JP4751661B2 - 細胞に制御された炎症性応答を起こさせるための血管内装置 - Google Patents

Description

この発明は、概しては、外科の血管内介入器具の技術分野に関連し、より詳しくは、血管または動脈瘤の閉塞のための血管内装置に関する。

脳の動脈瘤は、成人の重大な致命的疾患である非外傷性くも膜下出血（ＳＡＨ）の最も一般的な原因である。北米では、小嚢状動脈瘤の破裂が一年間でＳＡＨのうちの２５０００の新しい症例を占めている。動脈瘤は、顕微外科手術によって切除することが、この疾患の治療法の第一級の基準と考えられてきた。最近、動脈瘤を血管内で治療する方法が別法として容認されてきた。頭蓋内循環系にアクセスできるマイクロカテーテルが入手できるようになったので、動脈瘤に白金製の柔軟な取外し可能なコイル（グーリエルミの取外し可能なコイル(Guglielmi Detachable Coils)ＧＤＣ）を充填することによって動脈瘤を取り除くことが可能になった。ＧＤＣシステムを使用すると、白金製コイルの動脈瘤内への制御された送達と分離を行うことができる。

血管内技術の最近の進歩が、脳の小嚢状動脈瘤を治療において非常に役に立つことが明らかになってきた。ＧＤＣは、脳の動脈瘤の血管内での処置の改善に、特に寄与している。しかし、動脈瘤の頸部の大きさが、動脈瘤除去の解剖学的結果に対して重大な影響がある。一つの研究で、動脈瘤の完全な除去は、頸部が小さい動脈瘤の場合８５％達成されたが、頸部の幅が大きい動脈瘤の場合達成されたのは１５％である、と報告されている。

米国カリフォルニア州フリーモントに所在の Target Therapeutics が製造しているようなグーリエルミの取外し可能なコイル（ＧＤＣ）は、実験的に臨床に使用したときの初期の経験によれば、血管内の頸部が小さい頭蓋内小嚢状動脈瘤の閉塞に対して有効であることを示している。

しかし、頸部の幅が広い（頸部の大きさ＞４ｍｍ）かまたは巨大な動脈瘤をＧＤＣを使用して除く解剖学的結果は、概して不満足なものである。頸部の幅が広い病巣の解剖学的結果がこのように不完全である理由としては、コイルの圧密化(compaction)、動脈瘤の再疎通および分離されたコイルが遠位への移動すなわちコイルの動脈瘤から下流の方への喪失の可能性がある。動脈瘤の頸部の早期血管内再内皮化(early intravascular reendothelialization)と、動脈瘤の瘤嚢とドームの創傷治癒の促進が、この種の動脈瘤の永久的な治癒に成功するのに役立つ可能性のある解決策である。

幾人かの研究者が、ＧＤＣにその血栓形成性(thrombogenicity)と創傷治癒特性を高めるために、単純タンパク質のコーティングを塗布した。しかし、血管内に塞栓を形成する技法は、一般にこのようなコイルを送達するために小直径のマイクロカテーテルを使用する。したがって、単純タンパク質のコーティングは、該コイルの直径を大きくするという問題を招き、その結果、コイルの送達中にコイルをマイクロカテーテルの内腔中に固着させてしまう。

閉塞コイルは、血管、脳動脈瘤または血管の奇形などの身体内腔の部位を閉塞するのに使用される。これらのコイルは、典型的には、マイクロカテーテルによって内腔内の所望の位置に配置される。これらのコイルは、通常白金、金またはタングステンなどの放射線不透過性でかつ生物適合性の金属により製作される。脳動脈瘤を治癒する際、これらコイルは、血流に対して物理的バリヤーを置くことにより、および血栓の形成を促進することにより、動脈瘤を閉塞する。新生の内皮と発達した動脈瘤内血栓が形成されることが、その後に器質化と瘢痕形成が行われる前に必要であり、その結果、永久的に閉塞された動脈瘤が達成される。

動脈瘤内のコイルが循環している血液に連続的に曝されると、金属コイルは、動脈瘤内に硬靭な発達した血栓を形成するのを促進するために血栓形成性が不充分なことがある。これらのコイルは、動脈瘤の幅の広い頸部を横切って内皮化を促進することが困難である。したがって、動脈瘤を完全に治癒するためには、動脈瘤にコイルをぎっしりと詰め込むことが有利である。これは、隣接する脳の実質または脳神経に対してマスエフェクト(mass effect)を起こすことがある。

動脈瘤の創傷の治癒を促進（すなわち瘢痕形成の促進）かつ動脈瘤の前記マスエフェクトを減らすため、「生物学的に活性で」生物適合性の塞栓性材料が有用である。生物吸収性重合体、例えば、ポリグリコール酸およびポリグリコール酸／ポリーＬ−乳酸共重合体類など、または生物吸収性のタンパク質、例えばコラーゲンおよびゼラチン類などを使用して内腔内移植体が生成されている。また、これらの生物吸収性の重合体またはタンパク質を使用して薬剤送達ベヒクルも提供されている（例えば、成長因子を連続的に局所に送達するため）。

創傷の治癒を促進するには、製作時に生物学的な細胞応答を改善する必要がある。以前には、ダクロンなどの織物のストランドでコイルの表面積を増やしかつそのコイルをトロンビン溶液中に入れることによって、コイルの血栓形成性が予め高められた。さらに最近では、幾人かの研究者が、白金コイルの表面をコラーゲンまたはポリウレタンで被覆することによって変質させた。その結果、これらコイルの血栓形成性の増大などいくつかの利点が生まれた。しかし、白金表面のタンパク質のコーティングは、通常弱いので、コイルの送達中に容易に外れることがある。その上に、弱く被覆されたタンパク質は、高速度の動脈流によって洗い流されて遠位で血栓塞栓が生成する可能性の原因になる。また、これらのコイルの直径が増大するという問題が起こる可能性もあり、特にポリウレタンのコーティングは、ＧＤＣの性能に不利な変化をもたらし、ＧＤＣの柔軟性、薄さ、平滑性および記憶形状に影響する欠点を持っている。

要するに、動脈瘤内のＧＤＣと周囲の血栓は、動脈瘤頸部で循環血液に連続的に露呈されて、同循環血液と相互に作用する。動脈血液の拍動流の力によってコイルが圧密化するということは、動脈瘤の除去が不完全になる理由の一つである。これが起こると、動脈瘤の再疎通と（再）破裂が起こる危険がある。動脈瘤嚢内およびその頸部を横切る再内皮化と創傷の治癒の促進が、動脈瘤の完全な治癒のためには必要である。ＧＤＣは、動脈瘤を治癒するのに多くの利点をもっているにもかかわらず、最近のいくつものの臨床報告と実験報告は、頸部の幅が広い病巣の解剖学的治癒を達成するのにＧＤＣには制約があり得ることを強調している。例えば、ＧＤＣで治癒された二つのヒトの検死症例が報告されたが、その報告では長期間（６か月まで）の組織学的試験によって動脈瘤内で器質化されていない血栓が明らかになり、そして両方の症例で動脈瘤の頸部を横切って内皮化している徴候が全くなかった。別の研究者らが、前交通動脈の動脈瘤があって先にＧＤＣで治療された患者の組織学的試験結果を報告したが、その患者では、コイルが圧密化して、動脈瘤の遺残物(remnant)が生じ、その遺残物はその後（６か月後）外科手術で処置された。この再び切除された動脈瘤も、血液循環に直接曝されて新しい内膜が生成しておらず、器質化されていない動脈瘤内血栓が存在していることが、組織学的検査によって明らかになった。イヌの実験的動脈瘤に対する長期間に亘るＧＤＣの試験で、最初完全に塞栓が形成された９個の動脈瘤のうち３個がその後再疎通したと報告されている。サルの動脈瘤のＧＤＣによる実験研究結果が報告されているが、この報告では、１４日間追跡した結果、４症例のうち１症例が動脈瘤の「肩部」に動脈瘤の再疎通の徴候を示した。極く最近には、ウサギの実験的分岐動脈瘤の研究で、３〜６か月間に亘って追跡した後でさえも、治療された動脈瘤に器質化された血栓がないことと頸部の内皮化が全くないことが確認されている。

動脈瘤のマスエフェクトを低減させつつ炎症性応答と動脈瘤の治癒を促進する方法が要望される。

この発明は、少なくとも１種の生物適合性でかつ吸収性の重合体で少なくとも一部が構成された分離可能な先端部またはコイルおよび該分離可能なコイルと連結されて同コイルを選択された身体内腔中に配置する配置装置とにより構成されて、生物的細胞応答性を増減させて調節する血管内装置の発明である。すなわち、この発明は、制御された刺激を細胞に与えることにより、細胞の創傷治癒作用を促し、器質化と瘢痕形成を生じさせて、動脈瘤の治癒を達成しようとするものである。上記の生物適合性で吸収性の重合体は、動脈瘤内の炎症性応答と動脈瘤の治癒を促進する。この装置は、血管内皮細胞成長因子、塩基性繊維芽細胞成長因子若しくはいくつかの成長因子の混合物などの成長因子またはサイトカイン類を保持していてもよい。

例示の実施態様において、生物適合性で吸収性の重合体は、ポリグリコール酸、ポリグリコール酸／ポリ−Ｌ−乳酸共重合体類、ポリカプロラクティブ(polycaprolactive)、ポリヒドロキシブチレート／ヒドロキシバレレート共重合体類、ポリ−Ｌ−ラクチド、ポリジオキサノン、ポリカーボネート類およびポリ酸無水物類(polyanhydrides)からなる群から選択される少なくとも一種の重合体である。

一つの実施態様において、上記のコイルは、生物適合性でかつ吸収性の重合体で構成され、その上に放射線不透過性材料が配置されている。あるいは、上記のコイルは、放射線不透過性材料で構成され、その上に生物適合性でかつ吸収性の重合体が配置されている。

また、この発明は、少なくとも一種の生物適合性でかつ吸収性の重合体で少なくとも一部が構成された分離可能なコイルを提供し、次いで、上記の種々な組合せと例を含む分離可能なコイルを身体内腔に配置するステップにより血栓を生成させる方法を特徴とするものである。

上記方法には、さらに、コイルに成長因子、特に血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）、塩基性繊維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）などの成長因子を保持させるステップが含まれる。

この発明の他の態様は、創傷治癒の作用が長く続くのを促進する血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）、塩基性繊維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）などの成長因子を組み合わせて生物分解性重合体を使用する薬剤送達システムの方法である。

この発明では、生物分解性重合体製のコイルを使用して、血栓症を抑制し、または白金製コイルが時には不満足なものであることが分かることが多い脳の動脈瘤の創傷治癒を促進する。

これらの生物分解性コイルは、巨大な脳動脈瘤を治療して、瘢痕化する動脈瘤の収縮により、脳の実質または脳神経に対するマスエフェクトを防ぐのに有用である。

この発明の血管内装置の分離可能なコイルは、ヒトを含む哺乳類の種の身体内腔、例えば、血管、卵管などの中に配置することができる。この分離可能なコイルは、生物適合性でかつ吸収性の重合体で製作されている。分離可能なコイルを製作するため、例示の実施態様で使用されている生物吸収性重合体としては、ポリグリコール酸、ポリグリコール酸／ポリ−Ｌ−乳酸共重合体類、ポリカプロラクティブ、ポリヒドロキシブチレート／ヒドロキシバレレート共重合体類、ポリ−Ｌ−ラクチド、ポリジオキサノン、ポリカーボネート類およびポリ酸無水物類があり、これらに限定されるものではない。

放射不透過性を達成するため、上記生物吸収性重合体のコイルは、タンタルまたは白金のような放射線不透過性材料で被覆したりまたはこれら材料と混合してもよい。上記生物吸収性の重合体自体は、白金またはニトノール（nitonol）などの金属製のコイルまたはワイヤ上に付着させたりまたは被覆してもよい。

この発明に使用するのに好ましい成長因子は、ＶＥＧＦまたはｂ−ＦＧＦなどの天然の哺乳類血管原性成長因子である。また、このような成長因子の混合物も、所望により使用することができる。

この発明の生物分解性重合体コイルは、当該技術分野で周知の方法を用いて、身体内腔、血管系または血管内に配置することができる。一般的に、血管内の所望の部位は、カテーテルでアクセスされる。直径が小さい蛇行血管の場合、カテーテルは、ガイドワイヤを使用することによって前記部位に案内することができる。その部位に到達すると、カテーテルの内腔は、ガイドワイヤを外すことによってクリアされる。重合体製閉塞コイルの場合、そのコイルは、プッシャワイヤによって装填される。これらのコイルは、分割可能な継手（例えば熱、電気分解、電気力学的活性化または他の手段によって切り離すことができる継手）またはコイルをプッシャワイヤの遠位末端から機構的操作によって外すことができる機械的継手によってプッシャの遠位末端に取り付けることができる。あるいは、これらのコイルは、プッシャワイヤから自由で分離していて、カテーテルを通して押されるだけでカテーテルの遠位末端から押し出されてもよい。

当業技術者であれば、この発明の精神と範囲から逸脱することなく多くの変更を行うことができる。したがって、具体的に詳解された実施態様は、例示だけを目的として述べていると解すべきであり、かつ前記特許請求の範囲によって定義されているこの発明を限定すると解すべきではない。

この発明およびその種々の実施態様を記載するためにこの明細書で使用される用語は、それらの通常定義されている意味のみならず、この明細書における特別の定義により、通常定義されている意味の範囲を越えて、構成、材料または行為を含むものと解されるべきである。したがって、ある要素がこの明細書の文脈から二つ以上の意味を持つと解される場合は、特許請求の範囲におけるその使用は、この明細書およびその用語自体によって支持される全ての可能な意味を包括していると解さなければならない。

したがって、前掲の特許請求の範囲の用語または要素の定義は、この明細書において、文字どおりに述べられている要素の組合せのみならず、実質的に同じ方式で実質的に同じ機能を実行して、実質的に同じ結果を得るための全ての均等な構成、材料または作動を含むものとして、定義されている。したがって、この意味で、前掲の特許請求の範囲における複数要素の内の一つの要素を二つ以上の要素で均等置換を行うことができ、または特許請求の範囲における二つ以上の要素を単一の要素で置換できると、筆者は意図している。

当業技術者から見て、特許請求の範囲の主題からの非実質的な変更は、現在知られているものでも今後案出されるものでも、特許請求の範囲の範囲内に均等的に入っていると、意識的に意図している。したがって、当業技術者が現在知っているかまたは後に知る自明な置換は、定義されている要素の範囲内に入っていると定義される。

したがって、特許請求の範囲は、上記に具体的に詳解され記述されているもの、概念上均等なもの、自明に置換できるもの、およびこの発明の必須の概念を本質的に組み込むものをも包含していると解されるべきである。

Claims (4)

1. 動脈瘤の細胞に炎症性応答を起こさせて創傷の治癒作用を促すことにより動脈瘤の治療に使用するための血管内装置であって、
   分離可能なコイルと、当該コイルと連結されていて当該コイルを動脈瘤中に配置する血管内配置装置とを備えてなり、
   前記分離可能なコイルは、その少なくとも一部が、ポリグリコール酸とポリ−Ｌ−乳酸との共重合体、ポリカプロラクティブ、ポリヒドロキシブチレートとヒドロキシバレレートとの共重合体、ポリ−Ｌ−ラクチド、ポリジオキサノン、ポリカーボネートおよびポリ酸無水物からなる群から選択される少なくとも一種の生物適合性でかつ生物分解性の重合体で構成され、かつ、少なくとも一部に成長因子を有して構成されており、動脈瘤中に配置されたとき、動脈瘤の細胞に対する刺激により当該細胞に炎症性応答を起こさせてその創傷の治癒作用を続いて促すような制御された刺激を動脈瘤の細胞に与えるよう構成されている
   ことを特徴とする血管内装置。
2. 請求項１に記載の血管内装置において、
   前記成長因子が血管内皮細胞成長因子、塩基性繊維芽細胞成長因子またはその混合物からなる群から選択される一つである
   ことを特徴とする装置。
3. 請求項１に記載の血管内装置において、
   前記コイルが前記生物適合性でかつ生物分解性の重合体および前記成長因子を有して構成され、その上に放射線不透過性材料が配置されている
   ことを特徴とする装置。
4. 請求項１に記載の血管内装置において、
   前記コイルが放射線不透過性材料で構成され、その上に前記生物適合性でかつ生物分解性の重合体および前記成長因子が配置されている
   ことを特徴とする装置。