JP4643899B2 - イブプロフェン含有錠剤およびその製造方法 - Google Patents

Description

本発明はイブプロフェン含有錠剤に関し、さらに詳細には、圧縮成型時のスティッキングの発生を抑え、更に、含量の均一性も確保されたイブプロフェン含有錠剤およびその製造方法に関する。

イブプロフェンは、消炎鎮痛剤として広く使用されている薬物であり、経口投与製剤や非経口投与製剤として広く使用されている。

しかしながら、イブプロフェンを配合した錠剤を製造する場合、圧縮成型時に杵の先端に薬剤組成物の一部が付着する打錠障害（スティッキング）をしばしば起こすことが知られている。このようなスティッキングが生じた錠剤は一部が欠けたものとなるため、外観が好ましくないばかりか、含量の均一性などにも影響を与え、製品として重大な欠点につながることがあった。

このようなスティッキングを防止する一般的な方法として滑沢剤を増量する方法、賦形剤を増量して打錠末中のイブプロフェンの比率を下げて打錠するなどの方法が採用されているが、これらの方法では十分な効果が得られるものではなかった。

また平均粒子径が１〜１００μｍの結晶性粉末を配合して打錠する方法（特許文献１）、生理活性物質を内包した油脂製基剤に二酸化ケイ素類をして打錠する方法（特許文献２）、薬物含有芯物質を疎水性有機化合物−水不溶性高分子の混合皮膜で被覆してなる平均粒子径が３００μｍ以下の徐放性粒子を用いて圧縮成型する方法（特許文献３）が報告されている。

しかし、これらの方法も効果が不十分であったり、製造工程が複雑となってコストが上がるという問題があった。

特開平１０−５９８４２号 特開平１１−３５４８７号 特開２０００−１９８７４７

従って、従来の技術より、安価で、簡便なイブプロフェン含有錠剤を製造する方法の提供が求められていた。

本発明者らは、イブプロフェン含有製剤の圧縮成形時に生じるスティッキングの原因が、イブプロフェン原末中に含まれる比較的細かい粒子にあることを突き止めた。そして、これらを排除したところ、打錠性が著しく向上し、スティッキングせずに打錠できることを見出した。また、原末中の大きな粒子を排除することにより、得られた製剤のイブプロフェン含量の均一性を確保できることを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、７０質量％以上の粒子の粒子径が、７５μｍ〜１０００μｍであるイブプロフェン原末またはイブプロフェン含有顆粒を打錠末として圧縮成型することにより得られたイブプロフェン含有錠剤である。

また本発明は、イブプロフェン原末またはイブプロフェン含有顆粒を、その７０質量％以上の粒子の粒子径が、７５μｍ〜１０００μｍとなるように調整した後、これを打錠末として圧縮成型することを特徴とするイブプロフェン含有錠剤の製造方法である。

本発明によれば、簡単な工程を加えるだけでイブプロフェン含有錠剤を製造する際のスティッキングを防ぐことが可能である。

本発明のイブプロフェン含有錠剤の製造に当たっては、原料となるイブプロフェン原末ないしイブプロフェン含有顆粒の調整が重要である。すなわち、イブプロフェン原末ないしイブプロフェン含有顆粒（以下、「イブプロフェン原末等」という）の粒子径を、全体の７０質量％、より好ましくは９０質量％以上が７５μｍ〜１０００μｍの範囲に入るように調整することが必要である。

このためには、たとえば、１６メッシュの篩を通過し、２００メッシュの篩を通過しないようなイブプロフェン原末等を圧縮成型の原料とすればよい。

原料であるイブプロフェン原末等のうち、イブプロフェン原末は、イブプロフェンの含量が９８.５％以上の白色の結晶性粉末であり、種々の粒径のものが市販されている。

一方、イブプロフェン含有顆粒は、上記のイブプロフェン原末のうち、平均粒子径が約５０μｍ以下のものに賦形剤（主に結合剤）などを加えて造粒するなどしてその粒子径を大きくしたものである。このイブプロフェン顆粒中のイブプロフェンの含量は、高い方が好ましく、例えば５０質量％を超えていた方が良い。この理由はイブプロフェン含有顆粒中のイブプロフェン濃度をなるべく高くし、打錠末中のイブプロフェン含有顆粒の濃度を低くするためであり、それによって打錠の杵の面にイブプロフェンが現れる確率を少なくし、スティッキングを起し難くするのである。なお、イブプロフェン含有顆粒は篩を用いて粒子径をそろえる際に粒子中のイブプロフェン含量が変化する可能性があるため、粒子径をそろえた後のイブプロフェン含量を測定し、含量補正が必要となる場合もある。

本発明において、より好ましいイブプロフェン原末等は、全体の７０質量％以上、より好ましくは９０質量％以上が１０６μｍ〜７１０μｍの範囲にはいるように調整したものであり、特に好ましいものは、全体の７０質量％以上、更に好ましくは９０質量％以上が１５０μｍ〜５００μｍの範囲にはいるように調整したものである。

このようなイブプロフェン原末等は、それぞれ、２２メッシュの篩を通過し、１４０メッシュの篩を通過しないもの、３０メッシュの篩を通過し、１００メッシュの篩を通過しないものとして得ることができる。なお、本明細書中では粒子径の調整に篩を使用しているが、これに限るものでなく、例えば分級機等によっても目的とする粒径のイブプロフェン原末等が得られることはいうまでもない。

本発明のイブプロフェン含有錠剤は、上記のようにして調製された原料のイブプロフェン原末等に適当な賦形剤を加え、十分に混合した後、常法に従って打錠すればよい。すなわち、所定粒径範囲に整粒されたイブプロフェン原末またはイブプロフェン含有顆粒の何れか１種または、これらを適当な割合で配合した混合物に、更に適当な賦形剤を加え、この混合物を打錠することにより製造される。

イブプロフェン原末等は、イブプロフェン量が錠剤中１０〜５０質量％程度となる量であることが好ましい。含量が１０質量％以下では、錠剤が大きくなりすぎることがあり、また、打錠末中のイブプロフェン含量が５０重量％を超えるような場合は、本発明に従って粒子径を制御しても打錠時にスティッキングを発生することもある。

また、製剤時に使用する賦形剤としては、一般的に固形製剤の製造において使用されるもの、例えば、乳糖、デンプン、コーンスターチ、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、精製白糖、糖アルコール類、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。これらの賦形剤は一種または二種以上使用できる。

イブプロフェン含有錠剤の製造に当たっては、更に必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を加えてもよく、それらの例としては、次のものが挙げられる。

すなわち、結合剤としては、例えば、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられ、その一種または二種以上使用できる。

また、崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、クロスリンクドインソルブルポイビニルピロリドン、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、バレイショデンプン、コーンスターチ、アルファー化デンプンなどが挙げられ、その一種または二種以上使用できる。

更に、滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコールなどが挙げられ、その一種または二種以上使用できる。

次に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に何ら制約されるものではない。

実 施 例 １
リン酸ジヒドロコデイン ２４ｇ、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン ６０ｇ、ヨウ化イソプロパミド ６ｇ、ノスカピン ４８ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン ７.５ｇ、アスコルビン酸 ３００ｇ、硝酸チアミン ２４ｇ、無水カフェイン ７５ｇに、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、乳糖、ヒドロキシプロピルセルロースなどの賦形剤１４０８.５ｇを加えた粉体混合物に精製水を加えて湿式造粒した後、乾燥し、顆粒を作製した。この顆粒をコーミル（パウレック社製）にて整粒し１９５３ｇの顆粒を得た（Ａ）。

一方、イブプロフェン原末を２００メッシュ（目開き７５μｍ）と１６メッシュ（目開き１０００μｍ）の篩を用いて整粒し、粒子径が７５〜１０００μｍのイブプロフェン原末４５０ｇを得た（Ｂ）。この原末（Ｂ）の粒度分布をレーザー回折式粒度分布測定装置で調べた結果を図１に示す。

上記のようにして得られた整粒した顆粒（Ａ）１９５３ｇと整粒イブプロフェン原末（Ｂ）４５０ｇを混合した後、タルク １５ｇおよびステアリン酸マグネシウム １２ｇを加えて更に混合し、これをロータリー打錠機にて打錠して、２７０ｍｇ／ｔｂ.の素錠を製した。

実 施 例 ２
イブプロフェン原末を１４０メッシュ（目開き１０６μｍ）と２２メッシュ（目開き７１０μｍ）の篩を用いて整粒し、粒子径が１０６〜７１０μｍのイブプロフェン原末４５０ｇを得た（Ｃ）。

実施例１の整粒した顆粒（Ａ）１９５３ｇと上記の整粒したイブプロフェン原末（Ｃ）４５０ｇを混合した後、タルク １５ｇおよびステアリン酸マグネシウム １２ｇを加えて更に混合し、これをロータリー打錠機にて打錠して、２７０ｍｇ／ｔｂ.の素錠を製した。

実 施 例 ３
無水カフェイン ２４０ｇに、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖、ヒドロキシプロピルセルロースなどの賦形剤５４６ｇを加えた粉体混合物に精製水を加えて湿式造粒した後、乾燥し、顆粒を作製した。この顆粒をコーミル（パウレック社製）にて整粒し、７８６ｇの顆粒を得た（Ｄ）。

一方、イブプロフェン原末を１００メッシュ（目開き１５０μｍ）と３０メッシュ（目開き５００μｍ）を用いて整粒し、粒子径が１５０〜５００μｍイブプロフェン原末４５０ｇを得た（Ｅ）。

上記のようにして得られた整粒顆粒（Ｄ）７８６ｇと整粒したイブプロフェン原末（Ｅ）４５０ｇを混合した後、タルク １８ｇおよびステアリン酸マグネシウム ６ｇを加えて更に混合し、これをロータリー打錠機にて打錠して、２１０ｍｇ／ｔｂ.の素錠を製した。

実 施 例 ４
リン酸ジヒドロコデイン ２４ｇ、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン ６０ｇ、ヨウ化イソプロパミド ６ｇ、ノスカピン ４８ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン ７.５ｇ、アスコルビン酸 ３００ｇ、硝酸チアミン ２４ｇ、無水カフェイン ７５ｇに、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、乳糖、ヒドロキシプロピルセルロースなどの賦形剤１２０８.５ｇを加えて粉体混合物を得た。これに精製水を加えて湿式造粒した後、乾燥し、顆粒を作製した。この顆粒をコーミル（パウレック製）で整粒した（Ｆ）。

一方、イブプロフェン原末４９５ｇに結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ヒドロキシプロピルセルロースなどの賦形剤２２０ｇを加えた粉体混合物に精製水を加えて湿式造粒した後、乾燥し、顆粒を作製した。この顆粒を１００メッシュ（目開き１５０μｍ）と３０メッシュ（目開き５００μｍ）を用いて整粒した（Ｇ）。

整粒した顆粒（Ｆ）１７５３ｇと整粒したイブプロフェン顆粒（Ｇ）６５０ｇを混合した後、タルク １５ｇおよびステアリン酸マグネシウム １２ｇを加えて更に混合した。この混合物を、ロータリー打錠機にて打錠し、２７０ｍｇ／ｔｂ.の素錠を製した。

比 較 例 １
篩による整粒を行わないイブプロフェン原末４５０ｇを用意する（Ｈ）。
実施例１で得た整粒した顆粒（Ａ）１９５３ｇとイブプロフェン原末（Ｈ）４５０ｇを混合した後、タルク １５ｇおよびステアリン酸マグネシウム １２ｇを加えて更に混合した。この混合物をロータリー打錠機にて打錠し、２７０ｍｇ／ｔｂ.の素錠を製した。

比 較 例 ２
イブプロフェン原末 ４５０ｇ、リン酸ジヒドロコデイン ２４ｇ、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン ６０ｇ、ヨウ化イソプロパミド ６ｇ、ノスカピン ４８ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン ７.５ｇ、アスコルビン酸 ３００ｇ、硝酸チアミン ２４ｇ、無水カフェイン ７５ｇに、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、乳糖、ヒドロキシプロピルセルロースなどの賦形剤１４０８.５ｇを加えた粉体混合物に精製水を加えて湿式造粒した後、乾燥し、顆粒を作製した。この顆粒をコーミル（パウレック製）で整粒した（Ｉ）。

整粒した顆粒（Ｉ）２４０３ｇにタルク１５ｇおよびステアリン酸マグネシウム１２ｇを加えて混合し、これをロータリー打錠機にて打錠し、２７０ｍｇ／ｔｂ.の素錠を製した。

試 験 例
実施例１〜４、比較例１および２の素錠を製造する際のスティッキングを調べた。素錠製造のための打錠は、いずれもロータリー打錠機に臼杵を２組セットし、ターンテーブルの回転数３０ｒｐｍで行い、９０分間打錠した後の杵へのスティッキングを観察した。この結果を表１に示す。

（ 試 験 結 果 ）

この結果から明らかなように、実施例ではスティッキングをほとんど認めないのに対し、比較例ではスティッキングが発生した。

本発明によれば、簡単な工程を加えるだけでスティッキングを防ぐことが可能である。また、イブプロフェン含量の均一な錠剤を得ることができる。

従って、本発明は、イブプロフェンを含有する錠剤に有利に利用することができるものである。

実施例１で得たイブプロフェン原末（Ｂ）の粒度分布をレーザー回折式粒度分布測定装置で調べた結果を示す図面である。 以 上

Claims (8)

1. ７０質量％以上の粒子の粒子径が、７５μｍ〜１０００μｍであるイブプロフェン原末を打錠末として圧縮成型することにより得られたイブプロフェン含有錠剤。
2. ７０質量％以上の粒子の粒子径が、１０６μｍ〜７１０μｍであるイブプロフェン原末を打錠末として圧縮成型することにより得られたイブプロフェン含有錠剤。
3. ７０質量％以上の粒子の粒子径が、１５０μｍ〜５００μｍであるイブプロフェン原末を打錠末として圧縮成型することにより得られたイブプロフェン含有錠剤。
4. イブプロフェンの含量が１０〜５０質量％である請求項第１項ないし第３項記載のイブプロフェン含有錠剤。
5. イブプロフェン原末およびイブプロフェン含有顆粒を混合して使用した請求項第１項ないし第４項の何れかの項記載のイブプロフェン含有錠剤。
6. イブプロフェン原末を、その７０質量％以上の粒子の粒子径が、７５μｍ〜１０００μｍとなるように調整した後、これを打錠末として圧縮成型することを特徴とするイブプロフェン含有錠剤の製造方法。
7. イブプロフェン原末を、その７０質量％以上の粒子の粒子径が、１０６μｍ〜７１０μｍとなるように調整した後、これを打錠末として圧縮成型することを特徴とするイブプロフェン含有錠剤の製造方法。
8. イブプロフェン原末を、その７０質量％以上の粒子の粒子径が、１５０μｍ〜５００μｍとなるように調整した後、これを打錠末として圧縮成型することを特徴とするイブプロフェン含有錠剤の製造方法。

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