JP4354585B2 - シクロヘキセノール誘導体及びこれを含有する医薬 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた神経細胞成長促進作用を有し、神経変性疾患の予防又は治療薬として有用な新規シクロヘキセノール誘導体及びこれを含有する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
神経変性疾患は、中枢神経系においてニューロン細胞が徐々に失われていくものであり、アルツハイマー痴呆症、ピック(Pick)病等の大脳皮質を主座とするもの、パーキンソン病、ハンチントン病等の大脳基底核を主座とするもの、脊髄小脳変性症等の小脳を主座とするもの及び筋萎縮性側索硬化症等の脊髄を主座とするものがある。中でも筋萎縮性側索硬化症 (Amyotrophic Lateral Sclerosis : ＡＬＳ）は、皮質、脳幹、及び脊髄の運動ニューロンの選択的障害によって特徴づけられる致死的な神経性疾患で、進行性の筋萎縮と深部けん反射の亢進等を主症状とする。また最近、家族性ＡＬＳ（ＦＡＬＳ）や孤発性ＡＬＳ（ＳＡＬＳ）の一部について、その原因遺伝子として、フリーラジカルスカベンジャーであるＣｕ／Ｚｎスーパオキシドジスムターゼ(ＳＯＤ)遺伝子の点突然変異が相次いで報告され注目を集めている(Deng, H. et al. : Science, 261: 1047-1051, 1993; Rosen. DR et al. : Nature, 363: 59-62, 1993; Jones, CT. dt al.: Lancet, 342:1050-1061, 1993)。
【０００３】
一方、神経成長因子(Nerve Growth Factor；ＮＧＦ)と脳由来神経栄養因子(Brain Derived Neurotrophic Factor)は、中枢及び末梢神経系において神経の長期間生存と変異を調整する蛋白質を分泌し、また哺乳動物で記憶や学習等を司っているとされているが、近年、アルツハイマー痴呆症やパーキンソン病を始めとする神経変性疾患の予防又は治療に当該因子が有用であるとの報告がされている。
【０００４】
しかし、斯かる成長因子は高分子量の蛋白質であるため血液脳関門を通過できず、ヒトに対する治療法としては現実的ではない。また、ＡＬＳの治療には、神経保護剤（抗酸化剤及び抗興奮剤）や神経再生剤（Neuroregenerative）、神経栄養因子（neurotrophic factor）が試みられているが、いずれも非常に弱い効果しか認められておらず満足できるものではない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、血液脳関門を通過し得る低分子量の化合物であって、神経成長因子様作用を有し、各種神経変性疾患の予防又は治療に有用な薬剤を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、斯かる実状に鑑み鋭意研究した結果、特定のシクロヘキセノール誘導体が優れた神経突起伸展能を始めとする神経細胞成長促進作用を有し、神経変性疾患の予防又は治療に有用であることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
即ち、本発明は、下記の一般式（１）
【０００８】
【化２】
【０００９】
〔式中、Ｒ1 〜Ｒ5 はそれぞれメチル基又は水素原子を示し、Ｘは炭素数１０〜２８のアルキレン又はアルケニレン基を示す。〕
で表されるシクロヘキセノール誘導体を提供するものである。
【００１０】
また本発明は、該シクロヘキセノール誘導体を有効成分とする医薬を提供するものである。
【００１１】
また本発明は、該シクロヘキセノール誘導体を有効成分とする神経細胞成長促進剤を提供するものである。
【００１２】
更に本発明は、該シクロヘキセノール誘導体を有効成分とする神経変性疾患の予防又は治療薬を提供するものである。
【００１３】
【発明の実施の形態】
上記一般式（１）中、Ｘは炭素数１０〜２８のアルキレン又はアルケニレン基を示すが、ここでいうアルキレン又はアルケニレン基は直鎖又は分岐鎖のいずれでもよい。斯かるＸのうち、炭素数１０〜２８の直鎖状アルキレン基がより好ましく、特に炭素数１０〜１８の直鎖状アルキレン基が好ましい。
また、Ｒ1 〜Ｒ5 はそれぞれ水素原子又はメチル基を示すが、中でも少なくとも１個がメチル基である場合がより好ましい。
【００１４】
また、一般式（１）で示される化合物は、薬学的に許容される塩、又はその溶媒もしくは水和物の形態であってもよい。好ましい塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。
また、化合物（１）には、各種の異性体が存在し得るが、これらの異性体も本発明に含まれる。
【００１５】
本発明シクロヘキセノール誘導体（１）は、例えば以下の工程−１によって製造することができる。
【００１６】
【化３】
【００１７】
〔式中、Ｒ1 〜Ｒ5 は水素原子又はメチル基を示し、Ｚ及びＺ' はそれぞれ水酸基保護基を示し、Ｘ1 は炭素数５〜１０のアルキレン又はアルケニレン基を示し、Ｘ2 は炭素数４〜１８のアルキレン又はアルケニレン基を示し、Ｘは前記と同じものを示す。〕
【００１８】
即ち、シクロヘキサジオン（化合物（Ａ））をブロム化して、ブロム体（化合物（Ｂ））とし、これをヒドリド還元してシクロヘキセノール体（化合物（Ｃ））とし、次いで水酸基を保護して化合物（Ｄ）とした後、塩化アルキル又はアルケニル化してハロゲン化物（化合物（Ｅ））とし、これに金属マグネシウムを反応させた後、水酸基を保護したハロゲノアルカノールを作用させてアルキル又はアルケニル化し、次いで保護基を脱離することにより本発明のシクロヘキセノール誘導体（１）を得ることができる。
【００１９】
化合物（Ａ）のブロム化におけるブロム化剤としては、（イ）四臭化炭素、（ロ）Ｎ−ブロムサクシイミド、Ｎ−ブロムグルタルイミド、Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリブロムイソシアヌール酸等のＮ−ブロムイミド型ブロム化剤、（ハ）ジメチルアミノピリジニウム・ブロムパーブロマイド、ピリジニウム・ブロムパーブロマイド等の臭化ピリジウム過臭化物等が用いられる。これらの試薬は通常１〜１０当量用いられるが、好ましくは１〜２当量である。また、ブロム化の反応は、通常０〜５℃で１〜２時間行われる。反応溶媒としては、通常の不活性化溶媒を用いることが望ましく、例えばハロゲン炭化水素、炭化水素、エーテル、ジメチルホルムアミド等が使用できる。
【００２０】
化合物（Ｂ）から化合物（Ｃ）への還元は、通常カルボニル基の還元に用いられる還元剤、例えばテトラメチルアンモニウムボロヒドリド、テトラメチルアンモニウムボロヒドリドトリアセテート、水酸化ホウ素リチウム、水酸化ホウ素ナトリウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が用いられる。斯かる還元剤の使用量は、反応時間とも関連するが、通常１〜１０当量、好ましくは１〜２当量の範囲である。また用いられる反応溶媒としては、トルエン、アセトニトリル、エタノール、テトラヒドロフランが用いられ、反応は通常０〜５℃で１〜２時間行われる。
【００２１】
化合物（Ｃ）の水酸基保護に用いられる保護基としては、１−エトキシエチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等のアルコキシアルキル基が用いられる。斯かる水酸基保護基の導入は、シクロヘキセノール体（Ｃ）を弱酸性条件下、対応するビニルエーテル類と反応させることにより行われる。ビニルエーテル類としては、具体的には、エチルビニルエーテル、２，３−ジヒドロピラン、２，３−ジヒドロフラン等が使用される。
【００２２】
化合物（Ｄ）のハロゲン化アルキル又はアルケニル化は、ｔ−ブチルリチウム等の金属化合物の存在下、テトラヒドロフラン等の溶媒中、低温条件で行うのが好ましい。
【００２３】
化合物（Ｅ）と金属マグネシウムとの反応は、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中で行われ、ハロゲノアルカノールとの反応は、通常のグリニャール反応に用いられる条件下に行うことができる。
【００２４】
水酸基保護基の除去は、酸性条件下、メタノール、エタノール、ブタノール等のアルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒中で行われる。酸としては、リン酸、塩酸等の無機酸；ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸；酢酸等の有機カルボン酸等が用いられる。
【００２５】
また、本発明の化合物（１）は、ＷＯ９９／０８９８７号公報に記載の方法に得られる化合物（Ｆ）を還元（工程−２）又は化合物（Ｇ）を酸化（工程−３）することによっても得ることができる。
【００２６】
【化４】
【００２７】
〔式中、Ｒ1 〜Ｒ5 及びＸは前記と同じものを示す。〕
【００２８】
かくして得られた本発明シクロヘキセノール誘導体（１）は、優れた神経細胞増殖作用及び神経突起伸展作用等の神経細胞成長促進作用を示し、かつ低分子であることから血液脳関門を通過する。従って、神経細胞成長促進剤として、ひいては筋萎縮性側索硬化症等の神経変性疾患の予防又は治療薬として有用である。
【００２９】
本発明の医薬は、経口投与又は注射剤（筋肉内、皮下若しくは静脈内）若しくは坐剤等の非経口投与のいずれでも投与できる。
【００３０】
経口用製剤の調製においては、賦形剤、更に必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被服錠剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキチル剤、油性又は水性の懸濁液剤等とすることができる。
【００３１】
賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース等が挙げられ、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シュラック、ヒドロキシプロピル、セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が挙げら、崩壊剤としては、例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチン等が挙げられ、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が挙げられる。
【００３２】
また、着色剤としては、医薬品に添加することが許可されているものが使用でき、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が使用できる。
尚、錠剤及び顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングしてもよい。
【００３３】
注射剤を調製する場合、必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。
注射剤は、溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって、固形製剤として、用時調製の製剤としてもよい。また、一投与量を容器に収納してもよく、また、多投与量を同一の容器に収納してもよい。
【００３４】
本発明シクロヘキセノール誘導体（１）の医薬としての投与量は、ヒトの場合、成人１日当たり通常０．０１〜１０００mg、好ましくは、０．１〜１００mgの範囲で、１日量を１日１回、あるいは２〜４回に分けて投与する。
【００３５】
【実施例】
以下、実施例により本発明を詳細に説明する。
【００３６】
参考例１
（１）３−ブロモ−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセノンの合成
アルゴン気流下で、四臭化炭素９．９４ｇをジメチルホルムアミド２０mlに溶解した溶液を、臭化銅（５４mg、０．４mmol）、１，１０−フェナントロリン一水和物（１４８mg、０．８mmol）、銅粉末（１．４２ｇ、２２．４mmol）、鉄粉（２．０９ｇ、３７．５mmol）及び５，５−ジメチル−シクロヘキサン−１，３−ジオン（２．１１ｇ、１５．０mmol）のジメチルホルムアミド４０mlによく撹拌した溶液を加える。温度は、氷／水浴で調整する。１時間半後、この溶液を１Ｎ塩酸で加水分解する。水層をエーテルで３回抽出し有機層を合一して飽和塩化アンモニウム溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル：9/1）で単離し、黄色オイルの３−ブロモ−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセノン２．８ｇを得た。（収率94％）
【００３７】
Mass:199(M+)
TLC:（ヘキサン／酢酸エチル：9/1)Rf=0.35
IR(KBr)cm-1:2960; 1688; 1339; 1269; 1220
UV:λmax=245nm(ε=5000)
1H-NMR(200MHz,CDCl3),δ(ppm):1.07(s,6H,-CH3); 2.24(s,2H,H-6);
2.68(d,4J=1.8Hz,2H,H-4); 6.45-6.47(t,4J=1.8Hz,1H,H-2)
13C-NMR(50MHz,CDCl3), δ(ppm):28.1(C-7,8); 3.48(C-5); 50.3(C-4*);
50.4(C-6*); 131.5(C-2); 148.3(C-3)
【００３８】
（２）３−ブロモ−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセノールの合成
３−ブロモ−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセノン０．５g(２．６mmol）をトルエン６０mlに溶解した液にアルゴン気流下、０℃でジイソブチルアルミニウムヒドリド（１Ｍトルエン液, ４ml, ４mmol）を加える。２時間後、この溶液にメタノール、精製水そして１Ｎ塩酸を加え加水分解する。水層をエーテルで３回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル：7/3）で精製し、３−ブロモ−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセノール５０４mgを得た。（収率98％）
【００３９】
Mass:201(M+)
TLC:（hexane/AcOEt:7/3)Rf=0.36
1H-NMR(200MHz,CDCl3),δ(ppm):0.97(s,3H,-CH3); 1.03(s,3H,-CH3);
1.51-1.61(m,1H,H-6eq); 1.76-1.89(m,1H,H-6ax); 2.08-2.22(m,1H,H-4eq);
2.29-2.43(m,1H,H-4ax); 4.20-4.35(m,1H,H-1); 6.08-6.13(m,1H,H-2)
【００４０】
（３）１−ブロモ−５，５−ジメチル−３−テトラヒドロピラニルオキシ−シクロヘキセンの合成
３−ブロモ−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセノール（０．９７ｇ、４．８mmol）を塩化メチレン２０mlに溶解した液に、ピリジン−ｐ−トルエンスルフォネート（２００mg、０．８mmol）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．９ml、１９mmol）を加える。１２時間後、飽和の炭酸水素ナトリウム液で中和し、水層をエーテルで３回抽出する。有機層は、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル：10/0から90/10）で精製し、１−ブロモ−５，５−ジメチル−３−テトラヒドロピラニルオキシ−シクロヘキセン１．３８ｇを得た。（収率：94％）
【００４１】
Mass:289(M+)
TLC:（ヘキサン／酢酸エチル：7/3)Rf=0.6
1H-NMR(200MHz,CDCl3),δ(ppm):0.96(s,3H,-CH3); 1.01(s,3H,-CH3);
1.29-1.48(m,1H,H-6eq); 1.49-1.62(m,4H,H-3',4');
1.69-1.78(m,4H,H-2',6ax); 2.07-2.20(m,1H,H-4eq);
2.30-2.43(m,1H,H-4ax); 3.45-3.58(m,1H,H-5'eq);
3.83-3.97(m,1H,H-5'ax); 4.18-4.33(m,1H,H-1); 4.70-4.78(m,1H,H-1');
6.08-6.21(m,1H,H-2)
13C-NMR(50MHz,CDCl3), δ(ppm):19.6(C-3'); 25.5(C-4'); 26.2(C-7*);
26.5(C-8*); 30.6-31.1(C-4); 33.0(C-5); 40.5-41.9(C-2');
48.9(C-6); 62.5-62.7(C-5'); 71.9-72.3(C-3); 97.6(C-1');
124.1(C-1); 128.3-130.0(C-2)
【００４２】
（４）１−（６−クロルヘキシル）−５，５−ジメチル−３−テトラヒドロピラニルオキシ−シクロヘキセンの合成
１−ブロモ−５，５−ジメチル−３−テトラヒドロピラニルオキシ−シクロヘキセン（０．５４ｇ、１．９mmol）の５mlテトラヒドロフラン溶液にアルゴン気流下、−７８℃でtert−ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン、３ml、５．１mmol）を滴下する。３０分後、１−ブロモ−６−クロロシクロヘキサン（０．４ml、２．７mmol）を加える。１時間反応後、０℃精製水で加水分解し、水層をエーテルで３回抽出する。有機層は、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル：95/5）で精製し、１−（６−クロルヘキシル）−５，５−ジメチル−３−テトラヒドロピラニルオキシ−シクロヘキセン３４５mgを得た。（収率：60％）
【００４３】
Mass:329(M+)
TLC:（ヘキサン／酢酸エチル：95/5)Rf=0.35
IR(KBr)cm-1: 3027; 2949; 1360; 1022
UV:λmax=204nm(ε=1000)
1H-NMR(200MHz,CDCl3),δ(ppm): 0.88(s, 3H, -CH3); 0.98(s, 3H, -CH3);
1.21-1.37(m, 4H, H-3', 4'); 1.38-1.50(m, 4H, H-3", 4") ;
1.52-1.69(m, 6H, H-4, 2', 2"); 1.71-1.85(m, 2H, H-5');
1.90-2.05(m, 4H, H-1',6); 3.48-3.57(m, 3H, H-5', 6');
3.88-4.03(m, 1H, H-5'); 4.18-4.32(m, 1H, H-3);
4.73-4.79(m, 1H, H-1"); 5.42-5.47(m, 1H, H-2）
13C-NMR (50MHz, CDCl3),δ(ppm) : 19.9(C-3"); 25.6(C-4"); 26.3(C-6');
26.8(C-7*); 27.2(C-8*); 28.3(C-2'); 31.1(C-3', 4'); 32.6(C-2");
37.4(C-5); 41.5(C-4); 42.5(C-1'); 43.2(C-5'); 45.1(C-6);
62.7(C-5"); 71.3-72.0(C-3); 97.0-97.9(C-1"); 120.5-122.0(C-2);
139.9(C-1)
【００４４】
（５）１−（５−クロルペンチル）−５，５−ジメチル−３−テトラヒドロピラニルオキシ−シクロヘキセンの合成
（４）と同様にして１−（５−クロルペンチル）−５，５−ジメチル−３−テトラヒドロピラニルオキシ−シクロヘキセンを得た。
Mass：317(M+）
【００４５】
実施例１
（１）５，５−ジメチル−３−（１４−ヒドロキシテトラデシル）−２−シクロヘキセン−１−オール（化合物１）の合成
マグネシウム（８０mg、３．３mmol）とヨウ素（４０mg、０．１６mmol）の２mlテトラヒドロフラン溶液に純粋な１−（６−クロルヘキシル）−５，５−ジメチル−３−テトラヒドロピラニルオキシ−シクロヘキセンを２滴加える。反応開始後、１−（６−クロロヘキシル）−５，５−ジメチル−３−テトラヒドロピラニルオキシ−シクロヘキセン（０．９８ｇ、３mmol）の５mlテトラヒドロフラン溶液を還流条件下で滴下する。２時間後、反応液に１−ブロモ−８−テトラヒドロピラニルオキシオクタン（８７２mg、３mmol）の四塩化二リチウム銅（０．１Ｍテトラヒドロフラン液、０．３ml、０．０３mmol）液を０℃で加える。３時間後、０℃で飽和の塩化アンモニウム液を加える。水層は、３回エーテルで抽出する。有機層は、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮する。そしてフラッシュクロマトグラフィで精製する。次いで、室温２時間、触媒量のパラトルエンスルホン酸(300mg）のメタノール５mlでテトラヒドロピラニル基を脱離する。飽和炭酸ナトリウム溶液を加え、水層はエーテルで３回抽出する。有機層は飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮する。そしてフラッシュクロマトグラフで精製し、５，５−ジメチル−３−（１４−ヒドロキシテトラデシル）−２−シクロヘキセン−１−オールを得た。
【００４６】
TLC：（ジクロロメタン/酢酸エチル: 6/4) Rf=0.37
1H-NMR(200MHz, CDCl3),δ(ppm) : 0.88(s, 3H, -CH3); 0.99(s, 3H, -CH3);
1.25(s, 20H, H-11 to H-20); 1.32-1.63(m, 4H, H-8, 21) ;
1.64-1.85(m, 2H, H-4); 1.86-2.00(m, 4H, H-6, 7);
3.60-3.67(m, 2H, H-22); 3.75-3.90(m, 1H, H-1); 5.42-5.50(m, 1H, H-2)
MS (EI) : 337 (M-H,5); 140 (25); 139 (C9H15O, 100); 109(C7H9O, 5);
55(8)
【００４７】
（１）と同様にして以下の化合物２〜９を合成した。
尚、以下の化合物２〜１２についての、ＴＬＣ及びＩＲスペクトルの値は化合物１と同じであり、ＮＭＲのケミカルシフトは化合物１とほぼ同じであり区別ができなかった。従って、質量分析によりそれぞれの構造を確認した。
（２）５，５−ジメチル−３−（１８−ヒドロキシオクタデシル）−２−シクロヘキセン−１−オール（化合物２）
Mass：394(M+）
【００４８】
（３）５，５−ジメチル−３−（１７−ヒドロキシヘプタデシル）−２−シクロヘキセン−１−オール（化合物３）
Mass：380(M+）
【００４９】
（４）５，５−ジメチル−３−（１６−ヒドロキシヘキサデシル）−２−シクロヘキセン−１−オール（化合物４）
Mass：366(M+）
【００５０】
（５）５，５−ジメチル−３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２−シクロヘキセン−１−オール（化合物５）
Mass：352(M+）
【００５１】
（６）５，５−ジメチル−３−（１３−ヒドロキシトリデシル）−２−シクロヘキセン−１−オール（化合物６）
Mass：324(M+）
【００５２】
（７）５，５−ジメチル−３−（１２−ヒドロキシドデシル）−２−シクロヘキセン−１−オール（化合物７）
Mass：310(M+）
【００５３】
（８）５，５−ジメチル−３−（１１−ヒドロキシウンデシル）−２−シクロヘキセン−１−オール（化合物８）
Mass：296(M+）
【００５４】
（９）５，５−ジメチル−３−（１０−ヒドロキシデシル）−２−シクロヘキセン−１−オール（化合物９）
Mass：282(M+）
【００５５】
実施例２
３−（１４−ヒドロキシテトラデシル）−４−メチル−２−シクロヘキセン−１−オール（化合物１０）の合成
ＷＯ９９／０８９８７号公報に記載の方法により得られた３−（１４−ヒドロキシテトラデシル）−４−メチル−２−シクロヘキサン−１−オン（１mmol）を０．４Ｍの三塩化セリウム７水和物を含むテトラヒドロフラン／メタノール（２：１）溶液２．５ｍｌに溶解させる。次いで水酸化ホウ素ナトリウム（1 mmol）を攪拌しながらこの溶液に加え、室温で５分間攪拌後、５％塩酸１ｍｌを溶液に加えることにより反応を停止させ、３−（１４−ヒドロキシペンタデシル）−４−メチル−２−シクロヘキセン−１−オールを得た。
Mass：324（M+）
【００５６】
実施例３
３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オール（化合物１１）の合成
（１）ＷＯ９９／０８９８７号公報に記載の方法により２−アセトキシペンタデシル−３，３−ジメチル−１−メチルシクロヘキセンを得、ジオキサン溶媒中、還流条件下で酸化セレンにより又は水浴中で７０％過酸化−ｔ−ブタールと酸化セレンで酸化し、３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オールを得た。
Mass：366（M+）
【００５７】
（２） ＷＯ９９／０８９８７号公報に記載の方法により３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−４−メチル−２−シクロヘキサン−１−オン（１ mmol）を０．４Ｍの三塩化セリウム７水和物を含むテトラヒドロフラン／メタノール（２：１）溶液２．５ｍｌに溶解させる。次いで、水酸化ホウ素ナトリウム（1 mmol）を攪拌しながらこの溶液に加え、室温で５分間攪拌後、５％塩酸１ｍｌを溶液に加えることにより反応を停止させ、３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オールを得た。
【００５８】
試験例１ 神経細胞増殖作用
胎児ラット大脳半球由来ニューロン（１５日齢）を使用し、培養はBorgらの方法(Borg J., et al. Dev. Brain Res. 1995, 18, 37)に準じて行った。解離した細胞は、ポリリジンでコートした３５mmのディッシュに細胞数１．５×１０5 の濃度になるようにまき、ＤＭＥＭ培養液（インシュリン、トランスフェリン、プロゲステロン、セレン酸ナトリウム、プテスシンを添加）を３ml、化合物１をエタノールで１０-5〜１０-9Ｍに溶解して加えた。細胞は２日培養液を代えないで培養した。培養後、細胞数を顕微鏡にて観察した。尚、コントロールには０．１％エタノールを用いた。結果を図１に示す（３回の平均値）。
本発明化合物は、１０-6Ｍで有意に神経細胞増殖作用を示した。
【００５９】
試験例２ 神経突起伸展作用
試験例１と同様に細胞を培養した。培養細胞は、４％パラホルムアルデヒドで固定し、抗体を使用した免疫染色によってニューロンを顕微鏡にて観察し、神経伸長をイメージ分析で測定した。結果を図２に示す。
本発明化合物は、低用量で優れた神経突起伸展作用を示した。
【００６０】
【発明の効果】
本発明シクロヘキセノール誘導体（１）は、神経細胞増殖作用及び神経突起伸展作用等の神経細胞成長促進作用を示すことから、アルツハイマー痴呆症、ピック病、パーキンソン病、ハンチントン病、脊髄小脳変性症及び筋萎縮性側索硬化症等の神経変性疾患の予防又は治療薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】化合物１（１０-5〜１０-9Ｍ）の神経細胞増殖作用を示したものであり、対応のある一元配置の分散分析（paired one-way ANOVA）を行い、その後ニューマン・コイルス（Newman-Keuls) の多重比較検定を行ったものである。
【図２】化合物１（１０-5〜１０-9Ｍ）の神経突起伸展作用を示したものであり、一元配置の分散分析（one-way ANOVA）を行い、その後ニューマン・コイルス（Newman-Keuls) の多重比較検定を行ったものである。
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた神経細胞成長促進作用を有し、神経変性疾患の予防又は治療薬として有用な新規シクロヘキセノール誘導体及びこれを含有する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
神経変性疾患は、中枢神経系においてニューロン細胞が徐々に失われていくものであり、アルツハイマー痴呆症、ピック(Pick)病等の大脳皮質を主座とするもの、パーキンソン病、ハンチントン病等の大脳基底核を主座とするもの、脊髄小脳変性症等の小脳を主座とするもの及び筋萎縮性側索硬化症等の脊髄を主座とするものがある。中でも筋萎縮性側索硬化症 (Amyotrophic Lateral Sclerosis : ＡＬＳ）は、皮質、脳幹、及び脊髄の運動ニューロンの選択的障害によって特徴づけられる致死的な神経性疾患で、進行性の筋萎縮と深部けん反射の亢進等を主症状とする。また最近、家族性ＡＬＳ（ＦＡＬＳ）や孤発性ＡＬＳ（ＳＡＬＳ）の一部について、その原因遺伝子として、フリーラジカルスカベンジャーであるＣｕ／Ｚｎスーパオキシドジスムターゼ(ＳＯＤ)遺伝子の点突然変異が相次いで報告され注目を集めている(Deng, H. et al. : Science, 261: 1047-1051, 1993; Rosen. DR et al. : Nature, 363: 59-62, 1993; Jones, CT. dt al.: Lancet, 342:1050-1061, 1993)。
【０００３】
一方、神経成長因子(Nerve Growth Factor；ＮＧＦ)と脳由来神経栄養因子(Brain Derived Neurotrophic Factor)は、中枢及び末梢神経系において神経の長期間生存と変異を調整する蛋白質を分泌し、また哺乳動物で記憶や学習等を司っているとされているが、近年、アルツハイマー痴呆症やパーキンソン病を始めとする神経変性疾患の予防又は治療に当該因子が有用であるとの報告がされている。
【０００４】
しかし、斯かる成長因子は高分子量の蛋白質であるため血液脳関門を通過できず、ヒトに対する治療法としては現実的ではない。また、ＡＬＳの治療には、神経保護剤（抗酸化剤及び抗興奮剤）や神経再生剤（Neuroregenerative）、神経栄養因子（neurotrophic factor）が試みられているが、いずれも非常に弱い効果しか認められておらず満足できるものではない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、血液脳関門を通過し得る低分子量の化合物であって、神経成長因子様作用を有し、各種神経変性疾患の予防又は治療に有用な薬剤を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、斯かる実状に鑑み鋭意研究した結果、特定のシクロヘキセノール誘導体が優れた神経突起伸展能を始めとする神経細胞成長促進作用を有し、神経変性疾患の予防又は治療に有用であることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
即ち、本発明は、下記の一般式（１）
【０００８】
【化２】
〔式中、Ｒ1 〜Ｒ5 はそれぞれメチル基又は水素原子を示し、Ｘは炭素数１０〜２８のアルキレン又はアルケニレン基を示す。〕
で表されるシクロヘキセノール誘導体を提供するものである。
【００１０】
また本発明は、該シクロヘキセノール誘導体を有効成分とする医薬を提供するものである。
【００１１】
また本発明は、該シクロヘキセノール誘導体を有効成分とする神経細胞成長促進剤を提供するものである。
【００１２】
更に本発明は、該シクロヘキセノール誘導体を有効成分とする神経変性疾患の予防又は治療薬を提供するものである。
【００１３】
【発明の実施の形態】
上記一般式（１）中、Ｘは炭素数１０〜２８のアルキレン又はアルケニレン基を示すが、ここでいうアルキレン又はアルケニレン基は直鎖又は分岐鎖のいずれでもよい。斯かるＸのうち、炭素数１０〜２８の直鎖状アルキレン基がより好ましく、特に炭素数１０〜１８の直鎖状アルキレン基が好ましい。
また、Ｒ1 〜Ｒ5 はそれぞれ水素原子又はメチル基を示すが、中でも少なくとも１個がメチル基である場合がより好ましい。
【００１４】
また、一般式（１）で示される化合物は、薬学的に許容される塩、又はその溶媒もしくは水和物の形態であってもよい。好ましい塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。
また、化合物（１）には、各種の異性体が存在し得るが、これらの異性体も本発明に含まれる。
【００１５】
本発明シクロヘキセノール誘導体（１）は、例えば以下の工程−１によって製造することができる。
【００１６】
【化３】
〔式中、Ｒ1 〜Ｒ5 は水素原子又はメチル基を示し、Ｚ及びＺ' はそれぞれ水酸基保護基を示し、Ｘ1 は炭素数５〜１０のアルキレン又はアルケニレン基を示し、Ｘ2 は炭素数４〜１８のアルキレン又はアルケニレン基を示し、Ｘは前記と同じものを示す。〕
【００１８】
即ち、シクロヘキサジオン（化合物（Ａ））をブロム化して、ブロム体（化合物（Ｂ））とし、これをヒドリド還元してシクロヘキセノール体（化合物（Ｃ））とし、次いで水酸基を保護して化合物（Ｄ）とした後、塩化アルキル又はアルケニル化してハロゲン化物（化合物（Ｅ））とし、これに金属マグネシウムを反応させた後、水酸基を保護したハロゲノアルカノールを作用させてアルキル又はアルケニル化し、次いで保護基を脱離することにより本発明のシクロヘキセノール誘導体（１）を得ることができる。
【００１９】
化合物（Ａ）のブロム化におけるブロム化剤としては、（イ）四臭化炭素、（ロ）Ｎ−ブロムサクシイミド、Ｎ−ブロムグルタルイミド、Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリブロムイソシアヌール酸等のＮ−ブロムイミド型ブロム化剤、（ハ）ジメチルアミノピリジニウム・ブロムパーブロマイド、ピリジニウム・ブロムパーブロマイド等の臭化ピリジウム過臭化物等が用いられる。これらの試薬は通常１〜１０当量用いられるが、好ましくは１〜２当量である。また、ブロム化の反応は、通常０〜５℃で１〜２時間行われる。反応溶媒としては、通常の不活性化溶媒を用いることが望ましく、例えばハロゲン炭化水素、炭化水素、エーテル、ジメチルホルムアミド等が使用できる。
【００２０】
化合物（Ｂ）から化合物（Ｃ）への還元は、通常カルボニル基の還元に用いられる還元剤、例えばテトラメチルアンモニウムボロヒドリド、テトラメチルアンモニウムボロヒドリドトリアセテート、水酸化ホウ素リチウム、水酸化ホウ素ナトリウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が用いられる。斯かる還元剤の使用量は、反応時間とも関連するが、通常１〜１０当量、好ましくは１〜２当量の範囲である。また用いられる反応溶媒としては、トルエン、アセトニトリル、エタノール、テトラヒドロフランが用いられ、反応は通常０〜５℃で１〜２時間行われる。
【００２１】
化合物（Ｃ）の水酸基保護に用いられる保護基としては、１−エトキシエチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等のアルコキシアルキル基が用いられる。斯かる水酸基保護基の導入は、シクロヘキセノール体（Ｃ）を弱酸性条件下、対応するビニルエーテル類と反応させることにより行われる。ビニルエーテル類としては、具体的には、エチルビニルエーテル、２，３−ジヒドロピラン、２，３−ジヒドロフラン等が使用される。
【００２２】
化合物（Ｄ）のハロゲン化アルキル又はアルケニル化は、ｔ−ブチルリチウム等の金属化合物の存在下、テトラヒドロフラン等の溶媒中、低温条件で行うのが好ましい。
【００２３】
化合物（Ｅ）と金属マグネシウムとの反応は、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中で行われ、ハロゲノアルカノールとの反応は、通常のグリニャール反応に用いられる条件下に行うことができる。
【００２４】
水酸基保護基の除去は、酸性条件下、メタノール、エタノール、ブタノール等のアルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒中で行われる。酸としては、リン酸、塩酸等の無機酸；ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸；酢酸等の有機カルボン酸等が用いられる。
【００２５】
また、本発明の化合物（１）は、ＷＯ９９／０８９８７号公報に記載の方法に得られる化合物（Ｆ）を還元（工程−２）又は化合物（Ｇ）を酸化（工程−３）することによっても得ることができる。
【００２６】
【化４】
〔式中、Ｒ1 〜Ｒ5 及びＸは前記と同じものを示す。〕
【００２８】
かくして得られた本発明シクロヘキセノール誘導体（１）は、優れた神経細胞増殖作用及び神経突起伸展作用等の神経細胞成長促進作用を示し、かつ低分子であることから血液脳関門を通過する。従って、神経細胞成長促進剤として、ひいては筋萎縮性側索硬化症等の神経変性疾患の予防又は治療薬として有用である。
【００２９】
本発明の医薬は、経口投与又は注射剤（筋肉内、皮下若しくは静脈内）若しくは坐剤等の非経口投与のいずれでも投与できる。
【００３０】
経口用製剤の調製においては、賦形剤、更に必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被服錠剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキチル剤、油性又は水性の懸濁液剤等とすることができる。
【００３１】
賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース等が挙げられ、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シュラック、ヒドロキシプロピル、セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が挙げら、崩壊剤としては、例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチン等が挙げられ、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が挙げられる。
【００３２】
また、着色剤としては、医薬品に添加することが許可されているものが使用でき、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が使用できる。
尚、錠剤及び顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングしてもよい。
【００３３】
注射剤を調製する場合、必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。
注射剤は、溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって、固形製剤として、用時調製の製剤としてもよい。また、一投与量を容器に収納してもよく、また、多投与量を同一の容器に収納してもよい。
【００３４】
本発明シクロヘキセノール誘導体（１）の医薬としての投与量は、ヒトの場合、成人１日当たり通常０．０１〜１０００mg、好ましくは、０．１〜１００mgの範囲で、１日量を１日１回、あるいは２〜４回に分けて投与する。
【００３５】
【実施例】
以下、実施例により本発明を詳細に説明する。
【００３６】
参考例１
（１）３−ブロモ−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセノンの合成
アルゴン気流下で、四臭化炭素９．９４ｇをジメチルホルムアミド２０mlに溶解した溶液を、臭化銅（５４mg、０．４mmol）、１，１０−フェナントロリン一水和物（１４８mg、０．８mmol）、銅粉末（１．４２ｇ、２２．４mmol）、鉄粉（２．０９ｇ、３７．５mmol）及び５，５−ジメチル−シクロヘキサン−１，３−ジオン（２．１１ｇ、１５．０mmol）のジメチルホルムアミド４０mlによく撹拌した溶液を加える。温度は、氷／水浴で調整する。１時間半後、この溶液を１Ｎ塩酸で加水分解する。水層をエーテルで３回抽出し有機層を合一して飽和塩化アンモニウム溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル：9/1）で単離し、黄色オイルの３−ブロモ−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセノン２．８ｇを得た。（収率94％）
【００３７】
Mass:199(M+)
TLC:（ヘキサン／酢酸エチル：9/1)Rf=0.35
IR(KBr)cm-1:2960; 1688; 1339; 1269; 1220
UV:λmax=245nm(ε=5000)
1H-NMR(200MHz,CDCl3),δ(ppm):1.07(s,6H,-CH3); 2.24(s,2H,H-6);
2.68(d,4J=1.8Hz,2H,H-4); 6.45-6.47(t,4J=1.8Hz,1H,H-2)
13C-NMR(50MHz,CDCl3), δ(ppm):28.1(C-7,8); 3.48(C-5); 50.3(C-4*);
50.4(C-6*); 131.5(C-2); 148.3(C-3)
【００３８】
（２）３−ブロモ−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセノールの合成
３−ブロモ−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセノン０．５g(２．６mmol）をトルエン６０mlに溶解した液にアルゴン気流下、０℃でジイソブチルアルミニウムヒドリド（１Ｍトルエン液, ４ml, ４mmol）を加える。２時間後、この溶液にメタノール、精製水そして１Ｎ塩酸を加え加水分解する。水層をエーテルで３回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル：7/3）で精製し、３−ブロモ−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセノール５０４mgを得た。（収率98％）
【００３９】
Mass:201(M+)
TLC:（hexane/AcOEt:7/3)Rf=0.36
1H-NMR(200MHz,CDCl3),δ(ppm):0.97(s,3H,-CH3); 1.03(s,3H,-CH3);
1.51-1.61(m,1H,H-6eq); 1.76-1.89(m,1H,H-6ax); 2.08-2.22(m,1H,H-4eq);
2.29-2.43(m,1H,H-4ax); 4.20-4.35(m,1H,H-1); 6.08-6.13(m,1H,H-2)
【００４０】
（３）１−ブロモ−５，５−ジメチル−３−テトラヒドロピラニルオキシ−シクロヘキセンの合成
３−ブロモ−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセノール（０．９７ｇ、４．８mmol）を塩化メチレン２０mlに溶解した液に、ピリジン−ｐ−トルエンスルフォネート（２００mg、０．８mmol）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．９ml、１９mmol）を加える。１２時間後、飽和の炭酸水素ナトリウム液で中和し、水層をエーテルで３回抽出する。有機層は、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル：10/0から90/10）で精製し、１−ブロモ−５，５−ジメチル−３−テトラヒドロピラニルオキシ−シクロヘキセン１．３８ｇを得た。（収率：94％）
【００４１】
Mass:289(M+)
TLC:（ヘキサン／酢酸エチル：7/3)Rf=0.6
1H-NMR(200MHz,CDCl3),δ(ppm):0.96(s,3H,-CH3); 1.01(s,3H,-CH3);
1.29-1.48(m,1H,H-6eq); 1.49-1.62(m,4H,H-3',4');
1.69-1.78(m,4H,H-2',6ax); 2.07-2.20(m,1H,H-4eq);
2.30-2.43(m,1H,H-4ax); 3.45-3.58(m,1H,H-5'eq);
3.83-3.97(m,1H,H-5'ax); 4.18-4.33(m,1H,H-1); 4.70-4.78(m,1H,H-1');
6.08-6.21(m,1H,H-2)
13C-NMR(50MHz,CDCl3), δ(ppm):19.6(C-3'); 25.5(C-4'); 26.2(C-7*);
26.5(C-8*); 30.6-31.1(C-4); 33.0(C-5); 40.5-41.9(C-2');
48.9(C-6); 62.5-62.7(C-5'); 71.9-72.3(C-3); 97.6(C-1');
124.1(C-1); 128.3-130.0(C-2)
【００４２】
（４）１−（６−クロルヘキシル）−５，５−ジメチル−３−テトラヒドロピラニルオキシ−シクロヘキセンの合成
１−ブロモ−５，５−ジメチル−３−テトラヒドロピラニルオキシ−シクロヘキセン（０．５４ｇ、１．９mmol）の５mlテトラヒドロフラン溶液にアルゴン気流下、−７８℃でtert−ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン、３ml、５．１mmol）を滴下する。３０分後、１−ブロモ−６−クロロシクロヘキサン（０．４ml、２．７mmol）を加える。１時間反応後、０℃精製水で加水分解し、水層をエーテルで３回抽出する。有機層は、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル：95/5）で精製し、１−（６−クロルヘキシル）−５，５−ジメチル−３−テトラヒドロピラニルオキシ−シクロヘキセン３４５mgを得た。（収率：60％）
【００４３】
Mass:329(M+)
TLC:（ヘキサン／酢酸エチル：95/5)Rf=0.35
IR(KBr)cm-1: 3027; 2949; 1360; 1022
UV:λmax=204nm(ε=1000)
1H-NMR(200MHz,CDCl3),δ(ppm): 0.88(s, 3H, -CH3); 0.98(s, 3H, -CH3);
1.21-1.37(m, 4H, H-3', 4'); 1.38-1.50(m, 4H, H-3", 4") ;
1.52-1.69(m, 6H, H-4, 2', 2"); 1.71-1.85(m, 2H, H-5');
1.90-2.05(m, 4H, H-1',6); 3.48-3.57(m, 3H, H-5', 6');
3.88-4.03(m, 1H, H-5'); 4.18-4.32(m, 1H, H-3);
4.73-4.79(m, 1H, H-1"); 5.42-5.47(m, 1H, H-2）
13C-NMR (50MHz, CDCl3),δ(ppm) : 19.9(C-3"); 25.6(C-4"); 26.3(C-6');
26.8(C-7*); 27.2(C-8*); 28.3(C-2'); 31.1(C-3', 4'); 32.6(C-2");
37.4(C-5); 41.5(C-4); 42.5(C-1'); 43.2(C-5'); 45.1(C-6);
62.7(C-5"); 71.3-72.0(C-3); 97.0-97.9(C-1"); 120.5-122.0(C-2);
139.9(C-1)
【００４４】
（５）１−（５−クロルペンチル）−５，５−ジメチル−３−テトラヒドロピラニルオキシ−シクロヘキセンの合成
（４）と同様にして１−（５−クロルペンチル）−５，５−ジメチル−３−テトラヒドロピラニルオキシ−シクロヘキセンを得た。
Mass：317(M+）
【００４５】
実施例１
（１）５，５−ジメチル−３−（１４−ヒドロキシテトラデシル）−２−シクロヘキセン−１−オール（化合物１）の合成
マグネシウム（８０mg、３．３mmol）とヨウ素（４０mg、０．１６mmol）の２mlテトラヒドロフラン溶液に純粋な１−（６−クロルヘキシル）−５，５−ジメチル−３−テトラヒドロピラニルオキシ−シクロヘキセンを２滴加える。反応開始後、１−（６−クロロヘキシル）−５，５−ジメチル−３−テトラヒドロピラニルオキシ−シクロヘキセン（０．９８ｇ、３mmol）の５mlテトラヒドロフラン溶液を還流条件下で滴下する。２時間後、反応液に１−ブロモ−８−テトラヒドロピラニルオキシオクタン（８７２mg、３mmol）の四塩化二リチウム銅（０．１Ｍテトラヒドロフラン液、０．３ml、０．０３mmol）液を０℃で加える。３時間後、０℃で飽和の塩化アンモニウム液を加える。水層は、３回エーテルで抽出する。有機層は、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮する。そしてフラッシュクロマトグラフィで精製する。次いで、室温２時間、触媒量のパラトルエンスルホン酸(300mg）のメタノール５mlでテトラヒドロピラニル基を脱離する。飽和炭酸ナトリウム溶液を加え、水層はエーテルで３回抽出する。有機層は飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮する。そしてフラッシュクロマトグラフで精製し、５，５−ジメチル−３−（１４−ヒドロキシテトラデシル）−２−シクロヘキセン−１−オールを得た。
【００４６】
TLC：（ジクロロメタン/酢酸エチル: 6/4) Rf=0.37
1H-NMR(200MHz, CDCl3),δ(ppm) : 0.88(s, 3H, -CH3); 0.99(s, 3H, -CH3);
1.25(s, 20H, H-11 to H-20); 1.32-1.63(m, 4H, H-8, 21) ;
1.64-1.85(m, 2H, H-4); 1.86-2.00(m, 4H, H-6, 7);
3.60-3.67(m, 2H, H-22); 3.75-3.90(m, 1H, H-1); 5.42-5.50(m, 1H, H-2)
MS (EI) : 337 (M-H,5); 140 (25); 139 (C9H15O, 100); 109(C7H9O, 5);
55(8)
【００４７】
（１）と同様にして以下の化合物２〜９を合成した。
尚、以下の化合物２〜１２についての、ＴＬＣ及びＩＲスペクトルの値は化合物１と同じであり、ＮＭＲのケミカルシフトは化合物１とほぼ同じであり区別ができなかった。従って、質量分析によりそれぞれの構造を確認した。
（２）５，５−ジメチル−３−（１８−ヒドロキシオクタデシル）−２−シクロヘキセン−１−オール（化合物２）
Mass：394(M+）
【００４８】
（３）５，５−ジメチル−３−（１７−ヒドロキシヘプタデシル）−２−シクロヘキセン−１−オール（化合物３）
Mass：380(M+）
【００４９】
（４）５，５−ジメチル−３−（１６−ヒドロキシヘキサデシル）−２−シクロヘキセン−１−オール（化合物４）
Mass：366(M+）
【００５０】
（５）５，５−ジメチル−３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２−シクロヘキセン−１−オール（化合物５）
Mass：352(M+）
【００５１】
（６）５，５−ジメチル−３−（１３−ヒドロキシトリデシル）−２−シクロヘキセン−１−オール（化合物６）
Mass：324(M+）
【００５２】
（７）５，５−ジメチル−３−（１２−ヒドロキシドデシル）−２−シクロヘキセン−１−オール（化合物７）
Mass：310(M+）
【００５３】
（８）５，５−ジメチル−３−（１１−ヒドロキシウンデシル）−２−シクロヘキセン−１−オール（化合物８）
Mass：296(M+）
【００５４】
（９）５，５−ジメチル−３−（１０−ヒドロキシデシル）−２−シクロヘキセン−１−オール（化合物９）
Mass：282(M+）
【００５５】
実施例２
３−（１４−ヒドロキシテトラデシル）−４−メチル−２−シクロヘキセン−１−オール（化合物１０）の合成
ＷＯ９９／０８９８７号公報に記載の方法により得られた３−（１４−ヒドロキシテトラデシル）−４−メチル−２−シクロヘキサン−１−オン（１mmol）を０．４Ｍの三塩化セリウム７水和物を含むテトラヒドロフラン／メタノール（２：１）溶液２．５ｍｌに溶解させる。次いで水酸化ホウ素ナトリウム（1 mmol）を攪拌しながらこの溶液に加え、室温で５分間攪拌後、５％塩酸１ｍｌを溶液に加えることにより反応を停止させ、３−（１４−ヒドロキシペンタデシル）−４−メチル−２−シクロヘキセン−１−オールを得た。
Mass：324（M+）
【００５６】
実施例３
３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オール（化合物１１）の合成
（１）ＷＯ９９／０８９８７号公報に記載の方法により２−アセトキシペンタデシル−３，３−ジメチル−１−メチルシクロヘキセンを得、ジオキサン溶媒中、還流条件下で酸化セレンにより又は水浴中で７０％過酸化−ｔ−ブタールと酸化セレンで酸化し、３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オールを得た。
Mass：366（M+）
【００５７】
（２） ＷＯ９９／０８９８７号公報に記載の方法により３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−４−メチル−２−シクロヘキサン−１−オン（１ mmol）を０．４Ｍの三塩化セリウム７水和物を含むテトラヒドロフラン／メタノール（２：１）溶液２．５ｍｌに溶解させる。次いで、水酸化ホウ素ナトリウム（1 mmol）を攪拌しながらこの溶液に加え、室温で５分間攪拌後、５％塩酸１ｍｌを溶液に加えることにより反応を停止させ、３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オールを得た。
【００５８】
試験例１ 神経細胞増殖作用
胎児ラット大脳半球由来ニューロン（１５日齢）を使用し、培養はBorgらの方法(Borg J., et al. Dev. Brain Res. 1995, 18, 37)に準じて行った。解離した細胞は、ポリリジンでコートした３５mmのディッシュに細胞数１．５×１０5 の濃度になるようにまき、ＤＭＥＭ培養液（インシュリン、トランスフェリン、プロゲステロン、セレン酸ナトリウム、プテスシンを添加）を３ml、化合物１をエタノールで１０-5〜１０-9Ｍに溶解して加えた。細胞は２日培養液を代えないで培養した。培養後、細胞数を顕微鏡にて観察した。尚、コントロールには０．１％エタノールを用いた。結果を図１に示す（３回の平均値）。
本発明化合物は、１０-6Ｍで有意に神経細胞増殖作用を示した。
【００５９】
試験例２ 神経突起伸展作用
試験例１と同様に細胞を培養した。培養細胞は、４％パラホルムアルデヒドで固定し、抗体を使用した免疫染色によってニューロンを顕微鏡にて観察し、神経伸長をイメージ分析で測定した。結果を図２に示す。
本発明化合物は、低用量で優れた神経突起伸展作用を示した。
【００６０】
【発明の効果】
本発明シクロヘキセノール誘導体（１）は、神経細胞増殖作用及び神経突起伸展作用等の神経細胞成長促進作用を示すことから、アルツハイマー痴呆症、ピック病、パーキンソン病、ハンチントン病、脊髄小脳変性症及び筋萎縮性側索硬化症等の神経変性疾患の予防又は治療薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】化合物１（１０-5〜１０-9Ｍ）の神経細胞増殖作用を示したものであり、対応のある一元配置の分散分析（paired one-way ANOVA）を行い、その後ニューマン・コイルス（Newman-Keuls) の多重比較検定を行ったものである。
【図２】化合物１（１０-5〜１０-9Ｍ）の神経突起伸展作用を示したものであり、一元配置の分散分析（one-way ANOVA）を行い、その後ニューマン・コイルス（Newman-Keuls) の多重比較検定を行ったものである。
Claims (6)
- 下記の一般式（１）
- Ｒ1 〜Ｒ5 の少なくとも１つがメチル基である請求項１記載のシクロヘキセノール誘導体。
- 請求項１又は２記載のシクロヘキセノール誘導体を有効成分とする医薬。
- 下記の一般式（１）
で表されるシクロヘキセノール誘導体を有効成分とする神経細胞成長促進剤。 - 下記の一般式（１）
で表されるシクロヘキセノール誘導体を有効成分とする神経変性疾患の予防又は治療薬。 - 神経変性疾患が、アルツハイマー痴呆症、ピック病、パーキンソン病、ハンチントン病、脊髄小脳変性症及び筋萎縮性側索硬化症よりなる群から選ばれるものである請求項５記載の神経変性疾患の予防又は治療薬。
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