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JP4768263B2 - 新規アデニン化合物及びその用途 - Google Patents

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Description

本発明は、ウイルス性疾患、又はアレルギー性疾患等の治療剤・予防剤として有用な、新規アデニン化合物に関するものである。
インターフェロンは、哺乳動物の免疫系において重要な役割を果たしている内在性蛋白質であり、生体の非特異的防御機構の一翼を担うのみならず特異的防御機構へも大きく関与する。実際に、インターフェロンは、Ｂ型およびＣ型肝炎等のウイルス性疾患等の治療剤として臨床現場で用いられている。該インターフェロンの生合成を誘導する低分子有機化合物（インターフェロン誘導剤）は、次世代のインターフェロン剤として開発されつつあり、イミダゾキノリン誘導体（欧州特許出願公開第１４５３４０号明細書を参照）及びアデニン誘導体（国際公開第９８／０１４４８号パンフレット及び国際公開第９９／２８３２１号パンフレットを参照）等が挙げられ、例えばイミダゾキノリン誘導体であるイミキモドは性器疣を対象とした外用の抗ウイルス剤して臨床現場で使用されている。
ところで、生体内で免疫応答の中心的役割を担っているＴ細胞は、Ｔｈ１細胞とＴｈ２細胞の２種類に分類されるが、アレルギー疾患患者の生体内では、Ｔｈ２細胞が分泌するインターロイキン−４（ＩＬ−４）およびインターロイキン−５（ＩＬ−５）などのサイトカインが過剰に分泌されており、Ｔｈ２細胞の免疫応答を抑制する化合物はアレルギー疾患の治療剤となることが期待できる。
上記イミダゾキノリン誘導体及びアデニン誘導体は、インターフェロン誘導活性と共に、インターロイキン−４（ＩＬ−４）及びインターロイキン−５（ＩＬ−５）の産生抑制活性を示すことが知られており、実際に、動物モデルでアレルギー性疾患に有効であることが知られている。
しかしながら、これらの誘導体を抗アレルギー薬として用いるには、発熱、インターフェロン様症状等のインターフェロン誘導活性に基づく全身性の副反応（ａｄｖｅｒｓｅ−ｅｆｆｅｃｔ）が問題になることが懸念される。
本発明が解決しようとする課題は、インターフェロン誘導活性に基づく全身性の副反応を抑制することを特徴とする局所投与用薬剤を提供することにある。すなわち、局所投与した場合、速やかに代謝され低活性物質に変化することを特徴とする新規アデニン化合物、並びにこれを有効成分とする、全身性の薬理学的活性が軽減された、ウイルス性疾患、癌もしくはアレルギー性疾患等の治療又は予防に用いられる局所投与用薬剤を提供することにある。
本発明者らは、喘息等の疾患に有用な、塗布剤、噴霧剤等として外用に用いた場合、投与局所で優れた効果を発揮し、かつ全身性の副反応を示さないアレルギー性疾患等の免疫疾患治療剤又は予防剤を得るべく、鋭意検討した結果、驚くべきことに、本発明のアデニン化合物が、局所投与によって、病態モデル動物に対して薬効を示し、かつ投与局所または体内で速かに代謝されて低活性物質に変化するという特徴を有することを見出した。すなわち、本発明の化合物は、全身性の薬理学的活性が軽減された、ウイルス性疾患、癌及びアレルギー性疾患等の治療剤又は予防剤として有効である。本発明は上記の知見を元に完成するに至ったものである。
第１図はＨＳＶ−２膣感染マウスモデルにおける実施例２０の化合物の抗ＨＳＶ活性を示す図である。予めＤｅｐｏ−Ｐｒｏｖｅｒａ投与したＢＡＬＢ／ｃ系雌性マウス腟内に化合物Ａを塗布し、翌日ＨＳＶ−２を腟内に感染させ、９日後のマウス生存率を比較した。
本発明は、
［１］ 一般式（１）：
Figure 0004768263
［式中、
環Ａは６〜１０員の単環性もしくは２環性の芳香族炭素環、又は０〜２個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、及び０もしくは１個の硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環性もしくは２環性の芳香族複素環を表し、
ｎは０〜２の整数を表し、
ｍは０〜２の整数を表し、
Ｒは、ハロゲン原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、又は置換もしくは無置換のアミノ基を表し、ｎが２を表す場合Ｒは同一もしくは異なっていてもよく、Ｘ１は酸素原子、硫黄原子、ＮＲ１（Ｒ１は水素原子又はアルキル基を表す。）又は単結合を表し、
Ｙ１は、単結合、オキソ基で置換されていてもよいアルキレン、又は以下の式：
Figure 0004768263
（式中ｒ１およびｒ２は独立して、１〜３の整数を表す。）
で表される２価基を表し、
Ｙ２は、単結合、水酸基もしくはオキソ基で置換されていてもよいアルキレン、オキシアルキレン、シクロアルキレン、オキシシクロアルキレン、置換もしくは無置換の１〜２個の窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子（該硫黄原子は１もしくは２個の酸素原子で酸化されていてもよい。）から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む単環性の５〜７員の飽和含窒素複素環の２価基、又は式：
Figure 0004768263
（式中Ａ’はシクロアルキレンを表し、ｓ１は１〜３の整数を表す。）
で表される２価基を表し、
Ｚはアルキレンを表し、
Ｑ１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、又は以下の置換基群から選択される任意の置換基を表し、
Ｑ２は、以下の置換基群から選択される任意の置換基を表し、
Ｑ２におけるＲ１０又はＲ１１はＲと結合して、隣接する環Ａと共に２もしくは３環性の９〜１４員の縮合環を形成していてもよく、
ｍが０を表す場合Ｑ１は以下の置換基群から選択される任意の置換基を表し、
ｍが２を表す場合（Ｙ２−Ｑ２）は同一もしくは異なっていてもよい。
置換基群：−ＣＯＯＲ１０；−ＣＯＳＲ１０；−ＯＣＯＯＲ１０；−ＯＣＯＲ１０；−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２；−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２
〔式中、Ｒ１０は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、又は置換もしくは無置換のアルキニル基を表し、Ｒ１１及びＲ１２は独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、又は置換もしくは無置換のアルキニル基を表すか、あるいはＲ１１及びＲ１２が結合して、隣接する窒素原子と共に５〜７員の含窒素複素環を形成していてもよい。〕；及び、以下の式（３）〜（６）：
Figure 0004768263
（式中、Ｍは単結合、酸素原子又は硫黄原子を表し、ｑは１〜３の整数を表す。）から選択されるいずれかの基。］
で表されるアデニン化合物、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する局所投与用薬剤；
［２］ 一般式（１）において、Ｑ１及びＱ２の少なくとも一方が、−ＣＯＯＲ１ ０、−ＣＯＳＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０又は−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２を表す、［１］に記載の局所投与用薬剤；
［３］ 一般式（１）において、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２中のアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基が置換されている場合の置換基が、ハロゲン原子、水酸基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のアリール基、及び置換もしくは無置換の複素環基からなる群より選択される、同一もしくは異なる１又は複数の置換基を表す、［１］又は［２］に記載の局所投与用薬剤；
［４］ 一般式（１）において、Ｚがメチレンを表し、環Ａがベンゼン環を表す、［１］〜［３］のいずれかに記載の局所投与用薬剤；
［５］ 一般式（１）において、Ｙ１が炭素数１〜５のアルキレンを表し、Ｑ１が水素原子、水酸基又はアルコキシ基を表し、Ｙ２が単結合を表し、Ｑ２が−ＣＯＯＲ１０を表す、［４］に記載の局所投与用薬剤；
［６］ 一般式（１）において、Ｚがメチレンを表し、環Ａがベンゼン環を表し、Ｒ１０が水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はジアルキルアミノ基で置換された、アルキル基を表し、ｍが１を表す、［５］に記載の局所投与用薬剤；
［７］ 一般式（１）において、Ｙ１が炭素数１〜５のアルキレンを表し、Ｑ１が水素原子、水酸基、又はアルコキシ基を表し、Ｙ２が炭素数１〜３のアルキレンを表し、Ｑ２が−ＣＯＯＲ１０を表し、ｍが１を表す、［４］に記載の局所投与用薬剤；
［８］ 一般式（１）において、ｍが０を表し、Ｙ１が炭素数１〜６のオキソ基で置換されていてもよいアルキレンを表し、Ｑ１が−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＳＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２又は−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２を表す、［４］に記載の局所投与用薬剤；
［９］ 一般式（１）において、Ｘ１が酸素原子、硫黄原子又はＮＲ１（Ｒ１は水素原子又はアルキル基を表す。）を表す、［１］〜［８］のいずれかに記載の局所投与用薬剤；
［１０］ 一般式（１）において、ｍが０を表し、Ｘ１が単結合を表し、Ｙ１がオキソ基で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキレンを表し、Ｑ１が−ＣＯＯＲ１０を表す［１］〜［４］のいずれかに記載の局所投与用薬剤；
［１１］ 一般式（１）において、以下の１）又は２）：
１）ｎが０を表す；
２）ｎが１もしくは２を表し、Ｒがアルキル基、アルコキシ基、又はハロゲン原子を表す；
である［１］〜［１０］のいずれかに記載の局所投与用薬剤；
［１２］ ［１］の一般式（１）において、Ｑ１及びＱ２の少なくとも一方が、以下の式（３）〜（６）：
Figure 0004768263
（式中、Ｍは単結合、酸素原子又は硫黄原子を表し、ｑは１〜３の整数を表す。）
から選択される任意の置換基を表す、アデニン化合物、又はその薬学上許容される塩；
［１３］ ［１］の一般式（１）において、Ｑ１及びＱ２の少なくとも一方が、−ＣＯＳＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、又は−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は［１］と同義である。）を表す、アデニン化合物、又はその薬学上許容される塩；
［１４］ ［１］の一般式（１）において、Ｑ１が、−ＣＯＯＲ２０（Ｒ２０は置換もしくは無置換のアルケニル基又は置換もしくは無置換のアルキニル基を表す。）を表す、アデニン化合物、又はその薬学上許容される塩；
［１５］ ［１］の一般式（１）において、Ｑ１が、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２（Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、置換もしくは無置換のアルケニル基又は置換もしくは無置換のアルキニル基を表すか、又はＲ２１及びＲ２２が結合して、隣接する窒素原子とともに式（２）：
Figure 0004768263
［式中、Ｙ３は、単結合、メチレン、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ１４（Ｒ１４は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルキルカルボニル基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基、又は炭素数１〜４のアルキルスルホニル基を表す。）を表し、
ｑ１は０〜４の整数を表し、
Ｒ１３は、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、又は炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基を表す。］
で表される５〜７員の含窒素複素環を形成している。）を表す、アデニン化合物、又はその薬学上許容される塩；
［１６］ ［１］の一般式（１）において、Ｚがメチレンを表し、環Ａがナフタレン環を表す、アデニン化合物、又はその薬学上許容される塩；
［１７］ ［１］の一般式（１）において、Ｚがメチレンを表し、環Ａが０〜２個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、及び０もしくは１個の硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環性もしくは２環性の芳香族複素環を表す、アデニン化合物、又はその薬学上許容される塩；
［１８］ ［１］の一般式（１）において、環Ａにおける芳香族複素環がフラン環、チオフェン環、又はピリジン環である、［１７］に記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩；
［１９］ ［１］の一般式（１）において、Ｑ１が水素原子、水酸基又はアルコキシ基を表し、Ｙ１が炭素数１〜５のアルキレンを表し、Ｑ２が−ＣＯＯＲ１０（Ｒ１０は請求項１と同義である。）を表し、ｍが１を表す、［１６］〜［１８］のいずれかにに記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩；
［２０］ ［１］の一般式（１）において、Ｙ２が単結合を表す、［１９］記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩；
［２１］ ［１］の一般式（１）において、ｍが０を表し、Ｙ１がオキソ基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキレンを表し、Ｑ１が−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＳＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２又は−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は［１］と同義である。）を表す、［１６］〜［１８］のいずれかに記載のアデニン化合物、それらの互変異性体、又はその薬学上許容される塩；
［２２］ ［１］の一般式（１）において、Ｙ２がアルキレン又はオキシアルキレンを表し、
Ｑ２が−ＣＯＳＲ１０又は−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は［１］と同義である。）を表す、アデニン化合物、又はその薬学上許容される塩；
［２３］ ［１］の一般式（１）において、Ｙ２が置換もしくは無置換の１〜２個の窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子（該硫黄原子は１もしくは２個の酸素原子で酸化されていてもよい。）から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む単環性の飽和含窒素複素環の２価基を表す、アデニン化合物、又はその薬学上許容される塩；
［２４］ 飽和含窒素複素環の２価基が、ピペラジン−１，４−ジイルである、［２３］に記載の、アデニン化合物、又はその薬学上許容される塩；
［２５］ ［１］の一般式（１）において、Ｑ２が−ＣＯＯＲ１０（Ｒ１０は［１］と同義である。）を表す、［２３］又は［２４］に記載の、アデニン化合物、又はその薬学上許容される塩；
［２６］ Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２中のアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基が置換されている場合の置換基が、ハロゲン原子、水酸基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のアリール基、及び置換もしくは無置換の複素環基からなる群より選択される、１又は複数の置換基である、［１２］〜［２５］のいずれかに記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩；
［２７］ Ｒが水素原子、アルキル基、アルコキシ基、又はハロゲン原子を表す、［１２］〜［２６］のいずれかに記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩；
［２８］ ［１］の一般式（１）において、Ｚがメチレンを表し、環Ａがベンゼン環を表し、Ｑ１が水素原子、水酸基又はアルコキシ基を表し、Ｙ１が炭素数１〜５のアルキレンを表し、Ｙ２が単結合を表し、Ｑ２が−ＣＯＯＲ２３（Ｒ２３はアミノ基、アルキルアミノ基、又はジアルキルアミノ基で置換された、アルキル基を表す。）を表し、ｍが１を表す、アデニン化合物、又はその薬学上許容される塩；
［２９］ ［１］の一般式（１）において、Ｚがメチレンを表し、環Ａがベンゼン環を表し、Ｑ１が水素原子、水酸基又はアルコキシ基を表し、Ｙ１が炭素数１〜５のアルキレンを表し、Ｙ２が単結合を表し、Ｑ２が−ＣＯＳＲ２４（Ｒ２４は、水酸基又は置換もしくは無置換のアミノ基で置換された、アルキル基を表す。）を表す、アデニン化合物、又はその薬学上許容される塩；
［３０］ ［１］の一般式（１）において、Ｚがメチレンを表し、環Ａがベンゼン環を表し、Ｑ１が水素原子、水酸基又はアルコキシ基を表し、Ｙ１が炭素数１〜５のアルキレンを表し、Ｙ２が単結合を表し、Ｑ２が−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６（Ｒ２５が水素原子、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基を表し、Ｒ２６が、水酸基又は置換もしくは無置換のアミノ基で置換された、アルキル基を表す。）を表す、アデニン化合物、又はその薬学上許容される塩；
［３１］ ［１］の一般式（１）において、Ｘ１が酸素原子、硫黄原子又はＮＲ１（Ｒ１は水素原子又はアルキル基を表す。）を表す、［１２］〜［３０］のいずれかに記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩；
［３２］ ［１２］〜［３１］のいずれかに記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬；
［３３］ ［１２］〜［３１］のいずれかに記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物；
［３４］ ［１２］〜［３１］のいずれかに記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する免疫調節剤；
［３５］ ［１２］〜［３１］のいずれかに記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有するウイルス性疾患治療剤又は予防剤；
［３６］ ［１２］〜［３１］のいずれかに記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有するアレルギー性疾患治療剤又は予防剤；
［３７］ アレルギー性疾患が喘息又はアトピー性皮膚炎である、［３６］に記載の治療剤又は予防剤；
［３８］ ［１２］〜［３１］のいずれかに記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する癌疾患治療剤又は予防剤；
［３９］ ［１２］〜［３１］のいずれかに記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する局所投与用薬剤；
［４０］ ウイルス性疾患、皮膚疾患、又はアレルギー性疾患の治療剤もしくは予防剤であることを特徴とする［１］〜［１１］のいずれかに記載の局所投与用薬剤；
［４１］ アレルギー性疾患が喘息である、［４０］に記載の局所投与用薬剤；
［４２］ アレルギー性疾患がアトピー性皮膚炎である、［４０］に記載の局所投与用薬剤；
［４３］ 一般式（１）の化合物が、血清中半減期が１時間以下であることを特徴とする化合物である、［１］〜［１１］、又は［３９］〜［４２］のいずれかに記載の局所投与用薬剤；
［４４］ 一般式（１）の化合物が、肝臓Ｓ９中半減期が１時間以下であることを特徴とする化合物である、［１］〜［１１］、又は［３９］〜［４２］のいずれかに記載の局所投与用薬剤；
［４５］ 一般式（１）の化合物が、該化合物を局所投与された後の、血中インターフェロン濃度が、１０ＩＵ／ｍｌ以下であることを特徴とする化合物である、［１］〜［１１］、又は［３９］〜［４２］のいずれかに記載の局所投与用薬剤；および
［４６］ 吸入用薬剤であることを特徴とする、［１］〜［１１］、又は［３９］〜［４２］のいずれかに記載の局所投与用薬剤
に関するものである。
以下に、本発明の態様について詳細に説明する。
「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素が挙げられる。特に好ましくはフッ素、または塩素が挙げられる。
「アルキル基」としては、炭素数１〜１０の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基が挙げられる。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、ブチル基、２−メチルプロピル基、１−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基、ペンチル基、３−メチルブチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、１−エチルペンチル基、オクチル基、１−メチルヘプチル基、２−エチルヘキシル基、ノニル基、又はデシル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ、更に好ましくは炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。
「アルキルカルボニル基」、「アルキルスルホニル基」、「アルキルアミノ基」及び「ジアルキルアミノ基」におけるアルキルとしては、前記アルキル基と同じものが挙げられる。ここで前記ジアルキルアミノ基における２つのアルキルは同一もしくは異なっていてもよい。
「シクロアルキル基」としては、３〜８員の単環性のシクロアルキル基が挙げられる。具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
「アルコキシ基」としては、炭素数１〜１０の直鎖状もしくは分枝状のアルコキシ基が挙げられる。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、１−メチルエトキシ基、ブトキシ基、２−メチルプロポキシ基、１−メチルプロポキシ基、１，１−ジメチルエトキシ基、ペントキシ基、３−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基、１−エチルプロポキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基、４−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、ヘプチルオキシ基、１−メチルヘキシルオキシ基、１−エチルペンチルオキシ基、オクチルオキシ基、１−メチルヘプチルオキシ基、２−エチルヘキシルオキシ基、ノニルオキシ基、又はデシルオキシ基等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられ、更に好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基が挙げられる。
「アルコキシカルボニル基」におけるアルコキシとしては、前記アルコキシ基と同じものが挙げられる。
「アルケニル基」としては、１〜３個の２重結合を有する炭素数２〜８の直鎖状もしくは分枝状のアルケニル基が挙げられる。具体的には、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−メチルエテニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、４−ペンテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、又は１−オクテニル基等が挙げられる。好ましくは炭素数２〜４のアルケニル基が挙げられる。
「シクロアルケニル基」としては、１または２個の２重結合を有する３〜８員の単環性のシクロアルケニル基が挙げられる。具体的には、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプテニル基、シクロヘプタジエニル基、又はシクロオクテニル基等が挙げられる。
「アルキニル基」としては、１または２個の３重結合を有する炭素数２から８の直鎖状または分枝状のアルキニル基が挙げられる。具体的には、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル２−プロピニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、５−ペンチニル基、１−メチル−３−ブチニル基、１−ヘキシニル基、２−ヘキシニル基等が挙げられる。好ましくは炭素数２〜４のアルキニル基が挙げられる。
「アリール基」としては、フェニル基、１−ナフチル基、又は２−ナフチル基が挙げられる。
「複素環基」としては、芳香族複素環基又は脂肪族複素環基が挙げられる。
「芳香族複素環基」としては、０〜３の窒素原子、０〜１の酸素原子、０〜１の硫黄原子から選択される１〜３のヘテロ原子を含む、５〜１０員の、単環性もしくは２環性の芳香族複素環基が挙げられる。具体的には、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピリジル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、チアゾリル基、又はオキサゾリル基等が挙げられる。ここで該芳香族複素環基における結合位置は特に限定されず、任意の窒素原子もしくは炭素原子上で結合していてもよい。
「脂肪族複素環基」としては、０〜３の窒素原子、０〜１の酸素原子、０〜１の硫黄原子から選択される１〜３のヘテロ原子を含む、５〜８員の、単環性の脂肪族複素環基が挙げられる。具体的には、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１−オキソチオモルホリニル基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基等が挙げられる。ここで該脂肪族複素環基における結合位置は特に限定されず、任意の窒素原子もしくは炭素原子上で結合していてもよい。
「アルキレン」としては、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝状のアルキレンが挙げられる。具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、１−メチルメチレン、１−エチルメチレン、１−プロピルメチレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、２−メチルテトラメチレン、又は３−メチルペンタメチレン等が挙げられる。
「オキシアルキレン」としては、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝状のオキシアルキレンが挙げられる。具体的には、−ＯＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）２−、−Ｏ（ＣＨ２）３−、−Ｏ（ＣＨ２）４−、−Ｏ（ＣＨ２）５−、−Ｏ（ＣＨ２）６−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−で表される２価基等が挙げられる。
「シクロアルキレン」としては、４〜７員の単環性のシクロアルキレンが挙げられる。具体的には、１，３−シクロブタンジイル、１，３−シクロペンタンジイル、１，３−シクロヘキサンジイル、１，４−シクロヘキサンジイル、１，３−シクロヘプタンジイル、又は１，５−シクロヘプタンジイル等が挙げられる。
「オキシシクロアルキレン」としては、４〜７員の単環性のオキシシクロアルキレンが挙げられる。具体的には、以下の式（７）〜式（９）：
Figure 0004768263
からなる群より選択される任意の２価基が挙げられる。
環Ａにおける「６〜１０員の単環性もしくは二環性の芳香族炭素環」としては、ベンゼン環又はナフタレン環が挙げられる。
環Ａにおける「０〜２個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、及び０もしくは１個の硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環性もしくは２環性の芳香族複素環」としては、ピロール環、ピリジン環、フラン環、チオフェン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、トリアジン環、インドール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾチアゾール環、キノリン環、キナゾリン環又はプリン環等が挙げられる。好ましくは、ピリジン環、フラン環、又はチオフェン環が挙げられる。
Ｙ２における「１〜２個の窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子（該硫黄原子は１もしくは２個の酸素原子で酸化されていてもよい。）から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む単環性の、５〜７員の飽和含窒素複素環の２価基」としては、ピロリジンジイル基、ピペリジンジイル基、ピペラジンジイル基、モルホリンジイル基、チオモルホリンジイル基、１−オキソチオモルホリンジイル基、１，１−ジオキソチオモルホリンジイル基等が挙げられ、任意の炭素原子もしくは窒素原子で、隣接する環Ａ及びＱ２と結合していてもよい。該飽和含窒素複素環の２価基として、好ましくは、１，３−ピロリジンジイル基、１，４−ピペラジンジイル基、１，３−ピペラジンジイル基、１，４−ピペリジンジイル基、１，３−ピペリジンジイル基、２，４−モルホリンジイル基、２，４−チオモルホリンジイル基、１−オキソ−２，４−チオモルホリンジイル基、又は１，１−ジオキソ−２，４−チオモルホリンジイル基等が挙げられる。
Ｒにおけるアルキル基、シクロアルキル基、又はアルコキシ基が置換されている場合の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基等が挙げられ、同一もしくは異なる１又は複数、好ましくは１〜５個の置換基で置換されていてもよい。具体的には、塩素、フッ素、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基等が挙げられる。
Ｒにおけるアルキル基としては、好ましくは、炭素数１〜３のアルキル基が挙げられる。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基が挙げられる。Ｒにおける置換アルキル基としては、好ましくはトリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−メトキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ジメチルアミノエチル基等が挙げられる。Ｒにおけるアルコキシ基としては、好ましくは炭素数１〜３のアルコキシ基が挙げられる。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、１−メチルエトキシ基が挙げられる。Ｒにおける置換アルコキシ基としては、好ましくはトリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２−メトキシエトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基、２−ジメチルアミノエトキシ基が挙げられる。
Ｒにおける置換アミノ基の置換基としては、アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基、又はアルコキシ基で置換されたアルキル基が挙げられ、同一又は異なる基が１又は２個置換していてもよい。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、２−エトキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−エトキシエチル基等が挙げられる。あるいは、Ｒにおける置換アミノ基の２個の置換基が結合して隣接する炭素原子と共に５〜７員の含窒素複素環を形成していてもよく、該含窒素複素環としては、下記のＲ１１及びＲ１２が結合して形成する含窒素複素環と同じものが挙げられる。具体的には、ピロリジン、Ｎ−メチルピペラジン、ピペリジン、又はモルホリン等が挙げられる。
Ｙ１におけるアルキレンとしては、好ましくは、炭素数１〜３のアルキレンが挙げられる。具体的にはメチレン、メチルメチレン、エチレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、トリメチレン等が挙げられる。
Ｙ１におけるオキソ基で置換されたアルキレンは、アルキレンを構成する任意のメチレンがカルボニルで置換された２価基を表し、好ましくは、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＯ−で表される２価基等が挙げられる。
Ｙ２におけるアルキレンとしては、好ましくは、炭素数１〜３のアルキレンが挙げられる。具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン等が挙げられる。
Ｙ２における水酸基もしくはオキソ基で置換されたアルキレンは、アルキレンを構成する任意のメチレンが水酸基もしくはカルボニルで置換された２価基を表し、好ましくは、−ＣＨＯＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＯＨ−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＯ−で表される２価基等が挙げられる。
Ｙ２におけるオキシアルキレンとしては、好ましくは、−ＯＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）２−、又は−Ｏ（ＣＨ２）３−で表される２価基等が挙げられ、当該２価基における酸素原子が環Ａと結合している。
Ｙ２が式：
Figure 0004768263
で表される２価基を表す場合、任意の方向で結合していてもよい。
Ｚにおけるアルキレンとしては、好ましくは、炭素数１〜３のアルキレンが挙げられる。具体的にはメチレン、メチルメチレン等が挙げられる。
Ｑ１におけるアルコキシ基としては、好ましくは、直鎖状もしくは分枝状の炭素数１〜４のアルコキシ基が挙げられる。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。
Ｑ１又はＱ２が以下の置換基群：
−ＣＯＯＲ１０；−ＣＯＳＲ１０；−ＯＣＯＯＲ１０；−ＯＣＯＲ１０；−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２；−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は前記と同義である。）；及び以下の式（３）〜（６）：
Figure 0004768263
（式中、Ｍおよびｑは前記と同義である。）
で表されるいずれかの基；
から選択される置換基を表す場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２におけるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基又はシクロアルケニル基が置換されている場合の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のアリール基、又は置換もしくは無置換の芳香族複素環基等が挙げられ、同一もしくは異なる１又は複数、好ましくは１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
前記置換のアミノ基における置換基としては、アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基、又はアルコキシ基で置換されたアルキル基が挙げられ、同一又は異なる基が１又は２個置換していてもよい。あるいは、置換アミノ基の２個の置換基が結合して、隣接する窒素原子とともに５〜７員の含窒素複素環を形成していてもよい。該含窒素複素環としては、下記のＲ１１とＲ１２が結合して隣接する窒素原子とともに形成する含窒素複素環と同じものが挙げられる。
前記アリール基としては、フェニル基、１−ナフチル基、又は２−ナフチル基が挙げられ、前記芳香族複素環基としては、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−フリル基又は３−フリル基等が挙げられる。
前記置換のアリール基又は置換の芳香族複素環基における置換基としては、塩素もしくはフッ素等のハロゲン原子；水酸基；メチル基もしくはエチル基等のアルキル基；メトキシ基もしくはエトキシ基等のアルコキシ基；アミノ基；アルキルアミノ基；ジアルキルアミノ基；又はトリフルオロメチル基等の１〜３個のハロゲン原子で置換されたアルキル基等が挙げられる。
前記置換のアルコキシ基における置換基としては、塩素もしくはフッ素等のハロゲン原子；水酸基；メトキシ基、エトキシ基もしくはプロポキシ基等のアルコキシ基；置換もしくは無置換のアリール基；又は置換もしくは無置換の芳香族複素環基等が挙げられる。該アリール基又は該芳香族複素環基における置換基は、前述のＲ１０、Ｒ１１、及びＲ１２におけるアルキル基等の置換基におけるものと同義である。
Ｒ１１及びＲ１２が結合して隣接する窒素原子と共に形成する、５〜７員の含窒素複素環としては、１〜２個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、０もしくは１個の硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の飽和含窒素複素環が挙げられ、当該硫黄原子は１もしくは２個の酸素原子で置換されていてもよい。具体的には、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、１−オキソチオモルホリン、１，１−ジオキソチオモルホリン等が挙げられ、それぞれ水酸基、カルボキシ基、アルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルスルホニル基、アルコキシ基又はアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。該含窒素複素環として、好ましくは式（２）：
Figure 0004768263
［式中、Ｙ３は、単結合、メチレン、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ１ ４（Ｒ１４は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルキルカルボニル基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基、又は炭素数１〜４のアルキルスルホニル基を表す。）を表し、
ｑ１は０〜４の整数を表し、
Ｒ１３は、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、又は炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基を表す。］
で表される飽和含窒素複素環が挙げられる。
Ｒ１０として、好ましくは、置換もしくは無置換の直鎖状もしくは分枝状の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ、置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、置換もしくは無置換のアリール基又は置換もしくは無置換のアミノ基等が挙げられる。Ｒ１０として具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、ブチル基、２−メチルプロピル基、１−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、２−ベンジルオキシエチル基、２−ジメチルアミノエチル基又は２−モルホリノエチル基等が挙げられる。
Ｒ１１およびＲ１２としては、好ましくは、置換もしくは無置換の直鎖状もしくは分枝状の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ、置換基としては、水酸基、又はアルコキシ基等が挙げられる。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、ブチル基、２−メチルプロピル基、１−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基等が挙げられる。または、Ｒ１１及びＲ１２が結合して、隣接する窒素原子と共に５〜７員の含窒素複素環を形成する場合も好ましい態様の一つである。該含窒素複素環として具体的には、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、ピペリジン、又はモルホリン等が挙げられる。
Ｑ１又はＱ２が前記置換基群から選択される任意の置換基を表す場合、好ましくは、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＳＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、又は−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２が挙げられる、更に好ましくは、−ＣＯＯＲ１０が挙げられる。
また、ｍは好ましくは１を表す。
Ｑ２におけるＲ１０又はＲ１１がＲと結合して、隣接する環Ａと共に形成する２もしくは３環性の９〜１４員の縮合環は、好ましくは下式：
Figure 0004768263
（式中環Ａ”は環Ａと同義であり、ｑは１〜３の整数を表す。）
で表される。更に好ましくは下式：
Figure 0004768263
（式中ｑは前記と同義である。）
で表される。
本発明のアデニン化合物は、置換基の種類によっては、全ての互変異性体、幾何異性体、立体異性体を含む概念であり、それらの混合物であってもよい。
すなわち、一般式（１）の化合物において不斉炭素原子がひとつ以上存在する場合には、ジアステレオマーや光学異性体が存在するが、これらジアステレオマーや光学異性体の混合物や単離されたものも本発明に含まれる。
また、一般式（１）で示されるアデニン化合物とその互変異性体は化学的に等価であり、本発明のアデニン化合物はその互変異性体も含む。該互変異性体は具体的には、一般式（１’）：
Figure 0004768263
［式中、環Ａ、ｍ、ｎ、Ｒ、Ｘ１、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ、Ｑ１、及びＱ２は前記と同義である。］
で表されるオキソ体である。
薬学上許容される塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩、トリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩等の有機塩基塩等が挙げられ、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの塩基性あるいは酸性アミノ酸といったアミノ酸塩が挙げられる。また、一般式（１）で表される化合物は、水和物、又はエタノール和物等の溶媒和物であってもよい。
一般式（１）で表される化合物は、以下の方法で製造することができる。なお、以下に記載のない出発原料化合物は、以下の方法に準じ、あるいは国際公開第９８／０１４４８号パンフレットもしくは国際公開第９９／２８３２１号パンフレットに記載された方法等の公知の方法またはそれに準じた方法に従い製造することができる。
製造方法１
Figure 0004768263
（式中、Ｑ３はＱ１、又はカルボキシ基を表し、Ｑ４はＱ２、カルボキシ基又は水酸基を表し、Ｌは脱離基を表し、環Ａ、ｍ、ｎ、Ｒ、Ｘ１、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ、Ｑ１、及びＱ２は前記と同義である。）
化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ）と化合物（ＶＩＩＩ）とを塩基存在下、反応させることにより得ることができる。
塩基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム等の金属水素化物、又はｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド等を用いることができる。溶媒としては例えば、四塩化炭素、クロロホルムもしくは塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリル等の非プロトン性溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＸ）とを反応させることにより得ることができる。
Ｘ１がＮＲ１の場合は、塩基存在下または非存在下に反応させる。塩基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等の金属水酸化物、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくは４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジグライム等のエーテル系溶媒、プロパノールもしくはブタノールなどのアルコール系溶媒、又はジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒等を用いることができ、あるいは無溶媒で行ってもよい。反応温度は例えば、約５０℃から２００℃までの範囲から選択される。
Ｘ１が酸素原子または硫黄原子の場合は、塩基存在下に反応させる。塩基としては例えば、ナトリウムもしくはカリウム等のアルカリ金属、又は水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジグライム等のエーテル系溶媒、又はジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等を用いることができ、あるいは無溶媒で行ってもよい。反応温度は例えば、約５０℃から２００℃までの範囲から選択される。
なお、化合物（Ｉ）から化合物（ＩＶ）を製造する工程において、上記と同様の方法で最初に化合物（ＩＩＩ）を合成し、これを化合物（ＶＩＩＩ）と反応させることにより化合物（ＩＶ）を得ることもできる。
化合物（Ｖ）は、化合物（ＩＶ）のブロモ化により得ることができる。ブロモ化剤としては例えば、臭素、臭化水素酸ペルブロミド、又はＮ−ブロモサクシミド等を用いることができ、反応において例えば、酢酸ナトリウム等の反応助剤を加えてもよい。溶媒としては例えば、四塩化炭素、塩化メチレンもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸、又は二硫化炭素等を用いることができる。反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
化合物（ＶＩ）は、化合物（Ｖ）とナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド等を反応させることにより得ることができる。
溶媒としては例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、又は用いられる金属アルコキシドに対応するメタノール等のアルコール系溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
化合物（ＶＩＩ）は、化合物（ＶＩ）あるいは化合物（Ｖ）を酸性条件下で処理することにより得ることができる。
酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸等の無機酸、又はトリフルオロ酢酸等の有機酸等を用いることができる。溶媒としては例えば、水、または、水と有機溶媒との混合溶媒を用いることができる。前記有機溶媒としては、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリル等の非プロトン性溶媒、又はメタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
尚一般式（１）の化合物においてＸ１が単結合を表す場合、本明細書実施例に記載された方法で製造することができる。また、化合物（ＩＩＩ）に相当する合成中間体を、前記国際公開第９８／０１４４８号パンフレットに記載された方法に準じて製造することができる。
製造方法２
Figure 0004768263
（式中、環Ａ、ｍ、ｎ、Ｒ、Ｘ１、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ、Ｑ３、及びＱ４は前記と同義であり、Ｘはアミノ基、水酸基、又はメルカプト基を表し、Ｌは脱離基を表す。）
化合物（ＸＩＩ）は、化合物（Ｘ）と化合物（ＸＩ）とを塩基存在下、反応させることにより得ることができる。
塩基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等の金属水酸化物、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンもしくは４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、又はナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド等を用いることができる。溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒、又はジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリル等の非プロトン性溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
化合物（ＸＩＶ）は、化合物（ＸＩＩ）と化合物（ＸＩＩＩ）とを塩基存在下または非存在下、反応させることにより得ることができる。
塩基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等の金属水酸化物等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンもしくは４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、又はナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジグライム等のエーテル系溶媒、メタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒、又はトルエン、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等を用いることができ、あるいは無溶媒で行ってもよい。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
なお、化合物（ＸＩＩ）から化合物（ＸＩＶ）を製造する工程において、化合物（ＸＶ）を合成し、化合物（ＸＩＶ）を得ることもできる。
Ｘがアミノ基の場合、化合物（ＸＶ）は、化合物（ＸＩＩ）とグアニジンとを塩基存在下または非存在下、反応させることにより得ることができる。
塩基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等の金属水酸化物、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンもしくは４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、又はナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジグライム等のエーテル系溶媒、メタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒、又はトルエン、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等を用いることができ、あるいは無溶媒で行ってもよい。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
Ｘが水酸基の場合、化合物（ＸＶ）は、化合物（ＸＩＩ）と尿素とを塩基存在下または非存在下、反応させることにより得ることができる。塩基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等の金属水酸化物、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンもしくは４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、又はナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジグライム等のエーテル系溶媒、メタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒、又は、トルエン、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等を用いることができ、あるいは無溶媒で行ってもよい。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
Ｘがメルカプト基の場合、化合物（ＸＶ）は、化合物（ＸＩＩ）とベンゾイルイソシアネートを塩基存在下または非存在下反応させ、次いで環化反応を行うことにより得ることができる。
ベンゾイルイソシアネートとの反応では、塩基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンもしくは４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基等を用いることができる。溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
環化反応では、塩基としては例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、又はナトリウムメトキシドもしくはｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、エタノールもしくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、又はジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、約室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
化合物（ＸＩＶ）は、化合物（ＸＶ）と化合物（ＸＶＩ）とを塩基存在下、反応させることにより得ることができる。塩基としては例えば、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム等の金属水素化物、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、もしくは４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、又はｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド等を用いることができる。溶媒としては例えば、四塩化炭素、クロロホルムもしくは塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリル等の非プロトン性溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
製造方法３
上記式（ＩＩ）〜式（ＸＶＩ）において、Ｑ３又はＱ４がカルボキシ基または水酸基である場合、当業者にとって公知の方法またはそれに準じた方法に従い、それぞれＱ１又はＱ２に変換できる。該方法については、例えば、「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション、Ｒ．Ｃ．ラロック著、（ＶＣＨパブリッシャーズ，Ｉｎｃ、１９８９）」に記載されている。以下、具体的に説明する。
（１）Ｑ１又はＱ２が−ＣＯＯＲ１０で表される場合、
本発明化合物の製造中間体であるカルボン酸を酸ハロゲン化物とした後、Ｒ１ ０ＯＨを反応させることによりエステル体を得ることができる。ハロゲン化剤としては例えば、塩化チオニル、塩化ホスホリル、五塩化リン、三塩化リン等を用いることができる。溶媒としては例えば、四塩化炭素、クロロホルムもしくは塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はトルエンもしくはキシレン等の非プロトン性溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。エステル化反応において、塩基として例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、もしくは４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基等を用いることができる。溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、又はジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
（２）Ｑ１又はＱ２が−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２で表される場合、
本発明化合物の製造中間体であるカルボン酸を酸ハロゲン化物とした後、Ｒ１ １Ｒ１２ＮＨを反応させることによりアミド体を得ることができる。または、カルボン酸とＲ１１Ｒ１２ＮＨとの縮合反応により得ることができる。酸ハロゲン化物との反応において、塩基として例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム等の金属水素化物、ブチルリチウム等の有機リチウム化合物、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、もしくは４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基等を用いることができる。溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、又はジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。縮合反応においては活性エステル化試薬を共存させてもよく、縮合剤としては例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミド類等を用いることができる。活性エステル化試薬としては例えば、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、又はＮ−ヒドロキシコハク酸イミド等を用いることができる。溶媒としては例えば、クロロホルムもしくは塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、又はジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
（３）Ｑ１又はＱ２が−ＯＣＯＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０又は−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２で表される場合、
本発明化合物の製造中間体である水酸基とＬ１ＣＯＯＲ１０、Ｌ１ＣＯＲ１０、またはＬ１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（Ｌ１は脱離基を表し、好ましくは、ハロゲン原子を表し、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は前記と同義である。）とを塩基存在下、反応させることにより炭酸誘導体、アシル体、又はウレタン誘導体を得ることができる。塩基として例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、もしくは４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基等を用いることができる。溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、又はジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
（４）Ｑ１又はＱ２が式（３）〜（６）のいずれかで表される場合
式（３）もしくは（４）のラクトンの場合，ヒドロキシカルボン酸を酸で処理することにより得ることができる。酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸等の無機酸、又はメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸等を用いることができる。また、無水酢酸等の酸無水物を用いることもできる。溶媒としては例えば、水、有機溶媒、または、水と有機溶媒との混合溶媒を用いることができる。前記有機溶媒としては、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベンゼンもしくはアセトニトリル等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
式（５）もしくは（６）の環状炭酸エステルの場合、ジヒドロキシ化合物とトリホスゲンとを塩基存在下、反応させることにより得ることができる。塩基として例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、もしくは４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基等を用いることができる。溶媒としては例えば、クロロホルムもしくは塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、又はベンゼンもしくはトルエン等の非プロトン性溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
尚、製造方法３に記載された各製造工程は、本製造工程以降に行う反応に支障が無い限り、製造方法１又は２におけるいずれの化合物を原料としてもよく、製造方法１又は２に記載された反応式中のいずれの工程で行ってもよい。
本発明のアデニン化合物、その中間体、又はその原料化合物が官能基を有している場合、必要に応じて、適当な工程、すなわち製造法１又は２で示された各製造方法の途中の段階等で、当業者の常法に従い、置換基導入反応、又は官能基変換反応等を行うことができる。これらについては「実験化学講座（日本化学会編、丸善）」、又は「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション、Ｒ．Ｃ．ラロック著、（ＶＣＨ パブリッシャーズ，Ｉｎｃ、１９８９）」等に記載された方法等を用いることができる。官能基変換反応としては、例えば、酸ハライド、スルホニルハライド等を用いてアシル化又はスルホニル化を行う反応、ハロゲン化アルキル等のアルキル化剤を反応させる反応、加水分解反応、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応やＷｉｔｔｉｇ反応等の炭素−炭素結合形成反応、酸化もしくは還元反応等が挙げられる。
また、本発明の化合物またはその中間体がアミノ基、カルボキシ基、水酸基、オキソ基等の官能基を有している場合、必要に応じて保護、脱保護の技術を用いることができる。好適な保護基、保護する方法、および脱保護する方法としては、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．；１９９０）」などに詳細に記されている。
本発明の一般式（１）の化合物またはそれを製造するための中間体は当業者に公知の方法で精製することができる。例えば、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、もしくはイオン交換カラムクロマトグラフィー）、又は再結晶等で精製することができる。再結晶溶媒として例えば、メタノール、エタノールもしくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼンもしくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリル等の非プロトン系溶媒、水またはこれらの混合溶媒等を用いることができる。その他精製方法としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１巻等に記載された方法等を用いることができる。
本発明の一般式（１）の化合物において、１つ以上の不斉点がある場合、通常の方法に従って、その不斉点を有する原料を用いるか、または途中の段階で不斉を導入することにより製造することができる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割などを行うことで得ることができる。光学分割法として例えば、一般式（１）の化合物もしくはその中間体を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、もしくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、またはアセトニトリル等の非プロトン系溶媒、およびこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、もしくは乳酸等のモノカルボン酸、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸もしくはリンゴ酸等のジカルボン酸、またはカンファースルフォン酸もしくはブロモカンファースルフォン酸等のスルフォン酸）と塩を形成させるジアステレオマー法により行うことができる。
一般式（１）の化合物もしくはその中間体がカルボキシ基等の酸性官能基を有する場合は光学活性なアミン（例えばα−フェネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）と塩を形成させることにより行うこともできる。
塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取するまえに必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸またはアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒およびこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じ、光学分割した塩を通常の方法で酸または塩基で処理しフリー体として得ることもできる。
本発明のアデニン化合物、それらの互変異性体、またはその薬学上許容される塩は、インターフェロン誘導活性、及び／又はＩＬ−４及びＩＬ−５産生抑制活性を示し、ウイルス性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患等の治療剤もしくは予防剤として有効である。また、本発明のアデニン化合物、それらの互変異性体、またはその薬学上許容される塩は、局所投与された場合に、投与組織で薬効を示すが、生体内の酵素により、実質的に薬効が減弱した別の化合物（分解物）に変換され、全身性の薬理学的活性を示さないことを特徴とする局所投与用薬剤として有用である。ここで薬効とは、化合物の薬理学的活性を表し、具体的には、インターフェロン誘導活性、ＩＬ−４産生阻害活性、および／又はＩＬ−５産生阻害活性等が挙げられる。
好ましくは、分解物は親化合物よりも１０倍、より好ましくは１００倍、更にこのましくは１０００倍薬効が減弱している。
該薬理学的活性は、当業者に公知の任意の測定方法で評価することができ、好ましくはインビトロ測定方法で評価することができる。具体的な測定方法としては、Ｍｅｔｈｏｄ ｉｎ ＥＮＺＹＭＯＬＯＧＹ（アカデミックプレス）等に記載されている方法、市販のＥＬＩＳＡキット（例えば、ＡＮ’ＡＬＹＳＡ（Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ）等）を用いる方法、又は本明細書実施例に記載されている方法等が挙げられる。
例えば、インターフェロン誘導活性を、マウス脾細胞を用いたバイオアッセイで測定し、親化合物（本発明の化合物）とその分解物について同一濃度でのインターフェロン産生量（ＩＵ／ｍｌ）を比較することができる。また、一定のインターフェロン産生能力を示す親化合物及びその分解物の薬物濃度を比較することもできる。
また、薬理学的活性として、インターフェロン誘導活性等に基づく生体内における生体内作用が挙げられる。該生体内作用としては、免疫賦活作用、インフルエンザ様症状等が挙げられる。免疫賦活作用としては、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞等の細胞障害活性を誘導すること等が挙げられ、インフルエンザ様症状としては、発熱等が挙げられる。発熱とは、哺乳動物における体温の上昇を表し、例えばヒトでは平熱以上に体温が上昇することを表す。
局所投与の方法としては特に限定は無いが、鼻腔、肺胞もしくは気道に対して投与する場合には、通気又は吸入による投与方法、皮膚に対して投与する場合には皮膚への塗布による投与、経眼的に投与する場合には点眼による投与等が挙げられる。好ましくは、通気又は吸入による投与方法が挙げられる。
本明細書の化合物が、局所投与された場合、ヒトまたは動物の血中等で分解されて分解物となることは、例えばｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、血清中、又は肝Ｓ９中での半減期によっても確認することができる。ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて本発明の化合物の半減期を決定する試験法については、公知である。
上記「分解物」とは、一般式（１）においてＱ１及び／又はＱ２における置換基に含まれる、アミド結合又はエステル結合が、加水分解されて生成するカルボキシ基又は水酸基を有する化合物を表す。
本発明の化合物の肝Ｓ９中の半減期の測定方法は以下のとおりである。すなわち、本発明の化合物を肝Ｓ９溶液に添加し、３７±０．５℃で、５分〜２時間インキュベートする。一定時間ごとに、肝Ｓ９溶液中に残存する本発明の化合物量をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）等で定量することにより消失速度定数を求め、半減期を算出する。ここで肝Ｓ９とは、哺乳動物の肝臓を生理食塩水、シュークロース溶液、ＫＣｌ溶液等の水溶液中でホモジネートした後、９０００ｘｇで遠心分離しその上清画分を集めたものを表す。ここで水溶液は、通常肝臓に対して２〜４倍量用いる。哺乳動物としては、ヒト、イヌ、ウサギ、モルモット、マウス、又はラット等が挙げられる。肝Ｓ９は、適宜緩衝液等で希釈して用いることができる。
本発明の化合物の、血清中半減期の測定方法は以下のとおりである。すなわち、本発明の化合物を血清溶液に添加し、３７±０．５℃で、５分〜２時間インキュベートする。一定時間ごとに、血清溶液中に残存する本発明の化合物量をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）等で定量することにより消失速度定数を求め、半減期を算出する。具体的には実施例に記載された方法が挙げられる。
ここで血清とは、血液から血球や血液凝固因子を遠心分離等により除去した上清画分を表し、適宜緩衝液等で希釈して用いることができる。
本発明の化合物は、局所投与のために使用される製剤であれば、如何なる製剤で処方してもよい。該製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、許容される通常の担体、賦形剤、結合剤、安定剤、緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を含有することができる。
局所投与用薬剤の製剤例としては、軟膏、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、テープ剤、経皮パッチ製剤、湿布剤、スプレー剤、エアゾル剤、または吸入器もしくは通気器用カートリッジ噴霧用の水剤／懸濁剤、点眼剤、点鼻剤、外用散剤等が含まれる。
軟膏、クリーム剤およびゲル剤には通常０．０１〜１０ｗ／ｗ％の本発明の化合物が含まれ、水性または油性基剤に好適な増粘剤および／またはゲル化剤および／または溶媒を添加してもよい。該基剤としては、例えば水および／または液体パラフィンもしくはスクアランなどの油、種々の脂肪酸エステル類、落花生油もしくはヒマシ油などの植物油、スクアレン等の動物油またはポリエチレングリコールなどの溶媒が挙げられる。増粘剤およびゲル化剤としては、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜蝋、カルボキシポリメチレンおよびセルロース誘導体および／またはモノステアリン酸グリセリル等の非イオン性乳化剤が挙げられる。
ローション剤には通常０．０１〜１０ｗ／ｗ％の本発明の化合物が含まれ、水性または油性基剤で処方してもよく、一般に乳化剤、安定剤、分散剤、沈殿防止剤または、増粘剤を含んでいてもよい。
外用散剤には通常０．０１〜１０ｗ／ｗ％の本発明の化合物が含まれ、好適な粉末基剤、例えばタルク、乳糖またはデンプンによって形成してもよい。点滴薬は水性または非水性基剤で処方してもよく、分散剤、可溶化剤、沈殿防止剤または防腐剤を含んでいてもよい。
スプレー剤は、例えば好適な液化噴射剤を使用して、水溶液もしくは懸濁液として、または計量用量吸入器のような加圧パックから送達されるエアゾルとして処方してもよい。
吸入に適したエアゾル剤は、懸濁液または溶液のいずれかであってよく、一般に本発明の化合物およびフルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボンまたはそれらの混合物などの適切な噴射剤、特にヒドロフルオロアルカン、特に１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはそれらの混合物を含む。エアゾル剤は所望により界面活性剤、例えばオレイン酸またはレシチンおよび共溶媒、例えばエタノールなどの当技術分野で十分公知のさらなる調剤賦形剤を含んでもよい。
吸入器もしくは通気器で用いられる、例えばゼラチンのカプセルまたはカートリッジは、本発明で用いられる化合物を吸入するための粉末混合物および乳糖またはデンプンなどの好適な粉末基剤を含有して処方してもよい。それぞれのカプセルまたはカートリッジには通常２０μｇ〜１０ｍｇの本発明の化合物が含まれる。又は別法として、本発明で用いられる化合物は乳糖などの賦形剤を伴わずに提供してもよい。
発明の局所投与用薬剤中、本発明に用いられる有効化合物の割合は、製造される製剤の形態にもよるが、一般に０．００１〜１０重量％であり、好ましくは０．００５〜１％である。また、吸入または通気用散剤において用いられる割合は、０．１〜５％の範囲内である。
エアゾル剤は好ましくは、それぞれの計量用量またはエアゾルの「ひと吹きの量」には、本発明で用いられる化合物が２０μｇ〜２０００μｇ、好ましくは約２０μｇ〜５００μｇ含まれる。投与は１日に１回または１日に数回、例えば２、３、４または８回でよく、例えば各回１、２または３用量を与える。
本発明の医薬組成物はまた、他の治療上有効な薬剤と組み合わせて使用してもよい。例えば、抗喘息薬として用いられる場合は、これをβ２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗ヒスタミン剤または抗アレルギー剤、特にβ２−アドレナリン受容体アゴニスト等と組み合わせて使用することができる。かかる組合せの個々の化合物は、医薬製剤を個別にまたは組み合わせて、逐次または同時のいずれかで投与してもよい。
以下に実施例及び参考例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
参考例１
２−ブトキシアデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）の合成
ナトリウム１３．５６ｇ（５９０ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール４８０ｍｌに溶解させた後、２−クロロアデニン（２−ｃｈｌｏｒｏａｄｅｎｉｎｅ）４．０ｇ（２３．５９ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で１９時間撹拌した。放冷し、水４００ｍｌ加え３０分撹拌した後、有機層を分離、濃縮した。残渣に水４００ｍｌ加え、濃塩酸で中和、析出固体を濾取、エタノールで洗浄し、３．７２ｇ（１７．９７ｍｍｏｌ）の白色固体として標記化合物を得た。収率７６％。
参考例２
メチル３−ブロモメチルベンゾエート（Ｍｅｔｈｙｌ ３−ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ）の合成
３−ブロモメチルベンゾイルクロリド（３−ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）１．９６ｇ（１０．３７ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１．５ｍｌを加えて室温で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタン抽出を行い有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、１．９０ｇ（１０．２９ｍｍｏｌ）の無色オイルとして標記化合物を得た。収率９７％。
参考例３
２−ブトキシ−９−（３−メトキシカルボニルベンジル）アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
参考例１で得られた２−ブトキシアデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）０．６６ｇ（３．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．８０ｇ（５．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４０ｍｌに加えた後、参考例２で得られた化合物１．９９ｇ（１０．７８ｍｍｏｌ）を加え室温で１８時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣を水にあけジクロロメタン抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２０ｇ、溶出溶媒：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝３００／１〜５０／１）で精製し、０．５０ｇ（１．４１ｍｍｏｌ）の白色固体として標記化合物を得た。収率４４％。
参考例４
８−ブロモ−２−ブトキシ−９−（３−メトキシカルボニルベンジル）アデニン（８−Ｂｒｏｍｏ−２−ｂｕｔｏｘｙ−９−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
参考例３で得られた２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ ０．４１ｇ（１．５４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム１．１４ｇ（１３．９０ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの酢酸に溶解させた後、臭素０．１ｍｌ（７．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣を水にあけジクロロメタン抽出、有機層を飽和重曹水、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗った後無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、０．４５ｇ（１．０４ｍｍｏｌ）の黄色タールとして標記化合物を得た。収率９０％。
参考例５
２−ブトキシ−９−（３−カルボキシベンジル）−８−メトキシアデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−（３−ｃａｒｂｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−８−ｍｅｔｈｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）の合成
Ｎａ ０．４９ｇ（２１．３０ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍｌに溶解させた後、参考例４で得られた８−Ｂｒｏｍｏ−２−ｂｕｔｏｘｙ−９−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ ０．２２ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）を加え、３０時間還流撹拌した。放冷後、濃塩酸で中和し濃縮した。残渣を水にあけ析出個体を濾別、メタノールで洗浄し、０．１３ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の白色固体として標記化合物を得た。収率６９％。
参考例６
２−ｎ−ブチルアミノアデニン（２−ｎ−Ｂｕｔｙｌａｍｉｎｏａｄｅｎｉｎｅ）の合成
オートクレーブ（２００ｍＬ）に２−クロロアデニン（６．０ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）とｎ−ブチルアミン（３０ｍＬ）を加え、１３０℃で１５０時間反応させた。反応液を減圧濃縮した後、残渣に水を注入し固体を析出させた。析出固体を塩化メチレン、メタノールで順次洗浄して、２．０８ｇの黄橙色粉末固体として標記化合物を得た。収率３０％。
参考例７
９−ベンジル−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）アデニン（９−ｂｅｎｚｙｌ−２−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
９−ベンジル−２−クロロアデニン（９−ｂｅｎｚｙｌ−２−ｃｈｌｏｒｏａｄｅｎｉｎｅ）１．０ｇ（３．８ｍｍｏｌ）を２−アミノエタノール８ｍｌ中、１１０℃で４時間撹拌した。反応物に水１００ｍｌを加え、析出固体を濾取し、１．１ｇ（３．８ｍｍｏｌ）の白色固体として標記化合物を得た。収率１００％。
参考例８
９−ベンジル−８−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）アデニン（９−ｂｅｎｚｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−２−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
参考例７で得られた９−ｂｅｎｚｙｌ−２−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｄｅｎｉｎｅ １００ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の酢酸溶液に２．０Ｍ臭素／酢酸溶液０．１８ｍｌ（０．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応物に水３ｍｌを加えた後、氷冷下４０％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、析出固体を濾取し、１３０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の白色固体として標記化合物を得た。収率１００％。
参考例９
２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−９−｛（６−メチル−３−ピリジル）メチル｝アデニン（２−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−９−｛（６−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
参考例７と同様の方法で標記化合物を得た。
参考例１０
８−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−９−｛（６−メチル−３−ピリジル）メチル｝アデニン（８−ｂｒｏｍｏ−２−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−９−｛（６−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
参考例８と同様の方法で標記化合物を得た。
参考例１１
２−（２−ヒドロキシエトキシ）−９−｛（６−メチル−３−ピリジル）メチル｝アデニン（２−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）−９−｛（６−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
ナトリウム２．１ｇ（９１ｍｍｏｌ）をエチレングリコール３０ｍｌに溶解させた後、２−クロロ−９−｛（６−メチル−３−ピリジル）メチル｝アデニン（２−ｃｈｌｏｒｏ−９−｛（６−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）３．０ｇ（１１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。放冷後、水８０ｍｌを加え、析出固体を濾取し、３．１ｇ（１０ｍｍｏｌ）の白色固体として標記化合物を得た。収率９４％。
参考例１２
８−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−９−｛（６−メチル−３−ピリジル）メチル｝アデニン（８−ｂｒｏｍｏ−２−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）−９−｛（６−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
参考例８と同様の方法で標記化合物を得た。
参考例１３
２−（２−ヒドロキシエトキシ）−８−メトキシ−９−｛（６−メチル−３−ピリジル）メチル｝アデニン（２−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）−８−ｍｅｔｈｏｘｙ−９−｛（６−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
参考例１２で得られた８−ｂｒｏｍｏ−２−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）−９−｛（６−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ ２．３ｇ（７．７ｍｍｏｌ）を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）とメタノール（３０ｍｌ）の混合溶媒に懸濁させた後、１００℃で１０時間撹拌した。反応物に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮し、６７０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の淡黄色固体として標記化合物を得た。収率２６％。
参考例１４
２−｛２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシ）エトキシ｝−８−メトキシ−９−｛（６−メチル−３−ピリジル）メチル｝アデニン（２−｛２−（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｃａｒｂｏｎｙｌｏｘｙ）ｅｔｈｏｘｙ｝−８−ｍｅｔｈｏｘｙ−９−｛（６−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
参考例１３で得られた２−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）−８−ｍｅｔｈｏｘｙ−９−｛（６−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ ２００ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン５ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３２ｍｍｏｌ（１．８ｍｍｏｌ）のピリジン２ｍｌとジメチルホルムアミド２ｍｌの混合溶媒の溶液に氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライド１．１ｍｌ（１２ｍｍｏｌ）を加え２１時間撹拌した。反応物に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、６６ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の白色固体として標記化合物を得た。収率２７％。
参考例１５
９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−チオアデニン（９−ｂｅｎｚｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｔｈｉｏａｄｅｎｉｎｅ）の合成
アミノマロノニトリルｐ−トルエンスルホネート４５ｇ（１７８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに加えた後、ベンジルイソシアネート２５ｇ（１８８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２３．５ｍｌ（１３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣を水にあけ酢酸エチル抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、５０℃で２０分間攪拌し、１５％硫酸水素カリウム水溶液で中和し、析出した結晶を濾取した。結晶をテトラヒドロフランに加え、ベンゾイルイソチオシアネート４１ｍｌ（３０５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩攪拌した後、溶媒を留去した。残渣にエーテルを加え結晶を濾取し、テトラヒドロフランと２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の混合溶媒中で５０時間還流した後、１０％硫酸水素カリウム水溶液で中和し、析出した結晶を濾取、酢酸エチルから再結晶し、白色粉末固体として標題化合物を得た。
参考例１６
２−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−９−｛（６−メチル−３−ピリジル）メチル｝アデニン（２−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏ）−９−｛（６−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
参考例７と同様の方法で標記化合物を得た。
参考例１７
８−ブロモ−２−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−９−｛（６−メチル−３−ピリジル）メチル｝アデニン（８−ｂｒｏｍｏ−２−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏ）−９−｛（６−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
参考例１０と同様の方法で標記化合物を得た。
参考例１８
２−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−８−メトキシ−９−｛（６−メチル−３−ピリジル）メチル｝アデニン（２−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏ）−８−ｍｅｔｈｏｘｙ−９−｛（６−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
参考例１３と同様の方法で標記化合物を得た。
参考例１９
８−メトキシ−９−｛（６−メチル−３−ピリジル）メチル｝−２−｛（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルアミノ｝アデニン（８−ｍｅｔｈｏｘｙ−９−｛（６−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝−２−｛（２−ｏｘｏ−１，３−ｄｉｏｘｏｌａｎ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ｝ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
参考例１８で得られた２−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏ）−８−ｍｅｔｈｏｘｙ−９−｛（６−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ ２３０ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン５ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０２ｍｌ（０．１４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液に５０℃の油浴下、二炭酸−ジ−ｔ−ブチル４１０ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）を加え１４時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィーで精製することで６４ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の白色固体として標記化合物を得た。収率２６％。
参考例２０
９−ベンジル−２−メトキシカルボニルメトキシアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−２−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）の合成
９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）アデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ａｄｅｎｉｎｅ）０．３９ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）、ＰＤＣ（Ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ ｄｉｃｈｒｏｍａｔｅ）５．２８ｇ（１４．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １４ｍｌに加え、室温で２３時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液に反応液をあけ、クロロホルム抽出、有機層を濃縮した。得られた残渣をメタノール１００ｍｌに加えた後に硫酸５ｍｌを加え、還流下３時間加熱撹拌した。氷浴下飽和重曹水で中和後、クロロホルム抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２０ｇ、溶出溶媒：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝３００／１〜１００／１）で精製することで０．１２ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の白色固体として標記化合物を得た。
参考例２１
９−ベンジル−８−ブロモ−２−メトキシカルボニルメトキシアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−２−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）の合成
参考例２０で得られた９−ベンジル−２−メトキシカルボニルメトキシアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−２−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ ０．１２ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム５７ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）を６ｍｌのクロロホルムに溶解させた後、氷浴下臭素９２ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣を水にあけクロロホルム抽出、有機層を飽和重曹水、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗った後無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２０ｇ、溶出溶媒：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝２００／１）で精製することで０．１０ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の白色固体として標記化合物を得た。
参考例２２
２−（２−メトキシカルボニルエチル）アデニン（２−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｅｔｈｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
実施例６１で得られた９−ベンジル−２−（２−メトキシカルボニルエチル）アデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−２−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｅｔｈｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）０．２９ｇ（０．９３ｍｍｏｌ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ ０．３２ｇをイソプロパノール８ｍｌ、ギ酸８ｍｌの混合溶媒に加え、２ａｔｍの水素雰囲気下７０℃で４０時間攪拌した。濾過後、濾液を濃縮することで０．２３ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）の白色固体として標記化合物を得た。
参考例２３
２−（２−メトキシカルボニルエチル）−９−｛（６−メチル−３−ピリジル）メチル｝アデニン（２−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｅｔｈｙｌ）−９−｛（６−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
参考例２２で得られた２−（２−メトキシカルボニルエチル）アデニン（２−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｅｔｈｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）３１３ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．４４ｇ（３．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４０ｍｌに加え７０℃で１時間攪拌した後に室温に戻し、６−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌｍｅｔｈｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ０．３８ｇ（２．１３ｍｍｏｌ）を加え室温で１５時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣を水にあけクロロホルム抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２０ｇ、溶出溶媒：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１００／１〜３０／１）で精製し、３５８ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の白色固体として標記化合物を得た。
参考例２４
８−ブロモ−２−（２−メトキシカルボニルエチル）−９−｛（６−メチル−３−ピリジル）メチル｝アデニン（８−ｂｒｏｍｏ−２−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｅｔｈｙｌ）−９−｛（６−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
参考例２３で得られた２−（２−メトキシカルボニルエチル）−９−｛（６−メチル−３−ピリジル）メチル｝アデニン（２−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｅｔｈｙｌ）−９−｛（６−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）７０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム０．３５ｇ（４．２７ｍｍｏｌ）を８ｍｌの酢酸に溶解させた後、臭素０．３４ｇ（２．１３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で９時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣を水にあけジクロロメタン抽出、有機層を飽和重曹水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗った後無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２０ｇ、溶出溶媒：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１００／１〜４０／１）で精製し、３１ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ）の淡黄色固体として標記化合物を得た。
参考例２５
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（５−ヒドロキシメチルフルフリル）アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−（５−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｆｕｒｆｕｒｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
水素化リチウムアルミニウム５４ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ４ｍｌに加え、氷浴下、実施例１５で得られた２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（５−メトキシカルボニルフルフリル）アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−（５−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｆｕｒｆｕｒｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）６２ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ １０ｍｌ溶液を滴下し、室温で１時間撹拌した。氷浴下水５４μｌ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１６２μｌ、水１６２μｌの順に加えた。反応液を濾過、濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２０ｇ、溶出溶媒：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝３０／１〜２０／１）で精製し、５０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の白色固体として標記化合物を得た。
参考例２６
２−ブトキシ−９−（５−シアノメチルフルフリル）−８−ヒドロキシアデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−（５−ｃｙａｎｏｍｅｔｈｙｌｆｕｒｆｕｒｙｌ）−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）の合成
参考例２５で得られた２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（５−ヒドロキシメチルフルフリル）アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−（５−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌｆｕｒｆｕｒｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）４２ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）をクロロホルム１０ｍｌに溶解させた後に塩化チオニル０．２ｍｌを加え、還流下２時間攪拌した。溶媒を留去し得られた残渣をＤＭＦ ５ｍｌに溶かした後にシアン化ナトリウム３５ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）を加え室温で４時間撹拌した。溶媒を留去後残渣を水にあけ、１Ｎ塩酸で中和後クロロホルム抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２０ｇ、溶出溶媒：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝５０／１〜３０／１）で精製し、３１ｍｇ（０．０９１ｍｍｏｌ）の白色固体として標記化合物を得た。
参考例２７
３，４−ジメトキシカルボニルベンジルブロマイド（３，４−Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｂｅｎｚｙｌ ｂｒｏｍｉｄｅ）の合成
３，４−Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｔｏｌｕｅｎｅ ５．２８ｇ（２５．３６ｍｍｏｌ）を四塩化炭素２５０ｍｌに加えた後に、Ｎ−Ｂｒｏｍｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ ６．３３ｇ（３５．５６ｍｍｏｌ）、Ｂｅｎｚｏｙｌｐｅｒｏｘｉｄｅ ０．５３ｇ（２．１９ｍｍｏｌ）を加え還流下１０時間攪拌した。溶媒を留去した後に残渣を水にあけエーテル抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２５０ｇ、溶出溶媒：Ｈｅｘａｎｅ／ＣＨＣｌ３＝１０／１〜ＣＨＣｌ３のみ）で精製し、２．０５ｇ（７．１４ｍｍｏｌ）の無色透明油状物質として標記化合物を得た。
参考例２８
２−ブトキシ−９−（３，４−ジメトキシカルボニルベンジル）アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−（３，４−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
参考例１で得られた２−ブトキシアデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）０．５０ｇ（２．４１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．２５ｇ（１．８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １２ｍｌに加え、７０℃で１時間攪拌した後に室温に戻し、参考例２７で得られた３，４−ジメトキシカルボニルベンジルブロマイド（３，４−Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｂｅｎｚｙｌ ｂｒｏｍｉｄｅ）１．９９ｇ（１０．７８ｍｍｏｌ）を加えさらに室温で９時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣を水にあけクロロホルム抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２０ｇ、溶出溶媒：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝３００／１〜１００／１）で精製し、７７５ｍｇ（１．８８ｍｍｏｌ）の淡黄色固体として標記化合物を得た。
参考例２９
２−ブトキシ−９−｛（６−メトキシカルボニル−３−ピリジル）メチル｝−８−メトキシアデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｍｅｔｈｏｘｙ−９−｛（６−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
２−ブトキシ−９−｛（６−カルボキシ−３−ピリジル）メチル｝−８−メトキシアデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−｛（６−ｃａｒｂｏｘｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝−８−ｍｅｔｈｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）８７ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３２ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル６６ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １０ｍｌに加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣を水にあけクロロホルム抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２０ｇ、溶出溶媒：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１００／１）で精製することで７８ｍｇ（０．２０ｍｍｏ）の黄色タール状物質として標記化合物を得た。
参考例３０
２−ブトキシ−９−｛（６−チオ−３−ピリジル）メチル｝−アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−｛６−ｔｈｉｏ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ｝ｍｅｔｈｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
２−ブトキシ−９−｛（６−クロロ−３−ピリジル）メチル｝−８−ヒドロキシアデニン２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−｛６−ｃｈｌｏｒｏ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ｝ｍｅｔｈｙｌ｝−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ １．００ｇ（３．００ｍｍｏｌ）、７０％ ＮａＳＨ ｎＨ２Ｏ ３．４０ｇをＤＭＦ ３５ｍｌに加え、１２０℃で９時間攪拌した。溶媒を留去後残渣を水にあけ濃塩酸で中和後析出固体をろ別、得られた固体を水、クロロホルムの順に洗浄した後に加熱真空乾燥することで０．９８ｇ（２．９７ｍｍｏｌ）の黄色固体として標記化合物を得た。
参考例３１
２−ブトキシ−９−｛（６−（γ−ブチロラクトニル）チオ−３−ピリジル）メチル｝アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−｛６−（γ−ｂｕｔｙｒｏｌａｃｔｏｎｙｌ）ｔｈｉｏ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ｝ｍｅｔｈｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
参考例３０で得られた２−ブトキシ−９−｛（６−チオ−３−ピリジル）メチル｝アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−｛６−ｔｈｉｏ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ｝ｍｅｔｈｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）０．２５ｇ（０．７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム７８ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）、α−ｂｒｏｍｏ−γ−ｂｕｔｙｒｏｌａｃｔｏｎｅ １９０ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １８ｍｌに加え、室温で１７時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣を水にあけクロロホルム抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １０ｇ、溶出溶媒：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝２００／１〜５０／１）で精製することで０．３１ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の白色固体として標記化合物を得た。
参考例３２
８−ブロモ−２−ブトキシ−９−｛４−（γ−ブチロラクトニロキシ）ベンジルアデニン（８−ｂｒｏｍｏ−２−ｂｕｔｏｘｙ−９−｛４−（γ−ｂｕｔｙｒｏｌａｃｔｏｎｙｌｏｘｙ）ｂｅｎｚｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
８−ブロモ−２−ブトキシ−９−（４−ヒドロキシベンジル）アデニン（８−Ｂｒｏｍｏ−２−ｂｕｔｏｘｙ−９−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）０．２０ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム０．４２ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）、α−ｂｒｏｍｏ−γ−ｂｕｔｙｒｏｌａｃｔｏｎｅ ０．４２ｇ（２．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ７ｍｌに加え、室温で５５時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣を水にあけクロロホルム抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １０ｇ、溶出溶媒：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝３００／１〜１００／１）で精製することで０．１９ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の黄色タール状物質として標記化合物を得た。
参考例３３
２−（２−メトキシエトキシ）アデニン（２−（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
ナトリウム３．００ｇ（１３０ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール１５０ｍｌに溶解させた後、２−クロロアデニン（２−ｃｈｌｏｒｏａｄｅｎｉｎｅ）３．００ｇ（１７．６９ｍｍｏｌ）を加え、８時間加熱還流した。放冷し、水４００ｍｌ加え、濃塩酸で中和、析出固体を濾取、メタノールで洗浄し、３．０６ｇ（１４．４８ｍｍｏｌ）の白色固体として標記化合物を得た。収率７３％。
参考例３４
９−（３−メトキシカルボニルメチルベンジル）−２−（２−メトキシエトキシ）アデニン（９−（３−Ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）−２−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
参考例３３で得られた２−（２−メトキシエトキシ）アデニン（２−（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ａｄｅｎｉｎｅ）０．１９ｇ（０．９０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．８７ｇ（６．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １０ｍｌに加え６０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。室温に戻した後、メチル３−ブロモメチルフェニルアセテート（ｍｅｔｈｙｌ ３−ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｔｅ）０．４４ｇ（１．８０ｍｍｏｌ）を加え室温で１．５時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣を５％クエン酸水溶液にあけクロロホルム抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６．０ｇ、溶出溶媒：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝２００／１〜５０／１）で精製し、０．２３ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の淡黄色固体として標記化合物を得た。収率７０％。
参考例３５
８−ブロモ−９−（３−メトキシカルボニルメチルベンジル）−２−（２−メトキシエトキシ）アデニン（８−Ｂｒｏｍｏ−９−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）−２−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
参考例３４で得られた９−（３−メトキシカルボニルメチルベンジル）−２−（２−メトキシエトキシ）アデニン（９−（３−Ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）−２−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ａｄｅｎｉｎｅ）０．２３ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム０．０９３ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのクロロホルムに溶解させた後、臭素０．１５ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣を水にあけクロロホルム抽出、有機層を飽和重曹水、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗った後無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ７．０ｇ、溶出溶媒：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１００／０〜２００／１）で精製し、０．２２ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の褐色固体として標記化合物を得た。収率７９％。
参考例３６
２−ブチルアミノ−９−（３−メトキシカルボニルメチルベンジル）アデニン（２−Ｂｕｔｙｌａｍｉｎｏ−９−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
参考例６で得られた２−ブチルアデニン（２−Ｂｕｔｙｌａｍｉｎｏａｄｅｎｉｎｅ）０．２１ｇ（１．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．６９ｇ（５．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ７ｍｌに加え、メチル３−ブロモメチルフェニルアセテート（ｍｅｔｈｙｌ ３−ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｔｅ）０．４９ｇ（２．００ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣を５％クエン酸水溶液にあけクロロホルム抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６．３ｇ、溶出溶媒：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１００／０〜５０／１）で精製し、０．２３ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の白色固体として標記化合物を得た。収率６１％。
参考例３７
８−ブロモ−２−ブチルアミノ−９−（３−メトキシカルボニルメチルベンジル）アデニン（８−Ｂｒｏｍｏ−２−ｂｕｔｙｌａｍｉｎｏ−９−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
参考例３６で得られた２−ブチルアミノ−９−（３−メトキシカルボニルメチルベンジル）アデニン（２−Ｂｕｔｙｌａｍｉｎｏ−９−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）０．２３ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのクロロホルムに溶解させた後、臭素０．１５ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣を水にあけクロロホルム抽出、有機層を飽和重曹水、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗った後無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、０．２３ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の淡黄色固体として標記化合物を得た。収率８３％。
参考例３８
２−クロロ−９−（３−メトキシカルボニルメチルベンジル）アデニン（２−Ｃｈｌｏｒｏ−９−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
２−クロロアデニン（２−Ｃｈｌｏｒｏａｄｅｎｉｎｅ）１．７０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム９．６７ｇ（７０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ３５ｍｌに加え６０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。室温に戻した後、メチル３−ブロモメチルフェニルアセテート（ｍｅｔｈｙｌ ３−ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｔｅ）３．１６ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）を加え室温で１．５時間撹拌した。溶媒を留去後、クロロホルム５０ｍｌを加え、固体を析出させ、析出固体を水で洗浄することにより、２．１３ｇ（６．４１ｍｍｏｌ）の淡黄色固体として標記化合物を得た。収率６４％。
参考例３９
８−ブロモ−２−クロロ−９−（３−メトキシカルボニルメチルベンジル）アデニン（８−Ｂｒｏｍｏ−２−ｃｈｌｏｒｏ−９−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
参考例３８で得られた２−クロロ−９−（３−メトキシカルボニルメチルベンジル）アデニン（２−Ｃｈｌｏｒｏ−９−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）２．００ｇ（６．０３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム２．９５ｇ（３６．０ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのクロロホルムに溶解させた後、臭素４．７９ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣を水にあけクロロホルム抽出、有機層を飽和重曹水、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗った後無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、１．７８ｇ（４．３４ｍｍｏｌ）の褐色固体として標記化合物を得た。収率７２％。
参考例４０
メチル２−（４−ブロモメチル）フェニルプロピオネート（Ｍｅｔｈｙｌ ２−（４−ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）の合成
氷冷下メタノール１００ｍｌに塩化チオニル５．８０ｍｌ（８０ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した後、２−（４−ブロモメチル）フェニルプロピオン酸（２−（４−ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）４．８６ｇ（２０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液３０ｍｌを滴下した。室温で２時間撹拌した後、溶媒を留去、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を５％炭酸ナトリウム水溶液、５％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することで４．７１ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）の無色オイルとして標記化合物を得た。収率９２％。
参考例４１
エチルα，α−ジメチル−ｍ−トリルアセテート（Ｅｔｈｙｌ α，α−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−ｍ−ｔｏｌｙｌａｃｅｔａｔｅ）の合成
エチルｍ−トリルアセテート（Ｅｔｈｙｌ ｍ−ｔｏｌｙｌａｃｅｔａｔｅ）７．１２ｇ（４０ｍｍｏｌ）、ヨードメタン１４．２０ｇ（１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液３００ｍｌに−８０℃でｔ−ブトキシカリウム１１．２２ｇ（５０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液２００ｍｌを加えた後、溶媒を留去、クロロホルムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することで４．９２ｇ（２３．９ｍｍｏｌ）の無色オイルとして標記化合物を得た。収率８４％。
参考例４２
エチルα，α−ジメチル−ｍ−ブロモメチルフェニルアセテート（Ｅｔｈｙｌ α，α−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−ｍ−ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｔｅ）の合成
参考例４１で得られたエチルα，α−ジメチル−ｍ−トリルアセテート（Ｅｔｈｙｌ α，α−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−ｍ−ｔｏｌｙｌａｃｅｔａｔｅ）４．１２ｇ（２０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素溶液１４０ｍｌにＮ−ブロモスクシンイミド３．５６ｇ（２０ｍｍｏｌ）及び、過酸化ベンゾイル１００ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応液に５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することで４．６２ｇの無色オイルとして標記化合物を得た。
参考例４３
メチル４−（２−ブロモエチル）ベンゾエート（Ｍｅｔｈｙｌ ４−（２−ｂｒｏｍｏｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）の合成
氷冷下メタノール１００ｍｌに塩化チオニル５．８０ｍｌ（８０ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した後、４−（２−ブロモエチル）安息香酸（４−（２−ｂｒｏｍｏｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）４．５８ｇ（２０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液３０ｍｌを滴下した。室温で２時間撹拌した後、溶媒を留去、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を５％炭酸ナトリウム水溶液、５％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、４．７９ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）の無色オイルとして標記化合物を得た。収率９９％。
参考例４０と同様の方法で、以下の参考例４４〜４６の化合物を得た。
参考例４４
メチルｏ−トリルアセテート（Ｍｅｔｈｙｌ ｏ−ｔｏｌｙｌａｃｅｔａｔｅ）
（４．３６ｇ（２６．６ｍｍｏｌ）収率８９％）
参考例４５
メチルｐ−トリルアセテート（Ｍｅｔｈｙｌ ｐ−ｔｏｌｙｌａｃｅｔａｔｅ）
（４．４２ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）収率９０％）
参考例４６
メチル２−フルオロ−５−メチルベンゾエート（Ｍｅｔｈｙｌ ２−ｆｌｕｏｒｏ−５−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ）
（３．０７ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）収率９１％）
参考例４７
メチル２−メトキシ−５−メチルベンゾエート（Ｍｅｔｈｙｌ ２−ｍｅｔｈｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ）の合成
５−メチルサリチル酸（５−ｍｅｔｈｙｌｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ）３．０４ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液１００ｍｌに炭酸カリウム８．２８ｇ（６０ｍｍｏｌ）、ヨードメタン６．２４ｇ（４４ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた後、室温で１２時間撹拌した。５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を５％クエン酸水溶液、５％食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製、無色オイルとして３．４３ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）の標記化合物を得た。収率９５％。
参考例４８
メチルα，α−ジメチル−ｐ−トリルアセテート（Ｍｅｔｈｙｌ α，α−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−ｐ−ｔｏｌｙｌａｃｅｔａｔｅ）の合成
実施例４１と同様の方法で標記化合物を得た。２．２６ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）。収率７５％。
参考例４９
エチル（２Ｒ，Ｓ）−３−メチルフェニルプロピオネート（Ｅｔｈｙｌ（２Ｒ，Ｓ）−３−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）の合成
エチルｍ−トリルアセテート３．５６ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液３００ｍｌにヨードメタン３．１２ｇ（２２ｍｍｏｌ）を加え、−８０℃でｔ−ブトキシカリウム２．４７ｇ（２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。−８０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液２００ｍｌを加えた後、ＴＨＦを留去、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製、無色のオイルとして２．９７ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）の標記化合物を得た。収率７７％。
参考例４２と同様の方法で、以下の参考例５０〜５４の化合物を得た。
参考例５０
メチルｏ−ブロモメチルフェニルアセテート（Ｍｅｔｈｙｌ ｏ−ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｔｅ）
参考例５１
メチル３−ブロモメチル−６−フルオロベンゾエート（Ｍｅｔｈｙｌ ３−ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ−６−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏａｔｅ）
参考例５２
メチル３−ブロモメチル−６−メトキシベンゾエート（Ｍｅｔｈｙｌ ３−ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ−６−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ）
参考例５３
メチルα，α−ジメチル−ｐ−ブロモメチルフェニルアセテート（Ｍｅｔｈｙｌ α，α−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−ｐ−ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｔｅ）
参考例５４
エチル（２Ｒ，Ｓ）−３−ブロモメチルフェニルプロピオネート（Ｅｔｈｙｌ（２Ｒ，Ｓ）−３−ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）
参考例５５
メチル ジメトキシ（３−メチルフェニル）アセテート（Ｍｅｔｈｙｌ ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ（３−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｔｅ）の合成
３−メチルアセトフェノン５．０ｇ（３７ｍｍｏｌ）のピリジン５０ｍｌ溶液に、二酸化セレン７．４４ｇ（６７ｍｍｏｌ）を加え、３．５時間加熱還流した。析出した黒色固体を濾別し、濾液を濃塩酸で中和、エーテルで抽出することにより、３−メチルフェニルオキソ酢酸を６．１２ｇ（３７ｍｍｏｌ）得た。収率１００％。次いで、得られた３−メチルフェニルオキソ酢酸４．０ｇ（２４ｍｍｏｌ）のメタノール２５０ｍｌ溶液に、濃硫酸１３ｍｌを加え５時間加熱還流した。飽和重曹水で中和後、クロロホルムで抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １７０ｇ、溶出溶媒：Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝２００／１〜１０／１）で精製し、３．７５ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）の淡黄色油状物質として標記化合物を得た。収率６９％。
参考例５６
メチル ジメトキシ（３−プロモメチルフェニル）アセテート（Ｍｅｔｈｙｌ ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ（３−ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｔｅ）の合成
参考例２７と同様の方法で、標記化合物を得た。収率６９％。
参考例５７
２−ブトキシ−９−［３−（１，１，２−トリメトキシ−２−オキソエチル）ベンジル］アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−［３−（１，１，２−ｔｒｉｍｅｔｈｏｘｙ−２−ｏｘｏｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ］ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
参考例３と同様の方法で、淡黄色固体として標記化合物を得た。収率７５％。
参考例５８
８−ブロモ−２−ブトキシ−９−［３−（１，１，２−トリメトキシ−２−オキソエチル）ベンジル］アデニン（８−Ｂｒｏｍｏ−２−ｂｕｔｏｘｙ−９−［３−（１，１，２−ｔｒｉｍｅｔｈｏｘｙ−２−ｏｘｏｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ］ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
参考例２１と同様の方法で、標記化合物を得た。収率９５％。
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（３−メトキシカルボニルベンジル）アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
参考例５で得られた２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｍｅｔｈｏｘｙ−９−（３−ｃａｒｂｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ ０．６０ｇ（１．６１ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍｌに溶かした後に硫酸１ｍｌを加え、１時間還流撹拌した。氷浴下、飽和重曹水で中和した後に析出固体を濾取、メタノールで洗浄し、０．４８ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）の白色固体として標記化合物を得た。収率８０％。
実施例１と同様の方法で、以下の実施例２〜４の化合物を得た。
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（３−エトキシカルボニルベンジル）アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−（３−ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（３−ｉ−プロポキシカルボニルベンジル）アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−（３−ｉ−ｐｒｏｐｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−｛３−（２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル）ベンジル｝アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−｛３−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−｛３−（２−ベンジルオキシエトキシカルボニル）ベンジル｝アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−｛３−（２−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
参考例５で得られた２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−（３−ｃａｒｂｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−８−ｍｅｔｈｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ ０．０６ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０３ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに加えた後、Ｂｅｎｚｙｌ ２−ｂｒｏｍｏｅｔｈｙｌ ｅｔｅｒ ０．０６ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を加え５０時間還流撹拌した。溶媒を留去後、残渣を水にあけジクロロメタン抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた固体をメタノール１０ｍｌ、濃塩酸１０ｍｌに加えて室温で１８時間撹拌した。飽和重曹水で中和後ジクロロメタン抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、メタノールで洗浄し、０．０３ｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の白色固体としてを標記化合物を得た。収率３８％。
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−｛３−（２−ヒドロキシエトキシカルボニル）ベンジル｝アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−｛３−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
実施例５で得られた２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−｛３−（２−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ ０．０３ｇ（０．０６ｍｍｏｌ）、５％ Ｐｄ／Ｃ ６０ｍｇ、濃塩酸０．１ｍｌをＴＨＦ ３０ｍｌメタノール３０ｍｌの混合溶媒に加え、水素雰囲気下、室温で６０時間撹拌した。反応液を濾過し、飽和重曹水で中和後ジクロロメタン抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２０ｇ、溶出溶媒：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１００／１〜５０／１）で精製、メタノールで洗浄し、０．０１ｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の白色固体としてを標記化合物を得た。収率４２％。
実施例５と同様の方法で、以下の実施例７〜９の化合物を得た。
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−｛３−（２−ジメチルアミノエトキシカルボニル）ベンジル｝アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−｛３−（２−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−｛３−（２−モルホリノエトキシカルボニル）ベンジル｝アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−｛３−（２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−｛３−（３−ピリジルメトキシカルボニル）ベンジル｝アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−｛３−（３−ｐｙｒｉｄｙｌｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−｛３−（Ｓ−メチルチオカルボニル）ベンジル｝アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−｛３−（Ｓ−ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｃａｒｂｏｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
参考例５で得られた２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−（３−ｃａｒｂｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−８−ｍｅｔｈｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ ０．０６ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、Ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ０．０２ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １０ｍｌに加えた後、氷浴下Ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ０．０２ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌し、メタンチオール０．１ｍｌ（１．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣を水にあけジクロロメタン抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた固体をメタノール１０ｍｌ、濃塩酸１０ｍｌに加えて室温で１８時間撹拌した。飽和重曹水で中和後ジクロロメタン抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２０ｇ、溶出溶媒：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝８０／１〜２０／１）で精製、メタノールで洗浄し、０．０１ｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の白色固体として標記化合物を得た。収率１６％
実施例１と同様の方法で、以下の実施例１１〜１２の化合物を得た。
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（４−メトキシカルボニルベンジル）アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（４−ｉ−プロポキシカルボニルベンジル）アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−（４−ｉ−ｐｒｏｐｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−｛４−（３−ピリジルメトキシカルボニル）ベンジル｝アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−｛４−（３−ｐｙｒｉｄｙｌｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
参考例５と同様の方法で得た２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−（４−ｃａｒｂｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−８−ｍｅｔｈｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ ０．０５ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．０３ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １０ｍｌに加えた後、３−Ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ塩酸塩０．０３ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を加え室温で１８時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣を水にあけジクロロメタン抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２０ｇ、溶出溶媒：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝３００／１〜３０／１）で精製した。得られた固体をメタノール１０ｍｌ、濃塩酸１０ｍｌに加えて室温で１８時間撹拌した。飽和重曹水で中和後ジクロロメタン抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮、メタノールで洗浄し、０．０３ｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の白色固体としてを標記化合物を得た。収率５２％。
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（４−ベンジルオキシカルボニルベンジル）アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−（４−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
実施例１３と同様の方法で標記化合物を得た。
実施例１と同様の方法で、以下の実施例１５〜１８の化合物を得た。
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（５−メトキシカルボニルフルフリル）アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−（５−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｆｕｒｆｕｒｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（５−ｉ−プロポキシカルボニルフルフリル）アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−（５−ｉ−ｐｒｏｐｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｆｕｒｆｕｒｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−｛（６−メトキシカルボニル−３−ピリジル）メチル｝アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−｛（６−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−｛（６−ｉ−プロポキシカルボニル−３−ピリジル）メチル｝アデニン２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−｛（６−ｉ−ｐｒｏｐｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（３−メトキシカルボニルメチルベンジル）アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
水素化リチウムアルミニウム０．０８ｇ（２．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ １０ｍｌに加え、氷浴下、参考例３で得られた２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌａｄｅｎｉｎｅ ０．２０ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ １０ｍｌ溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。氷浴下水０．１ｍｌ、５％水酸化ナトリウム水溶液０．３ｍｌ、水０．３ｍｌの順に滴下した。反応液を濾過、濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２０ｇ、溶出溶媒：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１００／１〜３０／１）で精製し、０．１８ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の白色固体として２−ブトキシ−９−（３−ヒドロキシメチルベンジル）アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）を得た。収率９８％。
２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ ０．０９ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２０ｇ（１．９８ｍｍｏｌ）、トシルクロライド０．３０ｇ（１．５７ｍｍｏｌ）、ピリジン０．４ｍｌをＤＭＦ１０ｍｌに加えて室温で２４時間撹拌した。その反応液にシアン化ナトリウム０．４０ｇ（９．１６ｍｍｏｌ）を加え８０℃で１８時間加熱撹拌した。溶媒を留去後残渣を水にあけ、ジクロロメタン抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２０ｇ、溶出溶媒：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１００／１）で精製し、０．０４ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の白色固体として２−ブトキシ−９−（３−シアノメチルベンジル）アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−（３−ｃｙａｎｏｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）を得た。収率４４％。
２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−（３−ｃｙａｎｏｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ ０．０４ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を５％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌ、メタノール１０ｍｌの混合溶媒に加え、８０℃で１９時間加熱撹拌した。ジクロロメタン抽出後、水相を濃塩酸で中和後溶媒を減圧留去し、残渣と硫酸１ｍｌをメタノール５０ｍｌに加えた後に１時間還流撹拌した。氷浴下、飽和重曹水で中和後ジクロロメタン抽出、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、０．０４ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の淡黄色固体として２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（３−メトキシカルボニルメチルベンジル）アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）を得た。収率９２％。
以後実施例１と同様の方法で標記化合物を得た。収率３工程７１％。
実施例１と同様の方法で、以下の実施例２０〜２１の化合物を得た。
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（４−メトキシカルボニルメチルベンジル）アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌ−ｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（４−ｉ−プロポキシカルボニルメチルベンジル）アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−（４−ｉ−ｐｒｏｐｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（４−メトキシカルボニルメトキシベンジル）アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
参考例４と同様の方法で得た８−ブロモ−２−ブトキシ−９−（４−アセトキシベンジル）アデニン（８−Ｂｒｏｍｏ−２−ｂｕｔｏｘｙ−９−（４−ａｃｅｔｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）０．２９ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌ、５％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌに加えて室温で４時間撹拌した。濃塩酸で中和後析出固体を濾別、メタノールで洗浄し、０．１９ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の白色固体として８−ブロモ−２−ブトキシ−９−（４−ヒドロキシベンジル）アデニン（８−Ｂｒｏｍｏ−２−ｂｕｔｏｘｙ−９−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）を得た。収率７３％。
得られた８−Ｂｒｏｍｏ−２−ｂｕｔｏｘｙ−９−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ ０．０５ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．０２ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １０ｍｌに加えたのちに、エチルブロモアセテート（Ｅｔｈｙｌ ｂｒｏｍｏａｃｅｔａｔｅ）０．０４ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加え室温で１８時間撹拌した。溶媒を留去後残渣を水にあけジクロロメタン抽出、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２０ｇ、溶出溶媒：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１００／１〜５０／１）で精製し、０．０６ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の白色固体として８−ブロモ−２−ブトキシ−９−（４−エトキシカルボニルメトキシベンジル）アデニン（８−Ｂｒｏｍｏ−２−ｂｕｔｏｘｙ−９−（４−ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）を得た。収率９６％。引き続き実施例１と同様の方法で標記化合物を得た。収率８０％。
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−｛３−ブロモ−４−（メトキシカルボニルメトキシ）ベンジル｝アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−｛３−ｂｒｏｍｏ−４−（ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）ｂｅｎｚｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
参考例１で得られた２−Ｂｕｔｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ ０．１１ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．０５ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １０ｍｌに加えた後、４−（クロロメチル）フェノールアセテート（４−（ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｌ ａｃｅｔａｔｅ）０．１２ｇ（６．５０ｍｍｏｌ）を加え室温で１８時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣を水にあけジクロロメタン抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２０ｇ、溶出溶媒：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝３００／１〜３０／１）で精製し、０．０８ｇ（１．４１ｍｍｏｌ）の白色固体として２−ブトキシ−９−（４−アセトキシベンジル）アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−（４−ａｃｅｔｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）を得た。収率４２％。得られた固体をメタノール１０ｍｌ、５％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌに加えて室温で２時間撹拌した。濃塩酸で中和後ジクロロメタン抽出、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、０．０６ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の白色固体として２−ブトキシ−９−（４−ヒドロキシベンジル）アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）を得た。収率８６％。得られた固体、炭酸カリウム０．０２ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １０ｍｌに加えたのちに、エチル ブロモアセテート（Ｅｔｈｙｌ ｂｒｏｍｏａｃｅｔａｔｅ）０．０４ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加え室温で１８時間撹拌した。溶媒を留去後残渣を水にあけジクロロメタン抽出、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２０ｇ、溶出溶媒：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１００／１〜５０／１）で精製し、０．０６ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の白色固体として２−ブトキシ−９−｛４−（エトキシカルボニルメトキシ）ベンジル｝アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−｛４−（ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）ｂｅｎｚｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）を得た。収率７９％。引き続き実施例１と同様の方法で標記化合物を得た。
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−｛６−（４−エトキシカルボニル−１−ピペリジル）−３−ピリジルメチル｝アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−｛６−（４−ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｙｌ）−３−ｐｙｒｉｄｙｌｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
２−ブトキシ−９−（６−クロロ−３−ピリジルメチル）−８−メトキシアデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−（６−ｃｈｌｏｒｏ−３−ｐｙｒｉｄｙｌｍｅｔｈｙｌ）−８−ｍｅｔｈｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）０．２８ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）を４−エトキシカルボニルピペリジン（４−ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）１０ｍｌに加えて８時間還流撹拌した。放冷後にエタノールを加え析出固体を濾取し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２０ｇ、溶出溶媒：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝８０／１〜２０／１）で精製し、０．１５ｇ（１．４１ｍｍｏｌ）の白色固体として標記化合物を得た。収率４４％。
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−｛６−（３−エトキシカルボニル−１−ピペリジル）−３−ピリジルメチル｝アデニン２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−｛６−（３−ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｙｌ）−３−ｐｙｒｉｄｙｌｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅの合成
実施例２４と同様の方法で標記化合物を得た。
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−｛（６−エトキシカルボニルメトキシ−２−ナフチル）メチル｝アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−｛（６−ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙ−２−ｎａｐｈｔｈｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）
実施例５と同様の方法で標記化合物を得た。
実施例１と同様の方法で、以下の実施例２７〜２８の化合物を得た。
２−ブチルアミノ−８−ヒドロキシ−９−（４−メトキシカルボニルベンジル）アデニン（２−Ｂｕｔｙｌａｍｉｎｏ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
２−ブチルアミノ−８−ヒドロキシ−９−（５−エトキシカルボニルフルフリル）アデニン（２−Ｂｕｔｙｌａｍｉｎｏ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−（５−ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｆｕｒｆｕｒｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニルメチルアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌａｄｅｎｉｎｅ）の合成
シアン化ナトリウム０．２０ｇ（４．０８ｍｍｏｌ）、９−ベンジル−２−クロロメチル−８−ヒドロキシアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−２−ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）０．２０ｇ（０．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １０ｍｌに加えた後、８０℃で７時間加熱撹拌した。溶媒を留去した後、残渣を水にあけ濃塩酸で中和後ジクロロメタン抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２０ｇ、溶出溶媒：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１００／１〜５０／１）で精製、メタノールで洗浄し、０．１６ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）の淡黄色固体として９−ベンジル−２−シアノメチル−８−ヒドロキシアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−２−ｃｙａｎｏｍｅｔｈｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）を得た。得られた９−ベンジル−２−シアノメチル−８−ヒドロキシアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−２−ｃｙａｎｏｍｅｔｈｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）０．０８ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を５％水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌ、メタノール１０ｍｌの混合溶媒に加え、６０℃で８時間加熱撹拌した。濃塩酸で中和後溶媒を留去し、残渣と硫酸１ｍｌをメタノール５０ｍｌに加えた後に３時間還流撹拌した。氷浴下、飽和重曹水で中和後ジクロロメタン抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２０ｇ、溶出溶媒：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１００／１〜３０／１）で精製、メタノールで洗浄し、０．０２ｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の白色固体として標記化合物を得た。
９−ベンジル−２−エトキシカルボニルメチル−８−ヒドロキシアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−２−ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）の合成
実施例２９と同様の方法で標記化合物を得た。
９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニルメチルアミノアデニン（９−ｂｅｎｚｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏａｄｅｎｉｎｅ）の合成
９−ベンジル−２−クロロアデニン０．３０ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）、グリシンメチルエステル塩酸塩０．７２ｇ（５．７３ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ １．４８ｇ（１１．４７ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ １０ｍｌに加え、オートクレーブ中１５０℃で１９時間加熱撹拌した。溶媒を留去し、残渣を水にあけジクロロメタン抽出。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、０．０６ｇの茶色タールとして９−ベンジル−２−メトキシカルボニルメチルアミノアデニンを得た。得られた９−ベンジル−２−メトキシカルボニルメチルアミノアデニンをジクロロメタン１０ｍｌに溶解させた後、氷浴下臭素０．０５ｍｌ加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を水にあけジクロロメタン抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、０．０６ｇの黄色固体として９−ベンジル−８−ブロモ−２−メトキシカルボニルメチルアミノアデニンを得た。
得られた９−ベンジル−８−ブロモ−２−メトキシカルボニルメチルアミノアデニンを濃塩酸１０ｍｌに加え、８時間１００℃で撹拌し、氷浴下５％水酸化ナトリウム水溶液で中和（ｐＨ７）後溶媒を留去した。残渣にメタノール３０ｍｌ、硫酸１ｍｌを加えて４時間還流した。氷浴下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和（ｐＨ６）後ジクロロメタン抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製、メタノールで洗浄し、０．０２ｇの白色固体として標記化合物を得た。
８−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニルメチルアミノ−９−｛（６−メチル−３−ピリジル）メチル｝アデニン（８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−９−｛（６−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
実施例３１と同様の方法で標記化合物を得た。
２−（２−アセトキシエチルアミノ）−８−ヒドロキシ−９−｛（６−メチル−３−ピリジル）メチル｝アデニン（２−（２−ａｃｅｔｏｘｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−｛（６−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
比較例１０で得られた８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−９−｛（６−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ １００ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のピリジン１ｍｌ溶液に氷冷下、無水酢酸０．０３３ｍｌ（０．３５ｍｍｏｌ）を加え３時間撹拌した。反応物に重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィーで精製し、１４ｍｇ（０．０３９ｍｍｏｌ）の白色固体として標記化合物を得た。収率１２％。
実施例３３と同様の方法で、以下の実施例３４〜３５の化合物を得た。
８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシカルボニルオキシエチルアミノ）−９−｛６−メチル−３−ピリジル）メチル｝アデニン（８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｏｘｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−９−｛（６−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）
２−（２−アセトキシエチルアミノ）−９−ベンジル−８−ヒドロキシアデニン（２−（２−ａｃｅｔｏｘｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−９−ｂｅｎｚｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）
２−（２−アセトキシエトキシ）−８−ヒドロキシ−９−｛（６−メチル−３−ピリジル）メチル｝アデニン（２−（２−ａｃｅｔｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−｛（６−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
比較例１１で得られた８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）−９−［（６−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］ａｄｅｎｉｎｅ ９０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン５ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）のピリジン２ｍｌ溶液に氷冷下、無水酢酸０．０２７ｍｌ（０．２９ｍｍｏｌ）を加え１５時間撹拌した。反応物に水を加え、クロロホルムで抽出し、あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１１ｍｇ（０．０３１ｍｍｏｌ）の白色固体として標記化合物を得た。収率１１％。
８−ヒドロキシ−９−（６−メチル−３−ピリジル）メチル−２−｛２−（プロピオニルオキシ）エトキシ｝アデニン（８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−（６−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ−２−｛２−（ｐｒｏｐｉｏｎｙｌｏｘｙ）ｅｔｈｏｘｙ｝ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
実施例３６と同様の方法で標記化合物を得た。
２−｛２−（メトキシカルボニルオキシ）エトキシ｝−８−ヒドロキシ−９−（｛６−メチル−３−ピリジル）メチル｝アデニン（２−｛２−（ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｏｘｙ）ｅｔｈｏｘｙ｝−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−｛（６−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
比較例１１で得られた８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）−９−｛（６−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ ９０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のピリジン２ｍｌ溶液に氷冷下、クロロギ酸メチル０．０２２ｍｌ（０．２９ｍｍｏｌ）を加え３時間撹拌した。反応物に水を加え、クロロホルムで抽出し、あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮し、６８ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の白色固体として標記化合物を得た。収率６３％。
２−｛２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシ）エトキシ｝−８−ヒドロキシ−９−｛（６−メチル−３−ピリジル）メチル｝アデニン（２−｛２−（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｃａｒｂｏｎｙｌｏｘｙ）ｅｔｈｏｘｙ｝−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−｛（６−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
比較例１１と同様の方法で標記化合物を得た。
９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニルメチル）チオアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｙｌ）ｔｈｉｏａｄｅｎｉｎｅ）の合成
参考例７で得られた９−ｂｅｎｚｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｔｈｉｏａｄｅｎｉｎｅ２００ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に加えた後、炭酸カリウム１５０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）、メチルブロモアセテート０．１ｍｌ（１．１ｍｍｏｌ）を順に加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣を水にあけクロロホルム抽出、あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１７３ｍｇの白色固体として標題化合物を得た。収率６９％。
実施例４０と同様の方法で、以下の実施例４１〜５９の化合物を得た。
９−ベンジル−２−（エトキシカルボニルメチル）チオ−８−ヒドロキシアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−２−（ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｙｌ）ｔｈｉｏ−８−ｈｙｄｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）
９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（オクチルオキシカルボニルメチル）チオアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（ｏｃｔｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｙｌ）ｔｈｉｏａｄｅｎｉｎｅ）
９−ベンジル−２−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）チオ−８−ヒドロキシアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−２−（ｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｙｌ）ｔｈｉｏ−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）
２−（アリルオキシカルボニルメチル）チオ−９−ベンジル−８−ヒドロキシアデニン（２−（ａｌｌｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｙｌ）ｔｈｉｏ−９−Ｂｅｎｚｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）
２−（ベンジルオキシカルボニルメチル）チオ−９−ベンジル−８−ヒドロキシアデニン（２−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｙｌ）ｔｈｉｏ−９−Ｂｅｎｚｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）
９−ベンジル−２−（２−フルオロエトキシカルボニルメチル）チオ−８−ヒドロキシアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−２−（２−ｆｌｕｏｒｏｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｙｌ）ｔｈｉｏ−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）
９−ベンジル−２−（２，２−ジフルオロエトキシカルボニルメチル）チオ−８−ヒドロキシアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−２−（２，２−ｄｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｙｌ）ｔｈｉｏ−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）
９−ベンジル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニルメチル）チオ−８−ヒドロキシアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−２−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｙｌ）ｔｈｉｏ−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）
９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシカルボニルメチル）チオアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｙｌ）ｔｈｉｏａｄｅｎｉｎｅ）
９−ベンジル−２−（エチルカルバモイルメチル）チオ−８−ヒドロキシアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−２−（ｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌｍｅｔｙｌ）ｔｈｉｏ−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）
９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジノカルボニルメチル）チオアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｏｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｙｌ）ｔｈｉｏａｄｅｎｉｎｅ）
９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（モルホリノカルボニルメチル）チオアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（ｍｏｒｐｈｏｒｉｎｏｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｙｌ）ｔｈｉｏａｄｅｎｉｎｅ）
９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（１−エトキシカルボニルエチル）チオアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（１−ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏａｄｅｎｉｎｅ）
９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシカルボニルエチル）チオアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏａｄｅｎｉｎｅ）
９−ベンジル−２−（２−エトキシカルボニルエチル）チオ−８−ヒドロキシアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−２−（２−ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏ−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ
９−ベンジル−２−（３−エトキシカルボニルプロピル）チオ−８−ヒドロキシアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−２−（３−ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｐｒｏｐｙｌ）ｔｈｉｏ−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）
９−ベンジル−２−（４−エトキシカルボニルブチル）チオ−８−ヒドロキシアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−２−（４−ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｂｕｔｙｌ）ｔｈｉｏ−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）
９−ベンジル−２−（エトキシカルボニルメチルカルボニルメチル）チオ−８−ヒドロキシアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−２−（ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏ−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）
９−ベンジル−２−（２−ブチロラクチノ）チオ−８−ヒドロキシアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−２−（２−ｂｕｔｙｒｏｌａｃｔｉｎｏ）ｔｈｉｏ−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）
８−ヒドロキシ−９−｛（６−メチル−３−ピリジル）メチル｝−２−｛（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルアミノ｝アデニン（８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−｛（６−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝−２−｛（２−ｏｘｏ−１，３−ｄｉｏｘｏｌａｎ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ｝ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
参考例１９で得られた８−ｍｅｔｈｏｘｙ−９−｛（６−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝−２−｛（２−ｏｘｏ−１，３−ｄｉｏｘｏｌａｎ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ｝ａｄｅｎｉｎｅ ６５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の濃塩酸溶液を氷冷下で１５時間撹拌した。氷冷下４０％水酸化ナトリウム水溶液で中和、析出した白色結晶を分取薄層クロマトグラフィーで精製することで１８ｍｇ（０．０４９ｍｍｏｌ）の白色固体として標記化合物を得た。収率２９％。
９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシカルボニルエチル）アデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｅｔｈｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
比較例１５で得られた９−ベンジル−２−（２−カルボキシエチル）−８−ヒドロキシアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−２−（２−ｃａｒｂｏｘｙｅｔｈｙｌ）−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）１００ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍｌに加えた後に硫酸２ｍｌを加え、還流下４時間加熱撹拌した。氷浴下飽和重曹水で中和後、クロロホルム抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２０ｇ、溶出溶媒：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１００／１〜３０／１）で精製、メタノールで洗浄し、７４ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の白色固体として標記化合物を得た。
９−ベンジル−２−エトキシカルボニルエチル−８−ヒドロキシアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−２−ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｅｔｈｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）の合成
実施例６１と同様の方法で標記化合物を得た。
９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（Ｓ−メチルチオカルボニルエチルアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（Ｓ−ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｃａｒｂｏｎｙｌｅｔｈｙｌａｄｅｎｉｎｅ）の合成
比較例１５で得られた９−ベンジル−２−（２−カルボキシエチル）−８−ヒドロキシアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−２−（２−ｃａｒｂｏｘｙｅｔｈｙｌ）−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）４９ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（Ｎ−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ）４７ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）、メタンチオール、ナトリウム塩１５％水溶液１６１ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＨＣｌ（１−Ｅｔｈｙｌ−３−（３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）６６ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ３ｍｌに加え室温で３０時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣を水にあけクロロホルム抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２０ｇ、溶出溶媒：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１００／１〜３０／１）で精製、メタノールで洗浄し、１７ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）の白色固体として標記化合物を得た。
９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニルメトキシアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）の合成
Ｎａ ０．３０ｇ（１３．０４ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍｌに溶解させた後、参考例２１で得られた９−ベンジル−８−ブロモ−２−メトキシカルボニルメトキシアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−２−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ ０．１０ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加え、７時間還流撹拌した。放冷後、濃塩酸で中和し濃縮した。残渣をメタノール３０ｍｌに溶かした後に硫酸２ｍｌを加え、７時間還流撹拌した。氷浴下飽和重曹水で中和後、クロロホルム抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２０ｇ、溶出溶媒：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１００／１〜３０／１）で精製、メタノールで洗浄し、６２ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の白色固体として標記化合物を得た。
９−ベンジル−２−エトキシカルボニルメトキシ−８−ヒドロキシアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−２−ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）の合成
実施例６１と同様の方法で標記化合物を得た。
８−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニルエチル−９−｛（６−メチル−３−ピリジル）メチル｝アデニン（８−Ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｅｔｈｙｌ−９−｛（６−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
参考例２４で得られた８−ブロモ−２−（２−メトキシカルボニルエチル）−９−｛（６−メチル−３−ピリジル）メチル｝アデニン（８−Ｂｒｏｍｏ−２−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｅｔｈｙｌ）−９−｛（６−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）３１ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ）を濃塩酸５ｍｌに加えて、１００℃で４時間攪拌した。氷浴下１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和後濃縮し、残渣をメタノール７０ｍｌに溶かした後に硫酸７ｍｌを加え、２時間還流撹拌した。氷浴下飽和重曹水で中和後、クロロホルム抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２０ｇ、溶出溶媒：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝５０／１〜２０／１）で精製、クロロホルムで洗浄、加熱真空乾燥することで１２ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）の白色固体として標記化合物を得た。
８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシカルボニルエチル）−９−（メトキシカルボニルメチルベンジル）アデニン（８−Ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｅｔｈｙｌ）−９−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
実施例６６と同様の方法で標記化合物を得た。
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（４−エトキシカルボニルメチルベンジル）アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−（４−ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
実施例６１と同様の方法で標記化合物を得た。
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−｛４−（２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル）メチルベンジル｝アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−｛３−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
参考例５と同様の方法で得られた２−ブトキシ−９−（４−カルボキシメチルベンジル）−８−メトキシアデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−（４−ｃａｒｂｏｘｙｌｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）−８−ｍｅｔｈｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）４０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（Ｎ−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ）３１ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈａｎｏｌ ２３ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン５９ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＨＣｌ（１−Ｅｔｈｙｌ−３−（３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）４４ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ３ｍｌに加え室温で１７時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣を水にあけクロロホルム抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２０ｇ、溶出溶媒：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝２００／１〜１００／１）で精製した。得られた残渣をＴＨＦ５．５ｍｌに加えた後に、濃塩酸０．５ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。飽和重曹水で中和後クロロホルム抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２０ｇ、溶出溶媒：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝２００／１〜４０／１）で精製、メタノールで洗浄し、１０ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）の白色固体として標記化合物を得た。
実施例６９と同様の方法で、以下の実施例７０〜７１の化合物を得た。
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−｛４−（２−フルオロエトキシカルボニル）メチルベンジル｝アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−｛３−（２−ｆｌｕｏｒｏｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−｛４−（２−ヒドロキシエトキシカルボニル）メチルベンジル｝アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−｛４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−｛４−（２−ジメチルアミノエトキシカルボニル）メチルベンジル｝アデニン塩酸塩（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−｛４−（２−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｓａｌｔ）の合成
参考例５と同様の方法で得られた２−ブトキシ−９−（４−カルボキシメチルベンジル）−８−メトキシアデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−（４−ｃａｒｂｏｘｙｌｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）−８−ｍｅｔｈｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）８４ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１３３ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ４ｍｌに加えた後、２−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ９４ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）を加え室温で１６時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣を水にあけクロロホルム抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２０ｇ、溶出溶媒：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１００／１〜３０／１）で精製した。得られた残渣をＴＨＦ５．５ｍｌに加えた後に、濃塩酸０．５ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。飽和重曹水で中和後クロロホルム抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２０ｇ、溶出溶媒：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝２００／１〜４０／１）で精製ｓした。得られた残渣をＴＨＦ３ｍｌに溶かした後に濃塩酸を５．５μｌ加えて室温で３０分攪拌したのちに析出した固体をろ取、加熱真空乾燥することで１６ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）の白色固体として標記化合物を得た。
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−｛４−（２−モルホリノエトキシカルボニル）メチルベンジル｝アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−｛４−（２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
実施例７２と同様の方法で標記化合物を得た。
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−｛４−（Ｓ−メチルチオカルボニル）メチルベンジル｝アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−｛４−（Ｓ−ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｃａｒｂｏｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
実施例６３と同様の方法で標記化合物を得た。
実施例６９と同様の方法で、以下の実施例７５〜７９の化合物を得た。
２−ブトキシ−９−｛４−（Ｓ−エチルチオカルボニル）メチルベンジル｝−８−ヒドロキシアデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−｛４−（Ｓ−ｅｔｈｙｌｔｈｉｏｃａｒｂｏｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ｝−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−ａｄｅｎｉｎｅ）
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（４−カルバモイルメチルベンジル）アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−（４−ｃａｒｂａｍｏｙｌｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（４−メチルカルバモイルメチルベンジル）アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−（４−ｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（４−ジメチルカルバモイルメチルベンジル）アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−（４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（４−モルホリノカルボニルメチルベンジル）アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−（４−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）
２−ブトキシ−９−（３−エトキシカルボニルメチルベンジル）−８−ヒドロキシアデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−（３−ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）の合成
実施例６１と同様の方法で標記化合物を得た。
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（５−メトキシカルボニルメチルフルフリル）アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−（５−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌｆｕｒｆｕｒｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
参考例２６で得られた２−ブトキシ−９−（５−シアノメチルフルフリル）−８−ヒドロキシアデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−（５−ｃｙａｎｏｍｅｔｈｙｌｆｕｒｆｕｒｙｌ）−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）２９ｍｇ（０．０８５ｍｍｏｌ）を４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌ、メタノール３ｍｌの混合溶媒に加え、還流下で４時間加熱撹拌した。氷浴下濃塩酸で中和後溶媒を減圧留去し、残渣と硫酸３ｍｌをメタノール３０ｍｌに加えた後に２時間還流撹拌した。氷浴下、飽和重曹水で中和後クロロホルム抽出、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２０ｇ、溶出溶媒：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝７０／１〜４０／１）で精製し、メタノール洗浄、加熱真空乾燥することで１６ｍｇ（０．０９１ｍｍｏｌ）の白色固体として標記化合物を得た。
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−｛（６−Ｓ−メチルチオカルボニル−３−ピリジル）メチル｝アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−｛（６−Ｓ−ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｃａｒｂｏｎｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
実施例６３と同様の方法で標記化合物を得た。
２−ブトキシ−９−｛（６−カルバモイル−３−ピリジル）メチル｝−８−ヒドロキシアデニン２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−｛（６−ｃａｒｂａｍｏｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅの合成
実施例６９と同様の方法で標記化合物を得た。
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（３−メトキシカルボニルエチルベンジル）アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
実施例８１と同様の方法で２−ブトキシ−９−（３−メトキシカルボニルエチルベンジル）アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）を得た。
以後実施例１と同様の方法で標記化合物を得た。
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（４−メトキシカルボニルエチルベンジル）アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
実施例８４と同様の方法で標記化合物を得た。
２−ブトキシ−９−（４−エトキシカルボニルエチルベンジル）−８−ヒドロキシアデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−（４−ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）の合成
実施例６１と同様の方法で標記化合物を得た。
実施例１と同様の方法で、以下の実施例８７〜８９の化合物を得た。
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−｛６−（４−メトキシカルボニル−１−ピペリジル）−３−ピリジルメチル｝アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−｛６−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｙｌ）−３−ｐｙｒｉｄｙｌｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−｛６−（３−メトキシカルボニル−１−ピペリジル）−３−ピリジルメチル｝アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−｛６−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｙｌ）−３−ｐｙｒｉｄｙｌｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−｛（６−メトキシカルボニルメトキシ−２−ナフチル）メチル｝アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−｛（６−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙ−２−ｎａｐｈｔｈｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）
２−ブトキシ−９−（３，４−ジメトキシカルボニルベンジル）−８−ヒドロキシアデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−（３，４−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｂｅｎｚｙｌ）−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）の合成
参考例２８で得られた２−ブトキシ−９−（３，４−ジメトキシカルボニルベンジル）アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−（３，４−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）から実施例１と同様の方法で標記化合物を得た。
２−ブトキシ−９−（３，５−ジメトキシカルボニルベンジル）−８−ヒドロキシアデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−（３，５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｂｅｎｚｙｌ）−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）の合成
実施例９０と同様の方法で標記化合物を得た。
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−｛（６−メトキシカルボニルメチル−３−ピリジル）メチル｝アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−｛（６−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
実施例８１と同様の方法で標記化合物を得た。
２−ブトキシ−９−｛（６−（γ−ブチロラクトニル）チオ−３−ピリジル）メチル｝−８−ヒドロキシアデニン２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−｛６−（γ−ｂｕｔｙｒｏｌａｃｔｏｎｙｌ）ｔｈｉｏ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ｝ｍｅｔｈｙｌ｝−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ
参考例３１で得られた２−ブトキシ−９−｛（６−（γ−ブチロラクトニル）チオ−３−ピリジル）メチル｝アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−｛６−（γ−ｂｕｔｙｒｏｌａｃｔｏｎｙｌ）ｔｈｉｏ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ｝ｍｅｔｈｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）から実施例１と同様の方法で標記化合物を得た。
２−ブトキシ−９−｛４−（γ−ブチロラクトニロキシ）ベンジル｝−８−ヒドロキシアデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−｛４−（γ−ｂｕｔｙｒｏｌａｃｔｏｎｙｌｏｘｙ）ｂｅｎｚｙｌ｝−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）の合成
参考例３２で得られた８−ブロモ−２−ブトキシ−９−｛４−（γ−ブチロラクトニロキシ）ベンジルアデニン（８−ｂｒｏｍｏ−２−ｂｕｔｏｘｙ−９−｛４−（γ−ｂｕｔｙｒｏｌａｃｔｏｎｙｌｏｘｙ）ｂｅｎｚｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）から実施例１と同様の方法で標記化合物を得た。
２−ブトキシ−９−｛４−（１−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニルプロポキシ）ベンジル｝−８−ヒドロキシアデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−｛４−（１−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｐｒｏｐｏｘｙ）ｂｅｎｚｙｌ｝−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）の合成
実施例１と同様の方法で標記化合物を得た。
８−ヒドロキシ−９−（３−メトキシカルボニルメチルベンジル）−２−（２−メトキシエトキシ）アデニン（８−Ｈｙｄｒｏｘｙ−９−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）−２−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
比較例２７で得られた９−（３−カルボキシメチルベンジル）−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシ）アデニン（９−（３−Ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ａｄｅｎｉｎｅ）８１ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍｌに溶解し、濃硫酸０．１１ｇ（１．１０ｍｍｏｌ）を加え、２０分加熱還流した。飽和重曹水で中和後、クロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、３３ｍｇの白色固体として標記化合物を得た。収率３９％。
２−ブチルアミノ−８−ヒドロキシ−９−（３−メトキシカルボニルメチルベンジル）アデニン（２−Ｂｕｔｙｌａｍｉｎｏ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
実施例９６と同様の方法で標記化合物を得た。
２−クロロ−８−ヒドロキシ−９−（３−メトキシカルボニルメチルベンジル）アデニン（２−Ｃｈｌｏｒｏ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
参考例３９で得られた８−ブロモ−２−クロロ−９−（３−メトキシカルボニルメチルベンジル）アデニン（８−Ｂｒｏｍｏ−２−ｃｈｌｏｒｏ−９−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）１．７８ｇ（４．３４ｍｍｏｌ）を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）とメタノール（１５０ｍｌ）の混合溶媒に懸濁させ、１００℃で３０分撹拌した。１２Ｎ塩酸で中和後、溶媒を留去した。残渣にメタノール５０ｍｌと濃硫酸２．４５ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。飽和重曹水で中和、クロロホルムで抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ９０．０ｇ、溶出溶媒：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１００／０〜５０／１）で精製し、０．８４ｇ（２．４１ｍｍｏｌ）の白色固体として標記化合物を得た。収率５６％。
８−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルチオ）−９−（３−メトキシカルボニルメチルベンジル）アデニン（８−Ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−９−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
ナトリウム６７ｍｇ（２．９０ｍｍｏｌ）を２−メルカプトエタノール２．５ｍｌに溶解させ、実施例９８で得られた２−クロロ−８−ヒドロキシ−９−（３−メトキシカルボニルメチルベンジル）アデニン（２−Ｃｈｌｏｒｏ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）１００ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で４時間撹拌した。１２Ｎ塩酸で中和後、溶媒を留去し、残渣にメタノール３．０ｍｌと濃硫酸０．１４ｇ（１．４３ｍｍｏｌ）を加え、３０分加熱還流した。飽和重曹水で中和、クロロホルムで抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣に水を加え、濾別、水で洗浄し、５５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の白色固体として標記化合物を得た。収率４９％。
実施例１と同様の方法で、以下の実施例１００〜１０２の化合物を得た。
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−［４−（１−メトキシカルボニルエチル）ベンジル］アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−［４−（１−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ］ａｄｅｎｉｎｅ）
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−［３−（２−メトキシカルボニル−２−プロピル）ベンジル］アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−［３−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−２−ｐｒｏｐｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ］ａｄｅｎｉｎｅ）
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（４−メトキシカルボニルフェネチル）アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）
実施例４０と同様の方法で、以下の実施例１０３〜１０６の化合物を得た。
９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−［（３−メトキシカルボニルベンジル）チオ］アデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−［（３−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｂｅｎｚｙｌ）ｔｈｉｏ］ａｄｅｎｉｎｅ）
９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−［（４−メトキシカルボニルベンジル）チオ］アデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−［（４−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｂｅｎｚｙｌ）ｔｈｉｏ］ａｄｅｎｉｎｅ）
９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−［（３−メトキシカルボニルメチルベンジル）チオ］アデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−［（３−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ｔｈｉｏ］ａｄｅｎｉｎｅ）
９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−［（４−メトキシカルボニルメチルベンジル）チオ］アデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−［（４−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ｔｈｉｏ］ａｄｅｎｉｎｅ）
実施例２９と同様の方法で、以下の実施例１０７〜１０９の化合物を得た。
９−ベンジル−２−ブトキシカルボニルメチル−８−ヒドロキシアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−２−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）
９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（イソプロポキシカルボニルメチル）アデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）
９−ベンジル−２−（２−フルオロエトキシカルボニル）メチル−８−ヒドロキシアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−２−（２−ｆｌｕｏｒｏｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）
９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（モルホリノカルボニルメチル）アデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
比較例８で得られた９−ベンジル−２−カルボキシメチル−８−ヒドロキシアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−２−ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）１５ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（Ｎ−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ）１２ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）、ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ ７ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１−Ｅｔｈｙｌ−３−（３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）１５ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに加え室温で５時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣を水にあけクロロホルム抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２０ｇ、溶出溶媒：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１００／３〜２０／１）で精製し、８ｍｇの白色固体として標記化合物を得た。収率４３％。
実施例１と同様の方法で、以下の実施例１１１〜１１５の化合物を得た。
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−［（２−メトキシカルボニルメチル）ベンジル］アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−［（２−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ］ａｄｅｎｉｎｅ）
（１０８ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ））
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−［（４−フルオロ−３−メトキシカルボニル）ベンジル］アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−［（４−ｆｌｕｏｒｏ−３−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ］ａｄｅｎｉｎｅ）
（１７０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ））
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−［（４−メトキシ−３−メトキシカルボニル）ベンジル］アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−［（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−３−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ］ａｄｅｎｉｎｅ）
（３６９ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ））
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−［４−（２−メトキシカルボニル−２−メチルエチル）ベンジル］アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−［４−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−２−ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ］ａｄｅｎｉｎｅ）
（３０５ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ））
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−［３−（（２Ｒ，Ｓ）−メトキシカルボニルエチル）ベンジル］アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−［３−（（２Ｒ，Ｓ）−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ］ａｄｅｎｉｎｅ）
（２８７ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ））
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−｛３−［メトキシ（オキソ）アセチル］ベンジル｝アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−｛３−［ｍｅｔｈｏｘｙ（ｏｘｏ）ａｃｅｔｙｌ］ｂｅｎｚｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）
比較例４３で得られた２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−［３−（ｏｘｏｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ］ａｄｅｎｉｎｅ ０．１３ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のメタノール３．５ｍｌ溶液に、０℃で濃硫酸０．２ｍｌを加え室温で２時間撹拌した。飽和重曹水で中和後、水を加え、析出した固体を濾取した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ５．０ｇ、溶出溶媒：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製し、水で洗浄することにより、０．０８６ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の白色固体として標記化合物を得た。収率６４％。
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−｛３−［（１−ヒドロキシ−２−メトキシ）アセチル］ベンジル｝アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−｛３−［（１−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｏｘｙ）ａｃｅｔｙｌ］ｂｅｎｚｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
実施例１１６と同様の方法で、標記化合物を得た。収率８２％。
実施例１と同様の方法で、以下の実施例１１８〜１１９の化合物を得た。
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−８−｛（２−メトキシカルボニル−４−ピリジル）メチル｝アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−｛（２−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−４−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−｛（５−メトキシカルボニル−２−チエニル）メチル｝アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−｛（５−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−２−ｔｈｉｅｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）
実施例８１と同様の方法で、以下の実施例１２０〜１２１の化合物を得た。
９−｛３，５−ビス（メトキシカルボニルメチル）ベンジル｝−２−ブトキシ−８−ヒドロキシアデニン９−｛３，５−Ｂｉｓ（ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ｝−２−ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−｛（５−メトキシカルボニルメチル−３−ピリジル）メチル｝アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−｛（５−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）
マウス脾臓細胞におけるインターフェロン誘導作用（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
Ｃ３Ｈ／ＨｅＪ系マウス（雄性；８−１０週齢）から脾臓を摘出し、５％ＦＢＳを含むＭＥＭ培地を用いて２ｘ１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌの脾細胞懸濁液を調製し、２４穴マイクロプレートの各ウエルに０．５ｍｌずつ分注した。そして、同培地で希釈した被験化合物（０．２％ ＤＭＳＯを含む）を各ウエルに０．５ｍｌずつ添加し、５％ ＣＯ２インキュベーター内で３７℃、２４時間培養した後、培養液を０．２マイクロメーターのフィルターで無菌ろ過して培養上清を得た。培養上清中のインターフェロン力価はＪ．Ａ．Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ７８，３８１−７に記載のバイオアッセイにより定量した。すなわち１ｘ１０４ｃｅｌｌｓ／５０μｌのマウス繊維芽細胞Ｌ９２９を９６穴の培養プレートで２４時間培養後、５０μｌの希釈培養上清を添加し、更に２４時間培養した。続いて水泡性口内炎ウイルスを１００μｌずつ添加し、ウイルス感染後４４時間での細胞変性効果をクリスタルバイオレット染色により確認した。定量は、色素を２％デオキシコール酸ナトリウム水溶液で溶解し、５９５ｎｍの吸収を測定することで行った。表１に各化合物のインターフェロン誘導活性（最小有効濃度）を示す。
Figure 0004768263
ラット脾臓細胞におけるインターフェロン誘導作用（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
ＳＤラット（雄性；８−１０週齢）から脾臓を摘出し、無血性ＭＥＭ培地を用いて１×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍｌの脾細胞懸濁液を調製し、２４穴マイクロプレートの各ウエルに０．５ｍｌずつ分注した。そして、同培地で希釈した被験化合物（０．２％ ＤＭＳＯを含む）を各ウエルに０．５ｍｌずつ添加し、５％ ＣＯ２インキュベーター内で３７℃、２４時間培養した後、培養液を０．２マイクロメーターのフィルターで無菌ろ過して培養上清を得た。培養上清中のインターフェロン力価はＪ．Ａ．Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ７８，３８１−７に記載のバイオアッセイにより定量した。すなわち１×１０４ｃｅｌｌｓ／５０μｌのマウス繊維芽細胞Ｌ９２９を９６穴の培養プレートで２４時間培養後、５０μｌの希釈培養上清を添加し、更に２４時間培養した。続いて水泡性口内炎ウイルスを１００μｌずつ添加し、ウイルス感染後４４時間での細胞変性効果をニュートラルレッド染色により確認した。定量は、色素を５０％エタノール／ＰＢＳ水溶液で抽出し、５４０ｎｍの吸収を測定することで行った。表２に各化合物のインターフェロン誘導活性（最小有効濃度）を示す。
Figure 0004768263
血清を用いた代謝安定性試験
ＳＤ系ラット（雄性；８−１０週齢）の新鮮血から血漿を調製し、終濃度１０μＭの被験化合物を添加した（１％ ＤＭＳＯを含む）。そして、３７℃で１５分間、血漿エステラーゼによる代謝反応を行った後、被験化合物を酢酸エチルで抽出し、逆相ＨＰＬＣで定量した。被験化合物の代謝安定性は、代謝反応前の濃度を１００％とした場合の残存率（％）で示した。結果を表３に示した。
Figure 0004768263
ラット肝Ｓ９を用いた代謝安定性試験
ラット肝Ｓ９を用いた反応は９６ウェルプレート上でＴｅｃａｎ社製スクリーニングロボットを用いて行った。Ｓ９溶液はラット肝Ｓ９ １０ｍｌに２５０ｍＭ Ｋｐｉ（ｐｈ７．４）２０ｍｌと脱イオン水２０ｍｌを加えて調整し、Ｃｏｆａｃｔｏｒ液をＮＡＤＰＨ ２２０ｍｇを脱イオン水４０．５ｍｌに溶解（Ｆｉｎａｌ ６ｍＭ）して調整し、ＩＳ（Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ）溶液はアセトニトリル３０ｍｌにＩＳ溶液（１ｍＭＤＭＳＯ溶液）３００μｌを添加（１００倍希釈）し調整した。被験化合物（１μＭ ＤＭＳＯ溶液）を３７℃のインキュベーター中で溶解し、各３５μＬずつを９６ｗｅｌｌプレートに分注（２４サンプル／プレート）した後、プレート類（サンプルプレート、希釈用９６ｗｅｌｌプレート、反応用及び回収用の各Ｄｅｅｐ ｗｅｌｌプレート、固相抽出プレート）と試薬類（Ｓ９溶液、Ｃｏｆａｃｔｏｒ液、ＩＳ（Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ）溶液、Ｓｔｏｐ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、溶出用アセトニトリル）をロボットブース内の決められた位置にセットし、反応をスタートした（被験化合物の濃度１μＭ）。振とうしながら３７℃でインキュベート後、固相抽出（同時に分析用の内部標準を添加する）し、回収された２００μＬ／ｗｅｌｌのサンプルに対し、各ｗｅｌｌ ５０μＬのアセトニトリルを添加し、ＦＡＬＣＯＮ Ｄｅｅｐ ｗｅｌｌプレート２枚に１００μＬ／ｗｅｌｌずつ分注後、ＬＣ／ＭＳ分析を行い、被検物質及び内部標準のクロマトグラムを描き、ピーク面積を求めた後、内部標準法で安定性（反応後の残存率）を算出した。結果を表４に示した。
Figure 0004768263
マウス喘息モデルにおける気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）中白血球数、サイトカイン量測定
Ｃ５７ＢＬ／６マウスに加熱変性卵白アルブミン（４０ｍｇ）皮下投与により感作し、初回感作１４日後に１００μｇ卵白アルブミン点鼻ブーストした。初回感作２１日後に生理食塩水に懸濁した被験物質（１０ｍｇ／ｋｇ）を１ｍｌ／ｋｇ点鼻投与（体重１０ｇあたり１０μｌ）し、２時間後に１００μｇ卵白アルブミン点鼻チャレンジした。１８時間後に気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）採取し、ＢＡＬＦ中総白血球数測定とサイトスピン標本の白血球分別測定（％）を行った。また、ＥＬＩＳＡ法にてＢＡＬＦ上清中ＩＬ−４，ＩＬ−５を測定した。白血球数（％ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を表５に、ＩＬ−４、ＩＬ−５産生阻害活性（％ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌ）を表６にそれぞれ示した。
Figure 0004768263
Figure 0004768263
ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）膣感染マウスモデルにおけるアンテドラッグの抗ＨＳＶ活性
６週齢のＢＡＬＢ／ｃ系雌性マウス（日本エスエルシー）の背部皮下に、マウス当たり３ｍｇのＤｅｐｏ−Ｐｒｏｖｅｒａ（登録商標）を投与し、６日間飼育した。これにより、雌性マウスの性周期を同調させ、マウス間のヘルペスウイルスに対する感受性を均一にした。ベビー綿棒を用いてマウス膣粘液を除去し、実施例２０の化合物を０．５％含有する軟膏２０ｍｇ、あるいは５％含有する軟膏１０ｍｇを腟内に塗布した（それぞれ、マウス当たり０．１ｍｇおよび０．５ｍｇの実施例２０の化合物を投与することに相当）。対照群には、化合物を含まないプラセボ軟膏を同様に塗布した。軟膏としては、８０％ワセリンおよび２０％流動パラフィンからなる基剤を用いた。翌日、ベビー綿棒を用いて膣粘液を除去し、その後２×１０４ｐｆｕの２型ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−２）１０μｌ／ｍｏｕｓｅを膣内にピペットマンを用いて注入した。感染後、マウスの生死を観察した。
第１図にウイルス感染９日後のマウス生存率を示した。０．５％および５％の実施例２０の化合物含有軟膏塗布群はコントロール群と比べて明らかに生存率が高く、用量依存性が認められた。また５％軟膏群では、コントロール群の生存率が０％であるのに対し、１００％と明確な抗ウイルス効果が認められた。
製剤の処方例
エアゾル剤１ｇ中、
実施例１５の化合物：０．６４１ｍｇ（０．０６％）
エタノール ：２６．８１６ｍｇ（２．６８％）
１，１，１，２−テトラフルオロエタン ：９７２．５４３ｍｇ（９７．２５％）
上記成分を含有するエアゾル溶液を調製する。
製剤の処方例
エアゾル剤１ｇ中、
実施例２２の化合物：０．６４１ｍｇ（０．０６％）
エタノール ：２６．８１６ｍｇ（２．６８％）
１，１，１，２−テトラフルオロエタン：９７２．５４３ｍｇ（９７．２５％）
上記成分を含有するエアゾル溶液を調製する。
製剤の処方例
エアゾル剤１ｇ中、
実施例４１の化合物：０．６４１ｍｇ（０．０６％）
エタノール ：２６．８１６ｍｇ（２．６８％）
１，１，１，２−テトラフルオロエタン：９７２．５４３ｍｇ（９７．２５％）
上記成分を含有するエアゾル溶液を調製する。
製剤の処方例
エアゾル剤１ｇ中、
実施例１９の化合物：０．６４１ｍｇ（０．０６％）
エタノール ：２６．８１６ｍｇ（２．６８％）
１，１，１，２−テトラフルオロエタン：９７２．５４３ｍｇ（９７．２５％）
上記成分を含有するエアゾル溶液を調製する。
製剤の処方例
エアゾル剤１ｇ中、
実施例６７の化合物：０．６４１ｍｇ（０．０６％）
エタノール ：２６．８１６ｍｇ（２．６８％）
１，１，１，２−テトラフルオロエタン：９７２．５４３ｍｇ（９７．２５％）
上記成分を含有するエアゾル溶液を調製する。
比較例１
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（３−カルボキシベンジル）アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−（３−ｃａｒｂｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
実施例１で得られた２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ ０．１０ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を５％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌに加えて室温で２時間撹拌した。濃塩酸で中和後析出固体を濾別、メタノールで洗浄し、０．０６ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の白色固体として標記化合物を得た。収率６１％。
比較例１と同様の方法で、比較例３〜８の化合物を得た。
比較例３
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（５−カルボキシフルフリル）アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−（５−ｃａｒｂｏｘｙｆｕｒｆｕｒｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）
比較例５
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（３−カルボキシメチルベンジル）アデニン２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−（３−ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）
比較例６
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（４−カルボキシメチルベンジル）アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−（４−ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）
比較例８
９−ベンジル−２−カルボキシメチル−８−ヒドロキシアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−２−ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）
比較例９
９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）アデニン（９−ｂｅｎｚｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
参考例８で得られた９−ｂｅｎｚｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−２−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｄｅｎｉｎｅ ６００ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩酸３ｍｌ中、１００℃で８時間撹拌した。反応物を氷冷下４０％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、析出固体を濾取、水洗し、１９０ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の白色固体として標記化合物を得た。収率３８％。
比較例１０
８−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−９−｛（６−メチル−３−ピリジル）メチル｝アデニン（８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−９−｛（６−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
比較例９と同様の方法で標記化合物を得た。
比較例１１
８−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−９−｛（６−メチル−３−ピリジル）メチル｝アデニン（８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）−９−｛（６−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
参考例１３で得られた２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｏｘｙ−８−ｍｅｔｈｏｘｙ−９−［（６−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］ａｄｅｎｉｎｅ ６４０ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）を濃塩酸５ｍｌ中、室温で６時間撹拌した。反応物を氷冷下２４％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、析出固体を濾取、水洗し、４４０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）の白色固体として標記化合物を得た。収率７３％。
比較例１２
９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（カルボキシメチル）チオアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（ｃａｌｂｏｘｙｌｍｅｈｙｌ）ｔｈｉｏａｄｅｎｉｎｅ）の合成
５００ｍｇの水酸化ナトリウムのメタノール溶液５ｍｌに６４ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の６−アミノ−９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニルメチル）チオプリンを加え、２時間加熱還流した。２Ｎ塩酸で中和した後、濾取、水洗し、３２ｍｇの白色粉末固体として標記化合物を得た。収率５２％
比較例１３
９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（２−カルボキシエチル）チオアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（２−ｃａｌｂｏｘｙｌｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏａｄｅｎｉｎｅ）の合成
実施例４０と同様の方法で標記化合物を得た。
比較例１４
２−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−８−ヒドロキシ−９−｛（６−メチル−３−ピリジル）メチル｝アデニン（２−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏ）−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−｛（６−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
比較例１０と同様の方法で標記化合物を得た。
比較例１５
９−ベンジル−２−（２−カルボキシエチル）−８−ヒドロキシアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−２−（２−ｃａｒｂｏｘｙｅｔｈｙｌ）−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）の合成
マロン酸メチルエステル（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｍａｌｏｎａｔｅ）４９３ｍｇ（３．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ８ｍｌに加えた後に氷浴下水素化ナトリウム７５ｍｇ（３．１３ｍｍｏｌ）を加えた。その後室温で３０分攪拌した後に、９−ベンジル−２−クロロメチル−８−ヒドロキシアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−２−ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）０．１０ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で２１時間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣を水にあけ濃塩酸で中和後析出固体を濾別、得られた固体を水で洗浄後加熱真空乾燥することで９２ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の白色固体として９−ベンジル−２−（２，２−ジメトキシカルボニルエチル−８−ヒドロキシアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−２−（２，２−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｅｔｈｙｌ）−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）を得た。得られた９−ベンジル−２−（２，２−ジメトキシカルボニルエチル）−８−ヒドロキシアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−２−（２，２−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｅｔｈｙｌ）−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）７９ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を濃塩酸２ｍｌ、１，４−ジオキサン６ｍｌの混合溶媒に加え、還流下６時間加熱撹拌した。氷浴下飽和重曹水で中和後、析出固体を濾別、水で洗浄後加熱真空乾燥することで５５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の白色固体として標記化合物を得た。
比較例１６
９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−カルボキシメトキシアデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｃａｌｂｏｘｙｌｍｅｔｈｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）の合成
比較例１と同様の方法で標記化合物を得た。
比較例１７
２−（２−カルボキシエチル）−８−ヒドロキシ−９−｛（６−メチル−３−ピリジル）メチル｝アデニン塩酸塩（２−（２−Ｃａｒｂｏｎｘｙｌｅｔｈｙｌ）−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−｛（６−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｓａｌｔの合成
実施較例６６で得られた８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシカルボニルエチル）−９−｛（６−メチル−３−ピリジル）メチル｝アデニン（８−Ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｅｔｈｙｌ）−９−｛（６−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝ａｄｅｎｉｎｅ）９ｍｇ（０．０２６ｍｍｏｌ）を濃塩酸１ｍｌに加え、１００℃で１時間攪拌した。溶媒を留去後メタノールに溶解させジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取、加熱真空乾燥することで７ｍｇ（０．０１９ｍｍｏｌ）の白色固体として標記化合物を得た。
比較例１と同様の方法で、比較例１８〜２６の化合物を得た。
比較例１８
２−（２−カルボキシエチル）−９−（４−カルボキシメチルベンジル）−８−ヒドロキシアデニン（２−（２−Ｃａｒｂｏｘｙｌｅｔｈｙｌ）−９−（４−ｃａｒｂｏｘｙｌｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）
比較例１９
２−ブトキシ−９−（５−カルボキシメチルフルフリル）−８−ヒドロキシアデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−（５−ｃａｒｂｏｘｙｌｍｅｔｈｙｌｆｕｒｆｕｒｙｌ）−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）
比較例２０
２−ブトキシ−９−（３−カルボキシエチルベンジル）−８−ヒドロキシアデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−（３−ｃａｒｂｏｘｙｌｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）
比較例２１
２−ブトキシ−９−｛６−（４−カルボキシ−１−ピペリジル）−３−ピリジルメチ−８−ヒドロキシアデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−｛６−（４−ｃａｒｂｏｘｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｙｌ）−３−ｐｙｒｉｄｙｌｍｅｔｈｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ｝
比較例２２
２−ブトキシ−９−｛６−（３−カルボキシ−１−ピペリジル）−３−ピリジルメチル｝−８−ヒドロキシアデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−｛６−（３−ｃａｒｂｏｘｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｙｌ）−３−ｐｙｒｉｄｙｌｍｅｔｈｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ｝
比較例２３
２−ブトキシ−９−（３，４−ジカルボキシベンジル）−９−ヒドロキシアデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−（３，４−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｂｅｎｚｙｌ）−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）
比較例２４
２−ブトキシ−９−（３，５−ジカルボキシベンジル）−８−ヒドロキシアデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−（３，５−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｂｅｎｚｙｌ）−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）
比較例２５
２−ブトキシ−９−｛（６−カルボキシメチル−３−ピリジル）メチル｝−８−ヒドロキシアデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−｛（６−ｃａｒｂｏｘｙｌｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｝−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）
比較例２６
２−ブトキシ−９−｛（６−（１−ヒドロキシ−３−カルボキシプロピル）チオ−３−ピリジル）メチル｝−８−ヒドロキシアデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−９−｛６−（１−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌｐｒｏｐｙｌ）ｔｈｉｏ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ｝ｍｅｔｈｙｌ｝−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）
比較例２７
９−（３−カルボキシメチルベンジル）−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシ）アデニン（９−（３−Ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
参考例３５で得られた８−ブロモ−９−（３−メトキシカルボニルメチルベンジル）−２−（２−メトキシエトキシ）アデニン（８−Ｂｒｏｍｏ−９−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）−２−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ａｄｅｎｉｎｅ）０．２２ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）とメタノール（１５ｍｌ）の混合溶媒に懸濁させた後、１００℃で２．５時間撹拌した。溶媒を留去後、１２Ｎ塩酸１０ｍｌを反応物に加え、室温で３．５時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え中和し、固体を析出させ、析出固体を水、メタノールで順次洗浄して０．１４ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の淡赤色固体として標記化合物を得た。収率７３％。
比較例２８
２−ブチルアミノ−９−（３−カルボキシメチルベンジル）−８−ヒドロキシアデニン（２−Ｂｕｔｙｌａｍｉｎｏ−９−（３−ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）の合成
比較例２７と同様の方法で標記化合物を得た。
比較例２９
９−（３−カルボキシメチルベンジル）−２−クロロ−８−ヒドロキシアデニン（９−（３−Ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）−２−ｃｈｌｏｒｏ−８−ｈｙｄｒｏｘｙａｄｅｎｉｎｅ）の合成
実施例９８で得られた２−クロロ−８−ヒドロキシ−９−（３−メトキシカルボニルメチルベンジル）アデニン（２−Ｃｈｌｏｒｏ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）５０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）の混合溶媒に溶解させた後、１００℃で５分撹拌した。１２Ｎ塩酸で中和した後、溶媒を留去した。残渣に水を加え析出固体を濾別、水で洗浄し、２４ｍｇ（０．０７２ｍｍｏｌ）の薄赤色固体として標記化合物を得た。収率５０％。
比較例３０
９−（３−カルボキシメチルベンジル）−８−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルチオ）アデニン（９−（３−Ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ａｄｅｎｉｎｅ）の合成
比較例２９と同様の方法で標記化合物を得た。
比較例１と同様の方法で、比較例３１〜３７の化合物を得た。
比較例３１
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−［４−（１−カルボキシエチル）ベンジル］アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−［４−（１−ｃａｒｂｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ］ａｄｅｎｉｎｅ）
比較例３２
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−［３−（２−カルボキシ−２−プロピル）ベンジル］アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−［３−（２−ｃａｒｂｏｘｙ−２−ｐｒｏｐｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ］ａｄｅｎｉｎｅ）
比較例３３
２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（４−カルボキシフェネチル）アデニン（２−Ｂｕｔｏｘｙ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−（４−ｃａｒｂｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）
比較例３４
９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−［（３−カルボキシベンジル）チオ］アデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−［（３−ｃａｒｂｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｔｈｉｏ］ａｄｅｎｉｎｅ）
比較例３５
９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−［（４−カルボキシベンジル）チオ］アデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−［（４−ｃａｒｂｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｔｈｉｏ］ａｄｅｎｉｎｅ）
比較例３６
９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−［（３−カルボキシメチルベンジル）チオ］アデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−［（３−ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ｔｈｉｏ］ａｄｅｎｉｎｅ）
比較例３７
９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−［（４−カルボキシメチルベンジル）チオ］アデニン（９−Ｂｅｎｚｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−［（４−ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ｔｈｉｏ］ａｄｅｎｉｎｅ）
以下に参考例・実施例・比較例の化合物の構造式および物性値を示す。
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以下、本発明の好適な化合物を例示する。
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 産業上の利用の可能性
本発明は、投与局所で薬効を示し、かつ全身性の薬理作用を示さないことを特徴とする、局所投与用薬剤として優れたアデニン化合物を提供するものである。これにより、喘息及びアトピー性皮膚炎等のアレルギー性疾患、ヘルペス等のウイルス性疾患等の治療又は予防が可能になった。

Claims (36)

  1. 一般式（１）：
    Figure 0004768263
    ［式中、環Ａはベンゼン環を表し、
    ｎは０〜２の整数を表し、
    ｍは1を表し、
    Ｒは、ハロゲン原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、又は置換もしくは無置換のアミノ基を表し、ｎが２を表す場合Ｒは同一もしくは異なっていてもよく、
    Ｘ１は酸素原子、硫黄原子、ＮＲ１（Ｒ１は水素原子又はアルキル基を表す。）又は単結合を表し、
    Ｙ１は、炭素数１〜５のアルキレンを表し、
    Ｙ２は、単結合を表し、
    Ｚはメチレンを表し、
    Ｑ１は、水素原子、水酸基、又はアルコキシ基を表し、
    Ｑ２は、−ＣＯＯＲ１０〔式中、Ｒ１０が水酸基又は置換もしくは無置換のアミノ基で置換されたアルキル基を表し、アミノ基における置換基が、アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基、又はアルコキシ基で置換されたアルキル基であって同一又は異なる基が１又は２個置換しているか、あるいは、置換アミノ基の２個の置換基が結合して、隣接する窒素原子とともに５〜７員の含窒素複素環を形成している〕を表す］
    で表されるアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩。
  2. Ｒ１０が水酸基又はアミノ基、アルキルアミノ基若しくはジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基である、請求項１に記載のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩。
  3. 一般式（１）：
    Figure 0004768263
    ［式中、環Ａはベンゼン環を表し、
    ｎは０〜２の整数を表し、
    ｍは1を表し、
    Ｒは、ハロゲン原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、又は置換もしくは無置換のアミノ基を表し、
    ｎが２を表す場合Ｒは同一もしくは異なっていてもよく、
    Ｘ１は酸素原子、硫黄原子、ＮＲ１（Ｒ１は水素原子又はアルキル基を表す。）又は単結合を表し、
    Ｙ１は、炭素数１〜５のアルキレンを表し、
    Ｙ２は炭素数１〜３のアルキレンを表し、
    Ｚはメチレンを表し、
    Ｑ１は、水素原子、水酸基、又はアルコキシ基を表し、
    Ｑ２は、−ＣＯＯＲ１０〔式中、Ｒ１０は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、又は置換もしくは無置換のアルキニル基を表す〕を表す］
    で表されるアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩。
  4. Ｘ１が酸素原子、硫黄原子又はＮＲ１（Ｒ１は水素原子又はアルキル基を表す。）を表
    す、請求項１又は２に記載のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩。
  5. Ｘ １ が酸素原子、硫黄原子又はＮＲ １ （Ｒ １ は水素原子又はアルキル基を表す。）を表す、請求項３に記載のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩。
  6. 一般式（１）：
    Figure 0004768263
    ［式中、環Ａは６〜１０員の単環性もしくは２環性の芳香族炭素環、又は０〜２個の窒素
    原子、０もしくは１個の酸素原子、及び０もしくは１個の硫黄原子から選択される１〜３
    個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環性もしくは２環性の芳香族複素環を表し、
    ｎは０〜２の整数を表し、
    ｍは０を表し、
    Ｒは、ハロゲン原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、又は置換もしくは無置換のアミノ基を表し、ｎが２を表す場合Ｒは同一もしくは異なっていてもよく、
    Ｘ１は単結合を表し、
    Ｙ１は、オキソ基で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキレンを表し、
    Ｙ２は、存在せず、
    Ｚはアルキレンを表し、
    Ｑ１は、−ＣＯＯＲ１０〔式中、Ｒ１０は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、又は置換もしくは無置換のアルキニル基を表す〕を表し、Ｑ２は、存在しない］
    で表されるアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩。
  7. 一般式（１）において、以下の１）又は２）：
    １）ｎが０を表す；
    ２）ｎが１もしくは２を表し、Ｒがアルキル基、アルコキシ基、又はハロゲン原子を表す；
    である請求項１、２又は４に記載のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩。
  8. 一般式（１）において、以下の１）又は２）：
    １）ｎが０を表す；
    ２）ｎが１もしくは２を表し、Ｒがアルキル基、アルコキシ基、又はハロゲン原子を表す；
    である請求項３又は５に記載のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩。
  9. 一般式（１）において、以下の１）又は２）：
    １）ｎが０を表す；
    ２）ｎが１もしくは２を表し、Ｒがアルキル基、アルコキシ基、又はハロゲン原子を表す；
    である請求項６に記載のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩。
  10. 一般式（１）：
    Figure 0004768263
    ［式中、
    環Ａは６〜１０員の単環性もしくは２環性の芳香族炭素環、又は０〜２個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、及び０もしくは１個の硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環性もしくは２環性の芳香族複素環を表し、
    ｎは０〜２の整数を表し、
    ｍは０〜２の整数を表し、
    Ｒは、ハロゲン原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、又は置換もしくは無置換のアミノ基を表し、ｎが２を表す場合Ｒは同一もしくは異なっていてもよく、
    Ｘ１は酸素原子、硫黄原子、ＮＲ１（Ｒ１は水素原子又はアルキル基を表す。）又は単結合を表し、
    Ｙ１は、単結合、オキソ基で置換されていてもよいアルキレン、又は以下の式：
    Figure 0004768263
    （式中ｒ１およびｒ２は独立して、１〜３の整数を表す。）
    で表される２価基を表し、
    Ｙ２は、単結合、水酸基もしくはオキソ基で置換されていてもよいアルキレン、オキシアルキレン、シクロアルキレン、オキシシクロアルキレン、置換もしくは無置換の１〜２個の窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子（該硫黄原子は１もしくは２個の酸素原子で酸化されていてもよい。）から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む単環性の５〜７員の飽和含窒素複素環の２価基、又は式：
    Figure 0004768263
    （式中Ａ’はシクロアルキレンを表し、ｓ１は１〜３の整数を表す。）
    で表される２価基を表し、
    Ｚはアルキレンを表し、
    Ｑ１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、又は以下の置換基群から選択
    される任意の置換基を表し、
    Ｑ２は、以下の置換基群から選択される任意の置換基を表し、
    ｍが０を表す場合Ｑ１は以下の置換基群から選択される任意の置換基を表し、
    ｍが２を表す場合（Ｙ２−Ｑ２）は同一もしくは異なっていてもよい。
    置換基群：以下の式（３）〜（６）：
    Figure 0004768263
    （式中、Ｍは単結合、酸素原子又は硫黄原子を表し、ｑは１〜３の整数を表す。）から選
    択されるいずれかの置換基。］
    を表すアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩。
  11. 一般式（１）：
    Figure 0004768263
    ［式中、
    環Ａは６〜１０員の単環性もしくは２環性の芳香族炭素環、又は０〜２個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、及び０もしくは１個の硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環性もしくは２環性の芳香族複素環を表し、
    ｎは０〜２の整数を表し、
    ｍは０〜２の整数を表し、
    Ｒは、ハロゲン原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、又は置換もしくは無置換のアミノ基を表し、ｎが２を表す場合Ｒは同一もしくは異なっていてもよく、
    Ｘ１は酸素原子、硫黄原子、ＮＲ１（Ｒ１は水素原子又はアルキル基を表す。）又は単結合を表し、
    Ｙ１は、単結合、オキソ基で置換されていてもよいアルキレン、又は以下の式：
    Figure 0004768263
    （式中ｒ１およびｒ２は独立して、１〜３の整数を表す。）
    で表される２価基を表し、
    Ｙ２は、単結合、水酸基もしくはオキソ基で置換されていてもよいアルキレン、オキシアルキレン、シクロアルキレン、オキシシクロアルキレン、置換もしくは無置換の１〜２個の窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子（該硫黄原子は１もしくは２個の酸素原子で酸化されていてもよい。）から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む単環性の５〜７員の飽和含窒素複素環の２価基、又は式：
    Figure 0004768263
    （式中Ａ’はシクロアルキレンを表し、ｓ１は１〜３の整数を表す。）
    で表される２価基を表し、
    Ｚはアルキレンを表し、
    Ｑ１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、又は以下の置換基群から選択
    される任意の置換基を表し、
    Ｑ２は、以下の置換基群から選択される任意の置換基を表し、
    ｍが０を表す場合Ｑ１は以下の置換基群から選択される任意の置換基を表し、
    ｍが２を表す場合（Ｙ２−Ｑ２）は同一もしくは異なっていてもよい。
    置換基群：−ＣＯＳＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、又は−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２〔式中、Ｒ１０は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、又は置換もしくは無置換のアルキニル基を表し、Ｒ１１及びＲ１２は独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、又は置換もしくは無置換のアルキニル基を表すか、あるいはＲ１１及びＲ１２が結合して、隣接する窒素原子と共に５〜７員の含窒素複素環を形成していてもよい。〕。］
    を表すアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩。
  12. 一般式（１）：
    Figure 0004768263
    ［式中、
    Ｚはメチレンを表し、
    環Ａはナフタレンを表し、
    ｎは０〜２の整数を表し、
    ｍは０〜２の整数を表し、
    Ｒは、ハロゲン原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、又は置換もしくは無置換のアミノ基を表し、ｎが２を表す場合Ｒは同一もしくは異なっていてもよく、Ｘ１は酸素原子、硫黄原子、ＮＲ１（Ｒ１は水素原子又はアルキル基を表す。）又は単結合を表し、
    Ｙ１は、単結合、オキソ基で置換されていてもよいアルキレン、又は以下の式：
    Figure 0004768263
    （式中ｒ１およびｒ２は独立して、１〜３の整数を表す。）
    で表される２価基を表し、Ｙ２は、単結合、水酸基もしくはオキソ基で置換されていてもよいアルキレン、オキシアルキレン、シクロアルキレン、オキシシクロアルキレン、置換もしくは無置換の１〜２個の窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子（該硫黄原子は１もしくは２個の酸素原子で酸化されていてもよい。）から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む単環性の５〜７員の飽和含窒素複素環の２価基、又は式：
    Figure 0004768263
    （式中Ａ’はシクロアルキレンを表し、ｓ１は１〜３の整数を表す。）
    で表される２価基を表し、
    Ｑ１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、又は以下の置換基群から選択される任意の置換基を表し、
    Ｑ２は、以下の置換基群から選択される任意の置換基を表し、
    Ｑ２におけるＲ１０又はＲ１１はＲと結合して、隣接する環Ａと共に２もしくは３環性の９〜１４員の縮合環を形成していてもよく、
    ｍが０を表す場合Ｑ１は以下の置換基群から選択される任意の置換基を表し、
    ｍが２を表す場合（Ｙ２−Ｑ２）は同一もしくは異なっていてもよい。
    置換基群：−ＣＯＯＲ１０；−ＣＯＳＲ１０；−ＯＣＯＯＲ１０；−ＯＣＯＲ１０；−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２；−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２
    〔式中、Ｒ１０は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、又は置換もしくは無置換のアルキニル基を表し、Ｒ１１及びＲ１２は独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、又は置換もしくは無置換のアルキニル基を表すか、あるいはＲ１１及びＲ１２が結合して、隣接する窒素原子と共に５〜７員の含窒素複素環を形成していてもよい。〕；及び、以下の式（３）
    〜（６）：
    Figure 0004768263
    （式中、Ｍは単結合、酸素原子又は硫黄原子を表し、ｑは１〜３の整数を表す。）から選択されるいずれかの基。］
    を表すアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩。
  13. 一般式（１）：
    Figure 0004768263
    ［式中、
    Ｚはメチレンを表し、
    環Ａは０〜２個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、及び０もしくは１個の硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環性もしくは２環性の芳香族複素環を表し、
    ｎは０〜２の整数を表し、
    ｍは０〜２の整数を表し、
    Ｒは、ハロゲン原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、又は置換もしくは無置換のアミノ基を表し、ｎが２を表す場合Ｒは同一もしくは異なっていてもよく、
    Ｘ１は酸素原子、硫黄原子、ＮＲ１（Ｒ１は水素原子又はアルキル基を表す。）又は単結合を表し、
    Ｙ１は、単結合、オキソ基で置換されていてもよいアルキレン、又は以下の式：
    Figure 0004768263
    （式中ｒ１およびｒ２は独立して、１〜３の整数を表す。）
    で表される２価基を表し、
    Ｙ２は、単結合、水酸基もしくはオキソ基で置換されていてもよいアルキレン、オキシアルキレン、シクロアルキレン、オキシシクロアルキレン、置換もしくは無置換の１〜２個の窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子（該硫黄原子は１もしくは２個の酸素原子で酸化されていてもよい。）から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む単環性の５〜７員の飽和含窒素複素環の２価基、又は式：
    Figure 0004768263
    （式中Ａ’はシクロアルキレンを表し、ｓ１は１〜３の整数を表す。）
    で表される２価基を表し、
    Ｑ１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、又は以下の置換基群から選択される任意の置換基を表し、
    Ｑ２は、以下の置換基群から選択される任意の置換基を表し、
    Ｑ２におけるＲ１０又はＲ１１はＲと結合して、隣接する環Ａと共に２もしくは３環性の９〜１４員の縮合環を形成していてもよく、
    ｍが０を表す場合Ｑ１は以下の置換基群から選択される任意の置換基を表し、
    ｍが２を表す場合（Ｙ２−Ｑ２）は同一もしくは異なっていてもよい。
    置換基群：−ＣＯＯＲ１０；−ＣＯＳＲ１０；−ＯＣＯＯＲ１０；−ＯＣＯＲ１０；−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２；−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２
    〔式中、Ｒ１０は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、又は置換もしくは無置換のアルキニル基を表し、Ｒ１１及びＲ１２は独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、又は置換もしくは無置換のアルキニル基を表すか、あるいはＲ１１及びＲ１２が結合して、隣接する窒素原子と共に５〜７員の含窒素複素環を形成していてもよい。〕；及び、以下の式（３）〜（６）：
    Figure 0004768263
    （式中、Ｍは単結合、酸素原子又は硫黄原子を表し、ｑは１〜３の整数を表す。）から選択されるいずれかの基。］
    で表されるアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩。
  14. 一般式（１）において、環Ａがフラン環、チオフェン環、又はピリジン環である、請求項１３に記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
  15. 一般式（１）において、Ｑ１が水素原子、水酸基又はアルコキシ基を表し、Ｙ１が炭素数１〜５のアルキレンを表し、Ｑ２が−ＣＯＯＲ１０（Ｒ１０は請求項１２と同義である。）を表し、ｍが１を表す、請求項１２に記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
  16. 一般式（１）において、Ｑ１が水素原子、水酸基又はアルコキシ基を表し、Ｙ１が炭素数１〜５のアルキレンを表し、Ｑ２が−ＣＯＯＲ１０（Ｒ１０は請求項１３と同義である。）を表し、ｍが１を表す、請求項１３又は１４に記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
  17. 一般式（１）において、ｍが０を表し、Ｙ１がオキソ基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキレンを表し、Ｑ１が−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＳＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２又は−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は請求項１３と同義である。）を表す、請求項１３又は１４に記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
  18. 一般式（１）：
    Figure 0004768263
    ［式中、
    環Ａは６〜１０員の単環性もしくは２環性の芳香族炭素環、又は０〜２個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、及び０もしくは１個の硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環性もしくは２環性の芳香族複素環を表し、
    ｎは０〜２の整数を表し、
    ｍは１又は２を表し、
    Ｒは、ハロゲン原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、又は置換もしくは無置換のアミノ基を表し、ｎが２を表す場合Ｒは同一もしくは異なっていてもよく、Ｘ１は酸素原子、硫黄原子、ＮＲ１（Ｒ１は水素原子又はアルキル基を表す。）又は単結合を表し、
    Ｙ１は、単結合、オキソ基で置換されていてもよいアルキレン、又は以下の式：
    Figure 0004768263
    （式中ｒ１およびｒ２は独立して、１〜３の整数を表す。）
    で表される２価基を表し、
    Ｙ２はアルキレン又はオキシアルキレンを表し、
    Ｚはアルキレンを表し、
    Ｑ１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、又は以下の置換基群から選択される任意の置換基を表し、
    Ｑ２は、−ＣＯＳＲ１０又は−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２〔式中、Ｒ１０は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、又は置換もしくは無置換のアルキニル基を表し、Ｒ１１及びＲ１２は独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、又は置換もしくは無置換のアルキニル基を表すか、あるいはＲ１１及びＲ１２が結合して、隣接する窒素原子と共に５〜７員の含窒素複素環を形成していてもよい〕を表し、
    ｍが２を表す場合（Ｙ２−Ｑ２）は同一もしくは異なっていてもよい。
    置換基群：−ＣＯＯＲ１０；−ＣＯＳＲ１０；−ＯＣＯＯＲ１０；−ＯＣＯＲ１０；−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２；−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２ ［式中、Ｒ １０ 、Ｒ １１ 及びＲ １２ は、独立して、前記Ｑ ２ におけるＲ １０ 、Ｒ １１ 及びＲ １２ と同義である］；及び、以下の式（３）〜（６）：
    Figure 0004768263
    （式中、Ｍは単結合、酸素原子又は硫黄原子を表し、ｑは１〜３の整数を表す。）から選択されるいずれかの基。］
    で表される、アデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
  19. 一般式（１）：
    Figure 0004768263
    ［式中、
    環Ａは６〜１０員の単環性もしくは２環性の芳香族炭素環、又は０〜２個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、及び０もしくは１個の硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環性もしくは２環性の芳香族複素環を表し、
    ｎは０〜２の整数を表し、
    ｍは１又は２を表し、
    Ｒは、ハロゲン原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、又は置換もしくは無置換のアミノ基を表し、ｎが２を表す場合Ｒは同一もしくは異なっていてもよく、
    Ｘ１は酸素原子、硫黄原子、ＮＲ１（Ｒ１は水素原子又はアルキル基を表す。）又は単結合を表し、
    Ｙ１は、単結合、オキソ基で置換されていてもよいアルキレン、又は以下の式：
    Figure 0004768263
    （式中ｒ１およびｒ２は独立して、１〜３の整数を表す。）
    で表される２価基を表し、
    Ｙ２は、置換もしくは無置換の１〜２個の窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子（該硫黄原子は１もしくは２個の酸素原子で酸化されていてもよい。）から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む単環性の飽和含窒素複素環の２価基を表し、
    Ｚはアルキレンを表し、
    Ｑ１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、又は以下の置換基群から選択される任意の置換基を表し、
    Ｑ２は、以下の置換基群から選択される任意の置換基を表し、
    Ｑ２におけるＲ１０又はＲ１１はＲと結合して、隣接する環Ａと共に２もしくは３環性の９〜１４員の縮合環を形成していてもよく、
    ｍが２を表す場合（Ｙ２−Ｑ２）は同一もしくは異なっていてもよい。
    置換基群：−ＣＯＯＲ１０；−ＣＯＳＲ１０；−ＯＣＯＯＲ１０；−ＯＣＯＲ１０；−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２；−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２
    〔式中、Ｒ１０は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、又は置換もしくは無置換のアルキニル基を表し、Ｒ１１及びＲ１２は独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、又は置換もしくは無置換のアルキニル基を表すか、あるいはＲ１１及びＲ１２が結合して、隣接する窒素原子と共に５〜７員の含窒素複素環を形成していてもよい。〕；及び、以下の式（３）〜（６）：
    Figure 0004768263
    （式中、Ｍは単結合、酸素原子又は硫黄原子を表し、ｑは１〜３の整数を表す。）から選択されるいずれかの基。］
    で表されるアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
  20. 一般式（１）において、Ｑ２が−ＣＯＯＲ１０（Ｒ１０は請求項１９と同義である。）
    を表す、請求項１９に記載の、アデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
  21. 一般式（１）：
    Figure 0004768263
    ［式中、
    環Ａはベンゼン環を表し、
    ｎは０〜２の整数を表し、
    ｍは１又は２を表し、
    Ｒは、ハロゲン原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、又は置換もしくは無置換のアミノ基を表し、ｎが２を表す場合Ｒは同一もしくは異なっていてもよく、
    Ｘ１は酸素原子、硫黄原子、ＮＲ１（Ｒ１は水素原子又はアルキル基を表す。）又は単結合を表し、
    Ｙ１は、単結合、オキソ基で置換されていてもよいアルキレン、又は以下の式：
    Figure 0004768263
    （式中ｒ１およびｒ２は独立して、１〜３の整数を表す。）
    で表される２価基を表し、
    Ｙ２はアルキレン又はオキシアルキレンを表し、
    Ｚはメチレンを表し、
    Ｑ１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、又は以下の置換基群から選択される任意の置換基を表し、
    Ｑ２は、以下の置換基群から選択される任意の置換基を表し、
    ｍが２を表す場合（Ｙ２−Ｑ２）は同一もしくは異なっていてもよい。
    置換基群：−ＣＯＯＲ１０及び−ＣＯＳＲ１０〔式中、Ｒ１０は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、又は置換もしくは無置換のアルキニル基を表す〕から選択されるいずれかの基。］
    で表される、アデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
  22. Ｒ１０ におけるアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基が置換されている場合の置換基が、ハロゲン原子、水酸基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のアリール基、及び置換もしくは無置換の複素環基からなる群より選択される、１又は複数の置換基である、請求項２１に記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
  23. Ｒが水素原子、アルキル基、アルコキシ基、又はハロゲン原子を表す、請求項２１又は２２に記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
  24. 一般式（１）において、Ｘ１が酸素原子、硫黄原子又はＮＲ１（Ｒ１は水素原子又はアルキル基を表す。）を表す、請求項２１〜２３のいずれかに記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
  25. 請求項１、２、４又は７に記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  26. 請求項３、５又は８に記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  27. 請求項６又は９に記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  28. 請求項１３、１４、１６又は１７に記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  29. 請求項２１〜２４のいずれかに記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  30. 請求項３、５又は８に記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する局所投与用薬剤。
  31. 請求項２１〜２４のいずれかに記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する局所投与用薬剤。
  32. 局所投与用薬剤がウイルス性疾患、皮膚疾患、又はアレルギー性疾患の治療剤もしくは
    予防剤である請求項３０に記載の局所投与用薬剤。
  33. 局所投与用薬剤が喘息疾患の治療剤もしくは予防剤である、請求項３０に記載の局所投
    与用薬剤。
  34. 局所投与用薬剤がウイルス性疾患、皮膚疾患、又はアレルギー性疾患の治療剤もしくは
    予防剤である請求項３１に記載の局所投与用薬剤。
  35. 局所投与用薬剤が喘息疾患の治療剤もしくは予防剤である、請求項３１に記載の局所投
    与用薬剤。
  36. 以下の群から選択される、請求項３に記載のアデニン化合物又はその薬学上許容される塩：
    ２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（３−メトキシカルボニルメチルベンジル）アデニン、
    ２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（４−メトキシカルボニルメチルベンジル）アデニン、
    ２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（４−ｉ−プロポキシカルボニルメチルベンジル）アデニン、
    ２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（４−エトキシカルボニルメチルベンジル）アデニン、
    ２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−｛４−（２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル）メチルベンジル｝アデニン、
    ２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−｛４−（２−フルオロエトキシカルボニル）メチルベンジル｝アデニン、
    ２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−｛４−（２−ヒドロキシエトキシカルボニル）メチルベンジル｝アデニン、
    ２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−｛４−（２−ジメチルアミノエトキシカルボニル）メチルベンジル｝アデニン、
    ２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−｛４−（２−モルホリノエトキシカルボニル）メチルベンジル｝アデニン、
    ２−ブトキシ−９−（３−エトキシカルボニルメチルベンジル）−８−ヒドロキシアデニン、
    ２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（３−メトキシカルボニルエチルベンジル）アデニン、
    ２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（４−メトキシカルボニルエチルベンジル）アデニン、
    ２−ブトキシ−９−（４−エトキシカルボニルエチルベンジル）−８−ヒドロキシアデニン、
    ８−ヒドロキシ−９−（３−メトキシカルボニルメチルベンジル）−２−（２−メトキシエトキシ）アデニン、
    ２−ブチルアミノ−８−ヒドロキシ−９−（３−メトキシカルボニルメチルベンジル）アデニン、
    ８−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルチオ）−９−（３−メトキシカルボニルメチルベンジル）アデニン、
    ２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−［４−（１−メトキシカルボニルエチル）ベンジル］アデニン、
    ２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−［３−（２−メトキシカルボニル−２−プロピル）ベンジル］アデニン、
    ２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−［（２−メトキシカルボニルメチル）ベンジル］アデニン、
    ２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−［４−（２−メトキシカルボニル−２−メチルエチル）ベンジル］アデニン、
    ２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−［３−（（２Ｒ，Ｓ）−メトキシカルボニルエチル）ベンジル］アデニン、および
    ９−｛３，５−ビス（メトキシカルボニルメチル）ベンジル｝−２−ブトキシ−８−ヒドロキシアデニン。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7157465B2 (en) * 2001-04-17 2007-01-02 Dainippon Simitomo Pharma Co., Ltd. Adenine derivatives
AU2003271064B2 (en) * 2002-09-27 2010-06-17 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel adenine compound and use thereof
SI1648878T1 (sl) * 2003-07-24 2009-10-31 Euro Celtique Sa Piperidinske spojine in farmacevtski sestavki, ki jih vsebujejo
MXPA06011080A (es) 2004-03-26 2007-04-16 Astrazeneca Ab Compuesto de 8-oxoadenina 9-sustituido.
EP1728792A4 (en) * 2004-03-26 2010-12-15 Dainippon Sumitomo Pharma Co 8-OXOADENINE COMPOUND
CN101203519A (zh) * 2005-05-04 2008-06-18 辉瑞有限公司 用于治疗癌症和病毒感染如丙型肝炎的用作Toll样受体调节剂的2－酰氨基－6－氨基－8－氧代嘌呤衍生物
CN101304748A (zh) 2005-08-22 2008-11-12 加利福尼亚大学董事会 Tlr激动剂
TW200801003A (en) * 2005-09-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200745114A (en) * 2005-09-22 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
JPWO2007034917A1 (ja) * 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規なアデニン化合物
US20090099216A1 (en) * 2005-09-22 2009-04-16 Astrazeneca Aktiebolag A Corporation Of Sweden Novel adenine compound
US20080269240A1 (en) * 2005-09-22 2008-10-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel Adenine Compound
US20090118263A1 (en) * 2005-09-22 2009-05-07 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel Adenine Compound
JPWO2007034881A1 (ja) * 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
CA2640672A1 (en) 2006-02-17 2007-08-23 Pfizer Limited 3 -deazapurine derivatives as tlr7 modulators
CA2653941C (en) * 2006-05-31 2013-01-08 The Regents Of The University Of California Substituted amino purine derivatives and uses thereof
JP2009542645A (ja) 2006-07-05 2009-12-03 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｔｌｒ７のモジュレーターとして作用する８−オキソアデニン誘導体
TW200831105A (en) * 2006-12-14 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
EA019151B1 (ru) 2007-02-07 2014-01-30 Дзе Регентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния Конъюгаты синтетических агонистов tlr и их применение
ATE490249T1 (de) * 2007-02-19 2010-12-15 Glaxosmithkline Llc Purinderivate als immunmodulatoren
JP5329444B2 (ja) * 2007-03-19 2013-10-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｔｏｌｌ様受容体（ｔｌｒ７）モジュレーターとしての９−置換−８−オキソ−アデニン化合物
DK2132209T3 (da) * 2007-03-19 2014-04-14 Astrazeneca Ab 9-substituerede 8-oxo-adeninforbindelser som modulatorer af tlr7 (toll-like receptor 7)
AR065784A1 (es) * 2007-03-20 2009-07-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas.
EP2138497A4 (en) 2007-03-20 2012-01-04 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
TWI362930B (en) 2007-04-27 2012-05-01 Purdue Pharma Lp Trpv1 antagonists and uses thereof
EP2143723A4 (en) * 2007-04-27 2011-05-18 Eisai R&D Man Co Ltd SALT OF A PYRIDINE DERIVATIVE SUBSTITUTED BY HETEROCYCLE OR CRYSTALS OF THE SAME
US8436178B2 (en) * 2007-05-08 2013-05-07 Astrazeneca Ab Imidazoquinolines with immuno-modulating properties
JP5395068B2 (ja) * 2007-06-29 2014-01-22 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド トール様受容体７の調節物質としてのプリン誘導体およびその使用
WO2009034386A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Astrazeneca Ab Derivatives of adenine and 8-aza-adenine and uses thereof-796
PE20091236A1 (es) 2007-11-22 2009-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7
UY31531A1 (es) 2007-12-17 2009-08-03 Sales derivadas de 8-oxoadenina composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso en terapia como moduladores de receptor tipo toll (tlr)
KR20100125245A (ko) 2008-01-17 2010-11-30 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 아데닌 화합물의 제조 방법
WO2009091031A1 (ja) * 2008-01-17 2009-07-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. アデニン化合物の製造方法
JP2011511073A (ja) * 2008-02-07 2011-04-07 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア Ｔｌｒ７活性化物質による膀胱の疾患の治療
ES2376404T3 (es) * 2008-05-22 2012-03-13 Amgen Inc. Heterociclos como inhibidores de proteínas cinasas.
UA103195C2 (uk) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
CN103497192B (zh) 2008-12-09 2015-09-23 吉里德科学公司 Toll样受体调节剂
WO2010088924A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Telormedix Sa Pharmaceutical compositions comprising imidazoquinolin(amines) and derivatives thereof suitable for local administration
EP2396328A2 (en) * 2009-02-11 2011-12-21 The Regents of The University of California Toll-like receptor modulators and treatment of diseases
JP5685184B2 (ja) * 2009-04-28 2015-03-18 全薬工業株式会社 プリン誘導体およびそれを用いた抗腫瘍剤
GB0908772D0 (en) 2009-05-21 2009-07-01 Astrazeneca Ab New salts 756
JP5913093B2 (ja) 2009-05-21 2016-04-27 アストラゼネカ アクチボラグ 新規ピリミジン誘導体と、癌とさらなる疾患の治療におけるそれらの使用
JP5732453B2 (ja) 2009-06-25 2015-06-10 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド Ｎｈ酸性化合物のプロドラッグ
PL2448938T3 (pl) 2009-06-29 2014-11-28 Incyte Holdings Corp Pirymidynony jako inhibitory PI3K
SI2491035T1 (sl) 2009-10-22 2017-10-30 Gilead Sciences, Inc. Derivati purina ali deazapurina uporabni za zdravljenje (med drugimi) virusnih okužb
WO2011068233A1 (en) * 2009-12-03 2011-06-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr)
TW201130842A (en) * 2009-12-18 2011-09-16 Incyte Corp Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as PI3K inhibitors
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
WO2011079016A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-30 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating hbv and hcv infection
CA2796311A1 (en) 2010-04-14 2011-10-20 Incyte Corporation Fused derivatives as pi3k.delta. inhibitors
KR20130056249A (ko) 2010-04-30 2013-05-29 텔로메딕스 에스에이 인지질 약물 유사체
US9050319B2 (en) 2010-04-30 2015-06-09 Telormedix, Sa Phospholipid drug analogs
US9062055B2 (en) 2010-06-21 2015-06-23 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors
IT1401281B1 (it) 2010-08-05 2013-07-18 Univ Firenze Preparazione di coniugati fra derivati dell'adenina e proteine allergeniche e loro uso in immunoterapia specifica per il trattamento delle malattie allergiche.
JP5978225B2 (ja) 2010-12-16 2016-08-24 大日本住友製薬株式会社 治療に有用なイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル誘導体
DK2651943T3 (en) 2010-12-17 2017-06-06 Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd purine derivatives
CA2822070C (en) 2010-12-20 2019-09-17 Incyte Corporation N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9h-purin-6-amines as pi3k inhibitors
WO2012125629A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors
WO2012135009A1 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Incyte Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors
TR201815062T4 (tr) 2011-04-08 2018-11-21 Janssen Sciences Ireland Uc Viral enfeksiyonların tedavisine yönelik pirimidin deriveleri.
DK2723732T3 (en) 2011-06-22 2017-04-03 Purdue Pharma Lp TRPV1 ANTAGONISTS INCLUDING DIHYDROXY SUBSTITUENT AND APPLICATIONS THEREOF
SMT201800642T1 (it) 2011-07-22 2019-01-11 Glaxosmithkline Llc Composizione
PH12021552978A1 (en) 2011-09-02 2022-08-22 Incyte Holdings Corp Heterocyclylamines as pi3k inhibitors
KR102025276B1 (ko) 2011-11-09 2019-09-25 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염 치료를 위한 퓨린 유도체
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
CN104302628B (zh) 2012-05-18 2017-06-23 大日本住友制药株式会社 羧酸化合物
CA3078006C (en) * 2012-07-10 2022-04-26 Xpd Holdings, Llc Stabilized multi-functional antioxidant compounds and methods of use
PL2872515T3 (pl) 2012-07-13 2017-05-31 Janssen Sciences Ireland Uc Puryny makrocykliczne do leczenia infekcji wirusowych
HK1211029A1 (en) 2012-08-24 2016-05-13 Glaxosmithkline Llc Pyrazolopyrimidine compounds
MX386924B (es) 2012-10-10 2025-03-19 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados pirrolo[3,2-d]pirimidínicos para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades.
EA035431B1 (ru) 2012-11-16 2020-06-15 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Гетероциклические замещенные производные 2-амино-хиназолина в качестве модуляторов tlr7 и/или tlr8 для лечения вирусных инфекций
EP2922547B1 (en) 2012-11-20 2017-03-08 Glaxosmithkline LLC Novel compounds
AU2013348217B2 (en) 2012-11-20 2016-10-06 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
SMT201700378T1 (it) 2012-11-20 2017-09-07 Glaxosmithkline Llc Nuovi composti
SG11201506639XA (en) 2013-02-21 2015-09-29 Janssen Sciences Ireland Uc 2-aminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
US9295732B2 (en) 2013-02-22 2016-03-29 Invivogen Conjugated TLR7 and/or TLR8 and TLR2 polycationic agonists
EP2769738B1 (en) * 2013-02-22 2016-07-20 Invivogen Conjugated TLR7 and/or TLR8 and TLR2 polycationic agonists
AU2014242954B2 (en) * 2013-03-29 2018-03-15 Janssen Sciences Ireland Uc Macrocyclic deaza-purinones for the treatment of viral infections
KR102280559B1 (ko) 2013-05-24 2021-07-22 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염 및 추가적인 질환의 치료를 위한 피리돈 유도체
HRP20171720T1 (hr) 2013-06-27 2017-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Derivati pirolo [3,2-d] pirimidina za liječenje virusnih infekcija i drugih bolesti
CN105492446B (zh) 2013-07-30 2018-08-03 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗病毒性感染的噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物
US10077277B2 (en) 2014-06-11 2018-09-18 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors
JP6522732B2 (ja) 2014-07-11 2019-05-29 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖを治療するためのトール様受容体の調節因子
KR20190125537A (ko) 2014-09-16 2019-11-06 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 톨-유사 수용체 조정제의 고체 형태
LT3262046T (lt) 2015-02-27 2021-01-11 Incyte Corporation Pi3k inhibitoriaus druskos ir jų gamybos būdai
WO2016183060A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
US11697851B2 (en) 2016-05-24 2023-07-11 The Regents Of The University Of California Early ovarian cancer detection diagnostic test based on mRNA isoforms
CN109476675B (zh) 2016-07-01 2022-12-09 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗病毒性感染的二氢吡喃并嘧啶衍生物
PH12019500432B1 (en) * 2016-08-29 2023-03-24 Hoffmann La Roche 7-substituted sulfonimidoylpurinone compounds for the treatment and prophylaxis of virus infection
EP3519406B1 (en) 2016-09-29 2022-02-23 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Pyrimidine prodrugs for the treatment of viral infections and further diseases
US10457681B2 (en) 2017-08-16 2019-10-29 Bristol_Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a tricyclic moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10494370B2 (en) 2017-08-16 2019-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a pyridine or pyrazine moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10472361B2 (en) 2017-08-16 2019-11-12 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a benzotriazole moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10508115B2 (en) 2017-08-16 2019-12-17 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having heteroatom-linked aromatic moieties, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10487084B2 (en) 2017-08-16 2019-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a heterobiaryl moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
JP2021035910A (ja) * 2017-11-01 2021-03-04 大日本住友製薬株式会社 置換プリン化合物
JP7328977B2 (ja) 2018-02-12 2023-08-17 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー ウイルス感染の処置および予防のための新規のスルホン化合物および誘導体
TW201945003A (zh) 2018-03-01 2019-12-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途
CA3092335A1 (en) 2018-03-05 2019-09-12 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
US11485741B2 (en) 2018-04-24 2022-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic toll-like receptor 7 (TLR7) agonists
CA3101323A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Incyte Corporation Dosing regimen for the treatment of pi3k related disorders
CA3103623A1 (en) 2018-06-15 2019-12-19 Afecta Pharmaceuticals, Inc. Ccl5 inhibitors
US11554120B2 (en) 2018-08-03 2023-01-17 Bristol-Myers Squibb Company 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (TLR7) agonists and methods and uses therefor
FR3092114B1 (fr) * 2019-01-28 2021-04-30 Univ Grenoble Alpes Nouveaux derives de purine et medicaments les comprenant
CN110063958A (zh) * 2019-03-12 2019-07-30 中国药科大学 N-噻吩-2-次黄嘌呤硫基乙酰胺在抗结核分枝杆菌感染中的医药用途
CN109908150A (zh) * 2019-03-12 2019-06-21 中国药科大学 N-苄基-2-次黄嘌呤硫基乙酰胺衍生物在抗结核分枝杆菌感染中的医药用途
WO2021026803A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Novartis Ag Piperidinyl-methyl-purineamines as nsd2 inhibitors and anti-cancer agents
JP7344372B2 (ja) * 2019-09-20 2023-09-13 ノバルティス アーゲー Ｍｌｌ１阻害剤及び抗癌剤
WO2021154663A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Bristol-Myers Squibb Company 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS
KR20220132602A (ko) 2020-01-27 2022-09-30 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물
EP4097103A1 (en) 2020-01-27 2022-12-07 Bristol-Myers Squibb Company 1h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (tlr7) agonists
WO2021154666A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Bristol-Myers Squibb Company 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS
CN115135655B (zh) 2020-01-27 2024-07-02 百时美施贵宝公司 作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶化合物
EP4097102A1 (en) 2020-01-27 2022-12-07 Bristol-Myers Squibb Company 1h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (tlr7) agonists
WO2021154664A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Bristol-Myers Squibb Company 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS
CN115151546A (zh) 2020-01-27 2022-10-04 百时美施贵宝公司 作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的C3-取代的1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶化合物
WO2021154668A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Bristol-Myers Squibb Company 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS
CN112266386B (zh) * 2020-10-20 2022-03-25 中山大学 一种2-氯腺嘌呤衍生物、制备方法及应用
TW202502768A (zh) * 2023-03-17 2025-01-16 日商Ｅａ製藥股份有限公司 含氮雜環衍生物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999028321A1 (en) * 1997-11-28 1999-06-10 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Novel heterocyclic compounds
JPH11193282A (ja) * 1997-12-26 1999-07-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 複素環化合物
EP1043021A1 (en) * 1997-12-22 2000-10-11 Japan Energy Corporation Type 2 helper t cell-selective immune response suppressors

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA848968B (en) * 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
IL73534A (en) * 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
IL78643A0 (en) * 1985-05-02 1986-08-31 Wellcome Found Purine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH08165292A (ja) 1993-10-07 1996-06-25 Techno Res Kk アデニン誘導体、その製造法及び用途
US5792793A (en) * 1993-11-05 1998-08-11 Meiji Milk Products Co., Ltd. Antibacterial, antifungal and antiviral agent
DE69731823T2 (de) * 1996-07-03 2005-12-15 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Neue purinderivate
CZ27399A3 (cs) * 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
US7157465B2 (en) * 2001-04-17 2007-01-02 Dainippon Simitomo Pharma Co., Ltd. Adenine derivatives
CA2449087A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 Tolemac, Llc Antiprotons for imaging and termination of undesirable cells
AU2003271064B2 (en) * 2002-09-27 2010-06-17 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel adenine compound and use thereof
OA13310A (en) * 2003-09-05 2007-04-13 Anadys Pharmaceuticals Inc TLR7 ligands for the treatment of hepatitis C.
EP1728792A4 (en) * 2004-03-26 2010-12-15 Dainippon Sumitomo Pharma Co 8-OXOADENINE COMPOUND
CN101203519A (zh) * 2005-05-04 2008-06-18 辉瑞有限公司 用于治疗癌症和病毒感染如丙型肝炎的用作Toll样受体调节剂的2－酰氨基－6－氨基－8－氧代嘌呤衍生物
CN101304748A (zh) * 2005-08-22 2008-11-12 加利福尼亚大学董事会 Tlr激动剂
US20090118263A1 (en) * 2005-09-22 2009-05-07 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel Adenine Compound
JPWO2007034917A1 (ja) * 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規なアデニン化合物
JPWO2007034881A1 (ja) * 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
KR20100125245A (ko) * 2008-01-17 2010-11-30 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 아데닌 화합물의 제조 방법
WO2009091031A1 (ja) * 2008-01-17 2009-07-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. アデニン化合物の製造方法
HRP20171398T1 (hr) * 2008-08-11 2017-11-03 Glaxosmithkline Llc Novi derivati adenina

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999028321A1 (en) * 1997-11-28 1999-06-10 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Novel heterocyclic compounds
EP1043021A1 (en) * 1997-12-22 2000-10-11 Japan Energy Corporation Type 2 helper t cell-selective immune response suppressors
JPH11193282A (ja) * 1997-12-26 1999-07-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 複素環化合物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004029054A1 (ja) 2004-04-08
US20060052403A1 (en) 2006-03-09
NZ539064A (en) 2007-09-28
EP1550662A1 (en) 2005-07-06
US20120178743A1 (en) 2012-07-12
AU2003271064A1 (en) 2004-04-19
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