JP4665185B2 - アミン類の製造法 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はα−アミノ酸と脂肪族飽和ケトンを加熱した後、水を添加してアミン類を製造する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
α−アミノ酸を脱炭酸してアミン類を製造する方法として、テトラリン等の高沸溶媒中でケトンを共存させて加熱する方法（ヘテロサイクル ６巻、１１６７頁、（１９７７））が知られているが、１８０℃以上の高温が必要である。また反応条件を穏和にするために、ビニルケトン触媒の存在下にて加熱する方法（特開昭６０−２３３２８号公報）や、モノアリールケトン触媒の存在下にて加熱する方法（特開平５−２５５２０４号公報）も知られているが、高価な触媒を使用していることや、複数の試薬を使用している等、工業的製造法としては課題がある。また、アルコール溶媒中、無触媒で加熱する方法（ＷＯ９７／４３２５６号公報）も知られているが、無触媒で加熱する方法は簡便であるものの、対象化合物が３−ヒドロキシプロリンと限られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等はこれらの欠点を解決し、選択性が高く、汎用設備で生産することが可能で、産業廃棄物が少なく、かつ効率的なアミン類の製造法を見出すことにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者等はこれらの課題を解決するべく鋭意検討した結果、本発明に到達した。即ち、α−アミノ酸を脂肪族飽和ケトンと加熱した後、水を加えることで選択性が高く、汎用設備で生産することが可能で、かつ効率的なアミン類の製造法を見出した。さらに、反応終了後、脂肪族飽和ケトンを回収リサイクル使用できることから、廃棄物が少なく、環境汚染に配慮した製造法を見出し、本課題を達成した。即ち、本発明はα−アミノ酸を脂肪族飽和ケトンと加熱した後、水を添加して加水分解することを特徴とするアミン類の製造法であって、α−アミノ酸がアルキル基の側鎖を持つα−アミノ酸、環状アミノ酸、または、側鎖にカルボキシル基、アミノ基、水酸基、イオウを含む官能基をもつα−アミノ酸であり、脂肪族飽和ケトンが、環状ケトン類、メチルイソブチルケトン、ジイソプロピルケトン、または、ジイソブチルケトンであるアミン類の製造法である。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明の原料であるα−アミノ酸はアミノ基とカルボキシル基が同一炭素に結合しており、かつアミノ基に１つ以上の水素が結合している化合物である。具体例としてはアラニン、ロイシン、チロシン等のアルキル基の側鎖を持つα−アミノ酸、プロリン、４−ヒドロキシプロリン、ピペコリン酸等の環状アミノ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、オルニチン、スレオニン、エチオニン、システイン、トリプトファン等の側鎖にカルボキシル基、アミノ基、水酸基、イオウを含む官能基をもつα−アミノ酸である。また、これらのα−アミノ酸は光学異性体であってもなんら反応に影響を与えることがないばかりでなく、元の立体配座を保持したまま脱炭酸反応が進行する。光学活性ヒドロキシルアミン類を製造するには、側鎖に不斉水酸基を持つ光学活性ヒドロキシアミノ酸を用いるのが好ましく、特に光学活性スレオニンや光学活性４−ヒドロキシプロリン等が好ましく使用できる。
【０００６】
本発明で使用する脂肪族飽和ケトンは沸点が１００〜１７０℃のものが好ましく、脂肪族飽和ケトンは、シクロヘキサノン、シクロペンタノン等の環状ケトン類、メチルイソブチルケトン、ジイソプロピルケトン、ジイソブチルケトンである。使用量はα−アミノ酸に対して１．０〜１０．０倍モルが好ましく、さらに好ましくは３．５〜６．０倍モルである。この範囲であれば作業性も良好で、反応時間も短い。また、脂肪族飽和ケトンは溶媒の役割も兼ねているが、これ以外の溶媒、例えばトルエンやキシレンなどの炭化水素類、シクロヘキサノールなどのアルコール類などを溶媒として使用することもできる。
【０００７】
反応は、脱炭酸工程と加水分解工程からなる。脱炭酸工程は、α−アミノ酸と脂肪族飽和ケトンを混合し、攪拌しながら徐々に所定温度まで昇温して反応させればよい。反応温度は１００〜１７０℃であるが、α−アミノ酸の種類によって異なる。反応温度が高すぎると不純物が多くなり単離、精製が煩雑になる。室温下ではα−アミノ酸は脂肪族飽和ケトンに溶解しない場合が多くスラリー状態であるが、所定温度で攪拌すると炭酸ガスを発生しながらアミン類が生成して徐々に溶解する。ここで、生成したアミン類が共存する脂肪族飽和ケトンと反応して水が副生してくるが、水と相溶性のない脂肪族飽和ケトンを使用した場合には、水層と脂肪族飽和ケトン層の２層系となる。２層系のままでも反応は進行するが、生成した水を共沸脱水で系外に除去しながら反応させると、反応速度が加速されるので好ましい。反応時間はα−アミノ酸の種類、脂肪族飽和ケトンの種類、反応温度、反応方法により異なるが、通常は０．５〜１０時間である。炭酸ガスの発生状況で反応条件を決めるが、あまり激しく脱炭酸する条件では、生成物の不純化が進行するので、１〜３時間で反応が終了する条件を選択することが好ましい。もはや炭酸ガスの発生が観測されなくなった時点が反応の終点であり、共沸脱水法を採用すると反応液は均一となる。
【０００８】
加水分解工程は、脱炭酸工程で得た反応液を所定温度にて攪拌しながら水を添加する。反応温度は１０〜５０℃が好ましく、さらに好ましくは２０〜３０℃である。この範囲であれば、生成するアミン類の不純化も起こらず、短時間で加水分解反応は終了する。加水分解反応で添加する水量は原料のα−アミノ酸と等モル〜１０倍モルが好ましく、さらに好ましくは２〜４倍モルである。この範囲であれば、反応速度も速く、作業性も良好である。加水分解時間は化合物により異なるが、通常は１〜５時間である。また、加水分解の際に硫酸、塩酸等の酸性水溶液を使用すると加水分解速度は加速されるが、アミン類は酸塩となる。尚、アミン類の単離に水抽出する場合には、予め加水分解工程で添加する水量を増加する事もできる。この場合、水添加量はアミン類の分配状況にもよるが、好ましくは生成したアミン類の濃度が５〜３０％、さらに好ましくは１０〜２５％になる量である。
【０００９】
生成したアミン類の単離、精製は通常の方法を採用する。例えばアミン類が液体の場合には蒸留法が採用できるが、蒸留の際にケトン類が共存しているとアミン類の回収率が低下するので、前もってケトン類を除去する。水に相溶性のない脂肪族飽和ケトンを使用し、生成したアミン類が水に相溶性がある場合には、アミン類を水で抽出する。この場合、加水分解工程で添加する水量を多く使用する方法や、加水分解後に水を添加して抽出する方法が採用できるが、作業性を考慮すると加水分解工程で水添加量を増加する方法が好ましい。また、水に相溶性のないアミン類の場合には、酸水溶液で加水分解してアミン類を酸塩として水層に抽出すれば、ケトン類と分離できる。水と相溶性のある脂肪族飽和ケトンを使用した場合には、アミン類を酸塩としてから５０℃以下の低温で脂肪族飽和ケトンを濃縮除去する。ケトン類と分離されたアミン類は蒸留精製する。アミン類が酸塩の場合には、酸塩として濃縮晶析して精製するか、あるいは水酸化ナトリウム等で中和してから、抽出・濃縮・蒸留することでアミン類が単離できる。また、分離した脂肪族ケトンはそのまま、あるいは蒸留精製するなどして次の反応に繰り返し使用することができる。
【００１０】
【実施例】
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。
【００１１】
実施例１
ディーンスターク脱水装置を装着した５００ｍｌのフラスコに、（４Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（東京化成（株） 特級）５２．４ｇ（０．４０モル）、シクロヘキサノン（片山化学（株） 一級）２００ｇ（２．０４モル）を加え、共沸脱水しながら１５０〜１５５℃で加熱還流した。１時間後、結晶が消失して均一溶液となり、ガス発生も終了した。反応液を攪拌しながら室温まで冷却した後、水２００ｍｌを加えてさらに室温で１時間攪拌した。分液した水層をガスクロマトグラフィーで定量分析したところ、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンが３１．４ｇ（０．３６モル）得られた（収率：９０％）。さらに、この水層を濃縮後、減圧蒸留して１１０〜１１５℃（１．３〜１．７ｋＰａ）の留分として（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン２８．５ｇ（０．３３モル）を得た。単離収率は８２％であった。化学純度９９．５％、光学純度９９．８％ｅｅ以上。
【００１２】
実施例２
共沸脱水せずに、実施例１と同様にして反応を行ったところ、結晶が消失してガスの発生が止まるまでに３時間を要した。同様に単離処理して化学純度９９．４％、光学純度９９．８％ｅｅ以上の（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン２７．５ｇ（０．３２モル）を得た。単離収率は７９％であった。
【００１３】
実施例３
実施例１で分離したシクロヘキサノン層に新たに（４Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン５２．４ｇ（０．４０モル）を加え、実施例１と同様にして反応を行った。１時間後に結晶が消失してガスの発生が止まった。同様に単離処理して、化学純度９９．４％、光学純度９９．８％ｅｅ以上の（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン２８．２ｇ（０．３２モル）を得た。単離収率は８１％であった。
【００１４】
実施例４
シクロヘキサノンの替わりにジイソブチルケトン（片山化学（株） 一級）２５０ｇ（１．７６モル）を用い、実施例１と同様にして、１６０〜１６５℃で加熱還流して反応を行ったところ、結晶が消失してガスの発生が止まるまでに５時間を要した。同様に単離処理して化学純度９９．８％、光学純度９９．８％ｅｅ以上の（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン２６．２ｇ（０．３１モル）を得た。単離収率は７５％であった。
【００１５】
実施例５
（４Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン２．０ｇ（０．０１５モル）、シクロペンタノン（東京化成（株） 特級）７．５ｇ（０．０８９モル）、モレキュラーシーブス（５Ａ）（片山化学（株） 試薬）１．６ｇの混合物を１３０℃で２時間加熱還流した。実施例１と同様の処理を行い、分液した水層をガスクロマトグラフィーで定量分析したところ、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン０．８５ｇ（０．０１０８モル）が得られた（収率６５％）。
【００１６】
実施例６
Ｌ−スレオニン（片山化学（株） 特級）５０ｇ（０．４２モル）、ジイソブチルケトン（片山化学（株） 一級）２５０ｇ（１．７６モル）を実施例１と同様にして１６０〜１６５℃で加熱還流して反応を行ったところ、結晶の消失に５時間を要した。室温まで冷却した反応液に１Ｎ−塩酸水溶液２００ｍｌを加えて、さらに１時間室温で攪拌した。分液した水層をトルエンで洗浄してジイソブチルケトンを除いた後、水酸化ナトリウム水溶液で中和後、ガスクロマトグラフィーで定量分析したところ、（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノール２６．２ｇ（０．３５モル）が得られた（収率：８３％）。
【００１７】
実施例７
Ｌ−プロリン１０．０ｇ（０．０８７モル）、メチルイソブチルケトン（片山化学（株） 一級）５０ｇ（０．５０モル）を実施例１と同様の装置を用い、１１０〜１１５℃で１時間加熱還流した。同様の処理を行い、分液した水層をガスクロマトグラフィーで定量分析したところ、ピロリジン３．７ｇ（０．０５２モル）を得た。（収率６０％）。
【００１８】
比較例１
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン１３．１ｇ（０．１モル）、シクロヘキサノン１．０ｇ（０．０１０モル）、テトラリン（片山化学（株） 特級）４０ｇ（０．３０モル）を１９０〜２００℃で加熱還流した。ガスの発生は２時間後に終了した。ガスクロマトグラフィー分析したところ、反応液中には（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンが７１％生成していることを確認したが、同時に複数の不純物ピークを検出した。
【００１９】
【発明の効果】
本発明によれば、α−アミノ酸と脂肪族飽和ケトンから、汎用設備で生産可能な環境汚染に配慮した方法で、効率よくアミン類を製造することができる。

Claims (3)

1. α−アミノ酸と脂肪族飽和ケトンを１００〜１７０℃で加熱した後、水を添加して加水分解することを特徴とするアミン類の製造法であって、α−アミノ酸がアルキル基の側鎖を持つα−アミノ酸、環状アミノ酸、または、側鎖にカルボキシル基、アミノ基、水酸基、イオウを含む官能基をもつα−アミノ酸であり、脂肪族飽和ケトンが、環状ケトン類、メチルイソブチルケトン、ジイソプロピルケトン、または、ジイソブチルケトンであるアミン類の製造法。
2. 脂肪族飽和ケトンの沸点が１００〜１７０℃であることを特徴とする請求項１記載のアミン類の製造法。
3. α−アミノ酸が光学活性ヒドロキシルアミノ酸であり、得られるアミン類が光学活性ヒドロキシルアミン類であることを特徴とする請求項１または２記載のアミン類の製造法。