射した超音波（第１の超音波）の周波数（第１の周波数）と、生体に入射した後に血管内の血液を経由して生体の外部に出射された超音波（第２の超音波）の周波数（第２の周波数）との差Δｆは、例えば図３に示されるように分布する。

図３は、ドップラー効果に起因する、生体に入射した超音波（第１の超音波）の周波数（第１の周波数）と、生体に入射した後に血管内の血液を経由して生体の外部に出射された超音波（第２の超音波）の周波数（第２の周波数）との差Δｆの時間的変化（時間遷移）のデータを示す図である。ただし、図３は、続く解析のために、それぞれの周波数の頻度のピークを結合することにより単純化して得られた分布曲線を示している。

図３からわかるように、時間の経過にともない、拍動の影響を受けてΔｆの分布曲線の形状は大きく変化している。時間ｔ₁では、心臓の心室収縮直後であるため、小さいΔfが高い頻度で現れている。これは、図２の時間ｔ₁に相当し、流速（流量）の低い血液が血管４の径方向（即ち、図２中の矢印Ｑで示される長さ方向に対して略垂直な方向）の全体に分布していることを示している。

心臓からの血液の排出量がピークに達している時間ｔ₃においては、図３からわかるように大きいΔfが低い頻度で現れている。ただし、比較的ブロードなピークが認められる。これは、図２の時間ｔ₃に相当し、血液は血管４の径方向のほぼ全体の領域にわたって粘度の影響を受け、異なる流速（流量）の血液が分布していることを示す。

つぎに、本発明の血液粘度測定装置においては、境界層の深さを定量的に求めるため、図３で示されるデータにさらに解析を加える。即ち、図３における時間ｔ₁において、分布強度のピーク値の半値を示す曲線の幅ｄ１を求める。ここで、ｄ値はその時間における境界層の深さを相対的に示す定量値となる。
定数ａを用いて、

とすれば、式（３）は、

となる。
上記と同様にして、差ｄ₂、ｄ₃・・・を求め、これらを時間ｔに対してプロットすると、図４で示される曲線２が得られる。また、粘度の異なる血液について同じ径の血管および測定条件を用い（即ち、異なる粘度の疑似血液、同じ疑似血管径および同じ測定条件を用い）、境界層の厚さδを求めて時間ｔに対してプロットすると、例えば図４で示される曲線１および３が得られる。そして、上記式（５）に基づいて、上記曲線１〜３の傾きから血液の粘度μを求めることができる。なお、図４は、異なる粘度の血液のｄ値の時間遷移を示す図である。

なお、上記式（３）および（５）においては、δがμの平方根に比例することが示されているが、現実に血管内の血流に適用する本発明においては、完全にはこの近似式は当てはまらない。具体的には、上記式（３）は、上述のように無限に大きい面積を有する平板（壁面）と、無限に大きい体積を有する粘性流体と関係を想定しているため、時間の経過とともにδが無限に増加するからである。

しかしながら、解析対象の時間を適切に選定することによって、上記記載の理論式と現実の挙動との誤差は無視することが可能である。
上記のような考えに基づいて完成された本発明の血液粘度測定装置の一実施の形態の構成を図５に示す。図５は、本発明の血液粘度測定装置の一実施の形態の構成を概念的に示すブロック図である。

図５に示すように、本発明の血液粘度測定装置１０は、生体１の表面（表皮）２から血管４内の血液の流れ方向に沿って第１の超音波を非侵襲に照射する手段Ａである発信器１２と、第１の超音波が生体１に入射した後、血液を経由して生体１の外部に出射された第２の超音波を受信する手段Ｂである受信器１４と、を具備する。

そして、血流によって第１の超音波と第２の超音波との間で生じたドップラー効果による、第１の超音波の第１の周波数と、第２の超音波の第２の周波数との差Δｆの時間的変化を測定する手段Ｃとして、ミキサ１６およびスペクトラムアナライザ１８を具備し、差Δｆの時間的変化を測定する手段Ｄおよび前記差Δｆの時間的変化に基づいて血管４内における前記血液の流速分布（例えば前記流速分布に近似される、前記血管内の境界層の厚さ）を測定する手段Ｅとして、演算装置であるパーソナルコンピュータ（ＰＣ）２２を具備する。

そして、上記ＰＣ２２は、タイマ、メモリおよび演算素子（ＣＰＵ）を具備し、前記流速分布（例えば前記境界層の厚さ）の時間的変化から血液の粘度を測定する手段であるアルゴリズムがメモリに格納されている。

本発明の血液粘度測定装置１によれば、超音波の付加することによって発生するドップラー効果を利用して血液の流速分布を測定し、その時間的変化から血液の粘度を測定する。この方法によれば、生体には圧力を付与する必要が無く、血管内の血液の流速を通常の状態を保ったままで血液の粘度を測定することができる。

以下、実施例を挙げて本発明について更に詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。

本実施例においては、図５に示す構成を有する本発明の血液粘度測定装置１を用い、被験者の血管内を流れる血液の粘度を非侵襲的に測定した。
ピエゾ素子を含む発信器１２から照射される第１の超音波が入射する角度（即ち、図５中の矢印Ｒで示される血液の流れ方向に対する角度）θが４５度となるように、発信器１２を被験者の頸動脈上に固定し、発信器１２に発振器１２ａより５，０００ｋＨｚの電気信号を印可して第１の超音波を照射した。

また、前記第１の超音波が被験者に入射した後、血液を経由して被験者の外部に出射された第２の超音波を受信する、ピエゾ素子を含む受信器１４としては、発信器１２と同一スペックのものを用いた。受信器１４は、発信器と水平対称の角度で、かつ発信器と受信器の間隔が２０ｍｍとなるように配置した。

ミキサ１６には受信器１４からの信号と発振器１２からの信号を入力し、制御装置２４によって、発振器１２からの入力レベルを制御して５，０００ｋＨｚの周波数成分をアナログ的に除去した。さらに、より厳密に５，０００ｋＨｚの周波数成分を除去するために、幹祭に内蔵されたローパスフィルタにより、４，９００ｋＨｚ以下の周波数成分のみをミキサ１６より出力した。この出力はスペクトラムアナライザに入力され、周波数分布（即ちΔｆ）をアナログ信号として得た。

さらに、ＡＤコンバータ２０により、上記周波数成分をデジタル信号に変換したのち、ＰＣ２２上のメモリに展開し、ＰＣ２２内のタイマから得られた時間情報に対してメモリ内でプロットし、上述した方法によりメモリ上でδ値を算出した。この結果の一例を図６に示した。
図６においては、プロットを、式（６）

で近似した曲線を同時に示した。
図６には３本の非連続な曲線が示されているが、それぞれが拍動に対応している。即ち、図６では３回の拍動に対応したｄ値の変化を表している。本実施例においては、図６に示していない拍動を加えて合計２０拍動分の測定を行い、式（７）：

の平均値を求めたところ、その平均値は１６．４×１０⁴であった。
一方、上記と同一の被験者から採血を行い、マルヤス工業（株）製のビスコティック粘度計により血液の粘度を測定したところ、０．０４８ｐｏｉｓｅであった。
これらの結果、上記式（７）から、αの値は７４．８×１０⁴｛＝１６．４×１０⁴ ／（０．０４８）^-2｝であった。

［評価試験］
上記本発明の血液粘度測定装置１による血液の粘度測定の正確性を、以下のようにして評価した。即ち、上記実施例と同一の方法で同一のα値を用いて測定した、異なる被験者の血液の粘度を、マルヤス工業（株）製ビスコティック粘度計を用いて測定した、上記異なる被験者から採取した血液の粘度（in vitro）に対して、プロットした。この結果を図７に示した。

図７は、本実施例において測定した血液の粘度と、従来の方法で測定した血液の粘度と、の相関関係を示す図である。図７から、両者の手法により測定した血液の粘度がよく相関しており、本発明の血液粘度測定装置によれば、非侵襲でも正確に血液の粘度を測定することができることが確認された。

なお、上記実施例においては、説明のため各測定ステップ毎に図にプロットし、図を用いて解析を進めたが、当然のことながら実用においては、これらの測定ステップは全てＰＣ２２および制御装置２４によって自動的に行うことができる。

また、図示しないが、本発明の血液粘度測定装置１は液晶ディスプレイなどのディスプレイを備えておくのが好ましく、各測定ステップにおける、図３、４および６および、測定した血液の粘度を表示させることも可能である。ただし、図３、４および６などは特に表示する必要はなく、少なくとも測定した血液の粘度を表示する機能を有していればよい。

本発明の血液粘度測定装置によれば、非侵襲的に血液の粘度を測定することができ、得られた血液粘度の情報を例えば内臓疾患の判断に利用することができる。

超音波のドップラー効果を利用した最も簡単な構成を有する従来の血流測定装置の構成を示す図である。 血管内の血液の流速分布の、拍動による時間的変化（時間遷移）を示す図である。 ドップラー効果に起因する、生体に入射した超音波（第１の超音波）の周波数（第１の周波数）と、生体に入射した後に血管内の血液を経由して生体の外部に出射された超音波（第２の超音波）の周波数（第２の周波数）との差Δｆの分布の時間的変化（時間遷移）のデータを示す図である。 ｄを時間ｔに対してプロットして得られる曲線を示す図である。 本発明の血液粘度測定装置の一実施の形態の構成を概念的に示すブロック図である。 本発明の実施例においてδを時間ｔに対してプロットして得られる曲線を示す図である。 図７は、本実施例において測定した血液の粘度と、従来の方法で測定した血液の粘度と、の相関関係を示す図である。

符号の説明

１・・・生体
２・・・表皮
４・・・血管
１０・・・血液粘度測定装置
１２、１０２・・・発信器
１４、１０４・・・受信器
１６、１０６・・・ミキサ
１８・・・スペクトラムアナライザ
２０・・・ＡＤコンバータ
２２・・・ＰＣ
２４・・・制御装置
１００・・・血流測定装置
１０８・・・演算装置

Claims (3)

1. 生体の表面から血管内の血液の流れ方向に沿って第１の超音波を非侵襲に照射する手段Ａと、
   前記第１の超音波が前記生体に入射した後、前記血液を経由して前記生体の外部に出射された第２の超音波を受信する手段Ｂと、
   前記血流によって前記第１の超音波と前記第２の超音波との間で生じたドップラー効果による、前記第１の超音波の第１の周波数と、前記第２の超音波の第２の周波数との差Δｆの分布を測定する手段Ｃと、
   前記差Δｆの時間的変化を測定する手段Ｄと、
   前記差Δｆの時間的変化に基づいて、前記血管内における前記血液の流速分布を測定する手段Ｅと、
   前記流速分布の時間的変化に基づいて前記血液の粘度を測定する手段Ｆと、
   脈の拍動を検出する手段と、
   前記拍動の間隔と前記流速分布の時間的変化とを同期させる手段と、
   を具備する血液粘度測定装置。
2. 前記手段Ｅが、前記流速分布として、前記流速分布に近似される前記血管内における境界層の厚さを測定する、請求項１記載の血液粘度測定装置。
3. 前記手段Ｆが、前記境界層の厚さの時間的変化に基づいて前記血液の粘度を測定する、請求項２記載の血液粘度測定装置。

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