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JP4708031B2 - エピガロカテキンガレートおよびラズベリーケトンを含む新規なニュートラシューティカル組成物 - Google Patents

エピガロカテキンガレートおよびラズベリーケトンを含む新規なニュートラシューティカル組成物

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JP4708031B2 JP2004554394A JP2004554394A JP4708031B2 JP 4708031 B2 JP4708031 B2 JP 4708031B2 JP 2004554394 A JP2004554394 A JP 2004554394A JP 2004554394 A JP2004554394 A JP 2004554394A JP 4708031 B2 JP4708031 B2 JP 4708031B2
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Description

本発明は、エピガロカテキンガレート（以下、ＥＧＣＧという）およびラズベリーケトン（４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブタノン、以下、ＲＫという）を含む新規なニュートラシューティカル組成物に関する。さらに詳しくは、本発明は、肥満または肥満に関連する状態、例えば非インシュリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ、II型）および症候群Ｘなどの治療または予防のための新規なニュートラシューティカル組成物に関する。もう一つの態様において、本発明は、肥満または肥満に関連する状態、例えば非インシュリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ、II型）および症候群Ｘなどの治療または予防用のニュートラシューティカル組成物の製造におけるＥＧＣＧおよびＲＫの使用に関する。さらにもう一つの態様において、肥満または肥満に関連する状態、例えば非インシュリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ、II型）および症候群Ｘなどの治療または予防の方法であって、そのような治療の必要な対象にＥＧＣＧとＲＫとの組み合わせを有効量投与することを含む方法に関する。さらに、本発明は、ＥＧＣＧおよびＲＫの投与によって肥満または他の肥満に関連する状態、例えば非インシュリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ、II型）および症候群Ｘなどの治療、改善または予防の方法を提供する。
本組成物は、肥満の治療または予防、および例えば太り過ぎであるかまたはグルコース耐性障害を有する高い危険性にあるこれらの個体におけるＮＩＤＤＭの予防を特に意図したものである。
ＷＯ 02/072086 Aは、とりわけ肥満の予防および治療におけるＥＧＣＧの使用を開示している。ＷＯ 01/60319 Aは、対象の食物摂取を減少させるためとりわけＥＧＣＧの使用を開示している。公開特許英文抄録2000巻09号（ＪＰ2000 169325 A）には脂肪組織の減少のための促進剤としての、特に皮膚用化粧品における、とりわけラズベリーケトンの使用が記載されている。
本発明の組成物は、グルコースおよび脂肪の摂取ならびに排泄、肝臓でのグルコース生成、およびエネルギー消費に対して異なる作用メカニズムを有するＥＧＣＧとＲＫとの組み合わせを含む。それゆえに、この組み合わせは、肥満の治療または予防のために相加的および／または相乗的な効果を与える。
本明細書で使用されるニュートラシューティカル（nutraceutical）という用語は、栄養学および薬学の両方の応用分野において有用であることを意味する。それゆえに、新規なニュートラシューティカル組成物は、食品および飲料のサプリメントとして、経腸または非経口用の医薬製剤として使用され得、それは例えばカプセル剤もしくは錠剤などの固形製剤または例えば液剤もしくは懸濁剤などの液体製剤であり得る。前記のことから明らかなように、ニュートラシューティカル組成物はまた、ＥＧＣＧおよびＲＫを含有する食品および飲料ならびに両方の活性成分を含むサプリメント組成物も包含する。
肥満と健康問題との関連が気づかれてから長年経っているにもかかわらず、最近の数十年の間に肥満の有症率は、流行伝染病のような勢いで増加している。現在、米国の人口の５０％超が太り過ぎであり、約２０％が肥満体または極端な太り過ぎであると考えられる。太り過ぎの有症率は、工業国においてだけでなく、まだ急速に増加している。肥満は、非工業国、特に経済的な変貌を遂げてきている国においても最も重要な公衆健康問題の一つになって来ている。世界保健機構（ＷＨＯ）は、２０２５年に約３億人が肥満となるだろうと予測している。
肥満は、ＮＩＤＤＭの発病の最も重要なリスク因子である。さらに、中位の太り過ぎであることも、ＮＩＤＤＭの発病に密接に関連している。ＷＨＯは、もし、太り過ぎや肥満の問題がなかったら、ＮＩＤＤＭを有する患者の有症率が、米国の男性において６４％、そして米国の女性において７５％程度減少させることができるだろうということを予測した。ＮＩＤＤＭは、腎障害やニューロパシーなどの微少血管性および大血管性の病気に関する増大されたリスクと関係する。
肥満は、全ての他のリスク因子の中で心臓血管のリスクプロファイルに最も強いインパクトを有している。肥満の対象は、上昇した血圧、ならびに例えば減少した高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールレベルおよび増加した低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール、ならびにトリグリセリドレベルなどの好ましくない脂質プロファイルのために高い危険性にある。減量は、血圧を低下させ、脂質レベルを改善することが裏付けられ、高体重は、増大された心臓血管の死亡率と関係する。
さらに、肥満は子宮内膜の癌の確立されたリスク要因である。肥満と乳房、腎臓、結腸、前立腺、および胆嚢の癌との間の可能性のある関係の証拠もある。肥満は、癌を引き起こすのみならず、スクリーニングプログラムに適応しないために、また脂肪組織によって引き起こされる検知問題のために、癌検知に影響するかもしれない。さらに、肥満は、ひざおよび股関節の関節炎に関する最も重要なリスク要因の一つであり、ヘルニアを起こした腰の椎間板、下背痛、および慢性首痛との関係もまた示唆されている。閉塞性睡眠時無呼吸および息切れは、肥満の典型的な呼吸上の結果である。
このように、肥満の治療または予防は、様々な慢性疾患および急性の有害事象の有症率を減少させるであろう。典型的には、肥満の処置は、食事およびライフスタイル上の干渉を含む。しかしながら、そのようなプログラムに対して患者のコンプライアンスは低い。患者は一般的に病気として肥満を理解しないし、それゆえにライフスタイルの変更にさらに応じそうもない。さらに、食事の分量、身体的活動および行動修正を包含する多くの専門分野からなるアプローチさえ、特に長期間の結果が考慮される場合、満足する成功率を上げていない。
それゆえに、肥満のためのより有効な処置の選択として、体重低下剤の使用が提案されて来た。しかしながら、アンフェタミンのような医薬の開発は、その薬効の点から期待はずれであっただけでなく、多数の部分的に重篤な有害影響を引き起こすことが判り、最終的にほとんどのこれらの化合物の使用を中止させることになった。例えばフェンフルラミンおよびデキサフェンフルラミンなどのセロトニン作動性医薬もまた、重篤な有害影響と関連付けられ、その結果、市場から回収された。ノルアドレナリン作動性／セロトニン作動性医薬のシブトラミンのようなその他の治療薬は、口内乾燥から、不眠症、食欲減退、便秘、ならびに心拍数および血圧の増加にわたる副作用を有している。オルリスタットのようなリパーゼ阻害剤は、１０〜３０％の頻度で起こる、排泄切迫、油斑点、脂肪便、胃腸内ガス溜、分泌、増加した排便、大便失禁を引き起こす。
これらの事実は、肥満の治療および予防用の、最小限の副作用しかない安全で有効な栄養的なサプリメントの必要性があることを例証するものである。肥満の対象は、主要な副作用なしの天然または植物由来の食品成分であると考える物質に興味を持っている。これらの化合物は、食事上の干渉および増加した身体的活動と一緒に補助的治療薬として使用され得る。さらに、肥満は複雑で多因子の病気であり、それゆえに併用療法が、様々の肥満患者の体重を減少させるための魅力的で実行可能なアプローチである。
エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ）は、緑茶中に見出された主要なカテキンである。緑茶の有益な健康効果は、主としてカテキンに帰するものであった。マウスにおいて、茶カテキンは、ダイエット起因性の体重増加、内臓脂肪塊、並びに血漿レプチン、トリグリセリド、およびグルコースレベルを減少させた。茶カテキンはまたラット中のエネルギー消費を増大させることも知られている。ヒトにおいては、茶カテキンは体重、内臓脂肪塊、および血漿コレステロール、インシュリンおよびグルコースレベルを減少させることが示されている。緑茶の抽出物は、健康人において著しくエネルギー消費および脂肪酸化を増加させることが示された。さらに、ラット中の褐色脂肪組織において、ＥＧＣＧは、代謝活性および酸素消費を促すことが示された。そのうえ、いくつかの動物の研究は、カテキンがコレステロール吸収を抑制し、血漿コレステロールレベルを下げることを証明した。入れ替わって、エピカテキンは、コレステロールおよび全脂質の糞便中排泄を増加させる。それゆえに、ＥＧＣＧは、熱産生の刺激および／または変更された脂肪吸収によって抗肥満効果を持っている。
ラズベリーケトン（４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブタノン、ＲＫ）は、ラズベリーフレーバーの特性に強い影響を与える成分の一つである。この化合物は、ベリー中の遊離ケトンとして、またグルコシドとして同定されている。この化合物は、ラズベリーフルーツが熟する間に急速に蓄積される。ＲＫまたはそのグルコシドは、ラズベリーフルーツ中だけでなく、ダイオウ（rhubarb）の根、クランベリー、およびパインの針状葉中にも見い出されている。
本発明のニュートラシューティカル組成物は、ＥＧＣＧを１日あたり体重kgにつき約０．０１〜約６０mg、好ましくは１日あたり体重kgにつき約０．０１〜約１０mgの投与量を対象に投与するに十分な量で含む。したがって、このニュートラシューティカル組成物が食品または飲料である場合は、それに含まれるＥＧＣＧの量は、好適には１人あたり約０．３〜約１２５０mgの範囲内である。そのニュートラシューティカル組成物が医薬製剤である場合は、そのような製剤は、固形投与単位につき、すなわちカプセルまたは錠剤につき約１〜約４０００mg、または液状組成物での相当する投与量、あるいは１日投与量につき約１〜約４０００mgを含むことができる。本発明の好ましい態様では、本発明のニュートラシューティカル組成物は、さらにラズベリーケトン（ＲＫ）を含む。本組成物中のＲＫの量は、それが投与される対象の体重kgにつき約０．０１〜約６０mgの１日投与量を供給するそのような量であり得る。食品または飲料は、好適には１人あたり約０．３〜約１２５０mgのＲＫを含む。そのニュートラシューティカル組成物が医薬製剤である場合は、そのような製剤は、固形投与単位につき、すなわちカプセルまたは錠剤につき約１〜約４０００mg、または液体製剤の１日投与量につき約１〜約４０００mgの量でＲＫを含むことができる。
投与量範囲（７０kgのヒトに関して）：エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ）：１〜４０００mg／日；ラズベリーケトン（ＲＫ）：１〜４０００mg／日。
次の実施例で本発明をさらに説明する。
Ａ．以下に特定された成分を使用して従来の製剤化手順によって医薬組成物を調製できる。
（実施例１）
軟ゼラチンカプセル剤
軟ゼラチンカプセル剤を、以下に特定された成分を使用して従来の手順によって調製できる。
エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ） １００mg
ラズベリーケトン（ＲＫ） １００mg
その他の成分：グリセリン、水、ゼラチン、植物油
（実施例２）
硬ゼラチンカプセル剤
硬ゼラチンカプセル剤を、以下に特定された成分を使用して従来の手順によって調製できる。
エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ） １００mg
ラズベリーケトン（ＲＫ） １００mg
その他の成分：
充填剤：乳糖またはセルロースまたはセルロース誘導体 適量
滑沢剤：必要なら、ステアリン酸マグネシウム（０．５％）
（実施例３）
錠剤
錠剤を、以下に特定された成分を使用して従来の手順によって調製できる。
エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ） ５０mg
ラズベリーケトン（ＲＫ） ５０mg
その他の成分：微結晶セルロース、二酸化ケイ素（ＳｉＯ2）、ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム
Ｂ．下記に特定された成分を使用して従来の手順によって食品を調製できる。
（実施例４）
３０％ジュース入り清涼飲料
典型的な１人分： ２４０ml
活性成分：
エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ） ０．３〜１２５０mg／１人分
ラズベリーケトン（ＲＫ） ０．３〜１２５０mg／１人分
Ｉ．清涼飲料調合品を、次の成分：ジュース濃縮物および水溶性フレーバーから調製する。
[ｇ]
１．１ オレンジ濃縮物
ブリックス度６０．３°、酸性度５．１５％ ６５７．９９
レモン濃縮物
ブリックス度４３．５°、酸性度３２．７％ ９５．９６
オレンジフレーバー、水溶性 １３．４３
杏子フレーバー、水溶性 ６．７１
水 ２６．４６
１．２ 着色料
１０％ＣＷＳ β−カロテン ０．８９
水 ６７．６５
１．３ 酸および抗酸化剤
アスコルビン酸 ４．１１
無水クエン酸 ０．６９
水 ４３．１８
１．４ 安定剤
ペクチン ０．２０
安息香酸ナトリウム ２．７４
水 ６５．６０
１．５ 油溶性フレーバー
油溶性オレンジフレーバー ０．３４
留出されたオレンジオイル ０．３４
１．６ 活性成分
上記の濃度の活性成分ＥＧＣＧおよびＲＫ
フルーツジュース濃縮物および水溶性フレーバーを、空気の取り込みがないように混合する。着色料を脱イオン水に溶解させる。アスコルビン酸およびクエン酸を水に溶解させる。安息香酸ナトリウムも水に溶解させる。ペクチンを攪拌下に加え沸騰中に溶解させる。その溶液を冷却する。オレンジオイルおよび油溶性フレーバーを前もって混合させておく。１．６において述べられたような活性成分を、乾燥状態で混合し、その後、好ましくはフルーツジュース濃縮混合物（１．１）の中に撹拌する。
清涼飲料調合品を調製するために、３．１．１〜３．１．６の全ての部分を一緒に混合してからＴｕｒｒａｘを使用して均質化させ、その後高圧ホモジナイザー（ｐ１＝２００バール、ｐ２＝５０バール）で均質化させる。
II．瓶詰シロップを、次の成分から調製する。
[ｇ]
清涼飲料調合品 ７４．５０
水 ５０．００
ブリックス度６０°砂糖シロップ １５０．００
瓶詰シロップの成分を一緒に混合する。瓶詰シロップは、水１リットルで希釈することで飲料にいつでもできる。
変形：
安息香酸ナトリウムを使用する代わりに飲料を低温殺菌してもよい。またその飲料に炭酸ガスを含ませてもよい。
（実施例５）
５穀物パン
典型的な１人分 ５０ｇ
活性成分：
エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ） ０．３〜１２５０mg／１人分
ラズベリーケトン（ＲＫ） ０．３〜１２５０mg／１人分
その他成分：
[％]
５穀物粉 ５６．８
水 ３９．８
酵母 ２．３
食塩 １．１
酵母を水の一部に溶解させる。全ての成分を一緒に混合してパン生地をつくる。混練時間の終わりに食塩を加える。発酵後、パン生地をつくり直し、分割して、塊をつくる。ベーキングする前にその塊の表面に水をはけ塗りし、小麦粉をまぶす。
手順：
混練：
スパイラル混練システム ファーストギアで４分、セカンドギアで５分
生地プルーフィング ６０分
生地温度 ２２〜２４℃
プルーフィング時間 ３０分
ベーキング：
オーブン オランダ型オーブン
ベーキング温度 ２５０／２２０℃
ベーキング時間 ５０〜６０分
（実施例６）
ミラノ型クッキー
典型的な１人分 ３０ｇ
活性成分：
エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ） ０．３〜１２５０mg／１人分
ラズベリーケトン（ＲＫ） ０．３〜１２５０mg／１人分
その他成分： [ｇ]
小麦粉、タイプ５５０ ４１．０
砂糖 ２０．５
脂肪／バター ２０．５
全卵（液状） １８．０
レモンフレーバー 適量
ベーキング剤 適量
全ての成分を混合しながらゆっくりと加え、甘いショートペーストリーをつくる。その後、ペーストリーを冷たく（４℃）２時間保持してから、そのペーストリーを約５mmの厚さに平に伸ばす。断片を切り離し、その表面に卵黄をはけ塗りした後、ベーキングする。
ベーキング：
オーブン：ファンオーブン
ベーキング温度： １８０℃
ベーキング時間： １５分
（実施例７）
トースト
典型的な１人分 １００ｇ
活性成分：
エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ） ０．３〜１２５０mg／１人分
ラズベリーケトン（ＲＫ） ０．３〜１２５０mg／１人分
その他成分： [％]
小麦粉、タイプ５５０ ５５．４
水 ３３．２
酵母 ２．８
食塩 １．１
脂肪／バター ５．５
麦芽 ０．６
乳化剤ベーキング剤 １．４
酵母を水の一部に溶解させる。全ての成分を一緒に混合してパン生地をつくる。混練時間の終わりに食塩を加える。その後、パン生地をつくり直し、分割して、発酵のためにベーキングブリキ缶に入れる。ベーキング後、ひとかたまりのパンを直接型から取り出す。
手順：
混練：
スパイラル混練システム ファーストギアで５〜６分
セカンドギアで３〜４分
生地プルーフィング なし
生地温度 ２２〜２４℃
プルーフィング時間 ４０分
ベーキング：
オーブン オランダ型オーブン
ベーキング温度 ２２０℃
ベーキング時間 ３５〜４０分
（実施例８)
ヨーグルト−セット型；脂肪３．５％
典型的な１人分 ２２５g
活性成分：
エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ） ０．３〜１２５０mg／１人分
ラズベリーケトン（ＲＫ） ０．３〜１２５０mg／１人分
その他の成分 [％]
全脂乳（脂肪３．８％） ９０．５
脱脂粉乳 ２．０
砂糖 ５．０
培養菌 ２．５
ミルクを、３５℃に加熱してから、粉乳、安定化剤、砂糖、および活性成分を添加する。この混合物を６５℃に加熱し、全ての成分を溶解させ、それから６５℃で高圧ホモジナイザー（ｐ１＝１５０バール、ｐ２＝５０バール）中で均質化する。この乳化物を、その後８０℃で２０分間殺菌する。４５℃に冷却後、天然ヨーグルト／培養菌を加え、混合する。その後、この混合物をカップ中に充填し、ｐＨが４．３に到達するまで４５℃で３〜４時間発酵させ、その後に４℃で保存する。
（実施例９）
ヨーグルト−攪拌型；脂肪３．５％
典型的な１人分 ２２５ｇ
活性成分：
エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ） ０．３〜１２５０mg／１人分
ラズベリーケトン（ＲＫ） ０．３〜１２５０mg／１人分
その他成分： [％]
全脂乳（脂肪３．８％） ９０．２
脱脂粉乳 ２．０
安定化剤 ０．３
砂糖 ５．０
培養菌 ２．５
ミルクを、３５℃に加熱してから、粉乳、安定化剤、砂糖、および活性成分を添加する。この混合物を６５℃に加熱して、全ての成分を溶解させてから、６５℃で高圧ホモジナイザー（ｐ１＝１５０バール、ｐ２＝５０バール）中で均質化する。この乳化物を、その後８０℃で２０分間殺菌する。４５℃に冷却後、天然ヨーグルト／培養菌を加え、混合し、続いてｐＨが４．３に到達するまで４５℃で３〜４時間発酵させる。冷却して激しく攪拌後、ヨーグルトをカップ中に充填し、４℃で保存する。
（実施例１０）
アイスクリーム；脂肪８％
典型的な１人分 ８５ｇ
活性成分：
エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ） ０．３〜１２５０mg／１人分
ラズベリーケトン（ＲＫ） ０．３〜１２５０mg／１人分
その他成分： [ｇ]
乳（脂肪３．７％） ６００．００
クリーム（脂肪３５％） １６６．００
脱脂粉乳 ４９．１０
砂糖 １０９．００
グルコースシロップ８０％ ７０．００
アイスクリーム安定化剤 ５．００
フレーバー 適量
着色料 適量
砂糖、脱脂粉乳、および安定化剤を、乳およびクリームに加え、混合し、そして４５℃に加熱する。その後、活性成分のみならず、貯蔵溶液としての着色料およびグルコースシロップを加える。混合物を加熱し殺菌する（８０℃、２０分）。その後、均質化ステップを実行する。その後、混合物を一定の攪拌下で冷却し、５℃でフレーバーを加える。混合物を５℃で少なくとも４時間熟成させ、その後アイスクリーム機（超過約１００％）を通過させる。アイスクリームをカップに充填し、−２０〜−３０℃で保存する。
（実施例１１）
ワインガム
活性成分：
エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ） ０．３〜１２５０mg／３０ｇ当たり
ラズベリーケトン（ＲＫ） ０．３〜１２５０mg／３０ｇ当たり
その他成分： [ｇ]
ゼラチン２００ブルーム ８０．０
水Ｉ １２５．０
砂糖結晶 ２９０．０
水II １２０．０
グルコースシロップＤＥ３８ ３９０．０
クエン酸 １０．０
フレーバー ２．０
着色料 適量
計算収量 １０００．０
水Ｉにゼラチンを分散させ、攪拌し、スチームバス上でまたは電磁波を使用して加熱することによって溶解させる。砂糖を水IIと混合し、透明な溶液が得られるまで沸騰させる。熱源から除去し、溶解させた砂糖溶液がまだ熱い間にグルコースシロップと混合する。ゆっくりとゼラチン溶液を加える。表面上の泡が除去され、６０〜６５℃に達するまで、そのままにしておく。攪拌下に活性成分のみならずフレーバー、クエン酸、および着色溶液を加える。デンプントレイ中の印刷された型中に挿入し、室温で少なくとも４８時間座らせる。デンプン粉末を除去し、油またはワックスでつやを出す。室温で乾燥し、機密性の袋中に包装する。
（実施例１２）
高脂肪、高ショ糖食を食べさせているＣ５７ＢＬ６／Ｊマウス（ｎ＝８〜１１／グループ）での４週間研究において、体重および脂肪過多症へのＥＧＣＧとＲＫとの併用の有効性を、両方の化合物の単独の有効性と一緒に試験した。食物誘発性肥満および早期II型糖尿病のこのモデルは、抗肥満化合物の有効性を決定するのに広く使用されている。
雄性Ｃ５７ＢＬ６／Ｊマウスは、ジャクソン研究所（米国メイン州バーハーバー）から入手した。実験には４週齢の成体マウスを使用した。マウスをそれぞれ寝藁付きプラスチックケージに収容し、高脂肪、高ショ糖のマウス食餌（スイス、カイザーラウト、クリバミュール、Ｋｌｉｂａ＃２１５４）および水道水を自由に摂取させた。動物飼育室を、温度（２４℃）、湿度（５５％）、および光（１２時間明暗サイクル）についてコントロールした。動物を４つのグループに無作為化した。ＥＧＣＧおよびＲＫを食餌添加ミックスとして投与した。コーンセルロース（食餌の２％）を、ＥＧＣＧおよびＲＫ用の担体物質として、あるいは単独使用の場合の偽薬として使用した。グループ１に偽薬を与え、グループ２にＥＧＣＧを１４００mg／kg体重（ＢＷ）／日の投与量で与え、グループ３にＲＫを１４００mg／KgＢＷ／日の投与量で与え、グループ４にＥＧＣＧとＲＫとの組み合わせをそれぞれ１４００mgおよび１４００mg／KgＢＷ／日の投与量で与えた。体重および食物摂取量を研究の間に定量した。全てのデータを各食餌グループにおける動物の平均値として表す。
各処置グループの体重を表１に示す。研究期間にわたってグループ間の食物摂取量に差はなかった。対照の食餌のマウスは、ＥＧＣＧ、ＲＫ、またはＥＧＣＧ＋ＲＫの併用処置を補給したマウスと同じ量のエネルギーを消費した。各処置によって引き起こされる対照グループと比較した体重の減少を計算した（データを表２に示す）。ＥＧＣＧおよびＲＫについての併用治療の期待される治療効果を、ＥＧＣＧまたはＲＫについての単独治療によって発揮された効果の合計によって算出した。相乗ファクター（ＳＦ）は、観察された効果と期待された効果との割り算の答え（商）として定義される。ＳＦ＞１の場合、相乗的な効果が併用処置によって発揮された。
Figure 0004708031
Figure 0004708031
Ｃ５７ＢＬ６／Ｊマウスに、高脂肪、高ショ糖の食餌を食べさせた場合、体重が４週間の研究期間中に著しく増加した。しかしながら、ＥＧＣＧまたはＲＫでの食餌の補給は、補給なしの対照マウスと比較して体重における著しい減少をもたらした。ＥＧＣＧとＲＫとの併用処置は、いずれかの単独治療によって発揮されるものより体重のさらに大きな減少を導いた。さらに、併用処置による体重の減少は、ＥＧＣＧおよびＲＫの効果を相化することによって期待される減少よりも有意に大きかった。したがって、併用処置の効果は、２週および４週についてＳＦ＞１によって示されるように相乗的である。
（実施例１３）
Ｃ５７ＢＬＫＳ／Ｊ ｄｂ／ｄｂマウス（ｎ＝８〜９／グループ）での５週間研究において、体重および脂肪過多症へのＥＧＣＧとＲＫとの併用の有効性を、両方の化合物の単独の有効性と一緒に試験した。重篤な高血糖症および肥満症を有する後期II型糖尿病のこのモデルは、抗糖尿性および抗肥満性化合物の有効性を決定するのに広く使用されている。
雄性ｄｂ／ｄｂマウスを、ジャクソン研究所（米国メイン州バーハーバー）から入手した。実験には８週齢の成体マウスを使用した。マウスをそれぞれ寝藁付きプラスチックケージに収容し、標準のげっ歯動物食餌および水道水を自由に摂取させた。動物飼育室を、温度（２４℃）、湿度（５５％）、および光（１２時間明暗サイクル）についてコントロールした。動物を４つのグループに無作為化した。ＥＧＣＧおよびＲＫを食餌添加ミックスとして投与した。コーンセルロース（食餌の２％）を、ＥＧＣＧおよびＲＫ用の担体物質として、あるいは単独使用の場合の偽薬として使用した。グループ１に偽薬を与え、グループ２にＥＧＣＧを１４００mg／kgＢＷ／日の投与量で与え、グループ３にＲＫを１４００mg／KgＢＷ／日の投与量で与え、グループ４にＥＧＣＧとＲＫとの組み合わせをそれぞれ１４００mgおよび１４００mg／KgＢＷ／日の投与量で与えた。体重および食物摂取量を研究の間に定量した。全てのデータを各食餌グループにおける動物の平均値として表す。
各処置グループの体重を表３に示す。研究期間にわたってグループ間の食物摂取量に差はなかった。各処置によって引き起こされる対照グループと比較した体重の減少を計算した（データを表４に示す）。ＥＧＣＧおよびＲＫについての併用治療の期待される治療効果を、ＥＧＣＧまたはＲＫについての単独治療によって発揮された効果の合計によって算出した。相乗的なファクター（ＳＦ）は、観察された効果と期待された効果との割り算の答え（商）として定義される。ＳＦ＞１の場合、相乗的な効果が併用処置によって発揮された。
Figure 0004708031
Figure 0004708031
ｄｂ／ｄｂモデルは、抗糖尿性および抗肥満性化合物の有効性を決定するのに広く使用されている。表１に示されるようにこれらのマウスは、若年期に重篤な肥満が急速に進み、そしてその後体重はプラートに到達する。ＥＧＣＧでの食餌の補給は、補給なしの対照マウスと比較して２週目で体重における有意の減少をもたらした。ＲＫでの処置は、研究期間中、体重を有意に減少させなかった。処置の４週間後、ＥＧＣＧまたはＲＫのいずれも単独治療として使用された場合、体重の減少を引き起こさなかったが、ＥＧＣＧとＲＫとの併用処置は、処置されなかった対照グループと比較して有意に体重を減少させた。したがって、ＥＧＣＧとＲＫとの併用処置は、いずれかの単独治療によって発揮されるものより体重のさらに大きな減少を導いた。さらに、併用処置による体重の減少は、ＥＧＣＧおよびＲＫの効果を相加することによって期待される減少よりも有意に大きかった。ＥＧＣＧとＲＫとの併用処置は、２週および４週についてＳＦ＞１によって示されるように体重減少に対して予期されない相乗的な効果を発揮した。

Claims (6)

  1. 有効量のエピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ）と４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブタノン（ＲＫ）とを含む、肥満または肥満に関連する状態の治療または予防用の医薬組成物。
  2. 体重ｋｇにつき０．０１〜６０ｍｇのＥＧＣＧを対象に投与するに十分な量のＥＧＣＧと、体重ｋｇにつき０．０１〜６０ｍｇのＲＫを対象に投与するに十分な量のＲＫとを含む請求項１記載の組成物。
  3. 投与単位中に１０〜５００ｍｇのＥＧＣＧと１０〜５００ｍｇのＲＫとを含む固形医薬組成物である請求項２に記載の組成物。
  4. 投与単位中に１０〜５０ｍｇのＥＧＣＧと１０〜５０ｍｇのＲＫとを含む固形医薬組成物である請求項２に記載の組成物。
  5. 肥満または肥満に関連する状態の治療または予防用の医薬組成物の製造におけるエピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ）および４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブタノン（ＲＫ）の使用。
  6. ＥＧＣＧが、投与されるべき対象の体重ｋｇにつき０．０１〜６０ｍｇの１日の投与量を供給するのに十分な量で使用され、そしてＲＫが、投与されるべき対象の体重ｋｇにつき０．０１〜６０ｍｇの１日の投与量を供給するのに十分な量で使用される請求項５に記載の使用。
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