JP4667041B2 - タバコ依存症および離脱症状の治療用化合物 - Google Patents

Description

発明の背景
本発明は、タバコまたはニコチン依存症または使用の治療法または抑制法に関する。

物質乱用障害は患者、医師、および介護者に独特の複雑な問題を示す。これらの障害は明確に診断するのが難しく、社会的非難の恐れや、単純かつ有効な療法の欠除により、患者が医療専門家に症状を明らかにするのを嫌がるようになることが多く、社会および健康上、有害な結果につながる。物質乱用障害、例えば、タバコまたはニコチンの使用または依存症は、すべての年齢および背景の人に起こる。

タバコまたはニコチンなどの物質の使用は、これらの物質に対する耽溺および依存症につながることが多く、臨床中毒、組織損傷、身体依存症および離脱症状や、社会および職業上の関係を維持する能力の欠陥を含む、様々な有害な結果を引き起こす。物質乱用または依存症の病因は不明であるが、使用者の身体的特徴（例えば、遺伝的素因、年齢、体重）、人格、または社会経済的クラスなどの因子が決定子とみなされている。

今日まで、これらの障害に対する単純かつ有効な薬理学的治療は少ないことが明らかにされている。タバコまたはニコチン依存症または使用の治療用の、高齢者および小児を含むすべての集団への投与に適した薬物療法を提供することは有益であると考えられる。

発明の概要
一般に、本発明はタバコまたはニコチン依存症または使用の治療法または抑制法であって、シチジン含有化合物、シトシン含有化合物、クレアチン含有化合物、ウリジン含有化合物、アデノシン含有化合物、またはアデノシン増大（adenosine-elevating）化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することによる方法を特徴とする。本発明のシチジン含有化合物、シトシン含有化合物、クレアチン含有化合物、ウリジン含有化合物、アデノシン含有化合物、またはアデノシン増大化合物のいずれも、別々に投与することができる。

好ましい態様において、シチジン含有化合物はシチジン、CDP、CDP-コリンであり；シチジン含有化合物はコリンを含み；かつ哺乳動物はヒト小児、青年、成人、または高齢者である。その他の好ましい態様において、CDP-コリンを経口投与し、投与は長期的、例えば、治療を1、2、3、4、5、6、7、14、21、30、60、90、もしくは180日よりも長期間、または1年よりも長期間にわたって行う。

その他の好ましい態様において、脳リン脂質（例えば、レシチン）または脳リン脂質前駆体（例えば、脂肪酸または脂質）も哺乳動物に投与する。その他の好ましい態様において、抗うつ薬も哺乳動物に投与する。

「タバコ」の使用とは、紙巻きタバコ、葉巻タバコ、および無煙タバコを含む、タバコのいかなる形の使用も意味する。

「乱用」とは、物質、特に身体機能を変更しうるものの過度の使用を意味する。

「依存症」または「依存性」とは、少なくとも部分的にはタバコまたはニコチンの使用が原因の、決断能力の変化または低下を示す、いかなる行動の形も意味する。依存行動の代表的な形は、反社会的、または不適当な行動の形を取ることがあり、タバコまたはニコチンの欲求、計画、獲得、および使用に向けられた行動が含まれる。この用語は、身体的依存を伴うこともあれば、伴わないこともある、タバコまたはニコチンに対する精神的欲求、ならびにタバコもしくはニコチンの精神的効果を経験するため、またはそれがないことの不快感を避けるために、継続的または定期的に、タバコまたはニコチンを使用する強迫衝動がある状態も含む。依存性の形には、緊張および情動的不快感からの解放を得るためのタバコまたはニコチンへの情動的または心理的依存である習慣性；所望の効果を達成する、または持続するために漸進的に用量を増やす必要性である耐性；随意の制御を越えた身体的または心理的依存である耽溺；ならびに離脱症状を防止するためのタバコまたはニコチンの使用が含まれる。依存性は、使用者の身体的特徴（例えば、遺伝的素因、年齢、性別、または体重）、人格、または社会経済的クラスを含む、いくつかの因子によって影響を受けることもある。

「治療」とは、疾患、病的状態、または障害の治癒、軽減、または予防を得ることを意図した、患者の医学的管理を意味する。この用語は、疾患、病的状態または障害の改善を特に目的とした治療である積極的治療を含み、また、疾患、病的状態または障害の原因の除去を目的とした治療である原因療法も含む。加えて、この用語は、疾患、病的状態または障害の治癒よりもむしろ症状の軽減のために設計された治療である姑息療法；疾患、病的状態または障害の予防を目的とした治療である予防的治療；および疾患、病的状態または障害の改善を目的とした別の特定の療法を補足するために用いる治療である支持療法も含む。「治療」なる用語は、疾患、病的状態または障害の全身症状を目的とした治療である対症療法も含む。

「抑制」とは、タバコまたはニコチンの欲求、必要、または使用回数の低減を意味する。

「治療的有効量」とは、タバコまたはニコチンの使用または依存症の治療または抑制において治癒、治療、予防、安定化、または改善効果を得るのに十分な、シチジン含有化合物、シトシン含有化合物、ウリジン含有化合物、クレアチン含有化合物、アデノシン含有化合物、およびアデノシン増大化合物の量を意味する。

「シチジン含有化合物」とは、成分としてシチジン、CMP、CDP、CTP、dCMP、dCDP、またはdCTPを含むいかなる化合物も意味する。シチジン含有化合物はシチジンの類縁体も含みうる。好ましいシチジン含有化合物には、CDP-コリンおよびシチジン5'-ジホスホコリン[ナトリウム塩]として調製されることが多く、シチコリンとしても知られている、5'-ジホスホコリンが含まれるが、これらに限定されることはない。

「シトシン含有化合物」とは、成分としてシトシンを含むいかなる化合物も意味する。シトシン含有化合物はシトシンの類縁体も含みうる。

「アデノシン含有化合物」とは、成分としてアデノシンを含むいかなる化合物も意味する。アデノシン含有化合物はアデノシンの類縁体も含みうる。

「アデノシン増大化合物」とは、脳アデノシンレベルを増大させるいかなる化合物、例えば、アデノシンの輸送または代謝を阻害または変更する化合物（例えば、ジピリダモールまたはS-アデノシルメチオニン）も意味する。

「ウリジン含有化合物」とは、成分としてウリジンまたはUTPを含むいかなる化合物も意味する。ウリジン含有化合物はウリジンの類縁体、例えば、トリアセチルウリジンも含みうる。

「クレアチン含有化合物」とは、成分としてクレアチンを含むいかなる化合物も意味する。クレアチン含有化合物はクレアチンの類縁体も含みうる。

「リン脂質」とは、リンを含む脂質、例えば、ホスファチジン酸（例えば、レシチン）、ホスホグリセリド、スフィンゴミエリン、およびプラスマローゲンを意味する。「リン脂質前駆体」とは、リン脂質の合成中にリン脂質へと構築される物質、例えば、脂肪酸、グリセロール、またはスフィンゴシンを意味する。

「小児または青年」とは、完全な成長または成熟を遂げていない個人を意味する。一般に、小児または青年は21歳未満である。

「高齢者」とは、生涯の後期にある個人を意味する。一般に、高齢者は60歳よりも年長である。

本明細書において用いる化合物は比較的非毒性で、特にCDP-コリン、ウリジン、およびトリアセチルウリジンは、薬物動態学的に哺乳動物による耐容性が高いことが理解され、知られている。したがって、本発明は、有害作用がほとんどなく、小児および青年、ならびに高齢者、または既存の身体状態により健康が損なわれている人に投与することができる治療を提供する。

その他の特徴および利点は、下記の説明および特許請求の範囲を読めば明らかになると思われる。

発明の詳細な説明
本明細書に記載の発明は、タバコまたはニコチン依存症または使用の治療法または抑制法を特徴とする。

このために、本発明はこれらの障害の症状を軽減するための、シチジン含有化合物、シトシン含有化合物、ウリジン含有化合物、クレアチン含有化合物、アデノシン含有化合物、およびアデノシン増大化合物の使用を特徴とする。好ましいシチジン含有化合物はCDP-コリン（シチコリンまたはCDPコリン[ナトリウム塩]とも呼ばれる）であり、好ましいアデノシン含有化合物はS-アデノシルメチオニン（SAMe）であり、好ましいウリジン含有化合物はトリアセチルウリジンである。

シチジン含有化合物、シトシン含有化合物、ウリジン含有化合物、クレアチン含有化合物、アデノシン含有化合物、またはアデノシン増大化合物は、脳リン脂質合成のための前駆体であるその他の化合物、例えば、脂肪酸、脂質、またはレシチンと同時投与することもできる。

タバコまたはニコチンの使用または依存症
驚くことに、発明者らはCDP-コリンがタバコまたはニコチンの依存症または使用の治療に有用であることを見いだし、その他の関連化合物も同様に有用であると考えている。図1のデータは、シチコリンを投与すると、プラシーボ投与中のヒト被検者に比べて、タバコの使用（1日あたりの紙巻きタバコ喫煙数で表している）が減少することを示している。

シチジン含有化合物およびシトシン含有化合物
有用なシチジン含有化合物またはシトシン含有化合物には、下記の一つを含むいかなる化合物も含まれうる：シトシン、シチジン、CMP、CDP、CTP、dCMP、dCDP、およびdCTP。好ましいシチジン含有化合物にはCDP-コリンおよびシチジン5'-ジホスホコリン[ナトリウム塩]が含まれる。このシチジン含有化合物およびシトシン含有化合物のリストは、本発明を限定するためではなく、例示のために提供するものであり、前述の化合物は、例えば、Sigma Chemical Company (St. Louis, MO)から市販されている。

CDP-コリンは、インビボで加水分解されてその成分のシチジンおよびコリンを生じる、天然化合物である。CDP-コリンは、酵素CTP:ホスホコリンシチジルトランスフェラーゼにより触媒される可逆的反応において、シチジン-5'-三リン酸およびホスホコリンから合成され、無機ピロリン酸塩の生成を伴う（Weiss, Life Sciences 56:637-660, 1995）。CDP-コリンは経口投与用に500mgの長楕円錠で入手可能である。各錠剤は522.5mgのCDP-コリンナトリウム（500mgのCDP-コリンと同等）を含む。対応するプラシーボ錠も入手可能である。活性およびプラシーボ錠の両方に含まれる賦形剤はタルク、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、硬化ひまし油、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および微結晶セルロースである。CDP-コリン[ナトリウム塩]の分子構造を図2に示す。

タバコまたはニコチンの使用または依存症の治療または抑制用のその他の製剤は、シトシン含有化合物またはシチジン含有化合物と薬学的に許容される希釈剤、担体、安定化剤、または賦形剤との組み合わせの形を取ってもよい。

アデノシン含有化合物およびアデノシン増大化合物
アデノシン含有化合物またはアデノシン増大化合物も有用な療法を提供する。有用なアデノシン含有化合物またはアデノシン増大化合物には、次のアデノシン、ATP、ADP、またはAMPの一つを含むいかなる化合物も含まれるが、これらに限定されることはない。一つの好ましいアデノシン含有化合物はS-アデノシルメチオニン（SAMe）である。

加えて、その他のメカニズムによりアデノシンレベルを増大させることができる化合物が知られている。例えば、アデノシン取り込みを、プロペントフィリンを含むいくつかの公知の化合物によって阻害することができる（米国特許第5,919,789号に記載）。アデノシン取り込みを阻害するもう一つの公知の化合物はEHNAである。

脳アデノシンレベルを高めるために用いることができるその他の有用な化合物は、アデノシンを分解する酵素（例えば、アデノシンデアミナーゼおよびアデノシンキナーゼ）を阻害するものである。最後に、アデノシンまたはインビボでアデノシンとして放出されるアデノシンの前駆体を含む化合物の投与も用いることができる。

ウリジン含有化合物
ウリジンおよびウリジン含有化合物は、PC生合成における律速因子であるCTPに変換されうるため、有用な療法を提供する（Wurtman et al., Biochemical Pharmacology 60:989-992, 2000）。有用なウリジン含有化合物には、ウリジン、UTP、UDP、またはUMPを含むいかなる化合物も含まれるが、これらに限定されることはない。好ましいウリジン含有化合物はトリアセチルウリジンである。ウリジンおよびウリジン含有化合物ならびに類縁体はヒトにおいて耐容性が高い。

クレアチン含有化合物
クレアチンおよびクレアチン含有化合物は、脳リン脂質レベルの増大により、ATPレベルを高めることができるため、有用な療法を提供する。クレアチンおよびクレアチン含有化合物は、ヒトにおいて比較的高用量でよく耐容されることが知られている。

投与
患者に投与するのに適した製剤または組成物を提供するために、通常の薬学習慣を用いる。経口投与が好ましいが、いかなるその他の適当な投与経路、例えば、非経口、静脈内、皮下、筋肉内、頭蓋内、眼窩内、眼内、脳室内、嚢内、脊髄内、槽内、腹腔内、鼻腔内、またはエアロゾル投与も用いることができる。治療製剤は、溶液または懸濁液の形でもよく（例えば、静脈内投与用）；経口投与用に、製剤は液剤、錠剤、またはカプセル剤の形でもよく；鼻腔内製剤用に、散剤、点鼻薬、またはエアロゾルの形でもよい。

製剤を調製するための当技術分野において公知の方法は、例えば、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」 (20th ed.) ed. A. R.Gennaro, 2000, Lippincott, Philadelphia, PAに記載されている。非経口投与用の製剤は、例えば、賦形剤、滅菌水、食塩水、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物由来の油、または水素化ナフタレンを含んでいてもよい。

望まれる場合には、徐放性または持続放出送達系を用いてもよい。生体適合性、生体分解性ラクチドポリマー、ラクチド/グリコリドコポリマー、またはポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマーを用いて、化合物の放出を制御することもできる。その他の有用でありうる非経口送達系には、エチレン-ビニル酢酸コポリマー粒子、浸透圧ポンプ、植え込み型注入システム、およびリポソームが含まれる。吸入用の製剤は賦形剤、例えばラクトースを含んでいてもよく、または、例えば、ポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル、グリココレートおよびデオキシコレートを含む水性溶液であってもよく、または点鼻薬の形、もしくはゲルで投与するための油性溶液であってもよい。

好ましくは、CDP-コリンなどの本発明の化合物は、少なくとも500mgの用量で1日2回経口投与する。経口投与されたCDP-コリンは生体利用可能で、CDP-コリンおよび/またはその代謝物の99％よりも多くが吸収され、1％未満が糞便中に排出される。経口または静脈内のいずれかで投与されたCDP-コリンは、二つの主要な循環代謝物、コリンおよびシチジンに速やかに変換される。主要な排出経路は肺（12.9％）および尿（2.4％）であり；用量の残り（83.9％）は見かけ上代謝されて、組織内に保持される。

一般に、CDP-コリン、ウリジン、UTP、クレアチン、またはSAMeなどの本発明の化合物は、得られる効果に適した用量で投与し、典型的には単位用量剤形で投与する。用量は、好ましくは、1日あたり50mgから1日あたり2000mgの範囲である。化合物の正確な用量は、例えば、受容者の年齢および体重、投与経路、ならびに治療する症状の重症度および性質に応じて変動することがある。一般に、選択した用量は、タバコもしくはニコチンの使用もしくは依存症、またはその一つもしくは複数の症状を治療または抑制するのに十分で、著しい毒性または望ましくない副作用を生じない用量であるべきである。前述のとおり、ほとんどの適応に対する好ましい投与経路は経口である。

CDP-コリンの場合、過量のケースの報告はない。CDP-コリンの毒性はほとんどが自己限定的（self-limiting）で、前臨床試験における大量摂取は一般的なコリン作動性症状（流涎、流涙、排尿、排便、および嘔吐）を示す。

その他の治療薬との組み合わせ
本発明のシチジン含有化合物、シトシン含有化合物、ウリジン含有化合物、クレアチン含有化合物、アデノシン含有化合物、およびアデノシン増大化合物は、単独治療薬として、互いの組み合わせで、あるいはタバコもしくはニコチンの使用もしくは依存症、またはその他の関連する身体的もしくは心理的状態の治療または抑制用の化合物を含む、物質乱用障害治療用のその他の化合物との組み合わせで投与することもできる。

本発明の化合物は、興奮薬および抗うつ薬を含む、これらの障害に対する現行の低用量治療薬と組み合わせて投与することもできる。例えば、本発明の化合物をリン脂質、例えばレシチンと共に、または脳リン脂質前駆体、例えば脂肪酸もしくは脂質と共に投与してもよく、あるいは物質乱用障害治療のための標準的療法の補助薬として投与してもよい。

一つの特定の例において、本発明の化合物は抗うつ薬、抗痙攣薬、抗不安薬、抗躁薬、抗精神病薬、抗強迫症薬、鎮静-催眠薬、興奮薬、または降圧薬との組み合わせで投与することもできる。これらの医薬品の例には、抗不安薬、アルプラゾラム、塩酸ブスピロン、クロルジアゼポキシド、塩酸クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸二カリウム、塩酸デシプラミン、ジアゼパム、ハラゼパム、塩酸ヒドロキシジン、パモ酸ヒドロキシジン、ロラゼパム、メプロバメート、オキサゼパム、プラゼパム、マレイン酸プロクロルペラジン、プロクロルペラジン、プロクロルペラジンエディシレート、およびマレイン酸トリミプラミン；抗痙攣薬、アモバルビタール、アモバルビタールナトリウム、カルバマゼピン、クロルジアゼポキシド、塩酸クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸二カリウム、ジアゼパム、ジバルプロエックスナトリウム、エトサクシミド、エトトイン、ガバペンチン、ラモトリジン、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メフォバルビタール、メトサクシミド、パラメタジオン、ペントバルビタールナトリウム、フェナセミド、フェノバルビタール、フェノバルビタールナトリウム、フェンサクシミド、フェニトイン、フェニトインナトリウム、プリミドン、セコバルビタールナトリウム、トリメタジオン、バルプロ酸、およびクロナゼパム；抗うつ薬、塩酸アミトリプチリン、アモキサピン、塩酸ブプロピオン、塩酸クロミプラミン、塩酸デシプラミン、塩酸ドキセピン、フルオキセチン、フルボキサミン、塩酸イミプラミン、パモ酸イミプラミン、イソカルボキサジド、ラモトリジン、塩酸マプロトリン、塩酸ノルトリプチリン、塩酸パロキセチン、硫酸フェネルジン、塩酸プロトリプチリン、塩酸セルトラリン、硫酸トラニルシプロミン、塩酸トラゾドン、マレイン酸トリミプラミン、および塩酸ベンラファクシン；抗躁薬、炭酸リチウムおよびクエン酸リチウム；抗強迫症薬、フルボキサミン、および塩酸クロミプラミン；抗精神病薬、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸クロルプロマジン、クロルプロチキセン、塩酸クロルプロチキセン、クロザピン、デカン酸フルフェナジン、フルフェナジンエナトレート、塩酸フルフェナジン、デカン酸ハロペリドール、ハロペリドール、乳酸ハロペリドール、炭酸リチウム、クエン酸リチウム、塩酸ロキサピン、コハク酸ロキサピン、ベシル酸メソリダジン、塩酸モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、マレイン酸プロクロルペラジン、プロクロルペラジン、プロクロルペラジンエディシレート、塩酸プロマジン、リスペリドン、チオリダジン、塩酸チオリダジン、チオチキセン、塩酸チオチキセン、および塩酸トリフルオペルジン；鎮静-催眠薬、アモバルビタール、アモバルビタールナトリウム、アプロバルビタール、ブタバルビタール、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、塩酸クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸二カリウム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、エトクロルビノール、塩酸フルラゼパム、グルテチミド、塩酸ヒドロキシジン、パモ酸ヒドロキシジン、ロラゼパム、塩酸メトトリメプラジン、塩酸ミダゾラム、一般用、オキサゼパム、ペントバルビタールナトリウム、フェノバルビタール、フェノバルビタールナトリウム、クアゼパム、セコバルビタールナトリウム、テマゼパム、トリアゾラム、および酒石酸ゾリピデム；興奮薬、硫酸デキストロアンフェタミン、塩酸メタンフェタミン、塩酸メチルフェニデート、およびペモリン；ならびに降圧薬、クロニジンが含まれるが、これらに限定されることはない。

その他の態様
本明細書において言及するすべての出版物、特許、および特許出願は、それぞれ独立の出版物または特許出願が明確かつ個別に参照として本明細書に組み込まれることが示されているのと同程度に、参照として本明細書に組み込まれる。

本発明をその特定の態様に関して記載してきたが、さらなる改変が可能であり、本出願は、本発明が属する技術分野内で公知または慣習となり、本明細書において前述した基本的特徴に適用することができるような、本発明の開示からの逸脱を含む、一般には本発明の原理に従っての本発明のいかなる変更、使用、または適合も対象とすることを意図し、添付の特許請求の範囲に従うことが理解されると思われる。

その他の態様は添付の特許請求の範囲内である。

タバコ使用に対するシチコリンの効果を示すグラフである。 CDP-コリンの分子構造の概略図を示す図である。

Claims (9)

1. 哺乳動物におけるタバコまたはニコチンの依存症または使用を治療または抑制するための薬剤の調製のための、シトシン、シチジン、CMP、CDP、CTP、dCMP、dCDP、dCTP、およびCDP-コリンからなる群より選択される化合物の使用。
2. 化合物がシチジンである、請求項1記載の使用。
3. 化合物がCDP-コリンである、請求項1記載の使用。
4. CDP-コリンを経口投与する、請求項3記載の使用。
5. 化合物がCDPである、請求項1記載の使用。
6. 薬剤が、長期的に投与されるための薬剤である、請求項1記載の使用。
7. 哺乳動物がヒトである、請求項1記載の使用。
8. ヒトが小児または青年である、請求項7記載の使用。
9. ヒトが高齢者である、請求項7記載の使用。

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