JP4467985B2 - 新規なオピオイド誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、オピオイドレセプターを介して優れた生理活性作用を有し、特にオピオイドレセプターに低濃度で親和性を示す新規なぺプチド誘導体および塩に関する。更には本発明は該ペプチド誘導体またはその塩を有効成分として含んでなる医薬組成物並びにそれの医薬としての使用に関する。
ペプチドは、そのアミノ酸の配列を変えることにより様々な生理活性を示すことが知られている。またペプチドを構成するアミノ酸を他のアミノ酸または他の置換基で変換することによりペプチドミメテイクスは他の固有の生理活性を示す。脳内に存在し、鎮痛効果等に関わっているエンケファリン(Enkephalin)等、オピオイドと総称されるペプチドについて多くの研究が天然の化合物に類似した合成オピオイドペプチドであるオピオイドミメテイクス (Opioidmimetics) と共になされている。
鎮痛効果の発現は、リガンド−レセプター間の相互作用によることが報告されている。
オピオイドレセプター活性物質として、従来からモルヒネが広く知られており、その類縁体であるオピオイドタイプの鎮痛剤が、癌性疼痛及び皮膚移植や水痘−帯状疱疹発症後の激しい痛みを抑えるために臨床的に使用されている。
鎮痛効果の発現は、リガンド−レセプター間の相互作用によることが報告されている。
オピオイドレセプター活性物質として、従来からモルヒネが広く知られており、その類縁体であるオピオイドタイプの鎮痛剤が、癌性疼痛及び皮膚移植や水痘−帯状疱疹発症後の激しい痛みを抑えるために臨床的に使用されている。
しかしながら、これらの鎮痛剤は中枢神経抑制作用、消化管の平滑筋緊張、耽溺性、耐性などの副作用も重篤であり、一層改善された鎮痛剤の開発が、特に強度の痛みをもたらす癌末期、帯状疱疹における疱疹後痛の症例等多くの分野で強く要請されている。
本発明者らは、最近、ジぺプチジルクロロメチルケトンからピペラジノン環を形成させる反応を見出し、それからオピオイドミメテイクスの合成に成功した（Okadaら,Tetrahedron Lett.55, 14391-14406 (1999)）。これらオピオイドミメテイクスのなかに弱いながらμ−オピオイドレセプターと特異的に結合する化合物を見出した。
更に本発明者らは該ピラジノン環に代わり、単純なアルキル鎖を用い、より活性の高い、より選択的なオピオイドミメテイックス鎮痛薬の可能性を期待し、研究を行った。
即ち、本発明者らは、μ−オピオイドレセプターに対して特異的で、高い親和性を付与する目的で、ジアミノアルカン（NH2-(アルキル)n-NH2）の両アミノ基にチロシン、フェニルアラニンあるいは２，６−ジメチルチロシン（Lazarusら、Molecular Medicine, 1, 678-689 (1995)）を導入することを計画した。
その結果下記（１）によって表されるペプチド誘導体がμ−オピオイドレセプターに対して特異性と高い親和性を示し、モルヒネとは異なった鎮痛活性を示すことを見出して、本発明を完成させるに至った。
即ち、本発明者らは、μ−オピオイドレセプターに対して特異的で、高い親和性を付与する目的で、ジアミノアルカン（NH2-(アルキル)n-NH2）の両アミノ基にチロシン、フェニルアラニンあるいは２，６−ジメチルチロシン（Lazarusら、Molecular Medicine, 1, 678-689 (1995)）を導入することを計画した。
その結果下記（１）によって表されるペプチド誘導体がμ−オピオイドレセプターに対して特異性と高い親和性を示し、モルヒネとは異なった鎮痛活性を示すことを見出して、本発明を完成させるに至った。
即ち、本発明は下記式（１）
（式中、Ｒ1は水素原子またはメチル基、Ｒ2は水素原子または水酸基を表わし、ｎは１−８の整数を表わす。但し、Ｒ2が水素原子のときは、Ｒ1も水素原子である。）
で表される、μ−オピオイドレセプターに対して特異性と高い親和性を示すペプチド誘導体またはその塩に関する。
更には、本発明は、有効成分として、式（１）で表わされるペプチド誘導体またはその塩を少なくとも１種含んでなる医薬組成物に関する。
更には、本発明は、有効成分として、式（１）で表わされるペプチド誘導体またはその塩を少なくとも１種含んでなるμ−オピオイドレセプターアゴニスト活性化剤にも関する。
更には、本発明は、式（１）で表わされるμ−オピオイドレセプターアゴニスト活性を有するペプチド誘導体またはその塩の１種の有効量を痛みを伴う患者、あるいはオピオイドレセプター活性に関連した神経障害疾患（neuropathy)を伴う患者に投与することからなる痛みの阻止、あるいは緩解方法に関する。
で表される、μ−オピオイドレセプターに対して特異性と高い親和性を示すペプチド誘導体またはその塩に関する。
更には、本発明は、有効成分として、式（１）で表わされるペプチド誘導体またはその塩を少なくとも１種含んでなる医薬組成物に関する。
更には、本発明は、有効成分として、式（１）で表わされるペプチド誘導体またはその塩を少なくとも１種含んでなるμ−オピオイドレセプターアゴニスト活性化剤にも関する。
更には、本発明は、式（１）で表わされるμ−オピオイドレセプターアゴニスト活性を有するペプチド誘導体またはその塩の１種の有効量を痛みを伴う患者、あるいはオピオイドレセプター活性に関連した神経障害疾患（neuropathy)を伴う患者に投与することからなる痛みの阻止、あるいは緩解方法に関する。
本発明のペプチド誘導体は、ジアミノアルカン鎖の一方のアミノ基に２，６−ジメチルチロシン（2,6-dimethyltyrosine (Dmtと略記する)）を、ジアミノアルカン鎖の他方のアミノ基にチロシン、フェニルアラニン、または２，６−ジメチルチロシン（2,6-dimethyltyrosine (Dmt)）をアミド結合を介して結合させたものであり、すべてのアミノ酸はＬ体である。
式（１）で表されるペプチド誘導体は、液相法により容易に合成される。
例えば式（１）において Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝ＯＨ であるペプチド誘導体（１）は、１,４−ジメチルアルカンとＢｏｃ−Ｄｍｔ−ＯＨをＢＯＰ試薬（ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト）により結合させ得られるペプチド誘導体をTFA-処理、塩酸−処理することにより得ることができる。
例えば式（１）において Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝ＯＨ であるペプチド誘導体（１）は、１,４−ジメチルアルカンとＢｏｃ−Ｄｍｔ−ＯＨをＢＯＰ試薬（ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト）により結合させ得られるペプチド誘導体をTFA-処理、塩酸−処理することにより得ることができる。
上記化合物の合成スキームを例えば塩酸塩を例にとり以下に示す。
（上記式中、ｎは１〜８を表わす）
また、本発明のオピオイド誘導体（１）の合成スキームを、例えば、Ｒ1＝Ｈ、 Ｒ2＝Ｈ、またはＯＨ、n＝４である場合を例にとり以下に示す。
（上記式中のＲ2は水素原子または水酸基を表す。）
また、本発明のオピオイド誘導体（１）の合成スキームを、例えば、Ｒ1＝Ｈ、 Ｒ2＝Ｈ、またはＯＨ、n＝４である場合を例にとり以下に示す。
本発明のオピオイドペプチド誘導体（１）の合成法において、目的とするペプチド誘導体または中間体は、例えばイオンクロマトグラフィー、ゲルろ過クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、再結晶、抽出など種々の方法を適当に組み合せて単離、精製される。
またかくして得られた本発明のペプチド誘導体（１）は、常法に従って有機もしくは無機の酸を用いてその塩に変換することができる。
本発明の好ましいペプチド誘導体は式（１）においてｎが４または６の整数である化合物である。更に好ましくは、Ｒ2が水酸基である化合物であり、なお更に好ましくは、Ｒ1がメチル基である化合物である。
好ましい塩は塩酸塩、メタンスルホン酸塩等の薬学的に許容される塩である。
原料であるジメチルチロシンはＤｙｇｏsら(Synthesis, 741 (1991))の方法にしたがって合成することができる。
またかくして得られた本発明のペプチド誘導体（１）は、常法に従って有機もしくは無機の酸を用いてその塩に変換することができる。
本発明の好ましいペプチド誘導体は式（１）においてｎが４または６の整数である化合物である。更に好ましくは、Ｒ2が水酸基である化合物であり、なお更に好ましくは、Ｒ1がメチル基である化合物である。
好ましい塩は塩酸塩、メタンスルホン酸塩等の薬学的に許容される塩である。
原料であるジメチルチロシンはＤｙｇｏsら(Synthesis, 741 (1991))の方法にしたがって合成することができる。
本発明の式（１）で表されるペプチド誘導体またはその塩は、文献に未記載の新規化合物であり、μ−オピオイドレセプターに対する特異的で高い親和性を有し、鎮痛作用などのモルヒネ様生理活性を発現する。
従って、本発明のペプチド誘導体（１）またはその塩は、鎮痛作用およびオピオイドペプチドがそのレセプターを経由して発現する、例えば麻酔、呼吸、脈動、消化管機能、ホルモン分泌調節、心筋収縮調節などの中枢神経系及び抹消神経系応答を発揮する。
本発明のペプチド誘導体（１）またはその塩は、鎮痛薬又はその他のオピオイドレセプター活性に関連した神経障害疾患の治療薬または予防薬として用いることができる。
本発明のペプチド誘導体（１）またはその塩は、経口投与、非経口投与、直腸投与、舌下投与、局所投与、あるいは脊髄管腔内の硬膜外注入や、くも膜下注入により投与される。本発明のペプチド誘導体（１）またはその塩は目的とする製剤（剤型）に適した他の賦形剤と混合して、患者に投与することができる。
従って、本発明のペプチド誘導体（１）またはその塩は、鎮痛作用およびオピオイドペプチドがそのレセプターを経由して発現する、例えば麻酔、呼吸、脈動、消化管機能、ホルモン分泌調節、心筋収縮調節などの中枢神経系及び抹消神経系応答を発揮する。
本発明のペプチド誘導体（１）またはその塩は、鎮痛薬又はその他のオピオイドレセプター活性に関連した神経障害疾患の治療薬または予防薬として用いることができる。
本発明のペプチド誘導体（１）またはその塩は、経口投与、非経口投与、直腸投与、舌下投与、局所投与、あるいは脊髄管腔内の硬膜外注入や、くも膜下注入により投与される。本発明のペプチド誘導体（１）またはその塩は目的とする製剤（剤型）に適した他の賦形剤と混合して、患者に投与することができる。
本発明のオピオイドペプチド誘導体（１）またはその塩の投与量は、年齢、疾患の程度などによるが、通常は0.01ないし500 mg/kg体重を一日あたり一回又は数回に分けて投与してもよい。
なお、本明細書において使用する下記記号とその意味は以下の通りである。
AcOEt: 酢酸エチル
Boc: tert-ブトキシカルボニル
BOP: ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニュウムヘキサフルオロホスフェイト
BrZ: 2-ブロモベンジルオキシカルボニル
DIEA: ジイソプロピルエチルアミン
DMF: ジメチルホルムアミド
Dmt: 2,6-L-ジメチルチロシン
Fmoc: 9-フルオレニルメトキシカルボニル
MeCN: アセトニトリル
PyBOP: ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニュウムヘキサフルオロホスフェイト
Et3N: トリエチルアミン
TFA: トリフルオロ酢酸
HEPES: N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N'-2-エタンスルホン酸
GDP: グアノシン5'-二リン酸
DAGO: H-Tyr-D-Ala-Gly-Me-Phe-Gly-ol
DPDPE: H-Tyr-cyclo(D-Pen-Gly-Phe-D-Pen)
AcOEt: 酢酸エチル
Boc: tert-ブトキシカルボニル
BOP: ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニュウムヘキサフルオロホスフェイト
BrZ: 2-ブロモベンジルオキシカルボニル
DIEA: ジイソプロピルエチルアミン
DMF: ジメチルホルムアミド
Dmt: 2,6-L-ジメチルチロシン
Fmoc: 9-フルオレニルメトキシカルボニル
MeCN: アセトニトリル
PyBOP: ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニュウムヘキサフルオロホスフェイト
Et3N: トリエチルアミン
TFA: トリフルオロ酢酸
HEPES: N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N'-2-エタンスルホン酸
GDP: グアノシン5'-二リン酸
DAGO: H-Tyr-D-Ala-Gly-Me-Phe-Gly-ol
DPDPE: H-Tyr-cyclo(D-Pen-Gly-Phe-D-Pen)
以下に実施例、参考例並びに実験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
一般的操作
融点は未補正、微量融点測定器（柳本製作所製）で測定した。
旋光度は自動旋光計 model DIP-360 ［日本分光(株)］で測定した。
Matrix assisted laser desorption time-of-flight mass spectra (MALDI-TOF-MS) には Kratos MALDI II 質量分析器 (Kratos Analytical)を用いた。
NMR: 1H-(500MHz)および13C-(125MHz)NMR spectra は Bruker ARX500 spectrometerで記録した。
化学的シフトは 基準物質としてテトラメチルシランを用い、化学シフト（δ）はppm で表した。スピン-スピン定数（J 値）は Hz.で示した。
炭素核13Cのシグナル は13C NMR, DEPT, C-H COSY により帰属された。炭素の置換度は p (primary), s (secondary), t (tertiary) またはq (quaternary)で示した。
Waters model 600E は分析または分取 HPLCに使用した。ペプチドは COSMOSIL C18 column (4,6 x 250 mm, Nakarai)またはYMC R&D R-ODS-5-A (4.6 x 250 mm)上の逆相HPLCで分析した。
保持時間はそれぞれ tR (C) or tR (Y)で示した。移動相には0.05% TFAを含む水−0.05% TFAを含む10%MeCNを用いた。1分間あたり1％ずつMeCNの濃度が高くなる濃度勾配をかけて溶出した。流速は1 ml/min, 検出は220 nmで行った。薄層クロマトグラフィー(TLC)はKiesel gel 60G (Merck社製)を用いて行った。展開溶媒にはRf1 (クロロホルム：メタノール：酢酸＝90：8：2)、Rf2 (クロロホルム：メタノール：水＝89：10：1)、Rf3 (クロロホルム：メタノール：水＝8：3：1、下層)、Rf4 (n-ブタノール：酢酸：水＝4:1:5、上層)、Rf5 (n-ブタノール：酢酸：ピリジン：水＝4:1:1:2)を用いた。発色試薬としてアミノ基の検出には0.1% ニンヒドリン-アセトン溶液を用いた。Boc保護体の検出には臭化水素-ニンヒドリン法を用いた。
融点は未補正、微量融点測定器（柳本製作所製）で測定した。
旋光度は自動旋光計 model DIP-360 ［日本分光(株)］で測定した。
Matrix assisted laser desorption time-of-flight mass spectra (MALDI-TOF-MS) には Kratos MALDI II 質量分析器 (Kratos Analytical)を用いた。
NMR: 1H-(500MHz)および13C-(125MHz)NMR spectra は Bruker ARX500 spectrometerで記録した。
化学的シフトは 基準物質としてテトラメチルシランを用い、化学シフト（δ）はppm で表した。スピン-スピン定数（J 値）は Hz.で示した。
炭素核13Cのシグナル は13C NMR, DEPT, C-H COSY により帰属された。炭素の置換度は p (primary), s (secondary), t (tertiary) またはq (quaternary)で示した。
Waters model 600E は分析または分取 HPLCに使用した。ペプチドは COSMOSIL C18 column (4,6 x 250 mm, Nakarai)またはYMC R&D R-ODS-5-A (4.6 x 250 mm)上の逆相HPLCで分析した。
保持時間はそれぞれ tR (C) or tR (Y)で示した。移動相には0.05% TFAを含む水−0.05% TFAを含む10%MeCNを用いた。1分間あたり1％ずつMeCNの濃度が高くなる濃度勾配をかけて溶出した。流速は1 ml/min, 検出は220 nmで行った。薄層クロマトグラフィー(TLC)はKiesel gel 60G (Merck社製)を用いて行った。展開溶媒にはRf1 (クロロホルム：メタノール：酢酸＝90：8：2)、Rf2 (クロロホルム：メタノール：水＝89：10：1)、Rf3 (クロロホルム：メタノール：水＝8：3：1、下層)、Rf4 (n-ブタノール：酢酸：水＝4:1:5、上層)、Rf5 (n-ブタノール：酢酸：ピリジン：水＝4:1:1:2)を用いた。発色試薬としてアミノ基の検出には0.1% ニンヒドリン-アセトン溶液を用いた。Boc保護体の検出には臭化水素-ニンヒドリン法を用いた。
実施例１
１） 1,4-ビス(Nα-Boc-Dmt-アミノ)ブタン
Boc-Dmt-OH (500 mg, 1.6 mmol)を、Et3N (0.66 ml, 4.7 mmol)を含むDMF (15 ml)に溶解したBOP (700 mg, 1.6 mmol)および1,4-ジアミノブタン (60 mg, 0.68 mmol)に室温で加え、室温で18時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をAcOEtで抽出し、10%クエン酸水溶液、5%Na2CO3水溶液、水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣に石油エーテルを加え、生じた沈殿をろ取した。粗生成物をクロロホルム（５ｍｌ）に溶解し、シリカゲルカラム(BW-127ZH, 3 x 16 cm)にアプライした。クロロホルム（２１００ｍｌ）で溶出した後、クロロホルム（1500-2100ml）を留去した後、石油エーテルを加え、生じた沈殿物をろ取し、目的物を得た。
収量 300 mg (58.4 %), 融点 214-217oC, Rf1 = 0.46, Rf2 = 0.32.
元素分析 C36H54N4O8・0.5H2O
計算値：C, 63.6; H, 8.15; N, 8.24.
実験値：C, 63.8, H, 8.16; N, 8.04.
１） 1,4-ビス(Nα-Boc-Dmt-アミノ)ブタン
Boc-Dmt-OH (500 mg, 1.6 mmol)を、Et3N (0.66 ml, 4.7 mmol)を含むDMF (15 ml)に溶解したBOP (700 mg, 1.6 mmol)および1,4-ジアミノブタン (60 mg, 0.68 mmol)に室温で加え、室温で18時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をAcOEtで抽出し、10%クエン酸水溶液、5%Na2CO3水溶液、水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣に石油エーテルを加え、生じた沈殿をろ取した。粗生成物をクロロホルム（５ｍｌ）に溶解し、シリカゲルカラム(BW-127ZH, 3 x 16 cm)にアプライした。クロロホルム（２１００ｍｌ）で溶出した後、クロロホルム（1500-2100ml）を留去した後、石油エーテルを加え、生じた沈殿物をろ取し、目的物を得た。
収量 300 mg (58.4 %), 融点 214-217oC, Rf1 = 0.46, Rf2 = 0.32.
元素分析 C36H54N4O8・0.5H2O
計算値：C, 63.6; H, 8.15; N, 8.24.
実験値：C, 63.8, H, 8.16; N, 8.04.
２） 1,4-ビス(Dmt-アミノ)ブタン・2HCl
1,4-ビス[(Nα-Boc-Dmt)-アミノ]ブタン (200 mg, 0.30 mmol)をアニソール (0.10 ml, 0.90 mmol)含有TFA (1.0 ml, 13 mmol)に溶解し、室温で１時間撹拌した。エーテルを加え、生じた沈殿をろ過し、デシケータで乾燥の後、得られた物質を1 mol/l HCl (０．６ｍｌ)に溶かし凍結乾燥し、非晶質として目的物を得た。
収量 110 mg (68 %), Rf4 = 0.19, Rf5 = 0.32, tR (C) = 14.97 min.
TOF-MS m/z: 472.0 (M+H)+ (Calc. for C26H38N4O4: 470.6)
1,4-ビス[(Nα-Boc-Dmt)-アミノ]ブタン (200 mg, 0.30 mmol)をアニソール (0.10 ml, 0.90 mmol)含有TFA (1.0 ml, 13 mmol)に溶解し、室温で１時間撹拌した。エーテルを加え、生じた沈殿をろ過し、デシケータで乾燥の後、得られた物質を1 mol/l HCl (０．６ｍｌ)に溶かし凍結乾燥し、非晶質として目的物を得た。
収量 110 mg (68 %), Rf4 = 0.19, Rf5 = 0.32, tR (C) = 14.97 min.
TOF-MS m/z: 472.0 (M+H)+ (Calc. for C26H38N4O4: 470.6)
実施例２
１） 1-Boc-アミノ-4-(Nα-Fmoc-Phe-アミノ)ブタン
1-(Boc-アミノ)-4-アミノブタン (2.0 g, 0.010 mol)、Fmoc-Phe-OH (4.6 g, 0.012 mol), PyBOP (6.24 g, 0.012 mol)およびHOBt (1.6 g, 0.012 mol)を DIEA (4.2 ml, 0.024 mol)を含むDMF (50 ml)に溶解し、室温で15時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣にAcOEtを加え、生じた沈殿をろ取した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶し、目的物を得た。
収量 3.0 g (45 %), 融点 165-167oC, Rf1 = 0.66.
元素分析 C33H39N3O5・0.25H2O
計算値：C, 70.5; H, 7.08; N, 7.47.
実験値：C, 70.5, H, 7.06; N, 7.64.
１） 1-Boc-アミノ-4-(Nα-Fmoc-Phe-アミノ)ブタン
1-(Boc-アミノ)-4-アミノブタン (2.0 g, 0.010 mol)、Fmoc-Phe-OH (4.6 g, 0.012 mol), PyBOP (6.24 g, 0.012 mol)およびHOBt (1.6 g, 0.012 mol)を DIEA (4.2 ml, 0.024 mol)を含むDMF (50 ml)に溶解し、室温で15時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣にAcOEtを加え、生じた沈殿をろ取した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶し、目的物を得た。
収量 3.0 g (45 %), 融点 165-167oC, Rf1 = 0.66.
元素分析 C33H39N3O5・0.25H2O
計算値：C, 70.5; H, 7.08; N, 7.47.
実験値：C, 70.5, H, 7.06; N, 7.64.
２） 1-(Nα-Boc-Dmtアミノ-4-(Nα-Fmoc-Phe-アミノ)ブタンの合成
Nα-Boc-Dmt-OH (460 mg, 1.50mmol)、1-アミノ-4-(Nα-Fmoc-Phe-アミノ）ブタン.TFA［1-Boc-アミノ-4-(Nα-Fmoc-Phe-アミノ）ブタン (830 mg, 1.50 mmol)、アニソール (0.25 ml, 2.3 mmol)、TFA (2.2 ml, 30 mmol)から常法で調整］を、DIEA (0.26 ml, 1.5 mmol)、PyBOP (930 mg, 1.8 mmol),および HOBt (270 mg, 1.8 mmol)を DIEA (0.56 ml, 3.20 mmol) を含むDMF (10 ml)に溶解し、室温で15時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をAcOEtに溶解し、AcOEt層を10%クエン酸水溶液、5%Na2CO3水溶液、水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣に石油エーテルを加え、生じた沈殿をろ取した。粗生成物をクロロホルム（５ｍｌ）に溶解し、シリカゲルカラム(YMC 70-230 mesh, 3 x 16 cm)にアプライした。クロロホルムで溶出し、210 mlのクロロホルム画分のクロロホルムを留去した後、残渣に石油エーテルを加え、生じた沈殿物をろ取し、目的物を得た。
収量 600 mg (63 %), 融点 201-203.5℃, Rf1 = 0.52.
元素分析 C44H52N4O7・0.3H2O
計算値：C, 70.0; H, 7.03; N, 7.42.
実験値：C, 70.0, H, 7.44; N, 7.48.
Nα-Boc-Dmt-OH (460 mg, 1.50mmol)、1-アミノ-4-(Nα-Fmoc-Phe-アミノ）ブタン.TFA［1-Boc-アミノ-4-(Nα-Fmoc-Phe-アミノ）ブタン (830 mg, 1.50 mmol)、アニソール (0.25 ml, 2.3 mmol)、TFA (2.2 ml, 30 mmol)から常法で調整］を、DIEA (0.26 ml, 1.5 mmol)、PyBOP (930 mg, 1.8 mmol),および HOBt (270 mg, 1.8 mmol)を DIEA (0.56 ml, 3.20 mmol) を含むDMF (10 ml)に溶解し、室温で15時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をAcOEtに溶解し、AcOEt層を10%クエン酸水溶液、5%Na2CO3水溶液、水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣に石油エーテルを加え、生じた沈殿をろ取した。粗生成物をクロロホルム（５ｍｌ）に溶解し、シリカゲルカラム(YMC 70-230 mesh, 3 x 16 cm)にアプライした。クロロホルムで溶出し、210 mlのクロロホルム画分のクロロホルムを留去した後、残渣に石油エーテルを加え、生じた沈殿物をろ取し、目的物を得た。
収量 600 mg (63 %), 融点 201-203.5℃, Rf1 = 0.52.
元素分析 C44H52N4O7・0.3H2O
計算値：C, 70.0; H, 7.03; N, 7.42.
実験値：C, 70.0, H, 7.44; N, 7.48.
３） 1-Dmt-アミノ-4-Phe-アミノブタン・2HCl
1-(Nα-Boc-Dmtアミノ)-4-(Nα-Fmoc-Phe-アミノ)ブタン (500 mg, 0.78 mmol)を20%ピペリジン-DMF(11.5 ml)で室温、２時間処理した。溶媒を留去した後、残渣にエーテルを加え、生じた沈殿物をろ取した(Rf1 = 0.16, Rf3 = 0.70)。得られた物質 (300 mg, 0.57 mmol)をアニソール (0.10 ml, 0.90 mmol)を含むTFA (1.0 ml, 13 mmol)に溶解し、室温で１時間撹拌した。エーテルを加え、生じた沈殿をろ過し、粗生成物をHPLCで精製し、1 mol/l HClを加えて凍結乾燥し、非晶質として目的物を得た。
収量 220 mg (56 %), Rf4 = 0.30, Rf5 = 0.46, tR (Y) = 17.07 min.
TOF-MS m/z: 427.5 (M+H)+ (calc. for C24H34N4O3: 426.6).
1-(Nα-Boc-Dmtアミノ)-4-(Nα-Fmoc-Phe-アミノ)ブタン (500 mg, 0.78 mmol)を20%ピペリジン-DMF(11.5 ml)で室温、２時間処理した。溶媒を留去した後、残渣にエーテルを加え、生じた沈殿物をろ取した(Rf1 = 0.16, Rf3 = 0.70)。得られた物質 (300 mg, 0.57 mmol)をアニソール (0.10 ml, 0.90 mmol)を含むTFA (1.0 ml, 13 mmol)に溶解し、室温で１時間撹拌した。エーテルを加え、生じた沈殿をろ過し、粗生成物をHPLCで精製し、1 mol/l HClを加えて凍結乾燥し、非晶質として目的物を得た。
収量 220 mg (56 %), Rf4 = 0.30, Rf5 = 0.46, tR (Y) = 17.07 min.
TOF-MS m/z: 427.5 (M+H)+ (calc. for C24H34N4O3: 426.6).
1H-NMR (free compound, DMSO-d6)δ: 8.648 (1H, t, J=5.5 HZ, NH of Phe amide), 7.997 (1H, t, J=5.5, NH of Dmt amide), 7.32-7.23 (5H, m, aromatic H of Phe), 6.441 (2H, s, aromatic H of Dmt), 4.043 (1H, t, J=7.0, α-H of Phe), 3.711 (1H, dd, J=9.3, 6.4, α-H of Dmt), 3.071 (2H, d, J=7.0, β-CH2 of Phe), 3.01-2.70 (6H, m, 1,4-CH2 + β-CH2 of Dmt), 2.187 (6H, s, diMe of Dmt), 1.16-1.01 (4H, m, 2,3-CH2), 13C-NMR (DMSO-d6) δ: 167.91 (q, >C=O of Dmt), 167.52 (q, >C=O of Tyr), 155.54 (q, >C=, 4 of Dmt), 138.14 (q, >C=, 2,6 of Dmt), 135.10 (t, >C=, 1 of Phe), 129.42 (t, H-C=, 2,6 of Phe), 128.25 (t, H-C=, 3,5 of Phe), 126.84 (t, H-C=, 4 of Phe), 122.08 (q, >C= , 1 of Dmt), 114.80 (t, H-C=, 3, 5 of Dmt), 53.39 (t, H-C<, α of Phe), 51.65 (t, H-C<, α of Dmt), 38.09 (s, -CH2-, 1 or 4 CH2), 38.05 (s, -CH2-, 4 or 1 CH2), 36.83 (s, β of Phe), 30.44 (s, β of Dmt), 25.52 (s, -CH2-, 2 or 3 CH2), 25.48 (s, -CH2-, 3 or 2 CH2), 19.90 (p, -CH3, diMe of Dmt).
実施例３
１） 1-Boc-アミノ-4-Nα-Fmoc-Tyr(BrZ)-アミノブタン
1-Boc-アミノ-4-アミノブタン (0.94 g, 5 mmol)をDMF (30 ml)に溶解し、Nα-Fmoc-Tyr(BrZ)-OH (3.1 g, 0.012 mol)とPyBOP (6.24 g, 0.012 mol)を DIEA (1.7 ml, 0.010 mol)を含むDMF (30 ml)に溶解し、室温で15時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣にAcOEtと5% Na2CO3水溶液を加え、生じた沈殿をろ取した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶し、目的物を得た。
収量 3.1 g (80 %), 融点 145-148 ℃, Rf1 = 0.80, Rf2 = 0.80.
元素分析 C41H44N3O8Br
計算値：C, 62.6; H, 5.63; N, 5.34.
実験値：C, 62.6, H, 5.65; N, 5.25.
１） 1-Boc-アミノ-4-Nα-Fmoc-Tyr(BrZ)-アミノブタン
1-Boc-アミノ-4-アミノブタン (0.94 g, 5 mmol)をDMF (30 ml)に溶解し、Nα-Fmoc-Tyr(BrZ)-OH (3.1 g, 0.012 mol)とPyBOP (6.24 g, 0.012 mol)を DIEA (1.7 ml, 0.010 mol)を含むDMF (30 ml)に溶解し、室温で15時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣にAcOEtと5% Na2CO3水溶液を加え、生じた沈殿をろ取した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶し、目的物を得た。
収量 3.1 g (80 %), 融点 145-148 ℃, Rf1 = 0.80, Rf2 = 0.80.
元素分析 C41H44N3O8Br
計算値：C, 62.6; H, 5.63; N, 5.34.
実験値：C, 62.6, H, 5.65; N, 5.25.
２） 1-(Nα-Boc-Dmt-アミノ)-4-Nα-Fmoc-Tyr(BrZ)-アミノブタン
Nα-Boc-Dmt-OH (550 mg, 1.80mmol)、1-アミノ-4-[Nα-Fmoc-Tyr(BrZ)]-アミノブタン.TFA ［1-Boc-アミノ-4-[(Nα-Fmoc-Tyr(BrZ)-アミノ]ブタン (1.2 g, 1.5 mmol)、アニソール (0.25 ml, 2.3 mmol)およびTFA (2.2 ml, 30 mmol)から常法で調整］、PyBOP (1.12 g, 2.2 mmol)を, DIEA (0.88 ml, 5.1 mmol)を含むDMF (20 ml)に溶解し、室温で15時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をAcOEtで抽出し、10%クエン酸、5%Na2CO3水溶液、水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣にエーテルを加え、生じた沈殿をろ取し、エタノールで再沈殿し、目的物を得た。
収量 1.1 g (63 %), 融点 186-190 ℃, Rf1 = 0.77.
元素分析 C52H57N4O10Br
計算値：C, 63.9; H, 5.87; N, 5.72.
実験値：C, 63.6, H, 5.84; N, 5.50.
Nα-Boc-Dmt-OH (550 mg, 1.80mmol)、1-アミノ-4-[Nα-Fmoc-Tyr(BrZ)]-アミノブタン.TFA ［1-Boc-アミノ-4-[(Nα-Fmoc-Tyr(BrZ)-アミノ]ブタン (1.2 g, 1.5 mmol)、アニソール (0.25 ml, 2.3 mmol)およびTFA (2.2 ml, 30 mmol)から常法で調整］、PyBOP (1.12 g, 2.2 mmol)を, DIEA (0.88 ml, 5.1 mmol)を含むDMF (20 ml)に溶解し、室温で15時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をAcOEtで抽出し、10%クエン酸、5%Na2CO3水溶液、水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣にエーテルを加え、生じた沈殿をろ取し、エタノールで再沈殿し、目的物を得た。
収量 1.1 g (63 %), 融点 186-190 ℃, Rf1 = 0.77.
元素分析 C52H57N4O10Br
計算値：C, 63.9; H, 5.87; N, 5.72.
実験値：C, 63.6, H, 5.84; N, 5.50.
３） 1-(Dmtアミノ)-4-Tyr-アミノブタン・2HCl
1-(Nα-Boc-Dmt-アミノ-4-Nα-Fmoc-Tyr(BrZ)-アミノ]ブタン (600 mg, 0.61 mmol)を20%ピペリジン-DMF(15 ml)で、室温、2時間処理した。溶媒を留去した後、残渣にエーテルを加え、生じた沈殿物をろ取した(Rf1 = 0.04, Rf3 = 0.57)。得られた物質 (220 mg, 0.41 mmol)をTFA (1.0 ml, 13 mmol)に溶解し、室温で１時間撹拌した。エーテルを加え、生じた沈殿をろ過で集め、デシケータで乾燥し、HPLCで精製した。精製物に1 mol/l HCl (360 μl)を加えて凍結乾燥し、白色の非晶質として目的物を得た。
収量 100 mg (32%), Rf4 = 0.20, Rf5 = 0.36, tR (C ) = 15.78 min.
TOF-MS m/z: 443.8 (M+H)+ (calc. for C24H34N4O4: 442.5).
1-(Nα-Boc-Dmt-アミノ-4-Nα-Fmoc-Tyr(BrZ)-アミノ]ブタン (600 mg, 0.61 mmol)を20%ピペリジン-DMF(15 ml)で、室温、2時間処理した。溶媒を留去した後、残渣にエーテルを加え、生じた沈殿物をろ取した(Rf1 = 0.04, Rf3 = 0.57)。得られた物質 (220 mg, 0.41 mmol)をTFA (1.0 ml, 13 mmol)に溶解し、室温で１時間撹拌した。エーテルを加え、生じた沈殿をろ過で集め、デシケータで乾燥し、HPLCで精製した。精製物に1 mol/l HCl (360 μl)を加えて凍結乾燥し、白色の非晶質として目的物を得た。
収量 100 mg (32%), Rf4 = 0.20, Rf5 = 0.36, tR (C ) = 15.78 min.
TOF-MS m/z: 443.8 (M+H)+ (calc. for C24H34N4O4: 442.5).
1H-NMR (free compound, DMSO-d6) δ: 8.541 (1H, t, J=5.4 HZ, NH of Tyr amide), 7.972 (1H, t, J=5.4, NH of Dmt amide), 7.046 (2H, d-like, J=8.5, 2,6 H of Tyr), 6.717 (2H, d-like, J=8.5, 3,5 H of Tyr), 6.434 (2H, s,3,5 H of Dmt), 3.923 (1H, t, J=7.0, α-H of Tyr), 3.701 (1H, dd, J=10.6, α-H of Dmt), 3.02-2.79 (8H, m, 1,4-CH2 + β-CH2 of Tyr and Dmt), 2.184 (6H, s, diMe of Dmt), 1.18-1.03 (4H, m, 2,3-CH2), 13C-NMR (DMSO-d6) δ: 167.91 (q, >C=O of Dmt), 167.63 (q, >C=O of Tyr), 156.40 (q, >C=, 4 of Tyr), 155.52 (q, >C=, 4 of Dmt), 138.16 (q, >C=, 2,6 of Dmt), 130.31 (t, H-C=, 2,6 of Tyr), 124.89 (q, >C=, 1 of Tyr), 122.08 (q, 1 of Dmt), 115.15 (t, H-C=, 3,5 of Tyr), 114.81 (t, H-C= , 3,5 of Dmt), 53.69 (t, H-C<, α of Tyr), 51.67 (t, H-C<, α of Dmt), 38.11 (s, -CH2-, 1 or 4 CH2), 38.05 (s, -CH2-, 4 or 1 CH2), 36.12 (s, β of Tyr), 30.45 (s, β of Dmt), 25.56 (s, -CH2-, 2 or 3 CH2), 25.52 (s, -CH2-, 3 or 2 CH2), 19.88 (p, -CH3, diMe of Dmt).
実施例４
１） 1,6-ビス(Nα-Boc-Dmt-アミノ)ヘキサン
Nα-Boc-Dmt-OH (500 mg, 1.6 mmol)、1,6-diアミノヘキサン (92 mg, 0.80 mmol)およびPyBOP (1.0 g, 1.9 mmol)をEt3N (0.27 ml, 1.9 mmol)を含むDMF (15 ml)に溶解し、室温で１８時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をAcOEtで抽出し、10%クエン酸水溶液、5%Na2CO3水溶液、水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣に石油エーテルを加え、生じた沈殿をろ取した。粗生成物をAcOEt-n-ヘキサン(1:1)に溶解し、シリカゲルカラム(BW-127ZH, 3 x 16 cm)にアプライした。同溶媒（１：１、300 ml）で溶出した後、1−200 mlの画分の溶媒を留去した後、石油エーテルを加え、生じた沈殿物をろ取し、目的物を得た。
収量 300 mg (53. %), 融点 183-186 ℃, Rf1 = 0.52, Rf2 = 0.08.
元素分析 C38H58N4O8・0.25H2O
計算値：C, 64.9; H, 8.38; N, 7.96.
実験値：C, 65.0, H, 8.22; N, 7.78.
１） 1,6-ビス(Nα-Boc-Dmt-アミノ)ヘキサン
Nα-Boc-Dmt-OH (500 mg, 1.6 mmol)、1,6-diアミノヘキサン (92 mg, 0.80 mmol)およびPyBOP (1.0 g, 1.9 mmol)をEt3N (0.27 ml, 1.9 mmol)を含むDMF (15 ml)に溶解し、室温で１８時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をAcOEtで抽出し、10%クエン酸水溶液、5%Na2CO3水溶液、水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣に石油エーテルを加え、生じた沈殿をろ取した。粗生成物をAcOEt-n-ヘキサン(1:1)に溶解し、シリカゲルカラム(BW-127ZH, 3 x 16 cm)にアプライした。同溶媒（１：１、300 ml）で溶出した後、1−200 mlの画分の溶媒を留去した後、石油エーテルを加え、生じた沈殿物をろ取し、目的物を得た。
収量 300 mg (53. %), 融点 183-186 ℃, Rf1 = 0.52, Rf2 = 0.08.
元素分析 C38H58N4O8・0.25H2O
計算値：C, 64.9; H, 8.38; N, 7.96.
実験値：C, 65.0, H, 8.22; N, 7.78.
２） 1,6-ビス(Dmt-アミノ)ヘキサン・2HCl
1,6-ビス(Nα-Boc-Dmt-アミノ)ヘキサン (150 mg, 0.21 mmol)とアニソール (0.10 ml, 0.90 mmol)を、TFA (1.0 ml, 13 mmol)に溶解し、室温で１時間撹拌した。エーテルを加え、生じた沈殿をろ過で集めた。デシケータで乾燥の後、1 mol/l HCl を加えて凍結乾燥し、目的物を得た。
収量 90 mg (75 %), Rf4 = 0.21, Rf5 = 0.42, tR (C) = 18.15 min.
TOF-MS m/z: 499.2 (M+H)+ (calc. for C28H42N4O4: 498.6).
1,6-ビス(Nα-Boc-Dmt-アミノ)ヘキサン (150 mg, 0.21 mmol)とアニソール (0.10 ml, 0.90 mmol)を、TFA (1.0 ml, 13 mmol)に溶解し、室温で１時間撹拌した。エーテルを加え、生じた沈殿をろ過で集めた。デシケータで乾燥の後、1 mol/l HCl を加えて凍結乾燥し、目的物を得た。
収量 90 mg (75 %), Rf4 = 0.21, Rf5 = 0.42, tR (C) = 18.15 min.
TOF-MS m/z: 499.2 (M+H)+ (calc. for C28H42N4O4: 498.6).
実施例５
１） 1,2-ビス(Nα-Boc-Dmt-アミノ)エタン
Nα-Boc-Dmt-OH (500 mg, 1.6 mmol)、1,2-ジアミノエタン (50 μl, 0.80 mmol)、BOP (840 mg, 1.9 mmol), およびHOBt (260 mg, 1.9 mmol)を TEA (0.54 ml, 3.8 mmol) 含有DMF (15 ml)に溶解し、室温で18時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をAcOEtで抽出し、抽出液を１０%クエン酸水溶液、5%Na2CO3水溶液、水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣に石油エーテルを加え、生じた沈殿をろ取した。粗生成物をエタノールから再結晶し、目的物を得た。
収量 300 mg (58%), 融点 201-205℃, Rf1 = 0.48.
元素分析 C34H50N4O8・0. 5H2O
計算値：C, 62.7; H, 7.88; N, 8.59.
実験値：C, 62.7, H, 7.80; N, 8.59.
１） 1,2-ビス(Nα-Boc-Dmt-アミノ)エタン
Nα-Boc-Dmt-OH (500 mg, 1.6 mmol)、1,2-ジアミノエタン (50 μl, 0.80 mmol)、BOP (840 mg, 1.9 mmol), およびHOBt (260 mg, 1.9 mmol)を TEA (0.54 ml, 3.8 mmol) 含有DMF (15 ml)に溶解し、室温で18時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をAcOEtで抽出し、抽出液を１０%クエン酸水溶液、5%Na2CO3水溶液、水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣に石油エーテルを加え、生じた沈殿をろ取した。粗生成物をエタノールから再結晶し、目的物を得た。
収量 300 mg (58%), 融点 201-205℃, Rf1 = 0.48.
元素分析 C34H50N4O8・0. 5H2O
計算値：C, 62.7; H, 7.88; N, 8.59.
実験値：C, 62.7, H, 7.80; N, 8.59.
２） 1,2-ビス(Dmtアミノ)エタン・2TFA
1,2-ビス(Nα-Boc-Dmtアミノ)エタン (200 mg, 0.30 mmol)とアニソール (0.1 ml, 0.90 mmol)を、TFA (1.0 ml, 13 mmol)に溶解し、室温で１時間撹拌した。その後、エーテルを加え、生じた沈殿をろ過し、デシケータで乾燥の後、水を用いて凍結乾燥し、目的物を得た。
収量 120 mg (60 %), Rf4 = 0.14, Rf5 = 0.58, tR (C) = 13.8 min.
TOF-MS m/z: 443.6 (M+H)+ (calc. for C24H34N4O4: 442.5).
1,2-ビス(Nα-Boc-Dmtアミノ)エタン (200 mg, 0.30 mmol)とアニソール (0.1 ml, 0.90 mmol)を、TFA (1.0 ml, 13 mmol)に溶解し、室温で１時間撹拌した。その後、エーテルを加え、生じた沈殿をろ過し、デシケータで乾燥の後、水を用いて凍結乾燥し、目的物を得た。
収量 120 mg (60 %), Rf4 = 0.14, Rf5 = 0.58, tR (C) = 13.8 min.
TOF-MS m/z: 443.6 (M+H)+ (calc. for C24H34N4O4: 442.5).
実施例６
１） 1,8-ビス(Nα-Boc-Dmt-アミノ)オクタン
Nα-Boc-Dmt-OH (500 mg, 1.6 mmol)、1,8-ジアミノオクタン (120 mg, 0.80 mmol)、BOP (840 mg, 1.9 mmol)および HOBt (260 mg, 1.9 mmol)を TEA (0.54 ml, 3.8 mmol) を含むDMF (15 ml)に溶解し、室温で18時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をAcOEtで抽出し、抽出液を10%クエン酸水溶液、5%Na2CO3水溶液、水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣に石油エーテルを加え、生じた沈殿をろ取し、AcOEtから再結晶し、目的物を得た。
収量 310 mg (53 %), 融点 142-144 ℃, Rf1 = 0.56.
元素分析 C40H62N4O8.0. 5H2O
計算値：C, 65.3; H, 8.62; N, 7.61.
実験値：C, 65.2, H, 8.40; N, 7.68.
１） 1,8-ビス(Nα-Boc-Dmt-アミノ)オクタン
Nα-Boc-Dmt-OH (500 mg, 1.6 mmol)、1,8-ジアミノオクタン (120 mg, 0.80 mmol)、BOP (840 mg, 1.9 mmol)および HOBt (260 mg, 1.9 mmol)を TEA (0.54 ml, 3.8 mmol) を含むDMF (15 ml)に溶解し、室温で18時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をAcOEtで抽出し、抽出液を10%クエン酸水溶液、5%Na2CO3水溶液、水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣に石油エーテルを加え、生じた沈殿をろ取し、AcOEtから再結晶し、目的物を得た。
収量 310 mg (53 %), 融点 142-144 ℃, Rf1 = 0.56.
元素分析 C40H62N4O8.0. 5H2O
計算値：C, 65.3; H, 8.62; N, 7.61.
実験値：C, 65.2, H, 8.40; N, 7.68.
２） 1,8-ビス(Dmt-アミノ)オクタン・2TFA
1,8-ビス(Nα-Boc-Dmt-アミノ)オクタン (260 mg, 0.36 mmol)およびアニソール (0.10 ml, 0.90 mmol)を、TFA (1.0 ml, 13 mmol)に溶解し、室温で１時間撹拌した。エーテルを加え、生じた沈殿を吸引ろ過で集めた。デシケータで乾燥の後、水から凍結乾燥し、目的物を得た。
収量 120 mg (60 %), Rf4 = 0.56, Rf5 = 0.68, tR (C) = 20.7 min.
TOF-MS m/z: 527.7 (M+H)+ (calc. for C24H34N4O4: 526.7).
1,8-ビス(Nα-Boc-Dmt-アミノ)オクタン (260 mg, 0.36 mmol)およびアニソール (0.10 ml, 0.90 mmol)を、TFA (1.0 ml, 13 mmol)に溶解し、室温で１時間撹拌した。エーテルを加え、生じた沈殿を吸引ろ過で集めた。デシケータで乾燥の後、水から凍結乾燥し、目的物を得た。
収量 120 mg (60 %), Rf4 = 0.56, Rf5 = 0.68, tR (C) = 20.7 min.
TOF-MS m/z: 527.7 (M+H)+ (calc. for C24H34N4O4: 526.7).
参考例１
１） 1,4-ビス(Nα-Boc-Pheアミノ)ブタン
Nα-Boc-Phe-OH (1.1 g, 4.0 mmol)、1,4-ジアミノブタン (180 mg, 2.0 mmol)およびPyBOP (2.5 g, 4.8 mmol)をTEA (0.67 ml, 4.8 mmol) を含むDMF (25 ml)に溶解し、室温で15時間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣にAcOEtと水を加え、生じた沈殿物をろ取し、エタノールから再結晶し、目的物を得た。
収量 0.75 g (32 %),融点 186-189oC, Rf1 = 0.65, Rf2 = 0.45.
元素分析 C32H46N4O6
計算値：C, 66.0; H, 7.96; N, 9.62.
実験値：C, 65.9, H, 7.75; N, 9.61.
１） 1,4-ビス(Nα-Boc-Pheアミノ)ブタン
Nα-Boc-Phe-OH (1.1 g, 4.0 mmol)、1,4-ジアミノブタン (180 mg, 2.0 mmol)およびPyBOP (2.5 g, 4.8 mmol)をTEA (0.67 ml, 4.8 mmol) を含むDMF (25 ml)に溶解し、室温で15時間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣にAcOEtと水を加え、生じた沈殿物をろ取し、エタノールから再結晶し、目的物を得た。
収量 0.75 g (32 %),融点 186-189oC, Rf1 = 0.65, Rf2 = 0.45.
元素分析 C32H46N4O6
計算値：C, 66.0; H, 7.96; N, 9.62.
実験値：C, 65.9, H, 7.75; N, 9.61.
２） 1,4-ビス(Phe-アミノ)ブタン.2HCl
1,4-ビス(Nα-Boc-Phe-アミノ)ブタン (580 mg, 1.0 mmol)とアニソール (0.15 ml, 1.4 mmol)をTFA (1.5 ml, 20 mmol)に溶解し、室温で１時間撹拌した。その後、エーテルを加え、生じた沈殿を吸引ろ過で集めた。粗生成物を3% 酢酸 (3 ml) に溶解し、Sephadex G-15 カラム(2.5 x 43 cm)にアプライし、3% 酢酸で溶出した。8gずつ分画し、8-11番の画分の溶液を除去し、残渣を1 mol/l HCl を用いて凍結乾燥し、非晶質として目的物を得た。
収量 340 mg (75%), Rf4 = 0.27, Rf5 = 0.47, tR (C) = 21.04 min.
TOF-MS m/z: 383.3 (M+H)+ (calc. for C22H30N4O2: 382.4).
1,4-ビス(Nα-Boc-Phe-アミノ)ブタン (580 mg, 1.0 mmol)とアニソール (0.15 ml, 1.4 mmol)をTFA (1.5 ml, 20 mmol)に溶解し、室温で１時間撹拌した。その後、エーテルを加え、生じた沈殿を吸引ろ過で集めた。粗生成物を3% 酢酸 (3 ml) に溶解し、Sephadex G-15 カラム(2.5 x 43 cm)にアプライし、3% 酢酸で溶出した。8gずつ分画し、8-11番の画分の溶液を除去し、残渣を1 mol/l HCl を用いて凍結乾燥し、非晶質として目的物を得た。
収量 340 mg (75%), Rf4 = 0.27, Rf5 = 0.47, tR (C) = 21.04 min.
TOF-MS m/z: 383.3 (M+H)+ (calc. for C22H30N4O2: 382.4).
参考例２
１） 1,4-ビス(Nα-Boc-Tyr-アミノ)ブタン
Nα-Boc-Tyr-OH (5.6 g, 20 mmol)、1,4-ジアミノブタン (880 mg, 10 mmol)、BOP (10.6 g, 24 mmol)および HOBt (3.0 g, 20 mmol)を TEA (5.6 ml, 40 mmol)を含むDMF (50 ml)に溶解し、室温で15時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をAcOEtで抽出し、抽出液を5%Na2CO3水溶液、水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣にエーテルを加え、生じた沈殿をろ取し、目的物を得た。
収量 4.2 g (68 %), 融点 123-126 ℃, Rf1 = 0.40.
元素分析 C32H46N4O8・0.7H2O
計算値：C, 61.3; H, 7.56; N, 8.93.
実験値：C, 61.4, H, 7.81; N, 8.78.
１） 1,4-ビス(Nα-Boc-Tyr-アミノ)ブタン
Nα-Boc-Tyr-OH (5.6 g, 20 mmol)、1,4-ジアミノブタン (880 mg, 10 mmol)、BOP (10.6 g, 24 mmol)および HOBt (3.0 g, 20 mmol)を TEA (5.6 ml, 40 mmol)を含むDMF (50 ml)に溶解し、室温で15時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をAcOEtで抽出し、抽出液を5%Na2CO3水溶液、水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣にエーテルを加え、生じた沈殿をろ取し、目的物を得た。
収量 4.2 g (68 %), 融点 123-126 ℃, Rf1 = 0.40.
元素分析 C32H46N4O8・0.7H2O
計算値：C, 61.3; H, 7.56; N, 8.93.
実験値：C, 61.4, H, 7.81; N, 8.78.
２） 1,4-ビス(Tyr-アミノ)ブタン・HCl
1,4-ビス(Nα-Boc-Tyr-アミノ)ブタン (550 mg, 0.90 mmol)とアニソール (0.28 ml, 2.6 mmol)を、TFA (2.75 ml, 36 mmol)に溶解し、室温で１時間撹拌した。エーテルを加え、生じた沈殿をろ過し、１mol/1 HClを用いて凍結乾燥し、目的物を得た。
収量 340 mg (70 %), Rf4 = 0.27, tR (C) = 7.1 min.
TOF-MS m/z: 414.1 (M)+ (calc. for C22H30N4O4: 414.4).
1,4-ビス(Nα-Boc-Tyr-アミノ)ブタン (550 mg, 0.90 mmol)とアニソール (0.28 ml, 2.6 mmol)を、TFA (2.75 ml, 36 mmol)に溶解し、室温で１時間撹拌した。エーテルを加え、生じた沈殿をろ過し、１mol/1 HClを用いて凍結乾燥し、目的物を得た。
収量 340 mg (70 %), Rf4 = 0.27, tR (C) = 7.1 min.
TOF-MS m/z: 414.1 (M)+ (calc. for C22H30N4O4: 414.4).
参考例３
１） 1,6-ビス(Nα-Boc-Tyr-アミノ)ヘキサン
Nα-Boc-Tyr-OH (5.6 g, 20 mmol)、1,6-diアミノヘキサン・HCl (1. 9 g, 10 mmol)、BOP (11 g, 24 mmol)およびHOBt (3.0 g, 20 mmol)を Et3N (5.6 ml, 40 mmol)を含むDMF (50 ml)に溶解し、室温で１５時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をAcOEtで抽出し、抽出液を5%Na2CO3水溶液、水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣にエーテルを加え、生じた沈殿をろ取し、目的物を得た。
収量 5.0 g (79 %), 融点 146-151 ℃, Rf1 = 0.56.
元素分析 C34H50N4O8・2.5H2O
計算値：C, 59.4; H, 8.06; N, 8.15.
実験値：C, 59.2; H, 7.84; N, 8.11.
１） 1,6-ビス(Nα-Boc-Tyr-アミノ)ヘキサン
Nα-Boc-Tyr-OH (5.6 g, 20 mmol)、1,6-diアミノヘキサン・HCl (1. 9 g, 10 mmol)、BOP (11 g, 24 mmol)およびHOBt (3.0 g, 20 mmol)を Et3N (5.6 ml, 40 mmol)を含むDMF (50 ml)に溶解し、室温で１５時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をAcOEtで抽出し、抽出液を5%Na2CO3水溶液、水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣にエーテルを加え、生じた沈殿をろ取し、目的物を得た。
収量 5.0 g (79 %), 融点 146-151 ℃, Rf1 = 0.56.
元素分析 C34H50N4O8・2.5H2O
計算値：C, 59.4; H, 8.06; N, 8.15.
実験値：C, 59.2; H, 7.84; N, 8.11.
２） 1,6-ビス(Tyr-アミノ)ヘキサン・2TFA
1,6-ビス(Nα-Boc-Tyr-アミノ)ヘキサン (550 mg, 0.77 mmol)とアニソール (0.12 ml, 1.1 mmol)を、TFA (1.2 ml, 16 mmol)に溶解し、室温で１時間撹拌した。エーテルを加え、生じた沈殿をろ過し、デシケータで乾燥し、さらに水に溶解して凍結乾燥し、目的物を得た。
収量 250 mg (48 %), Rf4 = 0.31, tR (Y) = 20.1 min.
TOF-MS m/z: 443.1 (M)+ (calc. for C22H30N4O4: 442.5).
1,6-ビス(Nα-Boc-Tyr-アミノ)ヘキサン (550 mg, 0.77 mmol)とアニソール (0.12 ml, 1.1 mmol)を、TFA (1.2 ml, 16 mmol)に溶解し、室温で１時間撹拌した。エーテルを加え、生じた沈殿をろ過し、デシケータで乾燥し、さらに水に溶解して凍結乾燥し、目的物を得た。
収量 250 mg (48 %), Rf4 = 0.31, tR (Y) = 20.1 min.
TOF-MS m/z: 443.1 (M)+ (calc. for C22H30N4O4: 442.5).
参考例４
１） 1,2-ビス(Nα-Boc-Tyrアミノ)エタン
Nα-Boc-Tyr-OH (4.1 g, 15 mmol)、1,2-diアミノエタン (0.36 g, 6.0 mmol)およびBOP (7.6 g, 17 mmol)を Et3N (2.4 ml, 17 mmol)を含むDMF (40 ml)に溶解し、室温で15時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をAcOEtで抽出し、抽出液を5%Na2CO3水溶液、水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣に石油エーテルを加え、生じた沈殿をろ取した。粗生成物をクロロホルム（5ml）に溶解し、シリカゲルカラム(BW-127ZH, 3 x 34 cm)にアプライした。同溶媒で溶出した画分の溶媒（300-2,300ml）を留去した後、残渣に石油エーテルを加え、生じた沈殿物をろ取し、目的物を得た。
収量 1.0 g (30 %), 融点 203-206 ℃, Rf1 = 0.49
元素分析 C30H42N4O8・0.7H2O
計算値：C, 60.1; H, 7.29; N, 9.34.
実験値：C, 60.2, H, 6.96; N, 9.03.
１） 1,2-ビス(Nα-Boc-Tyrアミノ)エタン
Nα-Boc-Tyr-OH (4.1 g, 15 mmol)、1,2-diアミノエタン (0.36 g, 6.0 mmol)およびBOP (7.6 g, 17 mmol)を Et3N (2.4 ml, 17 mmol)を含むDMF (40 ml)に溶解し、室温で15時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をAcOEtで抽出し、抽出液を5%Na2CO3水溶液、水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣に石油エーテルを加え、生じた沈殿をろ取した。粗生成物をクロロホルム（5ml）に溶解し、シリカゲルカラム(BW-127ZH, 3 x 34 cm)にアプライした。同溶媒で溶出した画分の溶媒（300-2,300ml）を留去した後、残渣に石油エーテルを加え、生じた沈殿物をろ取し、目的物を得た。
収量 1.0 g (30 %), 融点 203-206 ℃, Rf1 = 0.49
元素分析 C30H42N4O8・0.7H2O
計算値：C, 60.1; H, 7.29; N, 9.34.
実験値：C, 60.2, H, 6.96; N, 9.03.
２） 1,2-ビス(Tyr-アミノ)エタン.2TFA
1,2-ビス(Nα-Boc-Tyr-アミノ)エタン (500 mg, 0.90 mmol)とアニソール (0.14 ml, 1.3 mmol)を、TFA (1.4 ml, 18 mmol)に溶解し、室温で１時間撹拌した。エーテルを加え、生じた沈殿をHPLCで精製し、水を用いて凍結乾燥し、目的物を得た。
収量 350 mg (63 %), Rf4 = 0.30, tR (C) = 5.5 min.
TOF-MS m/z: 387.7 (M+H)+ (calc. for C20H26N4O4: 386.4).
1,2-ビス(Nα-Boc-Tyr-アミノ)エタン (500 mg, 0.90 mmol)とアニソール (0.14 ml, 1.3 mmol)を、TFA (1.4 ml, 18 mmol)に溶解し、室温で１時間撹拌した。エーテルを加え、生じた沈殿をHPLCで精製し、水を用いて凍結乾燥し、目的物を得た。
収量 350 mg (63 %), Rf4 = 0.30, tR (C) = 5.5 min.
TOF-MS m/z: 387.7 (M+H)+ (calc. for C20H26N4O4: 386.4).
参考例５
１） 1,8-ビス(Nα-Boc-Tyr-アミノ)オクタン
Nα-Boc-Tyr-OH (5.6 g, 20 mmol)、1,8-diアミノオクタン (1.4 g, 10 mmol)、およびBOP (11 g, 24 mmol)を Et3N (3.4 ml, 24 mmol)を含むDMF (50 ml)に溶解し加え、室温で15時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をAcOEtで抽出し、抽出液を5%Na2CO3水溶液、水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣に石油エーテルを加え、生じた沈殿をろ取し、目的物を得た。
収量 6.1 g (91 %), 融点 159-160 ℃, Rf4 = 0.60.
元素分析 C36H54N4O8・0.5H2O
計算値：C, 63.6; H, 8.09; N, 8.23.
実験値：C, 63.9, H, 8.23; N, 7.97.
１） 1,8-ビス(Nα-Boc-Tyr-アミノ)オクタン
Nα-Boc-Tyr-OH (5.6 g, 20 mmol)、1,8-diアミノオクタン (1.4 g, 10 mmol)、およびBOP (11 g, 24 mmol)を Et3N (3.4 ml, 24 mmol)を含むDMF (50 ml)に溶解し加え、室温で15時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をAcOEtで抽出し、抽出液を5%Na2CO3水溶液、水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣に石油エーテルを加え、生じた沈殿をろ取し、目的物を得た。
収量 6.1 g (91 %), 融点 159-160 ℃, Rf4 = 0.60.
元素分析 C36H54N4O8・0.5H2O
計算値：C, 63.6; H, 8.09; N, 8.23.
実験値：C, 63.9, H, 8.23; N, 7.97.
２） 1,8-ビス(Tyr-アミノ)オクタン・2TFA
1,8-ビス(Nα-Boc-Tyr-アミノ）オクタン (1.0 g, 1.5 mmol)とアニソール (0.45 ml, 4.2 mmol)を、TFA (4.5 ml, 60 mmol)に溶解し、室温で１時間撹拌した。エーテルを加え、生じた沈殿をHPLCで精製し、水を用いて凍結乾燥し、目的物を得た。
収量 320 mg (30 %), Rf4 = 0.30, tR (C) = 18.3 min.
TOF-MS m/z: 471.2 (M + H))+ (calc. for C26H38N4O4: 470.4).
1,8-ビス(Nα-Boc-Tyr-アミノ）オクタン (1.0 g, 1.5 mmol)とアニソール (0.45 ml, 4.2 mmol)を、TFA (4.5 ml, 60 mmol)に溶解し、室温で１時間撹拌した。エーテルを加え、生じた沈殿をHPLCで精製し、水を用いて凍結乾燥し、目的物を得た。
収量 320 mg (30 %), Rf4 = 0.30, tR (C) = 18.3 min.
TOF-MS m/z: 471.2 (M + H))+ (calc. for C26H38N4O4: 470.4).
参考例６
１） Boc-Dmt-OH
２，６−ジメチル-L-チロシン・モノ塩酸塩(4.7 g, 0.018 mol)を水(20 ml)に溶解し、トリエチルアミン（4.9 ml, 0.036 mol）を加えた。ジ−t-ブチルジカルボネイト(3.9 g, 0.020 mol)をジオキサン(20 ml)に溶解し、上記水溶液に加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残渣のオイルをクエン酸水溶液に懸濁し、AcOEtで抽出した。有機層を飽和食塩水、水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣にヘキサンを加えて沈殿物を得、これを吸引ろ過し目的のBoc-Dmt-OHを得た。
収量 5.5 g （収率：97%）, 融点 174-177 ℃, Rf2=0.80. [α]D 23=-11.0(C=1,MeOH)
元素分析値 C16H23NO5・0.1H2O
計算値：C, 61.8; H, 7.51; N, 4.50
実験地：C, 61.8; H, 7.54; N, 4.45
１） Boc-Dmt-OH
２，６−ジメチル-L-チロシン・モノ塩酸塩(4.7 g, 0.018 mol)を水(20 ml)に溶解し、トリエチルアミン（4.9 ml, 0.036 mol）を加えた。ジ−t-ブチルジカルボネイト(3.9 g, 0.020 mol)をジオキサン(20 ml)に溶解し、上記水溶液に加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残渣のオイルをクエン酸水溶液に懸濁し、AcOEtで抽出した。有機層を飽和食塩水、水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣にヘキサンを加えて沈殿物を得、これを吸引ろ過し目的のBoc-Dmt-OHを得た。
収量 5.5 g （収率：97%）, 融点 174-177 ℃, Rf2=0.80. [α]D 23=-11.0(C=1,MeOH)
元素分析値 C16H23NO5・0.1H2O
計算値：C, 61.8; H, 7.51; N, 4.50
実験地：C, 61.8; H, 7.54; N, 4.45
本発明のオピオイドペプチド誘導体について、以下の実験例に示す通り、マウス脳由来オピオイド受容体を用いたレセプター競合アッセイを行うことによってオピオイド受容体親和性を測定し、モルモット回腸（GPI）法及びマウスの輸精管（MVD）法によりアゴニストであるかアンタゴニストであるかを試験し最終的にTail Pressure法により鎮痛効果を測定し、本発明のオピオイドペプチド誘導体の薬理効果を確認した。
実験例１
オピオイドレセプター親和性の測定：
実施例および参考例において合成したオピオイドペプチド誘導体について、公知の方法にしたがって、μ−およびδ−オピオイドレセプター親和性がラット脳組織から得たシナプス膜分画を用いた競合的レセプターアッセイにより求められた。即ち、平均体重が150−180ｇであるSprague-Dawleyラットを断首して致死させた後、小脳を除去した脳組織を５０μｇ/ｍl 大豆トリプシンインヒビター を含む0.32 M ショ糖と50μg/ml 大豆トリプシンインヒビター含有10 mM HEPES (pH 7.5)でホモジナイズし、分画遠沈してシナプス膜分画（Ｐ２分画）を得、Ｐ２分画から内在性リガンドを除去するため100mM NaCl, 0.1mM GDP, 大豆トリプシンインヒビターを含む50mM HEPES (pH 7.5)でプレインキュベートした。
オピオイドレセプター親和性の測定：
実施例および参考例において合成したオピオイドペプチド誘導体について、公知の方法にしたがって、μ−およびδ−オピオイドレセプター親和性がラット脳組織から得たシナプス膜分画を用いた競合的レセプターアッセイにより求められた。即ち、平均体重が150−180ｇであるSprague-Dawleyラットを断首して致死させた後、小脳を除去した脳組織を５０μｇ/ｍl 大豆トリプシンインヒビター を含む0.32 M ショ糖と50μg/ml 大豆トリプシンインヒビター含有10 mM HEPES (pH 7.5)でホモジナイズし、分画遠沈してシナプス膜分画（Ｐ２分画）を得、Ｐ２分画から内在性リガンドを除去するため100mM NaCl, 0.1mM GDP, 大豆トリプシンインヒビターを含む50mM HEPES (pH 7.5)でプレインキュベートした。
μ−オピオイドレセプターアゴニストであるトリチウム標識化[3H]DAGOおよびδ−オピオイドレセプター選択性の高いトリチウム標識化[3H]DPDPEをそれぞれ放射性リガンドとして使用し、該シナプス膜の一部を被験ペプチド誘導体と共に一定時間インキュベートすることによって、シナプス膜分画に対する放射性リガンドと被験ペプチド誘導体との交換反応に基づく競合的レセプター結合アッセイ(Radiolabeled receptor assay: RRA)を行なった。この際目的リガンドとの交換反応を一定条件下で行なった後、シナプス膜分画に残存する放射線を測定し、シナプス膜分画に吸着したリガンド量を算出するのであるが、放射性リガンドと目的リガンドとの間で競合してレセプターとの結合がおこるものと仮定し、放射性リガンドの最大特異的結合を50%阻害する濃度（IC50）を求め、これから親和性結合定数(Affinity constant (Ki))をCheng等の方法(Cheng, Y., Biochem.Pharmcol., 22, 3099 (1973))により算出した。
得られた結果を下表に示す。
得られた結果を下表に示す。
実験例２：
各種オピオイドレセプターに対するアゴニスト・アンタゴニスト活性の測定：
モルモット回腸（GPI）及びマウスの輸精管（MVD）を用い、オピオイド化合物のアゴニスト・アンタゴニスト活性に関するアッセイ試験を行なった。即ち、体重が300g前後の雄性モルモットを放血死させて、回盲結合部位に直近の回腸から長さ10ｃｍ程度の回腸片を摘出し、36℃に低温保持したKrebs等張液を満たしたマグヌス管内に、アイソトニックトランスデユーサーにより１ｇの静止張力をかけた状態で載置し、次いで酸素通気処理（95％O2/5%CO2）を行なった。次いで30Ｖで0.5ミリ秒の電気刺激を与えてモルモット回腸縦走筋を収縮させ、収縮が安定した後ペプチダーゼインヒビターを添加し、本発明の被験ペプチド誘導体を加えて、モルモット回腸縦走筋の電気収縮の変化増幅器と記録計とに接続したGrass FTO 0.3トランスデユーサーによってモニターした。オピオイド活性は、被験ペプチド誘導体添加後の収縮抑制とナロキソン添加による収縮抑制解除とによって判定した。なお、モルモット回腸縦走筋の電気収縮を50%抑制する濃度を測定し、これをIC50とした。
また、マウスMVDアッセイにおいて、モルモット回腸の代わりにマウス輸精管を用いて同様の操作を行ない、マウス輸精管の電気収縮を５０％抑制する濃度ＩＣ50を測定した。
なお、GPIアッセイにおいては、オピオイド作用は主としてμ−オピオイド受容体によって仲介され、一方MVDアッセイにおいては電気収縮の阻害はδ−オピオイド受容体との相互作用によることが明らかにされているので、それぞれの電気収縮を５０％抑制する濃度は、アゴニスト効力であるものとみなした。本発明のペプチド誘導体について得られた結果を下表に示す。
各種オピオイドレセプターに対するアゴニスト・アンタゴニスト活性の測定：
モルモット回腸（GPI）及びマウスの輸精管（MVD）を用い、オピオイド化合物のアゴニスト・アンタゴニスト活性に関するアッセイ試験を行なった。即ち、体重が300g前後の雄性モルモットを放血死させて、回盲結合部位に直近の回腸から長さ10ｃｍ程度の回腸片を摘出し、36℃に低温保持したKrebs等張液を満たしたマグヌス管内に、アイソトニックトランスデユーサーにより１ｇの静止張力をかけた状態で載置し、次いで酸素通気処理（95％O2/5%CO2）を行なった。次いで30Ｖで0.5ミリ秒の電気刺激を与えてモルモット回腸縦走筋を収縮させ、収縮が安定した後ペプチダーゼインヒビターを添加し、本発明の被験ペプチド誘導体を加えて、モルモット回腸縦走筋の電気収縮の変化増幅器と記録計とに接続したGrass FTO 0.3トランスデユーサーによってモニターした。オピオイド活性は、被験ペプチド誘導体添加後の収縮抑制とナロキソン添加による収縮抑制解除とによって判定した。なお、モルモット回腸縦走筋の電気収縮を50%抑制する濃度を測定し、これをIC50とした。
また、マウスMVDアッセイにおいて、モルモット回腸の代わりにマウス輸精管を用いて同様の操作を行ない、マウス輸精管の電気収縮を５０％抑制する濃度ＩＣ50を測定した。
なお、GPIアッセイにおいては、オピオイド作用は主としてμ−オピオイド受容体によって仲介され、一方MVDアッセイにおいては電気収縮の阻害はδ−オピオイド受容体との相互作用によることが明らかにされているので、それぞれの電気収縮を５０％抑制する濃度は、アゴニスト効力であるものとみなした。本発明のペプチド誘導体について得られた結果を下表に示す。
1,4-ビス(2,6-ジメチル-L-チロシルアミノ)ブタン（実施例１の化合物)および1,6-ビス(2,6-ジメチル-L-チロシルアミノ)ヘキサン（実施例４の化合物)の鎮痛効果について：これらの化合物については、本願発明者によって合成された新規化合物である。これらの化合物には、細胞に発現させたオピオイド受容体に対する結合実験から、高いμ受容体結合性が見られている。また、モルモット腸管およびマウス輸精管を用いた実験で、アゴニスト活性が認められている。従って、これらの化合物には鎮痛効果を有することが推測される。そこで、ラットを用いてこれら化合物を側脳室内(i.c.v.)、静脈内あるいは皮下にそれぞれ投与し、鎮痛効果を調べた。
方法
体重110から130gのSD系雄ラットを用い、1群5匹とした。鎮痛効果はRandoll-Seritto法により調べた。すなわち、圧刺激鎮痛効果測定装置を用いてラット後肢に圧を加え、ラットが逃避反応を現す閾値を測定して鎮痛効果の指標とした。閾値はmmHgで表した。測定時には、組織の損傷を避けるために、後肢に加える圧は100mmHgを上限とした。
１）側脳室内投与 (i.c.v.)を行う場合には、軽いエーテル麻酔下にラットを脳定位固定装置に固定し、頭部皮膚切開後、bregma位置から横1.5〜2.0mm、深さ3.5〜4.0mmに投与用カニューレを挿入した。投与容量は10μl/動物とした。鎮痛作用の観察は、投与前、投与後30分、1、2、3、4および5時間に行った。投与量は両化合物とも0.1、1および10μg/動物とし、別に実施例１の化合物 10μg/動物i.c.v.直後に塩酸ナルトレキソン5mg/kg を皮下投与した群および実施例４の化合物 10μg/動物i.c.v.直後に塩酸ナルトレキソン5mg/kg を皮下投与した群を作った。また、陽性対象群として塩酸モルヒネ3μg/動物i.c.v.群を、対照群として生理食塩水10μl/動物i.c.v.群を、それぞれ作った。
体重110から130gのSD系雄ラットを用い、1群5匹とした。鎮痛効果はRandoll-Seritto法により調べた。すなわち、圧刺激鎮痛効果測定装置を用いてラット後肢に圧を加え、ラットが逃避反応を現す閾値を測定して鎮痛効果の指標とした。閾値はmmHgで表した。測定時には、組織の損傷を避けるために、後肢に加える圧は100mmHgを上限とした。
１）側脳室内投与 (i.c.v.)を行う場合には、軽いエーテル麻酔下にラットを脳定位固定装置に固定し、頭部皮膚切開後、bregma位置から横1.5〜2.0mm、深さ3.5〜4.0mmに投与用カニューレを挿入した。投与容量は10μl/動物とした。鎮痛作用の観察は、投与前、投与後30分、1、2、3、4および5時間に行った。投与量は両化合物とも0.1、1および10μg/動物とし、別に実施例１の化合物 10μg/動物i.c.v.直後に塩酸ナルトレキソン5mg/kg を皮下投与した群および実施例４の化合物 10μg/動物i.c.v.直後に塩酸ナルトレキソン5mg/kg を皮下投与した群を作った。また、陽性対象群として塩酸モルヒネ3μg/動物i.c.v.群を、対照群として生理食塩水10μl/動物i.c.v.群を、それぞれ作った。
２）静脈内投与(i.v.)を行う場合には尾静脈内に、皮下投与(s.c.)を行う場合には背部皮下に、それぞれ2ml/kg体重の容量で投与した。静脈内投与の場合には、実施例１の化合物および実施例４の化合物共に、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg投与群、生理食塩水2ml/kgおよび塩酸モルヒネ5mg/kg投与群をそれぞれ作った。皮下投与の場合には、実施例１の化合物および実施例４の化合物共に、10mg/kg、30mg/kg、100mg/kg投与群、生理食塩水2ml/kgおよび塩酸モルヒネ5mg/kg投与群をそれぞれ作った。鎮痛作用の観察は、静脈内投与の場合は投与前、投与後15分、30分、1時間および2時間に、皮下投与の場合には投与前、投与後30分、1、2および3時間にそれぞれ行った。
被検薬物投与群について、各投与群間と対照群との間ならびに投与前と投与後の各時間の値との間のそれぞれの有意差検定を行うためには、Dunnetの多重比較検定法を用いた。塩酸モルヒネ投与群と対照群との間の有意差検定を行うための統計処理には、Studentのt-testを用いた。塩酸モルヒネ投与群の投与前と投与後の各時間値との間の有意差検定を行うためには、Dunnetの多重比較検定法を用いた。有意水準は危険率5％以下（両側検定）とした。
被検薬物投与群について、各投与群間と対照群との間ならびに投与前と投与後の各時間の値との間のそれぞれの有意差検定を行うためには、Dunnetの多重比較検定法を用いた。塩酸モルヒネ投与群と対照群との間の有意差検定を行うための統計処理には、Studentのt-testを用いた。塩酸モルヒネ投与群の投与前と投与後の各時間値との間の有意差検定を行うためには、Dunnetの多重比較検定法を用いた。有意水準は危険率5％以下（両側検定）とした。
側脳室内投与の結果を表３に示す。
生理食塩水投与群には、投与後のいずれの時間にも逃避反応閾値に有意な変化は見られなかった。塩酸モルヒネ3μg/動物を投与した場合には、投与後30分、1時間および3時間に投与前と較べて有意な閾値の上昇が認められた。
実施例１の化合物投与群では、10μg投与群に投与後30分および1時間に投与前と較べて有意な閾値上昇が見られた。実施例１の化合物 10μg投与群に見られた閾値の上昇は、ナルトレキソン5 mg/kg皮下投与により消失した。一方実施例４の化合物については、1μg/動物投与群で投与後4および5時間に閾値の有意な上昇が見られた。しかし、10μg/動物投与群では投与後のいずれの時間にも閾値に有意な変化は見られなかった。実施例４の化合物 10μg投与直後にナルトレキソン5mg/kgを皮下投与した群では、投与後30分、1および4時間で有意の閾値上昇が見られた。
実施例１の化合物投与群では、10μg投与群に投与後30分および1時間に投与前と較べて有意な閾値上昇が見られた。実施例１の化合物 10μg投与群に見られた閾値の上昇は、ナルトレキソン5 mg/kg皮下投与により消失した。一方実施例４の化合物については、1μg/動物投与群で投与後4および5時間に閾値の有意な上昇が見られた。しかし、10μg/動物投与群では投与後のいずれの時間にも閾値に有意な変化は見られなかった。実施例４の化合物 10μg投与直後にナルトレキソン5mg/kgを皮下投与した群では、投与後30分、1および4時間で有意の閾値上昇が見られた。
静脈内投与の結果を表４に示す。
生理食塩水投与群には、投与後のいずれの時間にも逃避反応閾値に有意な変化は見られなかった。塩酸モルヒネ5mg/kg投与群では、投与後15分、30分、および1時間に逃避反応閾値に投与前と較べて有意な上昇が認められた。
実施例１の化合物投与群では、10mg/kg投与群に投与後15分で閾値の有意な上昇が見られた。実施例４の化合物投与群では、いずれの投与量においてもすべての測定時間で有意な閾値の変化は見られなかった。
実施例１の化合物投与群では、10mg/kg投与群に投与後15分で閾値の有意な上昇が見られた。実施例４の化合物投与群では、いずれの投与量においてもすべての測定時間で有意な閾値の変化は見られなかった。
皮下投与の結果を表５に示す。
生理食塩水投与群には、投与後のいずれの時間にも逃避反応閾値に有意な変化は見られなかった。塩酸モルヒネ5mg/kg投与群では急激な閾値の上昇が見られ、投与後30分、1時間および2時間に投与前と較べて有意な上昇が認められた。しかし、投与3時間後には有意な閾値上昇は見られなかった。
実施例１の化合物 10mg/kg投与群では、閾値の上昇傾向が見られたが、投与後2時間で対照群との間に有意差が見られたのみであった。30mg/kg投与群では、投与後1および2時間で投与前と較べて有意の閾値上昇が見られた。100mg/kg投与群ではモルヒネ5mg/kg投与の場合と同様の閾値上昇が観察され、投与後のすべての測定時間で投与前と較べて有意の上昇が見られた。
実施例１の化合物 10mg/kg投与群では、閾値の上昇傾向が見られたが、投与後2時間で対照群との間に有意差が見られたのみであった。30mg/kg投与群では、投与後1および2時間で投与前と較べて有意の閾値上昇が見られた。100mg/kg投与群ではモルヒネ5mg/kg投与の場合と同様の閾値上昇が観察され、投与後のすべての測定時間で投与前と較べて有意の上昇が見られた。
実施例４の化合物 10mg/kg投与群では、閾値にわずかな上昇傾向が見られたが、投与前ならびに対照群との間に有意差は見られなかった。30mg/kg投与群では閾値は徐々に上昇し、投与後2時間で投与前の値と較べて有意な上昇が見られた。100mg/kg投与群では、閾値は急激に上昇し、投与後30分、1および2時間の測定値に投与前の値と較べて有意な差が見られたが、投与後3時間では、有意な上昇は見られなかった。
静脈内投与した場合にも実施例１の化合物 10mg/kgは鎮痛効果を現したが、モルヒネ10mg/kg投与の場合と較べて弱く、その持続時間も短かった。一方、実験に用いたすべての用量で実施例４の化合物には鎮痛効果は見られなかった。
皮下投与した場合には、実施例１の化合物および実施例４の化合物ともに鎮痛効果を現した。実施例１の化合物は10mg/kgにより投与2時間後に弱いが対照群と較べて有意な鎮痛効果を現した。この鎮痛効果は用量を増加させることにより、より早く発現し、より強くなり、また持続時間も長くなった。実施例１の化合物 100mg/kg皮下投与による鎮痛効果は、モルヒネ5mg/kg皮下投与による効果にほぼ匹敵し、効果の持続時間はモルヒネより長かった。実施例４の化合物は30mg/kg皮下投与により、投与2時間後に有意な鎮痛効果を現した。100mg/kg投与時には投与30分後から有意な鎮痛効果を現した。実施例４の化合物のこの鎮痛効果は、実施例１の化合物より弱く、持続時間も短かった。ここで見られた作用発現までに時間を要したことならびに用量増大に伴い効果の持続時間が延長したことは、これら化合物が皮下投与部位から比較的緩やかに吸収されることあるいはこれら化合物の代謝産物が鎮痛作用を有している可能性を示している。
以上の実験成績から、実施例１の化合物および実施例４の化合物はμオピオイド受容体を介する鎮痛効果を有することが明らかとなった。
本発明の式（１）で表されるペプチド誘導体またはその塩は、文献未載の新規化合物であり、オピオイドレセプターに特異的親和性を有し、そして鎮痛作用などの種々のモルヒネ様生理学的活性を示す。
従って、本発明の式（１）で表されるペプチド誘導体またはその塩は、鎮痛剤、または他のオピオイドレセプター活性に伴う神経疾患の治療または予防剤として使用しうる。
静脈内投与した場合にも実施例１の化合物 10mg/kgは鎮痛効果を現したが、モルヒネ10mg/kg投与の場合と較べて弱く、その持続時間も短かった。一方、実験に用いたすべての用量で実施例４の化合物には鎮痛効果は見られなかった。
皮下投与した場合には、実施例１の化合物および実施例４の化合物ともに鎮痛効果を現した。実施例１の化合物は10mg/kgにより投与2時間後に弱いが対照群と較べて有意な鎮痛効果を現した。この鎮痛効果は用量を増加させることにより、より早く発現し、より強くなり、また持続時間も長くなった。実施例１の化合物 100mg/kg皮下投与による鎮痛効果は、モルヒネ5mg/kg皮下投与による効果にほぼ匹敵し、効果の持続時間はモルヒネより長かった。実施例４の化合物は30mg/kg皮下投与により、投与2時間後に有意な鎮痛効果を現した。100mg/kg投与時には投与30分後から有意な鎮痛効果を現した。実施例４の化合物のこの鎮痛効果は、実施例１の化合物より弱く、持続時間も短かった。ここで見られた作用発現までに時間を要したことならびに用量増大に伴い効果の持続時間が延長したことは、これら化合物が皮下投与部位から比較的緩やかに吸収されることあるいはこれら化合物の代謝産物が鎮痛作用を有している可能性を示している。
以上の実験成績から、実施例１の化合物および実施例４の化合物はμオピオイド受容体を介する鎮痛効果を有することが明らかとなった。
本発明の式（１）で表されるペプチド誘導体またはその塩は、文献未載の新規化合物であり、オピオイドレセプターに特異的親和性を有し、そして鎮痛作用などの種々のモルヒネ様生理学的活性を示す。
従って、本発明の式（１）で表されるペプチド誘導体またはその塩は、鎮痛剤、または他のオピオイドレセプター活性に伴う神経疾患の治療または予防剤として使用しうる。
Claims (4)
- 下記式（１）によって表されるペプチド誘導体またはその塩。
- 式（１）で表わされるペプチド誘導体において、Ｒ1がメチル基である請求項１に記載の化合物。
- 式（１）で表わされるペプチド誘導体において、ｎが４または６の整数である請求項１に記載の化合物。
- 請求項１に記載の式（１）で表わされるペプチド誘導体またはその塩を有効成分として含んでなる医薬組成物。
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