[go: up one dir, main page]

JP4560081B2 - 薬剤の計時投薬の改良された方法 - Google Patents

薬剤の計時投薬の改良された方法 Download PDF

Info

Publication number
JP4560081B2
JP4560081B2 JP2007501157A JP2007501157A JP4560081B2 JP 4560081 B2 JP4560081 B2 JP 4560081B2 JP 2007501157 A JP2007501157 A JP 2007501157A JP 2007501157 A JP2007501157 A JP 2007501157A JP 4560081 B2 JP4560081 B2 JP 4560081B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
profile
time
dosing
theophylline
parameters
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2007501157A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2007526051A5 (ja
JP2007526051A (ja
Inventor
シュテファン・ヴィルマン
ヴァルター・シュミット
イェルク・リッペルト
イングマル・ドルン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer Technology Services GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Technology Services GmbH filed Critical Bayer Technology Services GmbH
Publication of JP2007526051A publication Critical patent/JP2007526051A/ja
Publication of JP2007526051A5 publication Critical patent/JP2007526051A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4560081B2 publication Critical patent/JP4560081B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/14—Infusion devices, e.g. infusing by gravity; Blood infusion; Accessories therefor
    • A61M5/168—Means for controlling media flow to the body or for metering media to the body, e.g. drip meters, counters ; Monitoring media flow to the body
    • A61M5/172—Means for controlling media flow to the body or for metering media to the body, e.g. drip meters, counters ; Monitoring media flow to the body electrical or electronic
    • A61M5/1723—Means for controlling media flow to the body or for metering media to the body, e.g. drip meters, counters ; Monitoring media flow to the body electrical or electronic using feedback of body parameters, e.g. blood-sugar, pressure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0065—Inhalators with dosage or measuring devices
    • A61M15/0068—Indicating or counting the number of dispensed doses or of remaining doses
    • A61M15/0083—Timers
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B45/00—ICT specially adapted for bioinformatics-related data visualisation, e.g. displaying of maps or networks
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B5/00—ICT specially adapted for modelling or simulations in systems biology, e.g. gene-regulatory networks, protein interaction networks or metabolic networks
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B5/00—ICT specially adapted for modelling or simulations in systems biology, e.g. gene-regulatory networks, protein interaction networks or metabolic networks
    • G16B5/30—Dynamic-time models
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H20/00—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance
    • G16H20/10—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance relating to drugs or medications, e.g. for ensuring correct administration to patients
    • G16H20/17—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance relating to drugs or medications, e.g. for ensuring correct administration to patients delivered via infusion or injection
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
    • G16H50/50—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for simulation or modelling of medical disorders
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
    • G16H50/70—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for mining of medical data, e.g. analysing previous cases of other patients
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H70/00—ICT specially adapted for the handling or processing of medical references
    • G16H70/40—ICT specially adapted for the handling or processing of medical references relating to drugs, e.g. their side effects or intended usage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. ventilators; Tracheal tubes
    • A61M16/01—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. ventilators; Tracheal tubes specially adapted for anaesthetising
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/14—Infusion devices, e.g. infusing by gravity; Blood infusion; Accessories therefor
    • A61M5/142—Pressure infusion, e.g. using pumps
    • A61M2005/14208—Pressure infusion, e.g. using pumps with a programmable infusion control system, characterised by the infusion program

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Primary Health Care (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Data Mining & Analysis (AREA)
  • Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Evolutionary Biology (AREA)
  • Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Databases & Information Systems (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)

Description

本発明は、対応する投薬プロファイルと投薬装置の対応する制御を決定する方法により、時間の関数として薬剤の制御された投薬の方法に関する。
送出機能が薬物動態モデルによって決定されるコンピュータ制御注入ポンプは、キーワード「目標血中濃度調節投与」（ＴＣＩ）によって従来技術で知られていると共に、市販されている。ＴＣＩの主な適用分野は、静脈内投与の麻酔薬（例えば、アストラゼネカから「ディプリフューザー」（登録商標）として販売されているプロポフォール（製品情報「ディプリフューザー（登録商標）：麻酔実行時の目標血中濃度調節投与（ＴＣＩ）」、アストラゼネカ麻酔、新版（１９９８））の制御である。これらの公知の方法の欠点は、薬物動態モデルが、実験的な血漿データに適合させた３コンパートメント・モデルであることである。このようなブラックボックス方法では、薬物動態モデルにおいて患者個人の生理学的因子を考慮に入れる機会がない。これに反して、バイエル・テクノロジー・サービシーズＧｍｂＨによって開発されたＰＫ−Ｓｉｍ（登録商標）（www.PK-Sim.com; S. Willmann, J. Lippert, M. Sevestre, J. Solodenko, F. Fois, W. Schmitt：「ＰＫ−Ｓｉｍ：生理学ベースの薬物動態全身モデル」Biosilico 1, 121-124(2003))等の生理学ベースのＰＫ／ＰＤモデルは、時間の関数としての薬剤の薬物動態挙動に対する器官の寸法及び組成、血流速度等の個人の生理学的及び解剖学的パラメータの影響を記述することを可能にする（例えば、独国特許出願第１０１６０２７０号と独国特許出願第１０３４５８３６号）。これらの生理学的及び解剖学的パラメータは、次に、体重や体格指数等のいくつかの容易に測定可能な量に帰することができる。独国特許出願第１０３４５８３７号は、更に、更に、患者個人に適合させた投与量を決定するために、生化学及び遺伝学の情報、例えば、代謝活性酵素又は活性トランスポーターの発現データも用いることのできるやり方を記載する。しかしながら、これらのシステムは、患者への投与又は医療用途を直接支持しない純粋なシュミレーション・モデルである。
上記従来技術に基づいて、本発明の目的は、患者個人の生理学的、解剖学的、生化学的及び遺伝学的な因子を考慮に入れて、時間の関数として薬剤の正確な投薬を許容する改良された方法を開発することである。
時間の関数として薬剤の正確な投薬は、多くの適応分野（例えば、知覚麻痺、糖尿病、ショック、敗血症、心臓血管不全、喘息、癌）における治療の安全と成功のために決定的である。電子制御注入ポンプの補助により、薬剤は、任意に予備設定された時間変動速度で投与される。結果としての濃度−時間プロファイルと効果−時間プロファイルは、投薬プロファイルのみに依存しないが、問題の物質の薬物動態（ＰＫ）性と薬力学（ＰＤ）性によって基本的に決定される。生理学ベースの薬物動態（ＰＢＰＫ）及び薬力学のコンピュータモデルは、原則的に、個人の生理学的、解剖学的、生化学的及び遺伝学的パラメータを考慮に入れて、患者の体内の化学物質の濃度−時間プロファイルと効果−時間プロファイルをシュミレートすることができる。
従って、本発明は、血漿内や目標個所における濃度−時間プロファイル又は薬力学効果−時間プロファイルを所定の目標時間プロファイルに反復適合することにより、患者個人に対する投与量の最適時間プロファイルを決定するように、ＰＢＰＫ／ＰＤモデルが使用される方法に関する。次に、投与の最適化時間プロファイルが、投薬装置の入力関数として使用される。生理学的パラメータのリアルタイム測定と組合せることにより、生理学的知識を利用しない公知のブラックボックス方法より遙かに優れた閉制御ループを構成することができる。
その方法を、例えば、代謝活性酵素の発現の場合のように、時間の関数として変動する生理学的パラメータのリアルタイム測定と組合せることは特に有利である。
本発明の必須の特徴は、生理学ベースの薬物動態及び／又は薬力学（ＰＢＰＫ／ＰＤ）モデルを、例えば、電子制御注入ポンプである自動投薬装置と組合せることにある。ＰＢＰＫ／ＰＤモデルは、薬物動態及び薬力学に対する個人の生理学的、解剖学的、生化学的及び遺伝学的因子の影響をより詳しく記述することができるので、非生理学的コンパートメントモデルよりも有利である。
モデルＰＢＫ／ＰＤを使用することにより、患者に適合した非常に個人的な投薬速度を決定することが驚くほど可能である。
本発明にかかる方法の略図が図１に示される。主な成分は、身体、特に好ましくは哺乳動物のそれの特定の型式を記述すると共に、一連の異なるパラメータを以下の入力量として必要とするＰＢＰＫ／ＰＤモデル（１０１）である：
１） 投与すべき薬剤の特定物質用パラメータ（１０２）。典型的な特定物質用パラメータは、例えば、親油性、ヒト血清アルブミンに対する結合定数及び／又は他の血漿たんぱく質に対する結合定数、非結合血漿分画、水緩衝液又は腸液内の溶解度、分子の大きさ（分子量又は分子容で表現）、肝クリアランス及び／又は腎クリアランス、例えば、人工又は生物学的膜をまたぐ透過係数と血漿（血液）と種々の器官の間の平衡分配係数等の物理化学パラメータである。
２） 問題の患者の特徴を示す特定種用の生理学的、解剖学的、生化学的及び／又は遺伝学的入力パラメータ（１０３）。これらの型式のパラメータは、特に、体重、全身体積に対する個々の器官の体積成分、個々の器官の血流速度、個々の器官の水、脂肪及び脂質成分と、代謝活性酵素（特に肝臓と腸内の）の発現及び機能又は細胞膜を通る分子の活性輸送のためのたんぱく質の発現及び機能を特徴付けるパラメータを含む。これらのパラメータが、直接測定されるか、又は、年齢、性別、体重と除脂肪体重等の容易に決定できる患者パラメータで特定の母集団に対して相関付けられる（P.S. Price, R.B. Conolly, C.F. Chaisson, E.A. Gross, J.S. Young, E.T. Mathis, D.R. Tedder「ヒトのＰＢＰＫモデルで使用される生理学的因子の相互間変動のモデリング」Crit. Rev. Toxicol. 33, 469-503 (2003)）。これらの間の個々のパラメータ又はいくつかのパラメータは、本発明の方法で使用してもよい。
３） 時間の関数として投与された投与量を記載する投薬プロファイル（１０４）。
以下のことも指定される。
４） 血漿、血液又は直接、目標器官の生化学目標において投与すべき薬剤の意図する濃度−時間プロファイル、又は意図する効果−時間プロファイル（"SETPOINT"プロファイル１０５）。この目標プロファイルは、特定徴候用であると共に、問題の薬剤に依存する。多くの医療的に関連する場合、例えば、麻酔薬の投与において、最大限に急勾配の矩形の効果プロファイルが望ましい、即ち、意図する効果（ここでは、麻酔）が起こり、次に、所定の時間に渡りできるだけ一定に保たれて、次に、処置の最後に再び急激に落下するべきである。時間プロファイルは時間Ｚ（ｔ）の単純な関数であるか、又は、公差範囲が交互に又は更に指定されてもよい（最大値Ｚｍａｘ（ｔ）と最小値Ｚｍｉｎ（ｔ）の間の間隔として定義される）。
投薬プロファイルのために好都合に選択されるべき開始関数に基づいて、ＰＢＰＫ／ＰＤモデルは、１）−２）からの情報の補助により、問題の物質に対する個々の濃度−時間プロファイル又は効果−時間プロファイルを計算する（"ACTUAL"プロファイル１０６）。
ここで、薬剤の投与の基本的に異なるコースがＰＢＰＫ／ＰＤモデルにおいて想定される。薬剤は、静脈内に、動脈内に、腹腔内に、筋肉内に、皮下に、局所的に、経口で又は上気道及び／又は肺を介して吸入により投与される。静脈内投与は特に重要で好ましい。
方法の次のステップは、シュミレートされた濃度−時間プロファイル又は効果−時間プロファイルがSETPOINTプロファイルと一致するまで、投薬プロファイルが変更させられる反復最適化プロセスからなる（１０７、１０８）。この数値最適化の結果、個々の患者において関連物質用の所望の濃度−時間プロファイル又は効果−時間プロファイルを生じるか又はそれからの最小偏差を示す投薬時間プロファイルが得られる。数値最適化法として、勾配法、非勾配法、確率論的方法又は進展方法が想定される。勾配法の中で、準ニュートン法又はニュートン法が特に好ましい一方、非勾配法の中で、特にネスト間隔法が好ましい。モンテカルロ法が確率論的方法の中で特に好ましく、又、遺伝学的最適化方法は、進展方法の特に好ましい形態を示す。この投薬プロファイルは、自動投薬装置を制御するために、最後のステップで用いられる。
従って、本発明は、又、時間の関数として薬剤を制御投薬する方法において、所望の濃度−時間プロファイル又は所望の効果−時間プロファイルを示す、適応依存及び物質依存目標プロファイルを指定するステップａ）と、治療すべき個人の身体の解剖学的、生理学的及び／又は遺伝学的パラメータと、投与すべき薬剤の特定物質用入力パラメータとを考慮に入れて、時間変動投与プロファイルによる生理学ベースの薬物動態及び／又は薬力学シュミレーションをするステップｂ）と、シュミレートされた時間プロファイルが、所定の目標プロファイルと一致するか、又は、達成し得る最大のその一致を示すまで、投与プロファイルを反復数値適合するステップｃ）と、ステップｃ）の結果に基づいて投薬装置を制御するステップｄ）とを備える方法に関する。
薬剤の薬物動態又は薬力学の挙動に対して効果を有する生理学的パラメータが時間変動する時、本発明の方法は特に好都合である。治療方法の間に変化し得る生理学的パラメータの例は、中でも、栄養物の吸収又は（より長いタイムスケールでは）トランスポーターや代謝活性酵素の発現速度によって影響及び修正を受ける、胃腸管と肝臓の血流である。もしこのようなパラメータが治療中にリアルタイムに測定されると、投薬プロファイルの最適化においてそれらの時間変動効果も本発明の方法によって考慮に入れることができる。
ある場合、例えば、麻酔において、所望の薬物動態又は薬力学の目標ファイルによって投薬装置を規制するばかりでなく、外部測定量を別の入力パラメータとして用いることも得策である。
特定の実施形態において、治療の成功は、例えば、麻酔における麻酔深度を測定する１個以上の適当な測定プローブによってオンラインで追加的に監視され、又、その測定信号は、その方法における追加の入力量として統合される。この時、投薬装置の制御は、薬力学又は薬物動態目標ファイルによって純粋に規制されるのではなく、外部測定信号を組込む。例えば、測定された麻酔深度が臨界値より低下する時、麻酔薬の供給が増加させられる。このようにして、オンライン測定値と生理学的シュミレーションをリアルタイムに統合することにより、薬剤の時間投薬を最適化する閉制御ループを構築することができる。本実施形態では、薬剤の供給速度を測定プローブが指示するように患者の必要に再適合させるために、生理学的シュミレーションから分かる、投与速度の変化に対する薬力学又は薬物動態プロファイルの応答が使用される。別の特定の実施形態において、危急の状況がある場合（例えば、患者が麻酔から目覚めようとしている場合）、測定プローブ信号だけが規制のために一時的に用いられる。
上記パラメータに基づく全ての方法は、原則的にシュミレーション方法として適当であり、独国特許出願第１０１６０２７０号と独国特許出願第１０３４５８３６号に記載の方法が、本発明において特に適当で好ましい。
医学的治療を実行する補助として本発明の方法を適用する外に、例えば、臨床的に好都合な投与量で作業を始めると共に、投与量の典型的な安定化、即ち、交互に最適条件に接近する過度又は不十分な投与量への実験反復到達を最小化することにより、処置中の身体への負担を最小化し、且つ、実験の成功の可能性を最大化するために、本発明の方法を、臨床試験又は動物試験において直接に補助として使用できる。
従って、ヒトと動物、特に、ヒトと経済的に有用な動物、飼育動物、研究室動物、試験動物とペット動物は、本発明の方法を適用するための目標群として適当である。その方法は、ヒトの治療処置又はヒトの臨床試験の補助として特により好ましく使用される。
経済的に有用な動物と飼育動物は、哺乳動物、例えば、牛、馬、羊、豚、山羊、駱駝、水牛、ロバ、うさぎ、ダマジカ、トナカイ、毛が珍重される動物、例えば、ミンク、チンチラ、アライグマ、鳥、例えば、鶏、ガチョウ、七面鳥、アヒル、鳩、と家庭及び動物園で飼われる鳥類を含む。
研究室動物と試験動物は、全ての種、亜種と品種を夫々が含むマウス、ラット、モルモット、ハムスター、うさぎ、犬、猫、豚と猿を含む。
ペット動物は犬と猫を含む。
電子制御注入ポンプ、吸入器又は経口投与用電子制御放出カプセルが、電子制御投薬装置として想定される。電子制御注入ポンプが特に適当である。
本発明の方法は、狭い治療ウインドウのみを有する徴候及び活性薬剤に対して特に好都合である。狭い治療ウインドウは、所望の薬理学的効果が実際に生じるが同時に望ましくない副作用が全く観察されない小さな濃度範囲のみがあることを意味する。狭い治療ウインドウを有する徴候分野の例は、全ての型のがん疾患；感染症、特に、バクテリア及びウイルスの感染；心血管系疾患、特に、高血圧、脂血症、狭心症及び心筋梗塞；アルツハイマー病、精神分裂症、てんかん、慢性頭痛、偏頭痛、無痛覚症及び知覚マヒ等の中枢神経系疾患；精神病、特に、うつ病及び不安；代謝性疾患、例えば、糖尿病及び脂肪代謝障害（肥満）；喘息及び気管支炎等の呼吸器系疾患；免疫疾患、特に、アレルギー、リウマチ及び多発性硬化症；胃腸管疾患、特に、胃及び十二指腸の潰瘍とクローン病；並びに血管疾患、特に、勃起障害及び急性ショック状態を生じる血管疾患である。
以下に、本発明を一例についてより詳しく説明する。この例は、本発明を図示するが決して制限的に解釈されるべきでない。
その例は、バイエル・テクノロジー・サービシーズによって開発された生理学ベースの薬物動態モデルＰＫ−Ｓｉｍ（登録商標）によるシュミレーションに基づく。
喘息治療の薬剤であるテオフィリンが、物質の一例として選択された。この物質の特色は、その物質が、治療効果がある非常に狭い濃度範囲のみを有する点である。文献(A. Ohnishi「急性喘息におけるテオフィリンの臨床使用の検討：動的素因及び薬の相互作用に影響する因子」Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 22, 253-258 (2000))では、このいわゆる「治療ウィンドウ」は、５−１０から２０ｍｇ／ｌ（血漿濃度）であると記載されている。十分な抗喘息効果は、一般に、５ｍｇ／ｌ未満の血漿濃度では得られず、吐き気、震えと上昇心拍数等の望ましくない副作用の危険が、２０ｍｇ／ｌの血漿濃度より上では増大する(A. Ohnishi「急性喘息におけるテオフィリンの臨床使用の検討：動的素因及び薬の相互作用に影響する因子」Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 22, 253-258 (2000))。テオフィリンの治療使用における別の困難は、この薬剤の薬物動態が、患者個人の因子、例えば、年齢、性別又は体脂肪レベルに強く依存するという公知の事実である。特に、代謝率(P.A. Mitenko, R.I. Ogilvie「静脈内テオフィリンの薬物動態」Clin. Pharm. Therap. 14, 509-513 (1973); J.P. Jameson, A. Munyika「黒人ジンバブエ男性におけるテオフィリン薬物動態」Therap. Drug Monitoring 12, 54-58 (1990); P. Gal, W.J. Jusko, A.M. Yurchak, B.A. Franklin「肥満におけるテオフィリン素因」Clin. Pharmacol. Ther. 23, 438-44 (1978); S.H.D. Jackson, A. Johnston, R. Woollard, P. Turner「テオフィリン・クリアランスと成人生活の年齢の関係」Eur. J. Clin. Pharmacol. 36, 29-34 (1989))と、遊離血漿分画(Z. Trnavska「テオフィリン・プロテイン結合」Arzneim.-Forsch. 40, 166-170 (1990); Z. Kato, O. Fukutomi, N. Kondo「非結合テオフィリンの発展的変化」Ann Allergy Asthma Immunol. 80, 517 (1998))とは、個々に異なるので、その結果として、個々に異なる血漿濃度プロファイルを生じる。臨床使用において、この問題は、テオフィリンの血漿濃度を実験的に監視することによって対処される(A. Ohnishi「急性喘息におけるテオフィリンの臨床使用の検討：動的素因及び薬の相互作用に影響する因子」Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 22, 253-258 (2000))。この方法は、比較的に手の込んだものなので、患者から血液サンプルを反復採取する必要があると共に、テオフィリンによる長期治療に都合よく使用できるだけである。
患者個人に調整された最適テオフィリン投与量の問題を本発明にかかる方法で解決できるやり方を以下に説明する。
テオフィリンの以下の値が、物質依存入力パラメータとして使用される（表１）。
表１
Figure 0004560081
遊離血漿分画に使用される５９％の値は、成人のヒトの平均値を表す(Z. Trnavska「テオフィリン・プロテイン結合」Arzneim.-Forsch. 40, 166-170 (1990); Z. Kato, O. Fukutomi, N. Kondo「非結合テオフィリンの発展的変化」Ann Allergy Asthma Immunol. 80, 517 (1998))。以下の生理学的及び解剖学的パラメータが、ＰＫ−Ｓｉｍ（登録商標）（ヒトに対するデフォールトパラメータ、表２）
表２
Figure 0004560081
上記値に基づいてテオフィリンの血漿濃度−時間プロファイルをＰＫ−Ｓｉｍ（登録商標）によって正確に記述することが原則的に可能であることを最初に示す。この目的のために、シュミレーション結果が、実験的に測定された血漿濃度−時間プロファイル(S. Valenti, P. Crimi, V. Brusasco「ペレットを含むカプセルの形態での新たな制御放出テオフィリン調製のバイオアベイラビリティと薬物動態」Respiration 52, 195-200 (1987); M. Mueller, B.v. Osten, R. Schmid, E. Piegler, I. Gerngross, H. Buchegger, H.G. Eichler「ヒトのインビボ抹消組織のテオフィリン動態」Naunyn-Schmeideberg's Arch. Pharmacol. 352, 438-441 (1995); M.C. Meyer, E.J. Jarvi, A.B. Straughn, F.R. Pelsor, R.L. Williams, V.P. Shah「急速放出テオフィリンカプセルのバイオイクイバレンス」Biopharm. Drug Dispos. 20, 417-419(1999))及びその文献からの筋肉濃度−時間プロファイル(M. Mueller, B.v. Osten, R. Schmid, E. Piegler, I. Gerngross, H. Buchegger, H.G. Eichler「ヒトのインビボ抹消組織のテオフィリン動態」Naunyn-Schmeideberg's Arch. Pharmacol. 352, 438-441 (1995))（図２）と比較された。図２に示すように、シュミレートされた曲線と実験的に決定された曲線の一致は非常に良好である。
以下に、一例として全代謝率（クリアランス）が異なる２人の仮想の個人を、夫々の投薬プロファイルの最適化のために考える。個人Ａは、０．４ｍｌ／ｍｉｎ／ｋｇの全血漿クリアランス（ＣＬ）を有する一方、個人Ｂは、１．０ｍｌ／ｍｉｎ／ｋｇを有する。これらの値は、ヒトのテオフィリンの血漿クリアランスの典型的な変動範囲内にある(P.A. Mitenko, R.I. Ogilvie「静脈内テオフィリンの薬物動態」Clin. Pharm. Therap. 14, 509-513 (1973); J.P. Jameson, A. Munyika「黒人ジンバブエ男性におけるテオフィリン薬物動態」Therap. Drug Monitoring 12, 54-58 (1990); P. Gal, W.J. Jusko, A.M. Yurchak, B.A. Franklin「肥満におけるテオフィリン素因」Clin. Pharmacol. Ther. 23, 438-44 (1978); S.H.D. Jackson, A. Johnston, R. Woollard, P. Turner「テオフィリン・クリアランスと成人生活の年齢の関係」Eur. J. Clin. Pharmacol. 36, 29-34 (1989))。以下のシュミレーションで使用される他の関連する生理学的及び解剖学的パラメータは、両個人に対して等しいと共に表２に対照された値と同等であると仮定される。この点で、例えば、１個以上の器官における遊離血漿分画、体重、体脂肪レベル又は血流速度における多くの他の個人の違いを考慮に入れることを思いつくことは当然である。
１５ｍｇ／ｌの血漿濃度が、１２時間の時間に渡り一定に保持されるように意図された本例においてＳＥＴＰＯＩＮＴプロファイルして選択される。選択された公差範囲は、±１ｍｇ／ｌ（図３に図示）である。即ち、
Figure 0004560081
Figure 0004560081
Figure 0004560081
図４は、２人の個人に対するテオフィリンの１ｍｇ／ｋｇの静脈内丸剤投与の後にＰＫ−Ｓｉｍ（登録商標）によってシュミレートされた血漿濃度−時間プロファイルを示す。その曲線は、投薬プロファイルの最適化のための出発点として使用される。
次に、注入速度、即ち、時間間隔当たりの静脈内投与投与量が次のステップで反復変動させられる。この例における投薬間隔のインクリメントは、０．１時間＝６分である。この値は、その物質の分布及び排泄動態に適合するように都合よく選択される。
得られたシュミレーション結果（＝ＡＣＴＵＡＬプロファイル）が、次に、ＳＥＴＰＯＩＮＴプロファイルと比較される。ＡＣＴＵＡＬプロファイルのＳＥＴＰＯＩＮＴプロファイルからのずれが、正当な公差範囲外に位置する場合、ＡＣＴＵＡＬプロファイルが、公差範囲の全範囲のＳＥＴＰＯＩＮＴプロファイルと一致するまで、対応する時間ステップに投与される量が変動させられる。本例において、投与プロファイルの最適化は手動反復によって実行された。純粋な治療最適化の範囲において、適当な数値最適化方法がこの時点で使用される。特に準ニュートン法又はニュートン法における勾配法、並びに、ネスト間隔等の非勾配法とモンテカルロ法等の確率論的方法が、例えば、ここで適当な最適化方法として期待される。
このような手動反復最適化法の結果が、夫々、図５（ａ）と図５（ｂ）に表される。これらのＡＣＴＵＡＬプロファイルに関連する投薬プロファイルが図６（ａ）と図６（ｂ）に示される。このようにして決定されたこれらの投薬プロファイルが、従来の投薬機、例えば、電子制御注入ポンプの制御のための入力関数として方法の最終ステップに使用される。
薬剤の経時投薬の方法の略図である。 文献からのテオフィリンの実験的濃度−時間プロファイルと、夫々の実験データに適合させた代謝率でＰＫ−Ｓｉｍ（登録商標）により行ったシュミレーション結果を示し、（ａ）は、血漿クリアランスがＣＬ＝０．４０ｍｌ／ｍｉｎ／ｋｇで、２０分に渡り５．５８ｍｇ／ｋｇの静脈内注入（ソース［１２］を示し、（ｂ）は、血漿クリアランスがＣＬ＝０．２５ｍｌ／ｍｉｎ／ｋｇで、１０分に渡り２４０ｍｇの静脈内注入（［１３］を示し、（ｃ）は、急速放出処方化（３個の生物学的に同等な急速放出カプセル［１４］の平均偏差と標準偏差）の２００ｍｇの経口投与を示す。 目標プロファイル（＝ＳＥＴＰＯＩＮＴプロファイル）の指定を示す。 個人Ａ（ＣＬ＝０．４ｍｌ／ｍｉｎ／ｋｇ）と個人Ｂ（ＣＬ＝１．０ｍｌ／ｍｉｎ／ｋｇ）における静脈内丸剤投与のシュミレーション結果を示す。 （ａ）と（ｂ）は、夫々、個人Ａと個人Ｂに対する投薬プロファイルの反復適合の後のシュミレートされた血漿濃度−時間プロファイル（ＡＣＴＵＡＬプロファイル）を示す。 （ａ）と（ｂ）は、夫々、個人Ａと個人Ｂに対する最適化投薬プロファイルを示す。
符号の説明
１０１ ＰＢＰＫ／ＰＤモデル
１０２ 特定物質用入力パラメータ
１０３ 患者データ
１０４ 投薬時間プロファイル
１０５ "SETPOINT"プロファイル
１０６ "ACTUAL"プロファイル

Claims (1)

  1. 時間の関数として薬剤を制御投薬するように、投薬装置を制御する方法において、
    指定手段が、所望の濃度−時間プロファイル又は所望の効果−時間プロファイルを示す、適応依存及び物質依存目標プロファイルを指定するステップａ）と、シュミレーション手段が、治療すべき個人の身体の解剖学的、生理学的及び／又は遺伝学的パラメータと、投与すべき薬剤の特定物質用入力パラメータとに基づいて、時間変動投与プロファイルによる生理学ベースの薬物動態及び／又は薬力学シュミレーションをするステップｂ）と、適合手段が、シュミレートされた時間プロファイルが所定の目標プロファイルと一致するまで、投与プロファイルを反復数値適合するステップｃ）と、制御手段が、ステップｃ）の結果に基づいて投薬装置を制御するステップｄ）とを備える方法。
JP2007501157A 2004-03-04 2005-02-19 薬剤の計時投薬の改良された方法 Expired - Lifetime JP4560081B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE200410010516 DE102004010516A1 (de) 2004-03-04 2004-03-04 Verbessertes Verfahren zur zeitlichen Dosierung von Arzneistoffen
PCT/EP2005/001745 WO2005084731A2 (de) 2004-03-04 2005-02-19 Verbessertes verfahren zur zeitlichen dosierung von arzneistoffen

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2007526051A JP2007526051A (ja) 2007-09-13
JP2007526051A5 JP2007526051A5 (ja) 2007-11-29
JP4560081B2 true JP4560081B2 (ja) 2010-10-13

Family

ID=34877345

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007501157A Expired - Lifetime JP4560081B2 (ja) 2004-03-04 2005-02-19 薬剤の計時投薬の改良された方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9095653B2 (ja)
EP (1) EP1722839B1 (ja)
JP (1) JP4560081B2 (ja)
AU (1) AU2005218736B2 (ja)
CA (1) CA2558452C (ja)
DE (1) DE102004010516A1 (ja)
DK (1) DK1722839T3 (ja)
ES (1) ES2443651T3 (ja)
WO (1) WO2005084731A2 (ja)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005028080A1 (de) 2005-06-17 2006-12-21 Bayer Technology Services Gmbh Verfahren zur zeitlich gesteuerten intravenösen Verabreichung des Narkosemittels Propofol
US8163270B2 (en) * 2006-04-25 2012-04-24 Huntington Medical Research Institutes Methods of diagnosing and treating migraine
DE102006028232A1 (de) * 2006-06-20 2007-12-27 Bayer Technology Services Gmbh Vorrichtung und Verfahren zur Berechnung und Bereitstellung einer Medikamentendosis
WO2008064134A2 (en) * 2006-11-17 2008-05-29 Aardex Ltd. Medication dosing monitor
WO2008081830A1 (ja) * 2006-12-27 2008-07-10 Nemoto Kyorindo Co., Ltd. 薬液注入装置および薬液注入方法
WO2008099356A2 (en) * 2007-02-15 2008-08-21 Koninklijke Philips Electronics N.V. Drug delivery device
CA2786297C (en) * 2010-01-04 2019-11-12 Mayo Foundation For Medical Education And Research Erythropoietic stimulating agent (esa) dosage determination
CN105144177B (zh) 2013-04-24 2019-05-28 费森尤斯卡比德国有限公司 一种控制用于给患者配给药物的输注装置的控制装置
DE102014105058A1 (de) * 2014-04-09 2015-10-15 Stephanie Ittstein Vorrichtung zu einer Herstellung und/oder zu einer Verabreichung
EP3560532B1 (en) * 2014-09-25 2023-04-19 NxStage Medical Inc. Medicament preparation and treatment devices and systems
US11227680B2 (en) * 2015-01-20 2022-01-18 Prxcision Llc System and method for ranking options for medical treatments
US10534895B2 (en) * 2015-01-20 2020-01-14 Icpd Technologies, Llc System and method for ranking options for medical treatments
US10433790B2 (en) 2015-09-25 2019-10-08 C. R. Bard, Inc. Catheter assembly including monitoring capabilities
SG11201805570WA (en) 2015-12-30 2018-07-30 Corium Int Inc Systems and methods for long term transdermal administration
CN109804432B (zh) 2016-04-15 2023-07-14 武田药品工业株式会社 提供药代动力学药物给药方案的方法和设备
WO2018012246A1 (ja) * 2016-07-12 2018-01-18 国立大学法人熊本大学 薬物動態解析方法、薬物動態解析装置及びプログラム
US10896749B2 (en) 2017-01-27 2021-01-19 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Drug monitoring tool
EP3349217B1 (de) * 2017-09-20 2021-06-30 Siemens Healthcare GmbH Verfahren und datenverarbeitungseinheit zum ermitteln eines patientenspezifischen pharmakokinetischen parameters
WO2021142142A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Bard Access Systems, Inc. Diagnostic systems and methods including temperature-sensing vascular devices
CO2022007433A1 (es) 2022-05-29 2022-06-30 Bioin Soluciones S A S Sistema y método implementado por computador para control de fluidos anestésicos mediante control fuzzy

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4533346A (en) * 1979-06-26 1985-08-06 Pharmacontrol Corporation System for automatic feedback-controlled administration of drugs
US5597377A (en) * 1994-05-06 1997-01-28 Trustees Of Boston University Coronary sinus reperfusion catheter
US5687208A (en) 1995-10-06 1997-11-11 Bhb General Partnership Method of and apparatus for predicting computed tomography contrast enhancement with feedback
DK0866711T3 (da) * 1995-10-24 2006-11-27 Gruenenthal Gmbh Anvendelse af 6-methyl-5-oxo-3-thiomorpholinylcarbonyl-L-histidyl-L-prolinamid til fremstilling af et farmaceutisk præparat til modvirkning af sövnapnö
US5944680A (en) * 1996-06-26 1999-08-31 Medtronic, Inc. Respiratory effort detection method and apparatus
ES2221179T3 (es) * 1998-07-07 2004-12-16 The University Of Sheffield Inhaladores.
BR0010316A (pt) * 1999-05-11 2004-04-27 Ortho Mcnell Pharmaceutical In Método e sistema para obtenção de regimes de dosagem otimizados de epo para uma resposta farmacodinâmica/farmacocinética desejada em um paciente
DE20005004U1 (de) * 2000-03-17 2000-06-08 B. Braun Melsungen Ag, 34212 Melsungen Narkoseregler
US6599281B1 (en) * 2000-05-03 2003-07-29 Aspect Medical Systems, Inc. System and method for adaptive drug delivery
EP1300155A1 (en) * 2000-07-11 2003-04-09 Shionogi & Co., Ltd. Enteric preparations containing physiologically active peptides
US6631291B2 (en) * 2001-05-18 2003-10-07 Instrumentarium Corp. Closed loop drug administration method and apparatus using EEG complexity for control purposes
US20050010193A1 (en) * 2002-05-06 2005-01-13 Laurent Philippe E. Novel methods for administration of drugs and devices useful thereof
DE10160270A1 (de) 2001-12-07 2003-06-26 Bayer Ag Computersystem und Verfahren zur Berechnung von ADME-Eigenschaften
DE10345837A1 (de) 2003-10-02 2005-04-21 Bayer Technology Services Gmbh Verfahren zur Bestimmung einer Wirkstoffdosierung
DE10345836A1 (de) 2003-10-02 2005-04-21 Bayer Technology Services Gmbh Verfahren zur Simulation der Wechselwirkung von chemischen Substanzen mit lebenden Organismen
DE102005028080A1 (de) * 2005-06-17 2006-12-21 Bayer Technology Services Gmbh Verfahren zur zeitlich gesteuerten intravenösen Verabreichung des Narkosemittels Propofol

Also Published As

Publication number Publication date
CA2558452A1 (en) 2005-09-15
US20070196479A1 (en) 2007-08-23
US9095653B2 (en) 2015-08-04
DK1722839T3 (en) 2014-02-17
EP1722839B1 (de) 2013-12-11
EP1722839A1 (de) 2006-11-22
JP2007526051A (ja) 2007-09-13
ES2443651T3 (es) 2014-02-20
CA2558452C (en) 2013-04-23
AU2005218736B2 (en) 2011-09-08
WO2005084731A2 (de) 2005-09-15
DE102004010516A1 (de) 2005-09-22
AU2005218736A1 (en) 2005-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4560081B2 (ja) 薬剤の計時投薬の改良された方法
AU2006257418B2 (en) Device for the time-controlled intravenous administering of the anesthetic propofol
LeSage et al. Nicotine self-administration in the rat: effects of hypocretin antagonists and changes in hypocretin mRNA
Jacobs et al. Aging increases pharmacodynamic sensitivity to the hypnotic effects of midazolam
Saltzman Drug delivery: engineering principles for drug therapy
Beths et al. Evaluation and optimisation of a targetcontrolled infusion system for administering propofol to dogs as part of a total intravenous anaesthetic technique during dental surgery
Thorpe et al. Regional, metabolic, and circadian specificity of lateral hypothalamic orexin A feeding stimulation
Shabani et al. A genetic animal model of differential sensitivity to methamphetamine reinforcement
Reeves et al. Early postnatal chronic intermittent hypoxia modifies hypoxic respiratory responses and long-term phrenic facilitation in adult rats
CN109069736A (zh) 用于控制丙泊酚向患者之施用的控制装置
Teske et al. Role of the locus coeruleus in enhanced orexin A-induced spontaneous physical activity in obesity-resistant rats
Alasmari et al. A computerized exposure system for animal models to optimize nicotine delivery into the brain through inhalation of electronic cigarette vapors or cigarette smoke
Khoo et al. Palatable food self-administration and reinstatement are not affected by dual orexin receptor antagonism
Guo et al. Dopamine transporter in the ventral tegmental area modulates recovery from propofol anesthesia in rats
Gedrange et al. Regional alterations in fiber type distribution, capillary density, and blood flow after lower jaw sagittal advancement in pig masticatory muscles
Bellei et al. The use of fentanyl‐patch in dogs undergoing spinal surgery: plasma concentration and analgesic efficacy
Sidorova et al. Ecological and physiological assessment of animal anesthesia methods
Karrenbauer et al. Time-dependent effects of striatal interleukin-2 on open field behaviour in rats
Wu et al. Transcription factor ΔFosB acts within the nucleus of the solitary tract to increase mean arterial pressure during exposures to intermittent hypoxia
Webb et al. The effect of adolescent social isolation on vulnerability for methamphetamine addiction behaviours in female rats
Kamerling et al. Models for assessing the relationship between drug concentration and drug effect in performance horses
Karan Pain and Addiction in Patients Who Smoke Cigarettes
Revillo et al. Odor-avoidance or odor-preference induced by amphetamine in the infant rat depending on the dose and testing modality
Abass et al. Echocardiography and cardiorespiratory changes post ketofol or atracurium/ketofol on acepromazine-methadone premedicated dogs
Nakamura et al. Intrathecal cocaine delivery enables long-access self-administration with binge-like behavior in mice

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20071011

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20071011

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100209

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100412

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20100706

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20100723

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 4560081

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130730

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130730

Year of fee payment: 3

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130730

Year of fee payment: 3

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D02

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term