JP4668184B2 - エナンチオマー的に純粋なミルタザピンの調製方法 - Google Patents

Description

本発明は、酸による閉環を含むエナンチオマー的に純粋なミルタザピンの調製方法に関する。

ミルタザピン、１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−ピラジノ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンザゼピンは、式Ｉの四環系化合物である。

前記化合物はキラル体であり、そのラセミ体混合物はうつ病の治療薬として広く使用されている。またミルタザピンのその他の医療用利用も報告されている。例えば、ＷＯ ９９／２５３５６およびＷＯ ０１／５８４５３は、睡眠障害および無呼吸の治療にミルタザピンを使用することを開示している。ミルタザピンのエナンチオマーの生体的影響についての研究（例えば、Ｏ’ＣｏｎｎｏｒおよびＬｅｏｎａｒｄ、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９８６、２５巻、２６７〜２７０頁；Ｋｏｏｙｍａｎ他、１９９４、３３巻、５０１〜５０７頁；Ｄｅ Ｂｏｅｒ他、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９８８、２７巻、３９９〜４０８頁；Ｇｏｗｅｒ他、１９８８、２９１巻、１８５〜２０１頁）によって、エナンチオマー的に純粋な形態の化合物の利用が開始され、それによってエナンチオマー的に純粋なミルタザピンを効率的に大量生産する必要が生じている。本発明は、かかる生産方法の改良を提供するものである。

ミルタザピンの調製に関しては、さまざまな方法が当技術分野において知られている。米国特許第４０６２８４８号は、２位置換ニコチニトリルから出発してミルタザピンの合成を完遂することのできる、４段階合成スキームの諸変形を記載している。この経路のさまざまな段階に対する更なる改変が、その後ＷＯ ００／６２７８２、ＷＯ ０１／２３３４５、および米国特許第６３７６６６８号に記載されている。

エナンチオマー的に純粋なミルタザピンの調製は、米国特許第４０６２８４８号、ＷＯ ００／６２７８２、およびＳｅｌｄｉｔｚ他、１９９８（Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、１９９８、８０３巻、１６９〜１７７頁）において取り組まれている。米国特許第４０６２８４８号に開示された方法によれば、エナンチオマー的に純粋なミルタザピンは、ラセミ体ミルタザピンをエタノール中でエナンチオマー的に純粋なジベンゾイル酒石酸と反応させ、続いてアンモニア水で処理して遊離塩基を再生することによって形成されたジアステレオ異性体塩の分別晶出によって得られる。粗製ミルタザピンを再結晶することによって、純粋なミルタザピンを形成する他の方法が、ＷＯ ００／６２７８２に開示されている。Ｓｅｌｄｉｔｚ他は、エナンチオマーを分離するクロマトグラフィー的方法を記載している。これらの方法では、合成工程の最後で分離が行われて、ラセミ体が混合したミルタザピンが生成される。したがって、得られる各エナンチオマー的に純粋な化合物の総合収率は相対的に低く、５０％を決して超えることがない。エナンチオマー的に純粋なミルタザピンが、総体的に向上した収率で調製できる、より経済的な方法があれば有益なはずである。

米国特許第４０６２８４８号に記載されている方法によれば、さまざまな閉環試薬を使用して式（ＩＩ）の化合物を閉環させた結果として、ミルタザピンを得ることができる。

（式中、Ｘは、ヒドロキシル基、エステル化もしくはエーテル化したヒドロキシル基、またはハロゲンなどの離脱基を表し得る。）かかる試薬の例には、硫酸、濃塩酸、ピクリン酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、ポリリン酸（ＰＰＡ）、オキシ塩化リン、三酸化リン、五酸化リンなどの酸、および塩化アルミニウム、塩化第二鉄、塩化亜鉛、塩化スズ、塩化チタン、三フッ化ホウ素、五塩化アンチモン、四塩化ジルコニウムなどのルイス酸がある。米国特許第４０６２８４８号において、濃硫酸を使用した閉環によるミルタザピンの調製が示されている。ＷＯ ００／６２７８２において、濃硫酸がもっとも好ましいと指摘されている。米国特許第４０６２８４８号は、最終閉環ステップでエナンチオマー的に純粋な出発原料を使用することによって、ミルタザピンの純粋なエナンチオマーが合成され得ると述べている。しかしながら、濃硫酸を使用したＷＯ ００／６２７８２に記載の方法は、十分な鏡像異性体純度を保持できない。これらの反応条件が、過剰なラセミ化を可能にしていることは明らかである。

驚くべきことに、それにもかかわらず、式（ＩＩ）のエナンチオマー的に純粋な化合物の閉環によるエナンチオマー的に純粋なミルタザピンの合成に関して、上記閉環試薬のうちから特定の選択を行うことによって、出発原料における立体化学的結合性が保存され得ることが判明した。

したがって、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を閉環させるステップを含む方法を提供する（式中Ｘは離脱基である。）。前記閉環ステップは、エナンチオマー過剰を有するミルタザピンが、溶媒無しで適切な酸で、または酸と有機溶媒の適切な組合せで処理することにより、エナンチオマー過剰を有する式（ＩＩ）の化合物を閉環させることによって形成される処理を含んでいる。式ＩＩによるアルコールは、（Ｓ）または（Ｒ）１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンのシュウ酸塩などの結晶性塩または溶媒和物として使用することが好ましい。場合によっては、塊が形成されるのを防止するために、反応混合物にジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）を添加する。

ミルタザピンという用語は、ここでは、基本の化合物を指すという一般的に使われている意味で使用し、文脈によっては、その塩および溶媒和物、ならびに接頭語の（Ｒ）または（Ｓ）および／または（＋）または（−）を付加したその化合物のエナンチオマーに使用する。（Ｓ）配置は、通常の溶媒中で正のせん光を引き起こすものである。

ある化合物においてエナンチオマー過剰という用語は、混合物中のその化合物の総量に対する、混合物中に存在する各エナンチオマーの量の差をパーセントで表示したものである。例えば、１０ｇの混合物中に９ｇ（９０％）のミルタザピンが含まれており、そのうち４ｇが（Ｒ）−ミルタザピンで、５ｇが（Ｓ）−ミルタザピンの場合、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンエチオマー過剰は約１１％である。省略法として、エナンチオマー過剰を有するミルタザピンまたは化合物という用語は、エナンチオマー過剰を有するミルタザピンまたはこの化合物を含む混合物を指すものとする。

本発明は、エナンチオマー的に純粋な出発原料を使用し、溶媒無しで適切な酸、または酸と有機溶媒の適切な組合せで処理することによって閉環させた場合、エナンチオマー的に純粋なミルタザピンを提供することができる。

エナンチオマー的に純粋な化合物とは、他のエナンチオマーを２０％未満しか含まず、エナンチオマー過剰が６０％である化合物である。本発明の方法の特定の条件に応じて、他のエナンチオマーが１０％未満あるいは１％未満であるエナンチオマー的に純粋な化合物も得ることができる。分離されたエナンチオマー的に純粋な化合物の収率は、一般的には５０％以上であるが、７０％以上の収率も達成することができる。

脱離基は、当技術分野において一般的によく知られているように、新しい結合が形成されたとき分子からはずれる、分子上の反応性のある官能基である。より具体的には、脱離基は、ヒドロキシル基、またはカルボン酸エステル、スルホン酸エステル、ホスホン酸エステルなどその活性化エステル、またはハロゲンとすることができる。この官能基を有するグループは、当技術分野において一般的によく知られており、このリストは、一般的に利用可能な有機合成に関するハンドブックを調べることで、さらに拡張することができる。

本発明の方法に関する適切な酸は、今後説明する特定の酸または酸／溶媒の組合せ、あるいは今後説明はしないが、酸の適合性に関して試験を実施することによって得られる酸または酸／溶媒の組合せであると定義される。この試験では、候補の酸と、上記で定義した化合物ＩＩ、またはその塩もしくは溶媒和物である所定のエナンチオマー純度の出発原料とを用いて閉環を実施し、反応後に、得られるミルタザピンのエナンチオマー過剰率を決定する。エナンチオマー純度の損失の量的度合いは、簡単な計算によって求めることができ、反応前の出発材料のエナンチオマー過剰率と、反応の後に得られた生成物ミルタザピンのエナンチオマー過剰率の差として表すことができる。損失が４０％未満の場合、その酸または酸／溶媒の組合せは、酸または酸／溶媒の適切な組合せである。３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、２％、１％、０．５％、０．３％など、０％〜４０％の間のどこかの数値未満の損失を生じる酸または酸／溶媒の組合せを選択することにより、酸または酸／溶媒の適切な組合せに対するより厳格な基準を適用することができる。したがって、本発明の一態様は、エナンチオマー的に純粋なミルタザピンをもたらす立体特異性閉環に適した、酸または酸／溶媒の組合せを選択する方法を提供することである。この方法は、式ＩＩのエナンチオマー的に純粋な化合物（Ｘの意味は先に定義した通り）、またはその塩もしくは溶媒和物を、任意の候補酸または任意の候補酸／溶媒の組合せを用いて閉環させる反応を実施すること、反応によるエナンチオマー過剰の損失を決定すること、および、損失が４０％未満の場合は酸または酸／溶媒の組合せが適切であると同定することを含んでいる。場合によっては、より酸または酸／溶媒の適切な組合せを同定するために、上記に述べたようなより厳しい基準を適用してもよい。

溶媒無しで使用するのに適した酸は、プロトン酸、またはプロトン酸無水物などのプロトン酸誘導体とすることができる。ラセミ体ミルタザピンを調製するための従来技術であるまたは方法である濃硫酸、または三塩化アルミは不適切である。

溶媒無しで適切な酸を使用する閉環には、ポリリン酸、またはリン酸中の五酸化リンを使用することが特に好ましい。上記で化合物ＩＩとして定義される出発材料のアルコールに対して小過剰のポリリン酸またはリン酸中の五酸化リンを使用することが推奨される。ポリリン酸とアルコール（化合物ＩＩの基準重量）の（重量対重量）比が、１０対１未満（重量対重量）、より良くは５対１、さらに良くは２．５対１未満の場合、この反応によってより良い収率、およびエナンイオマー過剰のより良い保持が得られる。ポリリン酸が、五酸化物およびリン酸として（多分五酸化物とリン酸の重量比（重量対重量）１：１〜１：９で）導入される場合、五酸化リンおよびリン酸重量を加えたものが、ポリリン酸の総量を表す。

酸と有機溶媒の適切な組合せは、プロトン酸もしくはプロトン酸無水物などのプロトン酸誘導体または鉱酸と、エタノールまたは高級アルコール、ＤＭＦ、ＤＭＡまたはＮ−メチルピロリジノンなどの極性溶媒との組合せとすることができる。より好ましいのは、プロトン酸誘導体とＮ−メチルピロリジノンまたはＤＭＦとの組合せを使用することである。ポリリン酸とＮ−メチルピロリジノンまたはＤＭＦが特に好ましい。

酸と溶媒の組合せのうち、五酸化リンまたはポリリン酸または硫酸とキシレン、五酸化リンまたはポリリン酸とクロロベンゼン、五酸化リンまたはポリリン酸とトルエン、ならびに硫酸とジクロロメタンの組合せは適切でない。

閉環反応は室温でも起こり得るが、追加の加熱によって促進することもできる。したがって、追加の加熱を含む本発明の方法による閉環を含めることが、本発明のさらなる一態様である。

式（ＩＩ）の化合物は、米国特許第４０６２８４８号に記載の反応式Ｉに示されている合成経路によって調製することができる。

したがって、化合物（Ｖ）は、化合物（ＩＶ）を、テトラヒドロフランやジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で、フッ化カリウムなど塩基当量の存在下、クロロニコチニトリル（ＩＩＩ）と反応させることによって調製することができる。次いで、水酸化カリウムなどの水性塩基を使用して、エタノールなどのアルコール中で、一般的には還流して、化合物（Ｖ）を加水分解することによって化合物（ＶＩ）を調製することができる。ＷＯ ００／６２７８２に、ニトリルの加水分解を達成するために使用される塩基のモル比を、（米国特許第４０６２８４８号の手順に開示されている。）塩基２５モルから、塩基約１２モルに減少させることができることが記載されている。水素化リチウムアルミニウムなどの金属水素化物を使用して、テトラドロフランなどの有機溶媒中で化合物（ＶＩ）を再度還元することによって、最後に化合物（ＩＩ）を調製することができる。アルコール基の、カルボン酸エステルやスルホン酸エステルなど他の脱離基と、ならびにハロゲンへの変換は、当技術分野でよく知られている方法によって容易に実施することができる。

次にエナンチオマー的に純粋な化合物（ＩＩ）の調製は、当技術分野でよく知られている方法を用いて実施することができる。非対称合成法、例えばキラル誘導による合成、キラル酸との反応によって形成されるジアステレオ異性体塩の分別晶出か、あるいは正規相もしくは逆転相クロマトグラフィー法によるキラル媒体上でのクロマトグラフィーによる分離がある。このような方法は、例えば、「Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ ｉｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ」（Ａ．Ｎ．Ｃｏｌｌｉｎｓ、Ｇ．Ｎ．ＳｈｅｌｄｒａｋｅおよびＪ．Ｃｒｏｓｂｙ編、１９９２；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ）に記載されている。

本発明はまた、本発明の方法によって生成されたエナンチオマー的に純粋なミルタザピン、および治療に使用するためのその薬剤的組成物を含む。この薬剤組成物は、治療的に有効な量のエナンチオマー的に純粋なミルタザピンと当技術分野でよく知られている製薬上許容される担体および賦形剤との組合せを含むことができる。

本発明を、以下の実施例によって例示する。

（実施例１ａ）
［Ｓ］−ミルタザピンの調製
（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（０．２３ｇ、１．０３ミリモル）を、Ｎ−メチルピロリジノン（１０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を、８１℃で攪拌しながら、Ｎ−メチルピロリドン（５ｍＬ）中のポリリン酸（１．４６ｇ）に滴下した。反応混合物を１００℃で７２時間攪拌した後、水酸化ナトリウム溶液およびジエチルエーテルで希釈した。有機層を分離し、水で２回洗浄した。硫酸マグネシウムを添加し、ろ過によってそれを除去し、ろ液を蒸発させた。表題化合物（０．１９ｇ、６８％）がオイル状の生成物として得られた。生成物のエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）は、９９．２％であった。

（実施例１ｂ）
ポリリン酸（４１．８ｇ）とＮ−メチルピロリジン（１０．５ｍｌ）の混合物に、（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（７．０２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（１０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を１３０℃に１時間加熱した。反応混合物に、水（１５２ｍｌ）、ジカライト（８．８ｇ）、トルエン（７６ｍｌ）、３３％水酸化ナトリウム溶液（１２８ｍｌ）を加えた。水層を分離し、トルエン（７６ｍｌ）で２回抽出した。トルエン層を合わせて水（７６ｍｌ）で３回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。これによって、ｅ．ｅが９９％の（Ｓ）−ミルタザピン（７０％）４．６３ｇが得られた。

（実施例２）
（Ｓ）−ミルタザピンの調製
（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（０．３０ｇ、１．０５８７ｍｍｏｌｅ）を、１８．７５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解した。その溶液に０．７５ｇのジカライトおよび１．５ｇのポリリン酸を加えた。反応混合物を１００℃で一日攪拌した。次にこれを水酸化ナトリウムで希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を蒸発させた。表題化合物（０．１９ｇ、６８％）がオイル状の生成物として得られた。生成物のｅ．ｅは９９．２％であった。

（実施例３）
（Ｓ）−ミルタザピンの調製
（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（０．５０ｇ、１．７６ｍｍｏｌｅ）を、Ｎ−メチルピロリドン（７．５ｍｌ）に溶解し、１００℃に加熱した。この混合物にジカライト（０．６２ｇ）および五酸化リン（１．２６ｇ）を添加した。６６時間後に反応が終了した。反応混合物に水を加え、次にろ過した。４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを１４に調節した。この水溶液をジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発させた。これによって、ｅ．ｅが９９．７％の表題化合物（０．２４ｇ、５１％）が得られた。

（実施例４）
（Ｓ）−ミルタザピンの調製
［Ｓ］−１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（０．５ｇ、１．７７ｍｍｏｌｅ）にポリリン酸（９．６ｇ）を加えた。反応混合物を１００℃に２０時間加熱した。反応混合物を水（６．５ｍｌ）で希釈し、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを８とした。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。これによって、ｅ．ｅが７６％の表題化合物（０．２９ｇ、６２％）が得られた。

（実施例５）
［Ｓ］−１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（１．０ｇ、３．５３ｍｍｏｌｅ）にポリリン酸（２ｇ）を加えた。反応混合物を１３０℃に１８時間加熱した。反応混合物を水（６．５ｍｌ）で希釈し、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを８とした。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。これによって、ｅ．ｅが９８％の表題化合物（０．７１ｇ、７６％）が得られた。

（実施例６）
［Ｓ］−１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン溶液（１．０ｇ、３．５３ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン溶液を、８５％リン酸（２．８ｇ）および五酸化リン（１．３ｇ）から調製したポリリン酸に加えた。反応混合物を１３０℃に１８時間加熱した。反応混合物を水（６．５ｍｌ）で希釈し、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを８とした。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。これによって、ｅ．ｅが８３％の表題化合物（０．７９ｇ、８４％）が得られた。

（実施例７）
ポリリン酸（２０ｇ）に、（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンシュウ酸塩（１３．２ｇ、３５．３ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応混合物を１３０℃で１８時間攪拌した。反応混合物に、水（２２０ｍｌ）、酢酸エチル（２２０ｍｌ）、および３３％の水酸化ナトリウム溶液（６５ｍｌ）を加えた。水層を分離し、酢酸エチル（２２０ｍｌ）で２回抽出した。有機分留を合わせて水（２２０ｍｌ）で３回洗浄し、蒸発させた。これによって、ｅ．ｅが９９．２％である（Ｓ）−ミルタザピン７．９ｇ（８４％）が得られた。

（実施例８）
ポリリン酸（４ｇ）に、（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンシュウ酸塩（１．３２ｇ、３．５３ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応混合物を１３０℃で１８時間攪拌した。反応混合物に、水（２２ｍｌ）、酢酸エチル（２２ｍｌ）、および３３％の水酸化ナトリウム溶液（６．５ｍｌ）を加えた。水層を分離し、酢酸エチル（２２ｍｌ）で２回抽出した。有機分留を合わせて水（２２ｍｌ）で３回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。これによって、ｅ．ｅが８３％である（Ｓ）−ミルタザピン０．７９ｇ（８４％）が得られた。

（実施例９）
（Ｓ）−ミルタザピンの調製
温度４８℃の硫酸（３０．３６ｍｌ）に、（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（１５．１８ｇ、５１．０５ｍｍｏｌｅ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液を加えた。一晩後、追加の硫酸（３０ｍｌ）を加えた。４時間後に反応が完了した。水（１９５ｍｌ）を加えた後に、水酸化ナトリウム溶液（８．３Ｍ）を沈殿が生ずるまで加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。その後有機層を水酸化ナトリウム溶液、次に食塩水で洗浄して、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。これにより、ｅ．ｅが６２％表題化合物（７．９７ｇ、５９％）が得られた。

（実施例１０）
（比較のために、適切でない酸／溶媒の組合せの例を示す。）
（Ｓ）−ミルタザピンの調製
濃硫酸（２．２ｍｌ）を、（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（０．２９ｇ、１．０３ｍｍｏｌｅ）に加えた。ジクロロメタンを加えて透明な溶液とした。ジクロロメタンを減圧下、４０℃で蒸発させた。反応混合物を４８℃で攪拌した。４時間後に反応が完了した。水酸化ナトリウム溶液（４Ｎ）を、エマルジョンが形成されるまで加えた。水層をジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテルを水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。これによって、ｅ．ｅが３６％の表題化合物（０．１７ｇ、６２％）が得られた。

Claims (1)

1. 他のエナンチオマーが１０％未満であるミルタザピンのエナンチオマーの調製方法であって、式（ＩＩ）の化合物を閉環させるステップを含み、
   

   

   （式中、Ｘは脱離基である。）
   前記ステップは酸による処理を含み、ミルタザピンのエナンチオマーが、
   ａ）溶媒非存在下でのポリリン酸、ここでポリリン酸と式（ＩＩ）の化合物の重量比は２．５対１未満である、
   ｂ）溶媒Ｎ−メチルピロリジノン又はＤＭＦの存在下でのポリリン酸、及び
   ｃ）溶媒Ｎ−メチルピロリジノンの存在下での五酸化リン、
   から成る群から選択される酸又は酸と溶媒との組合せで処理することにより式（ＩＩ）の化合物のＲ−又はＳ−エナンチオマーを閉環させることによって形成されることを特徴とする、調製方法。