JP4450365B2 - 多環式グアニンホスホジエステラーゼｖ阻害剤 - Google Patents

Description

（発明の分野）
本発明は、多環式ヌクレオチドグアニンホスホジエステラーゼＶ阻害剤に関する。

（関連技術の説明）
ホスホジエステラーゼ（「ＰＤＥ」）Ｖ阻害剤化合物は、Ｋｅｎｎｅｔｈ Ｊ．Ｍｕｒｒａｙ ｉｎ Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ Ｖ_Ａ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＤＮ ＆ Ｐ６（３），ｐｐ．１５０〜１５６（１９９３年４月）（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）により、多数の生理的障害に対して潜在的な治療価値を有することが記述されている。このＭｕｒｒａｙの文献で開示された１つの化合物には、ＭＩＭＡＸ、すなわち、その８位置が−ＮＨＣＨ_３基で置換された多環式キサンチンＰＤＥ Ｖ阻害剤がある。米国特許第５，４０９，９３４号、米国特許第５，４７０，５７９号、ＷＯ９３／２３４０１、ＷＯ９２／０５１７６およびＷＯ９２／０５１７５（それらの各内容は、本明細書中で参考として援用されている）は、その８位置が多数の異なる官能基で置換された一連のキサンチンＰＤＥ Ｖ阻害剤を開示している。インポテンツを治療するのに有用な他の種類の複素環式ＰＤＥ Ｖ阻害剤は、米国特許第６，１４０，３２９号、米国特許第６，１００，２７０号およびＷＯ９４／２８９０２で開示されており、それらの全ての内容は、その全体において本明細書中で参考として援用されている。

特定のＰＤＥ Ｖ阻害剤は、特定の適応症に有用であることが発見されている。例えば、特定のＰＤＥ Ｖ阻害剤をインポテンツに治療に使用することは、クエン酸シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｃｉｔｒａｔｅ）（Ｖｉａｇｒａ（登録商標）（Ｐｆｉｚｅｒ，ＮＹ．ＮＹ）としてよく知られているＰＤＥ Ｖ阻害剤）の導入と共に、商業的な成功を収めている。Ｖｉａｇｒａ（登録商標）の化学作用および使用は、勃起不全の治療における作用機構を含めて、ＥＰ０７０２５５５Ｂ１で教示されている。勃起不全を治療するのに有用な追加ＰＤＥ Ｖ阻害剤は、ＷＯ９９／２４４３３で開示されている。

勃起不全は、非常によく知られた健康上の問題であり、治療可能であり、米国では、３千万人以上の男性が発症している（６５才以上では、４人に１人）。勃起不全は、男性が性交を行うのに十分な勃起を持続して維持できないときに、起こる。過去には、心理的理由が勃起不全の最も一般的な解釈であるか、加齢によると考えられていた。しかしながら、研究者は、今日では、勃起不全の症例の７０％以上が身体的問題または医学的問題が原因であると考えている。以下を含めた勃起不全の原因となり得るいくつかの要因がある。

乏しい血液循環−アテローム性動脈硬化症（すなわち、動脈の硬化）、高血圧および高コレステロール。

神経障害−多発性硬化症、アルツハイマー病およびパーキンソン病。

ホルモンの不均衡−糖尿病、甲状腺障害および低テストステロンレベル。

外傷−脊髄の傷害、前立腺の手術または骨盤領域に対する他の外傷。

処方箋および店頭医薬品−血圧医薬品、抗欝薬および特定薬剤の組合せ。

生活習慣−喫煙、アルコールおよび他の薬物。

米国特許第５，９３９，４１９号および米国特許第５，３９３，７５５号（これらの両方の内容は、その全体において本明細書中で参考として援用されている）は、心血管障害および肺障害の治療に有用な多環式グアニンＰＤＥ Ｖ誘導体を開示している。

代表的な技術から明らかにように、特定のキサンチン／グアニンＰＤＥ Ｖ阻害剤は、心血管障害および肺障害の治療に有用であることが発見されているのに対して、他のものは、インポテンツを治療するのに有用であることが発見されている。

本発明の目的は、以下の１つまたはそれ以上を有する多環式グアニンＰＤＥ Ｖ阻害剤を提供することにある：有益な治療特性、有用な薬理学的特性および良好な代謝安定性。

本発明の他の目的は、ＰＤＥ Ｖが一定の役割を果たす種々の生理症状および疾患を治療するのに有効な多環式グアニンＰＤＥ Ｖ阻害剤を提供することにある。

本発明のさらに他の目的は、他の種類のＰＤＥ類よりも非常に強力かつ選択的な多環式グアニンＰＤＥ Ｖ阻害剤を提供することにある。

また、本発明の目的は、副作用を最小にして勃起不全を治療するのに特に有効な多環式グアニンＰＤＥ Ｖ阻害剤を提供することにある。

本発明のこれらの目的および他の目的は、以下の記述に進むにつれて、明らかとなる。

（発明の要旨）
本発明の１局面では、式（Ｉ．１）または（ＩＩ．１）を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物が提供される：

ここで、
ｑ＝０または１である；
Ｒ^１は、Ｈ、シクロアルキル、アルキル、Ｒ^２３−アルキル−またはＲ^２６である；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、互いに別個に、それぞれ、Ｈ。アルキル、シクロアルキル、アリール、Ｒ^２２−アリール−またはＲ^２４−アルキルである；あるいは
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それらが共に結合する炭素と一緒になって、４員〜７員環を形成し、そしてＲ^ｃは、Ｈまたはアルキルである；あるいは
Ｒ^ａおよびＲ^ｃは、それらが結合する各炭素と一緒になって、４員〜７員環を形成し、そしてＲ^ｂは、Ｈまたはアルキルである；
（ｉ）Ｘは、結合である；
Ｙは、Ｈ、Ｒ^２６、シクロアルキル、アルキル、Ｒ^２５−アルキルまたは−（ＣＨ_２）_ｔＴＣＯＲ^１００であり、ここで、ｔは、１〜６であり、Ｔは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、そしてＲ^１００は、Ｈ、Ｒ^２６、アルキルまたはＲ^２６−アルキル−である；そして
Ｒ^２は、モノハロアルキル、ポリハロアルキル（但し、トリフルオロメチルではない）、アジド、シアノ、オキシミノ、シクロアルケニル、ヘテロアリール、Ｒ^２２−ヘテロアリールまたはＲ^２７−アルキル−である；
（ｉｉ）Ｘは、結合である；
Ｙは、Ｑ−Ｖであり、ここで、Ｑは、結合またはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、そしてＶは、以下である：
（ａ）アリールであって、該アリールは、ニトロ、アミノスルホニル、シアノ、モノハロアルキル、ポリハロアルキル（但し、トリフルオロメチルではない）、チオール、アルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＯＣＦ_３またはアシルオキシで置換され、また、必要に応じて、Ｒ^２１からなる群から別個に選択される１個〜３個の追加置換基でさらに置換されている；
（ｂ）Ｒ^２２−ハロアリール；または
（ｃ）アリールまたはヘテロアリールであって、各々は、別個に、Ｖ基の隣接原子にて、２個の置換基（該置換基は、一緒になって、縮合した非芳香族４員〜８員炭素環または複素環を形成する）で置換され、また、必要に応じて、Ｒ^２１からなる群から別個に選択される１個〜２個の追加置換基でさらに置換されている；
Ｒ^２は、Ｈ、ハロ、−ＣＯＮＨＲ^６、−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^６、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、アジド、シアノ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ^６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ^２６、アミノスルホニル、アルキルまたはＲ^２３−アルキル−である；
（ｉｉｉ）Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−である；
Ｙは、上記（ｉ）項で定義されている；そして
Ｒ^２は、Ｒ^２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはＲ^２８−アルキル−である；
（ｉｖ）Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−である；
Ｙは、上記（ｉｉ）項で定義されている；そして
Ｒ^２は、アルキル、Ｒ^２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはＲ^２８−アルキル−である；
（ｖ）Ｘは、−ＳＯ−または−ＳＯ_２−である；
Ｙは、上記（ｉ）または（ｉｉ）項で定義されている；そして
Ｒ^２は、アルキル、Ｒ^２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはＲ^２８−アルキル−である；
（ｖｉ）Ｘは、−ＮＲ^８−である；
Ｙは、上記（ｉ）項で定義されている；そして
Ｒ^２は、（Ｒ^２９）_ｐ−アルキル、シクロアルキル、（Ｒ^３０）_ｐ−シクロアルキル、シクロアルケニル、（Ｒ^２９）_ｐ−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたは（Ｒ^３０）_ｐ−ヘテロシクロアルキルである；
（ｖｉｉ）Ｘは、−ＮＲ^８−である；
Ｙは、上記（ｉｉ）項で定義されている；そして
Ｒ^２は、アルキル、Ｒ^２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはＲ^３１−アルキル−である；あるいは
（ｖｉｉｉ）Ｘは、−Ｃ≡Ｃ−である；
Ｙは、上記（ｉ）または（ｉｉ）項で定義されている；そして
Ｒ^２は、アルキル、Ｒ^２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはＲ^２３−アルキル−である；
ここで、
Ｒ^６は、ＨまたはＲ^７である；
Ｒ^７は、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである；
Ｒ^８は、ヘテロシクロアルキルまたはＲ^６である；
Ｒ^２１は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、フェニル、ニトロ、アミノスルホニル、シアノ、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、チオール、アルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４、カルボキサミド、−ＯＣＦ_３およびアシルオキシからなる群からそれぞれ別個に選択される１個〜６個の置換基である；
Ｒ^２２は、アルキルおよびＲ^２１からなる群からそれぞれ別個に選択される１個〜６個の置換基である；
Ｒ^２３は、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルまたはＲ^２８である；
Ｒ^２４は、シクロアルキルまたはＲ^２６である；
Ｒ^２５は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはＲ^２６である；
Ｒ^２６は、アリール、Ｒ^２２−アリール−、ヘテロアリールまたはＲ^２２−ヘテロアリール−である；
Ｒ^２７は、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｒ^２２−ヘテロアリール−、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアミノまたはヘテロシクロアルキルアミノである；
Ｒ^２８は、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノまたはＲ^２５である；
Ｒ^２９は、アルコキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノまたはＲ^２６である；
Ｒ^３０は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノスルホニル、シアノ、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、チオール、アルキルチオ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアシルオキシである；
Ｒ^３１は、シクロアルキルまたはＲ^２８である；
Ｒ^３４は、アルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールである；そして
ｐは、１〜４である。

本発明は、式（Ｉ．１）または（ＩＩ．１）の少なくとも１種の化合物を包含し、これには、少なくとも１種の本発明化合物のいずれかおよび全ての鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体およびプロドラッグが含まれる。式（Ｉ．１）または（ＩＩ．１）の化合物はまた、それらの対応する塩、溶媒和物、エステルなどを含む。本発明は、さらに、本発明化合物または本発明化合物の混合物またはそれらの塩、溶媒和物またはエステルから調製した薬学的に受容可能な組成物を包含する。式（Ｉ．１）または（ＩＩ．１）の化合物は、種々の疾患、症状および生理障害（例えば、性的機能不全、特に、インポテンツ（例えば、勃起不全））を治療するのに有用であり得る。

本発明の以下の詳細な説明（その好ましい実施態様を含めて）から、本発明は、さらによく理解できる。

（用語の定義および用法）
本明細書中では、以下の定義および用語が使用されるか、そうでなければ、当業者に公知である。特に明記しない限り、以下の定義は、本明細書および請求の範囲の全体にわたって適用される。これらの定義は、特に明記しない限り、用語が単独で使用されているか他の用語と併用されているかとは無関係に、適用される。それゆえ、「アルキル」との定義は、「アルキル」だけでなく、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分にも適用される。

本明細書中で使用する「置換された」とは、所定構造内の１個またはそれ以上の原子またはラジカル（通常、水素原子）を、特定の基から選択した原子またはラジカルで置き換えることを意味する。１個より多い原子またはラジカルが同じ特定の基から選択した置換基で置き換え得る状況では、それらの置換基は、特に明記しない限り、各位置にて、同一または異なり得る。特定の基（例えば、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アリールアルキル基、アルキルアリール基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基）のラジカルは、互いに別個にかまたは一緒に、特に明記しないか明らかでないか公知でない限り、置換された任意の基上の置換基であり得る。

本明細書中で使用する「ヘテロ原子」との用語は、窒素原子、イオウ原子または酸素原子を意味する。同じ基内の複数のヘテロ原子は、同一または異なり得る。

本明細書中で使用する「アルキル」との用語は、非置換または置換の直鎖または分枝の炭化水素基を意味し、これは、好ましくは、１個〜２４個の炭素原子、さらに好ましくは、１個〜１２個の炭素原子、さらにより好ましくは、１個〜８個の炭素原子、最も好ましくは、１個〜６個の炭素原子を有する。

本明細書中で使用する「シクロアルキル」との用語は、非置換または置換の飽和で安定な非芳香族炭素環を意味し、これは、好ましくは、３個〜１５個の炭素原子、さらに好ましくは、３個〜８個の炭素原子を有する。その炭素環ラジカルは、飽和であり、１個〜３個のシクロアルキル環、芳香環、複素環またはヘテロ芳香環で縮合（例えば、ベンゾ縮合）され得る。このシクロアルキルは、安定な構造を生じる任意の環内炭素原子で結合され得る。好ましい炭素環は、５個〜６個の炭素を有する。炭素環ラジカルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。

本明細書中で使用する「アルケニル」との用語は、少なくとも１個の二重結合が存在している非置換または置換の不飽和の直鎖または分枝炭化水素鎖であり、これは、好ましくは、２個〜１４個の炭素原子、さらに好ましくは、２個〜１２個の炭素原子を有する。

本明細書中で使用する「シクロアルケニル」との用語は、少なくとも１個の二重結合が存在している非置換または置換の不飽和炭素環を意味し、これは、好ましくは、３個〜１５個の炭素原子、さらに好ましくは、５個〜８個の炭素原子を有する。シクロアルケニル基は、不飽和炭素環式基である。シクロアルケニル基の例には、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。

本明細書中で使用する「アルキニル」との用語は、少なくとも１個の三重結合が存在している非置換または置換の不飽和直鎖または分枝炭化水素鎖であり、これは、好ましくは、２個〜１２個の炭素原子、さらに好ましくは、２個〜１０個の炭素原子を有する。

本明細書中で使用する「ビシクロアルキル」との用語は、飽和の直鎖縮合または架橋炭素環を意味し、これは、好ましくは、５個〜１２個の炭素原子を有する。

本明細書中で使用する「アリール」との用語は、置換または非置換の芳香族一環式または二環式の炭素環系を意味し、これは、１個〜２個の芳香環を有する。このアリール部分は、一般に、６個〜１４個の炭素原子を有し、そのアリール部分の全ての利用可能で置換可能な炭素原子は、可能な結合点であると解釈される。代表例には、フェニル、クメニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。もし望ましいなら、この炭素環部分は、１個〜５個、好ましくは、１個〜３個の部分（例えば、モノ〜ペンタハロ、アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノなど）で置換できる。

本明細書中で使用する「ヘテロアリール」との用語は、１個または２個の芳香族を含有しかつ芳香環内に少なくとも１個の窒素原子、酸素原子またはイオウ原子を含有する一環式または二環式の環系を意味する。ヘテロアリール基（二環式ヘテロアリール基を含めて）は、非置換であり得るか、複数の置換基（好ましくは、１個〜５個の置換基、さらに好ましくは、１個、２個または３個の置換基（例えば、モノ〜ペンタハロ、アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノなど））で置換できる。典型的には、ヘテロアリール基は、５個または６個の原子を有する一環式基または９個または１０個の原子を有する二環式基を意味し、その少なくとも１個は、炭素であり、そして、少なくとも１個の酸素原子、イオウ原子または窒素原子を有し、これらは、芳香族特性を与えるのに十分な数のパイ（π）電子を有する炭素環で中断されている。代表的なヘテロアリール（ヘテロ芳香族）基には、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、フラニル基、ベンゾフラニル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾキサゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル基、イソキサゾリル基、１，３，５−トリアジニル基およびインドリル基がある。

本明細書中で使用する「ヘテロシクロアルキル」との用語は、非置換または置換の飽和環系を意味し、これは、３員〜１５員、好ましくは、３員〜８員を有し、その環の一部として、炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を含有する。

本明細書中で使用する「複素環」との用語は、非置換または置換の飽和環または不飽和環を意味し、これは、その環内にて、炭素原子および１個またはそれ以上のヘテロ原子から構成される。複素環は、一環式または多環式であり得る。一環式の環は、好ましくは、３個〜８個の原子、最も好ましくは、５個〜７個の原子を含有する。２個の環からなる多環式の環系は、好ましくは、６個〜１６個の原子、最も好ましくは、１０個〜１２個の原子を含有する。３個の環からなる多環式の環系は、好ましくは、１３個〜１７個の原子、最も好ましくは、１４個〜１５個の原子を含有する。各複素環は、少なくとも１個のヘテロ原子を有する。特に明記しない限り、これらのヘテロ原子は、以下から別個に選択され得る：窒素原子、イオウ原子および酸素原子。

本明細書中で使用する「炭素環式」との用語は、特に明記しない限り、非置換または置換の飽和、不飽和炭化水素環を意味する。炭素環は、一環式または多環式であり得る。一環式の環は、好ましくは、３個〜８個の原子、最も好ましくは、５個〜７個の原子を含有する。２個の環を有する多環式の環は、好ましくは、６個〜１６個の原子、最も好ましくは、１０個〜１２個の原子を含有し、また、３個の環を有するものは、好ましくは、１３個〜１７個の原子、最も好ましくは、１４個〜１５個の原子を含有する。

本明細書中で使用する「アラルキル」または「アリールアルキル」との用語は、必要に応じて置換したアリール基で置換されたアルキル部分を意味する。代表的なアラルキル基には、ベンジル基および縮合二環系（これらは、１個のアリール基を含有する）が挙げられる。

本明細書中で使用する「アルキルアリール」との用語は、必要に応じて置換したアルキル基で置換されたアリール部分またはヘテロアリール部分を意味する。

特にそうでないことを明記しないか明らかでないか公知でない限り、複合用語の置換基（単一部分を同定するために組み合わされる複数の用語）が対象構造に結合する点は、その複合用語の最後の用語を介する。例えば、「アリールアルキル」置換基は、その置換基の「アルキル」部分を介して、標的構造に結合する。逆に、その置換基が「アルキルアリール」であるとき、それは、この置換基の「アリール」部分を介して、標的構造に結合する。同様に、シクロアルキルアルキル置換基は、その置換基の後者の「アルキル」部分を介して、標的構造に結合する（例えば、構造−アルキル−シクロアルキル）。

本明細書中で使用する「アルコキシ」との用語は、炭化水素鎖（例えば、アルキル基またはアルケニル基（例えば、−Ｏ−アルキルまたは−Ｏ−アルケニル））に結合した酸素原子を意味する。代表的なアルコキシ基には、メトキシ基、エトキシ基およびイソプロポキシ基が挙げられる。

本明細書中で使用する「ヒドロキシアルキル」との用語は、少なくとも１個のヒドロキシ置換基（例えば、−ＯＨ）を有するアルキル基を意味する。代表的なヒドロキシアルキル基には、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基およびヒドロキシプロピル基が挙げられる。

本明細書中で使用する「カルボキシアルキル」との用語は、カルボキシ置換基（例えば、−ＣＯＯＨ）を有するアルキル基を意味する。代表的なカルボキシアルキル基には、カルボキシメチル（−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ）基およびカルボキシエチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ）基、およびそれらの誘導体（例えば、対応するエステル）が挙げられる。

本明細書中で使用する「アミノアルキル」との用語は、アミノ部分で置換されたアルキル基（例えば、−アルキルＮＨ_２（例えば、アミノメチル））を意味する。

本明細書中で使用する「アルキルアミノ」との用語は、１個または２個のアルキル置換基を有するアミノ部分（例えば、−ＮＨ−アルキル（例えば、ジメチルアミノ））を意味する。

本明細書中で使用する「アルケニルアミノ」との用語は、１個または２個のアルケニル置換基を有するアミノ部分を意味し、ここで、そのアミノ基の窒素原子は、アルケン形成炭素原子に結合していない（例えば、−ＮＨ−ＣＨ_２−アルケニル（例えば、ジブテニルアミノ））。

本明細書中で使用する「アリールイミノ」との用語は、アリール基で置換されたアミン部分（例えば、−ＮＨ−アリール）を意味する。

本明細書中で使用する「カルボキサミド」との用語は、アミド置換基を有するカルボニル部分を意味する（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は、互いに別個に、それぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）。

本明細書中で使用する「アルキルアミノ」との用語は、１個のアルケニル置換基または２個のアルキル置換基を有するイミノ部分（例えば、−Ｃ＝Ｎ−アルキル）を意味する。

本明細書中で使用する「オキシミノ」との用語は、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ^６９ラジカルを有する化合物を意味し、ここで、Ｒ^６９は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアリールである。

本明細書中で使用する「アロイル」との用語は、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ラジカルを意味し、ここで、Ｒは、芳香族基である。代表的なアロイルには、ベンゾイルおよびナフトイルがある。

本明細書中で使用する「アリールオキシ」との用語は、アリール置換基を有する酸素原子（例えば、−Ｏ−アリール）を意味する。

本明細書中で使用する「アシル」または「カルボニル」との用語は、炭素−酸素二重結合（例えば、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）を意味し、これは、以下の式を有するカルボン酸のラジカルであり得る：アルキル−ＣＯ−、アリール−ＣＯ−、アリールアルキル−ＣＯ−、シクロアルキル−ＣＯ−、アルキルシクロアルキル−ＣＯ−またはヘテロアリール−ＣＯ−。代表的なアシル基には、アセチル基、プロピオニル基、ブタニル基およびベンゾイル基が挙げられる。

本明細書中で使用する「アシルオキシ」との用語は、アシル置換基（例えば、−Ｏ−アシル）を有する酸素原子（例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル）を意味する。

本明細書中で使用する「アシルアミノ」との用語は、アシル置換基を有するアミノ部分（例えば、−ＮＨ−アシル）、例えば、式−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキルを有するアミド、式−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−アルキルを有する尿素または式−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲを有するカーバメートを意味し、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。

本明細書中で使用する「ハロ」、「ハロゲン」または「ハロゲン化物」との用語は、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード原子のラジカルを意味する。塩化物、臭化物およびフッ化物は、好ましいハロゲン化物である。

本明細書中で使用する「低級炭化水素」（例えば、「低級アルキル」）との用語は、特に明記しない限り、１個〜８個の炭素原子、好ましくは、１個〜６個の炭素原子、最も好ましくは、１個〜４個の炭素原子から構成される炭化水素鎖を意味する。

本明細書中で使用する「ポリハロ」との用語は、「ポリハロ」との用語で修飾される基への少なくとも２個のハロ原子の置換を表す。

本明細書中で使用する「アミノスルホニル」との用語は、式−ＳＯ_２ＮＲ^７９Ｒ^８９を有する基を表し、ここで、Ｒ^７９およびＲ^８９は、互いに別個に、それぞれ、水素、低級アルキル（例えば、１個〜８個の炭素原子）またはアリールである。

本明細書中で使用する「スルホニル」との用語は、式−Ｓ（Ｏ）_２−を有する基を表す。

構造式において、変数が１回より多く現れるとき（例えば、Ｘが−Ｃ（ＯＲ^５９）_２−である場合に対するＲ^５９）、１回より多く現れる各変数の同定は、その変数の定義から別個に選択され得る。

本明細書中で使用する「プロドラッグ」との用語は、薬剤前駆体である化合物を表し、これは、患者に投与することに続いて、ある種の化学および／または生理的プロセスを経由して、インビボで、薬剤を放出する（例えば、プロドラッグは、生理的ｐＨにし、そして／または酵素作用を介して、所望の薬剤形態に変換される）。

本明細書中で使用する「式（Ｉ．１）または（ＩＩ．１）の化合物」との用語は、式（Ｉ．１）または（ＩＩ．１）により包含される化学構造を有する化合物を意味し、これには、その化合物のいずれかおよび全ての鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体およびプロドラッグが含まれる。式（Ｉ．１）または（ＩＩ．１）の化合物はまた、それらの対応する薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルおよび誘導体を含む。

本明細書中で使用する「薬学的組成物」との用語は、少なくとも１種の本発明化合物（例えば、ＰＤＥ Ｖ阻害剤）と少なくとも１種の薬学的に受容可能な賦形剤または担体との配合物を意味する。

操作実施例で示したもの以外、または特に明記しない限り、成分の量、反応条件などを表わす本明細書中および特許請求の範囲で使用される全ての数値は、いずれの場合にも、「約」との用語で修飾されることが理解される。

（発明の詳細な説明）
式（Ｉ．１）および／または（ＩＩ．１）の化合物およびそれらの変数の定義を上で参照すると、本発明の有利な実施態様は、以下の１つまたはそれ以上を含み得る：
１．Ｒ^１が、アリール、Ｒ^２２−アリール−、アルキルまたはＲ^２３−アルキル−であり、ここで、Ｒ^２２およびＲ^２３が、それぞれ別個に、発明の要旨で定義されている。好ましくは、Ｒ^１は、エチルである。

２．発明の要旨の（ｉ）項〜（ｖｉｉｉ）項にて、それぞれ、Ｒ^２が、（ｉ）Ｒ^２７−アルキル−、（ｉｉ）Ｒ^２３−アルキル−、（ｉｉｉ）Ｒ^２８−アルキル−、（ｉｖ）アルキルまたはＲ^２８−アルキル−、（ｖ）アルキルまたはＲ^２８−アルキル−、（ｖｉ）（Ｒ^２９）_ｐ−アルキル−、（ｖｉｉ）アルキルまたはＲ^３１−アルキル−または（ｖｉｉｉ）アルキルまたはＲ^２３−アルキル−であり、ここで、Ｒ^２３、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３１およびｐが、それぞれ別個に、発明の要旨で定義されている。

３．Ｘが、−ＮＨ−であり、そしてＲ^２が、

であり、ここで、Ｒ^８０が、Ｈまたはヒドロキシである。

４．Ｘが、−Ｏ−であり、Ｙが、発明の要旨の（ｉｉ）項で定義されており、そしてＲ^２が、アルキルまたはアラルキルである。

５．Ｘが、−Ｃ≡Ｃ−であり、そしてＲ^２が、アルキルまたはＲ^２６であり、ここで、Ｒ^２６が、発明の要旨で定義されている。

６．Ｘが、結合であり、Ｙが、発明の要旨の（ｉｉ）項で定義されており、そしてＲ^２が、ハロ、−ＣＯＮＨＲ^６、−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^６または−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ^６であり、ここで、Ｒ^６およびＲ^７が、それぞれ別個に、発明の要旨で定義されている。

７．Ｘが、結合であり、そしてＹが、

であり、ここで、Ｒ^３が、Ｈ、ハロまたはアルキルである。

８．Ｙが、

であり、ここで、Ｒ^５６が、ハロ、アルキルまたはシアノであり、そして
Ｒ^５が、ハロ、アルキルまたはシアノである。

９．（ａ）Ｒ^ａが、アルキルまたはＲ^２４−アルキル−であり、そしてＲ^ｂおよびＲ^ｃが、それぞれ、Ｈであり、ここで、Ｒ^２４が、発明の要旨で定義されているか、または
（ｂ）Ｒ^ａおよびＲ^ｂが、それらが共に結合する炭素と一緒になって、５員または６員環を形成し、そしてＲ^ｃが、Ｈであるか、または
（ｃ）Ｒ^ａおよびＲ^ｃが、それらが結合する各炭素と一緒になって、５員環を形成し、そしてＲ^ｂが、Ｈであるか、または
（ｄ）Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃが、それぞれＨである。

１０．Ｒ^８は、アルキルまたは水素である。

１１．Ｘが、−ＮＲ^８−であり、Ｙが、発明の要旨の（ｉ）または（ｉｉ）項で定義されており、そしてＲ^２が、式（ＩＩＩ．１）で定義された基である：

ここで、
Ｒ^８は、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、互いに別個に、Ｈ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボキシル、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、オキシミノ、アルキル、Ｒ^３２−アルキル−およびＲ^２６からなる群から選択され、ここで、
Ｒ^３２は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはＲ^２６であり、そして
Ｒ^２６は、発明の要旨で定義されている；または
Ｒ^９およびＲ^１０は、それらが結合する環の単数の炭素、複数の炭素および／またはヘテロ原子と一緒になって、７員〜１２員の直鎖縮合または架橋二環式環を形成し、そしてＲ^１１は、上で定義されている；または
Ｒ^１０およびＲ^１１は、互いに別個に、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４（ここで、Ｒ^３４は、発明の要旨で定義されている）、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、そしてＲ^９は、上で定義されている；または
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合する環の単数の炭素、複数の炭素および／またはヘテロ原子と一緒になって、７員〜１２員の直鎖縮合、スピロ縮合または架橋二環式環を形成し、そしてＲ^９は、上で定義されている；
ｌおよびｍは、互いに別個に、それぞれ、１〜３である；そして
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ^４Ｒ^１６）−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−または−ＮＲ^１２であり、ここで、
Ｒ^４およびＲ^１６は、互いに別個に、それぞれ、Ｈ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボキシル、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、オキシミノ、アルキル、Ｒ^３２−アルキル−およびＲ^２６であり、ここで、Ｒ^３２は、上で定義されており、そしてＲ^２６は、発明の要旨で定義されている；そして
Ｒ^１２は、ヘテロシクロアルキル、Ｒ^７、Ｒ^２６、−ＣＯＲ^１３、−ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１４、−ＣＯＮＲ^１３Ｒ^１５または−ＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１５であり、ここで、
Ｒ^７は、発明の要旨で定義されている；
Ｒ^１４は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＲ^２６であり、ここで、Ｒ^２６は、発明の要旨で定義されている；そして
Ｒ^１３およびＲ^１５は、互いに別個に、それぞれ、ＨおよびＲ^１４からなる群から選択される；または
Ｒ^１３およびＲ^１５は、それらが共に結合する窒素と一緒になって、４員〜８員環を形成する。

１２．Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１が、それぞれ、Ｈである、実施態様番号１１。

１３．Ｒ^２は、シクロプロピルアミノ、またはＲ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１置換基で置換されたシクロプロピルアミノであり、これらの置換基の各々は、それより大きい４員〜８員炭素環について実施態様番号１１で定義したものと同様に、別個に定義される。

１４．

ここで、
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^１、Ｒ^２、ＸおよびＹは、それぞれ別個に、発明の要旨で定義されている。好ましくは、本発明化合物は、化学構造（Ｉ．２）または（Ｉ．３）を有する。

１５．Ｙは、−Ｑ−Ｖであり、ここで、ＱおよびＶは、発明の要旨でそれぞれ別個に定義されている。

１６．Ｙは、ニトロ、アミノスルホニル、シアノ、モノハロアルキル、ポリハロアルキル（トリフルオロメチル以外）、チオール、アルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＯＣＦ_３またはアシルオキシ（例えば、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３および−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）の少なくとも１個の置換されたアラルキルである。

１７．Ｙは、以下の構造により表わされる：

ここで、
Ｒ^３３、Ｒ^４４およびＲ^５５の少なくとも１個は、互いに別個に、ニトロ、アミノスルホニル、シアノ、モノハロアルキル、ポリハロアルキル（トリフルオロメチル以外）、チオール、アルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＯＣＦ_３またはアシルオキシである；そして
Ｒ^３３、Ｒ^４４およびＲ^５５の残りは、互いに別個に、それぞれ、水素またはハロゲンであるか、Ｒ^３３、Ｒ^４４およびＲ^５５の少なくとも１個について上で定義した基の１個である；または
Ｒ^３３、Ｒ^４４およびＲ^５５の２個は、互いに一緒になって、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、酸素、イオウまたは窒素）を含有する４員〜７員の芳香環または非芳香環を形成する。

１８．Ｙは、以下の構造により表わされる：

ここで、
Ｒ^５は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノスルホニル、シアノ、モノハロアルキル、ポリハロアルキル（例えば、トリハロメチル）、チオール、アルキルチオ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＯＣＦ_３、アシルオキシ（例えば、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）またはカルボキシルである。

１９．Ｙは、以下の構造の１つにより表わされる：

２０．Ｘが結合である、実施態様１５、１６、１７、１８または１９。

２１．Ｘは、結合であり、そしてＹおよびＲ^２は、それぞれ別個に、発明の要旨の（ｉ）項で定義されている。

２２．式（Ｉ．１）を有する化合物：

ここで、
ｑは、０または１である；
Ｒ^１は、−ＣＨ_２ＣＨ_３である；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、それぞれ、Ｈである；または
Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、それぞれ、Ｈであり、そしてＲ^ａは、

である；または
Ｒ^ｂは、Ｈであり、そしてＲ^ａおよびＲ^ｃは、それらが結合する各炭素と一緒になって、５員環を結合する；または
Ｒ^ｃは、Ｈであり、そしてＲ^ａおよびＲ^ｂは、それら両方が結合する各炭素と一緒になって、５員環を結合する；
Ｘは、−ＮＨ−であり、そしてＲ^２は、

である；または
Ｘは、−Ｃ≡Ｃ−であり、そしてＲ^２は、

である；または
Ｘは、結合であり、そしてＲ^２は、

である；そして
Ｙは、

であり、ここで、
Ｒ^９５は、ＣｌまたはＢｒである。

ＰＤＥ Ｖの効力および／または本発明の化合物の選択性に影響を与えること以外の目的のために、特定の置換基が使用できることが分かる。

式（Ｉ．１）および（ＩＩ．１）の化合物は、泌尿生殖器疾患（例えば、男性および女性の性的機能不全、特に、勃起不全）を治療するのに有用である。本発明の多環式グアニンは、ＰＤＥ Ｖアイソザイム活性および選択性に関して、予想外に優れた特性を示した。

表Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩで列挙した以下の化合物は、本発明の例示である。

（表１）

本発明の化合物は、ＰＤＥ Ｖアイソザイムを阻害するのに有用であり得る。特定の化合物に対するアイソザイム活性およびアイソザイム選択性は、多数の方法で評価できる。例えば、酵素活性は、ＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０値で測定でき、これは、化合物がＰＤＥ Ｖの５０％阻害を生じるのに必要な濃度（ｎＭ）である。ＩＣ_５０の値が低い程、化合物がより活性となる。

化合物１〜２２（表Ｉ）は、１０ｎＭ未満のＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０および１５０を超えるＰＤＥ ＶＩ ＩＣ_５０／ＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０比を有していた。化合物２３〜４１（表ＩＩ）は、約１０と６０ｎＭの間のＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０および１５０を超えるＰＤＥ ＶＩ ＩＣ_５０／ＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０比を有していた。化合物４２〜６１（表ＩＩＩ）は、約１と１００ｎＭの間のＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０および約８０と１５０ｎＭの間のＰＤＥ ＶＩ ＩＣ_５０／ＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０比を有していた。表Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩにおける化合物について測定することにより、以下のようにグループ化され得るデータが得られた。

（表Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ）
１．［ＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０］：
Ａ．全ての化合物は、１００ｎＭ未満のＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０を有していた；
Ｂ．化合物番号１〜２２、３４、４２〜４４、５４および５６〜５９は、１０ｎＭ以下のＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０を有していた；そして
Ｃ．化合物番号６〜２０、２２、４２〜４４、５４、５６および５８は、５ｎＭ以下のＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０を有していた；
２．［ＰＤＥ ＶＩ ＩＣ_５０］：
Ｄ．全ての化合物は、１７０ｎＭ以上で１０，０００ｎＭまでの範囲内のＰＤＥ ＶＩ ＩＣ_５０を有していた；
Ｅ．化合物番号７〜１９、２２、４２〜４４、５４および５６〜５９は、１７０ｎＭ以上で１，０００ｎＭ以下の範囲内のＰＤＥ ＶＩ ＩＣ_５０を有していた；そして
Ｆ．化合物１〜６、２０、２１、２３〜４１、４５〜５３、５５および６０〜６２は、１，０００ｎＭを超えて１０，０００ｎＭ未満の範囲内のＰＤＥ ＶＩ ＩＣ_５０を有していた。

一旦、ＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０値およびＰＤＥ ＶＩ ＩＣ_５０値が測定されると、ＰＤＥ ＶＩ ＩＣ_５０／ＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０比（これは、酵素選択性の指標であり、この比が高い程、化合物がＰＤＥ ＶＩ酵素に対してＰＤＥ Ｖ酵素を阻害する選択性が高くなる）を計算できる。表Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩにおける化合物に対する比を計算すると、以下の結果が得られた。

３．［ＰＤＥ ＶＩ ＩＣ_５０／ＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０］：
Ｇ．全ての化合物は、７５以上のＰＤＥ ＶＩ ＩＣ_５０／ＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０比を有していた；
Ｈ．化合物番号４２〜４４、４６、４７、５１〜５３、５６、５９および６１は、７５以上で１００までの範囲内のＰＤＥ ＶＩ ＩＣ_５０／ＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０比を有していた；
Ｉ．化合物番号３、７、９、１１、１３、１４、１９、２３〜２９、３８、４０、４１、４５、４８〜５０、５４、５５、５７、５８および６０は、１００を超えて２００までの範囲内のＰＤＥ ＶＩ ＩＣ_５０／ＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０比を有していた；
Ｊ．化合物番号５、６、８、１６、１７、２１、３１〜３３および３９は、２００を超えて３００までの範囲内のＰＤＥ ＶＩ ＩＣ_５０／ＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０比を有していた；
Ｋ．化合物番号４、１０、１５、１８および２０は、３００を超えて４００までの範囲内のＰＤＥ ＶＩ ＩＣ_５０／ＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０比を有していた；
Ｌ．化合物番号１、１２、２２および３７は、４００を超えて５００までの範囲内のＰＤＥ ＶＩ ＩＣ_５０／ＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０比を有していた；
Ｍ．化合物番号３４は、５００を超えて６００までの範囲内のＰＤＥ ＶＩ ＩＣ_５０／ＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０比を有していた；そして
Ｎ．化合物番号２は、６００を超えるＰＤＥ ＶＩ ＩＣ_５０／ＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０比を有していた；
４．［ＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０およびＰＤＥ ＶＩ ＩＣ_５０／ＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０］
Ｏ．化合物番号１〜２２、３４、４２〜４４、５４および５６〜５９は、１００ｎＭ未満のＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０および９０以上のＰＤＥ ＶＩ ＩＣ_５０／ＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０比を有していた；
Ｐ．化合物番号１〜４１は、１００ｎＭ未満のＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０および１４０を超えるＰＤＥ ＶＩ ＩＣ_５０／ＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０比を有していた；
Ｑ．化合物番号１〜２２は、８ｎＭ以下のＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０および１４０を超えるＰＤＥ ＶＩ ＩＣ_５０／ＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０比を有していた；
Ｒ．化合物番号６〜２０および２２は、５ｎＭ以下のＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０および１４０を超えるＰＤＥ ＶＩ ＩＣ_５０／ＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０比を有していた；
Ｓ．化合物番号５、６、８、１６および１７は、６ｎＭ以下のＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０および２００を超えて３００までのＰＤＥ ＶＩ ＩＣ_５０／ＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０比を有していた；
Ｔ．化合物番号４、１０、１５、１８および２０は、６ｎＭ以下のＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０および３００を超えて４００までのＰＤＥ ＶＩ ＩＣ_５０／ＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０比を有していた；
Ｕ．化合物番号１、１２および２２は、８ｎＭ以下のＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０および４００を超えて５００までのＰＤＥ ＶＩ ＩＣ_５０／ＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０比を有していた；
Ｖ．化合物番号３４は、約１０ｎＭのＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０および５００を超えて６００までのＰＤＥ ＶＩ ＩＣ_５０／ＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０比を有していた；
Ｗ．化合物番号２は、８ｎＭ未満のＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０および６００を超えるＰＤＥ ＶＩ ＩＣ_５０／ＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０比を有していた；
Ｘ．化合物番号３０は、約５２ｎＭのＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０、１０，０００ｎＭを超えるＰＤＥ ＶＩ ＩＣ_５０および１９０を超えるＰＤＥ ＶＩ ＩＣ_５０／ＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０比を有していた；そして
Ｙ．化合物番号３５および３６は、約１８ｎＭのＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０、１０，０００ｎＭを超えるＰＤＥ ＶＩ ＩＣ_５０および５００を超えるＰＤＥ ＶＩ ＩＣ_５０／ＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０比を有していた。

これらのデータから分かるように、式（Ｉ．１）または（ＩＩ．１）を有する化合物は、（ＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０で測定されるように）強力で（ＰＤＥ ＶＩ ＩＣ_５０／ＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０で測定されるように）選択的なＰＤＥ Ｖ阻害剤である。本発明の最も強力な化合物は、約１０ｎＭ未満のＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０で測定されるように、表Ｉで見られるもの（化合物１〜２２）である。好ましくは、これらの化合物は、０ｎＭを超えて約５ｎＭとの間のＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０を有する。好ましい選択的化合物は、約１４０以上のＰＤＥ ＶＩ ＩＣ_５０／ＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０比を有する。本発明のより好ましい化合物は、０ｎＭを超えて約５ｎＭとの間のＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０および約１４０以上のＰＤＥ ＶＩ ＩＣ_５０／ＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０比を有する。例えば、化合物番号１６は、約１．５ｎＭのＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０および約２５０のＰＤＥ ＶＩ ＩＣ_５０／ＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０比を有する。当業者は、これらの生物学的データが重要であることを発見し、本発明の化合物を含有する組成物の医薬特性により、本発明の化合物は、多数の適応分野において、治療用途が見出され、その一部は、本明細書中で明記されている。

１実施態様では、本発明の好ましい化合物には、化合物番号１〜２２、２４、２５、３１〜３６、４０、４２〜４４、４８、４９および５３〜５９が挙げられる。本発明のより好ましい化合物には、化合物番号１〜２２、３４、４２〜４４、４９、５４および５６〜５９が挙げられる。本発明のなお、さらにより好ましい化合物には、化合物番号１〜２２、５４、５７および５８が挙げられる。本発明の最も好ましい化合物には、化合物番号１、４〜２０および２２、特に、化合物番号１、４〜６、８、１０、１２、１５〜１８および２０〜２２、さらに特定すると、化合物番号１０、１２、１５〜１８、２０および２２、最も特定すると、化合物番号１６〜１８、２０および２２が挙げられる。

本発明の１実施態様では、本発明の好ましい化合物は、以下のパラメータに基づいて、式（Ｉ．１）により表わすことができる：

ここで、
ｑ＝０または１である；
Ｒ^１＝−ＣＨ_２ＣＨ_３である；
Ｙ＝

であり、ここで、
Ｒ^１９０＝−Ｂｒまたは−Ｃｌである；そして
Ｒ^１９１＝−ＯＣＨ_３または−ＯＨである；
Ｘは、存在せず、そしてＲ^２＝−Ｈ、−Ｂｒまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である；または
Ｘは、存在しており、−ＮＨ−基であり、そして
Ｒ^２＝

である；そして
Ｒ^ａ＝Ｒ^ｂ＝Ｒ^ｃ＝−Ｈである；または
Ｒ^ａ＝−Ｈであり、そしてＲ^ｂおよびＲ^ｃは、それらが結合する各炭素と一緒になって、５員環を形成する；または
Ｒ^ａ＝Ｒ^ｃ＝−Ｈであり、そしてＲ^ｂ＝

である。

本発明の１実施態様では、本発明の好ましい化合物には、以下の構造が挙げられ、これらは、以下のように命名できる：
（好ましい）

３−［（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−エチル−７，８−ジヒドロ−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン １

３−［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−エチル−７，８−ジヒドロ−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン ２

２−ブロモ−３−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）メチル］−５−エチル−７，８−ジヒドロ−７（Ｒ）−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン ３

メチル ３−［（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）メチル］−５−エチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−４−オキソ−７（Ｒ）−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−２−カルボキシレート ４

３−［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−（シクロヘキシルアミノ）−５−エチル−５，６ａ（Ｒ），７，８，９，９ａ（Ｓ）−ヘキサヒドロシクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン ５

３−［（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）メチル］−５−エチル−７，８−ジヒドロ−７（Ｒ）−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン ６

１’−［［４−（アセチルオキシ）フェニル］メチル］−５’−エチル−２’−（フェニルエチニル）−スピロ［シクロペンタン−１，７’（８’Ｈ）−［１Ｈ］イミダゾ［２，１−ｂ］−プリン］−４’（５’Ｈ）−オン ７

３−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）メチル］−５−エチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−４−オキソ−７（Ｒ）−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−２−カルボキサミド ８

３−［（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−（シクロヘキシルアミノ）−５−エチル−７，８−ジヒドロ−７（Ｒ）−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５）−オン ９

３−［（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）メチル］−５−エチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−４−オキソ−７（Ｒ）−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−２−カルボキサミド １０

（Ｅ）−３−［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−エチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−４−オキソ−７（Ｒ）−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−２−カルボキサルデヒドオキシム １１

３−［（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−（シクロヘキシルアミノ）−５−エチル−５，６ａ（Ｒ），７，８，９，９ａ（Ｓ）−ヘキサヒドロシクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン １２

３−［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−エチル−７，８−ジヒドロ−２−（フェニルメトキシ）−７（Ｒ）−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン １３

３−［（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）メチル］−２−（シクロヘキシルアミノ）−５−エチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン １４

２−ブロモ−３−［（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）メチル］−５−エチル−７，８−ジヒドロ−（７Ｒ）−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン １５

３−［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］−５−エチル−７，８−ジヒドロ−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン １６

３−［（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）メチル］−２−（シクロヘキシルアミノ）−５−エチル−５，６ａ（Ｒ），７，８，９，９ａ（Ｓ）−ヘキサヒドロシクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン
１７

３−［（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）メチル］−５−エチル−７，８−ジヒドロ−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン １８

３−［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−エチル−７，８−ジヒドロ−２−（フェニルエチニル）−７（Ｒ）−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン １９

３−［（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）メチル］−５−エチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］ピリミド［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン ２０

３−［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］−５−エチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］ピリミド［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン ２１

５’−エチル−１’−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−２’−（フェニルエチニル）−スピロ［シクロペンタン−１，７’（８’Ｈ）−［１Ｈ］イミダゾ［２，１−ｂ］−プリン］−４’（５’Ｈ）−オン ２２

５−エチル−７，８−ジヒドロ−３−［（４−メトキシ−３−メチルフェニル）メチル］−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン ２４

３−［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−（シクロペンチルアミノ）−５−エチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン ２５

３−［（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−（シクロペンチルアミノ）−５−エチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン ３１

３−［［４−（アセチルオキシ）−３−ブロモフェニル］メチル］−２−ブロモ−５−エチル−７，８−ジヒドロ−７（Ｒ）−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン ３２

メチル ３−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）メチル］−５−エチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−４−オキソ−７（Ｒ）−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−２−カルボキシレート ３３

５−［［５−エチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−２−メトキシ−４−オキソ−７（Ｒ）−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−３−イル］メチル］−２−メトキシベンゾニトリル ３４

３−［（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）メチル］−５−エチル−７，８−ジヒドロ−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン ３５

３−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）メチル］−５−エチル−７，８−ジヒドロ−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン ３６

３−［（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−（シクロヘキシルアミノ）−５−エチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン ４０

３−［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］−２−（シクロヘキシルアミノ）−５−エチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン ４２

３−［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］−２−（シクロペンチルアミノ）−５−エチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン ４３

３−［（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）メチル］−５−エチル−２−（フェニルエチニル）−スピロ［シクロペンタン−１，７（８Ｈ）−［３Ｈ］イミダゾ［２，１−ｂ］−プリン］−４（５Ｈ）−オン ４４

３−［（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−（シクロペンチルアミノ）−５−エチル−７，８−ジヒドロ−７（Ｒ）−メチル−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン ４８

３−［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−（シクロヘキシルアミノ）−５，７（Ｒ）−ジエチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン ４９

３−［（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−エトキシ−５−エチル−７（Ｒ）−［（２−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン ５４

３−［（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）メチル］−２−（シクロペンチルアミノ）−５−エチル−５，７，８，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン ５５

３−［（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）メチル］−５−エチル−７，８，−ジヒドロ−２−［（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−シクロペンチル）アミノ］−８−メチル−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン ５６

３−［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］−５−エチル−７，８−ジヒドロ−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン ５７

３−［（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）メチル］−５−エチル−７，８−ジヒドロ−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン ５８

３−［（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）メチル］−５−エチル−７，８−ジヒドロ−２−［（３（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−シクロペンチル）アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン ５９
本発明の１実施態様では、特に好ましい化合物には、化合物番号６、８、１０、１４、１６、１８、２０、２１、４２、５７および５８が挙げられる。

本発明の化合物を生成する特定の一般的な手順は、以下のとおりである。これら手順の明らかな改良は、当業者が行い得る。本発明の他の化合物は、同じラインに沿って、生成され得る。

式（Ｉ．１）を有する化合物は、以下の一般スキーム（スキーム１〜４）に従って、調製できる：

式（ＩＩ．１）を有する化合物は、以下の一般スキーム（スキーム５）に従って、調製できる：

作業実施例では、ＭｅＯＨは、メタノールであり、ＥｔＯＨは、エタノールであり、そしてＥｔ_２Ｏは、ジエチルエーテルである。

（実施例の調製）
（中間体１）

（工程１）

シアナミド（３２０ｇ、７．６２ｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（２．２Ｌ）の混合物を、Ｎ_２下にて、３時間還流した。この反応混合物を冷却し、そして蒸留により、エタノールを除去した。その残留物を分別蒸留（０．５ｍｍＨｇ、５０〜６０℃）することにより、生成物（６５６ｇ、８８％）が得られた。

（工程２）

工程１の生成物（７０４ｇ、７．２ｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（６００ｍｌ）溶液に、０．５時間にわたって、Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステル（１，３００ｇ、６．７３ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を２時間攪拌し、次いで、濃縮した。ＥｔＯＨ（５００ｍｌ）を加え、この混合物を乾燥状態まで蒸発させた。その残留物をＥｔＯＨ（２．５Ｌ）に溶解し、氷浴で冷却し、そして４０分間にわたって、ＥｔＯＨ（２．３Ｌ）中の２０％ナトリウムエトキシドを加えた。この添加が完了した後、その反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、冷蔵庫で一晩保存した。その固形物を集め、冷ＥｔＯＨで洗浄し、そして５５℃で、減圧中にて乾燥して、生成物（１，２１９ｇ、７０％）を得た。

（工程３）

工程２の生成物（１，２１９ｇ、４．９７ｍｏｌ）、ｏ−キシレン（７．５Ｌ）およびイソシアン酸エチル（４２５ｇ、５．９８ｍｏｌ）の混合物を１６時間還流した。その反応混合物を冷却させ、そして蒸留により、溶媒を除去した。その残留物をＥｔ_２Ｏ（１Ｌ）で粉砕し、固形物を集め、そして減圧中（５０℃）にて乾燥して、生成物（１，３１０ｇ、８４％）を得た。

（工程４）

工程３の生成物（１，３１０ｇ、４．１５ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５Ｌ）懸濁液に、ナトリウムメチキシド（５００ｇ、９．２５ｍｏｌ）を少しずつ加えた。その反応混合物を４時間還流し、次いで、この反応混合物から、約４ＬのＭｅＯＨを蒸留した。その残留物を氷水（５Ｌ）に注ぎ、そして濃ＨＣｌ（１．８Ｌ）を加えた。白色沈殿物を集め、水で洗浄し、そして減圧中（６０℃）にて乾燥して、生成物（１，０５３ｇ、９４％）を得た。

（工程５）
工程４の生成物（５２３ｇ、１．９３ｍｏｌ）のＰＯＣｌ_３（６Ｌ）懸濁液を、Ｎ_２下にて、１６時間還流し、次いで、その反応混合物から、約４．５ＬのＰＯＣｌ_３を蒸留した。その残留物を氷上に注ぎ、氷を加えて０℃に維持すると共に、５０％ＮａＯＨを、ｐＨ６〜７までゆっくりと加えた。全体をＣＨ_２Ｃｌ_２（２４Ｌ）で抽出し、その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）にかけて、生成物１（３５１．１ｇ、６３％）を得た。

（調製１）

（工程１）

中間体１の生成物（７５ｇ、０．２６ｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（５９ｇ、０．３９ｍｏｌ）、ｉＰｒ_２ＮＥｔ（１８６ｍｌ、１．１ｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリジノン（３７０ｍｌ）の混合物を、１３０℃で、１２時間加熱した。その反応混合物を冷却させ、次いで、８Ｌの水に注ぎ、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（２×８Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、その残留物を真空蒸留（１８ｍｍＨｇ）にかけて、１−メチル−２−ピロリジノンを除去した。その残留物を氷水で粉砕して、半固形物を得、これを、ＭｅＯＨに溶解し、得られた溶液を乾燥状態まで蒸発させて、発泡体として、生成物を得た（９４．５ｇ、９０％）。

（工程２）
工程１の生成物（９４．５ｇ、０．２４ｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１００ｍｌ、０．７２ｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１Ｌ）氷冷溶液に、０．５時間にわたって、塩化メタンスルホニル（４１．２ｇ、０．３６ｍｏｌ）を滴下した。０．５時間後、その反応混合物を２時間還流し、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２Ｌ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）にかけて、生成物（５８ｇ、６３％）を得た。

（調製２）

調製１、工程１で概説したものと基本的に同じ手順に従って、中間体１を（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタノールと反応させ、そして調製１、工程２で記述したものと基本的に同じ手順により、その生成物を塩化メタンスルホニルにかけて、生成物を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_１９Ｈ_２１Ｎ_５Ｏについて計算値：３３６．１８２４、実測値：３３６．１８３３。

（調製３）

（工程１）

１−メチル−２−ピロリジノン（７０ｍｌ）中の中間体１の生成物（１５ｇ、５２ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール（７．９ｍｌ）の混合物を、１６０℃で、１６時間加熱した。その反応混合物を低容量まで濃縮し、その残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１Ｌ）に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（×３）で逆抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＮａＨＣＯ_３）、濾過し、そして蒸発させて、固形物（１３．８ｇ、８５％）を得た。

（工程２）
工程１の生成物（１２．４ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１８０ｍｌ）溶液に、Ｎ_２下にて、塩化チオニル（３．５ｍｌ、４７ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を一晩攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。その有機層を乾燥し（ＮａＨＣＯ_３）、濾過し、そして濃縮して、生成物（１１．６ｇ、９９％）を得た。

（調製４）

（工程１）

ＮＭＰ（３５ｍｌ）中の中間体１（１０．０ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１−プロパノール（４．０ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１５．４ｍＬ、８６．６ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中にて、１２０℃で、一晩加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、蒸留により溶媒を除去して、褐色固形物（１２．２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３２８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（工程２）
工程１の生成物（１２．２ｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１１５ｍｌ）に溶解し、ＳＯＣｌ_２（７．６ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応物を、室温で、Ｎ_２下にて、一晩攪拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチした。全体をＣＨ_２Ｃｌ_２（×３）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（２ｍｌ）を加え、その溶液を、３時間にわたって、還流状態まで加熱した。その反応混合物を冷却させた後、飽和ＮａＨＣＯ_３を加え、全体をＣＨ_２Ｃｌ_２（×３）で抽出した。合わせた水層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５：９５のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製すると、固形物として、生成物（１０．２ｇ、９５％）が得られた。

（調製５）

調製１、工程１で記述したものと基本的に同じ手順に従って、中間体１を（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノールと反応させ、そして調製４、工程２で記述したものと基本的に同じ手順により、その生成物を塩化チオニルと反応させて、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３１０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（調製６）

調製１、工程１で記述したものと基本的に同じ手順に従って、中間体１を（Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノールと反応させ、そして調製４、工程２で記述したものと基本的に同じ手順により、その生成物を塩化チオニルと反応させて、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３２４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（調製７）

調製１、工程１で記述したものと基本的に同じ手順に従って、中間体１を３−アミノ−１−プロパノールと反応させ、そして調製４、工程２で記述したものと基本的に同じ手順により、その生成物を塩化チオニルと反応させて、生成物を得た。

（調製８）

３−ブロモ−４−メトキシトルエン（１１ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）溶液に、Ｎ_２下にて、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０．７ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩還流し、次いで、氷水浴で冷却した。沈殿した固形物を濾過により除去した。その濾液を水（×２）、ブライン（×１）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。減圧下にて乾燥した後、白色固形物として、生成物（１６．４ｇ、１００％）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。

（調製９）

調製８で記述したものと基本的に同じ手順により、３−クロロメトキシトルエン、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよびＡＩＢＮを反応させて、生成物を得た。

（調製１０）

（工程１）

２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキシアルデヒド（５．０ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）および塩化スルフリル（４０ｍｌ）の混合物を、室温で、５時間攪拌した。過剰の塩化スルフリルを除去し、その残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）との間で分配した。その有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィーにかけて、生成物（３．５ｇ、５７％）を得た。

（工程２）

工程１の生成物（３．５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、そしてホウ水素化ナトリウム（１．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１時間還流した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、有機層を水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濾過した。溶媒を蒸発させた後、その残留生成物（２．９ｇ、８３％）を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。

（工程３）
工程２の生成物（２．９ｇ、１６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）に溶解し、そして塩化チオニル（２ｍｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍｌ）を加え、全体をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。その有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）にかけて、生成物（２．４ｇ、７４％）を得た。

（調製１１）

（工程１）
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−カルボン酸（３．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４０ｍｌ）攪拌懸濁液に、Ｂｒ_２（５ｇ、３１ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、全体を乾燥状態まで蒸発させ、その残留物をエーテルで倍散した。その固形物を集め、そして乾燥して、生成物（３．７ｇ、８４％）を得た。

（工程２）
工程１の生成物（３．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）懸濁液に、水素化リチウムアルミニウム（０．５６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３時間還流した、この反応混合物を冷却させ、次いで、水を加えた。全体をＥｔＯＡｃで抽出し、その有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物（２．７ｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍｌ）に溶解し、そしてＳＯＣｌ_２（２．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２時間攪拌し、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍｌ）で希釈し、全体を水（３×５０ｍｌ）で洗浄した。その有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５：９５のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、続いて、減圧蒸留（１５０℃、０．５ｍｍＨｇ）して、生成物（１．６ｇ、４３％）を得た。

（調製１２）

調製１０（１．２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍｌ）に溶解し、そしてＤＤＱ（３ｇ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。追加ＤＤＱ（３ｇ）を加え、この反応混合物を５時間還流した。溶媒を除去し、その残留物に、エーテル（１００ｍｌ）を加えた。沈殿物を濾過し、その濾液を濃縮し、その残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）にかけて、生成物を得た。

（調製１３）

調製１２について記述したものとほぼ同じ手順により、調製１１をＤＤＱと反応させて、生成物を得た。

（調製１４）

１，２−ジクロロエタン（４００ｍｌ）中のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２２．５ｇ、２２５ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（３２．７ｍｌ、３００ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、Ｎａ（Ｏａｃ）_３ＢＨ（１０７ｇ、５００ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を２日間攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。その有機層を乾燥し（ＮａＨＣＯ_３）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：９９のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２に次いで、２：９８のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２に次いで、５：９５のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配）にかけて、４−ベンジルアミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピランを得た。この生成物をＭｅＯＨ（３５０ｍｌ）に溶解し、その溶液に、ギ酸アンモニウム（４６ｇ、７３０ｍｍｏｌ）および１０％炭素上Ｐｄ（ＯＨ）_２（２３ｇ）を加えた。その反応混合物を３時間還流し、次いで、濾過し、そして濃縮して、生成物（１９ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。

以下の実施例にある番号は、上記表Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩで記載した化合物について列挙した番号とは対応していない。

（実施例１）

（工程１）

ＭｅＯＨ（１．３Ｌ）中の調製１（５８ｇ、０．１５ｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（３５０ｇ、５．５ｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２５ｇ）の混合物を３時間還流した。その反応混合物を冷却させ、追加ギ酸アンモニウム（１００ｇ、１．６ｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２５ｇ）を加え、その混合物を２時間還流した。この反応混合物を濾過し、その濾液を濃縮した。その残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３Ｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させて、生成物（３７ｇ、８４％）を得た。

（工程２）

工程１の生成物（１７ｇ、５８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（７００ｍｌ）溶液に、酢酸ナトリウム（１０ｇ、０．１２ｍｏｌ）およびＢｒ_２（１２．５ｇ、７８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、５０℃で、１２時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、亜硫酸水素ナトリウム（４０ｇ）を加え、全体を濃縮した。その残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に吸収し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させて、生成物（１７ｇ、８０％）を得た。

（工程３）

工程２の生成物（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．５５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）懸濁液に、臭化３−クロロ−４−メトキシベンジル（調製９；０．９４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を一晩攪拌した。水（３０ｍｌ）を加え、全体をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をＰＴＬＣ（３：９７のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にかけて、生成物（０．３８ｇ、５４％）を得た。

同様にして、以下の化合物を調製した：

（工程４）
工程３の生成物（１．３．１）（１８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍｌ）溶液に、連続的に、（ＰＰｈ_３）_２ＰｄＣｌ_２（９８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１５分間攪拌し、次いで、フェニルアセチレン（１４２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、１６時間攪拌し、多量のＣＨ_２Ｃｌ_２およびＮＨ_４ＯＨに注ぎ、そしてその有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その残留物のＰＴＬＣ（９５：５のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）にかけると、生成物（１３０ｍｇ、６８％）が得られた。

（実施例２）

（工程１）

実施例１、工程１で記述したものとほぼ同じ手順により、調製２をＭｅＯＨ中のＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃおよびギ酸アンモニウムと反応させて、生成物を得た。

（工程２）

工程１の生成物（２．１．１）（２．１０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、臭化３−ブロモ−４−メトキシベンジル（調製８；３．６０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３．５５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の混合物を一晩攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（９９：１−９７：３のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨの勾配）で精製して、生成物（３．０２ｇ、７９％）を得た。ＭＳ／（ＥＳ）ｍ／ｅ ４４４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ほぼ同じ手順により、工程１の生成物（２．１．１）を臭化３−クロロ−４−メトキシベンジル（調製９）と反応させて、以下の生成物を得た。

（工程３）

工程２の生成物（２．２．１）（３００ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、−７８℃で、ＬＤＡの２Ｍ ＴＨＦ（０．５１ｍｌ）溶液を滴下した。その混合物を冷却して２５分間攪拌し、続いて、１，２−ジブロモテトラフルオロエタン（３４９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、−７８℃で、１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その残留物をＰＴＬＣにかけると、生成物（２６６ｍｇ、７５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５２２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

適当な出発物質を使用して、ほぼ同じ手順により、以下の生成物を得た。

（工程４）
工程３の生成物（２．３．１）（６０ｍｇ）およびシクロヘキシルアミン（４ｍｌ）の混合物を、封管中にて、１１０℃で、１２時間加熱した。その反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして揮発性物質を蒸発させた。その残留物をＰＴＬＣ（１：９のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、生成物（４１ｍｇ）を得た。

出発物質として２．３．２を使用して、ほぼ同じ手順により、以下の生成物を得た。

（実施例３）

実施例２、工程３の生成物（２．３．１）（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍｌ）の混合物に、ＢＢｒ_３の１Ｍ ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．２ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）溶液を加えた。その混合物を３０分間攪拌し、ＮＨ_３水でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させて、生成物（１５ｍｇ、７６％）を得た。

（実施例４）

（工程１）

調製３を、実施例１の工程１〜３で記述したものとほぼ同じ反応手順にかけて、生成物を得た。

（工程２）
実施例２の工程４のものとほぼ同じ手順により、工程１の生成物（４．１．１）をシクロヘキシルアミンと反応させて、生成物を得た。

ほぼ同じ手順を使用して、工程１の生成物を適当なアミンと反応させて、以下の実施例を得た：

（実施例５）

（工程１）

工程３のアルキル化剤として臭化３−ブロモ−４−メトキシベンジル（調製８）を使用したこと以外は、調製３を、実施例１の工程で記述したものとほぼ同じ反応手順にかけて、生成物を得た。

（工程２）
実施例２の工程４のものとほぼ同じ手順により、工程１の生成物（５．１．１）をシクロヘキシルアミンと反応させて、生成物を得た。

ほぼ同じ手順を使用して、工程１の生成物（５．１．１）を適当なアミンと反応させて、以下の実施例を得た：

（実施例６）

（工程１）

工程３のアルキル化剤として臭化３−ブロモ−４−メトキシベンジル（調製８）を使用したこと以外は、調製４を、実施例１の工程１〜３で記述したものとほぼ同じ反応手順にかけて、生成物を得た。

（工程２）
工程１の生成物（６．１．１）（６６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４−アミノテトラヒドロピラン（６７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）（調製１３）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０７０ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．３ｍｌ）溶液を、１３０℃で、封管中にて、１８時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却した後、冷水（５ｍｌ）を加えると、褐色固形物が沈殿した。得られた固形物を集め、乾燥し、そしてＰＴＬＣ（１０：９０のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にかけて、白色固形物として、生成物（２８．２ｍｇ、４１％）を得た。

ほぼ同じ手順を使用して、工程１の生成物（６．１．１）を適当なアミンと反応させて、以下の実施例を得た：

（実施例７）

（工程１）

調製４を、実施例１の工程１〜３で記述したものとほぼ同じ反応手順にかけて、生成物を得た。

（工程２）
実施例６、工程２の手順により、工程１の生成物（７．１．１）を４−アミノテトラヒドロピランと反応させて、生成物を得た。

ほぼ同じ手順を使用して、工程１の生成物を適当なアミンと反応させて、以下の実施例を得た：

（実施例８）

（工程１）

工程３のアルキル化剤として臭化３−ブロモ−４−メトキシベンジル（調製８）を使用したこと以外は、調製５を、実施例１の工程１〜３で記述したものと同じ反応手順にかけて、生成物を得た。

（工程２）
実施例２の工程４の手順により、工程１の生成物（８．１．１）をシクロヘキシルアミンと反応させて、生成物を得た。

実施例２の工程４の手順により、工程１の生成物をシクロペンチルアミンと反応させて、以下の実施例を得た：

（実施例９）

（工程１）

調製６を、実施例１の工程１〜３で記述したものと同じ反応手順にかけて、生成物を得た。

（工程２）
実施例２の工程４の手順により、工程１の生成物（９．１．１）をシクロヘキシルアミンと反応させて、生成物を得た。

（実施例１０）

（工程１）

工程３のアルキル化剤として臭化３−ブロモ−４−メトキシベンジル（調製８）を使用したこと以外は、調製７を、実施例１の工程１〜３で記述したものと同じ反応手順にかけて、生成物を得た。

（工程２）
実施例２の工程４の手順により、工程１の生成物（１０．１．１）をシクロペンチルアミンと反応させて、生成物を得た。

（実施例１１）

実施例１の工程３のものと同じ手順により、１．１．１を調製１１と反応させて、生成物を得た。

実施例１の工程３の手順により、１．１．１を調製１０と反応させて、実施例１１Ａを得た。

（実施例１２）

実施例１１（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、−７８℃で、ＴＨＦ（０．２ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）中の２Ｍ ＬＤＡを加えた。その混合物を２５分間攪拌し、次いで、クロロギ酸メチル（６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を冷却して２５分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、冷却を取り除き、その生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（８５：１５のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、生成物（３５ｍｇ、３１％）を得た。

実施例１１Ａおよびほぼ同じ手順を使用して、実施例１２Ａを調製した。

（実施例１３）

実施例１の工程３の手順により、１．２．１を調製１１と反応させて、生成物を得た。

同様にして、調製１２を使用して、実施例１３Ａを調製した。

（実施例１４）

実施例１２（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の７Ｎ ＮＨ_３に溶解し、そして４８時間攪拌した。揮発性物質を蒸発させ、その残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、生成物（３９ｍｇ、８０％）を得た。

それぞれ、調製１３および１２を使用し、ほぼ同じ反応手順により、実施例１４Ａおよび１４Ｂを調製した。

（実施例１５）

（工程１）

実施例１の工程２の生成物（１．２．１）（１７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、Ｎ_２をパージし、そしてＴＨＦ（１５ｍｌ）を充填した。その混合物に、ヘキサン（０．４７ｍｌ、０．９４ｍｍｏｌ）中の２Ｍ Ａｌ（ＣＨ_３）_３を加え、その反応混合物を７時間攪拌した。ヘキサン（１ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）中の追加Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ａｌ（ＣＨ_３）_３を加え、この反応混合物を、５０℃で、１８時間加熱した。この反応混合物を冷却させ、水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をＰＴＬＣ（８：９２のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にかけると、生成物（１１０ｍｇ、７７％）が得られた。

（工程２）
実施例１の工程３の手順により、工程１の生成物を調製１１と反応させて、生成物を得た。

（実施例１６）

実施例１の工程３の手順により、実施例１５の工程１の生成物（１５．１．１）を調製１０と反応させて、生成物を得た。

（実施例１７）

実施例１の工程３で記述したようにして、実施例１の工程２の生成物（１．２．１）を臭化３−シアノ−４−メトキシベンジルでアルキル化した。

（実施例１８）

実施例１７の生成物をＭｅＯＨ／ＤＭＦ中の過剰のＮａＯＭｅと反応させて、生成物を得た。

（実施例１９）

（工程１）

実施例１の工程３とほぼ同じ手順を使用して、実施例１の工程１の生成物（１．１．１）を調製９でアルキル化して、生成物を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ４５０（Ｍ＋Ｈ）。

（工程２）

１９．１．１（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に、Ｎ_２下にて、−７８℃で、ＬＤＡの溶液（ＴＨＦ中で２Ｍ、０．２９ｍｌ）を加えた。３０分間攪拌した後、ＤＭＦ（０．０６７ｍｌ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、−７８℃で、３０分間攪拌し、そして室温まで温めた。飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした後、この混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その残留物のＰＬＴＣ（５：９５のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、生成物（４５ｍｇ、２１％）が得られた。

（工程３）
１９．２．１（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、そしてＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ（１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＮａＯＨ（１Ｎ、０．３ｍｌ）水溶液を加えた。室温で２時間攪拌した後、その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。ＰＬＴＣ（５：９５のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、生成物（２６．９ｍｇ、５８％）が得られた。

以下の実施例を、先の実施例で記述した手順を適応することにより、または当業者に公知の方法により、調製した。

（実施例４０）

（工程１）

アミノシアノ酢酸エチル（１０ｇ、７８ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（１１．５ｇ、７８ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトニトリル（１５０ｍｌ）中にて、１時間還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして３−メトキシベンジルアミン（１０ｇ、７３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍｌ）を加えた。この反応混合物を２時間還流し、冷却させ、そして濃縮した。その残留物を１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍｌ）に溶解し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１００ｍｌ）で洗浄した。そのｐＨが８になるまで、その水層に、ＮａＨＣＯ_３を加えた。その水層を酢酸エチルで抽出し、その有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物を再結晶（ＥｔＯＡｃ）すると、生成物（８．５ｇ、４７％）が得られた。

（工程２）

４０．１．１（８．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）、イソシアン酸エチル（８．７ｇ、１２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．３ｇ、１２２ｍｍｏｌ）およびトルエン（８０ｍｌ）の混合物を、１００℃で、封管中にて、一晩加熱した。約４０ｍｌまで溶媒を濃縮し、その残留物を氷中で冷却した。沈殿物を集め、エーテルで洗浄し、そして乾燥した。この沈殿物をメタノール（１２０ｍｌ）に溶解し、そしてナトリウムメトキシド（６．５ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を３時間還流した。メタノールを除去し、その残留物を水（１００ｍｌ）に溶解した。その溶液をｐＨ５まで酸性化し、得られた白色沈殿物を集め、水で洗浄し、そして減圧下にて乾燥して、生成物（８．７ｇ、９４％）を得た。

（工程３）

ＰＯＣｌ_３（１００ｍｌ）中の４０．２．１（７．７ｇ、２７ｍｍｏｌ）を５時間還流した。減圧して、過剰のオキシ塩化リンを除去し、その残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解した。その有機溶液を飽和ＮＨＣＯ_３で洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１：５のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、生成物（４．３ｇ、５３％）を得た。

（工程４）

ＮＭＰ（１ｍｌ）中の４０．３．１（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１−アミノ−１−シクロペンタンメタノール（１０９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１６０ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で、一晩加熱した。水（５ｍｌ）を加え、その反応物を氷中で冷却した。得られた白色沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、そして減圧下にて乾燥した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中の沈殿物に、塩化メタンスルホニル（１０２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で、一晩攪拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍｌ）を加え、全体を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をＰＴＬＣ（９０：１０のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）にかけて、生成物を得た。

（工程５）

４０．４．１（１０４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）に溶解し、そしてＮ−ブロモスクシンイミド（７３．５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、０．５時間攪拌した。溶媒を除去し、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ_２Ｃｌ_２〜９５：５のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）にかけて、生成物を得た。

（工程６）

窒素パージしたフラスコに、４０．５．１（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を充填した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）、フェニルアセチレン（１１７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、一晩攪拌した。溶媒を除去し、その残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２５ｍｌ）との間で分配した。その有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をＰＴＬＣ（９５：５のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）にかけて、生成物を得た。

（工程７）
４０．６．１（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）溶液に、三臭化ホウ素（０．１ｍｌ）を加えた。その白濁懸濁液を、室温で、２．５時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍｌ）を加え、その生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。ＰＴＬＣ（９０：１０のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）により、生成物を得た。

適当な出発物質および実施例４０で概説したものと類似の合成工程を使用して、以下の化合物を調製した：

（薬学的に受容可能な剤形）
本発明の化合物は、種々の経路（経口剤形および注射（静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下など）が挙げられる）により、ヒトまたは他の哺乳動物に投与され得る。本発明の化合物を含有する多数の他の剤形は、以下で規定するような適当な医薬賦形剤（または担体）を使用して、当業者に容易に処方され得る。患者が服薬遵守するように考慮して、経口剤形は、一般に、最も好ましい。

その全身送達速度は、以下のいずれか１つまたはそれ以上を操作することにより、当業者によりうまく制御できる：
（ａ）適切な活性成分；
（ｂ）薬学的に受容可能な賦形剤（選択した特定の活性成分の活性を妨害しない限り）；
（ｃ）賦形剤の種類、および賦形剤の同時に望ましい厚さおよび浸透度（膨張特性）；
（ｄ）賦形剤の時間依存条件；
（ｅ）顆粒化した活性成分の粒径；および
（ｆ）賦形剤のｐＨ依存条件。

薬学的に受容可能な賦形剤（または担体）には、着香剤、製薬等級の染料または顔料、溶媒、共溶媒、緩衝系、界面活性剤、防腐剤、甘味料、粘性剤、充填剤、滑沢剤、グライダント、崩壊剤、結合剤および樹脂が挙げられる。

通常の着香剤が使用され得、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，ｐｐ．１２８８〜１３００（１９９０）で記述されているものがあり、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。本発明の製薬組成物は、一般に、約０〜２％の着香剤を含有する。

通常の染料および／または顔料もまた使用され得、例えば、ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，ｂｙ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ＆ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ，ｐｐ．８１〜９０（１９８６）で記述されているものがあり、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。本発明の製薬組成物は、一般に、約０〜２％の染料および／または顔料を含有する。

本発明の製薬組成物は、一般に、約０．１〜９９．９％の溶媒を含有する。好ましい溶媒は、水である。好ましい共溶媒には、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。本発明の製薬組成物は、約０％〜５０％の共溶媒を含有し得る。

好ましい緩衝系には、酢酸、ホウ酸、炭酸、リン酸、コハク酸、リンゴ酸（ｍａｌａｉｃ）、酒石酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、乳酸、グリセリン酸、グルコン酸、グルタル酸およびグルタミン酸およびそれらのナトリウム塩、カリウム塩およびアンモニウム塩が挙げられる。特に好ましい緩衝剤には、リン酸、酒石酸、クエン酸および酢酸およびそれらの塩がある。本発明の製薬組成物は、一般に、約０〜５％の緩衝剤を含有する。

好ましい界面活性剤には、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンモノアルキルエーテル、スクロースモノエステルおよびラノリンエステルおよびエーテル、アルキル硫酸塩、脂肪酸のナトリウム塩、カリウム塩およびアンモニウム塩が挙げられる。本発明の製薬組成物は、一般に、約０〜２％の界面活性剤を含有する。

好ましい防腐剤には、フェノール、パラヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、ｏ−フェニルフェノール安息香酸およびその塩、ホウ酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、フェニル水銀酢酸塩および硝酸塩、ニトロメルゾール、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベンおよびプロピルパラベンが挙げられる。特に好ましい防腐剤には、安息香酸の塩、塩化セチルピリジニウムメチルパラベンおよびプロピルパラベンがある。本発明の製薬組成物は、一般に、約０〜２％の防腐剤を含有する。

好ましい甘味料には、スクロース、グルコース、サッカリン、ソルビトール、マンニトールおよびアスパルテームが挙げられる。特に好ましい甘味料には、スクロースおよびサッカリンがある。本発明の製薬組成物は、一般に、約０〜５％の甘味料を含有する。

好ましい粘性剤には、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、カーボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）、ポビドン、アラビアゴム、グアールガム、キサンタンガムおよびトラガントが挙げられる。特に好ましい粘性剤には、メチルセルロース、カーボマー、キサンタンガム、グアールガム、ポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩およびケイ酸マグネシウムアルミニウムがある。本発明の製薬組成物は、一般に、約０〜５％の粘性剤を含有する。

好ましい充填剤には、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、三塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、圧縮ショ糖、デンプン、硫酸カルシウム、デキストロおよび微結晶性セルロースが挙げられる。本発明の製薬組成物は、一般に、約０〜７５％の充填剤を含有する。

好ましい滑沢剤／グライダントには、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクが挙げられる。本発明の製薬組成物は、一般に、約０〜７％、好ましくは、約１〜５％の滑沢剤／グライダントを含有する。

好ましい崩壊剤には、デンプン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）およびクロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ）ナトリウム、および微結晶性セルロースが挙げられる。本発明の製薬組成物は、一般に、約０〜２０％、好ましくは、約４〜１５％の崩壊剤を含有する。

好ましい結合剤には、アラビアゴム、トラガカント、ヒドロキシプロピルセルロース、アルファ化デンプン、ゼラチン、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、糖溶液（例えば、スクロース、ソルビトールおよびエチルセルロース）が挙げられる。本発明の製薬組成物は、一般に、約０〜１２％、好ましくは、約１〜１０％の結合剤を含有する。

本発明の化合物には、単一剤形を作製するために、当業者に公知の追加試薬が配合され得る。あるいは、追加試薬は、複数剤形の一部として、哺乳動物に別々に投与され得る。

本発明の化合物を含有する製薬組成物を調製するために、不活性で薬学的に受容可能な賦形剤または担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固体形状の調製物には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適当な固体担体は、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖およびラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセルは、経口投与に適当な固形投薬形態として、使用され得る。薬学的に受容可能な担体および種々の組成物の製造方法の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（１９９０）（本明細書中で参考として援用される）で見られ得る。

液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一般的液状製剤には、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられ、また、経口溶液、懸濁液および乳濁液用に、甘味料および乳白剤の添加が挙げられる。液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。

吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ、これは、薬学的に受容可能な担体（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。

また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化され得る固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。

本発明の化合物はまた、経皮的に送達され得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。

本発明の化合物を投与するのに好ましい様式は、経口である。好ましくは、この製薬製剤は、単位投薬形状である。このような形状では、この製剤は、適当な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適当なサイズの単位用量に細分される。

単位用量の製剤中の活性成分（化合物）の量は、特定の用途に従って、約０．０１ｍｇ〜４，０００ｍｇ、好ましくは、約０．０２ｍｇ〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．３ｍｇ〜５００ｍｇ、そして最も好ましくは、約０．０４〜２５０ｍｇで変えられるか調整され得る。経口投与に典型的な推奨１日投薬レジメンは、２回〜４回に分割した用量で、約０．０２ｍｇ／日〜約２，０００ｍｇ／日の範囲であり得る。便宜上、全毎日投薬量は、必要に応じて、分割され、その日のうちに少しずつ投与され得る。典型的には、本発明の製薬組成物は、１日あたり、約１〜５回投与されるか、あるいは、連続注入として投与される。このような投与は、短期療法または長期療法として使用できる。単一剤形を製造するための担体物質と配合され得る活性成分の量は、処置されるホストおよび特定の投与様式に依存して、変わる。典型的な製剤は、約５〜９５重量％の活性化合物を含有する。好ましくは、このような製剤は、約２０〜８０重量％の活性化合物を含有する。

本発明の化合物と併用される薬学的に受容可能な担体は、実用的なサイズ−投薬量関係を与えるのに十分な濃度で、使用される。この薬学的に受容可能な担体は、全体で、約０．１〜９９．９重量％、好ましくは、約２０〜８０重量％の本発明の製薬組成物を含有し得る。

患者の状態を改善する際には、もし適用できるなら、維持用量の本発明の化合物、組成物または配合が投与され得る。引き続いて、その投薬量または投与頻度あるいは両方は、その症状の関数として、改善された状態が保持されるレベルにまで少なくされ得る。症状が所望レベルまで軽減されたとき、治療を終えるべきである。しかしながら、患者は、症状の何らかの再発があると、長期的なベースで断続的な治療を必要とし得る。

任意の特定の患者に対する具体的な投薬および治療レジメンは、変動し得、そして種々の要因に依存しており、これには、使用する特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食生活、投与時間、排泄の速度、特定の薬剤の組合せ、治療する症状の重症度および経過、治療する病気に対する患者の気質および治療する医師の判断が挙げられる。特定の状況に対する適当な投薬レジメンの決定は、当業者の範囲内である。本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の投与量および頻度は、上で列挙した要因に基づいて、担当医の判断に従って、制御され得る。当業者は、上で列挙した用量よりも低いまたは高い用量が必要であり得ることを理解している。

例えば、適当な投薬レベルは、患者の体重に基づいている場合が多い。例えば、種々の生物学的障害（特に、男性および女性の性的機能不全）を治療するには、約０．０１ｍｇ／体重１ｋｇ／日と１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間、好ましくは、約０．５ｍｇ／体重１ｋｇ／日と７５ｍｇ／体重１ｋｇ／日との間、そしてさらに好ましくは、約１ｍｇ／体重１ｋｇ／日と５０ｍｇ／体重１ｋｇ／日との間の投薬レベルの本発明の化合物、それらの組成物および塩（これらは、本明細書中で記述した）が治療上有用である。

本発明の化合物は、（男性）勃起不全の有効な治療（投与した際の適切な開始時間および投与後の適切な持続を含む）を生じることが分かっている。例えば、勃起不全を治療する際には、本発明の化合物の投薬量は、性行為を行う約１時間前に服用され得る。特別な投薬量では、投与の約３０分以内に機能する。理想的な投薬量は、投与の約１５分以内に患者に効果をもたらすものである。食物、食生活、既存症、アルコールおよび他の全身的な状態により、その投与後に本発明の薬剤が作用する時間的な遅れが長くなるものの、性的刺激と組み合わせた最適な投薬量により、理想的な時間内に、有効な薬剤治療がなされる。

本発明の化合物は、非溶媒和形状だけでなく溶媒和形状（水和形状を含む）でも存在できる。一般に、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和形状は、本発明の目的のために、その非溶媒和形状と同等である。

本発明の化合物は、有機酸および無機酸と薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩形成に適当な酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸がある。この塩は、その遊離塩基形状を、従来様式で塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触することにより、調製される。この遊離塩基形状は、この塩を適当な希薄塩基水溶液（例えば、希薄水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアまたは炭酸水素ナトリウム水溶液）で処理することにより、再生され得る。この遊離塩基形状は、ある種の物理的特性（例えば、極性溶媒中での溶解性）の点で、それらの各個の塩とはある程度異なり得るが、この塩は、その他の点では、本発明の目的上、その各個の遊離塩基形状と同等である。

本発明は、式（Ｉ．１）または（ＩＩ．１）を有する化合物、本発明の化合物の製造する方法、少なくとも１種の本発明の化合物および少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体から製薬組成物を製造する方法、および１種またはそれ以上の本発明の化合物を使用して種々の障害、症状および疾患を治療する方法を包含する。さらに、本発明の化合物は、種々の障害、症状および疾患を治療する医薬品を調製するのに使用できる。

本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩および中性組成物は、薬学的に受容可能な担体と共に処方され得る。得られる組成物は、種々の障害、症状および疾患を治療するために、インビボで、哺乳動物（例えば、男性または女性）に投与され得る。例えば、本発明の化合物および組成物は、泌尿生殖器系の疾患（具体的には、男性勃起不全（例えば、インポテンツ）および女性性的機能不全）を治療するのに使用され得る。男性勃起不全は、男性がパートナーと性交するのに十分な勃起か得られないかおよび／または維持できない状態として、定義され得る。勃起不全を治療する際に、式（Ｉ．１）および（ＩＩ．１）の本発明のＰＤＥ Ｖ阻害剤は、体内のｃＧＭＰレベルを高めるので、有益な治療薬であると考えられている。この作用は、海綿体平滑筋の弛緩を促進し、それにより、そこに入る血流を高め、勃起を引き起こす。これにより、本発明の化合物は、インポテンツ、およびｃＧＭＰレベルの影響を受ける他の種類の疾患を治療するのに特に有用である。

従って、本発明の他の局面は、治療が必要な哺乳動物において勃起不全を治療する方法であり、該方法は、該哺乳動物が他の哺乳動物と完全な性交ができるように、勃起不全に関連した１つまたはそれ以上の症状を十分に軽減および／または減少するのに有効な量で、該哺乳動物に、式（Ｉ．１）または（ＩＩ．１）を有する少なくとも１種の化合物またはその製薬組成物を投与する工程を包含する。本発明の化合物は、勃起不全を治療する医薬品の製剤中で使用できる。

１９９８年に、インポテンツを治療する最初の丸薬として、Ｖｉａｇｒａ（登録商標）が導入され、これは、今日、生理的原因の勃起不全（「ＥＤ」）を治療する最も一般的に処方される医薬品である。しかしながら、一部の患者は、Ｖｉａｇｒａ（登録商標）を服用すると、望ましくない副作用に遭遇し得る。例えば、Ｖｉａｇｒａ（登録商標）の使用は、有機硝酸塩を毎日または時々使用している患者には禁忌である。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）、５５版、ｐｐ．２５３４−３７（２００１）。Ｖｉａｇｒａ（登録商標）を硝酸塩と組み合わせると、降圧発症を引き起こし得、すなわち、血圧が危険なレベルまで急激に低下し得、これは、心臓麻痺を引き起こし得る（上記）。従って、硝酸塩を使用する必要がある心臓疾患に罹っている男性は、Ｖｉａｇｒａ（登録商標）を使用すべきではない（上記）。また、Ｖｉａｇｒａ（登録商標）は、患者の色の識別（青／緑）を弱めることにより、視覚副作用を引き起こし得、「ブルー−ハロ」光の視覚変化を引き起こす（上記）。この副作用は、多分、（網膜に見られる）ＰＤＥ ＶＩアイソザイムの阻害が原因である（上記）。

本発明の化合物の利点は、他の型のＰＤＥアイソザイム（例えば、ＰＤＥ ＶＩアイソザイム）と比較して、ＰＤＥ Ｖアイソザイムに特に選択性であり得ることにある。この高い選択性は、Ｖｉａｇｒａ（登録商標）の使用に関連した副作用を軽減すると考えられている。特に、本発明の化合物の高い選択性は、「ブルー−ハロ」光の視覚変化の発生をできるだけ少なくするはずであり、それを防止し得る。ＰＤＥ ＶＩアイソザイム（これは、網膜で見られる）に対してＰＤＥ Ｖアイソザイム（これは、陰茎で見られる）を阻害する高いアイソザイム選択性は、「ブルー−ハロ」視覚副作用をなくす原因であると考えられる。

さらに、本発明の化合物は、ラットにおいて、硝酸塩医薬品との有害反応がない。有害な相互作用がないことは、同様に、全ての哺乳動物に当てはまると考えられる。硝酸塩医薬品との有害反応は、危険であり、致命的であり得る。有害反応には、身体の生理的機能を脅かすか低下させ得る任意の反応が挙げられる。さらに具体的には、患者に硝酸塩供与剤をＰＤＥ Ｖ阻害剤と併せて投与することを含めた併用療法の場合、有害硝酸塩応答は、いずれかの薬剤を単独で投与した場合よりも著しく患者の血圧を低下させるものである。

この特徴により、勃起不全と循環器病または硝酸塩供与医薬品で治療する他の疾患との両方に罹っている多くの患者の勃起不全を治療する方法に道が開かれる。２種以上の病気に罹っている患者は、二重（または複数）治療が必要であるが、生まれつき一方または両方の病気を有し得るか、遺伝的原因または他の種類の傷害または疾患（例えば、神経損傷、脊髄の傷害、糖尿病など）が原因で一方または両方の病気を後に発症し得る。従って、本発明の他の実施態様は、（１）勃起不全および（２）硝酸塩供与医薬品で治療できる少なくとも１種の状態の両方に罹った患者を治療することにあり、本発明の治療は、併用療法を包含し、これは、哺乳動物に、少なくとも１種の本発明の化合物またはその製薬組成物と、少なくとも１種の硝酸塩供与化合物またはその製薬組成物とを投与する工程を包含する。勃起不全に罹っておりかつ硝酸塩供与医薬品が必要な患者は、両方の状態を、順次、平行して（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）および／または同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）治療できる。この併用療法は、好ましくは、経口用量またはパッチ用量で、別々に行うことができ、または単一の組合せ投薬用に一緒に処方され得る。

本発明の化合物は、単独で使用され得るか、または他の薬剤、特に、他の種類のＰＤＥ阻害剤（特に、ｃＧＭＰ ＰＤＥ Ｖ阻害剤）、プロスタノイド、α−アドレナリン受容体、ドーパミン受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤、レニン阻害剤、セロトニン５−ＨＴ_２ｃ受容体アゴニスト、ノシセプチン受容体アゴニスト、ｒｈｏキナーゼ阻害剤、カリウムチャネル修飾因子および多剤耐性タンパク質５阻害剤と併用され得る。

本発明の化合物と併用され得る治療剤の例には、以下がある：ＰＤＥ Ｖ阻害剤（例えば、クエン酸シルデナフィル（例えば、Ｖｉａｇｒａ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ）、Ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ（商標）（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）およびＩＣ−３５１（Ｃｉａｌｉｓ（商標）、Ｌｉｌｌｙ−ＩＣＯＳ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ａｎｄ Ｉｎｄｉａｎａ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ）；プロスタノイド（例えば、プロスタグランジンＥ_１）；α−アドレナリンアゴニスト（例えば、フェントラミンメシレート）；ドーパミン受容体アゴニスト（例えば、アポモルヒネ）；アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタンおよびカンデサルタン）；およびＥＴ_Ａアンタゴニスト（例えば、ボセンタンおよびＡＢＴ−６２７）。

本発明の範囲内にとどまりつつ、他の組合せを行い得ることが分かる。１種またはそれ以上の本発明の化合物は、勃起不全を治療する単独療法の適用で使用され得るのに対して、それらはまた、併用療法で使用され得、ここで、本発明の化合物は、１種またはそれ以上の他の製薬化合物（これらは、勃起不全および／または他の種類の障害、症状および疾患を治療するのに有用である）と組み合わされる。

上述のように、本発明の化合物は、それらのｃＧＭＰ−ＰＤＥ Ｖ阻害活性が原因で、泌尿器（または、泌尿生殖器）障害（特に、女性および男性の性的機能不全）を治療するのに有用である。ｃＧＭＰ−ＰＤＥ Ｖ阻害により、他の生理障害、症状および疾患もまた、恩恵を受け得る。例えば、本発明の化合物、その塩および誘導体は、循環器病および脳血管病を治療するのに使用され得る。他の種類の障害、症状および疾患もまた、本発明の化合物の使用で処置できる。特定の適応症には、以下が挙げられる：狭心症、高血圧（例えば、肺性高血圧など）、再狭窄ポスト血管形成術、動脈内膜切除、ステント導入、末梢血管病、脳卒中、気道障害（例えば、可逆性気道閉塞、慢性喘息および気管支炎）、アトピー関連アレルギー障害（例えば、蕁麻疹、湿疹およびリニチス（ｒｉｎｉｔｉｓ））、虚血性心疾患、糖耐性障害、糖尿病および糖尿病合併症（例えば、神経障害、インシュリン抵抗性症候群および高血糖）、多嚢胞性卵巣症候群、糸球体疾患、腎不全、腎炎、尿細管間質性疾患、自己免疫疾患、緑内障、腸運動障害、悪液質、癌、認知障害および食道障害（例えば、ナッツクラッカー食道）。

本発明の有利な局面は、哺乳動物における肺性高血圧を治療または予防するために本発明の化合物を投与することにある。肺性高血圧は、急性または慢性の病態生理学的状態であり、これは、血管抵抗を高める一次および二次因子により、誘発される。本発明の化合物は、肺組織でのｃＧＭＰの加水分解を阻害でき、その結果、狭窄した肺血管系の比較的に特異的な血管拡張が得られる。本発明の化合物は、一次および二次肺性高血圧、急性および慢性肺性高血圧、ならびに肺血管緊張を処置できる。本発明の化合物は、哺乳動物における肺性高血圧を治療するために、単独で使用できるか、または肺組織におけるｃＧＭＰレベルの産生を高める薬剤と併用できる。本発明の化合物は、他の薬剤、例えば、酸化窒素供与体（例えば、ニトロソ化合物、ニトロシル化合物、酸化窒素放出化合物および他の窒素含有化合物（例えば、アルギニンおよび三硝酸グリセリル））、グアニリルシクラーゼ刺激薬、心房性ナトリウム利尿ペプチド（例えば、ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ、ＤＮＰなど）、エンドセリンアンタゴニスト（例えば、ＥＴ_Ａ、ＥＴ_Ｂ、ＥＴ_Ａ／ＥＴ_Ｂなど）およびプロスタサイクリンアナログと同時投与できる。

本発明の他の局面は、本発明の化合物を投与することにより哺乳動物における早漏を処置する方法である。米国特許第６，４０３，５９７号および米国特許出願第２００２００９１１２９号（各々の内容は、本明細書中で参考として援用されている）は、特定のＰＤＥ Ｖ阻害剤を使う早漏の処置を教示している。同じ様式で、式（Ｉ．１）または（ＩＩ．１）の化合物は、哺乳動物における早漏を治療するのに有用である。それゆえ、本発明の化合物は、男性の勃起不全、男性の早漏またはそれらの組合せを治療するために、患者に投与でき、また、硝酸塩供与医薬品で治療したか、治療しているか、および／または将来治療する予定である患者にも投与できる。

本発明のさらに他の局面は、単一パッケージで別々の容器を含むキットを提供することにあり、ここで、本発明の製薬化合物、その組成物および／または塩は、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ Ｖの阻害が一定の役割を果たす障害、症状および疾患を処置するために、薬学的に受容可能な担体と併用される。

上記記述は、本発明の改良および変更を詳述するとは解釈されない。当業者は、本発明の概念から逸脱することなく、上記実施態様に対して、当業者が変更を行うことができることが分かる。従って、本発明は、上記特定の実施態様に限定されず、上記請求の範囲の用語で規定される本発明の精神および範囲内に入る改良を含むと解釈されることが分かる。

Claims (12)

1. 以下の式：
   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
2. 以下：
   

   

   

   

   

   である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
3. 以下：
   

   

   

   である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
4. 以下：
   

   

   である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
5. 以下：
   

   

   である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
6. 以下：
   

   

   である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
7. 以下：
   

   

   である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
8. 前記化合物が、０ｎＭより多く約５ｎＭとの間のＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
9. 前記化合物が、約１４０より高いＰＤＥ ＶＩ ＩＣ_５０／ＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０の比を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
10. 前記化合物が、０ｎＭより多く約５ｎＭとの間のＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０を有し、そして約１４０より高いＰＤＥ ＶＩ ＩＣ_５０／ＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０の比を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
11. 治療が必要な患者における生理的障害、症状または疾患を治療するための、請求項１に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を含む組成物であって、ここで、該生理的障害、症状または疾患は、男性勃起不全である、組成物。
12. 生理的障害、症状または疾患の治療の必要な患者のｃＧＭＰレベルを高めるための、請求項１に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を含む組成物であって、ここで、該生理的障害、症状または疾患は、男性勃起不全である、組成物。