JP4273260B2 - 容器入り食品または医薬品の製造方法 - Google Patents

Description

樹脂容器に密封充填された滅菌もしくは殺菌された食品または医薬品の製造法に関する。詳しくは食品または医薬品の保存中に樹脂容器内へのガス、例えば酸素の侵入を防ぎ、あるいは樹脂容器から大気中へのガスの放出を防いで内容物の変性を防止する方法に関する。

医薬品や食品は、液状、粉末状もしくは固形状に調製された後、熱可塑性樹脂からなる容器に充填、密封することが広く行われている。通常、熱可塑性樹脂からなる容器は、大気中の酸素を透過させる傾向がある。このため、酸素により経時的に不安定となるアミノ酸含有輸液のような医薬品等においては、酸素の侵入を防ぐ必要がある。また、重炭酸塩を含む透析液のような医薬品においては、炭酸ガスが容器壁を透過して散逸し、液剤のpHが変化するので、そのガスの散逸を防ぐ必要がある。これに対処するため、内容成分を容器に充填、密封、滅菌もしくは殺菌した後、ガスバリア性（ガス非透過性）の別の外装袋に入れて保存することが広く行われている（例えば特許文献１）。

外装袋から取り出された輸液製剤には、通常ビタミン剤や微量元素製剤等の他の薬剤を注入したうえで投与されることが多い。最近、在宅治療の患者に輸液投与をすることが多くなり、病院において外装袋から取り出した輸液製品に他の薬剤を注入して１〜２週間分（通常１４〜２８個）をまとめて患者に届ける場合、外装袋から取り出して投与するまでの品質維持のため、冷蔵庫に保管するなどの特別な配慮が必要となっている。

このような外装袋を使用せずに、容器全体をガスバリア性の樹脂でラミネートした積層フィルムによって製造することも提案されている。しかし、積層フィルムが高価である、積層フィルムで作った容器が柔軟性に欠けるため成分の充填、滅菌、殺菌等の作業が困難となる、加熱条件下にて滅菌、殺菌される場合ガスバリア性フィルムのガスバリア能が低下する、積層フィルムの透明度等が変化するなどの問題があるため普及していない。

輸液製剤においては、弱シール部分（イージーピールシール）で区切られた多室容器に、別々の成分を入れ、使用時に弱シール部分を破裂させて全成分を混合して投与する多室容器入り輸液が使われることが多い。多室容器入り輸液の場合、ガスバリア保護を必要とする成分が多室のうちの１室にのみ入っている場合もある。このような場合のために、保護の必要な室のみを、ガスバリア性の袋やフィルムで保護するものも知られている。

例えば特許文献２には、液剤と粉末剤を別々の室に収納した２室容器のうち、粉末剤の部分にのみ外装袋を被せたものが記載されている。しかし、２室に成分を収納した後、２室の中間にある弱シール部分を維持したままその一方に外装袋をシールすることは技術的な困難を伴う。特許文献３には、外装袋を接着剤で周縁部においてあるいは全面において接着剤で接着することが提案されている。しかし、内容成分を入れる前に外装袋を接着すれば柔軟性が損なわれるのでその後の作業が困難となる。また、内容物を充填した後に外装袋を接着しようとすると内容物によって容器の表面が平坦でなくなるため接着が極めて困難となる。
実用新案登録第２５０９９９３号公報 特許第３０６０１３２号公報 登録実用新案第３０７０５０６号公報

本発明は、従来広く使われている外装袋がなくても内容成分を安定的に保つことが可能な、滅菌あるいは殺菌された食品あるいは医薬品を製造することである。詳しくは、食品あるいは医薬品の内容成分の充填、密封、滅菌、殺菌等の工程の作業性を損なうことなく、容器表面にガスバリア性樹脂の被膜を、容易な工程で安価に作成することである。

本発明は、上記問題に鑑みてなされたもので、作業性の良い熱可塑性樹脂からなる容器に内容成分を充填、密封し、前記密封された内容成分を容器ごと滅菌もしくは殺菌した後、前記容器の表面の一部または全体に液状または溶融状のガスバリア性樹脂を用いてガスバリア層を形成することからなる、容器入り食品または医薬品の製造方法である。

ここにおいて、作業性の良い熱可塑性樹脂からなる容器に内容成分を充填、密封し、前記密封された内容成分を容器ごと滅菌もしくは殺菌するまでの工程は、従来から公知の方法で行うことができる。滅菌もしくは殺菌した容器の表面の一部または全体に、ガスバリア性樹脂を溶液もしくは懸濁液として塗布して乾燥するか、ガスバリア性樹脂を溶融状態として容器表面に積層することによってガスバリア層を形成することができる。溶液もしくは懸濁液としたガスバリア性樹脂を塗布し乾燥する方法、および溶融状態のガスバリア性樹脂を積層する方法は、食品または医薬品を含む容器に適用できる方法であればいかなる方法でもよい。

本発明の製造法によって、ガスバリア層を含む高価な積層フィルムにより容器を製造することなく、外装袋が一旦開封された後の薬液等の品質劣化の問題を解消することが可能となる。ガスバリア層の成分や厚さを改善することによって、高価な外装袋を省略することも可能である。また、ガスバリア層の被膜を、内容成分の充填、密封、滅菌もしくは殺菌後に行うため、作業性が良く安価に必要部位に形成できる。さらに、ガスバリア性樹脂を液状で適用することによって、容器が内容物を含むため表面が平坦ではないにもかかわらず、均一の厚さの被膜を形成することができる。

本発明の方法で製造される液状医薬品は、例えば静脈投与用輸液剤、液状栄養剤、腹膜透析液を挙げることができる。粉末状あるいは固形状医薬品は、例えば抗生物質、抗がん剤、鎮痛剤、免疫付与剤、胃酸抑制剤、ビタミン剤等の広範囲の医薬品をあげることができる。食品としては、粉末あるいは粒状に加工された栄養剤や粉末調味料や生薬抽出物等を含有する食品を挙げることができる。

本発明における食品や医薬品の容器は、耐熱性で柔軟性に富む作業性の良い熱可塑性樹脂で形成される。容器を形成する熱可塑性樹脂としては、例えばポリエチレン、エチレン−プロピレン共重合体、エチレン−ブテン共重合体、エチレン−ヘキセン共重合体、ポリプロピレン等のポリオレフィン、オレフィン系エラストマー、スチレン系エラストマー等の各種の熱可塑性エラストマーあるいはこれらを任意に組み合わせたものが使用できる。これらの熱可塑性樹脂は、滅菌等に耐えられる耐熱性や耐水性を有する点で好ましい。

本発明の熱可塑性樹脂からなる容器は、ブロー成型法で成型されたボトルや、シートもしくはフィルムを融着することによって、容器の形状を形作っているものを使用できる。前記シートは、インフレーション成型法により筒状に成型されたもので構成するものが好ましい。容器を形成するシートもしくはフィルムは、前述の熱可塑性樹脂よりなる単層体もしくは充填する内容物や使用態様によって複数の層に異種材料を積層した多層積層体であってもよい。

複数の成分を分離して容器に収容する必要がある場合は、容器を外から手で押圧して破断させ得る連通部（イージーピールシール）で多室に区切った多室容器を用いることが望ましい。

従来公知の方法で内容物が充填、密封された容器は、高圧蒸気滅菌、シャワー滅菌、浸漬滅菌密封等の滅菌、もしくは加熱殺菌工程により滅菌もしくは殺菌される。この滅菌もしくは殺菌工程において容器は耐熱性と耐水性を保持しているが、高バリア性は付与されていないので充填される成分が酸素によって変質しやすい場合は、滅菌もしくは殺菌機内に不活性ガスを導入して品質劣化を防止することができる。滅菌または殺菌工程は、必ずしも加熱によるものではなく、例えば殺菌性の光の照射や放射線処理によっても行うこともできる。

滅菌もしくは殺菌工程を終えた容器は、必要に応じて熱風乾燥された後、容器の表面にガスに対するバリア性を有するガスバリア層を形成する。容器表面はガスバリア層を形成しやすくするためにウレタン系のアンカーコート剤をあらかじめ塗布してもよい。また、容器表面をコロナ放電することがガスバリア層を形成する前処理として好ましい。

ガスバリア層を形成する樹脂としては、酸素、炭酸ガス等を透過させないあらゆる樹脂を用いることができる。好ましい樹脂としては、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチレンビニルアルコール共重合体（ＥＶＯＨ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、それらの変性体が例示される。

ガスバリア層の形成は、ガスバリア性樹脂の溶液や分散液を塗布し、乾燥するか、ガスバリア性樹脂を溶融状態の薄膜として容器表面に積層して形成することができる。ガスバリア性樹脂を液状で用いる場合の溶媒としては、内容物が食品や医薬品であることから、水やアルコールを用いることが好ましい。ポリビニルアルコールおよびその変性体、エチレン−ビニルアルコール共重合体およびその変性体及びポリ塩化ビニリデンおよびその変性体は、塗布用の溶液を水系の溶媒で調製でき、且つ均質なガスバリア層を形成する上で好ましい材料である。より好ましいガスバリア層形成用の材料としては、アルコール−水混合系の溶媒で低濃度から２０w／w％の高粘度の溶液を容易に調製できるポリビニルアルコールとエチレンビニルアルコール共重合体を挙げることができる。塗布用のガスバリア性樹脂を含有する溶液または分散液の樹脂濃度としては、1〜２０w／w％が好ましく、より好ましくは５〜１０w／w％である。なお、合成高分子のガスバリア性樹脂はその分子量、重合度の違いによっても溶液化した場合の粘度が大きく異なる。塗布の作業性及びガスバリア性に影響する膜厚の均質性を高めるためには、前記ガスバリア性樹脂を含有する溶液の粘度は、１００〜３０００cpsの範囲に調製することが好ましい。

なお、ガスバリア性樹脂の溶液や分散液を塗布するには、ディッピング法、スピンコーティング法、スプレーコーティング法を利用できる。好ましい塗布装置としては、エアー式やエアレス式のスプレーガンと、ガスバリア性樹脂の溶液や分散液を前記ガンに定量的に供給可能な供給装置からなるスプレーコーティング装置を挙げることができる。この容器は内容物を含むため表面が平坦ではないが、このような塗布方法によって、樹脂の厚さを均一とすることができる。ガスバリア性樹脂を容器表面に塗布した後は、熱風乾燥等によりガスバリア層の外観やガスバリア性を損なわないように適切な速度で溶媒を除去することによって不溶性の被膜を形成する。

ガスバリア層の被膜は、２〜１５μm、通常５〜１０μmとするのが望ましい。膜が厚ければガスバリア性は高まるが、コストがかさむのと柔軟性が低下して扱いにくくなるので、内容物に応じて適当な厚さを選択する。

熱可塑性樹脂からなる容器が複数の収容室に区画されている場合は、容器の必要部位（酸素の遮断が必要な薬液等が封入されている部位等）にのみガスバリア層を形成すればよい。例えば、糖質溶液と、アミノ酸溶液が２室に分けて充填されている２室容器の場合、酸素の侵入が問題になるのはアミノ酸溶液なので、アミノ酸溶液の側だけガスバリア層を形成すれば足りる。

ほぼ中央部が弱シール（イージーピールシール）で２室に区分されたポリエチレン製の容器の一方に高カロリー輸液用糖および電解質液を充填し、他室にアミノ酸液を定法により充填、密封し、１００℃の水中で加熱滅菌した。酸素の遮断が必要なアミノ酸液側の容器表面にポリビニルピロリドン（商品名：ゴーセノールＥＧ、日本合成化学社製）を１０w／w％含む水溶液を２流体（液−空気）スプレーガン（アネスト岩田社製Ｗ−１００−１３２Ｐ型）と加圧式コンテナ（アネスト岩田社製）を用いて塗布し、乾燥した。

乾燥後、容器表面にポリビニルピロリドン層を形成したことによる酸素遮断効果を調べるために酸素透過率測定装置（ＯＸ−ＴＲＡＮ ＴＷＩＮ型、ＭＯＣＯＮ社製）にて、２０℃、６５％ＲＨ条件下での酸素透過量を測定した結果、４８mL／ｍ²／day／atmであった。ポリビニルピロリドン層を形成しないポリエチレン容器の酸素透過量は約３０００〜４０００mL／ｍ²／day／atmであることから、本発明の製造方法により酸素の侵入を抑制できることが明らかである。

また、本実施例品を２５℃で２週間保存した後、アミノ酸液中のＬ−システインの含有量を、４′,４−Dithiodipyridine試薬による比色定量法（４−ＰＤＳ）にて測定した結果、保存前の含有量を１００とした場合の本実施例のＬ−システイン含有率は９８.６７％（９８.６８％、９８.６１％、９８.７３％の３個の測定値の平均値）と、含量低下はほとんど認められなかった。

Claims (3)

1. 液状、粉末状もしくは固形状の食品または医薬品を収容するための複数の室が弱いシール部分により連通可能に区切られた熱可塑性樹脂からなる多室容器に前記食品または医薬品を充填し、密封する工程と、前記密封された容器中の前記食品または医薬品を滅菌もしくは殺菌する工程と、該滅菌もしくは殺菌した前記多室容器のガスバリア保護を必要とする前記食品または医薬品が充填密封された室表面に液状または溶融状態のガスバリア性樹脂を塗布または薄膜状に適用してガスバリア層の被膜を形成する工程を含む、多室容器入り食品または医薬品の製造方法。
2. 水および／ またはアルコールを用いて液状にしたガスバリア性樹脂を塗布し、乾燥してガスバリア層を形成する請求項１記載の多室容器入り食品または医薬品の製造方法。
3. ガスバリア性樹脂が、ポリビニルアルコールおよびその変性体、エチレン− ビニルアルコール共重合体およびその変性体、およびポリ塩化ビニリデンおよびその変性体からなる群から選ばれたものである請求項１または２記載の多室容器入り食品または医薬品の製造方法。